CN107746393A - 2‑庚硫基‑4‑甲基噻唑及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑庚硫基‑4‑甲基噻唑及其合成方法和应用。以该2‑庚硫基‑4‑甲基噻唑为反应原料可以高收率的制备得到季铵盐‑73，收率可达到90％以上，并且产品纯度达到99.9％以上，达到药用级别。本发明的2‑庚硫基‑4‑甲基噻唑的合成方法包括以下步骤：在醇类溶剂中，4‑甲基噻唑‑2‑硫醇在碱的存在下与碘代正庚烷反应，即得所述2‑庚硫基‑4‑甲基噻唑，所述反应的温度为60‑90℃。该方法非常简单，并且收率高，反应时间短，合成效率高，将其用于制备季铵盐‑73，有利于季铵盐‑73的规模化生产。

Description

2-庚硫基-4-甲基噻唑及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及新化合物2-庚硫基-4-甲基噻唑及其合成方法和应用。
背景技术
噻唑季铵盐类具有优良的抗静电、杀菌和防腐能力，可作为抗静电剂和柔软剂等广泛应用于纺织、采油、纤维、皮革等领域；皮傲宁(季铵盐-73)可用于暗疮、青春痘等的治疗，在化妆品领域有着重要的应用，作为调理剂、杀菌剂、美白剂等广泛应用于香波、面部用品、润肤膏等个人护理用品领域；该产品作为医药成分，应用于医药行业，治疗青春痘粉刺及皮炎等。
直到目前为止，双噻唑季铵盐的合成案例文献报道的很少，具体到皮傲宁，中国专利CN201410127645.1公开了其合成方法，具体合成路线如下：
本发明的发明人重复了该合成方法，发现第四步的收率非常低，并且所得产物中副产物多，产品纯度低。
发明内容
基于此，本发明提供了2-庚硫基-4-甲基噻唑的新化合物，以该化合物为中间体合成季铵盐-73能大大提高季铵盐-73的合成收率和纯度。
具体技术方案如下：
具有式(I)所示结构的2-庚硫基-4-甲基噻唑化合物：
本发明还提供了上述2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法。
具体技术方案如下：
一种2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，包括以下步骤：在醇类溶剂中，4-甲基噻唑-2-硫醇在碱的存在下与碘代正庚烷反应，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑，所述反应的温度为60-90℃。
在其中一些实施例中，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
在其中一些实施例中，所述2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法包括以下步骤：在反应容器中加入所述4-甲基噻唑-2-硫醇、所述碘代正庚烷、所述碱以及所述溶剂，加热至回流，并在回流温度下反应1.5-2.5小时，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑。
在其中一些实施例中，所述碱选自NaOH、KOH、乙醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述碱选自NaOH或三乙胺。
在其中一些实施例中，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1：1～2。
在其中一些实施例中，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碱的摩尔比为1:1～2。
在其中一些实施例中，所述2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法还包括以下后处理的步骤：反应结束后，将反应混合液进行减压蒸馏，收集120～140℃的馏分，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑。
本发明还公开了季铵盐-73的合成方法，该方法相比有现有方法能够大大提高季铵盐-73的合成收率和纯度。
具体技术方案如下：
一种季铵盐-73的合成方法，包括以下步骤：
(1)将所述2-庚硫基-4-甲基噻唑与碘代正庚烷在110～140℃的条件下反应，冷却，即得3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐；
(2)在有机溶剂中，所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐在有机碱的存在下与2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐回流反应，即得所述季铵盐-73；
反应路线如下：
在其中一些实施例中，步骤(1)中的反应温度为115～125℃。
在其中一些实施例中，步骤(1)中的反应时间为8～36h。
在其中一些实施例中，步骤(1)中的反应时间为10～14h。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述2-庚硫基-4-甲基噻唑与所述碘代正庚烷的摩尔比为1：1～5。
在其中一些实施例中，步骤(1)所述2-庚硫基-4-甲基噻唑与所述碘代正庚烷的摩尔比为1：2.5～3.5。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐与所述2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐的摩尔比为1：1～1.2。
