CN118206567B - 一种稠环化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环化合物技术领域，尤其涉及一种稠环化合物的制备方法，上述稠环化合物的制备方法包括如下步骤：第九化合物的制备过程；第八化合物的制备过程；第七化合物的制备过程；第五化合物的制备过程；第四化合物的制备过程；第三化合物的制备过程；第二化合物的制备过程；稠环化合物的制备过程。本发明提供的一种稠环化合物的制备方法，通过提前引入手性中心，规避了柱层析纯化操作及制备色谱分离纯化，通过重结晶即可获得高纯度及高收率的稠环化合物，该制备方法操作简便、过程更可控、溶剂消耗量小、生产成本低，有利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及杂环化合物技术领域，尤其涉及一种稠环化合物的制备方法。
背景技术
流行性感冒病毒，即流感病毒(influenza virus，IFV)，是一种能够导致人和动物患流行感冒的分节状单链反义RNA病毒，流感病毒可引起非常高的发病率和死亡率。
专利WO2021233302A1公开了一种稠环化合物，该化合物为一种RNA聚合酶PA亚基抑制剂,可以通过抑制病毒RNA转录和复制的过程而起到抗病毒作用，临床上可将上述稠环化合物用于治疗甲型和乙型流感。上述稠环化合物及其制备方法记载于WO2021233302A1，WO2023088370A1以及文献J. Med. Chem. 2024, 67, 2570−2583中。在公开了的上述稠环化合物的制备方法中，各中间体的制备均采用硅胶柱层析或制备硅胶板进行分离或用制备反向液相色谱进行分离纯化，最终稠环化合物的提纯分离采用手性制备液相色谱分离，制备工艺复杂，溶剂消耗量大，整个工艺生产成本极高。
因此，如何提供一种操作简便、生产成本低且得到的稠环化合物纯度高、收率高的制备方法是目前工业化生产亟需解决的技术问题。
发明内容
本发明旨在解决上述稠环化合物的制备方法中存在的操作繁琐、溶剂消耗量大、总收率低以及成本高的问题。为了解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种稠环化合物的制备方法。
为了达到上述发明目的，本发明所采取的技术方案为：
一种稠环化合物的制备方法，所述稠环化合物的结构式如下所示：
；
所述制备方法包括如下步骤：
S1、以为起始原料，与经缩合反应生成第九化合物，第九化合物的结构式如下所示：；
S2、第九化合物与经酰胺化缩合生成第八化合物，第八化合物的结构式如下所示：；
S3、第八化合物与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯反应脱去手性氨基酸，通过重结晶的方法制备的第七化合物，第七化合物的结构式如下所示：；
S4、第七化合物与在手性磷酸酯的诱导催化下生成第六化合物，第六化合物的结构式如下所示：；
第六化合物在酸性条件下脱保护生成第五化合物，第五化合物的结构式如下所示：；
S5、第五化合物经卤代反应生成第四化合物，第四化合物的结构式如下所示：；
S6、第四化合物经环合反应生成第三化合物，第三化合物的结构式如下所示：；
S7、第三化合物脱苄基生成第二化合物，第二化合物的结构式如下所示：；
S8、第二化合物经烷基化反应后生成所述稠环化合物。
优选地，S5中第四化合物结构式中的X为Cl、Br或I。
优选地，S5中第四化合物结构式中的X为I。
优选地，R1为羟基保护基，所述羟基保护基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基。
优选地，S2中R2为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苄基。
优选地，S4中手性磷酸酯催化剂的R3为芳香取代基，所述芳香取代基为下列结构式中的任意一种：
、、、、、或。
优选地，S2中酰胺化缩合过程中使用的缩合剂为丙基磷酸酐、丁基磷酸酐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的至少一种。
优选地，S6中的环合反应是在碱性条件完成的。
优选地，S7中的脱苄基反应是在酸性条件下完成的。
优选地，第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第七化合物、第八化合物和第九化合物通过打浆过滤或搅拌过滤的方法分离提纯；
所述稠环化合物通过重结晶的方法分离提纯。
本发明实施例中的上述一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果之一：
本发明提供的一种稠环化合物的制备方法，通过提前引入手性中心，规避了柱层析纯化操作及制备色谱分离纯化，通过重结晶即可获得高纯度及高收率的稠环化合物，该制备方法操作简便、过程更可控、溶剂消耗量小、生产成本低，有利于规模化生产。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1是本发明实施例1提供的第八化合物的HPLC色谱图。
图2是本发明实施例1提供的第七化合物的手性色谱图。
图3是本发明实施例1提供的第七化合物的手性纯度图。
图4是本发明实施例1提供的稠环化合物的HPLC色谱图。
