CN109485664A

CN109485664A - 一种抗真菌药物他伐硼罗的制备工艺

Info

Publication number: CN109485664A
Application number: CN201710815301.3A
Authority: CN
Inventors: 刘素云; 张俊琪
Original assignee: Beijing Chiral-Tech Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Chiral-Tech Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2017-09-12
Publication date: 2019-03-19
Anticipated expiration: 2037-09-12
Also published as: CN109485664B

Abstract

本发明涉及一种抗真菌药物他伐硼罗（Tavaborole）的制备工艺，反应步骤如下：以2‑溴‑5‑氟苯甲醛为起始物料，在钯催化剂和溶剂存在下，与频哪醇硼酸酯反应，生成2‑频哪醇硼基‑5‑氟苯甲醛（TAV‑A），再经还原、关环，生成产物他伐硼罗，后处理使用稀碱液调节反应液PH值，即可析出他伐硼罗。该制备工艺反应步骤短，条件温和安全，易于操作，收率高，对环境友好，适宜于工业化生产。

Description

一种抗真菌药物他伐硼罗的制备工艺

技术领域

本发明涉及一种抗真菌药物他伐硼罗的制备工艺，属于药物合成领域。

背景技术

甲癣，俗称“灰指甲”，是指皮癣菌侵犯甲板或甲下所引起的疾病，也称甲真菌病。甲真菌病是由皮癣菌、酵母菌及非皮癣菌等真菌引起的甲感染，是皮肤癣菌病中最顽固难治的一种。甲真菌病除影响美观，患者容易产生异常心理障碍，对某些职业和日常生活正常一点影响外，还可引起疼痛和不适，易引发甲沟炎、甲床炎、手指脓皮病等并发症，是手足癣、体股癣、丹毒等严重皮肤病和阴部证据感染的传染源。它的危害不可小觑。

口服抗真菌药物伊曲康唑、氟康唑等，靶向性差，治愈率不足50%，且不良反应较为严重，可能导致肝脏损伤，有些口服药物与其他药物可能发生严重的相互作用。因此，治疗甲癣一般使用外用抗真菌药物。目前临床常用的局部治疗药物有5%阿莫罗芬搽剂、8%环吡酮甲涂剂、复方酮康唑搽剂、特比萘芬乳剂等，临床治愈率不高，不能满足患者需求。

Tavaborole（本文译作他伐硼罗）是2014年FDA批准上市的一种全新机理的抗真菌药，商品名Kerydin®，适用于由红色毛癣菌或须癣毛癣菌引起的趾甲真菌病的局部治疗。他伐硼罗为氧硼戊环类抗真菌药物，作用机理为抑制真菌蛋白合成的关键酶—亮酰胺转移RNA合成酶，从而阻断真菌蛋白质合成。该药物安全性高，优于现有药物；外用涂抹，患者依从性高；不需要清创，患者痛苦小；其全新的药理机制更可有效预防复发，是一种较好的治疗甲癣的外用药物。

他伐硼罗的化学名为5-氟-1，3-二氢-1-羟基-2，1-苯并氧杂硼，结构如下：

他伐硼罗（Tavaborole）

目前，文献报道的他伐硼罗的合成路线主要有以下几条：

路线1（J Label Compd Radiopharm 2007；50：245–250）以胺代化合物为起始原料，经过重氮化、取代、氧化、还原，保护，水解等五步反应制备终产物，该条路线较长，整体工艺难度较高，并且用到了剧毒化合物氰化钾，实验的危险性大，第二步的温度也相对较高，不易操作。路线1如下所示：

路线2（J. Med. Chem. 2006，49，4447-4450）选用苯甲酸类化合物为起始原料，经过还原、保护、水解等三步反应制备终产物，该条路线整体工艺难度较低，但第一步还原所用的硼烷相对较贵，最后一步使用丁基锂和硼酸三异丙酯，反应条件苛刻，危险度较高。路线2如下所示：

路线3（US2005261277）的两条路线分别选用甲酸类化合物和苄醇类化合物为起始原料，分别经过保护、溴代、水解；保护、脱溴、水解各三步反应制备终产物，两条路线整体工艺难度较低，但溴代会产生较多异构体，后处理复杂，制备成本高。路线3如下所示：

