CN108203419B - 布瓦西坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2‑酮的制备方法，通过对羧酸化合物进行手性拆分，得到R构型羧酸化合物和S构型羧酸化合物；分别将R构型羧酸化合物和/或S构型羧酸化合物经反应得到(R)‑4‑丙基‑4,5‑二氢呋喃‑2‑酮。本发明的制备方法巧妙地设计了合成路线，将羧酸化合物经过拆分得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，省去了对另一半异构体进行消旋化和再次拆分的繁琐步骤。
Description
技术领域
本发明涉及布瓦西坦中间体的制备方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)是比利时UCB开发的第三代抗癫痫药物。2016年2月19日已被FDA批准用于16岁及以上青少年和成人患者的部分癫痫发作的辅助治疗。
(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中间体。
Benoit M.(J.Med.Chem.2004，47，530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，然后进一步合成布瓦西坦的反应路线。但该条合成路线生成的是消旋体，最终产物需进行手性制备分离，成本较高。
CN105646319A中公开了由丙二酸二酯与环氧氯丙烷反应得到内酯，再与乙基金属试剂反应，得到的中间体脱羧后得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该路线中使用乙基金属试剂，存在一定安全隐患。
Arnaud S.等(Org.Process Res.Dev.2016，20(9)，1566-1575)报道了由丙基丙二酸二乙酯为原料，经酶催化等步骤来制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，并进一步合成布瓦西坦的反应路线。该合成路线中采用酶拆分来分离异构体，而另一半异构体需进行消旋化后，才能再次进行拆分，步骤繁琐，拆分效率不高。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于布瓦西坦或其中间体的合成路线中生成消旋体，终产物需要进行手性拆分，异构中间体利用率低等的缺陷，提供了一种布瓦西坦中间体的制备方法，更具体地，提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法。本发明的制备方法将经过拆分所得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，避免多次的拆分，消旋化，再拆分的繁琐步骤。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其包括下述步骤：
(1)制备羧酸化合物C；其中，R1为羟基保护基；
(2)对羧酸化合物C进行手性拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2；
(3)将羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，将中间体G-1经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R2为碳1-4的烷基或氢；
和/或，将羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，然后将中间体E-2经反应得到中间体H-2，再将中间体H-2经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R3为羟基保护基，且R3与R1不相同；R4为碳1-4的烷基或氢；
步骤(1)中，R1可为本领域常规的羟基保护基，如硅醚类羟基保护基、醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基，较佳地为烷基(如碳1-4的烷基)、芳基烷基(如苄基)、TMS、TBDMS、甲氧基甲基(MOM)或2-四氢吡喃(THP)。
步骤(1)中，可采用本领域常规的方法和路线来制备羧酸化合物C。按本领域常识，制得的所述羧酸化合物C包括羧酸化合物C-1和羧酸化合物，而非羧酸化合物C的单一异构体。
在本发明的一较佳实施方式中，制备羧酸化合物C的方法如下：在碱性试剂存在下，将丙基丙二酸二乙酯与式I化合物反应得到中间体A，然后将中间体A水解得到二羧酸中间体B，再将二羧酸中间体B脱羧后得到羧酸化合物C；式I化合物为
其中X为卤素，较佳地为氯；R1较佳地为甲基或苄基。更佳地，所述式I化合物为氯甲基苄基醚或氯甲基甲醚。其中，得到中间体A的反应条件和方法可参考本领域中类似反应的常规条件和方法。所述碱性试剂可为本领域常规使用的碱性试剂，一般使用非亲核性强碱，较佳地为钠氢、醇钠、醇钾、NaHMDS、LDA和LiHMDS中的一种或多种，更佳地为叔丁醇钾。所述水解为本领域常规的酯水解反应，其反应条件和方法均为本领域常规。所述脱羧为本领域常规的将二羧酸脱除一个羧酸基团的反应，其反应条件和方法均为本领域常规。