图5是本发明实施例1提供的稠环化合物的手性纯度图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。以下实施例用于说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
在以下的实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明的特点在于以（缩写SMA）为起始原料，与（缩写为SMD）经缩合反应生成第九化合物，第九化合物与手性（缩写为SME）经酰胺化缩合生成第八化合物，第八化合物经1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（缩写为DBU）脱去手性氨基酸，经重结晶的方法制得第七化合物（S构型），第七化合物与4, 5-二氟-2 -(羟基(苯基)甲基)苯酚（缩写为SMB）在手性磷酸酯的诱导催化下生成第六化合物，第六化合物在酸性条件脱保护生成第五化合物，第五化合物经碘代反应生成碘化物，再经合环，脱保护，烷基化生成目标稠环化合物。本路线的中间体均经打浆或结晶纯化分离，规避了专利文献中采用柱层析纯化操作及制备色谱分离纯化，通过重结晶即可获得高纯度及高收率的产品，易于放大生产。
一种稠环化合物的制备方法，所述稠环化合物的合成路线如下所示：
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1 稠环化合物的制备。
一、第九化合物：5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
反应方程式如下：
；
具体制备过程如下：
向反应釜依次加入乙腈(4.8L, 10V) 、1-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(480g, 1.55mol) 、3-((叔丁基二苯基硅氧基)丙醛(740g,2.37mol) 和碳酸钾(428g，3.1mol) ，20～30℃下搅拌12h 。当反应完全后，向反应釜中加入二氯甲烷（4.8L，10V），继续搅拌1小时。停止搅拌，过滤，将滤液减压浓缩除去溶剂，加入醋酸乙酯（2.4L, 5V），打浆2小时。过滤，将滤饼烘干得到类白色化合物5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮 705g，收率为80%，HPLC测定纯度为99.2%。
二、第八化合物：((R)-1-((S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅氧基)乙基)-3-甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向反应釜里加入乙腈(2.2L，10 V) 和(叔丁氧羰基)-D-苯丙氨酸 (154g，0.58mol)，降温至0℃以下。然后加入丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(纯度为50% , 1mol)，搅拌1小时，控温在0℃下，向反应釜中加入三乙胺（259g，2.6mol）和5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮(220 g, 0.39mol)，加毕，升至25℃继续搅拌16小时。向反应体系加入乙酸乙酯（3.3L，15V）稀释，加入0.25M硫酸氢钾水溶液（2.2L，10V），搅拌1个小时后分液。有机相加入20%氯化钠水溶液（2.2L，10V），搅拌0.5小时后分液。有机相减压浓缩至500ml，升至60℃，然后缓慢加入正庚烷(660ml, 3V)，加入完毕，在25℃下搅拌15小时，过滤，滤饼干燥得到浅黄色化合物：((R)-1-((S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅氧基)乙基)-3-甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯110.5g，收率为35%，HPLC测定纯度为97.7%，如图1和表1所示。
表1 第八化合物HPLC数据
三、第七化合物：(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向反应瓶中加入((R)-1-((S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅氧基)乙基)-3-甲基-4,6-二氧代-2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯（100g, 0.12mol）加入至醋酸乙酯（600ml, 6V）中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（4.7g, 0.03mol），20℃反应2～4个小时。往反应瓶中加入0.5 M的KHSO4水溶液淬灭，搅拌20 min后静置15 min，分液。有机相用20%氯化钠水溶液洗涤一次。有机相减压浓缩除去溶剂，粗品中加入醋酸乙酯/正庚烷（500ml, 1:3, 5V）。混合物升温至55 ℃并在此温度下搅拌30 min；反应液降温至25℃，继续搅拌16个小时。过滤，滤饼真空干燥得到黄色化合物：(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮59g，收率为85%；纯度为97.4%，如图2和表2所示；ee%为95.9%，如图3和表3所示。
