JP2012504141A - プロスタグランジンｄ２受容体の三環式アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

本明細書には、PGD2受容体のアンタゴニストである化合物が記載される。同様に、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物、および呼吸器の、心臓血管の、または他のPGD2-依存またはPGD2-媒介の疾病または疾患を処置するために、単独で、または他の化合物と組み合わせて、このようなPGD2受容体のアンタゴニストを使用する方法も記載される。
【選択図】図１

Description

本出願は、２００８年９月２９日出願の米国仮特許出願第６１／１０１，０７４号（発明の名称「プロスタグランジンＤ２受容体の二環式アンタゴニスト」）の利益を主張するものであり、これは、その全体を参照することによって、本明細書に組み込まれる。
本明細書には、プロスタグランジンＤ２に関連する疾患や疾病を処置、予防または診断するために用いられる化合物、およびそのような化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬組成物、および化合物の使用法について記載される。
プロスタグランジンは、多種多様な活性の範囲を備え、疼痛や炎症においてよく認識された役割を持つ。プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、喘息、鼻炎、およびアトピー性皮膚炎などの疾患におけるアレルギー性炎症のみでなく局所的組織損傷にも反応して、マスト細胞、マクロファージおよびＴＨ２リンパ球により生成される。ＰＧＤ２は、トロンボキサン型プロスタノイド（ＴＰ）受容体、ＰＧＤ２受容体（ＤＰ、ＤＰ１としても知られている）、およびＴＨ２細胞上で発現される化学遊走物質受容体ホモログ分子（ＣＲＴＨ２；ＤＰ２としても知られている）を含む多くの受容体に結合する。
本明細書には、（ａ）アレルギー性及び非アレルギー性炎症を診断、予防、又は処置するための、（ｂ）炎症に関連する有害な兆候及び症状を軽減するための、及び／又は（ｃ）免疫学的障害、増殖性障害を制御するための、化合物、医薬組成物及び方法が提供される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、腫瘍学的な、毒性の、外科学的な、及び／又は外傷性の原因の１以上から生じる。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、及び薬物は、ＰＧＤ２受容体のアンタゴニストを含む。１つの態様において、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物は、ＤＰ２のアンタゴニストを含む。
１つの態様において、本明細書で提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物であり、これらは、ＰＤ２のアンタゴニストであり、そして以下を含むが、これらに限定されない１以上のＰＧＤ２依存性疾病又は疾患に苦しむ哺乳動物を処置するために使用される：喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、創傷治癒、エンドトキシンショック、疼痛、炎症性疾患、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸疾患（ＥＧＩＤ）、特発性好酸球増多症候群、耳炎、気道狭窄、粘液分泌、鼻詰まり、血管透過性亢進および好酸球動員、蕁麻疹、副鼻腔炎、血管性浮腫、過敏症、慢性咳およびチャーグ・ストラウス症候群。
１つの態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物、それらの薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能なそれらのＮ−オキシドが提供され：
式中、RAは、H、ハロゲン、‐CN、‐OH、C1‐C4アルキル、C1‐C4フルオロアルキル、C1‐C4フルオロアルコキシ、 またはC1‐C4アルコキシであり；
RBは、H、ハロゲン、‐CN、‐OH、C1‐C4アルキル、C1‐C4フルオロアルキル、C1‐C4フルオロアルコキシ、またはC1‐C4アルコキシであり；
R6は、H、ハロゲン、‐CN、テトラゾリル、‐OH、‐SR13、‐S(=O)R12、‐S(=O)2R12、‐NHS(=O)2R12、‐C(=O)R12、‐OC(=O)R12、‐CO2R13、‐N(R13)2、‐C(=O)N(R13)2、‐NHC(=O)R12、C1‐C4アルキル、C1‐C4フルオロアルキル、C1‐C4フルオロアルコキシ、C1‐C4アルコキシ、または C1‐C4ヘテロアルキルであり；
R10は、C1‐C4アルキル、C1‐C4フルオロアルキル、C3‐C6シクロアルキル、置換または非置換フェニル、１または２個のN原子を含む置換または非置換６員ヘテロアリール、‐C1‐C2アルキル‐(置換または非置換フェニル)、‐C1‐C2アルキル‐(１または２個のN原子を含む置換または非置換６員ヘテロアリール)、‐C1‐C2アルキル‐O‐C1‐C4アルキル、‐O‐C1‐C4アルキル、‐O‐C1‐C2アルキル‐(置換または非置換フェニル)、‐NR16C1‐C4アルキル、または‐NR16C1‐C2アルキル‐(置換または非置換フェニル)であり；
R11は、C1‐C4アルキル、C1‐C4ハロアルキル、C3‐C6シクロアルキル、または置換または非置換ベンジルであり；
R12は、C1‐C4アルキル、C1‐C4ヘテロアルキル、またはC1‐C4フルオロアルキルであり；
各R13は、H、C1‐C4アルキル、C1‐C4ヘテロアルキル、C1‐C4フルオロアルキル、または置換または非置換ベンジルから独立して選択され；
R16は、HまたはC1‐C4アルキルであり；
各置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアリールは、１または２個のRCで置換され、各RCは、ハロゲン、‐OH、C1‐C4アルキル、C1‐C4フルオロアルキル、C1‐C4フルオロアルコキシ、およびC1‐C4アルコキシから独立して選択される。
１つの態様において、本明細書には、図１〜４に示される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容可能な溶媒和物が示される。
１つの態様において、本明細書には、表１に示される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグおよび薬学的に許容可能な溶媒和物が示される。
式（Ｉ）の化合物は、ＤＰ２のアンタゴニストである。
１つの態様において、本明細書には、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、賦形剤、希釈剤および担体から選択された少なくとも１つの不活発な薬学的に許容可能な不活性成分を含む。
特定の実施形態において、本明細書には、哺乳動物において、ＰＧＤ２‐依存の疾病または疾患を処置するための方法が提示され、該方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は炎症性の疾患または疾病を処置または予防するために用いられる。炎症性の疾病は、限定されないが、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、アテローム性動脈硬化、大動脈瘤、心筋梗塞および脳卒中を含む。
特定の態様において、本明細書には、哺乳動物における喘息を処置するための方法が提供され、該方法は、必要とする哺乳動物に、本明細書中に提供される治療上有効な量の化合物を投与する工程を含む。
別の態様において、式（Ｉ）の化防物は、限定されないが、内因性若しくは外因性の抗原に対するアレルギー、または、過剰反応若しくは不十分な反応を含む免疫不全障害を処置または予防するために使用される。特定の実施形態において、免疫調整異常によって特徴付けられる免疫不全障害は、炎症を伴わない。
さらなる態様において、このような疾患または疾病は医原性であり、ＰＧＤ２の増加もしくはＰＧＤ２の異常な局在は、他の処置法、または医療処置若しくは外科的処置により誘発される。他の実施形態において、ＰＧＤ２‐依存又はＰＧＤ２‐媒介の疾病もしくは疾患は、手術により引き起こされる。
別の態様において、哺乳動物において呼吸器疾患または疾病を処置するための方法は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息、成人呼吸窮迫症候群、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、重症急性喘息、慢性喘息、臨床的喘息（clinical asthma）、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、好中球喘息、等炭酸ガス性過呼吸（isocapnic hyperventilation）、小児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気腫を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、及び／又は気道炎症並びに嚢胞性線維症及び低酸素症などの疾患を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、本明細書に記載の化合物は、哺乳動物において鼻炎を処置するために使用される。この態様のさらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アレルギー性（外因性）鼻炎、非アレルギー性（内因性）鼻炎、慢性鼻炎、アレルゲン誘発性鼻炎、アスピリン感受性鼻炎、小児期に発症する鼻炎、成人期に発症する鼻炎、職業性鼻炎、ステロイド抵抗性鼻炎、季節性鼻炎、通年性鼻炎、副鼻腔炎及び鼻ポリープ症（rhinopolyposis）を処置するために使用される。
別の態様において、慢性閉塞性肺疾患を処置するため方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、慢性気管支炎及び／又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症及び／又は気道炎症及び嚢胞性線維症を含むが、これらに限定されない。
別の態様において、哺乳動物において増加した粘膜の分泌及び／又は浮腫を予防するための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、好酸球及び／又は好塩基球及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球もしくはＴｈ２細胞の動員を予防するための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、眼の炎症、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性結膜炎、及び乳頭結膜炎を処置または予防するための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物は疼痛を処置または予防するために用いられる。
別の態様において、好酸球の動員もしくは活性化に関与する急性又は慢性の障害を予防又は処置するための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。
別の態様において、皮膚の炎症反応を処置するための方法は、少なくとも１の有効な量の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、水疱性障害、膠原病（collagenoses）、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群（Sjogren-Larsso Syndrome）、創傷治癒、および瘢痕を含む。別の態様において、皮膚、関節又は他の組織もしくは臓器における乾癬病変を減少させるための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与する工程を含む。別の態様において、皮膚、関節又は他の組織もしくは臓器における乾癬病変を減少させるための方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１回哺乳動物に投与する工程を含む。
さらなる態様において、内因性もしくは外因性抗原に対する免疫反応を調節する方法が提示される。さらなる態様において、食物（例えばピーナッツ）又は薬（例えば、ペニシリン、非ステロイド性抗炎症薬など）といった摂取した外因性物質に対する急性もしくは慢性アレルギー反応を処置する方法が提示される。
別の態様において、少なくとも１のＰＧＤ２‐関連タンパク質の活性が疾患又は疾病の病状及び／又は症状の一因となる、哺乳動物における炎症性疾患又は疾病を処置する薬剤を製造する際に、式（Ｉ）の化合物が使用される。この態様の１つの実施形態において、ＰＧＤ２経路タンパク質は、ＤＰ２である。この態様の別の又はさらなる態様において、炎症性疾患又は疾病は、呼吸器疾患、心血管疾患又は増殖性疾患である。
「心血管疾患または疾病」は、心臓または血管、若しくは両方に影響する疾患をさし、限定されないが、以下を含む：不整脈（心房性か心室の、あるいは両方）；アテローム性動脈硬化とその後遺症；狭心症；心リズム障害（cardiac rhythm disturbances）；心筋虚血；心筋梗塞；心臓か脈管の動脈瘤；脈管炎、脳卒中；手足、器官または組織の辺縁の閉塞性動脈症；脳、心臓または他の器官または組織の乏血後の再潅流障害；エンドドキシンショック、手術ショック、外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に関連したものを含む）；脈管の異常、炎症、単一の器官または組織に限定された不全症。
任意の上述の態様において、（ａ）有効な量の化合物は、哺乳動物に全身的に投与され；及び／又は（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口で投与され；及び／又は（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され；及び／又は（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され；及び／又は（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され；及び／又は（ｆ）有効な量の化合物は、哺乳動物に注入によって投与され；及び／又は（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に（経皮）投与され；及び／又は（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され；及び／又は（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸投与される、さらなる実施形態がある。
任意の上述の態様において、さらなる実施形態は、下記のさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単一の投与を含む：（ｉ）化合物は、一度投与される；（ｉｉ）化合物は、１日の期間にわたって哺乳動物に複数回投与される；（ｉｉｉ）継続的に投与される；または（ｉｖ）連続的に投与される。
任意の上述の態様において、さらなる実施形態は、下記のさらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含む：（ｉ）化合物は、毎日１回投与される；（ｉｉ）化合物は毎日２回投与される；（ｉｉｉ）化合物は、毎日の投与がある期間続いた後、投与しない日が少なくとも１日続く周期で投与される；（ｉｖ）化合物は、毎日の投与がある期間続いた後、投与される化合物の毎日の量が減量される日が少なくとも１日続く周期で投与される。
ＰＧＤ２依存の疾患又は疾病の処置に関する任意の上述の態様において、さらなる実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも１の追加的薬剤を投与することを含む。
炎症の予防または処理に関する任意の上述の態様において、さらなる実施形態は、（ａ）哺乳動物において炎症をモニタリングすること；（ｂ）哺乳動物において気管支収縮を測定すること；（ｃ）哺乳動物において好酸球及び／又は好塩基性球及び／又は及び／又は樹状細胞及び／又は好中球及び／又は単球及び／又はリンパ球の動員を測定すること；（ｄ） 哺乳動物において粘膜分泌をモニタリングすること；（ｅ）哺乳動物において粘膜浮腫を測定すること、を含む。
本明細書に記載の化合物、方法および組成物の他の目的、特徴と利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、詳細な説明と特定の例は、特定の実施形態を示しているが、本開示の精神および範囲内での様々な変化および改変は、この詳細な説明から当該技術分野の当業者に明白となるので、単なる例示目的として与えられているものにすぎないことを理解されたい。
本明細書に記載されている化合物の図解の例。 本明細書に記載されている化合物の図解の例。 本明細書に記載されている化合物の図解の例。 本明細書に記載されている化合物の図解の例。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、シクロオキシゲナーゼとＰＧＤ２シンターゼによるアラキドン酸の代謝作用に由来する酸性脂質である。ＰＧＤ２は、喘息、鼻炎、および、アトピー性皮膚炎などの疾患で観察されるアレルギー性炎症のみに反応するだけでなく、局所的組織損傷にも反応して、マスト細胞、マクロファージおよびＴｈ２リンパ球により生成される。気管支の気道に適用される外因性のＰＧＤ２は、急性喘息の特徴である多くの反応を誘発する。
ＤＰ２の活性化は、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、および、好塩基球の走化性および活性化に関連付けられる。ＰＧＤ２はＤＰ２と結合し、細胞内カルシウムレベルのＧｉ−依存の上昇、および、環状ＡＭＰの減少を介して、その作用の多くを媒介する。Ｔｈ２リンパ球において、ＩＬ４、ＩＬ５、および、ＩＬ１３のサイトカイン産生は、同様に、ＤＰ２の活性化によって刺激される。これらのサイトカインは、ほんの一例ではあるが、免疫グロブリンＥの産生、気道応答、粘液分泌および好酸球動員を含む多くの生物学的作用に関係している。
脳および中枢神経系において、ＰＧＤ２が生成され、疼痛の感知や睡眠制御において機能すると考えられている。他の組織において、ＰＧＤ２は、主に免疫グロブリンＥで活性化されたマスト細胞において生成され、それほどではないが、マクロファージ細胞、樹状細胞、Ｔヘルパー２（Ｔｈ２）リンパ球およびその他白血球において生成される。該細胞において、ＰＧＤ２は急速に代謝され、Δ１２ＰＧＪ２、９α１１βＰＧＦ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、および、１５−デオキシ−Δ１２，１４ＰＧＤ２を含む他の下流エフェクター（ｅｆｆｅｃｔｏｒｓ）へと変換される。
マスト細胞由来のＰＧＤ２は、アレルゲン負荷に応答して高濃度で産生される。前臨床の化学種（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｐｅｃｉｅｓ）の研究では、ＰＧＤ２がインビボ調製に適応され、または、その過剰産生が遺伝子操作により操作されると、以下の特徴が観察された：浮腫（膨疹）の紅斑（拡大）および増強につながる血管拡張、好酸球とＴｈ２リンパ球の動員、Ｔｈ２サイトカイン産生の調節、気管支収縮。
ヒトの皮膚へのＰＧＤ２の注入は、長期的な紅斑をもたらし、ヒトの皮膚における硬結と白血球の浸潤への他の介在物質の作用を増強し、および、ネズミの皮膚における浮腫の形成を増強することが示されてきた。他の血管拡張薬プロスタグランジンなどの作用のように、これらのＰＧＤ２の作用は、炎症病変への血流の増加に起因するとされ、それゆえ、主にＤＰ１受容体によってもっとも媒介されやすい。このような所見は、ＤＰ１がＰＧＤ２の血管性作用を媒介することを明らかにするが、炎症に関連した細胞変化を促進するＰＧＤ２の能力はＤＰ１の作用によるものではない。
ＰＧＤ２の前炎症誘発性の活性の多くは、ＤＰ２との相互作用によってである。ＤＰ２は、Ｇ−タンパク質共役型受容体であり、Ｔｈ２リンパ球、好酸球、および、好塩基球において一般的に高く発現される。ＤＰ２の活性化は、Ｔｈ２リンパ球と好酸球を直接活性化するとともに動員するように機能する。活性化Ｔｈ２リンパ球は、ＩＬ４、ＩＬ５、および、ＩＬ１３を含む炎症性サイトカインを産生するとともに分泌する。ＰＧＤ２をＤＰ１のような類似の親和性で結合させるにも関わらず、ＤＰ２はＤＰ１と構造的な関連性はなく、異なるメカニズムでシグナルを送る−ＤＰ２の作用は細胞内カルシウムレベルにおけるＧｉに依存した上昇や環状ＡＭＰの細胞内レベルの減少によって媒介される。ＤＰ２活性化は、鼻粘膜、気管支気道、および、皮膚などの組織におけるアレルギー負荷に反応した好酸球動員において重要である。ＰＧＤ２または選択的ＤＰ２アゴニストのいずれかの適用は、肺や皮膚におけるアレルギー反応を悪化させるとともに増幅させる。ＤＰ２活性化は、アレルギー反応を調節するのに重大な役割を有するものと思われる。ＤＰ２受容体のＰＧＤ２活性化のアンタゴニストの使用は、特に、喘息、鼻炎、および皮膚炎などの、炎症性疾患または疾病、呼吸器疾患または疾病、アレルギー性疾患または疾病の炎症性成分を処置するためのアプローチである。
化合物
式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
このとき、RAは、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、または、C1-C4アルコキシであり、RBは、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、または、C1-C4アルコキシであり、R6は、H、ハロゲン、-CN、テトラゾリル、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、-NHC(=O)R12、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、または、C1-C4ヘテロアルキルであり、R10は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換または非置換フェニル、１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16C1-C4アルキル、または、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり、R11は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または、置換または非置換ベンジルであり、R12は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、または、C1-C4フルオロアルキルであり、各々のR13は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、または、置換または非置換ベンジルから独立して選択され、R16は、HまたはC1-C4アルキルであり、このとき、各々の置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアルキルは、１または２のRCによって置換され、このとき、各々のRCは、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、および、C1-C4アルコキシから独立して選択される。
任意のおよび全ての実施形態に関して、置換基は、列挙された選択肢のサブセットの中から選択することができる。例えば、いくつかの実施形態において、RAは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3 、または、-OCH2CH3である。いくつかの実施形態において、RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、RAは、H、Cl、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、RA はHである。
いくつかの実施形態において、RBは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、または、-OCH2CH3である。いくつかの実施形態において、RBは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、RBは、H、Cl、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、RBはHである。
