TW201018465A - Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors - Google Patents

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TW201018465A
TW201018465A TW098133063A TW98133063A TW201018465A TW 201018465 A TW201018465 A TW 201018465A TW 098133063 A TW098133063 A TW 098133063A TW 98133063 A TW98133063 A TW 98133063A TW 201018465 A TW201018465 A TW 201018465A
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amino
acetic acid
ethyl
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TW098133063A
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John Howard Hutchinson
Nicholas Simon Stock
Jeffrey Roger Roppe
Jill Melissa Scott
Brian Andrew Stearns
Yen Pham Truong
Deborah Volkots
Timothy Parr
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Amira Pharmaceuticals Inc
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Description

201018465 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是關於一種化合物、此化合物之製備方法、含有 此化合物之醫藥組合物及使用此化合物以治療、預防或診 斷與前列腺素d2相關疾病或病症之方法。 本申請案主張2008年9月29日申請之名為「前列腺素D2 受體之雜芳香基拮抗劑（HETEROARYL ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2)」的美國臨時專利申請案第 〇 61/101,074號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文 中。 【先前技術】 前列腺素具有多樣性的活性效果，目前已知其在疼痛及 發炎反應中扮演了相當重要的角色。一般而言，當發現有 局部的組織損傷以及過敏性發炎時，例如氣喘、鼻炎及異 位性皮膚炎，生物體内的肥大細胞（mast cell)、巨喧細胞 (macrophage)及Th2淋巴球細胞會會相對應生成前列腺素 ® d2(pgd2)，而前列腺素D2可與數種受體結合，其中包含有 血栓素型（thromboxane-type)之類前列腺素（prostanoid)受 體（TP)、前列腺素D2受體（DP，亦稱DP!)及會表現在Th2細 • 胞上的趨化因子受艘之同源分子（chemoattractant receptor- homologous molecule， CRTH2 ， 亦稱DP2) 0 【發明内容】 本發明揭露之化合物、醫藥組合物及方法是用以：（a)診 斷、預防或治療過敏或非過敏性發炎反應；（b)緩和與發炎 143559.doc 201018465 反應相關的不適病徵及病徵；及/或（c)控制免疫失調或增 殖失調（proliferative disorder)。上述失調可能是由於一或 多個致病機轉所造成，其可歸納為遺傳性、醫源性、免疫 反應誘發、感染性、腫瘤性、毒性、術受感染及/或創傷 引發等因素。在本發明之一態樣中，所述之方法.、化合 物、醫藥組合物及藥劑包含有前列腺素A受體的拮抗劑。 在另一態樣中，所述之方法、化合物及醫藥組合物是為包 含有類趨化因子受體同源分子的拮抗劑。 在本發明之一態樣中’其係揭露一種可作為趨化因子受 體同源分子之拮抗劑之具有化學式（I)的化合物，以及其醫 藥級可接受的鹽類、其醫藥級可接受的前驅藥（prodrug)及 其醫藥級可接受的溶劑合物（slovate)，可用於治療罹患一 或多種前列腺素D2引發的病徵或疾病，其包含但不限於氣 喘、鼻炎、過敏性結膜炎、過敏性皮膚炎、慢性阻塞性肺 病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD)、肺性高 血壓、肺間質纖維化、關節炎、過敏、牛皮癖、發炎性腸 道疾病、成人呼吸窘迫徵候群、心肌梗塞、動脈瘤、中 風、癌症、創傷癒合、内毒素性休克、疼痛、發炎病徵、 嗜酸性白血球性食道炎（eosinophilic esophagitis)、嗜酸性 白血球相關的腸道發炎疾病（eosinophil-associated gastrointestinal disorders，EGID)、原發性嗜酸性白血球增 多症候群（idiopathic hypereosinophilic syndrome)、耳炎、 呼吸道收縮、黏液分泌、鼻塞（nasal congestion)、微血管 通透性上升、嗜酸性白血球聚集、蓴麻疹、竇炎、血管性 143559.doc 201018465 水腫（angioedema)、過敏性休克（anaphylaxia)、或慢性咳 漱及過敏性肉芽腫（Churg Strauss syndrome)等。 在本發明之一態樣中，其係揭露一種具有以下化學式⑴ 之化合物、其醫藥級可接受之鹽類或N_氧化物：