在本发明的另一较佳实施方式中，制备羧酸化合物C的方法如下：将戊酸甲酯经反应转化为羧酸化合物C。在一具体技术方案中，可采用如下的路线来得到羧酸化合物C：
其中，R1较佳地为TMS或TBDMS。
步骤(2)中，所述手性拆分的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般使用常规的拆分有机酸的碱性拆分剂进行所述手性拆分。所述碱性拆分剂较佳地为手性胺类拆分剂，较佳地为马钱子碱、麻黄碱或(S)-α-苯乙胺。
步骤(3)中，由羧酸化合物C-1和/或羧酸化合物C-2制备得到最终的(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮。在本发明的一较佳实施方式中，由羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2制备得到最终的(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，在这种情况下，所述羧酸化合物C得到充分利用，具有更好的经济性。但应当理解的是，仅由羧酸化合物C-1或羧酸化合物C-2制备得到最终的(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，并不表示剩余的对映异构体不能在今后的其他情况下进行再次利用和反应生成(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮。
步骤(3)中，羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，所述“反应”一般为多步反应，其中增碳的方式可按照本领域的常规方法进行，例如氰化反应或格氏试剂反应。例如，先将所述羧酸化合物C-1转化为醇中间体D-1，然后进行卤代反应得到卤代中间体E-1，再进行氰化反应得到氰基中间体F-1，接着将氰基中间体F-1转化成中间体G-1，例如可以将氰基中间体F-1转化为R2为氢的中间体G-1，任选地再形成R2为碳1-4的烷基的中间体G-1。应当理解的是，所述反应的路径并不限于所举例的方式，例如，所述卤代中间体E-1也可以转化为格氏试剂，再与碳酸酯(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等)反应，得到所述中间体G-1；又例如，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与二氧化碳反应，生成R2为氢的中间体G-1，任选地再形成R2为碳1-4的烷基的中间体G-1；还比如，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与DMF反应，再经氧化生成R2为氢的中间体G-1，任选地再形成R2为碳1-4的烷基的中间体G-1。
步骤(3)中，中间体G-1经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，该成环反应的方法和条件为本领域常规此类反应的方法和条件，通常在脱除羟基保护基之后，再经分子内酯交换(或成内酯条件)得到终产物。例如R1为苄基，且R2为碳1-4的烷基时，经钯碳和氢气条件下进行脱除苄基，在加热的同时，发生分子内酯交换反应，形成内酯化合物；又例如R2为氢时，在脱除羟基保护基后的羧酸化合物需在酸性条件下(比如三氟乙酸，对甲苯磺酸等)，使环合成内酯。
步骤(3)中，羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，所述“反应”一般为多步反应，可采用本领域常规的上保护基的反应方式进行。例如，先将所述羧酸化合物C-2转化为醇中间体D-2，然后对醇羟基进行常规的羟基保护反应，得到所述中间体E-2。
步骤(3)中，R3可为本领域常规使用的羟基保护基团，一般能耐受还原性条件即可。R3较佳地为硅醚类羟基保护基、醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基，较佳地为烷基(如碳1-4的烷基)、芳基烷基(如苄基)、TMS、TBDMS、甲氧基甲基(MOM)或2-四氢吡喃(THP)。
步骤(3)中，中间体E-2经反应得到中间体H-2，所述“反应”一般为多步反应，其中增碳的方式可按照本领域的常规方法进行。例如，先将中间体E-2转化为中间体F-2，然后进行卤代反应得到卤代中间体G-2，再经格氏反应后，与碳酸酯(例如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等)反应，得到所述中间体H-2。应当理解的是，所述反应的路径并不限于所举例的方式，例如，也可以将卤代中间体G-2进行氰化反应得到氰基中间体，再转化为R4为氢的中间体H-2，任选地再形成R4为碳1-4的烷基的中间体H-2。按本领域常识，在这种情况下，R3需要具备耐酸性。
步骤(3)中，中间体H-2经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，该成环反应的方法和条件为本领域常规此类反应的方法和条件，通常脱除羟基保护基，再经分子内酯交换(或成内酯条件)来得到终产物。例如R3为TBDMS，且R4为碳1-4的烷基时，用TBAF脱除硅醚保护基，在加热的同时，发生分子内酯交换反应，形成内酯化合物；又例如R4为氢时，在脱除羟基保护基后的羧酸化合物需在酸性条件下(比如三氟乙酸，对甲苯磺酸等)，使环合成内酯。。