いくつかの実施形態において、RAは、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、または、C1-C4アルコキシであり、RBはHである。いくつかの実施形態において、RAはHであり、RBはH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、または、C1-C4アルコキシである。
いくつかの実施形態において、RAはHであり、RBはHである。
いくつかの実施形態において、RAは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、および、-OCH2CH3から選択され、RBは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3、および、-OCH2CH3から選択され、R6は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-CO2R13、-C(=O)NH(R13) 、-NHC(=O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R12は、C1-C4アルキルであり、R13は、HまたはC1-C4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R6は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-CO2R13、-C(=O)NH(R13) 、-NHC(=O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、R6は、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-CO2R13、-C(=O)NH(R13) 、-NHC(=O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、R6は、F、Cl、-CN、 -OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-CO2R13、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、R6は、F、Cl、-CN、-OH、-SR13、-CO2R13、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、R6は、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3である。いくつかの実施形態において、R6は-CF3である。
いくつかの実施形態において、R12は、C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R12は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、または、-C(CH3)3である。いくつかの実施形態において、R13は、H、C1-C4アルキル、または、置換または非置換ベンジルである。いくつかの実施形態において、R13は、H、または、C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R13は、H、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、または、-C(CH3)3である。いくつかの実施形態において、R13はHである。いくつかの実施形態において、R13は置換または非置換ベンジルである。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、 -C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16C1-C4アルキル、または、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり、R11はC1-C4アルキル、 C3-C6シクロアルキル、または、置換または非置換ベンジルである。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16C1-C4アルキル、または、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり、R11はC1-C4アルキル、または、C3-C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R10は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)であり、このとき、各々の置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアリールは、1または2のRCと置換され、このとき、各々のRCは、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、および、-CF3から独立して選択される。いくつかの実施形態において、R10は、-CH3、-CH2CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)である。
いくつかの実施形態において、R11は、-CH3、-CH2CH3、または、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、RBはHであり、R6はF、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R10は、-CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、または、-CH2OCH2CH3であり、R11は-CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、RBはHであり、R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R10は、-CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、または、-CH2OCH2CH3である。いくつかの実施形態において、RBはHであり、R11は-CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、または、C3-C6シクロアルキルであり、R11は、置換または非置換ベンジルである。いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、または、シクロプロピルであり、R11は、置換または非置換ベンジルである。
いくつかの実施形態において、RBはHであり、R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R10は、-CH3、または、シクロプロピルであり、R11は、置換または非置換ベンジルである。
いくつかの実施形態において、R10は、-O-C1-C4アルキル、または、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)である。いくつかの実施形態において、R10は、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)である。いくつかの実施形態において、R10は-O-CH2-(置換または非置換フェニル)である。
いくつかの実施形態において、R10は、-O-CH2-(置換または非置換フェニル)、または、-O-CH(CH3)-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、各々の置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、このとき、各々のRCは、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、および、-CF3から独立して選択され、R11は、C1-C4アルキル、または、C3-C6シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、RBはHであり、R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R10は、-O-CH2-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、このとき、各々のRCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および、-CF3から独立して選択され、R11はC1-C4アルキルである。
いくつかの実施形態において、RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、および、-OCH3から選択され、R6は-CF3であり、R10は、-O-CH2-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、このとき、各々のRCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および、-CF3から独立して選択され、R11は-CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R10は、-NR16C1-C4アルキル、または、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり、R16は、H、-CH3、または、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R16はHである。
いくつかの実施形態において、R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)、または、-NR16-CH(CH3)-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、置換されたフェニルは、１または２のRC基で置換され、このとき、各々のRCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および、-CF3から独立して選択され、R11は、C1-C4アルキル、または、C3-C6シクロアルキルであり、R16は、H、-CH3、または、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R10は、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)である。いくつかの実施形態において、R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)である。
いくつかの実施形態において、RBはHであり、R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または、-OCH3であり、R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、置換されたフェニルは、１または２のRC基で置換され、このとき、各々のRCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および、-CF3から独立して選択され、R11はC1-C4アルキルである。
いくつかの実施形態において、RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、および、-OCH3から選択され、R6は-CF3であり、R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)であり、このとき、置換されたフェニルは、１または２のRC基で置換され、このとき、各々のRCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および、-CF3から独立して選択され、R11は-CH2CH3である。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16C1-C4アルキル、または、-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)である。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、または、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-CH2-(置換または非置換フェニル)、-CH2-(１または２個のＮ原子を含む置換または非置換の６員ヘテロアリール)、または、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R10は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、または、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R10は、-CH3 またはシクロプロピルである。
いくつかの実施形態において、R11は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、または、置換または非置換ベンジルである。いくつかの実施形態において、R11は、C1-C4アルキル、または、置換または非置換ベンジルである。いくつかの実施形態において、R11は、C1-C4アルキル、または、C1-C4ハロアルキルである。いくつかの実施形態において、R11は、C1-C4アルキルである。いくつかの実施形態において、R11は、-CH2CH3である。いくつかの実施形態において、R11は、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、シクロプロピル、シクロブチル、または、シクロペンチルである。いくつかの実施形態において、R11は、-CH2CH3、-CH2CF3、または、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、R11は、-CH3、-CH2CH3、または、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、R11は、-CH2CH3、または、-CH2CF3である。いくつかの実施形態において、R11は、C3-C6シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、R11はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、R11は、置換または非置換ベンジルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、N-オキシドである。
１つの態様において、2-{5-[2-(N-(R11)-N-((R10)カルボニル)アミノメチル)-4-(R6)-フェニル]-6-(RA)-2-(RB)-ピリジン-3-イル}酢酸化合物が提供される。
いくつかの実施形態では、R6は表１の中で定義された通りである。いくつかの実施形態において、R11は表１の中で定義された通りである。いくつかの実施形態において、R10は表１の中で定義された通りである。いくつかの実施形態において、RAは表１の中で定義された通りである。いくつかの実施形態において、RBは表１の中で定義された通りである。
様々な変更形態に関して、上述の基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とそれらの置換基は、安定した部分と化合物を提供するために、当業者によって選択される。
式（Ｉ）の化合物は、限定されないが、表１−１乃至表１−３に記載の化合物を含む。
さらなる化合物の形態
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸メタリン酸などのような無機酸と、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、pトルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1、2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタリンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコペプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級（tertiary）ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、および、ムコン酸などの有機酸とを含むがこれらに限定されない薬学的に許容可能な無機酸または有機酸と、化合物の遊離塩基の形状を反応させることによって、薬学的に許容可能な塩として調整される。
薬学的に許容可能な塩は、同様に、式（Ｉ）の化合物と、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどの有機塩基の塩、および、アルギニン、リジンなどのアミノ酸を備えた塩、などを形成する塩基と反応させることにより得られる。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物の遊離酸形態と、薬学的に許容可能な無機または有機塩基とを反応させることにより、薬学的に許容可能な塩として調整される。薬学的に許容可能な無機または有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基、または水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を含むが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態またはその結晶体、特に溶媒和物または多形体を含む。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に随意に形成される。水和物は、溶媒が水の場合に形成され、および、アルコラートは、溶媒がアルコールの際に形成される。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に、都合よく調製または形成される。ほんの一例ではあるが、式（Ｉ）の化合物の水和物は、有機溶媒を用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶により都合よく調製される。有機溶媒は、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール、またはメタノールなどを含むが、これらに限定されない。更に、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態で存在することが可能である。一般的に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のため、非溶媒和形態と同等であると考慮される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。
さらに別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、１以上の立体中心を備えており、各々の中心は、RまたはS配置のいずれかにおいて独立的に存在する。本明細書で示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形状を全て含むとともに、その適切な混合物を含む。立体異性体は、所望の場合、キラル・クロマトグラフィカラムまたは立体選択的合成による立体異性体の分離などの方法によって獲得される。
本明細書に記載の方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を備える化合物のN-オキシド(適切であれば)の使用、結晶形態(多形体としても知られている)の使用、または薬学的に許容可能な塩の使用、同様に、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は互変異性体として存在する。全ての互変異性体は、本明細書に記載の分子式の範囲内にあるように意図されている。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、同位体で標識化された化合物であり、1以上の原子が通常は自然に見つかる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を備える原子によって置換されるという事実を別にすれば、この化合物は、本明細書で提示される様々な式および構造において列挙されたものと同じである。いくつかの実施形態において、１以上の水素原子がジューテリウムと置換される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物上の代謝部位は重水素化されている。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少などの、代謝的安定性の増加に由来する特定の治療上の利点を与える。
式（Ｉ）の化合物はＤＰ２アンタゴニストである。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書で開示されるように、ＰＧＤ２依存性またはＰＧＤ２媒介性の疾患、障害、または疾病の処置の際に使用される。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＤＰ、ＣＥＴＰ、および／または、ＰＰＡＲ受容体などの他の受容体に対するＤＰ２の選択性を示す。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ＤＰ、ＣＥＴＰ、および／または、ＰＰＡＲ受容体などの他の受容体に対するＤＰ２の高親和性を示す。
定義
特に明記しない限り、明細書と請求項を含む、この出願に用いられる次のような用語は、下記の定義を備える。明細書および添付の請求項内で用いられる通り、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈が他に明確に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「または」、或いは「および」の使用は特に明記しない限り、「および／または」を意味する。更に、用語「含んでいる(including)」の使用は、「含む(include)」、「含む(includes)」、および「含まれる(included)」といった他の形態と同じく、制限はない。
「アルコキシ」は、(アルキル)O-を表し、このとき、アルキルは本明細書に定義されている通りである。
「アルキル」は、脂肪族炭化水素基を表す。アルキルは飽和しているか、または、不飽和であり得る。１つの態様において、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、および、t-ブチルから選択される。
「シクロアルキル」とは、単環式または非芳香族ラジカルのことを指し、このとき、環を形成する原子の各々(すなわち、骨格原子)は、炭素原子である。シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、および、シクロヘキシルを含む。
「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
「フルオロアルキル」とは、1以上の水素原子がフッ素原子により置換されるアルキルを指す。１つの態様において、フルオロアルキルは、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、および、-CF2CF3から選択される。
「フルオロアルコキシ」とは、(フルオロアルキル)O-を指し、ここで、フルオロアルキルは本明細書に定義される通りである。
「ヘテロアルキル」とは、アルキルの1以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。１つの態様において、ヘテロアルキルとは、アルキルの骨格原子の１つが酸素、窒素または硫黄であるアルキル基を指す。別の態様において、ヘテロアルキルとは、アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基を指す。
「６員ヘテロアリール」は、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、および、トリアジニルを含む。
「任意に置換される」または「置換される」という用語は、言及した基が、ハロゲン、-OH、-CN、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-NH2、-NH(C1-C4アルキル)、-N(C1-C4アルキル)2、および、C1-C4ヘテロアルキルから個々に独立して選択される１つ以上の追加の基で置換され得るということを意味する。いくつかの実施形態において、言及した置換基は、１または２の前述の保護基で置換される。例えば、いくつかの実施形態において、参照した置換基は、ハロゲン、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、および、-OCF3から選択された少なくとも１つの基で置換される。