以上路线在最后一步中，均使用丁基锂，使得该步反应条件苛刻、危险度提高，并且上述路线反应都较长，总收率降低，不利于工业化生产。因此，有必要开发一种条件温和安全，易于操作，原料易得，收率高，对环境友好，适宜于工业化生产的路线。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明的发明人经过大量的条件实验，开发出一条全新的路线，以2-溴-5-氟苯甲醛为起始物料，经取代、硼氢化还原、关环等反应过程，生成产物他伐硼罗，只需经过2步反应，并且后处理使用稀碱液调节反应液PH值，即可析出纯品，整条路线简单易行，终产物纯度达到99.9%以上，整条路线收率达到70%以上。该路线如下：

本发明的抗真菌药物他伐硼罗（Tavaborole，缩写为TAV）的制备工艺，包含以下步骤：

a）以2-溴-5-氟苯甲醛为起始物料，在钯催化剂和溶剂存在下，与频哪醇硼酸酯反应，生成2-频哪醇硼基-5-氟苯甲醛（TAV-A）；

b）TAV-A经还原剂还原、关环，生成产物他伐硼罗；

c）使用稀碱液调节反应液pH值，析晶，即得纯品他伐硼罗。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤a）中的钯催化剂选自PdCl₂、Pd（OAc）₂、Pd(PPh₃)₄、Pd（dppf）Cl₂、Pd₂(dba)₃中的一种。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述钯催化剂的含量为0.5-10%。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤a）中的溶剂选自水、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、DMSO中的1种或2种。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤a）中的反应条件中还可以含有碱。

如本发明所述的的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述碱选自碳酸锂、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸二氢钾中的一种。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤b）的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、醋酸硼氢化钠中的一种。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤c）的中的稀碱液为无机碱溶液。

如本发明所述的他伐硼罗的制备工艺，进一步地，所述步骤c）的反应液的pH值为6-8。

本发明的他伐硼罗的制备工艺，具有如下优点：首先，该路线短，只需2步，大大节省了工艺时间；其次，反应条件温和，不需要使用丁基锂，避免了-78℃低温的苛刻条件反应；再次，避免了氰化物、丁基锂等剧毒、易燃物的使用，避免了对人体危害性较强的溶剂的使用，大大提高了反应的安全性；并且，该条路线操作简便，收率很高，对环境友好，非常适合工业化生产。

附图说明

图1为经本发明的制备工艺所制得的他伐硼罗的HPLC图谱。

图2为经本发明的制备工艺所制得的他伐硼罗的H-NMR图谱。

图3经本发明的制备工艺所制得的他伐硼罗的13C-NMR图谱。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明进行进一步的阐释。本发明的内容包括但不限于以下实施例。

实施例1 TAV-A的合成工艺1

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），醋酸钾（4.41kg，45mol，3.0 eq）和50L二氧六环溶剂，氮气保护下，加入Pd（dppf）Cl₂（550g，0.75mol，0.05 eq）。搅拌升温至95℃，反应约18小时。TLC监测反应完毕，倾入50L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（3.189kg，收率85%）。

实施例2 TAV-A的合成工艺2

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），碳酸钠（4.77kg，45mol，3.0 eq），50L乙醇（95%）溶剂，氮气保护下，加入Pd₂（dba）₃（274.7g，0.3mol，0.02eq）。搅拌升温至回流，反应约18小时。TLC监测反应完毕，倾入30L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（3.112kg，收率83%）。

实施例3 TAV-A的合成工艺3

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），碳酸铯（9.77kg，30mol，2.0 eq），50L水和DMSO（体积比3:2）的混合溶剂，氮气保护下，加入Pd（OAc）₂（336g，1.5mol，0.1 eq）。搅拌升温至100℃，反应约16小时。TLC监测反应完毕，倾入30L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（3.264kg，收率87%）。

实施例4 TAV-A的合成工艺4

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），醋酸钠（3.69kg，45mol，3.0 eq），50L甲醇和四氢呋喃（体积比4:1）的混合溶剂，氮气保护下，加入Pd（PPh₃）₄（173.3g，0.15mol，0.01 eq）。搅拌升温至90℃，反应约18小时。TLC监测反应完毕，倾入30L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（3.0kg，收率80%）。

实施例5 TAV-A的合成工艺5

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），碳酸锂（1.85kg，25mol，1.7 eq），50L二氧六环和水（体积比4:1）的混合溶剂，氮气保护下，加入Pd（dppf）Cl₂（550g，0.75mol，0.05 eq）。搅拌升温至95℃，反应约18小时。TLC监测反应完毕，倾入30L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（3.03kg，收率81%）。