本发明的制备方法中，可按本领域常识，对各步骤和各反应所得的产物进行后处理，所述后处理包括但不限于过滤、洗涤、干燥和纯化中的一种或多种。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料药均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，巧妙地设计了合成路线，将羧酸化合物C经过拆分得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，省去了对另一半异构体进行消旋化和再次拆分的繁琐步骤。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
(1)叔丁醇钾(5.6g，0.05mol)溶于120mL THF中。反应液冰浴冷却至5℃，快速滴入丙基丙二酸二乙酯(10.1g，0.05mol)的THF(30mL)液。滴毕，保持5℃～10℃反应1h。滴加氯甲基苄基醚(7.8g，0.0mol)的THF(四氢呋喃，20mL)，控温5℃～10℃。滴毕，保持5℃～10℃反应1h。取样检测，反应完全。加10mL水淬灭反应，加入1N盐酸30mL，100mL EA(丙烯酸乙酯)萃取分液。有机相依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到中间体A无色液体16g，ESI(M+1)＝323。
中间体A(31g，0.0963mol)，溶于50mL乙醇中，加入氢氧化钠水溶液(NaOH12g，0.3mol，水50mL)，于45℃油浴加热反应4h。取样检测，反应完全。蒸除溶剂，残留物100mL加水稀释，二氯甲烷(DCM，80mL*3)萃取。水相在冰浴下用盐酸调节pH＝1，DCM萃取(80mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到二羧酸中间体B黄色液体26g。
二羧酸中间体B(26g)溶于20mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，油浴105℃加热反应6h。取样检测，反应完全。停止加热，加入200mL水稀释反应液，DCM(80mL*3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到羧酸化合物C20gESI(M+1)＝223。
(2)2g羧酸化合物C，溶于30mL异丙醇中，搅拌下加入(S)-α-苯乙胺(1.2g)。搅拌2h，有白色固体析出。将反应液于65℃加热，待固体溶清后，再冷却至室温，有白色固体析出，抽滤，冰的异丙醇10mL淋洗，得到白色固体1g。
上述固体经游离后得到光学纯的羧酸化合物C-1 0.5g。
(3)羧酸化合物C-1(6g，0.0155mol)溶于30mL THF中，冰浴冷却。于5℃下，分批加入四氢锂铝(1.5g，0.0388mol，2.5eq)。加毕，自然升温搅拌反应2h。取样检测，反应完全。冰浴下缓慢滴水(50mL)，淬灭反应。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到R构型醇中间体D-1，黄色液体3g，ESI(M+1)＝209。
醇中间体D-1(3.3g,0.0158mol)，溶于50mL DCM中，冰浴冷却。于5℃滴加三溴化磷(6.41g,0.0237mo,1.5eq)的DCM液20mL，控温不超过10℃。滴毕，自然升温搅拌1h。取样检测，反应完全。将反应液倒入冰水中，调节pH至中性。分液，水相DCM(30mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化，得到溴中间体E-1(无色液体3.2g)。
溴中间体E-1(3.2g，0.012mol)溶于20mL DMF中，加入氰化钠(0.6g，0.012mol，1eq)。加毕，搅拌2h。取样检测，反应完全。加水100mL稀释反应液，EA(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到氰基中间体F-1(2.6g淡黄色液体)。不经纯化直接下一步反应。
氰基中间体F-1(2.6g，0.012mol)在氢氧化钠水溶液(1.2g，0.03mol，2.5eq，12mL水)中，回流反应6h。取样检测，反应完全。反应液在冰浴下，用1N盐酸调节pH＝1，DCM(30mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到羧酸中间体G-1(2.7g淡黄色液体)，不经纯化直接下一步酯化。
羧酸中间体G-1(2.7g，0.0114mol)与甲醇25mL混合，加入对甲苯磺酸(0.2g，0.00114mol，0.1eq)，加热回流3h。取样检测反应完全后，蒸除溶剂。残留物用乙酸乙酯50mL溶解，饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干。得到酯中间体G-1(2.75g淡黄色液体)。
