CN105601528B - 一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105601528B CN105601528B CN201510921315.4A CN201510921315A CN105601528B CN 105601528 B CN105601528 B CN 105601528B CN 201510921315 A CN201510921315 A CN 201510921315A CN 105601528 B CN105601528 B CN 105601528B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reaction
- chiral
- iii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 229930004069 diterpene Natural products 0.000 title claims abstract description 12
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- YCKKQNLYSGRKQV-KCKAIOALSA-N ent-beyerane Chemical compound C1CC2C(C)(C)CCC[C@@]2(C)C(CC2)C11CCC2(C)C1 YCKKQNLYSGRKQV-KCKAIOALSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- -1 formula (I) Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000004383 Steviol glycoside Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 5
- 229930182488 steviol glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019411 steviol glycoside Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000008144 steviol glycosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 229940095054 ammoniac Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 claims description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 8
- 238000005557 chiral recognition Methods 0.000 description 7
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ONVABDHFQKWOSV-UHFFFAOYSA-N 16-Phyllocladene Natural products C1CC(C2)C(=C)CC32CCC2C(C)(C)CCCC2(C)C31 ONVABDHFQKWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical class CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- MAGKCHLCIBUANK-FJXQXJEOSA-N Cl.COC([C@@H](NCCC)CCO)=O Chemical compound Cl.COC([C@@H](NCCC)CCO)=O MAGKCHLCIBUANK-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropyl alcohol Natural products CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000080 chela (arthropods) Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005909 ethyl alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一类以(1R,2R)‑1,2‑环己二胺为隔离基、以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物，如式(I)、式(II)或式(III)所示。并公开了其制备方法和在识别手性分子客体中的应用。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一类以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基、以ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和在手性分子识别领域的应用，属于手性识别分离领域。
(二)背景技术
分子识别是生物体系的基本特征，并在生命活动中起重要作用。当一对手性对映异构体进入生命体后，两个对映异构体常常会表现出截然不同的生物活性，所以对手性物质的对映异构体进行手性识别分离是非常有意义的。ent-贝叶烷型二萜分子骨架具有刚性的疏水外壁、凹面的结构和固有的不对称性，A环上的羧基和D环上的酮羰基分别位于分子的两端和内侧，是构筑手性识别受体分子的理想结构单元，利用ent-贝叶烷型二萜分子骨架结构的不对称性，研究开发新型具有手性识别能力的超分子化合物，在功能材料、医药、生化等领域具有广阔的应用前景。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一类新的具有手性分子识别功能的化合物—以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基、以ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物和该类化合物的制备方法，以及其在手性识别分离中的应用。
发明采用的技术方案是：
一类以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基、以ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物，所述分子钳化合物如式(I)、式(II)或式(III)所示：
