CN102558097B - 一种改进的雷诺嗪合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗心绞痛药物雷诺嗪改进的合成方法，属药物化学领域。本发明以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制备雷诺嗪粗品，然后通过重结晶得到雷诺嗪精制品。对反应溶剂、原料的摩尔比、相转移催化剂以及重结晶溶剂等进行了优化，改进后的方法操作方便，降低了生产成本，提高了收率，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗心绞痛药物的合成方法，尤其涉及雷诺嗪的合成方法，属药物化学领域。
背景技术
雷诺嗪是由美国Syntex公司开发的一种新型的抗心绞痛药物，其化学名为：（±）N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基]-1-哌嗪乙酰胺。雷诺嗪于2006年由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗慢性心绞痛，它能通过改善心肌能量代谢在细胞水平提供心肌保护作用, 同时对心率、血压及血流动力学不产生影响；其作用机制为抑制部分脂肪酸氧化，使心脏脂肪酸氧化代谢改变为葡萄糖氧化代谢，从而降低心脏的氧耗量，不引起心率和血压的改变。临床主要应用于治疗心肌梗死、心绞痛、心力衰竭、心律失常和心律不齐等。
目前雷诺嗪的合成路线主要有以下三种：
1）2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷，再与哌嗪和2-氯-N-(2,6-二甲苯基)乙酰胺反应得到雷诺嗪。
2）以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制得雷诺嗪。
3）以2,6-二甲基苯胺为原料，经酰胺化、烃化、氯代制得[N,N-二(2-氯乙基)氨基]-2，6-二甲基乙酰苯胺，再与3-(2-甲氧基苯氧基)-1-氨基-2-丙醇环合制得雷诺嗪。
合成路线1和2均采用哌嗪为原料，步骤较短，但为了避免二取代物的生成，均增大了哌嗪的使用量，导致原料的大量消耗，两种路线区别在于哌嗪环连接顺序不同，路线2得到的中间体质量更易控制，比如：N-(2,6-甲基苯基)-2氯乙酰胺与哌嗪缩合的产物为固体，易于处理，可操作性比路线1好，更适合工业化生产。合成路线3的优点是避免使用大量的哌嗪，缺点是步骤多，总收率低，不适用于工业化生产。总之，路线2应用价值较大，但总收率较低；另外，雷诺嗪的精制多采用硅胶柱分离，不利于工业化生产，采用单一溶剂或者混合溶剂重结晶的方法收率不是太高。
发明内容
本发明目的是提供一种改进的雷诺嗪（±）N-（2,6-二甲基苯基）-4-[2-羟基-3-（2-甲氧基苯氧基）-丙基]-1-哌嗪乙酰胺的合成方法，提高总收率，满足工业化生产需求。
为实现本发明的目的，本发明以合成路线2为基础，在具体操作步骤中对反应溶剂、原料的摩尔比、反应时间、相转移催化剂以及重结晶溶剂等进行了筛选和优化，找到了操作方便，收率较高，质量较好，反应条件温和、适合工业化生产的合成方法。
本发明采用的技术方案如下：以2,6-二甲基苯胺为原料经酰胺化、烃化制得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；再与2-甲氧基苯酚和环氧氯丙烷反应得到的2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷反应制得雷诺嗪产品。具体通过以下步骤实现：
（1）、将邻甲氧基苯酚、环氧氯丙烷、缚酸剂和相转移催化剂加入到反应瓶中，搅拌下升温反应，反应结束后，冷却至室温过滤，环氧氯丙烷洗滤饼，合并滤液。60-120℃/50mmHg回收环氧氯丙烷，收集136.0-138.0℃/30mmHg馏分，得2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷。
（2）、将2,6-二甲基苯胺、二氯甲烷，缚酸剂和水加入到反应瓶中，控温20-25℃，搅拌下滴加氯乙酰氯反应，冷却至室温过滤，二氯甲烷洗涤得粗品。滤液分出二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷至过饱和，冷却，再得部分粗品，乙醇重结晶得精制品2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺。
（3）、将哌嗪单盐酸盐、2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺和无水乙醇加入到反应瓶中，回流搅拌，冷却至室温，过滤，无水乙醇洗涤，得哌嗪二盐酸盐，回收利用。滤液浓缩至近干，然后加入纯水，搅拌下调节pH大于10，经萃取，合并有机相，干燥，滤液浓缩至干，所得固体重结晶，得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺。2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺与哌嗪单盐酸盐摩尔比优选1:1.28。
（4）、将N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺、2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷和甲醇入到反应瓶中，回流搅拌，反应结束后，蒸除溶剂，得雷诺嗪粗品。
（5）、在反应瓶中加入雷诺嗪粗品和石油醚-无水乙醇混合溶剂，加热至全溶，稍冷，加入活性炭，加热回流，热过滤。滤液冷却，结晶，过滤得雷诺嗪纯品。
所述的缚酸剂为无机碱碳酸钠或碳酸钾；步骤（1）中相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵。
与现有技术相比本发明具有如下优点：
（一）本发明步骤（1）中选用环氧氯丙烷既做原料又做溶剂，并加入相转移催化剂TEBA和缚酸剂使回流反应时间缩短为2小时，减少了反应时间；环氧氯丙烷在反应结束后回收利用，降低了生产成本，并使产物收率达到86%以上，
