CN102164894A - 前列腺素d2受体的杂芳基拮抗剂 - Google Patents

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布赖恩·安德鲁·斯特恩斯
尼古拉斯·西蒙·斯托克
颜·品·张
杰弗里·罗杰·罗普
德博拉·沃尔科茨
吉尔·梅利莎·斯科特
蒂莫西·帕尔
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Abstract

本文阐述为PGD2受体拮抗剂的化合物。本文还阐述包括本文所述化合物的医药组合物，及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用以治疗呼吸性、心血管性和其它PGD2依赖性或由PGD2介导的病状或疾病的方法。

Description

前列腺素D<sub>2</sub>受体的杂芳基拮抗剂
相关申请案交叉参考
本申请案主张2008年9月29日提出申请的标题为“前列腺素D2受体的杂芳基拮抗剂(HETEROARYL ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2RECEPTORS)”的美国临时专利申请案第61/101,074号的权利，其全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本文阐述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物、及使用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素D2有关的疾病或病状的方法。
背景技术
前列腺素具有多种活性且在疼痛和炎症中具有公认的作用。前列腺素D2(PGD2)为肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞因应局部组织损害以及例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病的过敏性炎症而产生。PGD2可与许多受体结合，其包括血栓烷型类前列腺素(TP)受体、PGD2受体(DP，也称作DP1)和在Th2细胞上表达的化学吸引剂受体-同源分子(CRTH2，也称作DP2)。
发明内容
本文提供化合物、医药组合物及用于以下目的的方法：(a)诊断、预防或治疗过敏性和非过敏性炎症，(b)减轻与炎症有关的不利体征和症状，和/或(c)控制免疫性、增殖性病症。这些病症可源自一种或一种以上的遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒性、手术、和/或创伤性病源学。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物、及药剂包含PGD2受体拮抗剂。在一方面中，本文所述的方法、化合物、医药组合物包含DP2拮抗剂。
在一方面中，本文提供式(I)化合物、其医药上可接受的盐、医药上可接受的前药、及医药上可接受的溶剂合物，其为DP2拮抗剂且可用于治疗患有一种或一种以上PGD2依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述病状或疾病包括但不限于哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、关节炎、过敏症、牛皮癣、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、内毒素性休克、疼痛、炎性病状、嗜酸性粒细胞性食管炎、与嗜酸性粒细胞有关的胃肠道病症(EGID)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、鼻窦炎、血管性水肿、过敏反应、慢性咳嗽和丘施氏(Churg Strauss)综合症。
在一方面中，提供具有式(I)结构的化合物、或其医药上可接受的盐、或N-氧化物：
Figure BPA00001332705600021
式(I)
其中，
RA为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
RB为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
R6为H、卤素、-CN、四唑基、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)R12、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
R10为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；
R11为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、或C1-C4氟烷基；
每一R13独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R16为H或C1-C4烷基；
其中每一经取代苯基或经取代杂芳基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、和C1-C4烷氧基。
在一方面中，本文提供式(I)化合物(呈现于图1到4中)、或其医药上可接受的盐、医药活性代谢产物、医药上可接受的前药、N-氧化物和医药上可接受的溶剂合物。
在一方面中，本文提供式(I)化合物(呈现于表1中)、或其医药上可接受的盐、医药活性代谢产物、医药上可接受的前药、和医药上可接受的溶剂合物。
式(I)化合物为DP2拮抗剂。
在一方面中，本文提供包含治疗有效量的式(I)化合物的医药组合物。在一些实施例中，医药组合物包含至少一种选自赋形剂、稀释剂和载剂的医药上可接受的非活性成份。
在某些实施例中，本文提供治疗哺乳动物的PGD2依赖性病状或疾病的方法，其包含向所述哺乳动物投与治疗有效量的式(I)化合物。
在另一方面中，使用式(I)化合物来治疗或预防炎性疾病或病状。炎性病状包括但不限于哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺动脉高血压、间质性肺纤维化、动脉粥样硬化、主动脉瘤、心肌梗塞和中风。
在一具体方面中，本文提供治疗哺乳动物的哮喘的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量的本文所提供的化合物。
在另一方面中，使用式(I)化合物来治疗或预防免疫病症，包括但不限于过敏症或对内源性或外源性抗原的过度或不适宜反应。在某些实施例中，免疫病症的特征在于不伴随有炎症的免疫失调。
在其它方面中，所述疾病或病状为医源性的且PGD2的增加或异常局部化是由其它疗法或医疗或手术程序所诱导。在其它实施例中，PGD2依赖性或由PGD2介导的病状或疾病是由手术造成。
另一方面为治疗哺乳动物的呼吸性疾病或病状的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的至少一种式(I)化合物至少一次。在此方面的另一实施例中，呼吸性疾病为哮喘。在此方面的另一实施例中，呼吸性疾病包括但不限于哮喘、成人呼吸窘迫综合症、过敏性(外源性)哮喘、非过敏性(内源性)哮喘、急性严重哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、由过敏原诱导的哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、由运动诱导的哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、等二氧化碳换气过度、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异性哮喘、职业性哮喘、类固醇抵抗性哮喘、季节性哮喘、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化)和缺氧。
在另一方面中，使用本文所述化合物来治疗哺乳动物的鼻炎。在此方面的另一实施例中，使用本文所述化合物来治疗过敏性(外源性)鼻炎、非过敏性(内源性)鼻炎、慢性鼻炎、由过敏原诱导的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童期发作性鼻炎、成人期发作性鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抵抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎和鼻息肉病。
另一方面为治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物至少一次。在此方面的另一实施例中，慢性阻塞性肺病包括但不限于慢性支气管炎和/或肺气肿、肺动脉高血压、间质性肺纤维化和/或气道炎症和囊性纤维化。
另一方面为预防哺乳动物的粘膜分泌物增加和/或水肿的方法，其包含向所述哺乳动物投与有效量的式(I)化合物至少一次。
另一方面为预防嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞或Th2细胞募集的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。
另一方面为治疗或预防眼部炎症、结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、春季角结膜炎和乳头状结膜炎的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式
(I)化合物至少一次。
在另一方面中，使用式(I)化合物来治疗或预防疼痛。
另一方面为预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞的募集或激活的急性或慢性病症的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物至少一次。
另一方面为治疗皮肤的炎性反应的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的至少一种式(I)化合物至少一次。皮肤的所述炎性反应包括(例如)牛皮癣、皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、大疱性病症、胶原病、川崎氏病(Kawasaki Disease)、舍格伦-拉松综合症(Sjogren-Larsso Syndrome)、伤口愈合和瘢痕形成。另一方面为降低皮肤、关节或其它组织或器官的牛皮癣损伤的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。另一方面为降低皮肤、关节或其它组织或器官的牛皮癣损伤的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物至少一次。
另一方面为调节对内源性或外源性抗原的免疫反应的方法。另一方面为治疗对已被摄入的外源性物质(例如食物(例如，花生)或药物(例如，青霉素、非类固醇抗炎性药物或诸如此类))的急性或慢性过敏性反应的方法。
另一方面为式(I)化合物在制备用于治疗哺乳动物的炎性疾病或病状的药剂中的用途，其中至少一种与PGD2有关的蛋白质的活性会造成所述疾病或病状的病况和/或症状。在此方面的一实施例中，PGD2路径蛋白为DP2。在此方面的另一或又一实施例中，炎性疾病或病状为呼吸性、心血管性或增殖性疾病。
“心血管性疾病或病状”涉及影响心脏或血管或二者的疾病，包括但不限于：心律不整(心房或心室或二者)；动脉粥样硬化和其后遗症；绞痛症；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎、中风；肢体、器官或组织的外周阻塞性动脉病；大脑、心脏或其它器官或组织缺血后的再灌注损伤；内毒素性、手术性或创伤性休克；高血压、瓣膜性心脏病、心力衰竭、异常血压；休克；血管收缩(包括与偏头痛有关的血管收缩)；血管异常；炎症；限于单一器官或组织的机能不全。
任一上述方面为其它实施例，其中(a)以全身方式向哺乳动物投与有效量的化合物；和/或(b)经口向哺乳动物投与有效量的化合物；和/或(c)经静脉内向哺乳动物投与有效量的化合物；和/或(d)通过吸入投与有效量的化合物；和/或(e)通过经鼻投与来投与有效量的化合物；或和/或(f)通过注射向哺乳动物投与有效量的化合物；和/或(g)经局部(皮肤)向哺乳动物投与有效量的化合物；和/或(h)通过经眼投与来投与有效量的化合物；和/或(i)经直肠向哺乳动物投与有效量的化合物。
任一上述方面为包含单一投与有效量的化合物的其它实施例，其包括其它实施例，其中(i)将化合物投与一次；(ii)在一天内向哺乳动物投与化合物多次；(iii)不间断投与；或(iv)连续投与。
任一上述方面为包含多次投与有效量的化合物的其它实施例，其包括其它实施例，其中(i)每天投与化合物一次；(ii)每天投与化合物两次；(iii)以包括一段时间的每天投与随后至少1天无投与的周期来投与化合物；(iv)以包括一段时间的每天投与随后至少1天的周期来投与化合物，所述至少1天包括所投与化合物的每天量的剂量降低。
任一涉及治疗PGD2依赖性疾病或病状的上述方面为除投与具有式(I)结构化合物以外还包含投与至少一种额外药剂的其它实施例。
任一涉及预防或治疗炎症的上述方面为包含以下的其它实施例：(a)监测哺乳动物的炎症；(b)测量哺乳动物的支气管收缩；(c)测量哺乳动物的嗜酸性粒细胞和/或嗜碱性粒细胞和/或树突状细胞和/或嗜中性粒细胞和/或单核细胞和/或淋巴细胞募集；(d)监测哺乳动物的粘膜分泌物；(e)测量哺乳动物的粘膜水肿。
从以下详细说明可明了本文所述化合物、方法和组合物的其它目的、特征和优点。然而，应理解，详细说明和具体实例尽管指示具体实施例，但仅以阐释性方式给出，这是因为所属领域技术人员自此详细说明可明了涵盖于本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
图1.本文所述化合物的阐释性实例。
图2.本文所述化合物的阐释性实例。
图3.本文所述化合物的阐释性实例。
图4.本文所述化合物的阐释性实例。
具体实施方式
前列腺素D2(PGD2)是衍生自通过环加氧酶和PGD2合酶的花生四烯酸的代谢的酸性脂质。PGD2为肥大细胞、巨噬细胞和Th2淋巴细胞因应局部组织损害以及因应在例如哮喘、鼻炎和特应性皮炎等疾病中所观察到的过敏性炎症而产生。施于支气管气道的外源性PGD2可引发许多特征为急性哮喘的反应。
DP2的激活与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化性和激活有关。PGD2与DP2结合并经由细胞内钙含量的Gi依赖性升高和环AMP的降低来调介其许多效应。在Th2淋巴细胞中，IL4、IL5和IL13细胞因子的产生也是通过DP2激活来刺激。这些细胞因子与诸多生物作用有关，包括(仅举例来说)免疫球蛋白E的产生、气道反应、粘液分泌和嗜酸性粒细胞募集。
在大脑和中枢神经系统中，产生PGD2且人们认为其在疼痛感觉和睡眠调节中发挥一定作用。在其它组织中，PGD2主要在由免疫球蛋白E(IgE)激活的肥大细胞中且在较低程度上在巨噬细胞、树突状细胞、T辅助细胞2(Th2)淋巴细胞和其它白细胞中产生。在细胞中，PGD2快速代谢并转化为其它下游效应子，其包括Δ12PGJ2、9α11βPGF2、13，14-二氢-15-酮基-PGD2和15-去氧-Δ12，14PGD2。
因应过敏原刺激而以高浓度产生衍生自肥大细胞的PGD2。当将PGD2施加于活体内制备或通过遗传操控来对其过度产生进行工程设计时，临床前物种的研究已观察到以下特征：导致红斑(flare)和水肿(风疹块)增强的血管扩张、嗜酸性粒细胞和Th2淋巴细胞的募集、Th2-细胞因子产生的调节、支气管收缩。
已显示将PGD2注入人类皮肤中可产生持久红斑，增强其它介体对硬结的效应和人类皮肤中的白细胞浸润并增加大鼠皮肤中的水肿形成。与其它血管扩张性前列腺素的效应相似，PGD2的这些效应最有可能是由到达发炎伤口的血流增加所致，且由此最有可能是主要由DP1受体介导。尽管这些观察明确了DP1可调介PGD2的血管效应，但PGD2促进与炎症有关的细胞变化的能力并不归因于对于DP1的作用。
PGD2的许多促炎性活性是通过与DP2的相互作用来达成。DP2为G蛋白偶联受体且通常在Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞中高度表达。DP2激活可发挥作用以直接激活并募集Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。经激活Th2淋巴细胞产生并分泌包括IL4、IL5和IL13在内的炎性细胞因子。尽管以类似于DP1的亲和力结合PGD2，但DP2与DP1在结构上并不相关且通过不同机制来传导信号，DP2的效应是通过细胞内钙含量的Gi依赖性升高和环AMP细胞内含量的降低来调介。DP2激活在例如鼻粘膜、支气管气道和皮肤等组织中因应过敏性刺激的嗜酸性粒细胞募集中非常重要。施加PGD2或选择性DP2激动剂既可加剧也可增强肺和皮肤的过敏性反应。DP2激活似乎在调介过敏性反应中具有关键作用。使用DP2受体的PGD2激活拮抗剂是治疗炎性疾病或病状、呼吸性疾病或病状、过敏性疾病或病状(尤其例如哮喘、鼻炎和皮炎)的炎性部分的方法。
化合物
式(I)化合物具有以下结构：
Figure BPA00001332705600061
式(I)
其中，
RA为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
RB为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
R6为H、卤素、-CN、四唑基、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)R12、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
R10为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；
R11为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、或C1-C4氟烷基；
每一R13独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R16为H或C1-C4烷基；
其中每一经取代苯基或经取代杂芳基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、和C1-C4烷氧基。
对于任一和所有实施例，取代基可选自所列示替代的亚群。举例来说，在一些实施例中，RA为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施例中，RA为H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，RA为H、Cl、或-OCH3。在一些实施例中，RA为H。
在一些实施例中，RB为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3或-OCH2CH3。在一些实施例中，RB为H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，RB为H、Cl、或-OCH3。在一些实施例中，RB为H。
在一些实施例中，RA为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；且RB为H。在一些实施例中，RA为H；且RB为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基。
在一些实施例中，RA为H；且RB为H。
