CN109053551A - 4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法 - Google Patents

4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法 Download PDF

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CN109053551A CN201810625680.4A CN201810625680A CN109053551A CN 109053551 A CN109053551 A CN 109053551A CN 201810625680 A CN201810625680 A CN 201810625680A CN 109053551 A CN109053551 A CN 109053551A
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Abstract

本发明公开了4‑哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤，首先制得胶体，然后以四氯化钛、辛醚、十六胺、二硫化碳为原料制得反应液，将反应液加入到胶体中，滴加氨水沉淀，制得催化剂，以4‑吡啶甲酸为原料，在催化剂的反应下，制得4‑哌啶甲酸，以其为原料，制得4‑哌啶乙酸甲酯，该方法操作简单，制备成本低，目标产物收率高，易于分离。

Description

4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法
技术领域：
本发明涉及有机合成领域，具体的涉及4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法。
背景技术：
哌啶是一种非常重要的六元氮杂环化合物，许多天然产物中含有哌啶的结构单元。哌啶环是药物中最常见的一类杂环，哌啶可用于合成农业化学品和橡胶助剂，哌啶还可以合成多种重要的精细化工中间体，在精细化学品的分子中引入哌啶结构单元已成为开发新品的重要手段之一。
哌啶类衍生物作为药物中间体在医药领域具有重要的研究价值。4-哌啶乙酸甲酯也是一种重要的哌啶类衍生物药物中间体，主要应用于合成多种神经性疾病的药物，例如惊厥、抗癫痫、镇静等。关于其制备，目前我国还没有真正工业化的装置，主要还是以相应的哌啶衍生物为原料，通过昂贵的催化剂如氧化铂、Pd/C或Raney Ni催化剂再加上苛刻的反应条件如高温高压得到，而且得到的产物收率交底，价格昂贵，不适合工业化生产。
发明内容：
本发明的目的是提供4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，该方法操作简单，路线短，产物收率高。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至60-80℃，搅拌混合1-2h，制得胶体；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至150-200℃，惰性气体气氛下搅拌反应20-40min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1-2h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀10-30min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1-3h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3-5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下反应，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80-100℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜反应，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌10-20h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述氯化钯溶液的质量浓度为5-20％。
作为上述技术方案的优选，步骤(1)中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为(3-5)：0.1:0.5。
作为上述技术方案的优选，步骤(2)中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：(1-2)。
作为上述技术方案的优选，步骤(3)中，所述催化剂包括35-75％的纳米钯和25-65％的二硫化钛。
作为上述技术方案的优选，步骤(4)中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：(0.003-0.008)。
作为上述技术方案的优选，步骤(7)中，反应的温度为1-5℃，反应时间为1-5h。
作为上述技术方案的优选，步骤(8)中，所述反应的温度为-3～-7℃，反应时间为5-10h。
本发明具有以下有益效果：
本发明首先制备氯化钯溶液，加入酒石酸去金属离子络合，然后加入乙二醇在一定温度下发生交联制得胶体，其分散性好；然后本发明以四氯化钛为原料，加入十六胺作为分散剂，与二硫化碳在一定条件下进行反应，制得反应液，通过将反应液加入到胶体中，并加入氨水调节pH进行沉淀，制得纳米钯/TiS2的复合催化剂；通过合理调节反应条件，纳米钯有效的分散于层状TiS2中，其催化活性高，且制备成本低；
本发明通过有效的制备工艺，提高了反应效率，制得的目标产物收率高，易于分离，纯度高，采用的催化剂成本低。
具体实施方式：
为了更好的理解本发明，下面通过实施例对本发明进一步说明，实施例只用于解释本发明，不会对本发明构成任何的限定。
实施例1
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至60℃，搅拌混合1h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为3：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至150℃，惰性气体气氛下搅拌反应20min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀10min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括75％的纳米钯和25％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.003；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应1h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应5h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌10h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为88.5％。
实施例2
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为20％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至80℃，搅拌混合2h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为5：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至200℃，惰性气体气氛下搅拌反应40min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应2h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：2；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀30min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括35％的纳米钯和65％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应3h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.008；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应5h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80-100℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应10h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌20h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为92.5％。
实施例3
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5-20％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至65℃，搅拌混合1.2h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为3.5：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至160℃，惰性气体气氛下搅拌反应30min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1.2h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1.2；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀15min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括40％的纳米钯和60％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1.5h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.005；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3.5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应2h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在85℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应6h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌12h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为93.5％。