本明細書に開示の化合物の「代謝生成物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。「活性代謝生成物」という用語は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。
「ＰＧＤ２依存性の」とは、ＰＧＤ２不在下では生じない、または、同じ程度までは生じない疾病または障害を指す。「ＰＧＤ２媒介性の」とは、ＰＧＤ２不在下で生じることもあるが、ＰＧＤ２の存在下で生じることが可能な疾病または障害を指す。
「有効な量」または「治療上有効な量」とは、本明細書で用いられるように、処置される疾患または疾病の１以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。適切で有効な量は、いかなる個体の場合でも、用量増加研究などの技術を使用して定められることができる。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で用いられるように、予防的および／または治療的にのいずれかで、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝の原因を改善または予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を停止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、或いは疾患または疾病を止めることを含む。
「被験体」または「患者」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。１つの態様において、「被験体」または「患者」は哺乳動物である。１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
医薬組成物／製剤
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、経眼投与、経肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、筋肉内注射、皮下注射、および、局所投与を含むが、これらに限定されない。更に、ほんの一例ではあるが、非経口送達は、くも膜下腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ内注射、および、鼻腔内注射だけでなく、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射も含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、全身的な手法よりもむしろ局所的な手法で投与される。他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、急速放出製剤の形態、持続放出製剤の形態、または、中間体放出製剤の形態で提供される。さらに他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は局所的に投与される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物へと処方される。具体的な実施形態において、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に処理することを促進する賦形剤および助剤を含む１以上の生理学的に許容可能な担体を用いて、従来の方式で処方される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に許容可能な技術、担体、および、賦形剤は、本明細書に記載の医薬組成物を処方するのに適したものとして使用される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９））。
医薬組成物とは、式（Ｉ）の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。特定の実施形態において、医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を容易にする。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、経口投与のために処方される。本明細書に記載の化合物は、ほんの一例であるが、錠剤、粉剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤などを含む、経口剤形で処方される。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、水溶液中に処方される。特定の実施形態において、その水溶液は、ほんの一例であるが、ハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水などの生理的に適合する緩衝液から選択される。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、経皮投与のために処方される。特定の実施形態において、粘膜用製剤は、浸透するはずのバリアにとって適切である浸透剤を含む。
本明細書に記載の化合物が他の非経口注射のために処方されるさらに他の実施形態において、適切な処方は、水溶性または非水溶性の溶液を含む。
特定の実施形態において、経口用途の医薬製剤は、１以上の固体の賦形剤を、本明細書に記載の１以上の化合物と混合することによって得られ、必要に応じて、錠剤または丸剤を得るために、結果として生じた混合物を任意に粉砕し、適切な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理することで得られる。適切な賦形剤は、特に、ラクトーゼ、ショ糖、マンニトール、または、ソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、 小麦澱粉、米澱粉、じゃが芋澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；あるいは、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰまたはポビドン)またはリン酸カルシウムなどの他のものである。具体的な実施形態において、崩壊剤が任意に加えられる。崩壊剤は、ほんの一例ではあるが、架橋カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、または、アルギン酸、あるいは、アルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩を含む。
経口剤形は、同様に、ゼラチン製の柔らかい密封されたカプセル剤、および、グリセロールやソルビトールなどの可塑剤だけでなく、ゼラチン製の押し出しカプセル剤も含む。具体的な実施態様において、押し出しカプセル剤は、１以上の充填剤と混合した活性成分を含む。充填剤は、ほんの一例ではあるが、ラクトース、でん粉などの結合剤、および／または、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に安定剤を含む。他の実施形態において、軟カプセル剤は、適切な液体中で溶解または懸濁した１以上の活性化合物を含む。適切な液体は、ほんの一例ではあるが、１以上の脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。更に、安定剤(stabilizer)が任意に加えられる。
更なる他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は局所的に投与される。局所的に投与可能な組成物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤、または、軟膏剤を含む。
他の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、吸入による投与のために処方される。吸入による投与に適した様々な形態は、エアロゾル、ミスト、または粉末を含むが、これら限定されない。
医薬組成物中の活性成分は、遊離酸形態もしくは遊離塩基形態、または、薬学的に許容可能な塩の形態である。更に、本明細書に記載の方法および医薬組成物は、N-オキシド、結晶型(多形体としても知られている)に加え、同じタイプの活性を備えるこれら化合物の活性代謝物の使用を含む。本明細書に記載の化合物の全ての互変異性体は、本明細書に提示の化合物の範囲内に含まれる。更に、本明細書に記載の化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態も含む。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。更に、医薬組成物は、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤などの他の医薬品または治療剤、担体、アジュバント、溶解促進剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、および／または他の治療上有効な物質を任意で含む。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用では、組成物は、既に疾患や疾病で苦しむ患者に、その疾患または疾病の症状を治し、または少なくとも部分的に停止するのに十分な量で投与される。このような使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重および薬への反応性、ならびに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、投与量増加臨床試験などを含むがこれらに限定されない方法により、任意に定められる。
予防上の適用において、本明細書中に記載されている化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病の影響を受け易い患者、または、その危険に曝されている患者に投与される。このような使用において、正確な量は、同様に患者の健康状態、体重などにも左右される。
このような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要としている哺乳動物の独自性(例えば、体重)などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および、処置される哺乳動物を含む症例の周辺の特定の環境に応じて定めることができる。成人の処置のために使用される投与量は、典型的には、１日当たり0.02-5000mg、１日あたり0.5-1500mg、または、１日当たり1-500mgの範囲である。１つの実施形態において、投与量は、単回投与で、または、適切な間隔、例えば、一日に２回、３回、４回、またはそれ以上の下位用量として投与される分割投与で、提供される。
１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物に適切な1日の投与量は、体重1kgにつき約0.01〜10mg／kgである。特定の実施形態において、経口投与に適切な単位剤形は約1〜500mgの活性成分を含む。他の実施形態において、１日の投与量または剤形中の活性成分の量は、本明細書で示される範囲よりも低かったりまたは高かったりする。
特定の例において、別の治療薬剤と併用して、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を投与するのが適切である。併用療法において、多数の治療剤(その１つは、本明細書中に記載されている化合物の１つである)は、あらゆる順で、または同時に投与される。投与が同時である場合、多数の治療薬剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統一形態で、または、多数形態で(例えば、単一丸薬として、または、２つの別個の丸薬として)提供される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、慢性的に投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、断続的に(例えば、化合物が投与されないか、または、量を減らされて投与される期間を含む休薬期間)投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、(a) 式（Ｉ）の化合物の毎日の投与を含む第１の期間と、その後の(b)投与される式（Ｉ）の１日の量の化合物の用量減少を含む第２の期間とを含む、周期において投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、第２の期間には投与されない。いくつかの実施形態において、第１と第２の期間の長さは、本明細書に記載の方法、または、当該技術分野で知られている方法を使用して測定される。
実施例
これらの実施例は、例示目的のみのために提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するために提供されるものではない。
実施例１：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸（化合物１）の合成
工程１：5-ブロモ-3-ピリジル酢酸を、一晩中、還流でEtOH中の5％濃硫酸で処置することで、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程２：EtOH(500mL)中の4-ブロモ-3-メチル安息香酸(16.27g、75.7mmol)に濃硫酸(0.5mL)を加え、反応物を一晩中、95℃で攪拌した。追加の硫酸(2mL)を加え、反応を終了させ、次に、炭酸ナトリウムをゆっくり追加することで、混合物をクエンチした。その混合物をろ過して濃縮し、その残基を希釈し、H2Oで２度洗浄し、水性のNaHCO3、ブライン（ｂｒｉｎｅ）、および、H2Oで飽和させることで、4-ブロモ-3-メチル-安息香酸エチルエステルを得た。
工程３：4-ブロモ-3-メチル-安息香酸エチルエステル(18.24g、75.4mmol)、N-ブロモスクシンイミド(14.1g、79.2mmol)、および、過酸化ベンゾイル(0.9g、3.77mmol)を、CCl4中で混ぜ合わせ、その反応物を80℃まで加熱し、その上で光るハロゲン卓上スタンドを用いて６時間攪拌した。その混合物を濃縮し、CH2Cl2とH2Oの間で分割した。有機層を分離し、H2Oとブラインとで洗浄し、その後、乾燥させて濃縮した。残基をヘキサン(3x50mL)で粉末にし、乾燥させることで、4-ブロモ-3-ブロモメチル-安息香酸エチルエステルを得た。
工程４：エチルアミン(1.3mL、20.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(7mL、40.0mmol)を、CH2Cl2 (200mL)中で混ぜ合わせて、０℃まで冷却した。クロロギ酸ベンジル(26mL、186mmol)を液滴で加え、反応物を３０分間、０℃で攪拌した。その混合物を室温まで温め、H2O、0.1Nの水性のHCl、および、H2Oで洗浄して、その後、乾燥させて濃縮することで、エチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
工程５：4-ブロモ-3-ブロモメチル-安息香酸エチルエステル(2.95g、9.2mmol)とエチル-カルバミン酸ベンジルエステル(3.30g、18.4mmol)を、DMF(100mL)中で混ぜ合わせ、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中の60％；0.772g、19.3mmol)をゆっくりと加え、反応物を１０分間室温で攪拌した。その混合物をH2Oおよび1Nの水性のHCl(20mL)でクエンチし、その後、１：１のEtOAc：ヘキサンで３度抽出した。有機層はブラインで洗浄し、その後、乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100％のEtOAc）で残基を精製することで、次の工程からの生成物と混ぜ合わせた加水分解生成物と同様に、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸エチルエステルを得た。
工程６：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸エチルエステル(3.62g、7.2mmol)をMeOH(40mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。1Nの水性のLiOH(22mL、22mmol)を加え、その後、反応物を3時間室温で攪拌した。その混合物を、1Nの水性のHCl(22mL)でクエンチし、EtOAcで３度抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することで、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸を得て、これを工程５で分離した加水分解生成物と混ぜ合わせた。
工程７：MeCN(400mL)中の3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸(8.9g、22.6mmol)に炭酸セシウム(18.4g、56.5mmol)を加え、その後、臭化ベンジル(2.95mL、24.9mmol)を加えて、反応物を一晩中室温で攪拌した。その混合物をろ過し、EtOAcで抽出して、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-25％のEtOAc)によって精製することで、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸ベンジルエステルを得た。
工程８：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸ベンジルエステル(5.5g、11.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(4.35g、17.1mmol)、および、酢酸カリウム(4.1g、45.6mmol)を、1,4-ジオキサン(200mL)中で混ぜ合わせて、その溶液を10分間 N2でパージした。(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(ＩＩ)(0.466g、0.57mmol)を加え、その反応物を4時間80℃で攪拌した。追加のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(ＩＩ)(0.466g、0.57mmol)を加え、反応物を80℃で一晩中攪拌した。その混合物を、1：1の EtOAc：ヘキサンを備えたシリカゲル上でろ過し、濾液をEtOAc で３度抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-30％のEtOAc)によって精製することで、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ）-メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸ベンジルエステルを得た。
工程９：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸ベンジルエステル(1.96g、3.7mmol)、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.99g、4.1mmol)、および、炭酸カリウム(1.79g、13.0mmol)を、DME(40mL)とH2O (30mL)中で混ぜ合わせ、その後、その溶液を10分間 N2でパージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.427g、0.37mmol)を加え、反応物を70℃で一晩中攪拌した。その混合物を1Nの水性のHCl(13mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をH2Oで洗浄し、その後、乾燥させて濃縮することで、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸ベンジルエステルを得た。
工程１０：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸ベンジルエステル(0.369g、0.68mmol)をMeOH(4mL)中に溶解させ、0℃まで冷却した。1Nの水性のLiOH(3mL、3mmol)を加え、反応物を1時間室温で攪拌した。その混合物を1Nの水性のHCl(3mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、H2Oで洗浄して濃縮し、その残基を調製用のHPLCで精製することで、化合物１を得た。
実施例２：4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-3-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]安息香酸(化合物２)の合成
工程１：EtOH(200mL)中の3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸ベンジルエステル(1.74g、3.2mmol)を、硫酸(2mL)で処理し、その反応物を2時間95℃で攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残基をEtOAcとH2Oの間で分割した。その溶液をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、1Nの水性のHClで洗浄し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-100％のEtOAc)によって精製することで、3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-エトキシカルボニルメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸エチルエステルを得た。
工程２：3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-エトキシカルボニルメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸エチルエステル(0.5g、1mmol)をMeOH(20mL)中に溶解させ、その溶液を10分間N2でパージした。炭素(0.2g)上の10％パラジウムを加え、その反応物を3時間室温でH2の雰囲気下で攪拌した。炭素(0.1g)上のさらなる10％パラジウムを加え、その反応物をH2下で一晩中攪拌した。その混合物をN2でパージし、セライト上でろ過した。MeOHで洗浄した後に、濾液を濃縮することで、4-(5-エトキシカルボニルメチル-ピリジン-3-イル)-3-エチルアミノメチル-安息香酸を得た。
工程３：4-(5-エトキシカルボニルメチル-ピリジン-3-イル)-3-エチルアミノメチル-安息香酸(0.347g、1.0mmol)とジイソプロピルエチルアミン(0.44mL、2.5mmol)を、CH2Cl2 (75mL)中で混ぜ合わせた。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.12mL、1.3mmol)をゆっくりと加え、反応物を10分間室温で攪拌した。その混合物をH2O (100mL)でクエンチし、その生成物をCH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗製材料をMeOH(75mL)で溶解させ、1Nの水性のLiOH(5mL)を加え、3時間室温で撹拌した。さらなる1Nの水性のLiOH(1mL)を加え、その反応物を3日間室温で攪拌した。その混合物を1Nの水性のHCl(5mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、H2Oとブラインで洗浄し、その後、濃縮することで、4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-3-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]安息香酸を得た。
実施例３：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-シアノ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸（化合物３）の合成
工程１：4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(6.19g、31.6mmol)、N-ブロモスクシンイミド(11.81g、66.4mmol)、および、過酸化ベンゾイル(1.52g、6.3mmol)を、CCl4(500mL)中で混ぜ合わせ、3日間80℃で撹拌した。その混合物をシリカゲル上でろ過し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、その残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-30％のEtOAc)によって精製することで、4-ブロモ-3-ジブロモメチル-ベンゾニトリルを得た。
工程２：4-ブロモ-3-ジブロモメチル-ベンゾニトリル(5.66g、16mmol)をEtOH(150mL)中に溶解させ、0℃まで加熱した。H2O (40mL)中の溶液として準備された硝酸銀(6.80g、40mmol)を液滴で加え、その反応物を75℃まで加熱し、一晩中攪拌した。有機層をデカントし、濃縮し、ろ過して、その残基をEtOAcとH2Oの間で分割した。生成物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-30％のEtOAc)によって精製することで、4-ブロモ-3-ホルミル-ベンゾニトリルを得た。
工程３：MeOH(450mL)中の4-ブロモ-3-ホルミル-ベンゾニトリル(2.42g、11.5mmol)に、ベンジルアミン(1.88mL、17.3mmol)とシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.09g、17.3mmol)を加えた。酢酸(0.99mL、17.3mmol)を液滴で加え、その反応物を室温で一晩中攪拌した。その混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-30％のEtOAc)によって精製することで、3-(ベンジルアミノ-メチル)-4-ブロモ-ベンゾニトリルを得た。
工程４：3-(ベンジルアミノ-メチル)-4-ブロモ-ベンゾニトリルとシクロプロパンカルボニルクロリドを、実施例２の工程３に記載されるように反応させることで、シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-(2-ブロモ-5-シアノ-ベンジル)-アミドを得た。
工程５：シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-(2-ブロモ-5-シアノ-ベンジル)-アミドとビス(ピナコラト)ジボロンを、実施例１の工程８に記載されるように反応させることで、シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-[5-シアノ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アミドを得た。
工程６：シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-[5-シアノ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-アミド(1.33g、3.2mmol)、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(1.02g、4.2mmol)、および、炭酸カリウム(1.55g、11.2mmol)を、DME(40mL)とH2O (30mL)中で混ぜ合わせ、その溶液を15分間 N2でパージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.370g、0.35mmol)を加え、その反応物を1時間70℃で攪拌した。その混合物をH2Oと1Nの水性のHCl(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、調製用のHPLCによって精製することで、加水分解したエステル生成物のいくつかと同様に、(5-{2-[(ベンジル-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-シアノ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程７：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-シアノ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.1g、0.22mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、1Nの水性のLiOH(1mL)の液滴で処理した。反応物を1時間室温で攪拌し、その後、1Nの水性のHCl(1ml)でクエンチして、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥させて濃縮することで、化合物3を得た。
実施例４：{5-[2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物４)の合成
工程１：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-シアノ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.253g、0.56mmol)を、トルエン(10mL)中で溶解させた。ジブチル錫オキシド(0.014g、0.06mmol)を加え、その後、アジドトリメチルシラン(0.09mL、0.67mmol)を加え、反応物を5時間で80℃、および、一晩中100℃で攪拌した。その混合物をH2Oでクエンチし、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を濃縮し、調製用のHPLCによって精製することで、{5-[2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステルである、表題化合物を得た。
工程２：{5-[2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステルを、実施例１、工程１０に記載されているように加水分解して酸にした。
実施例５：(5-{4-ベンジルカルバモイル-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル］-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物５)の合成
工程１：4-ブロモ-3-メチル-安息香酸エチルエステルを、実施例３、工程１に記載されているように反応させることで、4-ブロモ-3-ジブロモメチル-安息香酸エチルエステルを得た。
工程２：4-ブロモ-3-ジブロモメチル-安息香酸エチルエステル(6.4g、16mmol)をEtOH(200mL)中で溶解させ、60℃まで加熱した。H2O (50mL)中の溶液として準備した硝酸銀(6.80g、40mmol)を液滴で加え、沈澱物を生じさせた。1時間後、混合物をデカントし、沈澱物をEtOH(3x50mL)で洗浄し、各洗浄の後にデカントした。混ぜ合わせたEtOH溶液を、1Nの水性のHCl(40mL)で処理し、さらなる沈殿物の形成をもたらした。その混合物をろ過し、濾液を濃縮し、EtOAcとH2Oの間で分割した。水層を分離させてEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を濃縮した。粗製材料をMeOH(100mL)中で溶解させ、室温で1時間2Nの水性のH2SO4 (15mL)で処理した。ワークアップの後、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、アルデヒドとジメチルアセタールの混合物を得た。その混合物を1,4-ジオキサン中で溶解させ、2Nの水性のH2SO4(80mL)で処理し、室温で一晩中攪拌した。その溶液をEtOAcとH2Oで希釈し、有機層を分離し、乾燥させて濃縮することで、4-ブロモ-3-ホルミル安息香酸エチルエステルを得た。
工程３：4-ブロモ-3-ホルミル安息香酸エチルエステル(3.3g、12.9mmol)とベンジルアミン(2.1mL、19.3mmol)を、４Åの分子篩を有するEtOH(150mL)中で混ぜ合わせた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.21g、19.3mmol)を加え、その後、酢酸(1.1mL、19.3mmol)を加え、その反応物を室温で１時間攪拌した。水性のワークアップは、3-(ベンジルアミノ-メチル)-4-ブロモ-安息香酸エチルエステルを提供した。
工程４：3-(ベンジルアミノ-メチル)-4-ブロモ-安息香酸エチルエステル(5.0g、12.9mmol)とジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、38.7mmol)を、室温でCH2Cl2 (100mL)中で混ぜ合わせた。シクロプロパンカルボニルクロリド(1.77mL、19.4mmol)を液滴で加え、分析的なLCMSで出発物質が見えなくなるまで、反応物を室温で攪拌した。混合物をワークアップし、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ）-メチル]-4-ブロモ-安息香酸エチルエステルを得た。
工程５：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸エチルエステル(2.03g、4.9mmol)をMeOH(60mL)およびTHF(10mL)中で1Nの水性のLiOH(10mL)で処理した。室温で1時間攪拌した後、さらなる1Nの水性のLiOH(10mL)を加え、反応物をさらに2時間攪拌した。その混合物をH2O (200mL)に注ぎ入れ、1Nの水性のHCl(50mL)で中和した。その溶液をEtOAcで3度抽出することで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸を得た。
工程６：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸(0.1g、0.26mmol)と触媒のDMF(0.01mL)を、室温でCH2Cl2 (4mL)中で混ぜ合わせた。塩化オキサリル(0.03mL、0.33mmol)を加え、反応物を30分間攪拌した。その溶液を濃縮して真空下で乾燥させ、その後、NMP(3mL)とジイソプロピルエチルアミン(0.14mL、0.78mmol)を加えた。その後、ベンジルアミン(0.04mL、0.39mmol)を加え、反応物を５分間攪拌した。その混合物をH2Oへ注ぎ入れ、1：1のEtOAc：ヘキサンで分割した。飽和した水性のNaHCO3、H2O、および、希釈したブラインで有機層を洗浄し、その後、乾燥させ、ろ過し、および、濃縮することで、N-ベンジル-3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-ベンズアミドを得た。
工程７：N-ベンジル-3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-ベンズアミドとビス(ピナコラト)ジボロンを、実施例１の工程８に記載されているように反応させることで、(N-ベンジル-3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを得た。
工程８：N-ベンジル-3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドと(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程６に記載されているように反応させることで、(5-{4-ベンジルカルバモイル-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程９：(5-{4-ベンジルカルバモイル-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程７に記載されているように加水分解して酸にした。
実施例６：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-メチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物６)の合成
工程１：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸とメチルアミン(THF中で2M)を、実施例5の工程６に記載されているように反応させることで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-N-メチル-ベンズアミドを得た。
工程２：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-N-メチル-ベンズアミドとビス(ピナコラト)ジボロンを、実施例１の工程８に記載されているように反応させることで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを得た。
工程３：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-N-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドと(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程６に記載されているように反応させることで、(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-メチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程４：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-メチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程７に記載されているように加水分解して酸にした。
実施例７：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-tert-ブチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物7)の合成
工程１：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-安息香酸とtert-ブチルアミンを、実施例5の工程６に記載されているように反応させることで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンズアミドを得た。
工程２：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-ブロモ-N-tert-ブチル-ベンズアミドとビス(ピナコラト)ジボロンを、実施例１の工程８に記載されているように反応させることで、3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-N-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドを得た。
工程３：3-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-N-tert-ブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアミドと、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程６に記載されているように反応させることで、(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-tert-ブチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程４：(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-tert-ブチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例３の工程７に記載されているように加水分解して酸にした。
実施例８：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物８)の合成
工程１：MeOH(80mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(7.5g、29.6mmol)に、エチルアミン(MeOH中の2M； 30mL、60mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.7g、58.9mmol)、および、酢酸(1.7mL、26.2mmol)を加え、その反応物を4日間室温で攪拌した。その混合物を、飽和した水性のNaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の0-4％のMeOH)によって精製することで、(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミンを得た。
工程２：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミン(3.6g、12.8mmol)と二炭酸ジ-tert-ブチル(3.74g、17.1mmol)をCH2Cl2(30mL)中で混ぜ合わせ、１時間室温で撹拌した。混合物を、飽和した水性のNaHCO3でクエンチし、CH2Cl2で抽出し、混ぜ合わせた有機層を、MgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
工程３：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.23g、8.5mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.57g、10.1mmol)、酢酸カリウム(2.5g、25.5mmol)、および、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(ＩＩ)(0.390g、0.5mmol)を、1,4-ジオキサン(30mL)中で混ぜ合わせた。その溶液をN2でパージし、その後、反応物を14時間85℃で攪拌した。その混合物を濃縮し、EtOAcとH2Oの間で分割した。水層をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をMgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残基を、シリカゲル(ヘキサン中の20％のEtOAc)のプラグを通ってろ過することで、エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。
工程４：エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.0g、2.33mmol)、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.535g、2.33mmol)、炭酸カリウム(0.807g、5.8mmol)、および、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.100g，0.09mmol）を、DME(8mL)とH2O(4mL)中で混ぜ合わせた。その溶液をN2でパージし、その後、反応物を12時間80℃で攪拌した。その混合物をEtOAcとH2Oの間で分割し、水層をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを得た。
工程５：CH2Cl2 (3mL)中の(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.742g、1.6mmol)に、1,4-ジオキサン(4mL)中の4N HClを加え、出発物質が分析的なLCMSによって見えなくなるまで、反応物を室温で攪拌した。その後、その混合物を濃縮することで、[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル、二塩酸塩を得た。
工程６：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル、二塩酸塩(0.108g、0.25mmol)、シクロプロパンカルボキシル酸(0.02mL、0.30mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.073g、0.38mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.051g、0.38mmol)、および、トリエチルアミン(0.16mL、1.14mmol)を、CH2Cl2 (1mL)中で混ぜ合わせ、45分間室温で撹拌した。その混合物を水性のNH4Clで希釈し、CH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-100％のEtOAc)によって残基を精製することで、(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを得た。
工程７：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.069g、0.16mmol)を、THF(1mL)とMeOH(0.8mL)中で溶解させ、1Nの水性のNaOH(0.5mL)で処理した。その反応物を１時間室温で攪拌した。その混合物を1Nの水性のHClで中和し、CH2Cl2で２度抽出した。混ぜ合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮することで、化合物8を得た。
実施例９：(2-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物9)の合成
工程１：CH2Cl2(50mL)中の(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(5.0g、20.5mmol)に、メタクロロ過安息香酸(77wt％; 7.03g、30.7mmol)を加え、反応物を室温で一晩中攪拌した。その混合物を、飽和した水性のNaHCO3で中和し、CH2Cl2で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和した水性のNaHCO3と1Nの水性のNaOHで洗浄することで、(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程２：(5-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(4.28g、16.5mmol)を、オキシ塩化リン(20mL)で処理し、1.5時間90℃で撹拌した。室温まで冷却した後、飽和した水性のNaHCO3に反応物を注ぎ込むことによって反応物をクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥させ、ろ過し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0-100％のEtOAc)によって残基を精製することで、(5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルと(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程３：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドとビス(ピナコラト)ジボロンを、実施例１の工程８に記載されているように反応させることで、2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを得た。
工程４：(5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルと2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを、実施例３の工程６に記載されているように反応させることで、[2-クロロ-5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程５：[2-クロロ-5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルとエチルアミン(THF中の2M)を、実施例３の工程３に記載されているように反応させることで、[2-クロロ-5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程６：[2-クロロ-5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルとシクロプロパンカルボキシル酸を、実施例８の工程６に記載されているように反応させることで、(2-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程７：(2-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例８の工程７に記載されているように加水分解して酸にした。