本发明还提供了所述分子钳化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)式(IV)所示的甜菊糖苷溶于质量分数10～20％的硫酸溶液中，搅拌下于75～80℃下反应5～6h，停止反应冷却至室温，抽滤，得到的黄色固体用丙酮重结晶，制得式(V)所示化合物；将式(V)所示化合物溶于二氯亚砜，70～75℃条件下反应1.5～3h，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得褐色固体，褐色固体用正己烷重结晶，制得式(VI)所示化合物；
式(IV)中，Glu为葡萄糖基的缩写
所述步骤(1)中，所述质量分数10～20％的硫酸溶液的用量相对于式(IV)所示的甜菊糖苷过量，一般质量分数10～20％的硫酸溶液的体积用量以式(IV)所示的甜菊糖苷的质量计为30～100mL/g；
所述二氯亚砜的体积用量通常以式(V)所示化合物的质量计为1～3mL/g。
(2)式(VI)所示化合物与碳酸钾加入无水二氯甲烷中，得到反应原料液A，式(VII)所示的(1R,2R)-1,2-环己二胺溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃温度下滴加到上述反应原料液A中，滴加完毕后在室温下反应1.5-3h，反应完成后所得反应液a经后处理制得式(III)所示化合物；
所述(1R,2R)-1,2-环己二胺、碳酸钾、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：2.5～3：2.5～3；
所述步骤(2)中无水二氯乙烷总的体积用量通常以式(VI)所示化合物的质量计为10～30mL/g。
所述反应液a后处理方法为：反应液a抽滤得滤液，滤饼用二氯甲烷洗涤，所得洗涤液与滤液合并，得有机层，经柱层析分离，以石油醚、丙酮体积比8:1的混合液为洗脱剂，所得洗脱液蒸除溶剂，制得式(III)所示化合物。
(3)式(III)所示化合物溶于乙醇，加入过量NaBH4，在室温条件下反应2～3h，所得反应液b经后处理制得式(II)所示化合物；
所述NaBH4的用量相对于式(III)所示化合物过量，通常式(III)所示化合物、NaBH4的物质的量之比为1：5～10；
所述乙醇的体积用量通常以式(III)所示化合物的质量计为20～60mL/g。
所述反应液b后处理方法为：向反应液b中加入水，以CH2Cl2萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，得有机层，有机层再用水洗、干燥，蒸除溶剂得白色固体，白色固体用丙酮重结晶，制得式(II)所示化合物。
(4)将金属钠加入无水乙醇中，反应完全后，加入式(III)所示化合物，搅拌5～10分钟后加入质量分数37％甲醛水溶液，并于40～45℃反应10～12个小时，反应完全后，所得反应液c经后处理制得式(I)所示化合物。
所述金属钠与过量的无水乙醇反应生成乙醇钠，剩余未反应的过量乙醇作为反应溶剂，通常无水乙醇的体积用量以金属钠的质量计为30～100mL/g；
所述反应液c后处理方法为：反应液c冷却至室温，用稀盐酸调节pH值至中性，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼为粗产品，滤饼用甲醇重结晶，制得式(I)所示化合物。
所述稀盐酸通常为质量分数10～15％的盐酸；
所述式(III)所示化合物、金属钠、甲醛中HCHO的物质的量之比为1：20～50：5～10；
所述反应的化学式如下：
本发明提供的(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基，ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物可作为受体用于识别手性分子客体，所述的手性分子客体包括手性氨类化合物或手性羟基化合物；具体的，可用于识别D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐。
本发明实验结果表明，化合物III与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物III与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，可利用这种结合常数的差异，利用化合物III将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；其余化合物II、I均表现为与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数小于该化合物与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，同样可利用这种结合常数的差异，利用化合物II、I将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来。
因此合成的分子钳对D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐具有手性识别性能，可用于手性识别分离。
本发明所述以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基、以ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物作为受体在识别手性分子客体方面的具有一定的应用前景，其中所述的分子客体包括手性氨类化合物及手性羟基化合物。本发明所提出的以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基，ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物具有原料易得、结构可调整、制备简洁等优点，可以在手性分子识别体系中作为受体，有望在手性识别分离领域得到应用。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：化合物(V)的制备
甜菊糖苷(IV)10g置于1000mL的圆底烧瓶中，缓慢加入10wt％的稀硫酸溶液600mL，磁力搅拌，油浴75℃。反应1h后，有少量黄色絮状固体产生，继续反应4h，停止反应冷却至室温。将抽滤所得到的黄色固体转移至100mL的单口烧瓶中用丙酮重结晶，冷却放置，有白色晶体缓慢析出，即化合物(V)。产率：65.1％，熔点：263-264℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.64(dd,J＝18.6,3.8Hz,1H，15-Hα),2.17(d,J＝13.4Hz,1H，3-Heq),1.89-1.79(m,3H，6-Heq，2-Hax，15-Hβ),1.74-1.66(m,3H，1-Heq，11-Heq，7-Heq),1.53(dd,J＝11.5,2.8Hz,1H，14-Heq),1.50(dd,J＝13.2,4.1Hz,1H，7-Hax),1.26(s,3H，18-CH3),0.98(s,3H,17-CH3),0.79(s,3H,20-CH3).IR(cm-1):3466,2943,2847,2678,1736,1694,1473,1405,1372,1320,1270,1177,982,773.