实施例4
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为5-20％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至70℃，搅拌混合1.4h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为4：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至170℃，惰性气体气氛下搅拌反应30min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1.4h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1.5；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀20min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括50％的纳米钯和50％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应2h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.005；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应4h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应3h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在90℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应7h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌15h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为91.8％。
实施例5
4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得质量浓度为15％的氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至75℃，搅拌混合1.8h，制得胶体；其中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为4.5：0.1:0.5；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至180℃，惰性气体气氛下搅拌反应35min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1.8h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；其中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：1.8；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀25min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；其中，所述催化剂包括65％的纳米钯和35％的二硫化钛；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应2.5h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；其中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：0.007；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应4.5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下在1-5℃反应4h，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80-100℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜在-3～-7℃反应8h，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌16h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。产品收率为92.5％。
对比例
步骤(4)中采用钯/碳催化剂，其他反应条件和实施例5相同。产品收率为71.2％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氯化钯溶于去离子水中制得氯化钯溶液；然后加入酒石酸继续搅拌均匀，制得混合溶液；向混合溶液中加入乙二醇，升温至60-80℃，搅拌混合1-2h，制得胶体；
(2)将四氯化钛和辛醚混合，然后加入十六胺搅拌均匀，加入到三口烧瓶中，升温至150-200℃，惰性气体气氛下搅拌反应20-40min，然后滴加二硫化碳，继续搅拌反应1-2h，反应结束后冷却至室温，制得反应液；
(3)将步骤(2)制得的反应液滴加到步骤(1)制得的胶体中，滴加完毕后，然后滴加氨水搅拌沉淀10-30min，过滤，制得的沉淀采用去离子水洗涤，干燥，制得催化剂；
(4)以4-吡啶甲酸为原料，以水为反应溶剂，加入到反应釜内，然后加入上述制得的催化剂，混合均匀后预先通入氮气5min，然后通入氢气，升温至80-95℃，反应1-3h，反应结束后冷却至室温，去除催化剂和水分，向液体中加入甲醇结晶，离心，制得4-哌啶甲酸；
(5)将上述制得的4-哌啶甲酸溶于去离子水中，然后加入氢氧化钾和乙醇，搅拌至固体溶解，制得反应液；并将反应液转移至三口烧瓶内，加入(Boc)2O的乙醇溶液，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，冷却结晶，沉淀采用石油醚洗涤后干燥，制得N-Boc-4-哌啶甲酸；
(6)以N-Boc-4-哌啶甲酸为反应原料，以四氢呋喃为溶剂，在硼氢化钠的还原下，在-5～0℃下，加入有机碘，反应3-5h，反应结束后，常温下滴加去离子水，边滴加边搅拌，滴加完毕后过滤，滤液静置分层，有机相除去溶剂制得的固体加入到水相中搅拌混合，采用乙酸乙酯萃取，有机相采用无水硫酸铜干燥，蒸发除去乙酸乙酯，制得产物N-Boc-4哌啶甲醇；
(7)以二氯甲烷为反应介质，N-Boc-4哌啶甲醇和对甲苯磺酰氯在三乙胺的催化下反应，制得白色固体，溶于二甲亚砜中，在四丁基溴化铵的作用下与氰化钠在80-100℃下反应，反应结束加入乙醇溶液，并滴加氢氧化钠，继续搅拌30min，制得N-Boc-4-哌啶乙酸；
(8)以乙醇为反应介质，N-Boc-4-哌啶乙酸和二氯亚砜反应，制得4-哌啶乙酸甲酯盐酸盐，将其溶于去离子水中加入碳酸钾，搅拌10-20h，采用二氯甲烷萃取，有机相采用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，制得目标产物4-哌啶乙酸甲酯。
2.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯化钯溶液的质量浓度为5-20％。
3.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氯化钯、酒石酸、乙二醇的质量比为(3-5)：0.1:0.5。
4.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(2)中，四氯化钛、十六胺、二硫化碳的摩尔比为1:0.3：(1-2)。
5.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(3)中，所述催化剂包括35-75％的纳米钯和25-65％的二硫化钛。
6.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(4)中，4-吡啶甲酸、催化剂的质量比1：(0.003-0.008)。
7.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(7)中，反应的温度为1-5℃，反应时间为1-5h。
8.如权利要求1所述的4-哌啶乙酸甲酯的高效合成方法，其特征在于：步骤(8)中，所述反应的温度为-3～-7℃，反应时间为5-10h。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115745622A (zh) * 2022-11-30 2023-03-07 福建华清电子材料科技有限公司 一种打印机加热条用氮化铝陶瓷的制备方法
CN115772141A (zh) * 2022-11-24 2023-03-10 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种含芳香基的哌啶衍生物Boc哌啶4-氟苯乙醇的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
宋超 等: "羧酸及其衍生物的NaBH4还原体系研究进展", 《化学通报》 *
廖戎: "4-哌啶乙酸乙酯的合成研究", 《四川化工》 *
廖戎: "4-哌啶乙酸乙酯的合成研究（2）", 《四川化工》 *
李永进 等: "4-哌啶甲酸乙酯的合成", 《合成化学》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115772141A (zh) * 2022-11-24 2023-03-10 苏州汉德创宏生化科技有限公司 一种含芳香基的哌啶衍生物Boc哌啶4-氟苯乙醇的合成方法
CN115745622A (zh) * 2022-11-30 2023-03-07 福建华清电子材料科技有限公司 一种打印机加热条用氮化铝陶瓷的制备方法
CN115745622B (zh) * 2022-11-30 2023-08-22 福建华清电子材料科技有限公司 一种打印机加热条用氮化铝陶瓷的制备方法

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