在其中一些实施例中，步骤(2)所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐与所述2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐的摩尔比为1：1～1.05。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的回流反应的时间为8～24h。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的回流反应的时间为10～14h。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的有机溶剂为乙醇。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述的有机碱为N，N-二异丙基乙胺。
本发明的2-庚硫基-4-甲基噻唑及其合成方法和应用具有以下优点和有益效果：
现有技术中噻唑类化合物与碘代物反应得到的都是氮上被取代的产物，未见文献报道4-甲基噻唑-2-硫醇与碘代正庚烷反应能够得到硫被取代的产物，本发明的发明人在长期的实验过程中意外的发现，通过控制反应条件，4-甲基噻唑-2-硫醇与碘代正庚烷反应，可以选择性的在硫原子上发生取代反应，从而获得一个新化合物2-庚硫基-4-甲基噻唑。并且意外的发现，以该2-庚硫基-4-甲基噻唑为反应原料可以高收率的制备得到季铵盐-73，收率可达到90％以上，并且产品纯度达到99.9％以上，达到药用级别。
本发明的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法非常简单，并且收率高，反应时间短，合成效率高，将其用于制备季铵盐-73，有利于季铵盐-73的规模化生产。
附图说明
图1为2-庚硫基-4-甲基噻唑的13C谱图；
图2为2-庚硫基-4-甲基噻唑的HMBC图；
图3为2-庚硫基-4-甲基噻唑的1H谱图；
图4为2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐的1H谱图；
图5为2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐的MS谱图；
图6为季铵盐-73的1H谱图；
图7为季铵盐-73的MS谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的2-庚硫基-4-甲基噻唑及其合成方法和应用做进一步详细的说明。
实施例1 2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成
在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基噻唑(5.0g，38.1mmol)、碘代正庚烷(12.9g，57.16mmol)、氢氧化钠(1.52g，38.1mmol)、乙醇60ml，加热到回流，反应2h，点板至原料点消失，减压蒸馏，收集120～140℃的馏分，得到黄色液体7.1g，产率80.3％。结构确证谱图如图1-图3所示。
将实施例1中的氢氧化钠替换为其它碱(KOH，乙醇钠，叔丁醇钾，DBU，DIPEA或者TEA)，均能顺利制备得到2-庚硫基-4-甲基噻唑，收率在50-80％之间。
实施例2 2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成
在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基噻唑(5.0g，38.1mmol)、碘代正庚烷(8.6g，38.1mmol)、三乙胺(3.86g，38.1mmol)、甲醇60ml，加热到回流，反应2h，点板至原料点消失，减压蒸馏，收集120～140℃的馏分，得到黄色液体7.0g，产率80.0％。
实施例3季铵盐-73的合成
步骤1)2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐(中间体1)的合成
在100ml三口瓶中加入2.4-二甲基噻唑(5.0g，44.18mmol)、碘代正庚烷(30.0g，132.54mmol)，加热到120℃，反应12h，冷却，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，得到白色固体11.9g，产率79.4％。结构确证谱图如图4-图5所示。
步骤2)3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐(中间体2)的合成
在250ml三口瓶中加入实施例1合成的2-庚硫基-4-甲基噻唑(12.78g，55.7mmol)、碘代正庚烷(37.79g，167.1mmol)加热至120℃，反应12h，得棕色油状物，不做处理直接用于下一步反应。
步骤3)季铵盐-73的合成
向步骤2)得到的棕色油状物中加入2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐(18.9g，55.7mmol)、乙醇100ml、DIPEA 100ml，搅拌回流反应12h，点板至原料点消失，停止搅拌，静置冷却至室温，析出固体，抽滤并用乙醇洗涤，得到黄色固体27.30g，产率91％，HPLC纯度99.9％。结构确证谱图如图6-图7所示。
