CN108997223B - 5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法 - Google Patents

5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二氯嘧啶的制备方法。本发明包括以下步骤，利用对溴苯乙酸催化酯化制得对溴苯乙酸甲酯，再与碳酸二甲酯反应合成2‑(4‑溴苯基)‑丙二酸‑1，3‑二乙酯，利用甲脒盐酸盐合环得5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二羟基嘧啶，再经过氯化得产品5‑(4‑溴苯基)‑4，6‑二氯嘧啶。本发明在制备中间体1的过程中，采用固体酸作为催化剂，简化了合成工艺和后处理步骤，且固体酸易分离，可重复利用，节约了资源，降低了生产成本，并且本发明在制备中间体2的过程中，采用甲醇钠替代现有技术中所采用的氢化钠或氨基钠作为碱，提高了反应的安全性，降低了反应成本。同时，采用一锅法制备中间体3，减少了操作步骤。

Description

5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法。
背景技术
马西替坦(Macitentan)是一种双向内皮素受体拮抗剂，由瑞士爱可泰隆制药公司(ActelionPharmaceuticalsInc.)开发。2013年10月18日获美国FDA批准，商品名为Opsumit，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展，其化学名为N-[5-(4-溴苯基)-6-[2-[(5-溴-2-嘧啶基)氧]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。
5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶(CAS：146533-41-7)在马西替坦的合成工艺中是一种重要的中间体，以对溴苯乙酸为起始原料合成该中间体，第一步酯化反应，现有技术大都采用浓硫酸或氯化亚砜作为催化剂，正如文献Journal of Medicinal Chemistry 55，7849-7861，2012中公开的合成方法，但以浓硫酸或氯化亚砜作为催化剂具有工艺复杂，后处理麻烦的缺点，并且催化剂难以回收再利用，对资源造成了浪费，提高了生产成本。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题，提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用了下列技术方案：
一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：向反应釜中加入对溴苯乙酸和固体酸催化剂，再加入甲醇，搅拌升温，回流反应5-6h；将反应液冷却至30℃以下，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入疏水性溶剂搅拌溶解，用水洗涤疏水性溶剂，减压浓缩，得中间体1；
步骤二：向步骤一中所得的中间体1中加入甲醇钠和甲醇，机械搅拌，再加入碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至70-80℃，反应4-8h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入甲脒盐酸盐，搅拌升温至20-30℃，反应15-17h，再经后处理得到中间体3；
步骤四：将步骤三中所得的中间体3经氯化反应得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。
其中，原料对溴苯乙酸的结构式为：
Figure BDA0001760448580000021
中间体1的结构式为：
Figure BDA0001760448580000022
中间体2的结构式为：
Figure BDA0001760448580000023
中间体3的结构式为：
Figure BDA0001760448580000031
产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的结构式为：
Figure BDA0001760448580000032
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤一中的固体酸催化剂为在铁的氧化物、锆的氧化物、钛的氧化物、硅藻土或硅胶上负载有硫酸根的复合物。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤一中的疏水性溶剂为甲苯。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，对溴苯乙酸和固体酸催化剂的质量比为1:0.4-0.6；对溴苯乙酸甲酯、碳酸二甲酯、甲醇钠和甲脒盐酸盐的质量比为1:1.0-1.5:0.6-1.0:0.35-0.55。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤三中的后处理包括以下步骤：
步骤(a)：向反应液中加入水，20-30℃搅拌至澄清，静置分层；
步骤(b)：取水相，用酸性溶液调节水相pH值至4-6，搅拌0.5-1.5h；
步骤(c)：抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到中间体3。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤(b)中的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤四中的氯化反应包括以下步骤：
步骤(Ⅰ)：向所得的中间体3中加入甲苯和N，N-二甲基苯胺，机械搅拌，在20-35℃的条件下加入三氯氧磷，加毕升温至50-60℃，固体完全溶解后升温至95-105℃，反应3-5h，再冷却至20-30℃备用；
步骤(Ⅱ)：将水与甲苯混合，搅拌冷却至20-30℃，加入步骤(Ⅰ)中备用的反应液，加入过程控制温度为25-35℃；
步骤(Ⅲ)：25-35℃条件下搅拌0.5-1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相；
步骤(Ⅳ)：将步骤(Ⅲ)中合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10-20℃的条件下搅拌1-2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。
在上述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法中，步骤四中的氯化反应包括以下步骤：
步骤(1)：向所得的中间体3中加入甲苯和N，N-二甲氨基吡啶，机械搅拌，在20-35℃的条件下分步加入固体光气，加毕升温至95-105℃，反应3-5h，再冷却至20-30℃备用；