实施例6 TAV-A的合成工艺6

100L反应釜中加入起始物料2-溴-5-氟苯甲醛（3.045kg，15mol，1 eq），Pin₂B₂（4.572kg，18mol，1.2 eq），磷酸钾（5.53kg，25mol，1.7 eq），50L甲醇和水（体积比9:1）的混合溶剂，氮气保护下，加入Pd₂（dba）₃（686.8g，0.75mol，0.05eq）。搅拌升温至回流，反应约18小时。TLC监测反应完毕，倾入30L水中淬灭，用乙酸乙酯萃取（3×20L），合并有机相，有机相加入饱和食盐水（30L）洗涤，分液，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸干，回收乙酸乙酯，得到棕黄色油状物TAV-A（2.9kg，收率78%）。

实施例7 他伐硼罗的合成工艺1

取TAV-A（3kg，12mol，1 eq）溶解于30L无水甲醇中，5℃下，分批加入硼氢化钠（454g，12mol，1 eq），加完室温搅拌反应1小时。TLC监测原料消失。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸（约18L），调节pH值到2，室温下搅拌反应1小时。TLC监测中间体消失。加入20L水淬灭，减压将甲醇蒸干，回收甲醇。接着向剩下的水溶液中慢慢滴加1mol/L氢氧化钠水溶液，调节pH=6-8，即析出固体，搅拌2h，过滤，常温干燥至恒重，得白色固体他伐硼罗（1.66kg，收率91%）。

HPLC：100%，见说明书附图图1。

MS：170.1[M+H2O]+、175.0[M+Na]+、153.1[M+H]+

H-NMR（500MHz，DMSO-d6）：4.961（s，2H），7.158（td，1H），7.242（d，1H），7.743（dd，1H），9.230（s，1H）。见说明书附图图2。

13C-NMR（500MHz，DMSO-d6）：165.22-163.26，156.85，156.78，132.68，114.54，108.53，69.58。见说明书附图图3。

实施例8他伐硼罗的合成工艺2

取TAV-A（3kg，12mol，1 eq）溶解于30L无水甲醇中，5℃下，分批加入硼氢化钾（648g，12mol，1 eq），加完室温搅拌反应1小时。TLC监测原料消失。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸（约18L），调节pH值到2，室温下搅拌反应1小时。TLC监测中间体消失。加入20L水淬灭，减压将甲醇蒸干，回收甲醇。接着向剩下的水溶液中慢慢滴加1mol/L氢氧化钾水溶液，调节pH=6-8，即析出固体，搅拌2h，过滤，常温干燥至恒重，得白色固体他伐硼罗（1.64kg，收率90%）。

实施例9他伐硼罗的合成工艺3

取TAV-A（3kg，12mol，1 eq）溶解于30L无水甲醇中，5℃下，分批加入醋酸硼氢化钠（3.05g，14.4mol，1.2 eq），加完室温搅拌反应1小时。TLC监测原料消失。向反应液中加入2mol/L的稀盐酸（约18L），调节pH值到2，室温下搅拌反应1小时。TLC监测中间体消失。加入20L水淬灭，减压将甲醇蒸干，回收甲醇。接着向剩下的水溶液中慢慢滴加1mol/L氢氧化钾水溶液，调节pH=6-8，即析出固体，搅拌2h，过滤，常温干燥至恒重，得白色固体他伐硼罗（1.61kg，收率88%）。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明。但在本发明的基础上可以对之做进一步修改或改进，这对本领域专业技术人员来说是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的修改或者改进，均属于保护的范围。

Claims

1.一种抗真菌药物他伐硼罗（Tavaborole）的制备工艺，其特征在于步骤如下：

b）TAV-A经还原剂还原，关环，生成产物他伐硼罗；

c）使用稀碱液调节反应液pH值，析晶，即得纯品他伐硼罗。

2.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤a）中的钯催化剂选自PdCl₂、Pd（OAc）₂、Pd(PPh₃)₄、Pd（dppf）Cl₂、Pd₂(dba)₃中的一种。

3.如权利要求1和2所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述钯催化剂的含量为0.5-10%。

4.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤a）中的溶剂选自水、甲醇、四氢呋喃、二氧六环、乙醇、DMSO中的1种或2种。

5.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤a）的反应条件中还含有弱碱。

6.如权利要求5所述的弱碱，其特征在于，所述弱碱选自碳酸锂、碳酸钠、醋酸钠、碳酸钾、醋酸钾、碳酸铯、磷酸钾、磷酸氢二钾中的一种。

7.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤b）的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、醋酸硼氢化钠中的一种。

8.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤c）中的稀碱液为无机碱溶液。

9.如权利要求1所述的他伐硼罗的制备工艺，其特征在于，所述步骤c）中反应液的pH值为6-8。