实施例2：化合物(VI)的制备
称取化合物(V)(6.29mmol，2.0g)于50ml圆底烧瓶，向其中加入2ml二氯亚砜，70℃条件下反应1.5h，减压蒸馏蒸出多余的二氯亚砜，得褐色固体，向褐色固体中加入45ml的正己烷，回流10分钟，趁热抽滤得液体，静置重结晶，得黄色固体即化合物(VI)，产率44.5％。
实施例3：N,N'-二(ent-16-羰基贝壳杉烷-19-酰基)-(1R,2R)-1,2-环己二胺(III)
称取(1R,2R)-1,2-环己二胺(0.124g,1.09mmol)溶于5ml无水二氯甲烷中，在冰浴条件下滴加到含有化合物(VI)(0.94g，2.8mmol)和碳酸钾(0.4g，2.9mmol)10ml的无水二氯甲烷中，20分钟滴加完毕，转移至室温反应1.5-3h，反应完成后抽滤得滤液，固体用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗涤液得有机层，用柱层析分离，以石油醚:丙酮体积比＝8:1的洗脱剂洗涤，所得洗脱液蒸除溶剂得白色固体0.449g，产率57.69％。mp：173-175℃.1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):6.29(d,J＝5.8Hz,2H，-CONH-),3.61(q,2H,CH-N),2.65(dd,J＝18.7,3.6Hz,2H,15-Hα),2.1(d,J＝12.4Hz,2H,3-Heq),1.97(d,J＝14.1Hz,2H，6-Heq),1.79(d,J＝18.7Hz,2H,15-Hβ),1.75(d,J＝12.3Hz,2H,1-Heq),1.54(dd，J＝11.7,2.3Hz，2H,14-Heq)，1.15(s,6H，18-CH3),1.07(dd，J＝11.9,1.7Hz，2H,3-Hax)，1.08-1.06(m,4H),0.97(s,6H，17-CH3),0.92-0.79(m,8H),0.77(s,6H，20-CH3).IR(cm-1):3410(NH),2928,2848,1739(C＝O),1649(O＝C-N),1453,1234,1185,1150,1086,976.13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):222.5(16),177.1(19),58.4(5),54.7(9),54.4(14),53.5(CH2NH),48.7(15),48.5(8),43.4(4),41.9(7),40.1(1),39.5(13),38.1(10),37.3(3),31.9(12),30.5(18),29.7(o-CH2NH),24.6(m-CH2NH),22.1(6),20.3(11),19.9(17),19.2(2),13.9(20).EI-MS：m/z:714.6.
实施例4：N,N'-二(ent-16β-羟基贝壳杉烷-19-酰基)-(1R,2R)-1,2-环己二胺(II)
称取化合物(III)(0.5g，0.7mmol)于有15ml乙醇的50ml圆底烧瓶中，分批加入NaBH4 0.15g，在室温条件下反应2h，关闭反应，向反应液中加入10ml水，用3x15ml CH2Cl2萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，得有机层，有机层再用水洗，旋干得白色固体，固体用丙酮重结晶，得0.42g产物，产率75.9％，mp：196-198℃。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):5.95(d,J＝5Hz,2H，-CONH-),3.88(dd,J＝10.6Hz,4.3Hz,2H，16-H),3.62(q,2H,CH-N)2.15(d,J＝13.3Hz,2H，3-Heq),2.07(d,J＝13.1Hz,2H,6-Heq),1.93(d,J＝13.8Hz,2H,2-Hax),1.2(d，J＝6.2Hz，2H，9-H)，1.06(s,6H，18-CH3),1.04-0.94(m,7H),0.92(s,6H，17-CH3),0.91-0.83(m,5H),0.81(s,6H，20-CH3).IR(cm-1):3399,2934,2846,1634,1522,1454,1261,1191,802.13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):177.83(19),80.51(16),56.92(5),55.89(9)，55.07(14),53.80(CH2NH),43.55(4),42.72(8),42.11(13),41.80(7),40.35(1),38.56(10),38.30(3),33.72(12),32.36(o-CH2NH),29.76(18),24.86(15),24.75(m-CH2NH),22.29(6),20.48(11),19.24(17),18.44(2),13.38(20).ESI m/z:741.6([M+Na]+).