步骤(2)：将水与甲苯混合，搅拌冷却至20-30℃，加入步骤(1)中备用的反应液，加入过程控制温度为25-35℃；
步骤(3)：25-35℃条件下搅拌0.5-1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相；
步骤(4)：将步骤(3)中合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10-20℃的条件下搅拌1-2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。
本发明的工艺路线如下：
Figure BDA0001760448580000051
与现有的技术相比，本发明的优点在于：
1、本发明在制备中间体1的过程中，采用固体酸作为催化剂，简化了合成工艺和后处理步骤，且固体酸易分离，可重复利用，节约了资源，降低了生产成本。
2、本发明利用一锅法制备中间体2和中间体3，且两步反应所用的溶剂均为甲醇，节省了对反应体系溶剂转换的步骤，使工艺更加简单，同时也提高了转化率。
3、本发明在制备中间体2的过程中，采用甲醇钠替代现有技术中所采用的氢化钠或氨基钠作为碱，提高了反应的安全性，降低了反应成本。
4、本发明所提供的工艺路线总转化率高，且制得的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶纯度高，所含杂质少。
附图说明
图1是实施例1所生产的产品液相色谱图；
图2是实施例3所生产的产品液相色谱图；
图3是实施例6所生产的产品液相色谱图；
具体实施方式
下述实施例中所用的试剂，如无特殊说明，可以从常规生化试剂商店购买得到。
实施例1
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和200g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应5h；
其中，固体酸催化剂可以是在铁的氧化物、锆的氧化物、钛的氧化物、硅藻土或硅胶上负载有硫酸根的复合物，该固体酸催化剂可自曲阜市圣泉催化应用科技有限公司购得，以下实施例中的固体酸催化剂与本实施例中相同，故在以下实施例中不再赘述。将反应液冷却至20℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得501.0g中间体1，产率为94.1％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入150g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入250g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至70℃，反应4h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入87.5g甲脒盐酸盐，搅拌升温至20℃，反应15h，再向反应液中加入水，20℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用盐酸溶液调节水相pH值至4，搅拌0.5h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到268.6g中间体3，产率为92.1％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和180gN，N-二甲基苯胺，机械搅拌，在20℃的条件下滴加230g三氯氧磷，加毕升温至50℃，固体完全溶解后升温至95℃，反应3h，再冷却至20℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却至20℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为25℃，25℃条件下搅拌0.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10℃的条件下搅拌1h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶195.0g，产率为85.7％，所得产品的液相色谱检测结果如图1所示，HPLC纯度为99.88％，检测结果来至沃特世公司生产的Waters2489-1525型高效液相色谱仪；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为74.3％。
实施例2
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和300g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应6h；将反应液冷却至30℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得499.6g中间体1，产率为93.8％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入250g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入375g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至80℃，反应8h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入112.5g甲脒盐酸盐，搅拌升温至30℃，反应17h，再向反应液中加入水，30℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用硫酸溶液调节水相pH值至6，搅拌1.5h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到267.8g中间体3，产率为91.8％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和180gN，N-二甲基苯胺，机械搅拌，在35℃的条件下滴加230g三氯氧磷，加毕升温至60℃，固体完全溶解后升温至105℃，反应5h，再冷却至30℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却30℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为35℃，35℃条件下搅拌1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在20℃的条件下搅拌2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶194.8g，产率为85.6％；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为73.7％。
实施例3
