CN103910693A - 双噻唑季铵盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种双噻唑季铵盐的合成方法，包括如下步骤：当R=R’时，第一步，向2，4-二甲基噻唑中加入碘代正庚烷反应获得2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐；第二步，将4-甲基噻唑-2-硫醇与碘代正庚烷反应获得产物3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮；第三步，将第二步产物与碘代正庚烷反应获得中间体3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐；第四步，将第三步产物与第一步产物在有机碱存在的条件下反应，获得黄色的双噻唑季铵盐；当R≠R’时，将第二步中N上的烷基取代基R’换成与第一步不同的R’即可。本发明避免了副产物的产生，最终产物易于分离，纯度和收率高，易于规模化工业生产应用。

Description

双噻唑季铵盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种护肤品成分的合成方法，具体地，涉及一种双噻唑季铵盐的合成方法。
背景技术
噻唑季铵盐类具有优良的抗静电、杀菌和防腐能力，可作为抗静电剂和柔软剂等广泛应用于纺织、采油、纤维、皮革等领域；皮傲宁可用于暗疮、青春痘等的治疗，在化妆品领域有着重要的应用，作为调理剂、杀菌剂、美白剂等广泛应用于香波、面部用品、润肤膏等个人护理用品领域；该产品作为医药成分，应用于医药行业，治疗青春痘粉刺及皮炎等。
直到目前为止，双噻唑季铵盐的合成案例文献报道的很少，Journal of theScientific Research Institute,Tokyo,1951,45,112-126报道了该类型季铵盐的合成，仅此孤例，该方法最大的缺陷是反应中释放出剧毒氢氰酸，而具体到皮傲宁的合成尚无资料报道。
双苯并噻唑类季铵盐文献报道的比较多，例如：Bulletin de la Societe Chimiquede France，1967，57-65和Journal of the Chemical Society,1949,p.1503,1505报道了甲基的鎓盐：
WO200761768报道了类似物的合成：
Journal of Organic Chemistry USSR(English Translation),1985,21,（3），529–537：
尽管双苯并噻唑季铵盐报道的实例很多，但双噻唑季铵盐报道的实例却很少。在参考双苯并噻唑季铵盐的合成方法制备双噻唑季铵盐时，并没有得到预期的产物。一种可能的解释是4-甲基噻唑-2-硫醇的烷基化首先发生在N原子上而不是S原子上，如下式所示：
实验表明，4-甲基噻唑-2-硫醇两次烷基化在终产物中第一次烷基化的烷基保留下来，第二次烷基化形成了硫烷基离去基，这与文献J Org Chem1941,6,764-773报道的结果不同。
总之，由已知的专利或者文献报道的方法，均无法得到预期的产物，而且产物成分复杂，很难得到高纯度的产物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双噻唑季铵盐的合成方法，通过4-甲基噻唑-2-硫醇两次烷基化使用同一种烷基化试剂，避免了副产物的产生；双噻唑季铵盐易于与中间体盐分离，得到高纯度、高收率的产物；同时操作简便，三废处理简单，易于规模化工业生产应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现，一种双噻唑季铵盐的合成方法，包括如下步骤：
双噻唑季铵盐结构如下：
其中R,R’=烷基，R、R’可以相同也可以不同，当R=R’=正庚基时，为季铵盐-73。
当R=R’时，反应式如下：
第一步，向2，4-二甲基噻唑中加入碘代正庚烷，在N2保护条件下，120～130℃条件下反应2～16h，所述2，4-二甲基噻唑与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（3～3.2），反应的溶剂为甲苯或者二甲苯或者是无溶剂反应，冷却后将固体充分粉碎，然后加入乙醇洗涤，获得2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐；
第二步，将4-甲基噻唑-2-硫醇溶于甲醇或者乙醇中，然后在18～30℃温度条件下滴加碘代正庚烷，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（0.9～1.5），然后室温搅拌，点板直到原料点消失后，加入碳酸钠水溶液，调节反应液pH为弱碱性，用乙醇萃取，蒸出乙醇，获得产物3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮；
第三步，向第二步的产物3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮中加入碘代正庚烷，在N2保护条件下，120～140℃反应2～36h，所述3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（1～5），冷却，获得中间体3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐；
第四步，向第三步的产物3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐中加入乙醇和有机碱，然后再加入第一步的产物2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐，反应4～12h，反应温度为25～120℃，所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐与所述2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐的摩尔比为1:（1～1.05），过滤得到黄色的双噻唑季铵盐，用乙醇或者甲醇洗涤纯化，即得；
当R≠R’时，将第二步N上的烷基取代基R’换成与第一步不同的R’，即可。
优选的，第二步中，所述所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:1.05。
优选的，第三步中，所述3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:3。
优选的，第四步中，所述有机碱为二异丙基乙基胺或DBU（二氮双环十一碳烯）。
优选的，第四步中，所述反应温度为60～90℃。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：本发明提供的合成方法中，4-甲基噻唑-2-硫醇两次烷基化可以利用同一种烷基化试剂，有效避免了副产物的产生；双噻唑季铵盐易于与中间体盐分离，得到的产品单一，纯度可以达到98%以上，而且收率高；同时本发明操作简便，三废处理简单，易于规模化工业生产应用。目前，本发明提供的合成方法中，季铵盐-73中试规模的产率在70%以上，小试可以达到80%以上；现有技术中的产品纯度为90%左右，而本发明的方法纯度达到98%以上，产品质量优于现有技术中的产品，因此，本发明可广泛应用于纺织、采油、纤维、皮革等领域，应用前景广阔。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1是3，4-二甲基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐的NMR结果图；
图2是2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐的NMR结果图；
图3是(Z)-3-甲基-2-((3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的NMR结果图；
图4是(Z)-3-甲基-2-((3-甲基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的NMR结果图；
图5是(Z)-3-庚基-2-((3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的NMR结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
3，4-二甲基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在一只单口瓶中加入3，4-二甲基噻唑-2（3H）-硫代酮（参考文献：Acta ChemicaScandinavica,1999，53（10），861–866）（2.42g,16.8mmol）、碘代正庚烷（3.8g,16.8mmol），在氮气保护下加热到120℃反应1h，生成红色粘稠状物，冷却，加入乙醇快速搅拌有大量的黄色固体生成，过滤，得到3.66g，产率58.7%。
H1NMR(400MHz,d6-DMSO)：δH7.84（s,1H）,3.79(s,3H),3.47(t,2H,J=7.2Hz),2.47(s,3H,CH3),1.76-1.83(m,2H),1.39-1.46(m,2H),1.27-1.35(m,6H),0.85(t,3H,J=6.8Hz)（见图1）
LC-MS：M+=244.0
实施例2
2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在一只单口瓶中加入2，4-二甲基噻唑（21.5g,0.19mmol）、碘庚烷（81.2g,0.57mmol）和甲苯200ml，在氮气保护下加热到120℃回流2小时，冷却，析出的固体用乙醇洗涤，得到白色固体46.0g，产率为71.4%。
H1NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ7.79（s,1H）,4.29(t,2H,J=8.0Hz),2.97(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3),1.67-1.73(m,2H),1.327-1.33(m,8H),0.86(t,3H,J=6.8Hz)（见图2）
LC-MS：M+=212.1
实施例3
2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在一只250ml单口瓶中放入磁子，加入2，4-二甲基噻唑（1.7g,15mmol）、碘代正庚烷（8.48g，37.5mmol），氮气保护条件下，130℃条件下反应，反应16h，反应液分层，下层为黑色油状物，冷却后充分搅拌或超声，产生大量固体，加入乙醇超声或搅拌使固体物质充分分散，抽滤得白色固体3.82g，产率75.0%。
实施例4
(Z)-3-甲基-2-((3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的合成
在一只单口瓶中放入磁子，加入3，4-二甲基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐（0.371g，1mmol）、2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.34g，1mmol）、乙醇（5ml）、DBU（1ml），在氮气保护条件下，97℃回流，反应11h后点板，原料点很淡停止反应；冷却，有棕色固体析出，加入乙醇超声或搅拌使固体分散均匀，抽滤并用乙醇洗涤得亮黄色固体0.33g，产率73.3%。
H1NMR：δH(400MHz,d6-DMSO),δ7.126(s,1H),7.122（s,1H）,6.31（s,1H）,4.20(t,2H,J=7.2Hz),3.66(s,3H),2.38(s,3H),2.36(s,3H),1.66-1.68(m,2H),1.26-1.33(m,8H),0.85(t,3H)(见图3)
LC-MS：M+=323.2
实施例5
(Z)-3-甲基-2-((3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的合成
在一只单口瓶中放入磁子，加入3，4-二甲基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐（0.371g，1mmol）、2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.34g，1mmol）、乙醇（5ml）、二异丙基乙基胺（1ml），在氮气保护条件下，90℃回流，反应12h点板，原料点仍然存在，补加1.5ml二异丙基乙基胺，6h后点板，原料点已经基本消失，停止反应；冷却有棕色固体析出，加入乙醇超声或搅拌使固体分散均匀，抽滤并用乙醇洗涤得亮黄色固体0.516g，产率96.5%。
实施例6
(Z)-3-甲基-2-((3-甲基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的合成
在一只单口瓶中放入磁子，加入3，4-二甲基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐（0.371g，1mmol）、2，3，4-三甲基噻唑-3-鎓碘代盐2,3,4-三甲基噻唑-3-鎓碘化物（参考文献：Journalof Organic Chemistry，1988，53（10），2209–2213）（0.225g，1mmol）、二异丙基乙基胺（1ml），在N2保护条件下，110℃回流，反应2h后点板，原料点很淡停止反应；冷却有棕色固体析出，加入乙醇超声或搅拌使固体分散均匀，抽滤并用乙醇洗涤得亮黄色固体0.28g，产率77.2%。
H1NMR：δH(400MHz,d6-DMSO)7.12(s,1H),6.29(s,1H),3.67(s,6H,2NCH3),2.37(s,6H,2CH3)(见图4)
LC-MS：M+=239.0
实施例7
混合季铵盐的合成
在一只250ml的单口瓶中加入磁子，加入3，4-二甲基噻唑-2（3H）-硫代酮（0.29g，2mmol）、碘代正庚烷（9.04g，8mmol），开动搅拌，在氮气保护条件下，140℃反应18h后，点板跟踪，原料点消失，得棕色油状物，不做处理直接用于下一步反应；向反应瓶子中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、DBU5ml，室温搅拌，反应12h，点板原料点已基本消失，停止搅拌静置一会反应液底部有固体析出；抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.39g；HPLC显示二者的比例约为A:B=87:13；LC-MS:M+=323.2，M+=407.1。
实施例8
3-庚基-4-二甲基噻唑-2（3H）-硫代酮的合成
在一只250ml的单口瓶中加入磁子，加入2-巯基4-甲基噻唑（1.31g,10mmol），加入15ml甲醇，搅拌均匀，然后滴加碘代正庚烷（3.39g,15mmol），室温搅拌20h后点板；原料点消失后，加入无水碳酸钠（0.53g），蒸馏水50ml，调节反应液pH为弱碱性；用乙醇萃取直到水相为无色，水相点板无产物；用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏有机相，蒸出乙醇，得棕色油状物1.88g，产率82.1%，M+=230.2。
实施例9
3-庚基-2-庚硫基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在一只250ml的单口瓶中加入磁子，加入3-庚基-4-二甲基噻唑-2（3H）-硫代酮（0..46g,2mmol）、碘代正庚烷（1.36g，6mmol），开动搅拌，在氮气保护条件下，140℃反应点板跟踪，反应16h后原料点消失，得棕色油状物，不做处理直接用于下一步反应。
实施例10
(Z)-3-庚基-2-((3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-亚基)甲基)-4-甲基噻唑-3-鎓碘化物的合成
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、DBU5ml，室温25℃搅拌，反应12h，点板原料点已基本消失，停止搅拌静置一会反应液底部有固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.39g，产率36.5%。
H1NMR：δH(400MHz,d6-DMSO)7.13（s,2H）,6.30（s，1H），4.21（t，4H，J=7.6Hz），2.38（s，6H），1.64-1.67（m，4H），1.25-1.37（m，16H）,0.85(t，6H，J=6.4Hz)（见图5）
M+=407.3
实施例11
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、N,N-二异丙基乙胺（5ml），90℃反应12h，点板原料点很淡，停止搅拌冷却，静置一会反应液底部有大量固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.88g，产率82.3%。