表2 第七化合物手性色谱数据
表3 第七化合物手性纯度数据
四、第五化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向反应瓶中加入甲苯(1.2L, 5V)、4,5-二氟-2-(羟基(苯基)甲基)苯酚（198g，0.84mol）、(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（241g, 0.42mol），(S)-3,3'-双(9-蒽基)-1,1'-联萘酚磷酸酯（17g, 0.025mol）、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（16.6g, 0.08mol），搅拌并升温至回流反应18~24小时后，降温至室温，加入浓盐酸1.4kg，20~30℃反应12小时。用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值为11~12，静置分去有机相，水相用0.5M磷酸调节pH值为3~5，加入2L 二氯甲烷萃取，分层，有机相浓缩至干。加入乙酸乙酯(500ml，2V)，向反应体系滴加甲基叔丁基醚(500ml,2V) ，20~30℃搅拌1小时。过滤，滤饼真空干燥得到化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮205g，色谱纯度91.97%，手性纯度为95.8%，收率为88%。
五、第四化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-碘乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向三口瓶中加入咪唑(13.1g, 0.19mol)，四氢呋喃（缩写为：THF） (350ml,10 V)，三苯基膦(25.2g, 0.1mol)，降温0~10℃，加入碘(24.4g, 0.1mol)，(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（35g, 0.06mol），20~25℃反应1h后，体系用5%碳酸氢钠溶液(140ml, 5V)淬灭，用二氯甲烷(200ml*2)萃取分液，有机相用5%柠檬酸（100ml）洗涤1次，加入浓硫酸(6.3 g，0.064mol)，滴毕保温搅拌1~2h；过滤，滤饼加入二氯甲烷(520ml,15 V)中，搅拌分散，用10%碳酸氢钠溶液，调节pH至6~7；分液，有机相减压浓缩至干，用甲基叔丁基醚(140ml,5V)打浆1~2h；过滤，滤饼干燥得淡黄色化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-碘乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮 35.9g，收率为85%，纯度96.3%。
六、第三化合物：(7aS，16R)-10-苄氧基-2,3-二氟-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪基并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺 (1.8L，50 V)，碳酸铯(26 g, 0.08mol)，(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-碘乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（35g，0.05mol），升温至80~85℃反应3h；降温至20~30℃，加入至5L纯化水中,二氯甲烷(1L*2)萃取两次，有机相减压浓缩，残留物加入甲基叔丁基醚(0.5L，14V)，20~30℃搅拌打浆2h，过滤，干燥得到化合物：(7aS，16R)-10-苄氧基-2,3-二氟-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪基并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮 24g，收率85%；纯度99.3%。
七、第二化合物：(7aS，16R)-2,3-二氟-10-羟基-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
在5L的三口瓶中加入二氯甲烷(200ml, 10 V)，(7aS，16R)-10-苄氧基-2,3-二氟-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪基并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮（20g，0.037mol），加入无水氯化镁(10.5g, 0.11mol)，20~30℃搅拌16~20h，过滤，滤液减压浓缩至基本无馏分，加入甲基叔丁基醚 (200ml, 10 V)，20~30℃打浆1~2h；过滤，滤饼用 1%盐酸（200ml，10V)打浆，过滤，湿品减压干燥得到15.5g类白色固体化合物：(7aS，16R)-2,3-二氟-10-羟基-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮 251.7g，收率为93.3%，纯度99.5%。