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和250g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应5.5h；将反应液冷却至25℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得505.4g中间体1，产率为94.9％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入200g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入312.5g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至75℃，反应6h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入100g甲脒盐酸盐，搅拌升温至25℃，反应16h，再向反应液中加入水，25℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用盐酸溶液调节水相pH值至5，搅拌1h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到270.2g中间体3，产率为92.6％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和180gN，N-二甲基苯胺，机械搅拌，在30℃的条件下滴加230g三氯氧磷，加毕升温至55℃，固体完全溶解后升温至100℃，反应4h，再冷却至25℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却至25℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为30℃，30℃条件下搅拌1h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在15℃的条件下搅拌1.5h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶195.6g，产率为86.0％，所得产品的液相色谱检测结果如图2所示，HPLC纯度为99.93％，检测结果来至沃特世公司生产的Waters2489-1525型高效液相色谱仪；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为75.6％。
实施例4
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和200g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应5h；将反应液冷却至20℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得501.2g中间体1，产率为94.1％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入150g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入250g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至70℃，反应4h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入87.5g甲脒盐酸盐，搅拌升温至20℃，反应15h，再向反应液中加入水，20℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用盐酸溶液调节水相pH值至4，搅拌0.5h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到268.2g中间体3，产率为92.0％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和5gN，N-二甲氨基吡啶，机械搅拌，在20℃的条件下分步加入520g固体光气，加毕升温至95℃，反应3h，再冷却至20℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却至20℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为25℃，25℃条件下搅拌0.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10℃的条件下搅拌1h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶192.2g，产率为84.5％；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为73.2％。
实施例5
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和300g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应6h；将反应液冷却至30℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得499.9g中间体1，产率为93.9％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入250g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入375g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至80℃，反应8h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入112.5g甲脒盐酸盐，搅拌升温至30℃，反应17h，再向反应液中加入水，30℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用硫酸溶液调节水相pH值至6，搅拌1.5h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到267.6g中间体3，产率为91.8％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和5gN，N-二甲氨基吡啶，机械搅拌，在35℃的条件下分步加入520g固体光气，加毕升温至105℃，反应5h，再冷却至30℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却30℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为35℃，35℃条件下搅拌1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在20℃的条件下搅拌2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶192.1g，产率为84.5％；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为72.8％。