实施例5：N,N'-二(ent-15α-羟甲基-16β-羟基贝壳杉烷-19-酰基)-(1R,2R)-1,2-环己二胺(I)
取20ml无水乙醇于50ml圆底烧瓶，加入0.4g钠丝，待反应完全后，加入化合物(III)(0.7mmol，0.5g)，搅拌5分钟后加入甲醛(质量分数37％)0.4ml，并于40℃反应10个小时，反应完全后，冷却至室温，用10wt％HCl调节pH值至中性，有大量白色固体析出，抽滤得粗产物，将所得白色固体用甲醇重结晶，得白色固体0.38g,产率约70％，mp：228-230℃。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):6.65(d,J＝5Hz,2H,CONH)，4.35(d,J＝3.7Hz,2H),3.56(d，J＝5Hz,2H),3.4(t,J＝5Hz,2H),2.01-1.83(m,12H),1.32-1.15(m，15H)，0.97(s，6H,18-CH3)，0.80(s，6H,17-CH3)，0.88-0.84(m，6H),0.73(s，6H,20-CH3)。IR(cm-1):3461.66,2941.8,2848.1,1617,1523,1457.6,1373,1054,612.13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):176.33(19),82.56(16),61.96(15),57.55(5),56.11(9),54.12,53.10(14),50.07,42.71,42.12，40.11，39.95，39.78，38.24,37.95,34.61,33.38,31.21,28.77,25.17,24.51,22.00,18.99(2)，12.45(20).ESI m/z:801.6([M+Na]+)
实施例6：紫外分光光度计法测定识别性能
以甲醇作为溶剂，固定主体分子钳(式(I)、式(II)或式(III))的浓度在1×10-5-10×10-5mol/L之间，不断加入客体分子(D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐或L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)，使其浓度在1×10-3-10×10-3mol/L之间变化，以纯甲醇作为参比，测定各组配合物溶液的吸光度值。实验过程中，随着加入客体化合物浓度增大，主体化合物特征吸收呈规律性上升，说明主体分子与客体分子之间存在着非共价键作用，产生了识别配合作用。主体分子钳III、II、I对所考察的氨基酸甲酯，当客体浓度远远大于主体浓度时，采用修饰的Benesi-Hildebrand方程进行线性拟合，以1/[G0]对1/ΔA作图，均给出了良好的线性关系，主客体间形成了1:1型超分子配合物，根据直线斜率和截距计算出的结合常数列于表1。
表1 25℃下甲醇溶液中主体分子钳III、II、I与客体分子的结合常数(Ka)和吉布斯自由能的(-ΔG0)变化情况。
由表1可见合成的分子钳主体化合物III、II、I对D-和L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐均具有识别分离作用。化合物III与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数大于化合物III与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，可利用这种结合常数的差异，利用化合物III将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来；其余化合物II、I均表现为与L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数小于该化合物与D-苯丙氨酸甲酯盐酸盐的结合常数，同样可利用这种结合常数的差异，利用化合物II、I将D，L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐二者的混合物分离开来。
Claims (5)
1.一类以(1R,2R)-1,2-环己二胺为隔离基、以ent-贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物，所述分子钳化合物如式(I)、式(II)或式(III)所示：
2.如权利要求1所述的分子钳化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
(1)式(IV)所示的甜菊糖苷溶于质量分数10～20％的硫酸溶液中，搅拌下于75～80℃下反应5～6h，停止反应冷却至室温，抽滤，得到的黄色固体用丙酮重结晶，制得式(V)所示化合物；将式(V)所示化合物溶于二氯亚砜，70～75℃条件下反应1.5～3h，减压蒸馏除去多余的二氯亚砜，得褐色固体，褐色固体用正己烷重结晶，制得式(VI)所示化合物；
(2)式(VI)所示化合物与碳酸钾加入无水二氯甲烷中，得到反应原料液A，式(VII)所示的(1R,2R)-1,2-环己二胺溶于无水二氯甲烷中，在0～5℃温度下滴加到上述反应原料液A中，滴加完毕后在室温下反应1.5-3h，反应完成后所得反应液a经后处理制得式(III)所示化合物；
所述(1R,2R)-1,2-环己二胺、碳酸钾、式(VI)所示化合物的物质的量之比为1：2.5～3：2.5～3；
(3)式(III)所示化合物溶于乙醇，加入过量NaBH4，在室温条件下反应2～3h，所得反应液b经后处理制得式(II)所示化合物；
(4)将金属钠加入无水乙醇中，反应完全后，加入式(III)所示化合物，搅拌5～10分钟后加入质量分数37％甲醛水溶液，并于40～45℃反应10～12个小时，反应完全后，所得反应液c经后处理制得式(I)所示化合物；
所述式(III)所示化合物、金属钠、甲醛中HCHO的物质的量之比为1：20～50：5～10。
3.如权利要求1所述的分子钳化合物在识别手性分子客体中的应用。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述的手性分子客体包括手性氨类化合物或手性羟基化合物。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于所述分子钳化合物在识别D/L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510921315.4A CN105601528B (zh) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | 一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510921315.4A CN105601528B (zh) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | 一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105601528A CN105601528A (zh) | 2016-05-25 |