化•學式（I) 其中： rA是為氫原子、鹵素、_CN、-OH、烷基、CpCU 氟烧基、CVCU氟烷氧基、或（^-0：4烷氧基； R是為氫原子、鹵素、_CN、-OH、CVC4烷基、CVC4 氟燒基、CVC4氟烷氧基、或CVC4烷氧基； r6是為氫原子、齒素、_CN、四唑基、-OH、-SR13、 _S(=0)R12、_s(=0)2R12、-NHS(=0)2R12、-C(=0)R12、 -〇C(=〇)R12、_c〇2R13、-N(R13)2、-C(=0)N(R13)2、 -nhc(=0)r12、Cl-C4烷基、CVC4氟烷基、c〗-c4氟 燒氧基、CVC4烷氧基、或雜烷基； R是為（VC4烷基、CrCU氟烷基、c3-C6環烷基、取代 或未取代之苯基、取代或未取代之具有一或二個氮 原子之六元雜芳香基、烷基-(取代或未取代之 143559.doc 201018465 苯基）、-Ci-C2烷基_(取代或未取代之具有一或二個 氮原子之六元雜芳香基）、_Ci C2烷基_〇_Ci_C4烷 基、-0-CVC4烷基、-〇_Ci_C2烷基（取代或未取代之 苯基）、-NR'C^-C4烷基、或_nru_Ci_C2烷基_(取代 或未取代之笨基）； R疋為c丨-C4烷基、eve*鹵烷基、c3_C6環烷基、或取 代或未取代之苯曱基； R疋為c!-c4烷基、C丨-c4雜烷基、或（^(^氟烷基； 各R13是分別選自氫原子、d-q烷基、G-C4雜烷基、 C1-C4氟烷基、及取代或未取代之苯甲基； R是為氫原子或c丨-c4^基；以及 其中各取代之苯基或取代之雜芳香基是分別具有一或二 個取代基rC，其是分別選自鹵素、-OH、C!-C4烷 基、Ci-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、及c丨-C4烷氧 基。 在本發明之一態樣中’其係揭露如圖1至圖4所示之具有 化學式（I)的化合物，或其醫藥級可接受的鹽類、其醫藥級 可接受的代謝物、其醫藥級可接受的前驅藥、其N_氧化 物、及其醫藥級可接受的溶劑合物。 在本發明之一態樣中，其係揭露如表1所示之具有化學 式（I)的化合物，或其醫藥級可接受的鹽類、其醫藥級可接 受的代謝物、其醫藥級可接受的前驅藥、及其醫藥級可接 受的溶劑合物。 具有化學式（I)的化合物是為趨化因子受體之同源分子的 143559.doc 201018465 抬抗劑。 在本發明之一態樣中，其係揭露含有一有效劑量之具化 學式（I)之化合物的醫藥組合物。在本發明之部分實施例 中，醫藥組合物是含有至少一醫藥級可接受的非活性成 分，其可選自賦形劑、稀釋液及載體。 在本發明之某些實施例中，其係揭露一種用以治療於哺 乳動物中由削列腺素A引發的病徵或疾病的方法，其包含 投予哺乳動物一有效劑量的具有化學式⑴的化合物。 在本發明之另一態樣中，其係揭露利用具有化學式（I)的 化&物以冶療或預防發炎性病徵或疾病，其中，發炎性病 癥或疾病包含但不限於氣喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、肺性高血 壓' 肺間質纖維化、動脈粥狀硬化症、主動脈瘤、心肌梗 塞及中風。 在本發明之一特定態樣中，其係揭露一種用以治療哺乳 動物之氣喘的方法’其包括投予哺乳動物所需之一有效劑 量之所述的化合物。 在本發明之又一實施例中，其係揭露利用具有化學式（I) 的化合物以治療‘預防免疫失調，其包含但不限於過敏或 對内源性（endogenous)或外源性（exogenous)抗原過度或不 適當的反應。在某些實施例中’免疫失調的特徵是源於免 疫調節系統失調（immune dysregulation)而不會伴隨發炎反 應。 在本發明之又一態樣中，這類疾病或病徵為醫源性，其 143559.doc 201018465 係由其他/13療、醫療或手術程序講發而導致冑列腺素D〗的 八常增加或局部異常分佈。在一實施例中，由前列腺素D2 引發或調節的病徵或疾病例如是由手術所引發。 在另一態樣中，用以治療哺乳動物之呼吸疾病或病徵的 方法包含冑至少一有效劑量之至少一具有化學式⑴的化合 物投予至哺乳動物。更進一步來說，在本態樣所述之一實 施例中，呼吸疾病為氣喘。又，更進一步來說，在本態樣 所述之一實施例中，呼吸疾病包含但不限於氣喘、成人呼 吸窘迫徵候群、過敏性（外因性）氣喘、非過敏性（内因性） 氣喘、急性嚴重性氣喘、慢性氣喘、臨床性氣喘、夜間性 氣喘、過敏原誘發性氣喘、阿司匹靈敏感型氣喘（aspirin_ sensitive asthma)、運動誘發性氣喘、嗜中性白血球型氣 喘、二樣化碳過度（isocapnic hyperventilation)、兒童期始 發性氣喘（child-onset asthma)、成人其始發性氣喘（aduh· 〇nset asthma)、咳嗽變異型氣喘（c〇ugh variant “让爪幻、 間歇性氣喘、抗類固醇氣喘、季節性氣喘、季節性過敏性 鼻炎、長期性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病。其中，慢 性阻塞性肺疾病包含慢性支氣管炎或肺氣腫、肺性高血_ 壓、肺間質纖維化、及/或氣管發炎反應、及肺纖維化囊 腫及缺氡。 在本發明之又一態樣中，所揭露之化合物是用以治療哺 乳動物之鼻炎。更進一步來說’在本態樣所述之一實施例 中’揭露用以治療過敏性（外因性）鼻炎、非過敏性（内因 性）鼻炎、慢性鼻炎、過免原誘發性鼻炎、阿司匹靈過敏 143559.doc -8 - 201018465 Z炎、兒童期始發性鼻炎、成人期始發性鼻炎、間歇性 鼻炎:抗類_鼻炎、季節性鼻炎、長期性鼻炎、鼻寶炎 及鼻茸生成（rhinopolyposis)。