对比例1 2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成
在250ml三口瓶中加入2-巯基-4-甲基噻唑(5.0g，38.1mmol)、碘代正庚烷(12.9g，57.16mmol)、氢氧化钠(1.52g，38.1mmol)、乙酸乙酯60ml，加热到回流，反应2h，减压蒸馏，收集120～140℃的馏分，得到黄色液体4.36g，产率50％。
对比例2季铵盐-73的合成
合成路线如下：
步骤1)2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在100ml三口瓶中加入2.4-二甲基噻唑(5.0g，44.18mmol)、碘代正庚烷(30.0g，132.54mmol)，加热到120℃，反应12h，冷却，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，得到白色固体11.9g，产率79.4％。
步骤2)3-庚基-4-二甲基噻唑-2(3H)-硫代酮的合成
在250ml的三口瓶中加入2-巯基4-甲基噻唑(5.0g，38.1mmol)，再加入60ml甲醇，搅拌均匀，然后滴加碘代正庚烷(12.9g，57.16mmol)，室温搅拌20h后点板；原料点消失后，加入无水碳酸钠(2.0g)，蒸馏水190ml，调节反应液pH为弱碱性；用乙醇萃取直到水相为无色，水相点板无产物；用无水硫酸钠干燥并减压蒸馏有机相，蒸出乙醇，得棕色油状物7.0g，产率79.9％。
步骤3)3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐的合成
在250ml三口瓶中加入步骤2中合成的3-庚基-4-甲基噻唑-2(3H)-硫代酮(12.78g，55.7mmol)、碘代正庚烷(37.79g，167.1mmol)，氮气保护下，140℃搅拌反应16h，得棕色油状物，不做处理直接用于下一步反应。
步骤4)季铵盐-73的合成
向步骤3)得到的棕色油状物中加入2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐(18.9g，55.7mmol)、乙醇100ml、DIPEA 100ml，90℃反应12h，点板至原料点消失，停止搅拌，静置冷却至室温，析出固体，抽滤并用乙醇洗涤，得到黄色固体23.7g，产率79.6％，HPLC纯度91.8％，纯度较低，将所得固体再次用乙醇洗涤，得到黄色固体10.8g，产率36.0％，HPLC纯度97.1％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.具有式(I)所示结构的2-庚硫基-4-甲基噻唑化合物：
2.一种2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在醇类溶剂中，4-甲基噻唑-2-硫醇在碱的存在下与碘代正庚烷反应，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑，所述反应的温度为60-90℃。
3.根据权利要求2所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。
4.根据权利要求3所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应容器中加入所述4-甲基噻唑-2-硫醇、所述碘代正庚烷、所述碱以及所述醇类溶剂，加热至回流，并在回流温度下反应1.5-2.5小时，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑。
5.根据权利要求2-4任一项所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，所述碱选自NaOH、KOH、乙醇钠、叔丁醇钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N，N-二异丙基乙胺和三乙胺中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，所述碱选自NaOH或三乙胺。
7.根据权利要求2-4任一项所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碘代正庚烷的摩尔比为1：1～2。
8.根据权利要求2-4任一项所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，所述4-甲基噻唑-2-硫醇与所述碱的摩尔比为1:1～2。
9.根据权利要求2-4任一项所述的2-庚硫基-4-甲基噻唑的合成方法，其特征在于，还包括以下后处理的步骤：反应结束后，将反应混合液进行减压蒸馏，收集120～140℃的馏分，即得所述2-庚硫基-4-甲基噻唑。
10.一种季铵盐-73的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述2-庚硫基-4-甲基噻唑与碘代正庚烷在110～140℃的条件下反应，冷却，即得3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐；
(2)在有机溶剂中，所述3-庚基-2-庚硫基-4-甲基噻唑-3-鎓碘代盐在有机碱的存在下与2，4-二甲基噻唑-3-鎓碘代盐回流反应，即得所述季铵盐-73；
反应路线如下：
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