溴中间体E-1还可以通过制备得到格氏试剂，再与碳酸二甲酯反应，直接得到酯中间体G-1，具体如下：
溴中间体E-1(2.7g，0.01mol)，先取部分(1g)溶于10mL THF中，氮气置换，加入镁条(0.3g，0.012mil，1.2eq)及碘2～3粒，加热引发格氏反应，待引发后，滴入剩余的溴中间体的THF液(1.7g溶于10mL THF)，保持温度63～67℃，滴毕，保温反应1h。将反应上清液，滴入事先预冷至-10～-5℃的碳酸二甲酯的THF液(1g碳酸二甲酯，10mL THF)，滴毕，自然升温反应2h。取样检测，反应完全。加水100mL稀释反应液，EA(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得到酯中间体G-1(无色液体1.8g)。
酯中间体G-1(2.75g，0.011mol)溶于20mL THF中，加入10％钯碳(0.275g，10％wt)，氢气置换，于45～50℃加热反应4h。取样检测，反应完全后(脱苄完全且酯交换完全)，停止加热，滤除钯碳，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(无色液体1g)。
1H NMR CDCl3 4.41(t，1H),3.93(t,1H),2.65-2.54(m,2H),2.19(dd,1H),1.48-1.44(m,2H),0.95(t,3H)，ESI(M+1)＝129。
拆分得到另外一个构型的羧酸化合物C-2，可通过下面的路线转化为(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮。本实施例1中以R3为TBDMS为例：
羧酸化合物C-2(3g，0.0155mol)溶于30mL THF中，冰浴冷却。于5℃下，分批加入四氢锂铝(0.75g，0.0388mol，2.5eq)。加毕，自然升温搅拌反应2h。取样检测，反应完全。冰浴下缓慢滴水(50mL)，淬灭反应。硅藻土过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到S构型醇中间体D-2，黄色液体1.6g，ESI(M+1)＝209。
醇中间体D-2(2.09g，0.01mol)溶于二氯甲烷，和三乙胺(1.6g，0.015mol，1.5eq)，冰浴冷却，0～5℃，滴加TBDMSCl的DCM溶液(TBDMSCl1.8g，0.012mol，1.2eq溶于20mL)，滴毕，自然升温搅拌反应2h。取样检测，反应完全后，将反应液倒入水中，DCM(50mL*3)萃取，合并有机相，1N盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到淡黄色液体的中间体E-2，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，纯化得到3g无色液体中间体E-2。
中间体E-2(1.6g，0.005mol)溶于20mL THF中，加入10％钯碳(160mg，10％wt)，氢气置换，室温搅拌反应4h。取样检测，反应完全。滤除钯碳，旋干，得到2g无色液体的中间体F-2，直接下一步。
中间体F-2(4.6g，0.02mol)溶于30mL DCM中，加入三苯基膦(7.86g，0.03mol，1.5eq)，氮气置换，冰浴冷却，0～5℃，分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，4.3g，0.024mol，1.2eq)，加毕自然升温，室温搅拌反应2h。取样检测，反应完全。加入20mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加水20mL稀释，分液，水相DCM(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到5g无色液体溴中间体G-2。
溴中间体G-2(2.94g，0.01mol)，先取部分(约1g)溶于10mL THF中，氮气置换，加入镁条(0.3g，0.012mol，1.2eq)及碘2～3粒，加热引发格氏反应，待引发后，滴入剩余的溴中间体的THF液(2g溶于10mL THF)，保持温度63～67℃，滴毕，保温反应1h。将反应上清液，滴入事先预冷至-10～-5℃的碳酸二甲酯的THF液(1g碳酸二甲酯，10mL THF)中。滴毕，自然升温反应2h。取样检测，反应完全。加水100mL稀释反应液，EA(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到酯中间体H-2(无色液体1.8g)。
酯中间体H-2(2.74g，0.01mol)溶于30mL THF中，加入TBAF(四丁基氟化铵，3.1g，0.012mol，1.2eq)，于45～50℃加热反应4h。取样检测，反应完全后(脱TBDMS完全且酯交换完全)，停止加热，待反应液冷却后，倒入25mL水中，用DCM(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到手性内酯化合物(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(无色液体1g)。
实施例2