在本發明之又-態樣中，所揭露之方法是用以治療慢性 阻塞性肺疾病，其包含將至少—有效劑量之—具有化與式 ⑴的化合物投予至哺乳動物。更進一步來說，在本離：； 述之-實施财，慢性阻塞性肺錢包含但不限於慢性支 氣管炎及/或肺氣腫、及肺性高血壓、及肺間質纖^化、 及/或氣管發炎反應、及肺纖維化囊腫及缺氧。 在本發明之又一態樣中，所揭露之方法是用以預防哺乳 動物之黏液分泌增加及/或水腫，其包含將至少一有效劑 量之一具有化學式（1)的化合物投予至哺乳動物。 在本發明之又一態樣中，所揭露之方法是用以預防嗜酸 性白血球、及/或嗜鹼性白血球、及/或樹狀細胞、及/或嗜 中性白血球、及/或單核白血球或Th2細胞之匯^ (recruitment)，其包含將至少一有效劑量之一具有化學式 (I)的化合物投予至哺乳動物。 在本發明之又一態樣中，所揭露之方法是用以治療眼部 發炎反應、結膜炎、視網膜炎、鞏膜炎 '葡萄膜炎、過敏 性結膜炎、春季型角膜結膜炎（vernal kerat〇⑶ 及乳突結膜炎（papillary conjunctivitis)，其包含將至少一 有效劑量之一具有化學式（I)的化合物投予至哺乳動物。 在本發明之又一態樣中，其係揭露利用具有化學式⑴的 化合物以治療或預防疼痛。 143559.doc 201018465 在本發明之又一態樣中，所揭露之方法是用以預防或治 療參與嗜酸性白血球的匯集或活化的急性或慢性失調症， 其包含將至少一有效劑量之一具有化學式⑴的化合物投予 至哺乳動物。 在本發明之又一態樣中，所揭露之用以治療皮膚的發炎 性反應的方法包含投予哺乳動物至少一有效劑量之至少一 具有化學式⑴的化合物。此皮膚的發炎性反應包含，舉例 來說，牛皮癖、皮膚炎、異位性皮膚炎、接觸型皮膚炎、 濕療葬麻療、玫瑰斑（rosacea)、水疱失調（bullous disorder)、結締組織病雙（c〇Uagen〇ses)、川崎病 Disease)、鳩拉一氏症候群（sj〇grenLarss〇 Syndr〇me)、創 傷癒合及瘢痕形成（scarring)。 在其他態樣中，所揭露之用以降低皮膚、或關節、或其 他組織或器g的乾癬性損傷（psoriatic lesion)的方法包含投 予哺乳動物有效劑量之具有化學式⑴的化合物。 在其他態樣中，所揭露之用以降低皮膚、或關節、或其 他、、且織或器s的乾癖性損傷（psoriatic lesion)的方法包含投 予哺乳動物至少一次有效劑量之具有化學式（I)的化合物。 在本發明之又一態樣中’所揭露之方法是用以調控對内 因性或外因性抗原所產生的免疫反應。在本發明之又一態 樣中’所揭露之方法是用以治療對攝入之外因性物質所產 生的急性或慢性過敏反應，其中，外因性物質例如食物 (例如花生）或藥物（如盤尼西林、非類固醇抗發炎反應藥 物、或其他相似者）。 143559.do, 201018465 ::發明之又-態樣中，其係揭露使用具有化學式⑴的 …製備-藥劑來治療哺乳動物之發炎性疾病或病 徵，其中，發炎性疾病或病徵的病理成因及/或其症狀是 由於至少-與前列腺素〇2相關的蛋白f的活性所造成。在 本態樣之-實施例中，啟動前列腺素D2途徑（pathway)的蛋 白質為趨化因子受體之同源分子。更進一步來說，在本態 袠所述之實施例中’發炎性疾病或病徵為呼吸、心血管 或增殖疾病。
心血管疾病或病徵」是指會影響心臟或血管、或同時 影響兩者的疾病，其包含但不限於心律不整（心房、心室 或兩者）、動脈粥狀硬化症及其後遺症、狹心症（angina)、 心律干擾（cardiac rhythm disturbance)、心肌缺氧、心肌梗 塞、心臟或血管瘤（vascular aneurysm)、血管炎、中風、 四肢或器官或組織之周邊閉鎖型血管病變（peHpheral obstructive arteriopathy)、腦或心臟或其他氣管或組織之 缺血再灌流傷害、内毒素性或手術性或創傷性休克、金管 收縮（包含與偏頭痛相關者）、血管變異、發炎反應、及因 一單一器官或組織能力有限所造成的缺乏症 (insufficiency) ° 更進一步來說，在上述任一態樣之實施例中，其中：（a) 有效劑量的化合物是有系統地投予哺乳動物；及/或（b)有 效劑量的化合物是以口服的方式投予哺乳動物；及/或（c) 有效劑量的化合物是以靜脈注射的方式投予哺乳動物；及/ 或（d)有效劑量的化合物是以吸入劑的方式投予哺乳動物； 143559.doc -11· 201018465 及/或（e)有效劑量的化合物是以鼻用藥的方式投予哺乳動 物；及/或（f)有效劑量的化合物是以注射的方式投予哺乳 動物；及/或（g)有效劑量的化合物是以局部（經由皮膚）的 方式投予哺乳動物；及/或（h)有效劑量的化合物是以眼用 藥的方式投予哺乳動物；及/或⑴有效劑量的化合物是經 由直腸吸收的方式投予哺乳動物。 更進一步來說，在上述任一態樣之實施例中，有效劑量 * 之化合物是以單次投藥。其中，化合物可以⑴一次投藥； (ii)一曰内多次投藥；（iii)不間斷地投藥；（iv)持續地投 ⑩ 藥。 更進一步來說’在上述任一態樣之實施例中，有效劑量 之化合物是以多次投藥。其中，化合物可以⑴一日一次投 藥，（ii)一曰兩次投藥；（出）一循環方式投藥其中，每一 循環係包含於一段時間内每日投藥，並接著至少一天内不 投藥；（iv) —循環方式投藥，其中，每一循環係包含於一 段時間内每日投藥，並接著於至少一天内採劑量減少的方 式投予少於每日的化合物劑量。 ⑩ 在上述參與治療前列腺素〇2引發的疾病或病癥的任一態 樣之實施例中，除投予有效劑量之具有化學式⑴的化合物 外’亦投予至少一附加的試劑。 ‘ 在上述包含預防或治療發炎反應的任一態樣之實施例 中，更包含.（a)監控哺乳動物體内的發炎反應；（b)評估 支氣管收縮程度；（c)評估哺乳動物體内的嗜酸性白血球、 及/或嗜鹼性白血球、及/或樹狀細胞、及/或嗜中性白血 143559.doc -12· 201018465 球、及/或單核白a球及/或白血球細胞之 =物:内的黏膜分泌情形;(•估哺乳動= 黏膜水腫程度。 其他本發明之化合物、方法 、、且σ物的作用對象、性質 及使用上的優勢將在以下的實旆 的贯施方式中進一步闡釋。然 而’以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離
本發明之精神與料，而對其進行之等效修改或變更，均 應包含於後附之申請專利範圍中。 【實施方式】 前列腺素d2是由花生油酸(arachid〇nic aci句經還氧酶與 前列腺素〇2合成酶進行代謝反應後所得的一種酸性脂質。 在生物體中，前列腺素D2是由肥大細胞、巨噬細胞及Th2 白血球細胞所製4，用以對局部的組織損傷以及過敏性發 炎產生反應，並可在例如氣喘、鼻炎及異位性皮膚炎等的 疾病中觀察到。另外，發生在支氣管的外因性前列腺素d2 則會引發許多具有急性氣喘特徵的反應。 另外’趨化因子受體之同源分子的活化是與Th2白金球 細胞、嗜酸性球細胞及嗜驗性球細胞的趨化性 (chemotaxis)與活化相關。前列腺素可與趨化因子受體 之同源分子結合’再透過Gj依賴型（Gr dependent)的細胞内 約離子濃度調升機制調節及減少環單磷酸腺苷（cyclic adenosine mono phosphate，cyclic AMP)，進而調節許多與 本身相關的反應。在Th2白血球細胞中，介白素4(IL4)、 介白素5及介白素13等的細胞素（cytokine)生成也都需要透 143559.doc -13· 201018465 過趨化因子受體之同源分子活化的刺激。這些細胞素已經 被指出可能參與在許多生物作用中，例如，免疫球蛋白E 的生成、氣管反應、黏液分泌及嗜酸性白血球的匯集等。 在腦及中樞神經系統中，前列腺素Dz的生成被認為與痛 覺感知及睡眠調控的功能有關。至於在其他的組織中，前 列腺素Dz主要是在經免疫球蛋白E活化的肥大細胞中生 成’當然’亦有小部分是在巨嗔細胞、樹狀細胞及Th2白 血球細胞及其他白血球細胞中生成。而在細胞中，前列腺 素D2會被迅速地代謝並轉變成其他下游反應的效應子 (effector)，包括Δ12攝護腺素j2(y2pGj2)、9α11β前列腺素 卩2(9〇1110?〇?2)、13，14-二氫化-15-酮基-前列腺素〇2(13，14_ dihydr〇-15-ket〇-PGD2)及 15-去氧△丨2，"前列腺素 〇2(15_ deoxy-A12，14PGD2)。 肥大細胞可生成具有較高濃度的前列腺素d2，以因應過 敏症狀。在臨床前試驗的研究中’利用遣傳操控的方法在 動物艘内製備前列腺素Dz或是過量生成前列腺素〇2都可以 觀察到實驗動物會具有下列特性：血管舒張導致紅斑（放 射性湖紅（flare))及水腫（風療塊）的症狀增強、嗜酸性白血 球及Th2白血球細胞的匯集、Th2_細胞素生成的調整及支 氣管收縮。 已知將前列腺素D2注射進入人體皮膚内會導致長久性的 紅斑’致使其他調節子（mediat〇r)得以作用並產生硬化 (induration)及淋巴球細胞滲透進入人類皮廣的效果，亦致 使老鼠皮膚上的水腫形成增加，可能是由於前列腺素的 143559.doc •14- 201018465 功效與其他同樣會導致血管舒張的前列腺素相似，皆會導 致流至發炎病灶處的血流量增加，並且此作用可能是由前 列腺素d2受體來進行主要的調節。雖㈣由這些觀察可以 得知前列腺素d2對血管的功效是藉由前列腺素仏受體進行 調節，但是前列腺素⑽進與發炎反應相關的細胞變化之 功效則並不需要透過前列腺素D2受體。
許多前列腺素D2的促發炎反應活性是透過與趨化因子受 體之同源分子間的交互作絲達t趨化因子受體之同源 分子是一種連接在受體上的G蛋白質，且一般會在Th2白 A球細胞、嗜酸性細胞及嗜驗性細胞中高度表現。趨化因 子受體之同源分子的活化可直接活化&匯集Th2白血球細 胞及嗜酸性細胞。而被活化的Th2白血球細胞可製造並分 泌包括介白素4、介白素5及介白素13的發炎性細胞素。儘 管趨化因子受體之同源分子與前列腺素〇2受體兩者對前列 腺素〇2具有相似的結合親和力（affinity)，但趨化因子受體 之同源分子的結構卻與前列腺素D2受體沒有關連，並且是 利用不同的機制進行訊號傳遞。詳言之’趨化因子受體之 同源分子的功效是透糾依賴型的細㈣㈣子濃度調升 機制調節及減少細胞内環單磷酸腺苷的量來調節。在某些 組織中，例如鼻黏膜、支氣管及皮膚，趨化因子受體之同 源分子的活化對嗜鹼性細胞的匯集十分重要’以對過敏產 生反應。不論前列腺素1)2或是趨化因+受體同源分子的促 效劑（agomst)之運用，兩者都會使得肺部内或皮膚上的過 敏反應更加惡化或症狀增加。據此，趨化因子受體同源分 143559.doc -15- 201018465 ==在調節過敏反應上扮演極為重要的角色。使 用針對别列腺素〇2活化趨化因子受 更 =作為治療疾病或病徵的一種手段::於可 紅匕括發炎性疾病或病徵、呼吸疾病或病徵、過敏疾病 h丙徵’尤其是例如氣喘、鼻炎、皮膚炎。 化合物 具有化學式⑴的化合物，其具有以下的結構
化學式（I) 其中： R疋為氫原子、齒素、_CN、-OH、C丨-C4烷基、Ci-C4 氟烷基、Cl~C4氟烷氧基、或C】-C4烷氧基； R疋為氫原子、_素、-CN、-OH、Ci-C4烷基、C丨-C4 氟烷基、C1-C4氟烷氧基、或Ci_C4烷氧基； R疋為氫原子、參素、-CN、四唑基、_〇H、-SR13、 -S(=0)R丨2、S(=〇)2Rl2、_NHs(=〇)2Rl2、_c(=〇)r12、 -〇C(=0)R>2 λ _c〇2R13 v-N(R13)2 . -C(=0)N(R13)2 > -NHC(=0)Rl2、Ci-C4烷基、CVC4氟烷基、Ci-C4 氟 烷氧基、CVC4烷氧基、或匚广匕雜烷基； 143559.doc •16- 201018465 R疋為（VC4烷基、cvc：4氟烷基、C3_C6環烷基、取代 或未取代之苯基、取代或未取代之具有一或二個氮 j子之六元雜芳香基、_Cl_C2烷基_(取代或未取代之 苯基）、-c^-c：2烷基-(取代或未取代之具有一或二個 氮原子之六元雜芳香基）、_Ci_C2烷基_〇_c「C4烷 基、-O-CVC4烷基、_〇_Cl_C2烷基（取代或未取代之 苯基）、-NR16-Cl-C4烧基、或_nr〗6_Ci_C2烧基_(取代 或未取代之苯基）； R疋為Ci-C4烷基、C丨-C4鹵烷基、c3_c6環烷基、或取 代或未取代之苯曱基； R12是為cvc4烷基、Cl-C4雜烷基、或Cl_c4i烷基； 各R13是分別選自氫原子、Cl_c4烷基、^^+雜烷基、 Ci-CU氣烧基、及取代或未取代之苯甲基； R16是為氫原子或Ci-C4烷基；以及 其中各取代之苯基或取代之雜芳香基是分別具有一或二 個取代基Rc，其是分別選自鹵素、_〇H、C丨_C4烷 基、Ci-C：4氟烷基、c丨-C4氟烷氧基、及Cl_c4烷氧 基。 在任一及任何實施例中，該等取代基可分別選自上述表 列出可供替代的基團所組成的群組之中。舉例來說，在部 分實施例中’ ra是為氫原子、氟原子、氣原子、漠原 子、_CN、-OH、-CH3、-CF3、-〇CF3、-OCH2CF3、-0CH3、 或-OCH2CH3。在部分實施例中，ra是氫原子、氟原子、 氣原子、-CH3、-cf3、_OCF34〇Ch3。在部分實施例中， 143559.doc -17- 201018465
R是為氫原子、氣原子或_〇CH3 ;而在部分實施例中，rA 疋為風原子。 在部分實施例中，rb是為氫原子、氟原子、氣原子、漠 原子、-CN、-OH、_ch3、-CF3、-〇CF3、-OCH2CF3、-〇CH3、 或-OCH2CH3。在部分實施例中，rb是氫原子、氟原子、 氣原子、-CH3、-CF3、-OCF3或_OCH3。在部分實施例中， R是為氫原子、氣原子或_OCH3。在部分實施例中，0是 為風原子。 在部分實施例中，Ra是為氫原子、鹵素、_CN、_〇Η、 φ Cl_C4貌基、Ci_C4氟烷基、CVC：4氟烷氧基、或烷氧 基，而RB是為氫原子。在部分實施例中，ra是為氫原子， 而尺8是為氫原子、_素、_CN、_OH、Ci_c4烷基、氟 烷基、C1-C4氟烷氧基、或烷氧基。 在部分實施例中，RA是為氫原子，且以也是為氫原子。 在部分實施例中，RA是選自於氫原子、氟原子、氣原 子、邊原子、-CN、_〇H、-CH3、-CF3、-OCF3、-〇CH2CF3、 -OCH3及-〇CH2CH3 ; RB是選自於氫原子氟原子氣原 _ 子、>臭原子、-CN、-OH、-CH3 ' -CF3、_0CF3、_〇CH2Cf3、 -OCH3及-OCHWH3; r6是為氳原子、氟原子氣原子溴 原子、-CN、-OH、-SRu、_sRl2、_s( = Q)2Rl2、 -nhs(=〇)2r12、-C〇2Rl3、_c(=〇)nh(r13) nhc(=〇)r12 =η3、-Cf3、_0CF3、或 _〇CH3 ; r12是為 q c4烧基；ru 疋為氫原子、或C1-C4烧基。 在部分實施例中’ R6是為氫原子、氧原子、氣原子填 143559.doc •18- 201018465
原子、-CN、·〇Η、-SR13、-S(=0)R12、-S(=0)2R12、-NHS(=0)2R12、 -C02R13、_c(=0)NH(R13)、-NHC(=0)R12、-CH3、-CF3、 _〇CF3、或-〇CH3 〇在部分實施例中，R6是為氟原子、氯原 子、溴原子、-CN、-OH、-SR13、-S(=0)R12、-S(=0)2R12、 -NHS(=〇)2R12、-C〇2r13、_c(=0)nH(R13)、-NHC(=0)R12、 _CH3、-CF3、-〇CF3、或-OCH3。在部分實施例中，R6是為 氟原子、氯原子、-CN、-OH、-SR13、-S(=0)R12、-S(=0)2R12、 -co2r13 ' _Ch3 ' _CF3、_OCF3、或 _〇Ch3。在部分實施例 中’ R6是為氟原子、氯原子、-CN、-OH、-SR13、-C02R13、 -CH3、_CF3、-〇CF3、或-0CH3。在部分實施例中，是為 氟原子、氣原子、-CH3、-CF3、-OCF3、或-〇CH3。在部分 實施例中，R6是為-CF3。 在部分實施例中，R12是為Cl_C4烷基。在部分實施例 中 ’ R12 是為-CH3、-CH2CH3、-ch(ch3)2、或·ί：((：Η3)3。 在部分實施例中，R】3是為氫原子、Ci_C4烷基、或取代或 未取代之苯甲基。在部分實施例中，Ru是為氫原子或 C!-C4烷基。在部分實施例中，Rl3是為氫原子、、 =H2CH3、-ch(ch3)2、或 _c(ch3)3。在部分實施例中，r13 是為氫原子。在部分實施例中，Rn是為取代或未 苯甲基。 在部分實施例中，Rl。是為c—……現 、-烷基_(取代或未取代之苯基）、烷基_(取 代或未取代之具n個氮原+之六元雜芳香 基）、-CVC2 烷基 _〇_Ci_C4 烷基、_〇Ci C4 烷基、 143559.doc -19· 201018465 烷基·（取代或未取代之苯基）、_nr16Ci_c4烷基、 或-NR16Cl-C2烷基-(取代或未取代之苯基）；Rll是為CiC4 烷基、CrC6環烷基、或取代或未取代之笨曱基。 在部分實施例中，Rl0是為CVC4烷基、c3-c6環烷 基、-CVC2烷基-(取代或未取代之苯基）、_Ci_C2烷基（取 代或未取代之具有一或二個氮原子之六元雜芳香 基）、烷基-0-CVC4 烷基、_〇_Ci_c4 烷基、_〇_CpC2 院基-(取代或未取代之苯基）、_NRi6Ci_C4烷基、 或-NR 6C]-C2烷基-(取代或未取代之苯基）；R11是為Ci_c4 烷基或c3-c6環烷基。 在部分實施例中，R10是為_CH3、-CH2CH3、-ch(ch3)2 、-C(CH3)3、環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷 基、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CVC2烧基-(取代或未取 代之本基）、或-C!-C2烧基-(取代或未取代之具有一或二個 氮原子之六元雜芳香基）’且其中各取代之苯基或取代之 雜芳香基係分別具有一或二個取代基Rc，其是分別選自齒 素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-〇CH2CH3、及-CF3 其中之一。在部分實施例中，R10是為-CH3、-ch2ch3、環 丙烷基、-CH2〇CH3、-CH2〇CH2CH3、-CVC2 烷基-(取代或 未取代之本基）、或-Ci-C2烧基-(取代或未取代之具有_气 二個氮原子之六元雜芳香基）。 在部分實施例中，R11是為-CH3、-CHfH3 '或環丙燒 基。 在部分實施例中，RB是為氫原子；R6是為氟原子、氣原 143559.doc • 20- 201018465 子、溴原子、-CH3、_CF3、-〇CF3、或-〇ch3 ; R10 是 為-CH3、環丙烧基、-CH2〇CH3、或 _Ch2〇CH2CH3 ; Rll 是 為-CH2CH3。 在部分實施例中，RB是為氫原子；R6是為氟原子、氣原 子、溴原子、_CH3、_CF3、-〇CF3、或-〇cH3 ; Rio 是 為-CH3、環丙烷基、-CH2〇CH3、或·chacj^c%。在部 分實施例中，RB是氫原子；R11是為-ch2ch3。 在部分實施例中，R疋為q-C4烧基或〇3-〇:6環燒基； R11是為取代或未取代之苯基。在部分實施例中，R1G是為 CC4烧基或環丙炫•基，R11是為取代或未取代之苯基。 在部分實施例中’ RB是為氫原子；R6是為氟原子、氣原 子、溴原子、-CH3、-CF3、-〇CF3、或-OCH3 ; Rio 是 為-CH3、或環丙烧基；R11是為取代或未取代之苯基。 在部分實施例中’ R10是為-〇-Cl_C4烷基、或·◦义心烷 基-(取代或未取代之笨基在部分實施例中，r1〇是 為_〇_Cl_C：2烷基·（取代或未取代之苯基）。在部分實施例 中，R10是為-0-CH2_(取代或未取代之苯基）。 在部分實施例中，R10是為-〇_CH2_(取代或未取代之苯 基）、或-〇-CH(CH3)-(取代或未取代之苯基），其中，各取 代之苯基分別具有一或二個取代基RC，其是分別選自鹵 素、-OH、-ch3、-ch2ch3、-0CH3、-〇ch2ch3、及-CF3 其中之一；R11是為C丨-C4烷基、或C3_C6環烷基。 在部分實施例中，rb係為氫原子；R6是為氟原子、氯原 子、溴原子、-ch3、_CF3、_0Cf3、或 _〇Ch3 ; Rl0 是 143559.doc -21 - 201018465 為-0-CH2_(取代或未取代之苯基），其中，各取代之苯基分 別具有一或二個取代基Rc，其是分別選自氟原子、氣原 子、溴原子、-OH、-CH3、-OCH3、及-CF3其中之一；R11 是為Ci-C4燒基。 在部分實施例中，Ra是選自氫原子、氟原子、氣原、 子、-CH3、-cf3、_OCF3、或 _0CH3 ; r6是為·CF3 ;以是 為-O-CHH取代或未取代之苯基），其中，各取代之苯基分 · 別具有-或二個取代基RC ’其是分別選自氟原子、氣原 子、溴原子、-OH、-CH3、-〇CH3、及 _CF3 其中之一；Rll φ 疋為CHqCHs。 在部分實施例中，RW是為_NR丨6Ci_C4烷基、或_nr16Ci_C 烷基_(取代或未取代之苯基）；RlS是為氫原子、A%、 或-CHAH3。在部分實施例中’ 是為氫原子。
在部分實施例中，為_NRl6_CH2•(取代或未取代之 苯基）、或-NR】6_CH(CH3)_(取代或未取代之苯基），其中， 各取代之苯基分別具有-或二個取代基RC，其是分別選自 氟原子、氣原子、溴原子、-oh、-CH3、-OCh3'及_CF3 ，中之’R是為Cl_C4烧基、或C3C6環烧基；r16是為 氫原子、偶、或偶叫。在部分實施例中，R〗〇是 :-nr::-Ci_C2燒基(取代或未取代之苯基卜在部分實施例 R疋為-NR^CHH取代或未取代之苯基）。 在部分實施例中，Rb是為氫原子；r6是為氣原子、氣 子、漠原子、偶、_CF3、_〇化、或〇CH3 ; r1〇 為-nr16-Chh取代或未取代之苯基），其中各取代之〕 143559.doc •22- 201018465 基分別具有—或二個取代基rC，其是分別選自氣原子、氣 原子、漠原子、-〇H、-CH3、-OCH3、及-CF3其中之_ ; R11是為CVC4烷基β 纟部分實施例中，RA是選自於氫原子、H原子、氣原 -子、-(¾、-CF3、_0CF3、及 _〇CH3 ; r6是為 _CF3 ; Rl〇是 ，為-NR -CH2_(取代或未取代之苯基），其中，各取代之笨 基分別具有-或二個取代基Rc，其是分別選自氟原子、氣 原子、溴原子、_〇H、_CH3、_〇CH3、及_CF3其中之_ ; ® Rn是為 _(：Η2(：Η3。 在部分實施例中，是為Ci_c4烧基、Ci_C4烧基、 C3_C6環烷基、烷基·（取代或未取代之苯基）、_Ci_C2 烧基-(取代或未取代之具有—或二個氮原子之六元雜芳香2 基）、-C丨-C2烷基_〇_Cl_C4烷基、_〇_c〗_c4烷基、〇 A 烷基-(取代或未取代之苯基），_NRi6Ci_C4烷基、或·NRl0Ci_^ 烧基-(取代或未取代之苯基）。 • 在部分實施例中，Rl〇是為C1-C4烷基、^-(^氟烷基、