在一些实施例中，RA选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3和-OCH2CH3；RB选自H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3和-OCH2CH3；R6为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-CO2R13、-C(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R12为C1-C4烷基；R13为H或C1-C4烷基。
在一些实施例中，R6为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O0)2R12、-NHS(＝O)2R12、-CO2R13、-C(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，R6为F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-CO2R13、-C(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，R6为F、Cl、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-CO2R13、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，R6为F、Cl、-CN、-OH、-SR13、-CO2R13、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，R6为F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3。在一些实施例中，R6为-CF3。
在一些实施例中，R12为C1-C4烷基。在一些实施例中，R12为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3。在一些实施例中，R13为H、C1-C4烷基或经取代或未经取代的苄基。在一些实施例中，R13为H或C1-C4烷基。在一些实施例中，R13为H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、或-C(CH3)3。在一些实施例中，R13为H。在一些实施例中，R13为经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R10为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)；其中每一经取代苯基或经取代杂芳基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、和-CF3。在一些实施例中，R10为-CH3、-CH2CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)。
在一些实施例中，R11为-CH3、-CH2CH3、或环丙基。
在一些实施例中，RB为H；R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R10为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH3；R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，RB为H；R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R10为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH3。在一些实施例中，RB为H；R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；R11为经取代或未经取代的苄基。在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、或环丙基；R11为经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，RB为H；R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R10为-CH3、或环丙基；R11为经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，R10为-O-C1-C4烷基或-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中每一经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、和-CF3；R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
在一些实施例中，RB为H；R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；R11为C1-C4烷基。
在一些实施例中，RA选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、和-OCH3；R6为-CF3；R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，R10为-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R16为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，R16为H。
在一些实施例中，R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中经取代苯基经1或2个RC基团取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；R16为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，R10为-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，RB为H；R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)；其中经取代苯基经1或2个RC基团取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；R11为C1-C4烷基。
在一些实施例中，RA选自H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、和-OCH3；R6为-CF3；R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)；其中经取代苯基经1或2个RC基团取代，其中每一Rc独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、或-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基。
在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、或-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基。在一些实施例中，R10为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基。在一些实施例中，R10为-CH3或环丙基。
在一些实施例中，R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、或经取代或未经取代的苄基。在一些实施例中，R11为C1-C4烷基、或经取代或未经取代的苄基。在一些实施例中，R11为C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。在一些实施例中，R11为C1-C4烷基。在一些实施例中，R11为-CH2CH3。在一些实施例中，R11为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基、或环戊基。在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH2CF3、或环丙基。在一些实施例中，R11为-CH3、-CH2CH3、或环丙基。在一些实施例中，R11为-CH2CH3或-CH2CF3。在一些实施例中，R11为C3-C6环烷基。在一些实施例中，R11为环丙基。在一些实施例中，R11为经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，式(I)化合物具有下列结构：
Figure BPA00001332705600101
在一些实施例中，式(I)化合物为N-氧化物。
一方面为2-{5-[2-(N-(R11)-N-((R10)羰基)氨基甲基)-4-(R6)-苯基]-6-(RA)-2-(RB)-吡啶-3-基}乙酸化合物。
在一些实施例中，R6如表1中所定义。在一些实施例中，R11如表1中所定义。在一些实施例中，R10如表1中所定义。在一些实施例中，RA如表1中所定义。在一些实施例中，RB如表1中所定义。
本发明涵盖上文对于各个变量所述基团的任一组合。在整个说明书中，由所属领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定部分和化合物。
式(I)化合物包括但不限于表1中所述的所述化合物：
表1：
Figure BPA00001332705600111
Figure BPA00001332705600112
Figure BPA00001332705600121
*质谱数据
化合物的其它形式
在某些实施例中，通过使式(I)化合物的游离碱形式与医药上可接受的无机或有机酸反应将所述化合物制成医药上可接受的盐，所述酸包括但不限于无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸和诸如此类；及有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和己二烯二酸。
医药上可接受的盐还可通过使式(I)化合物与碱反应以形成例如下列盐来获得：铵盐；碱金属盐，例如，钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐；例如二环己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺等有机碱的盐，及与例如精氨酸、赖氨酸和诸如此类等氨基酸形成的盐。
在其它实施例中，通过使式(I)化合物的游离酸形式与医药上可接受的无机或有机碱反应将所述化合物制成医药上可接受的盐，所述碱包括但不限于有机碱，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺和诸如此类；或无机碱，例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠和诸如此类。
所提及医药上可接受的盐包括溶剂加成形式或其晶体形式，具体来说为溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，且任选地在用医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇和诸如此类)结晶过程期间形成。当溶剂为水时形成水合物，且当溶剂为醇时形成醇合物。在本文所述过程期间，可方便地制备或形成式(I)化合物的溶剂合物。仅举例来说，通过使用有机溶剂(包括但不限于二噁烷、四氢呋喃、乙醇或甲醇)从水性/有机溶剂混合物再结晶来方便地制备式(I)化合物的水合物。另外，本文所提供的化合物可以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在。通常，对于本文所提供的化合物和方法的目的来说，溶剂合物形式视为等同于非溶剂合物形式。
在一些实施例中，将式(I)化合物制成前药。“前药”涉及可在活体内转化成母体药物的药剂。
在再一实施例中，式(I)化合物具有一个或一个以上立构中心且各中心均独立地以R或S构型存在。本文所提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其合适混合物。若需要，可通过例如通过手性色谱管柱的立体异构体分离或立体选择性合成等方法来获得立体异构体。
本文所述方法和调配物包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(若适宜)、结晶形式(也称为多晶型物)或医药上可接受的盐、以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢产物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。
在一些实施例中，本文所述化合物以互变异构体形式存在。所有互变异构体均意欲属于本文所述分子式的范围内。
在一些实施例中，本文所述化合物为经同位素标记的化合物，除一个或一个以上原子由原子量或质量数不同于自然界中常见原子量或质量数的原子取代外，所述化合物与本文所提供各式和结构中所述的所述化合物相同。在一些实施例中，用氘取代一个或一个以上氢原子。在一些实施例中，本文所述化合物上的代谢部位已经氘化。在一些实施例中，用氘进行取代具有更强代谢稳定性从而可提供某些治疗优势，例如延长活体内半衰期或降低剂量需求。
式(I)化合物为DP2拮抗剂。在一方面中，使用式(I)化合物来治疗如本文所揭示的PGD2独立性或由PGD2介导的疾病、病症或病状。在一方面中，与例如DP、CETP和/或PPAR受体等其它受体相比，式(I)化合物对于DP2展示选择性。在一方面中，与例如DP、CETP和/或PPAR受体等其它受体相比，式(I)化合物对于DP2展示高亲和力。
定义
除非另有说明，否则本申请案(包括说明书和权利要求)中所用的以下术语均具有下文给出的定义。必须注意，除非上下文另外明确说明，否则说明书和随附权利要求中所用的单数形式“一(a和an)”和“所述”均包括多个指示物。在本申请案中，除非另有说明，否则使用“或”或“和”意指“和/或”。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式(例如“include”、“includes”和“included”)不具有限制意义。
“烷氧基”涉及(烷基)O-，其中烷基如本文所定义。
“烷基”涉及脂肪族烃基。烷基可为饱和或不饱和基团。在一方面中，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“环烷基”涉及单环脂肪族、非芳族基团，其中构成环的各原子(即骨架原子)为碳原子。环烷基包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“卤代”、“卤素”或“卤素(halide)”意指氟、氯、溴或碘。
“氟烷基”涉及一个或一个以上氢原子由氟原子取代的烷基。在一方面中，氟烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3和-CF2CF3。
“氟烷氧基”涉及(氟烷基)O-，其中氟烷基如本文所定义。
“杂烷基”涉及烷基的一个或一个以上骨架原子选自除碳以外的原子(例如，氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基。在一方面中，杂烷基涉及烷基的一个骨架原子为氧、氮或硫的烷基。在另一方面中，杂烷基涉及烷基的一个骨架原子为氧的烷基。
“6元杂芳基”包括吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。
术语“任选地经取代”或“经取代”意指所提及基团可经一个或一个以上个别地且独立地选自以下的额外基团取代：卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2和C1-C4杂烷基。在一些情形中，所提及经取代基团经1或2个上述基团取代。举例来说，在一些实施例中，所提及经取代基团经至少一个选自以下的基团取代：卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3和-OCF3。
本文所揭示化合物的“代谢产物”是化合物代谢时所形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢产物”涉及化合物代谢时所形成化合物的生物活性衍生物。
“PGD2依赖性”涉及在不存在PGD2时不会发生或不会以相同程度发生的病状或病症。“由PGD2介导的”涉及在不存在PGD2时可能发生但在存在PGD2时也可发生的病状或病症。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”涉及可将所治疗疾病或病状的一种或一种以上症状减轻到一定程度的所投与药剂或化合物的充足量。任一个别情形中的适宜有效量均可使用例如剂量递增研究等技术来测定。
本文所用的术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)包括缓解、减弱或改善疾病或病状的症状、预防额外症状、改善或预防潜在代谢病因的症状、抑制疾病或病状，例如，预防性和/或治疗性阻止疾病或病状发展、减轻疾病或病状、使疾病或病状消退、减轻由疾病或病状所引起的病状或使疾病或病状的症状终止。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物及非哺乳动物。在一方面中，“受试者”或“患者”为哺乳动物。在一实施例中，哺乳动物为人。
医药组合物/调配物
适宜投与途径包括但不限于经口、静脉内、直肠、气溶胶、非经肠、眼部、肺、经粘膜、经皮、阴道、耳、鼻、肌内注射、皮下注射和局部投与。另外，仅举例来说，非经肠递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜腔内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施例中，以局部而非全身方式投与本文所述化合物。在其它实施例中，以快速释放调配物的形式、以延迟释放调配物的形式或以即刻释放调配物的形式提供本文所述化合物。在其它实施例中，以局部方式投与本文所述化合物。
在一些实施例中，将本文所述化合物调配成医药组合物。在具体实施例中，医药组合物可以常规方式使用一种或一种以上生理上可接受的载剂加以调配，所述载剂包含有助于将活性化合物处理成可在医药上使用的制剂的赋形剂和助剂。适宜调配物根据所选投与途径而定。若适宜，可使用任一医药上可接受的技术、载剂和赋形剂来调配本文所述医药组合物：雷明顿(Remington)：药物科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(伊斯顿，宾夕法尼亚州(Easton，Pa.)：麦克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；胡佛约翰(Hoover，John E.)，雷明顿医药科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，麦克出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1975；李伯曼(Liberman，H.A.)和拉赫曼(Lachman，L.)编辑，医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔德克尔公司(Marcel Decker)，纽约，1980；和医药剂型与药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第7版(利平科特威廉姆斯与怀特公司(Lippincott Williams & Wilkins)1999)。
医药组合物涉及式(I)化合物与其它化学组份(例如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂)的混合物。在某些实施例中，医药组合物有助于向哺乳动物投与化合物。
在一些实施例中，将本文所述化合物调配成经口投与。以口服剂型调配本文所述化合物，所述剂型包括(仅举例来说)片剂、粉剂、丸剂、糖衣药丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液和诸如此类。
在一实施例中，将式(I)化合物调配于水溶液中。在具体实施例中，水溶液选自(仅举例来说)生理上相容的缓冲液，例如汉克氏(Hank′s)溶液、林格氏(Ringer′s)溶液或生理盐水缓冲液。
在其它实施例中，将式(I)化合物调配用于经粘膜投与。在具体实施例中，经粘膜调配物包括对于待透过屏障适宜的渗透剂。
在将本文所述化合物调配以供其它非经肠注射的其它实施例中，适宜调配物包括水溶液或非水溶液。
在某些实施例中，经口使用的医药制剂可通过以下方式获得：将一种或一种以上固体赋形剂与一种或一种以上本文所述化合物混合，任选地研磨所得混合物，且若需要在添加适宜助剂后处理颗粒混合物以获得片剂或丸剂。具体来说，适宜赋形剂为填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或帕维酮(povidone))或磷酸钙。在具体实施例中，任选地添加崩解剂。崩解剂包括(仅举例来说)交联的交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐(例如海藻酸钠)。
口服剂型还包括由明胶制成的配合推入胶囊以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制成的软质密封胶囊。在具体实施例中，配合推入胶囊含有与一种或一种以上填充剂混合的活性成份。填充剂包括(仅举例来说)乳糖、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石粉或硬脂酸镁)和任选地稳定剂。在其它实施例中，软质胶囊含有一种或一种以上溶解或悬浮于适宜液体中的活性化合物。适宜液体包括(仅举例来说)一种或一种以上脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。
在其它实施例中，局部投与式(I)化合物。局部可投与的组合物包括溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、膏糊、药用唇膏、香膏、乳霜或软膏。
在其它实施例中，将式(I)化合物调配以供通过吸入投与。适于通过吸入投与的各种形式包括但不限于气溶胶、雾剂或粉剂。
医药组合物中的活性成份呈游离酸或游离碱形式或呈医药上可接受的盐形式。另外，本文所述的方法和医药组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)、以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢产物。本文所述化合物的所有互变异构体均包括于本文所提供化合物的范围内。另外，本文所述化合物涵盖非溶剂合物形式以及与医药上可接受的溶剂(例如水、乙醇和诸如此类)的溶剂合物形式。本文所提供化合物的溶剂合物形式也视为本文所揭示的化合物。另外，医药组合物任选地包括其它医疗或医药药剂、载剂、佐剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、调节渗透压的盐、缓冲液和/或其它在治疗上有价值的物质。
在某些实施例中，投与含有本文所述化合物的组合物以供预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，以足以治愈或至少部分阻止疾病或病状的症状的量向已患有所述疾病或病状的患者投与所述组合物。对于此用途有效的量可取决于疾病或病状的严重程度和病程、先前疗法、患者的健康状况、体重和对药物的反应、和治疗医师的判断。任选地，通过包括但不限于剂量递增临床试验在内的方法来确定治疗有效量。
在预防性应用中，向易感染特定疾病、病症或病状或具有特定疾病、病症或病状风险的患者投与包含本文所述化合物的组合物。在此用途中，准确量还取决于患者的健康状况、体重和类似因素。
对应于所述量的给定药剂量可取决于例如以下因素：特定化合物、疾病或病状及其严重程度、需要治疗的哺乳动物的特征(例如，体重)，但也可根据所述病例的特定情况来确定，包括(例如)所投与的具体药剂、投与途径、所治疗病状和所治疗哺乳动物。用于成人治疗的剂量范围通常为0.02-5000mg/日、0.5-1500mg/日或1-500mg/日。在一实施例中，可以单一剂量或以适宜间隔投与的分开剂量提供剂量，例如每天2、3、4或更多个分剂量。
在一实施例中，适于式(I)化合物的日剂量为约0.01至约10mg/kg/体重。在某些实施例中，经口投与的适宜单位剂型包含约1至500mg活性成份。在其它实施例中，剂型中活性成份的日剂量或量低于或高于本文所述的范围。
在某些情形中，适宜地，可组合投与至少一种式(I)化合物与另一治疗剂。在组合疗法中，可以任何顺序或甚至同时投与多种治疗剂(其中的一者为一种本文所述化合物)。若同时投与，则(仅举例来说)以单一的统一形式或多种形式(例如，作为单一丸剂或作为两个单独丸剂)提供多种治疗剂。
在一些实施例中，长期投与式(I)化合物。在一些实施例中，间歇地投与式(I)化合物(例如，包括不投与或以降低量投与化合物的一段时期的药物假期)。在一些实施例中，以包括以下的周期投与式(I)化合物：(a)包括每天投与式(I)化合物的第一时期；随后为(b)包括使所投与式(I)化合物的每天量的剂量降低的第二时期。在一些实施例中，在第二时期中不投与式(I)化合物。在一些实施例中，使用本文所述或业内已知的方法来确定第一和第二时期的持续时间以及剂量量。
实例
仅出于阐释目的提供这些实例且并不限制本文所提供权利要求的范围。
实例1：3-[N-苄氧基羰基-N-(乙基-氨基)-甲基]-4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸(化合物1)的合成
步骤1：在回流下，使用存于EtOH中的5％浓硫酸过夜处理5-溴-3-吡啶基乙酸以得到(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤2：向存于EtOH(500mL)中的4-溴-3-甲基苯甲酸(16.27g，75.7mmol)中添加浓硫酸(0.5mL)，且在95℃下将反应搅拌过夜。添加额外硫酸(2mL)以促进反应完成，且然后通过缓慢添加碳酸钠将混合物骤冷。过滤混合物并浓缩，且稀释残余物并使用H2O(两次)、NaHCO3饱和水溶液、盐水、和H2O洗涤以得到4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯。
步骤3：将4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯(18.24g，75.4mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(14.1g，79.2mmol)、和过氧化苯甲酰(0.9g，3.77mmol)合并于CCl4中，且将反应加热到80℃并在卤素桌灯照射下搅拌6小时。浓缩混合物并分配于CH2Cl2与H2O之间。分离有机层并使用H2O和盐水洗涤，且然后干燥并浓缩。使用己烷(3x50mL)研磨残余物并干燥以得到4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯。
步骤4：将乙胺(1.3mL，20.0mmol)和二异丙基乙基胺(7mL，40.0mmol)合并于CH2Cl2(200mL)中并冷却到0℃。逐滴添加氯甲酸苄基酯(2.86mL，20.0mmol)，且将反应在0℃下搅拌30分钟。将混合物升温到室温并使用H2O、0.1N HCl水溶液、和H2O洗涤，且然后干燥并浓缩以得到乙基-氨基甲酸苄基酯。
步骤5：将4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯(2.95g，9.2mmol)和乙基-氨基甲酸苄基酯(3.30g，18.4mmol)合并于DMF(100mL)中并冷却到0℃。缓慢添加氢化钠(60％，存于矿物油中；0.772g，19.3mmol)，且将反应在室温下搅拌10分钟。使用H2O和1N HCl水溶液(20mL)将混合物骤冷，且然后使用1∶1EtOAc∶己烷萃取3次。使用盐水洗涤有机层，且然后干燥并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到3-[N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯、以及水解产物，将所述水解产物与来自下一步骤的产物合并。
步骤6：将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯(3.62g，7.2mmol)溶于MeOH(40mL)中并冷却到0℃。添加1N LiOH水溶液(22mL，22mmol)，且将反应在室温下搅拌3小时。使用1N HCl水溶液(22mL)将混合物骤冷并使用EtOAc萃取3次。使用盐水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩以得到3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸，将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸与在步骤5中分离的水解产物合并。
步骤7：向存于MeCN(400mL)中的3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸(8.9g，22.6mmol)中添加碳酸铯(18.4g，56.5mmol)，随后添加苄基溴(2.95mL，24.9mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。过滤混合物并使用EtOAc萃取，且使用H2O洗涤。干燥有机层并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-25％EtOAc)纯化残余物以得到3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸苄基酯。
步骤8：将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸苄基酯(5.5g，11.4mmol)、双(戊酰)二硼(4.35g，17.1mmol)、和乙酸钾(4.1g，45.6mmol)合并于1，4-二噁烷(200mL)中，且使用N2将溶液吹扫10分钟。添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.466g，0.57mmol)，将将反应在80℃下搅拌4小时。添加额外双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.466g，0.57mmol)，且将反应在80℃下搅拌过夜。通过硅胶使用1∶1EtOAc∶己烷过滤混合物，且使用EtOAc将滤液萃取3次并使用盐水洗涤。浓缩有机层并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化以得到3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸苄基酯。
步骤9：将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酸苄基酯(1.96g，3.7mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.99g，4.1mmol)、和碳酸钾(1.79g，13.0mmol)合并于DME(40mL)和H2O(30mL)中，且使用N2将溶液吹扫10分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.427g，0.37mmol)，且将反应在70℃下搅拌过夜。使用1N HCl水溶液(13mL)将混合物骤冷，并使用EtOAc萃取。使用H2O洗涤合并的有机层，且然后干燥并浓缩以得到3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸苄基酯。
步骤10：将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸苄基酯(0.369g，0.68mmol)溶于MeOH(4mL)中并冷却到0℃。添加1N LiOH水溶液(3mL，3mmol)，且将反应在室温下搅拌1小时。使用1N HCl水溶液(3mL)将混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用H2O洗涤合并的有机层并浓缩，且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物1。
实例2：4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-3-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯甲酸(化合物2)的合成
步骤1：使用硫酸(2mL)处理存于EtOH(200mL)中的3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸苄基酯(1.74g，3.2mmol)，且将反应在95℃下搅拌2小时。将混合物冷却到室温并浓缩，且将残余物分配于EtOAc与H2O之间。使用EtOAc萃取溶液，且使用1N HCl水溶液洗涤合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化粗制材料以得到3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-乙氧基羰基甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯。
步骤2：将3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-乙氧基羰基甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸乙酯(0.5g，1mmol)溶于MeOH(20mL)中，且使用N2将溶液吹扫10分钟。添加10％碳载钯(0.2g)，且将反应在H2气氛及室温下搅拌3小时。添加额外10％碳载钯(0.1g)，且将反应在H2下搅拌过夜。使用N2吹扫混合物并通过硅藻土过滤。使用MeOH洗涤后，浓缩滤液以得到4-(5-乙氧基羰基甲基-吡啶-3-基)-3-乙基氨基甲基-苯甲酸。
步骤3：将4-(5-乙氧基羰基甲基-吡啶-3-基)-3-乙基氨基甲基-苯甲酸(0.347g，1.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.44mL，2.5mmol)合并于CH2Cl2(75mL)中。缓慢添加环丙烷羰酰氯(0.12mL，1.3mmol)，且将反应在室温下搅拌10分钟。使用H2O(100mL)将混合物骤冷，且使用CH2Cl2萃取产物。使用盐水洗涤合并的有机层并浓缩。将粗制材料溶于MeOH(75mL)中，添加1N LiOH水溶液(5mL)并在室温下搅拌3小时。添加额外1N LiOH水溶液(1mL)且将反应在室温下搅拌3天。使用1NHCl水溶液(5mL)将混合物骤冷并使用EtOAc萃取。使用H2O和盐水洗涤合并的有机层，且然后浓缩以得到4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-3-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯甲酸。
实例3：(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物3)的合成
步骤1：将4-溴-3-甲基苄腈(6.19g，31.6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(11.81g，66.4mmol)、和过氧化苯甲酰(1.52g，6.3mmol)合并于CCl4(500mL)中并在80℃下搅拌3天。通过硅胶过滤混合物，使用H2O稀释，并使用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物以得到4-溴-3-二溴甲基-苄腈。
步骤2：将4-溴-3-二溴甲基-苄腈(5.66g，16mmol)溶于EtOH(150mL)中并加热到60℃。逐滴添加硝酸银(6.80g，40mmol)(制成H2O溶液(40mL)形式)，且将反应加热到75℃并搅拌过夜。倾倒出有机层，浓缩，并过滤，且将残余物分配于EtOAc与H2O之间。使用EtOAc萃取产物，且浓缩合并的有机层并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化以得到4-溴-3-甲酰基-苄腈。
步骤3：向存于MeOH(450mL)中的4-溴-3-甲酰基-苄腈(2.42g，11.5mmol)中添加苄基胺(1.88mL，17.3mmol)和氰基硼氰化钠(1.09g，17.3mmol)。逐滴添加乙酸(0.99mL，17.3mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。使用H2O将混合物骤冷并使用EtOAc萃取。干燥合并的有机层，浓缩，并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化以得到3-(苄基氨基-甲基)-4-溴-苄腈。
步骤4：如实例2的步骤3中所述使3-(苄基氨基-甲基)-4-溴-苄腈与环丙烷羰酰氯反应，以提供环丙烷甲酸苄基-(2-溴-5-氰基-苄基)-酰胺。
步骤5：如实例1的步骤8中所述使环丙烷甲酸苄基-(2-溴-5-氰基-苄基)-酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供环丙烷甲酸苄基-[5-氰基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苄基]-酰胺。
步骤6：将环丙烷甲酸苄基-[5-氰基-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苄基]-酰胺(1.33g，3.2mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(1.02g，4.2mmol)、和碳酸钾(1.55g，11.2mmol)合并于DME(40mL)和H2O(30mL)中，且用N2将溶液吹扫15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.370g，0.35mmol)，并将反应在70℃下搅拌1小时。用H2O和1N HCl水溶液(15mL)稀释混合物，并用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层并通过制备型HPLC纯化以得到(5-{2-[(苄基-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯、以及一些水解酯产物。
步骤7：将(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.1g，0.22mmol)溶于MeOH(10mL)中并使用1N LiOH水溶液(1mL)逐滴处理。将反应在室温下搅拌1小时，且然后使用1N HCl水溶液(1ml)骤冷并使用EtOAc萃取。干燥合并的有机层并浓缩以得到化合物3。
实例4：{5-[2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物4)的合成
步骤1：将(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.253g，0.56mmol)溶于甲苯(10mL)中。添加二丁基氧化锡(0.014g，0.06mmol)，随后添加叠氮基三甲基硅烷(0.09mL，0.67mmol)，且将反应在80℃下搅拌5小时，并在100℃下过夜。用H2O将混合物骤冷并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层并通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物{5-[2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯。
步骤2：如实例1的步骤10中所述将{5-[2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯水解成酸。
实例5：(5-{4-苄基氨甲酰基-2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物5)的合成
步骤1：如实例3的步骤1中所述使4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯反应，以提供4-溴-3-二溴甲基-苯甲酸乙酯。
步骤2：将4-溴-3-二溴甲基-苯甲酸乙酯(6.4g，16mmol)溶于EtOH(200mL)中并加热到60℃。逐滴添加硝酸银(6.80g，40mmol)(制成存于H2O中的溶液(50mL))，产生沉淀物。1小时后，倾倒出混合物，且使用EtOH(3x50mL)洗涤沉淀物并在每次洗涤后均进行倾倒。使用1N HCl水溶液(40mL)处理合并的EtOH溶液，此会形成额外沉淀物。过滤混合物，且将滤液浓缩并分配于EtOAc与H2O之间。分离水层并使用EtOAc萃取，且浓缩合并的有机层。将粗制材料溶于MeOH(100mL)中并使用2N H2SO4水溶液(15mL)在室温下处理1小时。处理后，通过硅胶色谱纯化粗制材料以得到乙醛与二甲基缩醛的混合物。将混合物溶于1，4-二噁烷中并使用2NH2SO4水溶液(80mL)处理，且在室温下搅拌过夜。使用EtOAc和H2O稀释溶液，且分离有机层，干燥，并浓缩以得到4-溴-3-甲酰基-苯甲酸乙酯。
步骤3：使用分子筛将4-溴-3-甲酰基-苯甲酸乙酯(3.3g，12.9mmol)和苄基胺(2.1mL，19.3mmol)合并于EtOH(150mL)中。添加氰基硼氢化钠(1.21g，19.3mmol)，随后添加乙酸(1.1mL，19.3mmol)，且将反应在室温下搅拌1小时。实施水处理以提供3-(苄基氨基-甲基)-4-溴-苯甲酸乙酯。
步骤4：在室温下，将3-(苄基氨基-甲基)-4-溴-苯甲酸乙酯(5.0g，12.9mmol)和二异丙基乙基胺(6.7mL，38.7mmol)合并于CH2Cl2(100mL)中。逐滴添加环丙烷羰酰氯(1.77mL，19.4mmol)，且将反应在室温下搅拌直到通过分析型LCMS发现没有起始材料为止。处理混合物并通过硅胶色谱纯化以得到3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯。
步骤5：使用存于MeOH(60mL)和THF(10mL)中的1N LiOH水溶液(10mL)处理3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸乙酯(2.03g，4.9mmol)。在室温下搅拌1小时后，添加额外1N LiOH水溶液(10mL)，且将反应再搅拌2小时。将混合物倾倒至H2O(200mL)中并使用1N HCl水溶液(50mL)中和。使用EtOAc将溶液萃取3次以得到3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸。
步骤6：在室温下，将3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸(0.1g，0.26mmol)和催化量DMF(0.01mL)合并于CH2Cl2(4mL)中。添加草酰氯(0.03mL，0.33mmol)，且将反应搅拌30分钟。浓缩溶液并在真空下干燥，且然后添加NMP(3mL)和二异丙基乙基胺(0.14mL，0.78mmol)。然后添加苄基胺(0.04mL，0.39mmol)，且将反应搅拌5分钟。将混合物倾倒至H2O中并使用1∶1EtOAc∶己烷进行分配。使用NaHCO3饱和水溶液、H2O、和稀盐水洗涤有机层，且然后干燥，过滤，并浓缩以得到N-苄基-3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酰胺。
步骤7：如实例1的步骤8中所述使N-苄基-3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供N-苄基-3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺。
步骤8：如实例3的步骤6中所述使N-苄基-3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{4-苄基氨甲酰基-2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤9：如实例3的步骤7中所述将(5-{4-苄基氨甲酰基-2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例6：(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物6)的合成
步骤1：如实例5的步骤6中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸与甲胺(2M，存于THF中)反应，以提供3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-N-甲基-苯甲酰胺。
步骤2：如实例1的步骤8中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-N-甲基-苯甲酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺。
步骤3：如实例3的步骤6中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤4：如实例3的步骤7中所述将(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例7：(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物7)的合成
步骤1：如实例5的步骤6中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-苯甲酸与叔丁基胺反应，以提供3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-N-叔丁基-苯甲酰胺
步骤2：如实例1的步骤8中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-溴-N-叔丁基-苯甲酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺。
步骤3：如实例3的步骤6中所述使3-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲酰胺与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤4：如实例3的步骤7中所述将(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例8：(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物8)的合成
步骤1：向存于MeOH(80mL)中的2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(7.5g，29.6mmol)中添加乙胺(2M，存于MeOH中；30mL，60mmol)、氰基硼氰化钠(3.7g，58.9mmol)、和乙酸(1.7mL，26.2mmol)，且将反应在室温下搅拌4天。使用NaHCO3饱和水溶液将混合物骤冷并使用CH2Cl2萃取，且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-4％MeOH)纯化粗制材料以得到(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺。
步骤2：将(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(3.6g，12.8mmol)和二碳酸二-叔丁基酯(3.74g，17.1mmol)合并于CH2Cl2(30mL)中并在室温下搅拌1小时。使用NaHCO3饱和水溶液将混合物骤冷并使用CH2Cl2萃取，且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤3：将(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基甲酸叔丁基酯(3.23g，8.5mmol)、双(戊酰)二硼(2.57g，10.1mmol)、乙酸钾(2.5g，25.5mmol)、和双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(0.390g，0.5mmol)合并于1，4-二噁烷(30mL)中。使用N2吹扫溶液，且然后将反应在85℃下搅拌14小时。浓缩混合物并分配于EtOAc与H2O之间。使用EtOAc萃取水层，且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。经由硅胶塞(存于己烷中的20％EtOAc)过滤残余物以得到乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯。
步骤4：将乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g，2.33mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.535g，2.33mmol)、碳酸钾(0.807g，5.8mmol)、和四(三苯基膦)钯(0)(0.100g，0.09mmol)合并于DME(8mL)和H2O(4mL)中。使用N2吹扫溶液，且然后将反应在80℃下搅拌12小时。将混合物分配于EtOAc与H2O之间，且使用EtOAc萃取水层。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，且通过硅胶色谱纯化残余物以得到(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯。
步骤5：向存于CH2Cl2(3mL)中的(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.742g，1.6mmol)中添加存于1，4-二噁烷(4mL)中的4N HCl，且将反应在室温下搅拌直到通过分析型LCMS发现没有起始材料为止。然后浓缩混合物以得到[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯二盐酸盐。
步骤6：将[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯二盐酸盐(0.108g，0.25mmol)、环丙烷甲酸(0.02mL，0.30mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.073g，0.38mmol)、水合1-羟基苯并三唑(0.051g，0.38mmol)、和三乙胺(0.16mL，1.14mmol)合并于CH2Cl2(1mL)中并在室温下搅拌45分钟。使用NH4Cl水溶液稀释混合物并使用CH2Cl2萃取。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯。
步骤7：将(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.069g，0.16mmol)溶于THF(1mL)和MeOH(0.8mL)中，并使用1N NaOH水溶液(0.5mL)进行处理。将反应在室温下搅拌1小时。使用1N HCl水溶液中和混合物并使用CH2Cl2萃取两次。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到化合物8。
实例9：(2-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物9)的合成
步骤1：向存于CH2Cl2(50mL)中的(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(5.0g，20.5mmol)中添加间氯过氧苯甲酸(77wt％；7.03g，30.7mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。使用NaHCO3饱和水溶液中和混合物并使用CH2Cl2萃取。使用NaHCO3饱和水溶液和1N NaOH水溶液洗涤合并的有机层以得到(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤2：使用磷酰氯(20mL)处理(5-溴-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(4.28g，16.5mmol)并在90℃下搅拌1.5小时。冷却到室温后，通过倾倒至NaHCO3饱和水溶液中来终止反应，且使用EtOAc萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤，并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯和(5-溴-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤3：如实例1的步骤8中所述使2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛与双(戊酰)二硼反应，以提供2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛。
步骤4：如实例3的步骤6中所述使(5-溴-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯与2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛反应，以提供[2-氯-5-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤5：如实例3的步骤3中所述使[2-氯-5-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与乙胺(2M，存于THF中)反应，以提供[2-氯-5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤6：如实例8的步骤6中所述使[2-氯-5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与环丙烷甲酸反应，以提供(2-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤7：如实例8的步骤7中所述将(2-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例10：(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物10)的合成
步骤1：向存于乙酸(3mL)中的5-溴-2-甲氧基吡啶(0.564g，3.0mmol)和乙酸钠(0.246g，3.0mmol)中添加溴(0.27mL，5.25mmol)，且将混合物在80℃下搅拌3小时，且然后在室温下过夜。使用H2O稀释混合物并使用EtOAc萃取，且使用Na2CO3饱和水溶液和Na2S2O3饱和水溶液洗涤合并的有机层。浓缩有机层并在高真空下干燥以得到3，5-二溴-2-甲氧基-吡啶。
步骤2：将2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛(1.59g，4.4mmol)、3，5-二溴-2-甲氧基-吡啶(1.19g，4.4mmol)、和碳酸钾(2.17g，15.6mmol)合并于DME(13mL)和H2O(6mL)中。使用N2将溶液吹扫30分钟，且添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.156g，0.22mmol)。将反应在85℃下搅拌过夜，且然后冷却到室温并使用EtOAc和盐水进行处理。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲醛，通过制备型HPLC再次进行纯化。
步骤3：如实例3的步骤3中所述使2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯甲醛与乙胺(2M，存于THF中)反应，以提供[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙基-胺。
步骤4：如实例8的步骤6中所述使[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙基-胺与环丙烷甲酸反应，以提供环丙烷甲酸[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙基-酰胺。
步骤5：将环丙烷甲酸[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙基-酰胺(0.215g，0.47mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.07mL，0.47mmol)、和碘化亚铜(0.012g，0.05mmol)合并于三乙胺(2mL)中，且使用N2将溶液吹扫25分钟。添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.039g，0.05mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。使用CH2Cl2和H2O处理混合物，且干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到环丙烷甲酸乙基-[2-(2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺。
步骤6：在0℃下，向存于THF(2mL)中的环丙烷甲酸乙基-[2-(2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺(0.205g，0.42mmol)中添加硼烷四氢呋喃复合物(1M，存于THF中；0.48mL，0.48mmol)，且将反应搅拌2小时。在通过分析型LCMS发现没有起始材料时，添加MeOH(0.22mL)、过氧化氢(0.04mL，0.43mmol)、和3M氢氧化钠水溶液(0.22ml)，且将反应搅拌1小时。添加额外过氧化氢(0.1mL)，且将反应再搅拌1小时。然后酸化混合物并使用EtOAc萃取，且使用盐水洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物10。
实例11：(6-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物11)的合成
步骤1：将2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(20g，79.1mmol)、乙胺(2M，存于MeOH中；59.3mL，118.6mmol)、和氰基硼氰化钠(7.45g，118.6mmol)合并于MeOH(200mL)中。添加乙酸(6.79mL，118.6mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并分配于CH2Cl2与H2O之间。分离水层并使用CH2Cl2萃取两次，且通过Na2SO4干燥合并的有机层并浓缩以得到(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺。
步骤2：经15分钟向存于CH2Cl2(200mL)中的(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(22.3g，79.1mmol)和三乙胺(16.53mL，118.6mmol)中逐滴添加环丙烷羰酰氯(8.68mL，94.9mmol)，且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物分配于CH2Cl2与H2O之间，且分离水层并使用CH2Cl2萃取两次。干燥合并的有机层并浓缩，且通过硅胶色谱(存于己烷中的10-30％EtOAc)纯化残余物以得到环丙烷甲酸(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-酰胺。
步骤3：将环丙烷甲酸(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-酰胺(22.1g，63.1mmol)、双(戊酰)二硼(17.6g，69.5mmol)、和乙酸钾(15.5g，157.9mmol)合并于1，4-二噁烷中，且使用N2吹扫溶液。添加(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(2.58g，3.2mmol)，且将反应在100℃下搅拌过夜。冷却到室温后，经由硅藻土过滤混合物并使用EtOAc和H2O冲洗。使用盐水和EtOAc处理滤液，且分离有机层，干燥并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的10-20％EtOAc)纯化残余物以得到环丙烷甲酸乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺。
步骤4：将(5-溴-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.549g，1.97mmol)、环丙烷甲酸乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺(0.787g，1.97mmol)、和碳酸钾(0.824g，5.91mmol)合并于DME(6mL)和H2O(3mL)中，且使用N2将溶液吹扫40分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.338g，0.20mmol)，且将反应在85℃下搅拌2小时。冷却到室温后，使用EtOAc、H2O、和盐水处理混合物，且分离有机层，干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到(6-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤5：如实例8的步骤7中所述将(6-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例12：(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物12)的合成
步骤1：如实例8的步骤4中所述使2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苯甲醛与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯反应，以提供[5-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯。
步骤2：如实例8的步骤1中所述使[5-(2-甲酰基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯和乙胺(2M，存于MeOH中)反应，以提供[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯。
步骤3：如实例11的步骤2中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯与氯甲酸苄基酯反应，以提供(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯。
步骤4：使用氢氧化锂(0.03g)处理存于THF(2mL)、MeOH(0.5mL)、和H2O(0.5mL)中的(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(0.1g，0.2mmol)并在室温下搅拌直到通过分析型LCMS发现没有起始材料为止。使用柠檬酸酸将反应中和至pH为4并使用EtOAc萃取，且使用H2O洗涤合并的有机层，通过MgSO4干燥，过滤，并浓缩以得到化合物12。
实例13：(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物13)的合成
如实例12的步骤4中所述将(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯水解成酸。
实例14：{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物14)的合成
如实例2的步骤3中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯二盐酸盐与异氰酸苄基酯反应，以提供{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸甲酯。如实例12的步骤4中所述将所述酯水解成酸。
实例15：(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物15)的合成
将(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(0.1g，0.2mmol)和间氯过氧苯甲酸(77wt％；0.05g，0.2mmol)合并于CH2Cl2(2mL)中并在室温下搅拌直到通过分析型LCMS发现没有起始材料为止。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化以得到化合物15。
实例16：(5-{2-[(N-乙基-N-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物16)的合成
步骤1：使用存于THF(40mL)和MeOH(4mL)中的1N NaOH水溶液(22mL，22mmol)处理苯基乙酸甲酯(5.03g，33.5mmol)，并在室温下搅拌过夜。添加额外1N NaOH水溶液(22mL，22mmol)，且将反应在室温下搅拌6小时。使用1N HCl水溶液将混合物酸化到pH为3-4并使用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩以得到苯基-乙酸。
步骤2：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯二盐酸盐与苯基-乙酸反应，以提供(5-{2-[(N-乙基-N-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸甲酯。
步骤3：如实例8的步骤7中所述将来自步骤2的酯水解成酸。
实例17：(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物17)的合成
步骤1：将2-溴-5-(三氟甲基)苯甲醛(3g，11.9mmol)、苄基胺(1.94mL，17.8mmol)、和氰基硼氰化钠(1.12g，17.8mmol)合并于MeOH(30mL)中。添加乙酸(1.02mL，17.8mmol)，且将反应在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，且将残余物分配于CH2Cl2与H2O之间。分离水层并使用CH2Cl2萃取两次，且干燥合并的有机层，浓缩，并通过硅胶色谱(存于己烷中的10-40％EtOAc)纯化以得到苄基-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-胺。
步骤2：如实例11的步骤2中所述使苄基-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-胺与环丙烷羰酰氯反应，以提供环丙烷甲酸苄基-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-酰胺。
步骤3：如实例11的步骤3中所述使环丙烷甲酸苄基-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供环丙烷甲酸苄基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺。
步骤4：将环丙烷甲酸苄基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-酰胺(60％纯；1.07g，1.4mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.375g，1.5mmol)、和碳酸钾(0.484g，3.5mmol)合并于DME(8mL)和H2O(4mL)中，且使用N2将溶液吹扫15分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.162g，0.14mmol)，且将反应在90℃下搅拌过夜。使用NH4Cl饱和水溶液和EtOAc稀释混合物。分离水层并使用EtOAc萃取两次，且干燥合并的有机层并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(其然后在下列步骤中水解)、以及水解产物。
步骤5：向存于THF(3mL)和MeOH(0.3mL)中的(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.043g，0.09mmol)中添加1NLiOH水溶液(3mL)，且将反应在室温下搅拌。使用1N HCl水溶液计将混合物中和到pH为4-5并使用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩，且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物17。
实例18：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物18)的合成
步骤1：如实例11的步骤2中所述使苄基-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-胺与乙酰氯反应，以提供N-苄基-N-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙酰胺。
步骤2：如实例11的步骤3中所述使N-苄基-N-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙酰胺与双(戊酰)二硼反应，以提供N-苄基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺。
步骤3：如实例17的步骤4中所述使N-苄基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯进行反应，且如实例17的步骤5中所述将产物水解成酸。
实例19：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物19)的合成
步骤1：如实例9的步骤1中所述使(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤2：如实例9的步骤2中所述使(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯和(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤3：如实例17的步骤5中所述将来自步骤2的化合物的混合物水解以提供化合物19。
实例20：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物20)的合成
根据实例17的步骤5中所述的程序使用下列起始材料进行制备：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯和(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸乙酯的混合物。
实例21：(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基硫基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物21)和(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-巯基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物24)的合成
步骤1：将(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(1.91g，7.8mmol)、5-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-苯甲醛(50％纯；2.94g，11.75mmol)、和碳酸钾(3.25g，23.5mmol)合并于2∶1的DME∶H2O中，且使用N2将溶液吹扫20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(0.45g，0.39mmol)，且使用N2将反应再吹扫25分钟且然后在75℃下搅拌2小时。使用EtOAc和H2O处理混合物，且通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到[5-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤2：向存于MeOH中的[5-(4-氟-2-甲酰基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯(1.2g，4.18mmol)中添加氰基硼氰化钠(0.394g，6.26mmol)和乙胺(2M，存于THF中；3.13mL，6.26mmol)。添加乙酸(0.36mL，6.26mmol)，且将反应在室温下搅拌2小时。浓缩混合物，且将残余物溶于CH2Cl2中并使用NaHCO3饱和水溶液和H2O洗涤。通过Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩，且通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-10％MeOH)纯化残余物以得到[5-(2-乙基氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤3：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与环丙烷甲酸反应，以提供(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤4：将(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.154g，0.42mmol)和甲硫醇钠(0.067g，0.95mmol)合并于DMF(4.2mL)中，且将反应在100℃下搅拌过夜。分析型LCMS表明，酯在反应期间发生水解，且一些硫代甲氧基发生脱甲基化。使用H2O稀释混合物，使用2N HCl水溶液酸化到pH为4，并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层，且然后溶于CH2Cl2中并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物21和化合物24的分离产物。
实例22：(5-{4-叔丁基硫基-2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物22)的合成
将氢化钠(60％，存于矿物油中；0.042g，1.04mmol)悬浮于DMF(5mL)中。搅拌10分钟后，添加2-甲基-2-丙硫醇(0.13mL，1.15mmol)，且将混合物搅拌30分钟。添加(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.20g，0.52mmol)，且将反应在90℃下搅拌过夜。使用H2O稀释混合物，且使N2鼓泡经过溶液而进入漂白捕集器中，直到去除所有气味为止。使用EtOAc洗涤水层，且然后酸化到pH为4并使用EtOAc萃取。浓缩合并的有机层，且通过制备型HPLC纯化残余物以得到化合物22。
实例23：(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物23)的合成
将(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.202g，0.53mmol)溶于THF(5.25mL)中，且使用1N LiOH水溶液(2.63mL，2.63mmol)和少量MeOH进行处理。将反应在35℃下搅拌30分钟。浓缩混合物，且使用H2O稀释残余物并使用EtOAc洗涤。使用1N HCl水溶液将水层酸化到pH为6并使用EtOAc萃取，且使用H2O和盐水洗涤合并的有机层，且然后通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到化合物23。
实例24：[5-(2-{[N-乙基-N-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物25)的合成
步骤1：如实例8的步骤4中所述使乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤2：如实例8的步骤5中所述使(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐。
步骤3：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐与氢化肉桂酸反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤4：如实例12的步骤4中所述将来自步骤3的酯水解成酸。
实例25：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物26)的合成
步骤1：如实例17的步骤1中所述使2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苯
甲醛与苄基胺反应，以提供苄基-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-胺。
步骤2：如实例11的步骤2中所述使苄基-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-胺与乙酰氯反应，以提供N-苄基-N-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺。
步骤3：将N-苄基-N-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺(0.288g，0.58mmol)、(三甲基甲硅烷基)乙炔(0.08mL，0.58mmol)、和碘化亚铜(0.011g，0.06mmol)合并于三乙胺(3.5mL)中，且使用N2将溶液吹扫25分钟。添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.042g，0.06mmol)，且将反应在室温下搅拌过夜。添加数滴DMF，且将反应在50℃下搅拌5小时，并在60℃下搅拌3小时。使用CH2Cl2和H2O处理混合物，且干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-30％EtOAc)纯化残余物以得到N-苄基-N-[2-(2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺。
步骤4：在0℃下，向存于THF(0.3mL)中的环己烷(0.12mL，1.14mmol)中添加硼烷四氢呋喃复合物(1M，存于THF中；0.53mL，0.53mmol)，且将反应搅拌1.5小时。逐滴添加存于THF(2mL)中的N-苄基-N-[2-(2-甲氧基-5-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺(0.084g，0.15mmol)，且将反应在室温下搅拌1小时。将混合物冷却到0℃，且添加MeOH(0.9mL)，随后添加1N NaOH水溶液(0.53mL，0.53mmol)和过氧化氢(30％；0.16mL，1.55mmol)，且将反应在0℃下搅拌1小时并在40℃下搅拌1.5小时。使用1N HCl水溶液酸化混合物并使用EtOAc萃取以得到N-苄基-N-[2-(5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺。
步骤5：在室温下，向环己烷(0.20mL，1.98mmol)中添加硼烷四氢呋喃复合物(1M，存于THF中；1.01mL，1.01mmol)，且将反应搅拌45分钟。逐滴添加存于THF(2mL)中的N-苄基-N-[2-(5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺(0.126g，0.29mmol)，且将反应在室温下搅拌2小时。将混合物冷却到0℃，且添加MeOH(1mL)和1N NaOH水溶液(1.01mL，1.01mmol)，随后添加过氧化氢(30％；0.31mL，3.00mmol)，且将反应在0℃下搅拌1小时。使用1N HCl水溶液酸化混合物并使用EtOAc萃取，且干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物以得到(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸。
实例26：{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸(化合物27)的合成
步骤1：将3-溴-2-羟基-5-甲基吡啶(5.012g，26.7mmol)、碳酸银(9.58g，34.7mmol)、和碘代甲烷(5mL，80.0mmol)合并于CHCl3(75mL)中并在55℃下搅拌3小时。冷却混合物并经由硅藻土过滤，且浓缩滤液并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化以得到3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶。
步骤2：将3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶(4.0g，19.8mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(4.45g，23.8mmol)、和偶氮二异丁腈(0.163g，0.99mmol)合并于苯(40mL)中并在80℃下搅拌过夜。将反应在80℃下再搅拌24小时，且然后添加额外N-溴琥珀酰亚胺(1.8g，10.1mmol)、和偶氮二异丁腈(催化量)。在80℃下再搅拌2小时后，使用H2O稀释混合物并使用CH2Cl2萃取。通过硅胶色谱纯化残余物以得到3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶。
步骤3：将3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶(6.03g，21.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(4.09g，23.0mmol)、和偶氮二异丁腈(一勺)合并于苯(40mL)中并在80℃下搅拌4小时。冷却后，使用H2O稀释混合物并使用EtOAc萃取。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到3-溴-5-二溴甲基-2-甲氧基-吡啶。
步骤4：向存于EtOH(200mL)中的3-溴-5-二溴甲基-2-甲氧基-吡啶(7.1g，19.7mmol)中缓慢添加硝酸银(8.38g，49.3mmol)H2O水溶液(40mL)，且将反应在75℃下搅拌过夜。冷却混合物，使用盐水稀释，过滤，并浓缩。添加1，4-二噁烷(70mL)和1N HCl水溶液(70mL)，且将反应搅拌过夜。中和混合物并使用EtOAc萃取，且干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以得到5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛和5-溴-6-甲氧基-烟酸乙酯，将所述物质合并且一起于下一步骤中还原。
步骤5：将5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲醛与5-溴-6-甲氧基-烟酸乙酯(3g，13.9mmol)的混合物溶于THF(30mL)中并冷却到0℃，且添加三乙基硼氢化锂(1M，存于THF中；42mL，42mmol)。将反应搅拌5分钟，且然后使用EtOH骤冷，使用1N HCl水溶液酸化，并使用EtOAc萃取。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇。
步骤6：向存于DME(30mL)中的(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(2.86g，13.1mmol)中添加三溴化磷(1.9mL，19.7mmol)，且将反应搅拌15分钟。使用EtOAc和NaHCO3饱和水溶液处理混合物，且通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶。
步骤7：向存于EtOH(14mL)和H2O(1.5mL)中的3-溴-5-溴甲基-2-甲氧基-吡啶(1.42g，5.05mmol)中添加氰化钠(0.25g，5.05mmol)，且将反应在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并使用CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液进行处理。干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈。
步骤8：向存于EtOH(11ml)中的(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(1.139g，5.02mmol)中添加乙酰氯(3.6mL，50.54mmol)，且将反应在50℃下搅拌24小时并在室温下搅拌2天。使用CH2Cl2和NaHCO3饱和水溶液处理反应，且然后再次酸化并使用CH2Cl2萃取。干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤9：将(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(5.02mmol)溶于CHCl3(17mL)中。添加碳酸银(1.58g，5.7mmol)和碘代甲烷(0.82mL，13.14mmol)，且将反应在55℃下搅拌2.5小时。经由硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液并通过硅胶色谱(存于己烷中的0-60％EtOAc)纯化以得到(5-溴-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤10：向存于CH2Cl2(24mL)中的(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺(2.35g，8.33mmol)中添加三乙胺(1.8mL，12.5mmol)，随后添加异氰酸苄基酯(1.22mL，10.0mmol)，且将反应在室温下搅拌50分钟。使用CH2Cl2和H2O处理混合物，且干燥合并的有机层，过滤，并浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并过滤以去除固体，且通过硅胶色谱纯化滤液以得到3-苄基-1-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-乙基-脲。
步骤11：如实例11的步骤3中所述使3-苄基-1-(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-1-乙基-脲与双(戊酰)二硼反应，以提供3-苄基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-脲。
步骤12：如实例11的步骤4中所述使3-苄基-1-乙基-1-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-脲与(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯。
步骤13：如实例8的步骤7中所述将来自步骤12的酯水解成酸。
实例27：(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物28)的合成
根据实例17中步骤4及步骤5中所述的程序使用下列起始材料进行制备：N-苄基-N-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-乙酰胺和(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
实例28：[5-(2-{[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物29)的合成
步骤1：如实例11的步骤4中所述使乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯与(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤2：向存于EtOAc(4mL)中的(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.375g，0.8mmol)中添加存于1，4-二噁烷中的4N HCl(0.8mL)，且将反应在50℃下搅拌1小时。添加额外的存于1，4-二噁烷中的4N HCl(0.8mL)，且将反应在70℃下搅拌1小时。浓缩混合物以得到[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐。
步骤3：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐与吡嗪甲酸反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
步骤4：如实例8的步骤7中所述将来自步骤3的酯水解成酸。
实例29：[5-(2-{[N-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-羰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物30)的合成
如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐与2，4-二甲氧基嘧啶-6-甲酸反应，以提供[5-(2-{[N-(2，6-二甲氧基-嘧啶-4-羰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例8的步骤7中所述将所述酯水解成酸。
实例30：{5-[2-({N-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物31)的合成
步骤1：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐与2-氯吡啶-5-乙酸反应，以提供{5-[2-({N-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯。
步骤2：向存于THF(2mL)中的{5-[2-({N-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯(0.085g，0.16mmol)中添加1NLiOH水溶液(2mL)，且将反应在50℃下搅拌。使用1N HCl水溶液将混合物中和到pH为3-4并使用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层并浓缩以得到化合物31。
实例31：{5-[2-({N-[2-(4，6-二乙氧基-嘧啶2-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物32)的合成
步骤1：在搅拌的同时，将丙二酸二乙酯和盐酸丙二酰脒合并于EtOH(50mL)中。经由加料漏斗经10分钟逐滴添加乙醇钠。在室温下将反应搅拌过夜以得到2-(4，6-二羟基-嘧啶-2-基)-乙酰胺。
步骤2：经由回流冷凝器将N，N-二乙苯胺(1.51mL，0.95mmol)小心添加到存于磷酰氯(3.0mL，32.54mmol)中的(2-(4，6-二羟基-嘧啶-2-基)-乙酰胺(1.0g，0.59mmol)浆液中。将反应加热10分钟且然后倾倒至冰(50mL)上并使用EtOAc萃取两次。使用NaHCO3饱和水溶液、H2O、和盐水洗涤合并的有机层，且然后通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于己烷中的0-100％EtOAc)纯化残余物以得到(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-乙腈。
步骤3：在0℃下，将乙酰氯(15.12mL，212.8mmol)缓慢添加到EtOH(50mL)中。然后向此溶液中添加(4，6-二氯-嘧啶-2-基)-乙腈(2.0g，10.6mmol)，且将反应在60℃下搅拌12小时。使用H2O稀释混合物并使用EtOAc萃取。使用NaHCO3饱和水溶液和盐水洗涤合并的有机层，且然后通过Na2SO4干燥，将其倾倒出，并浓缩以得到(4-氯-6-乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酸乙酯与(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酸乙酯的混合物。
步骤4：向存于THF(3mL)中的(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酸乙酯(0.218g，0.86mmol)中添加1N LiOH水溶液(2.58mL，2.58mmol)，且将反应在50℃下搅拌1小时，且然后在室温下过夜。使用1N HCl水溶液酸化混合物并使用EtOAc萃取3次。干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酸。
步骤5：如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯二盐酸盐与(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酸进行反应以提供{5-[2-({N-[2-(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯。
步骤6：如实例30的步骤2中所述将来自步骤5的酯水解成酸。
实例32：[5-(2-{[N-乙基-N-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物33)的合成
如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与盐酸2-吡啶基乙酸反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例30的步骤2中所述将所述酯水解成酸。
实例33：[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物34)的合成
如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与甲氧基乙酸反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例30的步骤2中所述将所述酯水解成酸。
实例34：[5-(2-{[N-(2-乙氧基-乙酰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物35)的合成
如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与乙氧基乙酸反应，以提供[5-(2-{[N-(2-乙氧基-乙酰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例30的步骤2中所述将所述酯水解成酸。
实例35：[5-(2-{[N-乙基-N-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物36)的合成
如实例8的步骤6中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与3-吡啶丙酸反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例30的步骤2中所述将所述酯水解成酸。
实例36：(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物38)的合成
向存于EtOH(1mL)中的(5-{2-[(环丙烷羰基-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(0.099g，0.22mmol)的溶液中添加亚硫酰氯(0.16mL，2.19mmol)，且将反应在80℃下搅拌过夜。使用CH2Cl2和H2O稀释混合物，且使用CH2Cl2萃取水层。通过MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并浓缩以得到(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。如实例3的步骤7中所述将所述酯水解成酸。
实例37：[5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物39)的合成
将(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.175g，0.39mmol)、甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.151g，0.58mmol)、和碳酸钾(0.070g，0.51mmol)合并于DMF(1.8mL)中并在55℃下搅拌过夜。添加额外甲苯磺酸2，2，2-三氟乙酯和碳酸钾，且将反应在75℃下搅拌过夜。冷却后，将粗制材料直接用于水解步骤中。如实例3的步骤7中所述将酯水解成酸。通过制备型HPLC纯化酸。
实例38：(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物40)的合成
步骤1：如实例5的步骤4中所述使(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-胺与氯甲酸苄基酯反应，以提供(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基甲酸苄基酯。
步骤2：如实例1的步骤8中所述使(2-溴-5-三氟甲基-苄基)-乙基-氨基甲酸苄基酯与双(戊酰)二硼反应，以提供乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸苄基酯。
步骤3：如实例3的步骤6中所述使乙基-[2-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼烷-2-基)-5-三氟甲基-苄基]-氨基甲酸苄基酯与(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。
步骤4：如实例3的步骤7中所述将(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯水解成酸。
实例39：(5-{2-[(N-乙酰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物41)的合成
将(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(0.700g，1.3mmol)、甲酸铵(0.164g，2.6mmol)、和碳载钯(10％；0.138g)合并于回填N2的抽真空烧瓶中。添加MeOH(10mL)，且将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。添加H2气囊，且将反应在H2气氛及室温下搅拌过夜。经由硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中并使用H2O和盐水洗涤，且然后通过Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱(存于CH2Cl2中的0-5％MeOH)纯化粗制材料以得到[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸乙酯，随后如实例5的步骤4中所述使其与乙酰氯反应，以提供(5-{2-[(N-乙酰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。如实例3的步骤7中所述将所述酯水解成酸。
实例40：[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸(化合物42)的合成
如实例5的步骤4中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与甲氧基乙酰氯反应，以提供[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。如实例3的步骤7中所述将所述酯水解成酸。
实例41：(5-{2-[(N-乙氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物43)的合成
如实例5的步骤4中所述使[5-(2-乙基氨基甲基-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸乙酯与氯甲酸乙酯反应，以提供(5-{2-[(N-乙氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯。如实例3的步骤7中所述将所述酯水解成酸。
实例42：{5-[2-({N-乙基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物37)的合成
将{5-[2-({N-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸乙酯(0.120g，0.23mmol)、甲基硼酸(0.060g，0.25mmol)、和碳酸氢钠(0.049g，0.58mmol)合并于DME(2mL)和H2O(1mL)中。使用N2将混合物吹扫15分钟，且然后添加[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.019g，0.023mmol)，且将反应在85℃下于密封管中搅拌5小时。然后将反应在100℃下加热过夜。使用MeOH稀释反应，且通过过滤去除固体材料。通过制备型HPLC纯化滤液以得到标题化合物。
各化合物的质谱数据(M+H)示于表1中。
实例43a：DP2/CRTH2结合分析
经由放射性配体结合分析使用[3H]PGD2评价化合物与人类DP2受体结合的能力。将稳定表达重组人类DP2的HEK293细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，实施裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mMDTT和10％甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中以达成约5mg蛋白质/ml。在96孔板中的分析缓冲液(50mM Hepes，10mM MnCl2，1mM EDTA，加或减0.2％人类血清白蛋白，pH为7.4)中将各膜(2-10μg蛋白质/孔)与1nM[3H]PGD2和测试化合物于室温下一起培育60分钟。通过沃特曼(Whatman)GF/C玻璃纤维滤板实施快速过滤来终止反应。在室温下，将滤板置于0.33％聚乙烯亚胺中预浸渍30分钟，随后在洗涤缓冲液(50mM Hepes，0.5MNaCl，pH为7.4)中洗涤，随后收获。在收获后，使用1ml冷洗涤缓冲液将滤板洗涤3次，随后干燥。随后向各板中添加闪烁体并在派克拓普康(Packard TopCount)(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))上测定各滤板上所保留的放射性。以在10μM PGD2存在下总放射性结合减去非特异性结合的方式来测定特异性结合。使用药物滴定曲线的格拉夫派得普锐斯(GraphPad prism)分析测定IC50。在此分析中所测试化合物的IC50小于20微摩尔。
实例43b：GTPγS结合分析
经由膜GTPγS分析来评价化合物抑制GTP与DP2结合的能力。将稳定表达重组人类CRTH2受体的CHO细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(pH值为7.4)中，实施裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于含有1mM DTT和10％甘油的10mM Hepes(pH值为7.4)中。在96孔板中的分析缓冲液(50mM Hepes，pH为7.4，100mM NaCl，5mM MgCl2和0.2％人类血清白蛋白)中将各膜(约12.5μg/孔)与0.05nM[35S]-GTPγS、80nM PGD2、5μM GDP和测试化合物于30℃下一起培育60分钟。通过沃特曼GF/B玻璃纤维滤板实施快速过滤来终止反应。使用1ml冷分析缓冲液将滤板洗涤3次并干燥。随后向各板中添加闪烁体并在派克拓普康(珀金埃尔默公司)上测定各滤板上所保留的放射性。以不存在配体(80μM PGD2)下总放射性结合减去非特异性结合的形式来测定特异性结合。使用药物滴定曲线的格拉夫派得普锐斯分析测定IC50。
实例43c：全血嗜酸性粒细胞形状变化分析
以EDTA真空管从获同意的人类志愿者抽取血液并在抽取后1hr内使用。将98μl等分血液与2μl测试化合物(存于50％DMSO中)混合于1.2ml聚丙烯管中。对血液实施涡旋并将其在37℃下培育15分钟。添加5μl存于PBS中的1μM PGD2直到最终浓度为50nM并对各管短暂实施涡旋。将反应在37℃下准确培育5分钟并随后通过将各管置于冰上且立即添加250μl冰冷1∶4稀西脱菲克(Cytofix)(BD生物科学公司(BD Biosciences))来终止反应。将反应转移到12×75mM聚苯乙烯圆底管并通过添加3ml氯化铵裂解溶液(150mM NH4Cl，10mM KHCO3，0.1mM EDTA二钠盐)且在室温下培育15分钟来裂解红血细胞。通过在4℃下以1300rpm旋转5分钟使细胞沉淀并使用3ml冰冷PBS洗涤1次。将细胞再悬浮于0.2ml冰冷1∶4稀西脱菲克(BD生物科学公司)中并在2小时内于FACSCalibur(BD生物科学公司)上实施分析。基于FL2通道中的自发荧光来闸控嗜酸性粒细胞并通过正向散射和侧向散射分析来分析500个嗜酸性粒细胞上的形状变化。以存在PGD2时高正向散射嗜酸性粒细胞百分比与不存在PGD2时高正向散射嗜酸性粒细胞百分比的差来计算由PGD2诱导的特定形状变化。使用药物滴定曲线的格拉夫派得普锐期
Figure BPA00001332705600381
分析测定IC50。
实例43d：DP1结合分析
经由放射性配体膜结合分析使用DP1选择性合成配体[3H]BWA868C来计算化合物与人类DP1受体结合的能力。将经填充人类血小板(生物特种化学品公司(Biological Specialty Corporation))再悬浮于6体积Hepes/HBSS缓冲液(10mM Hepes，1mM DTT，存于汉克氏平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution)(HBSS)中)中，实施裂解并在75,000xg下离心以使膜沉淀。将各膜再悬浮于Hepes/HBSS缓冲液中以达成约12mg蛋白质/ml。在96孔板中的分析缓冲液(50mM Hepes，10mM MnCl2，1mM EDTA，加或减0.2％人类血清白蛋白，pH为7.4)中将各膜(20μg蛋白质/孔)与2nM[3H]BWA868C和测试化合物于室温下一起培育60分钟。通过沃特曼GF/C玻璃纤维滤板实施快速过滤来终止反应。在室温下，将滤板置于0.33％聚乙烯亚胺中预浸渍30分钟，随后在洗涤缓冲液(50mM Hepes，0.5MNaCl，pH为7.4)中洗涤，随后收获。在收获后，使用1ml冷洗涤缓冲液将滤板洗涤3次，随后干燥。随后向各板中添加闪烁体并在派克拓普康(珀金埃尔默公司)上测定各滤板上所保留的放射性。以在10μMBW A868C存在下总放射性结合减去非特异性结合的形式来测定特异性结合。使用药物滴定曲线的格拉夫派得普锐斯分析测定IC50。
实例44：小鼠过敏性鼻炎模型
使用过敏性鼻炎的小鼠模型评价化合物抑制由过敏原诱导的打喷嚏和搔鼻的能力。采用那些详述于中谷宇吉郎(Nakaya，M.)等人，2006，实验室研究(Laboratory Investigation)，86：917-926中的方法。通过在第0和14天腹膜腔内注射(i.p.)0.2ml体积与明矾复合的2μg卵白蛋白(OVA)来对雌性BALB/c小鼠(20-25g)进行免疫。7天后(第21天)，使用20μl 10mg/ml OVA溶液经鼻内刺激小鼠。第21天到第25天的每天为刺激期。随机指定小鼠(5-7只/组)接受化合物或媒剂并通过1-2小时经口管饲实施处理，随后实施每一OVA刺激。在第21天、第23天和第25天，通过在紧随OVA刺激后的8分钟时期内的独立的盲法观察来计数打喷嚏和搔鼻的次数。在5天刺激时期过程中，过敏原诱导的打喷嚏和搔鼻显著增加。使用格拉夫派得普锐斯在统计学上来测定选择性化合物对此效应的抑制。
实例45：豚鼠的由IV-DKPGD 2 诱导的外周血白细胞流入
使用静脉内注射13，14-二氢-15-酮基-前列腺素D2(DK-PGD2)来评价化合物抑制活体内白细胞迁移的能力。采用那些详述于七丈直弘(Shichijo)等人，2003，药理学与实验治疗学期刊(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，307：518-525中的方法。在第0天通过腹膜腔内(IP)注射1ml卵白蛋白(OVA)存于阿米科特明矾(Imject Alum)中的100μg/ml溶液对雄性哈特利(Hartley)豚鼠进行免疫。然后在第14天与第21天之间将其用于DK-PGD2程序。随机指定受试者接受媒剂(0.5％甲基纤维素，4ml/kg，经口(PO))或3到4剂量测试化合物中的一者。在给药后2小时或18小时时，使用氯氨酮麻醉各动物并使用DK-PGD2(1mg/kg，经静脉内)刺激。在经静脉内投药后30分钟时，经由边缘耳静脉将血液收集至EDTA管中以供细胞分析。将10μl血液裂解于190μl水中，随后进一步在PBS中稀释20倍。将10μl部分与等分台盼蓝(trypan blue)混合并装载于血球计数器上。使用LabPro光学显微镜以40X放大率观测各细胞并且对总细胞进行计数并记录。以总细胞×108/ml血液表示细胞。使用格拉夫派得普锐斯在统计学上来测定选择性化合物对此效应的抑制。
在表1中测试的化合物在CRTH2结合分析中具有小于5μM的IC50。
表2.代表性生物数据
  化合物编号  hDP2(μM)
  化合物1   A
  化合物2   A
  化合物3   A
  化合物4   A
  化合物5   A
  化合物6   B
  化合物7   B
  化合物8   A
  化合物9   B
  化合物10   A
  化合物11   B
  化合物12   A
  化合物13   A
  化合物14   A
  化合物15   A
  化合物16   A
  化合物17   A
  化合物18   A
  化合物19   A
  化合物20   A
  化合物21   A
  化合物22   A
  化合物23   B
  化合物24   A
  化合物25   A
  化合物26   A
  化合物27   A
  化合物28   A
  化合物29   B
  化合物30   C
  化合物31   A
  化合物32   A
  化合物33   A
  化合物34   B
  化合物35   B
  化合物36   B
  化合物37   A
  化合物38   B
  化合物39   A
  化合物40   A
  化合物41   B
  化合物42   A
  化合物43   A
  雷马曲斑(Ramatroban)   B
A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM且小于1μM；C＝大于1μM。
实例46：在人类中的临床试验
研究1：临床试验评估式(I)化合物对由PGD2诱导的离体血液嗜酸性粒细胞形状变化的效应
在健康志愿者中实施的式(I)化合物的此双盲随机、安慰剂对照的渐增型单一剂量研究中，测定由PGD2诱导的离体血液嗜酸性粒细胞形状变化的抑制以显示DP2受体拮抗作用的生化机制证据。每一剂量水平使用8名受试者(6名接受活性剂，2名接受安慰剂)。在给药前，抽取血液并使用PGD2刺激以测定基线形状变化，如上文在实例43中所述。在给药后的不同时间，抽取血液以用于血液中药物浓度的药物代谢动力学分析，且还用于PGD2刺激和嗜酸性粒细胞形状变化测定。从药物血液浓度与嗜酸性粒细胞形状变化的抑制百分比间的关系来测定受体阻断程度。
研究2：临床试验评估式(I)化合物对由过敏原诱导的鼻症状与炎性及过敏性生物标记物的效应
在患有过敏性鼻炎的个体中实施的式(I)化合物的此双盲随机、安慰剂对照的研究中，在使用适宜过敏原实施鼻刺激后测定鼻症状和过敏性生物标记物的抑制。使用15名受试者(10名接受活性剂，5接受安慰剂)。在如上文所述由PGD2诱导的离体血液嗜酸性粒细胞形状变化药物动力学研究中，经7天将安慰剂或一定量的式(I)化合物给予受试者，所述化合物可导致DP2受体完全阻断。在第7天时，对受试者实施鼻过敏原刺激(给药后2小时)并以从治疗对安慰剂的基线的增加来评价早期过敏性反应(0.25-1.0hr)和晚期过敏性反应(4-24hr)。另外，以治疗对安慰剂的基线的增加来测定炎性细胞分化、Th2细胞因子和其它炎性标记物的变化。
式(I)化合物的分析
通过检测限为1ng·ml-1的气相色谱测定式(I)化合物的血浆浓度(里特(Ritter W.)通过HPLC和GC测定血浆和尿中的新颖血栓烷拮抗剂BAY u 3405(Determination of BAY u 3405，a novel thromboxane antagonist，in plasma and urine by HPLC and GC)。参见：里德(Reid E)，威尔逊(Wilson ID)编辑，用于包括抗哮喘药和代谢产物的药物的生物分析方式(Bioanalytical Approaches for Drugs，Including Anti-asthmatics and Metabolites)。生物化学与分析的方法学调查(Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis，)1992；22：211-216)。
研究3-维恩纳(Vienna)刺激室研究
研究设计：本研究为式(I)化合物的随机双盲、安慰剂对照的双向交叉评估，所述化合物经口给予8天。在2个治疗期之间存在1周筛选期和3周清除期。
在最后一次给予研究药物后1周有一次随访。将第一治疗期接受研究药物且第二治疗期接受安慰剂的患者组命名为A组，而将第一治疗期接受安慰剂且第二治疗期接受研究药物的患者组命名为B组。
治疗方案和方法：对受试者实施完全筛选评估以测定对过敏原的基线反应。在开始给药前1周实施此筛选评估。
在所述研究的各治疗期的第1天，开始向受试者给予式(I)化合物或安慰剂。记录不良事件、总鼻症状得分和伴随药剂。
在各治疗期的第2天，受试者报告返回诊所以实施6小时过敏原刺激。获得以下测量结果：
-总鼻症状得分(TNSS)(阻塞、鼻漏、瘙痒、打喷嚏)，其中于刺激前、开始刺激后的0到6h内每15min根据分类量表从0到3对每一症状进行评分。
-眼睛症状得分(眼睛流泪、眼睛瘙痒、眼睛发红)，其中于刺激前、开始刺激后的0到6h内每15min根据分类量表从0到3对每一症状进行评分。
-其它症状(咳嗽、喉咙瘙痒、耳朵瘙痒)，其中于刺激前且在开始刺激后的0到6h内每15min根据分类量表从0到3对每一症状进行评分。
在各治疗期的第8天，受试者报告返回诊所以实施6小时过敏原刺激并重复在第2天所获得的测量。
在治疗期2中于最后一次给予测试物品后1周实施最后一次随访。
实例47a：非经肠组合物
为制备适于通过注射投与的非经肠医药组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶于DMSO中并随后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物纳入适于经由注射投与的剂量单位形式中。
实例47b：口服组合物
为制备适于经口递送的医药组合物，将100mg式(I)化合物与750mg淀粉混合。将混合物纳入适于经口投与的用于例如硬质明胶胶囊的口服剂量单位中。
实例47c：舌下(硬质菱形片剂)组合物
为制备适于颊部递送的医药组合物(例如硬质菱形片剂)，将100mg式(I)化合物与420mg糖粉混合，所述糖粉混合有1.6mL淡玉米糖浆(light corn syrup)、2.4mL蒸馏水和0.42mL薄荷提取物。将混合物轻轻掺和并倒入模具中以形成适于颊部投与的菱形片剂。
实例47d：快速崩解的舌下片剂
通过将48.5重量％式(I)化合物、44.5重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)与2重量％硬脂酸镁混合来制备快速崩解的舌下片剂。通过直接压缩来制备片剂(AAPS医药科学技术(AAPS PharmSciTech)。2006；7(2)：E41)。使压缩片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(诺维西那(lnversina)比欧生物工程公司(Bioengineering AG)，瑞士)将所述量的式