| CN105601528B true CN105601528B (zh) | 2017-06-13 |
Family
ID=55981957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510921315.4A Active CN105601528B (zh) | 2015-12-11 | 2015-12-11 | 一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105601528B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108658771B (zh) * | 2018-06-15 | 2019-11-29 | 浙江工业大学 | 联萘酚聚醚链桥连手性分子钳及其制备和应用 |
| CN108727227B (zh) * | 2018-06-15 | 2019-11-29 | 浙江工业大学 | 聚醚脲桥连手性分子钳及其制备和应用 |
| CN108727189B (zh) * | 2018-06-15 | 2019-11-29 | 浙江工业大学 | 联萘酚聚醚链为隔离基手性分子钳化合物及其制备和应用 |
| CN109053484B (zh) * | 2018-06-15 | 2019-11-29 | 浙江工业大学 | 间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103468247A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-25 | 贵州大学 | 分子钳型菲啰啉-苯并唑类荧光试剂及其制备方法和应用 |
-
2015
- 2015-12-11 CN CN201510921315.4A patent/CN105601528B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103468247A (zh) * | 2013-09-18 | 2013-12-25 | 贵州大学 | 分子钳型菲啰啉-苯并唑类荧光试剂及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "Chemistry and Structure of Diterpenoids: X.1 Isosteviol Amides";V. A. Al’fonsov et al.;《Russian Journal of General Chemistry》;20051231;第75卷(第2期);248-253 * |
| "Enantiomeric discrimination of a-hydroxyacids and N-Ts-a- amino acids by 1HNMR spectroscopy";Guangpeng Gao et al.;《TetrahedronLetters》;20151017;第56卷;6742–6746 * |
| Isosteviol and some of its derivatives as receptors and carriers of amino acid picrates;Vladimir E. Kataev et al.;《Tetrahedron Letters》;20061231;第47卷;2137–2139 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105601528A (zh) | 2016-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105601528B (zh) | 一类以ent‑贝叶烷型二萜为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106243031B (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| CN105541633B (zh) | 含有ent‑贝叶烷骨架的开链手性冠醚及其制备和应用 | |
| CN106432030B (zh) | 布瓦西坦的一种制备方法 | |
| CN105399644B (zh) | 一类以(1s,2s)‑1,2‑环己二胺为隔离基、以异斯特维醇为手性臂的分子钳化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106365986A (zh) | 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
| CN101402655B (zh) | 一种米铂的制备方法 | |
| CN109020856B (zh) | 硫脲聚醚桥连手性分子钳及其制备和应用 | |
| CN103402973B (zh) | 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法 | |
| CN105859589B (zh) | 一种制备班布特罗杂质c的方法 | |
| CN109053484B (zh) | 间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用 | |
| CN105566283B (zh) | 含有ent‑贝叶烷骨架的手性冠醚及其制备方法和应用 | |
| EP2963007B1 (en) | Synthesis of Calebin-A and its biologically active analogs | |
| CN104478974B (zh) | 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
| CA2809003A1 (en) | Process for preparing cyclolignans | |
| CN105693606A (zh) | 一种光学纯(r)/(s)-羟氯喹的不对称合成方法 | |
| WO2012165164A1 (ja) | ワインラクトンの製造方法 | |
| CN109160886B (zh) | 一种n-苯基苯甲酰胺合成方法 | |
| CN108727189B (zh) | 联萘酚聚醚链为隔离基手性分子钳化合物及其制备和应用 | |
| CN103709092B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 | |
| CN105481814B (zh) | 一种异鼠李素的合成方法 | |
| CN108727227B (zh) | 聚醚脲桥连手性分子钳及其制备和应用 | |
| CN103965108B (zh) | 一种合成劳丹宁的方法 | |
| WO2014106419A1 (zh) | 一种合成1-甲基-2-氧代-3,6,7-三氧杂二环[2,2,2]辛烷的方法 | |
| CN112939855B (zh) | 一种制备含有薁环结构的1，4-二氢吡啶衍生物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |