CN105175361A - 一种生产瑞格列奈的改进工艺 - Google Patents

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张齐
陈亚光
刘伟
王臣
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Abstract

本发明提供一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过加入氨水制备手性胺(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺，之后投入三乙胺，滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，再与瑞格酸进行缩合反应，制备出化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯，后在乙醇与氢氧化钠溶液中水解得到瑞格列奈粗品，后将所得瑞格列奈粗品溶解在乙醇与水的混合溶液中进行提纯，制得瑞格列奈精品。本发明提供的改进工艺，将合成步骤与提纯进一步简化，具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，同时具有简便、易于控制和工业化生产的特点。

Description

一种生产瑞格列奈的改进工艺
技术领域
本发明涉及一种生产瑞格列奈的改进工艺，属于医药技术领域。
背景技术
瑞格列奈(Repaglinide)，化学名为(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，是由德国BoehringerIngelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，2000年在中国上市，临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病，该药疗效确切，剂量小，副作用较低。
本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类降血糖药，餐后降血糖作用较快。
瑞格列奈的制备方法较多，多篇文献已有报道：
《吉林大学学报》中介绍了以4-甲基水杨酸、2-氯苯腈为原料，采用LDA/DMPU催化羧基化和Ph3P催化缩合反应为关键步骤合成瑞格列奈，总收率为10.5％；
US5，312，924最先报道了该瑞格列奈化合物的合成，取代的苯乙酸和苄基胺衍生物在羰基二咪唑，N，N-二环己基碳二亚胺或三苯基磷、三乙胺、四氯化碳存在下的缩合得到羧基受保护的中间体，经水解得到瑞格列奈。在该专利提到的工艺中，利用N，N-二环己基碳二亚胺来合成，产品需要通过多次重结晶才能除去副产品N，N-二环己基脲，提高了生产成本；利用羰基二咪唑催化合成得到的产品收率低，只有50～55％，而且羰基二咪唑价格较贵；利用三苯基磷、三乙胺、四氯化碳来合成，虽然收率有所提高，但产品纯度低。
目前，国内各制剂生产厂家主要依靠进口瑞格列奈原料药进行分装，国内有能力生产本品的厂家，其收率和产品纯度也较低。同时目前现有技术中提供的步骤存在操作繁琐，收率低、杂质多的缺点，因此，改进现有的合成工艺提高瑞格列奈的纯度与收率，是目前亟待解决的问题，具有重大的社会效益和经济效益。
发明内容
针对上述问题，本发明目的在于提供一种生产瑞格列奈的改进工艺，该方法具有操作步骤简单、能够制备高含量和高纯度瑞格列奈的特点。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过调pH制备手性胺，再与瑞格酸进行缩合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具体步骤如下：
(1)制备化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)，反应式如(I)：
取化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸(1)加入水与甲苯混合液中，然后加入氨水搅拌至全溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得的化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)。
(2)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，反应式如(II):
向反应罐内抽入甲苯和投入瑞格酸(3)，投入三乙胺，-5～0℃滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，滴毕，于-5～0℃保温反应，保温毕，滴加手性胺与甲苯混合液，滴毕，保温反应，反应完毕，向缩合反应罐内抽入纯化水，搅拌后分层，水层弃去，洗涤有机层两次，水层弃去；过滤至结晶罐；过滤完毕后，于水浴≤60℃进行减压蒸馏，得少量液体物料；向缩合结晶罐中抽入甲苯，启动搅拌，全溶后过滤，得化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，产物收率：65.00％～80.00％。
(3)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸(5)，反应式如(III)：
碱性条件下，在95％乙醇中加入化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，再投入氢氧化钠溶液，在55～65℃条件下，进行水解反应，反应2.5～5.5小时，结束后，用盐酸酸调节pH值至酸性，冷却析晶，加入一定量的水搅拌降温至10℃，过滤得瑞格列奈化合物(5)，产物收率：86.88％～96.54％。
(4)瑞格列奈的精制
搅拌条件下，将所得瑞格列奈粗品溶解在2倍质量乙醇与8倍质量水的混合溶液中，加热，回流，过滤，冷却析晶，制得瑞格列奈精品；产物收率：90.00％～98.89％。
本发明的优点在于：本发明提供的改进工艺，该制备方法将瑞格胺·N-乙酰-L-谷氨酸与碱中和得瑞格胺，瑞格胺经过酰化后与瑞格酸缩合得中间体，中间体水解为瑞格列奈，将合成步骤与提纯进一步简化，具有高效、低毒、低危险，操作简单等优点，从根本上改变了国内外瑞格列奈原料纯度较低的现状，解决了粗制瑞格列奈和瑞格列奈原料药面临的难题。本发明方法还具有简便、易于控制和工业化生产的特点。得到的瑞格列奈的纯度在99.00％以上；其中酯中间体残留在0.05％以下；未知杂质残留在0.05％以下。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：生产瑞格列奈的改进工艺
(1)制备化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)，反应式如(I)：
取1.0kg化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸(1)加入1.5kg水与5.0kg甲苯混合液中，然后加入3.5kg氨水搅拌至全溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得的化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)。
(2)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，反应式如(II):
向反应罐内抽入3.0kg甲苯和投入680g瑞格酸(3)，投入310g三乙胺，-5～0℃滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，滴毕，于-5～0℃保温反应，保温毕，滴加手性胺与甲苯混合液，滴毕，保温反应，反应完毕，向缩合反应罐内抽入纯化水，搅拌后分层，水层弃去，洗涤有机层两次，水层弃去；过滤至结晶罐；过滤完毕后，于水浴≤60℃进行减压蒸馏，得少量液体物料；向缩合结晶罐中抽入甲苯，启动搅拌，全溶后过滤，得化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)；产物收率：65.00％～80.00％。
(3)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸(5)，反应式如(III)：
碱性条件下，在5000mL95％乙醇中加入890g化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，再投入1150ml氢氧化钠溶液，在55～65℃条件下，进行水解反应，反应2.5～5.5小时，结束后，用盐酸酸调节pH值至酸性，冷却析晶，加入一定量的水搅拌降温至10℃，过滤得瑞格列奈化合物(5)；产物收率：86.88％～96.54％。
(4)瑞格列奈的精制
搅拌条件下，将所得瑞格列奈粗品溶解在2倍质量乙醇与8倍质量水的混合溶液中，加热，回流，过滤，冷却析晶，制得瑞格列奈精品；产物收率：90.00％～98.89％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (1)

1.一种生产瑞格列奈的改进工艺，其特征在于，用瑞格胺谷氨酸盐为主料通过调pH制备手性胺，再与瑞格酸进行缩合，最后水解得到瑞格列奈成品，其具体步骤如下：
(1)制备化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)，反应式如(I)：
取化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺-N-乙酰-L-谷氨酸(1)加入水与甲苯混合液中，然后加入氨水搅拌至全溶，反应后萃取有机层，干燥，过滤，减压浓缩，制得的化合物(S)-(+)-3-甲基-1-(2-哌啶基-苯基)丁胺(2)；
(2)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，反应式如(II):
向反应罐内抽入甲苯和投入瑞格酸(3)，投入三乙胺，-5～0℃滴加特戊酰氯与甲苯的混合液，滴毕，于-5～0℃保温反应，保温毕，滴加手性胺与甲苯混合液，滴毕，保温反应，反应完毕，向缩合反应罐内抽入纯化水，搅拌后分层，水层弃去，洗涤有机层两次，水层弃去；过滤至结晶罐；过滤完毕后，于水浴≤60℃进行减压蒸馏，得少量液体物料；向缩合结晶罐中抽入甲苯，启动搅拌，全溶后过滤，得化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)；
(3)制备化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[[甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸(5)，反应式如(III)：
碱性条件下，在95％乙醇中加入化合物(S)-2-乙氧基-4-[2-[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]-丁烷基]-氨基]-2-羰乙基苯甲酸乙酯(4)，再投入氢氧化钠溶液，在55～65℃条件下，进行水解反应，反应2.5～5.5小时，结束后，用盐酸酸调节pH值至酸性，冷却析晶，加入一定量的水搅拌降温至10℃，过滤得瑞格列奈化合物(5)；
(4)瑞格列奈的精制
搅拌条件下，将所得瑞格列奈粗品溶解在2倍质量乙醇与8倍质量水的混合溶液中，加热，回流，过滤，冷却析晶，制得瑞格列奈精品。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108047163A (zh) * 2018-01-29 2018-05-18 广州小桔生物科技有限公司 一种瑞格列奈的制备方法
CN111635379A (zh) * 2020-07-21 2020-09-08 江西博雅欣和制药有限公司 一种降血糖药物瑞格列奈的合成工艺

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Application publication date: 20151223

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