(I)化合物与总量的微晶纤维素(MCC)和2/3量的低取代羟丙基纤维素(L-HPC)混合4.5分钟来制备调配物。在混合结束前30秒，添加全部硬脂酸镁(MS)和剩余的1/3量的L-HPC。
实例47e：吸入组合物
为制备适于吸入递送的医药组合物，将20mg式(I)化合物与50mg无水柠檬酸和100mL 0.9％氯化钠溶液混合。将混合物纳入适于吸入投与的吸入递送单元(例如雾化器)中。
实例47f：直肠凝胶组合物
为制备适于直肠递送的医药组合物，将100mg式(I)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100mg对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油和100mL纯净水混合。随后将所得凝胶混合物纳入适于直肠投与的直肠递送单元(例如注射器)中。
实例47g：局部凝胶组合物
为制备医药局部凝胶组合物，将100mg式(I)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL肉豆蔻酸异丙酯和100mL纯净醇USP混合。随后将所得凝胶混合物纳入适于局部投与的容器(例如管)中。
实例47h：眼部溶液组合物
为制备医药眼部溶液组合物，将100mg式(I)化合物与存于100mL纯净水中的0.9g NaCl混合，并使用0.2微米过滤器进行过滤。随后将所得等渗溶液纳入适于经眼投与的眼部递送单元(例如滴眼剂容器)中。
实例47i：鼻喷雾溶液
为制备医药鼻喷雾溶液，将10g式(I)化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH为4.4)混合。将溶液置于鼻投与器中，其经设计用以递送供各次施加用的100μl喷雾剂。
本文所述的实例和实施例仅用于阐释目的，且所属领域技术人员所建议的各种修改或改变均包括于本申请案的精神和范围内及随附权利要求的范围内。

Claims (25)

1.一种具有式(I)结构的化合物、其医药上可接受的盐或N-氧化物，
Figure FPA00001332705500011
式(I)
其中，
RA为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
RB为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或C1-C4烷氧基；
R6为H、卤素、-CN、四唑基、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)R12、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基、或C1-C4杂烷基；
R10为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16-C1-C4烷基、或-NR16-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；
R11为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、或C1-C4氟烷基；
每一R13独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基、或经取代或未经取代的苄基；
R16为H或C1-C4烷基；
其中每一经取代苯基或经取代杂芳基皆经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、和C1-C4烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
RA为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
RB为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3或-OCH2CH3；
R6为H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-CO2R13、-C(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R12为C1-C4烷基；
R13为H、C1-C4烷基、或经取代或未经取代的苄基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R10为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)、-C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-O-C1-C4烷基、-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；
R11为C1-C4烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苄基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R10为-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C1-C2烷基-(含有1或2个N原子的经取代或未经取代的6元杂芳基)；其中每一经取代苯基或经取代杂芳基皆经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、和-CF3；
R11为-CH3、-CH2CH3、或环丙基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
RB为H；
R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R10为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH3。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中：
RB为H；
R11为-CH2CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R10为C1-C4烷基、或C3-C6环烷基；
R11为经取代或未经取代的苄基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中：
RB为H；
R6为F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-CO2R13、-C(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R10为-CH3、或环丙基；
R11为经取代或未经取代的苄基。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R10为-O-C1-C4烷基或-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中：
R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中每一经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自卤素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、和-CF3；
R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
RB为H；
R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R10为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；
R11为C1-C4烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
RA为H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R6为-CF3；
R11为-CH2CH3。
13.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R10为-NR16C1-C4烷基、或-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；
R16为H、-CH3或-CH2CH3。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中：
R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中所述经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；
R11为C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
R16为H、-CH3或-CH2CH3。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中：
RB为H；
R6为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R10为-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)；其中所述经取代苯基经1或2个RC取代，其中每一RC独立地选自F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、和-CF3；
R11为C1-C4烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中：
RA为H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、或-OCH3；
R6为-CF3；
R11为-CH2CH3。
17.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸(化合物1)；4-(5-羧甲基-吡啶-3-基)-3-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯甲酸(化合物2)；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1-3)；{5-[2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-(2H-四唑-5-基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物4)；(5-{4-苄基氨甲酰基-2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物5)；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-甲基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物6)；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-叔丁基氨甲酰基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物7)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物8)；(2-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物9)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物10)；(6-氯-5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物11)；(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物12)；(5-{2-[(N-叔丁氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物13)；{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物14)；(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-1-氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物15)；(5-{2-[(N-乙基-N-苯基乙酰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物16)；(5-{2-[(N-苄基-N-环丙烷羰基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物17)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物18)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物19)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-2-氯-吡啶-3-基)-乙酸(化合物20)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-甲基硫基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物21)；(5-{4-叔丁基硫基-2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物22)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-氟-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物23)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-巯基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物24)；[5-(2-{[N-乙基-N-(3-苯基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物25)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物26)；{5-[2-(3-苄基-1-乙基-脲基甲基)-4-三氟甲基-苯基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸(化合物27)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-苄基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物28)；[5-(2-{[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物29)；[5-(2-{[N-(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-羰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物30)；{5-[2-({N-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物31)；{5-[2-({N-[2-(4，6-二乙氧基-嘧啶-2-基)-乙酰基]-N-乙基-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物32)；[5-(2-{[N-乙基-N-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物33)；[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物34)；[5-(2-{[N-(2-乙氧基-乙酰基)-N-乙基-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物35)；[5-(2-{[N-乙基-N-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物36)；{5-[2-({N-乙基-N-[2-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙酰基]-氨基}-甲基)-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基}-乙酸(化合物37)；(5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-羟基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物38)；[5-{2-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物39)；(5-{2-[(N-苄氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物40)；(5-{2-[(N-乙酰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物41)；[5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-乙酸(化合物42)；(5-{2-[N-(乙氧基羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(化合物43)。
18.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物、或其医药上可接受的盐、和至少一种选自医药上可接受的稀释剂、医药上可接受的赋形剂、和医药上可接受的载剂的医药上可接受的非活性成份。
19.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉内注射、经口投与、吸入、经鼻投与、局部投与、经眼投与或经耳投与。
20.根据权利要求18所述的医药组合物，其中所述医药组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、悬浮液、凝胶、胶体、分散液、悬浮液、溶液、乳液、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。
21.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗由前列腺素D2介导的疾病或病状。
22.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的呼吸性疾病或病状、过敏性疾病或病状、或炎性疾病或病状。
23.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的哮喘。
24.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)。
25.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物，其用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎。
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