Cs-C6環烷基、-Cl_C2烷基_(取代或未取代之苯基）、-Ci-C2 烷基-(取代或未取代之具有一或二個氮原子之六元雜芳香 基）、或-CVC2烷基烷基。 在部分實施例中，R丨0是為C丨_C4烷基、C3_C6環烷 基、-CH2_(取代或未取代之苯基）、_CH2_(取代或未取代之 具有一或二個氮原子之六元雜芳香基）、或_C丨烷基-O-Ci Q 烷基。在部分實施例中，R]〇是為Ci_C4烷基、C3_C6環烷 基、或-CVC2烧基-O-Ci-C4貌基。在部分實施例中，Rl0是 143559.doc -23· 201018465 為-ch3、或環丙烷基。 在部分實施例中，R11是為Ci-C4烷基、CrC6環燒基、或 取代或未取代之苯甲基。在部分實施例中，Ru是為c^c 烷基、或取代或未取代之苯曱基。在部分實施例中，Rll 是為C1-C4烧基、或Ci-C4鹵炫基。在部分實施例中，Rl〗是 為C「C4烷基。在部分實施例中，R11是為_CH2CH3。在部 分實施例中 ’ R11 是為-CH3、-CH2CH3、-CF3、_CH cf 、 2 3 環丙烧基、壞丁烧基、或環戍烧基。在部分實施例中， R11是為-CH2CH3、-CH2CF3、或環丙烧基。在部分實施例 中，R11是為-CH3、-CH2CH3、或環丙烷基。在部分實施例 中，R11是為-CHzCH3、或-CH/F3。在部分實施例中，r" 是為C^C：6環烷基。在部分實施例中，是為環丙院基。 在部分實施例中’ R11是為取代或未取代之苯曱基。 在部分實施例中，具有化學式（I)之化合物具有以下結 構·
在部分實施例中’具有化學式（I)之化合物是為一N-氧化 物0 在一態樣中，化合物是為羰基） 胺甲基）-4-(R6)_苯基]_6_(rA)_2_(rb)_吡啶_3基}乙酸化合 143559.doc -24· 201018465 物。 在部分實施例中 _6 θ ^ lle ，R疋如表1所定義者。在部分實施例 中R疋如表1所定義者。在部分實施例中，Rl0是如表】 所疋義者°在部分實施例中，ra是如表1所定義者。在部 分實施例中，RB是如表i所定義者。 上述基團的任一， 、’ &白疋、呈由深思熟慮後所提出，可用 於本發月之化。物的各式變化型態。透過本文所述之内 容’本技術領域中具通常知識者得以選擇適當的基團及其 取代基以形成穩定的官能基與化合物。 具化于式（I)的化合物包含但不限於在表i中所描述者·
143559.doc -25- 201018465 表1 :
143559.doc •26· 201018465
質譜分析資料 143559.doc -27- 201018465 化合物的其他形式 在特定的實施例中，具化學式⑴的化合物可藉由本身的 游離鹼型態（free base form)與醫藥級可接受的無機戈有機 酸反應，製備成醫藥級可接受的鹽類，其中，無機酸包括 但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、鱗酸、偏磷酸及 其他相似者；而有機酸則包括但不限於乙酴 叹、内酸、己 酸、3 -環戊基丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、$ 内二酸、丁 二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯續酸、 酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3_(4_羥苯曱醯基） 苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳磺酸、甲磺酴 ^ G續酸、 1，2-乙二磺酸、2_羥乙基磺酸鈉、苯磺酸、 z-奈續酸、4- 曱基二環-[2_2.2]-2-烯基-1-羰酸、葡萄糖甲酴 j w |吹、4,4'-亞甲 雙-(3-羥基-2-烯基-1-羰酸）、3-苯基丙酸、^ 一 Τ暴乙酸、 叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩酸、經基蔡甲 酸、水揚酸、硬脂酸、及黏糠酸。 醫藥級可接受的鹽類亦可由具化學式（I)的化合物與一驗 性物質反應形成，其中，所形成的鹽類可例如一胺班、一 驗金屬鹽、一^納鹽、一钟鹽、一驗土金屬鹽、一艇豳 鎂鹽，或一有機鹼鹽，至於有機鹼則是例如-傅3 ^ A —壤已胺、N- 甲基葡萄糖胺、三羥甲基甲胺、及具有例如精胺酸、 離胺酸、及其他類似之胺基酸的鹽。 在其他實施例中’具化學式⑴的化合物可藉由本身的游 離酸型態（free base form)與醫藥級可接受的無機或有機鹼 反應’製備成醫藥級可接受的鹽類’其中，有機驗包含但 143559.doc -28 - 201018465 不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N—甲 基葡萄糖胺及其他相似者；無機鹼包含但不限於氫氧化 紹、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其他相似 者。
上述之醫藥、級可接受的鹽類可包括其溶劑添加物形式或 結晶形式，特別是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有經 化學計算或經非化學計算之量的溶劑，並且可在結晶過程 中與醫藥級可接受的溶劑選擇性地形成，其中，醫藥級可 接受的溶劑例如水、乙醇、及其他相似者。當溶劑為水 時，形成的是為水合物（hydrate)，而若溶劑為酒精，則是 形成醇化物（alcoholate)。具有化學式⑴的化合物之溶劑合 物可以本文所述之方式簡易地製備或形成。僅舉例來說， 具有化學式（I)的化合物之水合物可籍由將水性/有機溶劑 混合物再重新結晶的方式簡易地製備，其中’所使用的有 機/谷劑包括但不限於二氧陸圜、四氫咬„南、乙醇、或甲 醇。另外，本文所提出之化合物可以非溶劑化的方式存 在，同樣地，溶劑化的方式亦可。一般狀況下，對適用於 本文所提出的化合物與方法而言，溶劑化與非溶劑化形式 是具有相同功效。 在部分實施例中，具有化學式⑴的化合物可製備為前驅 藥。「前驅藥」是指一種可以在生物體内轉化成為原母藥 的試劑。