（二）本发明步骤（2）中选用二氯甲烷和水混合溶剂，并加入缚酸剂，提高了收率，产物收率达到95%以上，反应结束后，二氯甲烷回收利用。
（三）本发明步骤（5）中粗品重结晶用石油醚-无水乙醇混合溶剂，既降低了成本，又提高了产品纯度，可到达99.6%（HPLC）。
通过以上步骤和反应条件的改进，使本发明在产品的收率、纯度、操作步骤控制有了较大的提高，更适合工业化生产，具有很好的应用价值。
具体实施方式
为了更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。
（1）2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷的制备
在500ml反应瓶中加入邻甲氧基苯酚49.6g（0.4mol）、环氧氯丙烷185g（2.0mol）、碳酸钾110.6g（0.4mol）、苄基三乙基氯化铵(TEBA)0.5g。搅拌下升温至70℃，反应2小时，冷却至室温，过滤，60ml×2环氧氯丙烷洗滤饼，合并滤液，60-120℃/50mmHg回收环氧氯丙烷，收集136.0-138.0℃/30mmHg馏分，得产物61.9g，收率86.0﹪。
（2）2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺的制备
2000ml反应瓶中投入2,6-二甲基苯胺36.4g（0.30mol）、二氯甲烷600ml、碳酸钠31.8g（0.3mol）和水300ml。控温20-25℃，搅拌下滴加氯乙酰氯40.6g（0.36mol），反应1.5小时，冷却至室温，过滤，100ml×2二氯甲烷洗涤得粗品。滤液分出二氯甲烷相，蒸馏回收二氯甲烷至约50ml，冷却，再得部分粗品。合并粗品，用乙醇重结晶，得白色固体55.2g，收率93.0﹪，m.p.:148.0-149.5℃。
（3）N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺的制备
于1000ml反应瓶中，加入2-氯-N-（2,6二苯甲基）乙酰胺49.3g（0.25mol）、哌嗪单盐酸盐78.5g（0.32mol）、无水乙醇500ml。搅拌使其反应，回流3小时。冷却至室温，过滤，100ml×2无水乙醇洗涤，得白色哌嗪二盐酸盐，回收套用。滤液浓缩至近干，然后加入纯水300ml，搅拌下用5%氢氧化钠溶液调节pH大于10，用200ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，所得固体用乙醚结晶，得类白色产品53.1g，收率86.0%，m.p.99.5-101.5℃。
（4）雷诺嗪粗品的制备
500ml反应瓶中加入N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺49.4g（0.20mol）、2-（2-甲基苯氧基甲基）环氧乙烷36.0g（0.20mol）、甲醇300ml搅拌使其反应，回流3小时。反应结束后，蒸除溶剂，得雷诺嗪粗品60.6g，收率71.0%， m.p. 101.6-103.5℃。
（5）雷诺嗪的精制
1000ml反应瓶中加入雷诺嗪粗品60.0g，石油醚-无水乙醇混合溶剂400ml（石油醚﹕无水乙醇=1﹕2），加热至全溶，稍冷，加入活性炭2g，加热回流30分钟，热过滤。冷却至5℃左右。结晶6小时以上，过滤，100ml×2无水乙醇洗涤，80℃干燥。得白色粉末51.0g，收率85.0%，m.p. 102.5-103.8℃。
Claims (1)
1. 一种改进的雷诺嗪合成方法，其特征在于，经过以下步骤实现：
（1）、制备2-（2-甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷
将邻甲氧基苯酚、环氧氯丙烷、缚酸剂和相转移催化剂加入到反应瓶中，搅拌下升温反应，冷却至室温过滤，环氧氯丙烷洗滤饼，合并滤液；60-120℃/50mmHg回收环氧氯丙烷，收集136.0-138.0℃/30mmHg馏分，得2-（2-甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷；
相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵；缚酸剂为无机碱碳酸钠或碳酸钾；
（2）、制备2-氯-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺
将2,6-二甲基苯胺、二氯甲烷、缚酸剂和水加入到反应瓶中，控温20-25℃，搅拌下滴加氯乙酰氯反应，冷却至室温过滤，二氯甲烷洗涤得粗品；滤液分出二氯甲烷层，蒸馏回收二氯甲烷至过饱和，冷却，再得部分粗品；乙醇重结晶得精制品2-氯-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺；
（3）、制备N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺
将哌嗪单盐酸盐、2-氯-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺和无水乙醇加入到反应瓶中，回流搅拌，冷却至室温，过滤，无水乙醇洗涤，得哌嗪二盐酸盐，回收利用，滤液浓缩至近干，然后加入纯水，搅拌下调节pH大于10，经萃取，合并有机相，干燥，滤液浓缩至干，所得固体重结晶，得N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺；2-氯-N-（2,6-二甲基苯基）乙酰胺与哌嗪单盐酸盐摩尔比1:1.28；
（4）、雷诺嗪粗品的制备
将N-（2,6-二甲基苯基）-2-（1-哌嗪基）-乙酰胺、2-（2-甲氧基苯氧基甲基）环氧乙烷和甲醇加入到反应瓶中，回流搅拌，反应结束后，蒸除溶剂，得雷诺嗪粗品；
（5）、雷诺嗪的精制
在反应瓶中加入雷诺嗪粗品和石油醚-无水乙醇混合溶剂，加热至全溶，稍冷，加入活性炭，加热回流，热过滤，滤液冷却，结晶，过滤得雷诺嗪纯品。
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