実施例１0：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物10)の合成
工程１：酢酸(3mL)中の5-ブロモ-2-メトキシピリジン(0.564g、3.0mmol)と酢酸ナトリウム(0.246g、3.0mmol)に、臭素(0.27mL、5.25mmol)を加え、混合物を3時間80℃で攪拌し、その後、室温で一晩中撹拌した。その混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、飽和した水性のNa2CO3と飽和した水性のNa2S2O3で洗浄した。有機層を濃縮し、高真空下で乾燥させることで、3,5-ジブロモ-2-メトキシ-ピリジンを得た。
工程2：2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド(1.59g、4.4mmol)、3,5-ジブロモ-2-メトキシ-ピリジン(1.19g、4.4mmol)および炭酸カリウム(2.17g、15.6mmol)を、DME(13mL)およびH2O(6mL)内で混合した。
溶液を、30分間N2でパージした。そして、ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)(0.156g、0.22mmol)を加えた。その反応物は、85℃で一晩撹拌し、その後室温にまでに冷却し、EtOAc及びブラインでワークアップした。混合された有機層を、MgSO4を介して乾燥、ろ過し、濃縮した。そして、残基を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、0-100%EtOAc)により、精製し、 2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドを得た。そして、それを、調製用HPLCによって再精製した。
工程3：2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドおよびエチルアミン(THF中2M)を実施例３工程３に記載されるように反応させ、([2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-エチル-アミンを得た。
工程4：[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-エチル-アミン）及び(シクロプロパンカルボキシル酸）を実施例８工程６に記載されるように反応させ、シクロプロパンカルボキシル酸[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-エチル-アミドを得た。
工程5：シクロプロパンカルボキシル酸[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-エチル-アミド(0.215g、0.47mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(0.07mL、0.47mmol)およびヨウ化銅(I)(0.012g、0.05mmol)が、トリエチルアミン(2mL)中で混合し、溶液を25分間N2でパージした。ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)(0.039g、0.05mmol)を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を、CH2Cl2及びH2Oでワークアップし、混合された有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0-100%のEtOAc)により精製し、シクロプロパンカルボキシル酸エチル-[2-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミドを得た。
工程5：0℃でTHF(2mL)中のシクロプロパンカルボキシル酸エチル-[2-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミド(0.205g、0.42mmol)に対して、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M; 0.48mL、0.48mmol)を加え、反応物を２時間撹拌した。出発物質を分析用LCMSで確認しなかった場合、MeOH(0.22mL)、過酸化水素(0.04mL、0.43mmol)および3Mの水性水酸化ナトリウム(0.22ml)を加えた。そして、反応物は1時間撹拌した。追加の過酸化水素(0.1mL)を加え、反応物をもう１時間撹拌した。その後、混合物を酸性化し、EtOAcで抽出した。そして、混合された有機層を、ブラインで洗浄し、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基を調製用HPLCにより精製し、化合物10を得た。
実施例11：(6-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物11)の合成
工程1：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(20g、79.1mmol)、エチルアミン(MeOH中、2M; 59.3mL、118.6mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.45g、118.6mmol)を、MeOH(200mL)中で混合した。酢酸(6.79mL、118.6mmol)を加え、反応物を室温で一晩中撹拌した。混合物を濃縮し、CH2Cl2とH2Oの間で分割した。水層を分離し、2度CH2Cl2で抽出した。そして、混合した有機層を、Na2SO4で乾燥し、濃縮することで、(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミンを得た。
工程2：CH2Cl2(200mL)中の(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミン(22.3g、79.1mmol)およびトリエチルアミン(16.53mL、118.6mmol)に、シクロプロパンカルボニルクロリド(8.68mL、94.9mmol)を液滴で15分間にわたって加え、反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2とH2Oの間で分割し、そして、水層を分離し、2度CH2Cl2で抽出した。混合した有機層を乾燥し濃縮した。そして、残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、10-30%のEtOAc)で精製し、シクロプロパンカルボキシル酸(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミドを得た。
工程3：シクロプロパンカルボキシル酸(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-アミド(22.1g、63.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(17.6g、69.5mmol)及び酢酸カリウム(15.5g、157.9mmol)を、1,4-ジオキサン中で混合し、溶液をN2によりパージした。(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)-ジクロロパラジウム(II)(2.58g、3.2mmol)を加え、そして、反応物を100℃で一晩撹拌した。室温に冷却してから、混合物をセライトでろ過し、EtOAcとH2Oでリンスした。濾液をブラインとEtOAcでワークアップし、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中10-20%のEtOAc)で精製し、シクロプロパンカルボキシル酸エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミドを得た。
工程4：(5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.549g、1.97mmol)、シクロプロパンカルボキシル酸エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミド(0.787g、1.97mmol)及び炭酸カリウム(0.824g、5.91mmol)を、DME(6mL)およびH2O(3mL)中で混合し、溶液を40分間でN2でパージする。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.338g、0.20mmol)を加え、反応物が2時間85℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物をEtOA、cH2O及びブラインでワークアップし、有機層を分離し、乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100%のEtOAc)により精製し、(6-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程5：(6-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例８工程７に記載されるように酸に加水分解した。
実施例12：(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物12)の合成
工程1：2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド及び(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを実施例８工程４に記載されるように反応させ、[5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステルを得た。
工程2：[5-(2-ホルミル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル及びエチルアミン(MeOH中、2M)を実施例８工程１に記載されるように反応させ、[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステルを得た。
工程3：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステルおよびクロロギ酸ベンジルを実施例１１工程２に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを得た。
工程4：(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステル(0.1g、0.2mmol)を、THF(2mL)、MeOH(0.5mL)およびH2O(0.5mL)中で、水酸化リチウム(0.03g)で処理し、出発物質が分析用LCMSで確認されなくなるまで、室温で撹拌した。反応物をクエン酸でpH4にまで中和し、EtOAcで抽出し、混合された有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、化合物12を得た。
実施例13：(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物13)の合成
(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを実施例１２工程4に記載されるように、酸に加水分解した。
実施例14：{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物14）の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル、ジヒドロクロリド及びベンジルイソシアネートを実施例２工程３に記載されるように反応させ、{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸メチルエステルを、得た。エステルを、実施例２工程４に記載されるように、酸に加水分解した。
実施例15：(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物15)の合成
(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(0.1g、0.2mmol)及びメタクロロ過安息香酸(77 wt%； 0.05g、0.2mmol)を、CH2Cl2(2mL)中で混合し、出発物質が分析用LCMSに確認されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物を濃縮し、調製用HPLCで精製することで、化合物15を得た。
実施例16：(5-{2-[(N-エチル-N-フェニルアセチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物16)の合成
工程1：メチルフェニルアセテート(5.03g、33.5mmol)をTHF(40mL)及びMeOH(4mL)中において、1Nの水性NaOH(22mL、22mmol)で処置し、室温で一晩撹拌した。追加の1Nの水性NaOH(22mL、22mmol)を加えることで、反応物を室温で6時間撹拌した。混合物を、1Nの水性HClでpH 3-4まで酸性化し、EtOAcで3回抽出した。
混合された有機層を乾燥し、濃縮することで、フェニル酢酸を得た。
工程2：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸メチルエステル、ジヒドロクロリドおよびフェニル酢酸を、実施例８工程６に記載されるように、反応させ、(5-{2-[(N-エチル-N-フェニルアセチル基-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸メチルエステルを得た。
工程3：工程2のエステルを、実施例8工程7に記載されるように、酸に加水分解した。
実施例17：(5-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物17)の合成
工程1：2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3g、11.9mmol)、ベンジルアミン(1.94mL、17.8mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.12g、17.8mmol)を、MeOH(30mL)中で混合した。酢酸(1.02mL、17.8mmol)を加え、反応物を2時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、残基をCH2Cl2とH2Oの間で分割した。水層を、分離しCH2Cl2で2度抽出した。そして、混合した有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、10-40%のEtOAc)で乾燥し、濃縮し、そして精製し、ベンジル-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミンを得た。
工程2：ベンジル-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミンおよびシクロプロパンカルボニルクロリドを実施例１１工程２に記載されるように反応し、シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミドを得た。
工程3：シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミドおよびビス(ピナコラト)ジボロンを実施例１１工程３に記載されるように反応させ、シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミドを得た。
工程4：シクロプロパンカルボキシル酸ベンジル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミド(60%純粋；1.07g、1.4mmol)、(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.375g、1.5mmol)および炭酸カリウム(0.484g、3.5mmol)を、DME(8mL)及びH2O(4mL)中で混合し、溶液を15分N2でパージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.162g、0.14mmol)を加え、反応物を90℃で一晩撹拌した。混合物を、飽和した水性NH4ClおよびEtOAcで希釈した。水層を、分離し、EtOAcにより2度抽出し、混合した有機層を乾燥し、濃縮した。残基を、調製用HPLCにより精製し、加水分解された生成物と同様に、その後以下の工程で加水分解された、(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程5：THF(3mL)およびMeOH(0.3mL)中の(5-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.043g、0.09mmol)に対して、1Nの水性LiOH(3mL)を加え、反応物を室温で撹拌した。混合物を、1Nの水性HClにより、pH 4-5に中和し、EtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥し、濃縮した。そして、残基を調製用HPLCで精製し、化合物17を得た。
実施例18：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物18)の合成
工程1：ベンジル-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミンおよびアセチルクロリドを実施例１１工程２に記載されるように反応させ、N-ベンジル-N-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミドを得た。
工程2：N-ベンジル-N-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-アセトアミドおよびビス(ピナコラト)ジボロンを実施例１１工程３に記載されるように反応させ、N-ベンジル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドを得た。
工程3：N-ベンジル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドおよび(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例17工程4に記載されるように反応させ、生成物を実施例１７工程５に記載されるように、酸に加水分解した。
実施例19：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物１９)の合成
工程1：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例9工程1に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程2：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例９工程２に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル及び(5-{2-[N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程3：実施例17工程5に記載されるように、工程2からの化合物の混合物を加水分解し、化合物19を得た。
実施例20：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物20)の合成
以下の出発物質を使用して、実施例17工程5に記載される手順に従って準備した：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルおよび(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルの混合物。
実施例21：(5-2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-メチルスルファニル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物21)及び(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-メルカプト-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物24)の合成
工程1：(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(1.91g、7.8mmol)、5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンズアルデヒド(50%純粋； 2.94g、11.75mmol)および炭酸カリウム(3.25g、23.5mmol)を、2：1 DME：H2Oにおいて混合し、溶液を20分間N2によりパージした。テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.39mmol)を加え、反応物をさらに25分間N2で除去し、次に、2時間75℃で攪拌した。混合物をEtOAcとH2Oでワークアップし、残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100%のEtOAc)により、精製し、[5-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程2：シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.394g、6.26mmol)およびエチルアミン(THF中2M； 3.13mL、6.26mmol)を、MeOH中の[5-(4-フルオロ-2-ホルミル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル(1.2g、4.18mmol)に加えた。酢酸(0.36mL、6.26mmol)を加え、反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、残基をCH2Cl2に溶解し、飽和した水性NaHCO3およびH2Oで洗浄した。有機層をNa2SO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中、0-10%のMeOH)で精製し、[5-(2-エチルアミノメチル-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程3：[5-(2-エチルアミノメチル-4-フルオロ-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルおよびシクロプロパンカルボキシル酸を、実施例８工程６に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程4：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.154g、0.42mmol)およびナトリウムチオメトキシド(0.067g、0.95mmol)を、DMF(4.2mL)中に混合し、反応物を１００℃で一晩中攪拌した。分析用LCMSは、エステルが反応の間に加水分解されることを示し、チオメトキシ基のいくつかが脱メチル化されることを示した。混合物をH2Oで希釈し、pH 4にまで2Nの水性HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を濃縮し、次にCH2Cl2中に溶解し、濃縮した。残基を調整用HPLCで精製し、化合物21及び化合物24を分離された生成物として得た。
実施例22：(5-{4-tert-ブチルスルファニル-2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物22)の合成
水素化ナトリウム(鉱油中60%； 0.042g、1.04mmol)をDMF(5mL)中で懸濁した。10分間撹拌後、2-メチル-2-プロパンチオール(0.13mL、1.15mmol)を加え、混合物を30分間撹拌した。(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.20g、0.52mmol)を加えた。そして、反応物を90℃で一晩攪拌した。混合物をH2Oで希釈した。そして、匂いを取り除くまで、N2を溶液を通して、漂白トラップ(bleach trap)へバブルした。水層をEtOAcで洗浄し、次に、pH 4まで酸性化し、EtOAcで抽出した。混合した有機層を濃縮し、残基を調整用HPLCで精製し、化合物22を得た。
実施例23：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物23)の合成
(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.202g、0.53mmol)をTHF(5.25mL)中に溶解し、1Nの水性LiOH(2.63mL、2.63mmol)および少量のMeOHで処理した。反応物を30分間35℃で攪拌した。混合物を濃縮し、残基をH2Oで希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を1Nの水性HClによりpH6にまで酸性化し、EtOAcにより抽出した。そして、混合された有機層を、H2Oとブラインで洗浄し、次に、Na2SO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮することで、化合物23を得た。
実施例24：[5-(2-{[N-エチル-N-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物25)の合成
工程1：エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルおよび(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを、実施例８工程４に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程2：(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例８工程５に記載されるように反応させ、[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドを得た。
工程3：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドおよびヒドロけい皮酸を実施例８工程６に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程4：工程3からのエステルを実施例12、工程4に記載されるように酸に加水分解した。
実施例25：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物26)の合成
工程1：2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒドおよびベンジルアミンを実施例１７工程１に記載されているように反応させ、ベンジル-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミンを得た。
工程2：ベンジル-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アミンおよびアセチルクロリドを、実施例１１工程２に記載されるように、反応させ、N-ベンジル-N-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドを得た。
工程3：N-ベンジル-N-[2-(5-ブロモ-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミド(0.288g、0.58mmol)、(トリメチルシリル)アセチレン(0.08mL、0.58mmol)およびヨウ化銅(I)(0.011g、0.06mmol)を、トリエチルアミン(3.5mL)中で混合し、溶液を25分間N2でパージした。ジクロロビス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(II)(0.042g、0.06mmol)を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。DMFの少滴を加え、反応物を50℃で5時間、および60℃で8時間攪拌した。混合物をCH2Cl2とH2Oでワークアップし、混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-30%のEtOAc)で精製し、N-ベンジル-N-[2-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドを得た。
工程4：0℃でTHF(0.3mL)中のシクロヘキセン(0.12mL、1.14mmol)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M； 0.53mL、0.53mmol)を加え、反応物を1.5時間攪拌した。
THF(2mL)中のN-ベンジル-N-[2-(2-メトキシ-5-トリメチルシラニルエチニル-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミド(0.084g、0.15mmol)を、液滴で加え、そして、反応物を室温で1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(0.9mL)を加え、その後、1Nの水性NaOH(0.53mL、0.53mmol)および過酸化水素(30%；0.16mL、1.55mmol)を加え、そして反応物を0℃で1時間、および40℃で1.5時間攪拌した。混合物を1Nの水性HClで酸性化し、EtOAcで抽出し、N-ベンジル-N-[2-(5-エチニル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドを得た。
工程5：室温でシクロヘキセン(0.20mL、1.98mmol)に、ボランテトラヒドロフラン錯体(THF中1M； 1.01mL、1.01mmol)を加え、反応物を45分間攪拌した。THF(2mL)中のN-ベンジル-N-[2-(5-エチニル-2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミド(0.126g、0.29mmol)を液滴で加え、反応物を室温で2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、MeOH(1mL)および1Nの水性NaOH(1.01mL、1.01mmol)を加え、その後、過酸化水素(30%； 0.31mL、3.00mmol)を加えて、反応物を0℃で1時間攪拌した。混合物を1Nの水性HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。そして、混合された有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基を調整用HPLCで精製し、(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸を得た。
実施例26：{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メトキシ-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物27)の合成
工程1：3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メチルピリジン(5.012g、26.7mmol)、炭酸銀(9.58g、34.7mmol)およびヨードメタン(5mL、80.0mmol)を、CHCl3(75mL)中で混合し、3時間55℃で撹拌した。混合物を冷却しセライトによってろ過した。そして、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中、0-100%のEtOAc)で精製することで、3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-ピリジンを得た。
工程2：3-ブロモ-2-メトキシ-5-メチル-ピリジン(4.0g、19.8mmol)、 N-ブロモスクシンイミド(4.45g、23.8mmol)、及び、アゾビスイソブチロニトリル(0.163g、0.99mmol)を、ベンゼン(40mL)中で混合し、80℃で一晩中撹拌した。反応物を80℃でさらにもう24時間攪拌し、その後追加のN-ブロモスクシンイミド(1.8g、10.1mmol)、及び、アゾビスイソブチロニトリル(触媒)を加えた。80℃でさらに2時間撹拌した後に、混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2で抽出した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、3-ブロモ-5-ブロモメチル-2-メトキシ-ピリジンを得た。
工程3：3-ブロモ-5-ブロモメチル-2-メトキシ-ピリジン(6.03g、21.5mmol)、 N-ブロモスクシンイミド(4.09g、23.0mmol)、及び、アゾビスイソブチロニトリル(大匙１)をベンゼン(40mL)中で混合し、4時間80℃で撹拌した。冷却後、混合物をH2Oで希釈し、EtOAcにより抽出した。混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮することで、3-ブロモ-5-ジブロモメチル-2-メトキシ-ピリジンを得た。
工程4：EtOH(200mL)中の3-ブロモ-5-ジブロモメチル-2-メトキシ-ピリジン(7.1g、19.7mmol)に、H2O(40mL)中の硝酸銀(8.38g、49.3mmol)をゆっくりと追加し、反応物を75℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、ブラインで希釈し、ろ過し、濃縮した。
1,4-ジオキサン(70mL)および1Nの水性HCl(70mL)を加え、反応物を一晩中攪拌した。
混合物を中和し、EtOAcで抽出した。そして、混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒドおよび5-ブロモ-6-メトキシ-ニコチン酸エチルエステルを得た。これらを混合し、次の工程で還元した。
工程5：5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-カルバルデヒドおよび5-ブロモ-6-メトキシ-ニコチン酸エチルエステル(3g、13.9mmol)の混合物を、THF(30mL)中に溶解し0℃に冷却した。そして、水素化トリエチルホウ素リチウム(THF中1M； 42mL、42mmol)を加えた。反応物を5分間攪拌し、その後、EtOHでクエンチし、1Nの水性HClで酸性化し、EtOAcにより抽出した。混合した有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮することで、(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノールを得た。
工程6：DME(30mL)中の(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-メタノール(2.86g、13.1mmol)に、三臭化リン(1.9mL、19.7mmol)を加え。反応物を15分間攪拌した。混合物をEtOAcによりワークアップし、水性NaHCO3で飽和した。そして、混合した有機層を、MgSO4の上に乾燥し、ろ過し、濃縮することで、3-ブロモ-5-ブロモメチル-2-メトキシ-ピリジンを得た。
工程7：EtOH(14mL)およびH2O(1.5mL)中の3-ブロモ-5-ブロモメチル-2-メトキシ-ピリジン(1.42g、5.05mmol)に、シアン化ナトリウム(0.25g、5.05mmol)を加え、反応物を50℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、CH2Cl2でワークアップし、水性NaHCO3を飽和した。混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮することで、(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリルを得た。
工程8：EtOH(11ml)中の(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アセトニトリル(1.139g、5.02mmol)に、アセチルクロリド(3.6mL、50.54mmol)を加え、反応物を24時間50℃で、および2日間室温で攪拌した。反応物をCH2Cl2でワークアップし、水性NaHCO3で飽和して、次に、再酸性化し、CH2Cl2で抽出した。混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮することで、(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程9：(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(5.02mmol)をCHCl3(17mL)中で溶解した。炭酸銀(1.58g、5.7mmol)およびヨードメタン(0.82mL、13.14mmol)を加え、反応物を2.5時間55℃で攪拌した。混合物をセライトによってろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-60%のEtOAc)で精製することで、(5-ブロモ-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程10：CH2Cl2(24mL)中の(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミン(2.35g、8.33mmol)に、トリエチルアミン(1.8mL、12.5mmol)を加え、その後、ベンジルイソシアネート(1.22mL、10.0mmol)を加え、反応物を50分間室温で攪拌した。混合物をCH2Cl2とH2Oでワークアップした。そして、混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をCH2Cl2中で溶解し、ろ過し、固形物を除去した。そして、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することで、3-ベンジル-1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-尿素を得た。
工程11：3-ベンジル-1-(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-1-エチル-尿素およびビス(ピナコラト)ジボロンを実施例１１工程３に記載されるように反応させ、3-ベンジル-1-エチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素を得た。
工程12：3-ベンジル-1-エチル-1-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-尿素および(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例１１工程４に記載されるように反応させ、{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メトキシ-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステルを得た。
工程13：工程12からのエステルを実施例8、工程7に記載されるように酸に加水分解した。
実施例27：(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物28)の合成
以下の出発物質を使用し、実施例17、工程4および工程5に記載される手順に従って調製した：N-ベンジル-N-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-アセトアミドおよび(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル。
実施例28：[5-(2-{[N-エチル-N-(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物29)の合成
工程1：エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸テルトブチルエステルおよび(5-ブロモ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例１１工程４に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程2：EtOAc(4mL)中の(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチルアミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.375g、0.8mmol)に、1,4-ジオキサン(0.8mL)中の4N HClを加え、反応物を1時間50℃で攪拌した。1,4-ジオキサン(0.8mL)中の追加の4N HClを加え、反応物を70℃で1時間攪拌した。混合物を濃縮し、[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドを得た。
工程3：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドおよびピラジンカルボン酸を実施例８工程６に記載されるように、反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。
工程4：工程3からのエステルを、実施例８工程７に記載されるように、酸に加水分解させた。
実施例29：[5-(2-{[N-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-カルボニル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物30)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリド及び2,4-ジメトキシピリミジン-6-カルボン酸を実施例８工程６に記載されるように、反応させ、[5-(2-{[N-(2,6-ジメトキシ-ピリミジン-4-カルボニル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを、実施例８工程７に記載されるように、酸に加水分解させた。
実施例30：{5-[2-({N-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物31)の合成
工程1：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドおよび2-クロロピリジン-5-酢酸を実施例８工程６に記載されるように、反応させ、{5-[2-({N-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステルを得た。
工程2：THF(2mL)中の{5-[2-({N-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル(0.085g、0.16mmol)を、1Nの水性LiOH(2mL)に加え、反応物を50℃で攪拌した。混合物を、1Nの水性HClで、pH 3-4に中和し、EtOAcで3回抽出した。混合した有機層を、乾燥し、濃縮することで、化合物31を得た。
実施例31：{5-[2-({N-[2-(4,6-ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物32)の合成
工程1：マロン酸ジエチルおよびマロンアミジン塩酸塩を、攪拌しながら、EtOH(50mL)中で混合した。ナトリウムエトキシドを、10分間の追加の漏斗を経て、液滴で加えた。
反応物を、室温で一晩攪拌することで、2-(4,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-アセトアミドを得た。
工程2：N,N-ジエチルアニリン(1.51mL、0.95mmol)を、オキシ塩化リン(3.0mL、32.54mmol)中の(2-(4,6-ジヒドロキシ-ピリミジン-2-イル)-アセトアミド(1.0g、0.59mmol)のスラリーに、還流冷却器を通って、注意深く加えた。反応物を10分間加熱し、その後氷(50mL)の上に注ぎ、EtOAcにより2度抽出した。混合した有機層を、飽和した水性のNaHCO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、次に、Na2SO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0-100%のEtOAc)によって精製し、(4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル)-アセトニトリルを得た。
工程3：アセチルクロリド(15.12mL、212.8mmol)を、0℃でEtOH(50mL)にゆっくり加えた。その後、(4,6-ジクロロ-ピリミジン-2-イル)-アセトニトリル(2.0g、10.6mmol)にこの溶液を加えた。そして、反応物を12時間60℃で攪拌した。混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。混合された有機層を、飽和した水性のNaHCO3およびブラインにより洗浄し、その後、Na2SO4を介して乾燥し、デカントし、濃縮することで、(4-クロロ-6-エトキシ-ピリミジン-2-イル)-酢酸エチルエステル、及び(4,6 -ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-酢酸エチルエステルの混合物を得た。
工程4：THF(3mL)中の(4,6-ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-酢酸エチルエステル(0.218g、0.86mmol)に、1Nの水性LiOH(2.58mL、2.58mmol)を加え、反応物を1時間50℃で攪拌し、その後室温で一晩攪拌した。混合物を1Nの水性HClで酸性化し、EtOAcで3回抽出した。混合した有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮することで、(4,6-ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-酢酸を得た。
工程5：[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル、ジヒドロクロリドおよび(4,6-ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-酢酸を、実施例８工程６に記載されるように反応させ、{5-[2-({N-[2-(4,6-ジエトキシ-ピリミジン-2-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステルを得た。
工程6：工程5からのエステルを実施例30工程2に記載されるように、酸に加水分解した。
実施例32：[5-(2-{[N-エチル-N-(2-ピリジン-2-イル-アセチル)のアミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物33)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルおよび2-ピリジル酢酸塩酸塩を実施例８工程６に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(2-ピリジン-2-イル-アセチル)-アミノ]メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例30工程2に記載されるように酸に加水分解した。
実施例33：[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物34)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル及びメトキシ酢酸を実施例８工程６に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例30工程2に記載されるように酸に加水分解した。
実施例34：[5-(2-{[N-(2-エトキシ-アセチル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物35)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル及びエトキシ酢酸を、実施例８工程６に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-(2-エトキシ-アセチル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例30工程2に記載されるように酸に加水分解した。
実施例35：[5-(2-{[N-エチル-N-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)-アミノ]メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物36)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステル及び3-ピリジンプロピオン酸エチルを実施例８工程６に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例３０工程２に記載されるように酸に加水分解した。
実施例36：(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物38)の合成
EtOH(1mL)中の(5-{2-[(シクロプロパンカルボニル-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(0.099g、0.22mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.16mL、2.19mmol)を加え、反応物を80℃で一晩攪拌した。混合物をCH2Cl2とH2Oで希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した。混合された有機層を、MgSO4を介して乾燥し、ろ過し、濃縮することで、(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例3工程7に記載されるように酸に加水分解した。
実施例37：[5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物39)の合成
(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.175g、0.39mmol)、2,2,2-トリフルオロエチルトシラート(0.151g、0.58mmol)および炭酸カリウム(0.070g、0.51mmol)を、DMF(1.8mL)中で混合し、55℃で一晩撹拌した。追加の2,2,2-トリフルオロエチルトシラートおよび炭酸カリウムを加え、反応物を75℃で一晩攪拌した。冷却後、粗製材料を、加水分解工程で直接使用した。エステルを実施例３工程７に記載されるように酸に加水分解した。酸を調製用HPLCによって精製した。
実施例38：(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物40)の合成
工程1：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチルアミンおよびクロロギ酸ベンジルを実施例５工程４に記載されるように反応させ、(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
工程2：(2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-エチル-カルバミン酸ベンジルエステルおよびビス(ピナコラト)ジボロンを実施例１工程８に記載されるように反応させ、エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸ベンジルエステルを得た。
工程3：エチル-[2-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-5-トリフルオロメチル-ベンジル]-カルバミン酸ベンジルエステルおよび(5-ブロモ-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例３工程６に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。
工程4：(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを実施例３工程７に記載されるように酸に加水分解した。
実施例39：(5-{2-[(N-アセチル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物41)の合成
(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステル(0.700g、1.3mmol)、ギ酸アンモニウム(0.164g、2.6mmol)および炭素(10%；0.138g)上のパラジウムを、N2の埋め込めした(backfilled)、空のフラスコ内で、混合した。MeOH(10mL)を加え、結果として得られる懸濁液を、3時間室温で攪拌した。H2のバルーンを加え、反応物を、室温でH2の雰囲気下で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、濾液を濃縮した。残基をEtOAc中に溶解し、H2Oとブラインにより洗浄し、次に、Na2SO4を介して乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中0-5%のMeOH)により精製し、[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。そして、それを、実施例５工程４に記載されるように、アセチルクロリドと反応し、(5-{2-[(N-アセチル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例３工程７に記載されるように酸に加水分解した。
実施例40：[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物42)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルおよびメトキシアセチルクロリドを実施例５工程４に記載されるように反応させ、[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例３工程７に記載されるように酸に加水分解した。
実施例41：(5-{2-[(N-エトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物43)の合成
[5-(2-エチルアミノメチル-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸エチルエステルおよびエチルクロロホルメートを実施例５工程４に記載されるように反応させ、(5-{2-[(N-エトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸エチルエステルを得た。エステルを実施例３工程７に記載されるように酸に加水分解した。
実施例42：{5-[2-({N-エチル-N-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物37)の合成
{5-[2-({N-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸エチルエステル(0.120g、0.23mmol)メチルボロン酸(0.060g、0.25mmol)、及び重炭酸ナトリウム(0.049g、0.58mmol)をDME(2mL)およびH2O(1mL)中に混合した。混合物を15分間N2でパージし、その後[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.019g、0.023mmol)を加えた。そして、反応物を5時間密閉されたチューブにおいて85℃で攪拌した。その後、反応物を、100℃で一晩加熱した。反応物をMeOHで希釈し、固形物をろ過で除去した。濾液を調整用HPLCにより精製することで、表題の化合物を得た。化合物の質量分光計のデータ(M+H)が表1に表示される。
実施例43a：DP2/CRTH2結合アッセイ
化合物がヒトDP2受容体に結合する能力を、[3H]PGD2を使用して、放射リガンド結合アッセイによって評価する。組み換えヒトDP2を安定して発現するHEK293細胞を、1mM DTTを含む10mM Hepes、7.4中で再懸濁し、溶解し、75,000 xgで遠心分離機にかけることで、膜をペレットにする。膜を1mM DTTを含む10mM Hepes、7.4及び10%グリセロールで再懸濁し、約5mgの蛋白質/mlをする。膜(2-10μg、蛋白質/ウェル)を、1nM [3H]PGD2とアッセイ緩衝液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、プラス又はマイナス0.2%のヒトセラムアルブミン、pH7.4)中の試験化合物とともに、96ウェルプレートにおいて、室温で60分間インキュベートする。反応を、ワットマンGF/Cガラス繊維フィルタプレートで急速濾過することで終了する。フィルタプレートを、0.33%のポリエチルアミン（polythylenimine）内で30分間室温であらかじめ浸し、採取前に洗浄緩衝液(50mM Hepes、0.5MのNaCl pH 7.4)内で洗浄した。採取後、フィルタプレートを、3回1mlの冷却された洗浄緩衝液で洗浄し、その後、乾燥する。プレートにシンチラントを加え、フィルタに保持される放射能をPackard TopCount(Perkin Elmer)の上で測定する。10μm PGD2の存在下において、特異的結合を、全放射能の結合マイナスの非特異的結合として決める。IC50を、薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を使用して決定した。試験された化合物は、このアッセイにおいて、20ミクロモル未満のIC50を有した。
実施例43b：GTPγS結合アッセイ
化合物がGTPをDP2に結合することを阻害する能力を、GTPγSアッセイの膜で評価する。組み換えヒトCRTH2受容体を安定して発現するCHO細胞を、1mM DTTを含む10mM Hepes、7.4中で再懸濁し、溶解し、75,000 xgで遠心分離機にかけることで、膜をペレットにする。膜を、1mM DTTを含む10mM Hepes、7.4及び10%グリセロールで再懸濁する。膜(〜12.5μg)を、0.05 nMの[35S]-GTPγS、80nM PGD2、5μM GDP、およびアッセイ緩衝液（50mM Hepes、pH 7.4、100mM NaCl、5mM MgCl2および0.2%のヒト血清アルブミン)中の試験化合物をとともに、96-ウェルプレートにおいて、30℃で60分インキュベートする。反応を、ワットマンGF/Bガラス繊維フィルタプレートによる急速濾過を行い、終了する。フィルタプレートを、1mlの冷却されたアッセイ緩衝液により3回洗浄し、乾燥する。その後プレートにシンチラントを加え、フィルタに保持される放射能をPackard TopCount(Perkin Elmer)の上で測定する。リガンドの非存在下において（80nM PGD2)、特異的結合を、全放射能の結合マイナスの非特異的結合として決める。IC50を薬物滴定曲線のGraphpad prism分析を用いて決定した。
実施例43c：全血液好酸球形状変形アッセイ
同意を得たヒトボランティアから、EDTAバキュテーナーチューブ内に、血液を採取し、採取してから1時間以内に使用する。98μlアリコートの血液を、2μlの試験化合物（50%のDMSO中)と、1.2mlのポリプロピレンチューブ内で混合する。血液をボルテックスし、15分間37℃でインキュベートする。PBS中のlμMのPGD2 5μlを、50nMの最終濃縮のために加え、チューブを短い間、ボルテックスする。反応物を37℃で正確に5分間インキュベートし、その後、チューブを氷の上に置くことで終了し、即座に氷で冷却された250μlの１：４で希釈されたCytofix(BD Biosciences)を加える。反応物を、12×75 mMのポリスチレン丸底チューブに移し、赤血球を3mlの塩化アンモニウム溶解溶液(150mM NH4Cl、10mM KHCO3、0.1mM EDTAジナトリウム塩)を加えることで、溶解し、室温で15分間インキュベートする。細胞を4℃で5分間1300rpmで回転させることでペレットし、氷で冷却された3mlのPBSで一度洗浄する。細胞を、0.2mlの氷で冷却された1：4の希釈のCytofix (BD Biosciences)で再懸濁し、2時間以内でFACSCalibur(BD Biosciences)上で分析した。好酸球を、FL2チャンネルにおいて自己蛍光に基づきゲート制御した。そして、500の好酸球の変形を前方散乱および側方散乱分析により分析した。PGD2により誘発される形の特定の変化を、PGD2の存在下及び不存在下において、好酸球の前方散乱の高いパーセンテージ間の違いとして計算した。IC50を薬物滴定曲線のGraphpad prism(登録商標)分析を使用して決定した。
実施例43d：DP1結合アッセイ
化合物をヒトDP1受容体に結合する能力を、DP1選択的合成リガンド[3H]BWA868Cを使用することで、放射性リガンド膜結合アッセイにより評価した。充填されたヒト血小板(Biological Specialty Corporation)を、6容量の、Hepes/HBSS緩衝液（ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中、10mM Hepes, 1mM DTT）において再懸濁し、溶解し、75,000 xgで遠心分離機にかけ、膜をペレットにした。膜をHepes/HBSS緩衝液において再懸濁し、約12mgタンパク質/mlを得た。膜(20μg、蛋白質/ウェル)を、2 nM [3H]BWA868C及びアッセイ緩衝液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、プラスまたはマイナス0.2%のヒト血清アルブミン、pH 7.4)における試験化合物とともに、60分間室温で、96-ウェルプレートにおいて、インキュベートする。反応を、ワットマンGF/Cガラス繊維フィルタプレートによる急速濾過により終了する。フィルタプレートを、0.33%のポリエチレンアミン中に、30分間室温で予め浸し、その後採取前に洗浄緩衝液(50mM Hepes、0.5MのNaCl pH 7.4)において洗浄した。採取後、フィルタプレートを、1mlの冷却された洗浄緩衝液で３回洗浄し、その後乾燥した。その後プレートにシンチラントを加え、フィルタに保持される放射能をPackard TopCount(Perkin Elmer)の上で測定する。１０μM BW A868Cの存在下において、特異的結合を、全放射能の結合マイナスの非特異的結合として決める。ＩＣ５０を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈＰａｄプリズム分析を使用して決定した。
実施例44：アレルギー性鼻炎マウスモデル
アレルゲン誘発性のくしゃみおよび鼻をこすることを抑制する、化合物の能力を、アレルギー性鼻炎のマウスモデルを使用することで評価する。方法はNakaya, M., et al.. 2006, Laboratory Investigation, 86：917-926において詳述されたものを適用した。雌のBALB/cマウス(20-25g)を、ミョウバンと複合させた2μgのオボアルブミン(OVA)の0.2mlの容量の腹膜腔内注射(i.p.)により、0日及び14日において、免疫性を与える。7日後に(21日目)、マウスに対して、OVA10mg/mlの溶液20μlで、鼻腔内にて負荷を与える。負荷期間が、21日目〜25日目まで毎日生じる。マウス(5-7／群)に対して、化合物又はビヒクルのいずれを無作為に与えるように割り当て、各OVA負荷の前に、経口でチューブによる栄養補給を1-2時間処置する。くしゃみおよび鼻をこする数を、8分間の独立したブラインド観察によってカウントし、その後すぐに21日、23日及び25日にOVA負荷を与える。アレルゲン誘発性のくしゃみおよび鼻をこすることの著しい増大は、5日間の負荷期間にわたって発生する。選択化合物によるこの作用の抑制を、Graphpad prismを使用して、統計的に決定する。
実施例45：モルモットIV-DKPGD2に誘導された末梢血白血球の流入
インビボの白血球遊走を阻害する化合物の能力を、13,14-ジヒドロ-15-ケト-プロスタグランジンD2(DK-PGD2)の静脈注射を用いて、評価した。方法は、Shichijo et al., 2003, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307：518-525）で詳述される方法から採用された。オスのハートレイ系モルモットに、imject Alumにおける100μg/mL溶液1mlを0日に腹腔内(IP)注射することで、オボアルブミン(OVA)を用いて免疫性を与えた。その後、それらを14日目と21日目の間にDK-PGD2手順で使用した。被験体を、ビヒクル(0.5%のメチルセルロース、4ml/kg、経口(PO))を受けるまたは試験化合物の3〜4回分の投与量のうち１回を受けるように、無作為に割り当てた。投与から2時間又は18時間後に、哺乳動物にケタミンを用いて麻酔をし、DK-PGD2（1mg/kg、IV）を用いて負荷した。IV投与から30分後、血液を辺縁耳静脈を介して、細胞分析のためにEDTAチューブに収集した。10μlの血液を190μlの水に溶解し、次いでPBS中でさらに20倍に希釈した。10μlの一部分を、同じ部分のトリパンブルーを用いて混合し、赤球計数器にかけた。細胞を、LabPro光学顕微鏡を用いて、40倍の倍率で可視化し、合計をカウントし記録した。細胞を、血液1mlにつき細胞の総量×108として表わす。選択化合物によるこの作用の抑制を、Graphpad prismを用いて統計的に決定する。
表１においてテストされた化合物は、CRTH2結合アッセイにおいて、5μM未満のIC50を有した。
実施例４６：ヒトでの臨床試験
研究１：エクスビボのＰＧＤ２誘発血中好酸球の形態変化への、式（Ｉ）の化合物の作用を評価する臨床試験
健常なボランティアにおける式（Ｉ）の化合物の、この二重盲検の、無作為化した、プラセボ対照の、単回の昇順の投与試験では、エクスビボのＰＧＤ２に誘発された好酸球変形の抑制は、ＤＰ２受容体拮抗の生化学的メカニズムの証拠を示すために測定される。用量レベル当たり８人の被験体(６人が活性、２人がプラセボ）を用いる。用量当たりの血液を採取し、ＰＧＤ２で負荷を与えることによって、実施例４３に記載されているように、基準の形状変化を測定する。投与後の様々な時間に、血中の薬剤濃度の薬物動態解析と、ＰＧＤ２による負荷および好酸球の形状変化の測定の両方のために、血液を採取する。薬物血中濃度と好酸球の形状変化の抑制の割合との関係から、受容体遮断の程度を測定する。
研究２：アレルゲン誘発性の鼻の症状および炎症性ならびにアレルギー性のバイオマーカへの、式（Ｉ）の化合物の作用を評価する臨床試験
アレルギー性鼻炎の個体における式（Ｉ）の化合物の、この二重盲検の、無作為化した、プラセボ対照試験では、鼻の症状とアレルギー性バイオマーカーの抑制を、適切なアレルゲンによる鼻の負荷の後に測定する。15人の被験体（１０人が活性、５人がプラセボ）を用いる。上記のようにエクスビボのＰＧＤ２に誘発された好酸球の形状変化の薬理学研究において、プラセボか、または、完全なＤＰ２受容体の遮断をもたらす式（Ｉ）の化合物の量のいずれかを、被験体に７日間投与する。７日目に、被験体は鼻のアレルゲン負荷(投与後２時間)を受け、早期アレルギー反応(0.25-1.0時間)と遅発型アレルギー反応(4-24時間)を、プラセボに対する処理される基準からの増加として評価する。加えて、炎症細胞間の差、Th2サイトカイン、および、他の炎症性マーカーの変化を、プラセボに対する処理される基準からの増加として評価する。
式（Ｉ）の化合物アッセイ
式（Ｉ）の化合物の血漿濃度を、ガスクロマトグラフィーで測定することで、1 ng/mL-1の検出限界を得る（Ｒｉｔｔｅｒ Ｗ．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ＢＡＹ ｕ ３４０５，Ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｉｎ ｐｌａｓｍａ ａｎｄ ｕｒｉｎｅ ｂｙ ＨＰＬＣ ａｎｄ ＧＣ. Ｉｎ：Ｒｅｉｄ Ｅ， Ｗｉｌｓｏｎ ＩＤ，ｅｄｓ．Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ａｎｔｉ-ａｓｔｈｍａｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ．Ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｕｒｖｅｙｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ， １９９２； ２２： ２１１−２１６）。
研究３−Ｖｉｅｎｎａ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅ Ｃｈａｍｂｅｒでの研究
研究設計：本研究は、口経で８日間与えられる式（Ｉ）の化合物の、無作為化した、二重盲検の、プラセボ対照の、２方向交差評価である。２つの処置期間の間には、１週間のスクリーニング期間と３週間の休薬期間がある。
治験薬の最後の投与後に、１週間の経過観察がある。第１の処置期間に治験薬を投与され、第2の処置期間にプラセボを投与される患者グループは、グループAと指定する一方で、第１の処置期間にプラセボを投与され、第２の処置期間に治験薬を投与される患者グループを、グループBと呼ぶ。
処置計画と方法：
被験体は、アレルゲンに対する基準反応を測定するために、完全なスクリーニング評価を受ける。このスクリーニング評価は、投与開始の１週間前に行われる。
被験体は、研究の各処置期間の１日目に式（Ｉ）の化合物またはプラセボの投与を始める。有害事象、鼻症状の総合成績（ｔｏｔａｌ ｎａｓａｌ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｃｏｒｅ）、および、併用薬を記録する。
被験体は、６時間のアレルゲン負荷のために、各処置期間の２日目にクリニックに折り返し報告する。以下の測定が得られる：
−負荷開始の０乃至６時間後までの１５分毎の、各症状を０乃至３の前負荷のカテゴリースケールで評価した、鼻の症状の総合成績(TNSS)（閉塞症、鼻漏、掻痒、くしゃみ)。
−負荷開始の０乃至６時間後までの１５分毎の、各症状を０乃至３の前負荷のカテゴリースケールで評価した、目の症状の総合成績(TNSS)（ウォータリーアイ、かゆみ目、赤目)。
−負荷開始の０乃至６時間後までの１５分毎の、各症状を０乃至３の前負荷のカテゴリースケールで評価した、他の症状（咳、喉のかゆみ、耳のかゆみ）。
被験体は、６時間のアレルゲン負荷のため、各処置期間の８日目にクリニックに折り返し報告し、２日目に行われた測定が繰り返される。
最後の経過観察訪問は、処置期間２における被験物質の最後の投与の１週間後に行なわれる。
実施例４７ａ：非経口組成物
注射による投与に適切な非経口医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩100mgをDMSO中に溶解させ、その後、10mLの0.9%無菌食塩水と混合させる。混合物を、注射による投与に適した投与量ユニットの形態に組み込む。
実施例４７ｂ：経口組成物
経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式（Ｉ）の化合物を750mgのスターチと混合させる。混合物を、例えば、硬ゼラチンカプセルのような経口投与に適する経口投与量ユニットに組み込む。
実施例４７ｃ：舌下（ロゼンジ）組成物
ロゼンジなどの口腔送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物100mgを、1.6mLのライト・コーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および、0.42mLのミント抽出物と混ぜた420mgの粉砂糖と混合させる。混合物を穏やかに混ぜ合わせて、口腔投与に適したロゼンジを形成するために型に注ぐ。
実施例４７ｄ：急速分解性の舌下錠剤
急速分解性の舌下錠剤は、48.5重量%の式（Ｉ）の化合物、44.5重量%の微結晶性セルロース(KG-802)、5重量%の低置換されたヒドロキシプロピルセルロース(50μm)と、2重量%のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製される。錠剤は、直接の圧縮（ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．２００６； ７．（２）：Ｅ４１）によって調製される。圧縮された錠剤の総重量は150mgで維持される。その製剤は、３次元のマニュアル・ミキサー（ｌｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標）、Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＡＧ，スイス）を4.5分使用することによって、式（Ｉ）の化合物の量を、微結晶性セルロース(MCC)の総量と低置換されたヒドロキシプロピルセルロース(L-HPC)の量の３分の２の量と混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウム(MS)のすべてと、L-HPCの量の残りの３分の一を、混合が終了する30秒前に加える。
実施例４７ｅ：吸入組成物
吸入送達用の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物20mgを、50mgの無水クエン酸、および、100mLの0.9%塩化ナトリウム溶液と混合させる。その混合物を、吸入投与に適した、例えば、噴霧器のような吸入送達ユニットに組み込む。
実施例４７ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの式（Ｉ）の化合物を、2.5gのメチルセルロース(1500mPa)、100mgのメチルパラペン(methylparaben)、5gのグリセリン、および、100mLの精製水と混合させる。結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えば、シリンジのような直腸送達ユニットに組み込む。
実施例４７g：局所ゲル組成物
医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物100mgを、1.75gのヒドロキシプロピルセルロース、10mLのプロピレングリコール、10mLのミリスチン酸イソプロピル、および、100mLの精製アルコールUSPと混合させる。結果生じたゲル混合物を、その後、直腸投与に適した、例えば、チューブのような容器に組み込む。
実施例４７h：点眼溶液組成物
医薬的な点眼溶液組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物100mgを、100mLの精製水中の0.9gのNaClと混合させ、0.2ミクロンのフィルタを用いてろ過する。結果生じた点眼液を、その後、点眼投与に適した、例えば、点眼容器のような点眼送達ユニットに組み込む。
実施例４７ｉ：鼻腔用スプレー溶液
医薬的な鼻腔用スプレー溶液を調製するために、式（Ｉ）の化合物10gを、0.05Mのリン酸緩衝液(pH 4.4)30 mLと混合させる。その溶液を、各々の適用のために100μｌを送達するために設計された鼻腔用投与器（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｏｒ）に配する。
本明細書に記載される例および実施形態は、たんに例示を目的とするためのものに過ぎず、当業者に提示される様々な改良または変更が、本出願と添付の特許請求の範囲の精神および範囲中に包含される。

Claims (25)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、薬学的に許容可能なそれらの塩またはＮ−オキシドであって：
    式中、
    RA は、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、またはC1-C4アルコキシであり；
    RBは、H、ハロゲン、-CN、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、または C1-C4アルコキシであり；
    R6は、H、ハロゲン、-CN、テトラゾリル、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-C(=O)R12、-OC(=O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(=O)N(R13)2、 -NHC(=O)R12、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、C1-C4アルコキシ、またはC1-C4ヘテロアルキルであり；
    R10は、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C3-C6シクロアルキル、置換または非置換フェニル、１または２個のN原子を含む置換または非置換の6員ヘテロアリール、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、C1-C2アルキル-(１または２個のN原子を含む置換または非置換の6員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16-C1-C4アルキル、または-NR16-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり；
    R11は、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、または置換または非置換ベンジルであり；
    R12は、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；
    各R13は、H、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、または置換または非置換ベンジルから独立して選択され；
    R16は、HまたはC1-C4アルキルであり；
    各置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアリールは、１または２のRCによって置換され、ここで、各RCは、ハロゲン、-OH、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、およびC1-C4アルコキシから独立して選択されることを特徴とする化合物。
  2. RAは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3 または -OCH2CH3であり；
    RBは、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH3 または -OCH2CH3であり；
    R6は、H、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-CO2R13、-C(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3であり；
    R12は、C1-C4アルキルであり；
    R13 は、H、C1-C4アルキル、または置換または非置換ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  3. R10は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のN原子を含む置換または非置換の6員ヘテロアリール)、-C1-C2アルキル-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C4アルキル、-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-NR16C1-C4アルキル、または-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり；
    R11は、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキルまたは置換または非置換ベンジルであることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
  4. R10は、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)、-C1-C2アルキル-(１または２個のN原子を含む置換または非置換の6員ヘテロアリール)であり；各置換されたフェニルまたは置換されたヘテロアリールは、１または２のRCで置換され、各RCは、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、および-CF3から独立して選択され；
    R11は、-CH3、-CH2CH3、またはシクロプロピルであることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
  5. RBは、Hであり；
    R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または -OCH3であり；
    R10は、-CH3、シクロプロピル、-CH2OCH3、または-CH2OCH2CH3であることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
  6. RBは、Hであり；
    R11は、-CH2CH3あることを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
  7. R10は、C1-C4アルキル、またはC3-C6シクロアルキルであり；
    R11は、置換または非置換ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  8. RBは、Hであり；
    R6は、F、Cl、Br、-CN、-OH、-SR13、-S(=O)R12、-S(=O)2R12、-NHS(=O)2R12、-CO2R13、-C(=O)NH(R13)、-NHC(=O)R12、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3であり；
    R10は、-CH3、またはシクロプロピルであり；
    R11は、置換または非置換ベンジルであることを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
  9. R10は、-O-C1-C4アルキルまたは-O-C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
  10. R10は、-O-CH2-(置換または非置換フェニル)または-O-CH(CH3)-(置換または非置換フェニル)であり；各置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、各RCは、ハロゲン、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、および-CF3から独立して選択され；
    R11は、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであることを特徴とする、請求項９に記載の化合物。
  11. RBは、Hであり；
    R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3であり；
    R10は、-O-CH2-(置換または非置換フェニル)であり、置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、各RCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から独立して選択され；
    R11は、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項１０に記載の化合物。
  12. RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または -OCH3であり；
    R6は、-CF3であり；
    R11は、-CH2CH3であることを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
  13. R10は、-NR16C1-C4アルキル、または-NR16C1-C2アルキル-(置換または非置換フェニル)であり；
    R16は、H、-CH3または-CH2CH3であることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
  14. R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)または-NR16-CH(CH3)-(置換または非置換フェニル)であり、置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、各RCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から独立して選択され；
    R11は、C1-C4アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
    R16は、H、-CH3または-CH2CH3であることを特徴とする、請求項１３に記載の化合物。
  15. RBは、Hであり；
    R6は、F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3であり；
    R10は、-NR16-CH2-(置換または非置換フェニル)であり；置換されたフェニルは、１または２のRCで置換され、各RCは、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、および-CF3から独立して選択され；
    R11は、C1-C4アルキルであることを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
  16. RAは、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3、または-OCH3であり；
    R6は、-CF3であり；
    R11は、-CH2CH3であることを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。
  17. 3-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-安息香酸(化合物1)；4-(5-カルボキシメチル-ピリジン-3-イル)-3-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-安息香酸(化合物2)；(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-シアノ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物1-3)；{5-[2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-(2H-テトラゾル-5-イル)-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸 (化合物 4)；(5-{4-ベンジルカルバモイル-2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物5)；(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-メチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物6)；(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-tert-ブチルカルバモイル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物7)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物8)；(2-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物9)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物10)；(6-クロロ-5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物11)；(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物12)；(5-{2-[(N-tert-ブトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物13)；{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物14)；(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物15)；(5-{2-[(N-エチル-N-フェニルアセチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物16)；(5-{2-[(N-ベンジル-N-シクロプロパンカルボニル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物17)；(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物18)；(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物19)；(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-2-クロロ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物20)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-メチルスルファニルフェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物21)；(5-{4-tert-ブチルスルファニル2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物22)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物23)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-メルカプト-フェニル}-ピリジン-3-イル)-酢酸 (化合物24)；[5-(2-{[N-エチル-N-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物25)；(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-酢酸(化合物26)；{5-[2-(3-ベンジル-1-エチル-ウレイドメチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-6-メトキシ-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物27)；(5-{2-[(N-アセチル-N-ベンジル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物28)；[5-(2-{[N-エチル-N-(ピラジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物 29)；[5-(2-{[N-(2,4-ジメトキシ-ピリミジン-5-カルボニル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物30)；{5-[2-({N-[2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物31)；{5-[2-({N- [2-(4,6-ジエトキシピリミジン-2-イル)-アセチル]-N-エチル-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物32)；[5-(2-{[N-エチル-N-(2-ピリジン-2-イル-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物33)；[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物34)；[5-(2-{[N-(2-エトキシアセチル)-N-エチル-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物35)；[5-(2-{[N-エチル-N-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物36)；{5-[2-({N-エチル-N-[2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アセチル]-アミノ}-メチル)-4-トリフルオロメチル-フェニル]-ピリジン-3-イル}-酢酸(化合物37)；(5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-酢酸(化合物38)；[5-{2-[(N-シクロプロパンカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-(2,2,2-トリフルオロ-エトキシ)-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物39)；(5-{2-[(N-ベンジルオキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物40)；(5-{2-[(N-アセチル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物41)；[5-(2-{[N-エチル-N-(2-メトキシ-アセチル)-アミノ]-メチル}-4-トリフルオロメチル-フェニル)-6-メトキシ-ピリジン-3-イル]-酢酸(化合物42)；(5-{2-[N-(エトキシカルボニル-N-エチル-アミノ)-メチル]-4-トリフルオロメチル-フェニル}-6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-酢酸(化合物43)の中から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
  18. 請求項１乃至１７のいずれか１つの治療上有効な量の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩、および、薬学的に許容可能な希釈剤、薬学的に許容可能な賦形剤、および薬学的に許容可能な担体から選択される少なくとも一つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物。
  19. 前記医薬組成物が、静脈内注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または経耳投与のために処方されることを特徴とする請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻スプレー剤、坐薬、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶剤、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼剤または点耳剤であるであることを特徴とする、請求項１８に記載の医薬組成物。
  21. プロスタグランジンＤ２によって媒介される疾患または疾病を処置する際に使用することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
  22. 哺乳動物において呼吸器疾患または疾病、アレルギー疾患または疾病、または炎症疾患または疾病を処置する際に使用することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
  23. 哺乳動物において喘息を処置する際に使用することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
  24. 哺乳動物において慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置する際に使用することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
  25. 哺乳動物においてアレルギー性鼻炎を処置する際に使用することを特徴とする、請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物。
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