(1)叔丁醇钾(1.2g，0.01mol)溶于20mL THF中。反应液冰浴冷却至5℃，快速滴入丙基丙二酸二乙酯(2.0g，0.01mol)的THF(10mL)液。滴毕，保持5℃～10℃反应1h。滴加氯甲基甲醚(0.8g，0.01mol)的THF(四氢呋喃，10mL)，控温5℃～10℃。滴毕，保持5℃～10℃反应1h。取样检测，反应完全。加10mL水淬灭反应，加入1N盐酸10mL，20Ml*3EA(乙酸乙酯)萃取,合并有机相，依次用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到中间体A无色液体2.5g，ESI(M+1)＝247。
中间体A(2.5g，0.01mol)，溶于20mL乙醇中，加入氢氧化钠水溶液(NaOH1.2g，0.03mol，水20mL)，于45℃油浴加热反应4h。取样检测，反应完全。蒸除溶剂，残留物50mL加水稀释，二氯甲烷(DCM，20mL*3)萃取。水相在冰浴下用盐酸调节pH＝1，DCM萃取(20mL*3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到二羧酸中间体B黄色液体2g。
二羧酸中间体B(2g)溶于10mL DMF(N,N-二甲基甲酰胺)中，油浴105℃加热反应6h。取样检测，反应完全。停止加热，加入50mL水稀释反应液，DCM(20mL*3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到羧酸化合物C1.2gESI(M+1)＝147。
步骤(2)采用与实施例1中相同的方式进行羧酸化合物C的拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2。
步骤(3)采用与实施例1中相似的合成路线来制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，酯中间体G-1制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的方法为：
酯中间体G-1(3.5g，0.02mol)溶于20mL DCM中，反应液冷却至-60℃，滴加BBr3的DCM液(2.47g,0.01mol，0.5eq三溴化硼，溶于20mL DCM中)控温不超过-50℃。滴毕，于-55～-60℃反应4h。取样检测，反应完全后(脱甲醚完全)，将反应液倒入碳酸氢钠水溶液中，调节pH至7～8。分液，水相用DCM(30ml*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，所得中间体溶于20mlTHF中于40-50℃加热4h，取样检测反应完全后(生成内酯)，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(无色液体1.54g)。
实施例3
(1)将戊酸甲酯与甲酸甲酯发生酯交换反应生成甲酰基化合物，再经硼氢化钠还原得羟基化合物，再经TBDMS保护羟基，甲酯水解得到TBDMS保护的化合物C(即羧酸化合物C)；反应路线如下：
(2)采用与实施例1中的步骤(2)相同的方法进行羧酸化合物C的手性拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2。
(3)将羧酸化合物C-1按常规反应条件操作反应生成醇中间体D-1，然后根据下述合成路线进行反应：
具体地，醇中间体D-1(2.4g，0.01mol)溶于20mL DCM中，加入三苯基膦(4.0g，0.015mol，1.5eq)，氮气置换，冰浴冷却，0～5℃，分批加入NBS(N-溴代琥珀酰亚胺，2.2g，0.012mol，1.2eq)，加毕自然升温，室温搅拌反应2h。取样检测，反应完全。加入20mL饱和亚硫酸钠水溶液淬灭反应，加水20mL稀释，分液，水相DCM(20mL*3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50：1)，得到2g无色液体溴中间体E-1。
溴中间体E-1(2g，0.0068mol)，先取部分(约0.5g)溶于10mL THF中，氮气置换，加入镁条(0.2g，0.008mol，1.2eq)及碘2～3粒，加热引发格氏反应，待引发后，滴入剩余的溴中间体的THF液(1.5g溶于10mL THF)，保持温度63～67℃，滴毕，保温反应1h。将反应上清液，滴入事先预冷至-10～-5℃的碳酸二甲酯的THF液(1g碳酸二乙酯，10mL THF)中。滴毕，自然升温反应2h。取样检测，反应完全。加水100mL稀释反应液，EA(50mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得到乙酯中间体G-1(无色液体1.3g)。
乙酯中间体G-1(1.3g，0.0045mol)溶于30mL THF中，加入TBAF(四丁基氟化铵，1.5g，0.0054mol，1.2eq)，于45～50℃加热反应4h。取样检测，反应完全后(脱TBDMS完全且酯交换完全)，停止加热，待反应液冷却后，倒入25mL水中，用DCM(30mL*3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶剂，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得到手性内酯化合物(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮(无色液体0.6g)。