八、稠环化合物：(((7aS，16R)-2,3-二氟-8-甲基-9,11-二氧代-16-苯基-6,7,7a，8,9,11-六氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2'：1,6][1,2,4]三嗪基并[2,3-e][1,5]恶唑嗪-10-基)氧基)甲酸甲酯的制备。
反应方程式如下：
具体制备过程如下：
向5L的三口瓶中加入N,N-二乙基乙酰胺 (150ml, 10V)，(7aS，16R)-2,3-二氟-10-羟基-8-甲基-16-苯基-6,7,7a，8-四氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2':1,6][1,2,4]三嗪并[2,3-e][1,5]恶唑啉-9,11-二酮（15g,0.034mol），碳酸钾(9.4g, 0.068mol)，碘化钾(2.8g,0.017mol)，氯甲基甲基碳酸酯 (8.7g,0.07mol)，60~70℃反应4h，降温至20~30℃，反应液加入至纯化水(450 g,30 V)，搅拌析晶，过滤，滤饼用乙酸乙酯（75ml, 5V）打浆析晶2小时，过滤，干燥得白色固体化合物：(((7aS，16R)-2,3-二氟-8-甲基-9,11-二氧代-16-苯基-6,7,7a，8,9,11-六氢-16H-苯并[b]吡啶并[1'，2'：1,6][1,2,4]三嗪基并[2,3-e][1,5]恶唑嗪-10-基)氧基)甲酸甲酯15.1g，收率为84%；纯度为99.8%，HPLC色谱图如图4所示，HPLC色谱数据如表4所示；手性纯度为100%，如图5和表5所示。
表4 稠环化合物的HPLC数据
表5 稠环化合物的手性色谱数据
本发明提供的合成路线提前引入手性中心，有效地规避了柱层析纯化操作及制备色谱分离，通过重结晶即可获得高纯度及高收率的产品，易于产品放大生产；第四化合物通过引入I原子，提高了反应活性，提升了反应效率。
实施例2
第五化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
向反应釜依次加入乙腈(10L, 10V) 、1-氨基-3-(苄氧基)-N-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(1000 g, 3.2mol) 、3-((叔丁基二甲基硅氧基)丙醛(1222 g,6.5mol) 和碳酸钾(1104 g，8mol) ，20～30℃下搅拌16 hr 。当反应完全后，向反应釜中加入二氯甲烷（10L，10V），继续搅拌1 hr。停止搅拌，过滤，将滤液减压浓缩除去溶剂。加入醋酸乙酯（5L, 5V），打浆2hr，过滤，将滤饼烘干得到类白色固体化合物：5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮1206g，收率为85%，HPLC为99.5%。
向反应釜里加入乙腈 (1.8L，10 V) 和苄基-D-苯丙氨酸 (153g，0.6mol)，降温至0 ℃以下。然后加入丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(432g(50%), 0.6mol)，搅拌1小时，控温在0℃下，向反应釜中加入三乙胺（81 g，0.8mol）和第九化合物(177 g, 0.4mol)，加毕，升至25℃继续搅拌16小时。向反应体系加入乙酸乙酯（1.8L，10V）稀释，加入0.25M硫酸氢钾水溶液（1.8L，10V），搅拌1个小时后分液。有机相加入20%氯化钠水溶液（1.8L，10V），搅拌0.5小时后分液。有机相减压浓缩至350ml，升至60℃，然后缓慢加入正庚烷(700ml, 4V)，加入在25℃下搅拌15小时，过滤，滤饼干燥得到浅黄色化合物：(S)-1-(苄基-D-苯丙氨酰)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮 98g，收率36%，HPLC为98.4%。
向反应瓶中加入(S)-1-(苄基-D-苯丙氨酰)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（90g,0.13mol）加入至醋酸乙酯（540ml, 6V）中。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（7.6g, 0.05mol），20 ℃反应2-4个小时。往反应瓶中加入0.5 M的KHSO4水溶液淬灭，搅拌20 min后静置15 min，分液。有机相用20%食盐水洗涤一次。有机相减压浓缩除去溶剂，粗品中加入醋酸乙酯/正庚烷（450ml, 1:3, 5V）。混合物升温至55 ℃并在此温度下搅拌30min；反应液降温至25℃，继续搅拌16个小时。过滤，滤饼真空干燥得到化合物(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮50.7g 收率：88%，HPLC为99.3%，ee% 为 95.5%。