实施例6
本实施例提供一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，具体的说，包括以下步骤：
步骤一：向5.0L反应瓶中加入500g对溴苯乙酸和250g固体酸催化剂，再加入2.7L甲醇，搅拌升温，回流反应5.5h；将反应液冷却至25℃，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入2.0L甲苯搅拌溶解，用水洗涤甲苯，减压浓缩，得505.6g中间体1，产率为95.0％；
步骤二：取250g步骤一中所得的中间体1于5L四口瓶中，再加入200g甲醇钠和1000g甲醇，机械搅拌，再加入312.5g碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至75℃，反应6h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入100g甲脒盐酸盐，搅拌升温至25℃，反应16h，再向反应液中加入水，25℃搅拌至澄清，静置分层，取水相，用盐酸溶液调节水相pH值至5，搅拌1h，抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到269.7g中间体3，产率为92.5％；
步骤四：取200g步骤三中所得的中间体3于3L三口烧瓶中，再加入300g甲苯和5gN，N-二甲氨基吡啶，机械搅拌，在30℃的条件下分步加入520g固体光气，加毕升温至100℃，反应4h，再冷却至25℃备用，将450g水与500g甲苯混合，搅拌冷却至25℃，加入上述备用的反应液，加入过程控制温度为30℃，30℃条件下搅拌1h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相，将上述合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在15℃的条件下搅拌1.5h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶192.5g，产率为84.6％，所得产品的液相色谱检测结果如图3所示，HPLC纯度为99.93％，检测结果来至沃特世公司生产的Waters2489-1525型高效液相色谱仪；
根据各步反应产率可计算得本发明所提供的工艺路线的总产率为74.3％。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。

Claims (8)

1.一种5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：向反应釜中加入对溴苯乙酸和固体酸催化剂，再加入甲醇，搅拌升温，回流反应5-6h；将反应液冷却至30℃以下，过滤回收固体酸催化剂，所得滤液减压蒸馏，除去甲醇，再加入疏水性溶剂搅拌溶解，用水洗涤疏水性溶剂，减压浓缩，得中间体1；
步骤二：向步骤一中所得的中间体1中加入甲醇钠和甲醇，机械搅拌，再加入碳酸二甲酯，利用氮气置换掉反应釜内的空气，升温至70-80℃，反应4-8h，得含有中间体2的混合物；
步骤三：向步骤二中所得的含有中间体2的混合物中加入甲脒盐酸盐，搅拌升温至20-30℃，反应15-17h，再经后处理得到中间体3；
步骤四：将步骤三中所得的中间体3经氯化反应得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶；
其反应路线为：
Figure FDA0002480048660000011
2.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中的固体酸催化剂为在铁的氧化物、锆的氧化物、钛的氧化物、硅藻土或硅胶上负载有硫酸根的复合物。
3.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤一中的疏水性溶剂为甲苯。
4.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：对溴苯乙酸和固体酸催化剂的质量比为1:0.4-0.6；所述中间体1为对溴苯乙酸甲酯；对溴苯乙酸甲酯、碳酸二甲酯、甲醇钠和甲脒盐酸盐的质量比为1:1.0-1.5:0.6-1.0:0.35-0.55。
5.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤三中的后处理包括以下步骤：
步骤(a)：向反应液中加入水，20-30℃搅拌至澄清，静置分层；
步骤(b)：取水相，用酸性溶液调节水相pH值至4-6，搅拌0.5-1.5h；
步骤(c)：抽滤，所得滤饼用质量分数为80％的甲醇水溶液洗涤，干燥，得到中间体3。
6.如权利要求5所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(b)中的酸性溶液为盐酸溶液或硫酸溶液。
7.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤四中的氯化反应包括以下步骤：
步骤(Ⅰ)：向所得的中间体3中加入甲苯和N，N-二甲基苯胺，机械搅拌，在20-35℃的条件下加入三氯氧磷，加毕升温至50-60℃，固体完全溶解后升温至95-105℃，反应3-5h，再冷却至20-30℃备用；
步骤(Ⅱ)：将水与甲苯混合，搅拌冷却至20-30℃，加入步骤(Ⅰ)中备用的反应液，加入过程控制温度为25-35℃；
步骤(Ⅲ)：25-35℃条件下搅拌0.5-1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相；
步骤(Ⅳ)：将步骤(Ⅲ)中合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10-20℃的条件下搅拌1-2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。
8.如权利要求1所述的5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤四中的氯化反应包括以下步骤：
步骤(1)：向所得的中间体3中加入甲苯和N，N-二甲氨基吡啶，机械搅拌，在20-35℃的条件下分步加入固体光气，加毕升温至95-105℃，反应3-5h，再冷却至20-30℃备用；
步骤(2)：将水与甲苯混合，搅拌冷却至20-30℃，加入步骤(1)中备用的反应液，加入过程控制温度为25-35℃；
步骤(3)：25-35℃条件下搅拌0.5-1.5h，再静置分层，水相用甲苯萃取若干次，合并甲苯萃取液和有机相；
步骤(4)：将步骤(3)中合并后的有机相减压脱溶，再加入乙醇，在10-20℃的条件下搅拌1-2h，抽滤，干燥，得产品5-(4-溴苯基)-4，6-二氯嘧啶。
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