实施例12
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、DBU5ml，60℃反应4h，点板原料点很淡，停止搅拌冷却静置一会反应液底部有固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.42g，产率39.3%。
实施例13
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、DBU5ml，室温搅拌应16h，点板原料点很淡，停止搅拌静置一会反应液底部有固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.35g，产率32.7%。
实施例14
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、DBU5ml，120℃反应4h，点板原料点很淡，停止搅拌冷却静置一会反应液底部有固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.415g，产率38.8%。
实施例15
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、N,N-二异丙基乙胺（DIPEA)5ml，90℃反应12h，点板原料点很淡，停止搅拌冷却，静置一会反应液底部有大量固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.88g，产率82.3%。
实施例16
向实施例9得到的棕色物中加入2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐（0.68g，2mmol）、乙醇5ml、N,N-二异丙基乙胺（5ml），120℃反应10h，点板原料点很淡，停止搅拌冷却，静置一会反应液底部有大量固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得黄色固体0.86g，产率80.4%。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (5)

1.一种双噻唑季铵盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
双噻唑季铵盐结构如下：
其中R,R’=烷基，R、R’可以相同也可以不同，当R=R’=正庚基时，为季铵盐-73。
当R=R’时，反应式如下：
第一步，向2，4-二甲基噻唑中加入碘代正庚烷，在N2保护条件下，120～130℃条件下反应2～16h，所述2，4-二甲基噻唑与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（3～3.2），反应的溶剂为甲苯或者二甲苯或者是无溶剂反应，冷却后将固体充分粉碎，然后加入乙醇洗涤，获得2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐；
第二步，将4-甲基噻唑-2-硫醇溶于甲醇或者乙醇中，然后在18～30℃温度条件下滴加碘代正庚烷，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（0.9～1.5），然后室温搅拌，点板直到原料点消失后，加入碳酸钠水溶液，调节反应液pH为弱碱性，用乙醇萃取，蒸出乙醇，获得产物3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮；
第三步，向第二步的产物3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮中加入碘代正庚烷，在N2保护条件下，120～140℃反应2～36h，所述3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:（1～5），冷却，获得中间体3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐；
第四步，向第三步的产物3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐中加入乙醇和有机碱，然后再加入第一步的产物2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐，反应4～12h，反应温度为25～120℃，所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐与所述2，4-二甲基-3-庚基噻唑-3-鎓碘代盐的摩尔比为1:（1～1.05），过滤得到黄色的双噻唑季铵盐，用乙醇或者甲醇洗涤纯化，即得；
当R≠R’时，将第二步N上的烷基取代基R’换成与第一步不同的R’，即可。
2.根据权利要求1所述的双噻唑季铵盐的合成方法，其特征在于，第二步中，所述所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:1.05。
3.根据权利要求1所述的双噻唑季铵盐的合成方法，其特征在于，第三步中，所述3-庚基-4-甲基噻唑-2（3H）-硫代酮与所述碘代正庚烷的摩尔比为1:3。
4.根据权利要求1所述的双噻唑季铵盐的合成方法，其特征在于，第四步中，所述有机碱为二异丙基乙基胺或二氮双环十一碳烯。
5.根据权利要求1所述的双噻唑季铵盐的合成方法，其特征在于，第四步中，所述反应温度为60～90℃。
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