向反应瓶中加入甲苯(880ml, 5V)、4,5-二氟-2-(羟基(苯基)甲基)苯酚（189g，0.8mol）、(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（177g, 0.4mol），(S)-3,3'-二-9-菲基-1,1'-联萘酚磷酸酯（14g, 0.02mol）、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（16.6g, 0.08mol）。搅拌并升温至回流反应18~24小时后，降温至室温，加入浓盐酸1.4kg，20~30℃反应12小时。用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值为11~12，静置分去有机相，水相用0.5M磷酸调节pH值为3~5，加入2L 二氯甲烷萃取，分层，有机相浓缩至干。加入乙酸乙酯(530ml，3V)，向反应体系滴加甲基叔丁基醚(530ml,3V) ，20~30℃搅拌1小时。过滤，滤饼真空干燥得到化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮184g，色谱纯度93.9%，手性纯度96.7%，收率84%。
实施例3
第五化合物：(S)-5-(苄氧基)-1-((R)-(4,5-二氟-2-羟基苯基)(苯基)甲基)-2-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮的制备。
向反应瓶中加入甲苯(1.2L, 5V)、4,5-二氟-2-(羟基(苯基)甲基)苯酚（165g，0.7mol）、(S)-5-(苄氧基)-2-(2-((叔丁基二苯基硅)氧基)乙基)-3-甲基-2,3-二氢-1H-吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4,6-二酮（240g, 0.4mol），(S)-3,3'-双(2-萘基)-1,1'-联萘酚磷酸酯（24g, 0.04mol）、2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶（16.6g, 0.08mol）。搅拌并升温至回流反应20小时后，降温至室温，加入浓盐酸1.2kg，20~30℃反应12小时。用0.5M氢氧化钠溶液调节pH值为11~12，静置分去有机相，水相用0.5M磷酸调节pH值为3~5，加入2L 二氯甲烷萃取，分层，有机相浓缩至干。加入乙酸乙酯(480ml，2V)，向反应体系滴加甲基叔丁基醚(480ml,2V)，20~30℃搅拌1小时。过滤，滤饼真空干燥得到181g标题化合物，色谱纯度92.86%，手性纯度96.2%，收率83%。
通过实施例1至实施例3可以看出，单一构型的第七化合物（S构型），与SMB在手性磷酸酯的诱导催化下生成第六化合物，第六化合物在酸性条件脱保护生成第五化合物，从而能够保证在整个稠环化合物的合成路线中提前引入手性中心，为规避柱层析纯化操作及制备色谱分离纯化提供了有力的保证。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (4)
1.一种稠环化合物的制备方法，其特征在于，所述稠环化合物的结构式如下所示：
；
所述制备方法包括如下步骤：
S1、以为起始原料，与经缩合反应生成第九化合物，第九化合物的结构式如下所示：；
S2、第九化合物与经酰胺化缩合生成第八化合物，第八化合物的结构式如下所示：；
S3、第八化合物与1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯反应脱去手性氨基酸，通过重结晶的方法制备的第七化合物，第七化合物的结构式如下所示：；
S4、第七化合物与在手性磷酸酯的诱导催化下生成第六化合物，第六化合物的结构式如下所示：；
第六化合物在酸性条件下脱保护生成第五化合物，第五化合物的结构式如下所示：；
S5、第五化合物经卤代反应生成第四化合物，第四化合物的结构式如下所示：；
S6、第四化合物经环合反应生成第三化合物，第三化合物的结构式如下所示：；
S7、第三化合物脱苄基生成第二化合物，第二化合物的结构式如下所示：；
S8、第二化合物经烷基化反应后生成所述稠环化合物；
R1为羟基保护基，所述羟基保护基为三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；
S2中R2为氨基保护基，所述氨基保护基为叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苄基；
S2中酰胺化缩合过程中使用的缩合剂为丙基磷酸酐、丁基磷酸酐、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐中的至少一种；
S4中手性磷酸酯催化剂的R3为芳香取代基，所述芳香取代基为下列结构式中的任意一种：
、、、、、或；
S5中第四化合物结构式中的X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的一种稠环化合物的制备方法，其特征在于，S6中的环合反应是在碱性条件完成的。
3.如权利要求1所述的一种稠环化合物的制备方法，其特征在于，S7中的脱苄基反应是在酸性条件下完成的。
4.如权利要求1所述的一种稠环化合物的制备方法，其特征在于，第二化合物、第三化合物、第四化合物、第五化合物、第七化合物、第八化合物和第九化合物通过打浆过滤或搅拌过滤的方法分离提纯；
所述稠环化合物通过重结晶的方法分离提纯。
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