羧酸化合物C-2可按照实施例1中得到羧酸化合物C-2之后的相似的合成路线进行反应，制备(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮，只要与醇中间体D-2反应的羟基保护试剂不是TBDMS类羟基保护试剂即可(即R3取代基不为TBDMS)。
由上述实施例可以看出，本发明的(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，巧妙地设计了合成路线，将羧酸化合物C经过拆分得到的两个光学纯异构体，分别经不同的反应路线综合利用，最终得到目标化合物，在保证光学纯度的同时提高了异构体的利用率，省去了对另一半异构体进行消旋化和再次拆分的繁琐步骤。
Claims (10)
1.一种(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮的制备方法，其包括下述步骤：
(1)制备羧酸化合物C；其中，R1为硅醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基；
(2)对羧酸化合物C进行手性拆分，得到羧酸化合物C-1和羧酸化合物C-2；
(3)将羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，将中间体G-1经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R2为碳1-4的烷基或氢；
和/或，将羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，然后将中间体E-2经反应得到中间体H-2，再将中间体H-2经反应得到(R)-4-丙基-4,5-二氢呋喃-2-酮；其中，R3为硅醚类羟基保护基、烷基醚类羟基保护基或芳基烷基醚类羟基保护基，且R3与R1不相同；R4为碳1-4的烷基或氢；
步骤(3)中，羧酸化合物C-1经反应得到中间体G-1，按照下述方式进行：
先将所述羧酸化合物C-1转化为醇中间体D-1，然后进行卤代反应得到卤代中间体E-1，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂，再与碳酸酯反应，得到所述中间体G-1；
或者，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与二氧化碳反应，生成R2为氢的中间体G-1，任选地再形成R2为碳1-4的烷基的中间体G-1；
或者，所述卤代中间体E-1转化为格氏试剂后，与DMF反应，再经氧化生成R2为氢的中间体G-1，任选地再形成R2为碳1-4的烷基的中间体G-1；
步骤(3)中，中间体E-2经反应得到中间体H-2，按照下述方式进行：
先将中间体E-2转化为中间体F-2，然后进行卤代反应得到卤代中间体G-2，再经格氏反应后，与碳酸酯反应，得到所述中间体H-2；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，R1为碳1-4的烷基、苄基、TMS、TBDMS、甲氧基甲基或2-四氢吡喃。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，制备羧酸化合物C的方法如下：在碱性试剂存在下，将丙基丙二酸二乙酯与式I化合物反应得到中间体A，然后将中间体A水解得到二羧酸中间体B，再将二羧酸中间体B脱羧后得到羧酸化合物C；式I化合物为
其中X为卤素；
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，X为氯，R1为甲基或苄基。
5.如权利要求1或2任一项所述的制备方法，其特征在于，制备羧酸化合物C的方法如下：将戊酸甲酯经下述反应转化为羧酸化合物C；
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，R1为TMS或TBDMS。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，使用碱性拆分剂进行所述手性拆分，所述碱性拆分剂为手性胺类拆分剂。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述碱性拆分剂为马钱子碱、麻黄碱或α-苯乙胺。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，羧酸化合物C-2经反应得到中间体E-2，按照下述方式进行：
先将所述羧酸化合物C-2转化为醇中间体D-2，然后对醇羟基进行常规的羟基保护反应，得到所述中间体E-2；
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，R3为碳1-4的烷基、苄基、TMS、TBDMS、甲氧基甲基或2-四氢吡喃。
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