在另外其他實施例中’具有化學式⑴的化合物擁有一或 多個立體中心（stereocenter)，且每一立體中心是分別以R 143559.doc •29- 201018465 或s的構型存在。本文所述之化合物是包含其所有非鏡像 異構、鏡像異構、及差向立體異構的形式，當然，亦包含 這些形式的化合物所組成之適當混合物。如有必要，藉由 例如旋光性（chiral)層析管柱或立體選擇性合成 (stereoselective synthesis)等方式將可獲得分離後的立體異 構物。 本文所述之治療方法及製劑包含使用具有化學式（1)的化 合物的N-氧化物（在適當的情況下）、結晶狀形式（亦可稱為 多形體）、或醫藥級可接受的鹽類，亦可使用這些化合物 之具活性的代謝物，其與化合物具有相同活性類型。在部 分情況中’化合物可以互變異構物的方式存在。 在部分實施例中，所述之化合物可以互變異構物的方式 存在。至於化合物的所有互變異構物皆屬於本文所述之分 子化學式的範鳴内。 在部分實施例中，所述的化合物都可藉由同物素標定， 以證實與作為本文列舉的各式製劑配方及結構相同，然 而，事實上一或多個原子被具有與原本的原子量或質子數 不同的一或多個原子取代是自然界中常見的情形。在部分 實施例中，一或多個氫原子是以氘取代。在部分實施例 中，所述之化合物上的代謝位置是被氘化。在部分實施例 中，氘取代可提供某些治療上的優勢使得化合物具有更佳 的代謝穩定性，舉例來說，可以提高化合物在生物體内的 半生期或降低劑量需求。 具有化學式（I)的化合物是為類趨化因子受體之同源分子 143559.doc • 30 - 201018465 的拮抗劑。在本發明之一態樣中，具有化學式⑴的化合物 用以治療本文所揭露的由前列腺素匕引發或前列腺素〜調 節的疾病、失調症、或病徵。在本發明之一態樣中，與其 &體比較時’例如前列腺素D2受體 '膽固醇S旨轉移蛋白 (CETP)、及/或活化過氧化體增生活化接受體（mar)，具 . 彳化學式⑴的化合物會對類趨化因子受體之同源分子表現 出選擇性。在本發明之一態樣中，與其他受體比較時，例 如前列腺素D2受體、膽固酵酯轉移蛋白（CETp)、及/或活 化過氧化體增生活化接受體（PPAR)，具有化學式⑴的化合 物會對類趨化因子党體之同源分子表現出較高的親和性。 定義 除非另外聲明’在本文中所使用的下列專有名詞是依以 下所賦予定義解釋，其中，本文涵蓋了說明書及申請專利 範圍需〉主意的是，除非前後文有特別明確的指示’否則 田在說明書或附錄的申請專利範圍使用單數形式的字詞 φ 」及「該」同時是涵蓋了複數的意涵。另外，除非有 特別聲明，在本文中，使用「或」或「及」意義是為「及/ 或」。再者，使用「包括」、「包含」、或「含有」一詞 並非用於限定範圍。 「燒氧基」一詞是指（烷基）〇_，其中，烷基是如本文所 定義者》 「燒基」一詞是指一脂肪族的烴基團。烷基可為飽和或 非飽和。在本發明之一態樣中，烷基是選自於曱基、乙 基、丙基 '異丙基（iS〇_pr〇pyl)、正丁基（n_butyl)、異丁 143559.doc -31· 201018465 基、仲丁基（sec-butyl)、及叔丁 基（t_butyl)。 「環烷基」一詞是指一單環脂肪族且非芳香族的基團， 其中，形成環的每一原子（亦即骨架原子）是為一碳原子。 環烧基團包含例如環丙烧基、環丁烧基、環戊院基、及環 己烧基。 「齒基」、「画素」、或「鹵化物」是指氟基、氣基、 溴基、或蛾基。 氟烷基」一 是指烷基其上的一或多個氫原子被氟原 子取代。在本發明之一態樣中，一氟烷基是選自 於-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、及-CF2CF3。 「氟烷氧基」一詞是指（氟烷基）0_，其中，氟烷基之定 義是如上所述。 雜烧基」一詞是指院基基團上的之烧基本身的一或多 個月架原子是選自除碳以外的一原子，例如氧、氮、硫、 碟或其組合。在本發明之一態樣中，雜烷基是指烷基基團 上的之烧基本身的骨架原子之其中之一是氧、氮、或硫。 在本發明之一態樣中，雜烷基是指烷基基團上的之烷基本 身的骨架原子之其中之一是氧。 ’、元雜烧基」包括°比咬基、塔1»井基（pyridazinyl)、嘴 啶基、°比，井基、及三畊基。 「選擇性替代」一詞或「替代」一詞是指所述的基團可 分別且單獨地被一或多個外加的基團取代，其中，外加的 基團是選自於鹵素、_OH、_CN、CrCU烷基、C]-C4氟烷 基、CVC4烷氧基、Cl-C4氟烷氧基、-NH2、-NHCCVC^烷 143559.doc -32- 201018465 基）、-N (CVC4烷基&、及雜烷基。在部分態樣中， 一所指的基團是以一或兩個上述的基團取代。舉例來說， 在部分實施例中，所述的基團可以被至少一基團取代，其 中’此取代基團是選自於齒素、_〇H、_CN、_Cjj3、 -CH2CH3 ' -CF3 ' -OCH3 ' -OCH2CH3 > ^-OCF3 o 本文所述之化合物的「代謝物」一詞是為一化合物的一 衍生物，其是在當化合物進行代謝作用時所形成。「活性 代謝物」一詞是為一化合物之具生物活性的一衍生物，其 是在當化合物進行代謝作用時所形成。 「刖列腺素D2引發」一詞是指在缺少前列腺素時不會 發生或不會具有相同程度的病徵或失調症。「前列腺素d2 調即」一詞是指在缺少前列腺素D2時可能不會發生但在具 有則列腺素D2情況下會發生的病徵或失調症。 在本文中所用之「有效劑量」一詞或「治療用有效計 里」一祠是指一試劑或一化合物的一足夠投藥量，藉以減 輕待治療疾病或病徵之一或多個症狀的部分程度。在針對 任一獨立的案例時，一適當的有效劑量可藉由例如劑量漸 增試驗（dose escalati〇n study)等的技術決定。 本文中所述之「治療」一詞包括減輕、減緩或緩和疾病 或病徵症狀、或預防症狀增加、或改善或預防病症的根本 代謝因素、或阻止疾病或病徵產生或遏止疾病或病徵的 形成、或舒緩疾病或病徵、或致使疾病或病徵的消退、或 舒緩因疾病或病徵所引起的一狀態、或以預防性及/或治 療性的方式阻止疾病或病徵的症狀。 143559.doc -33- 201018465 」 词或「病患」一詞包括哺乳動物及非哺乳動 物。在本發明之一態樣中，「對象」及「病患」是為哺乳 動物。在其中的一實施例中哺乳動物是為人類。
醫藥组合物/製舞I 適宜的投藥途徑包括但不限於口服、靜脈注射、經直腸 技予喷劑吸入、經腸胃外投予、經眼部投予、經肺部投 予、經黏膜投予、經皮廣投予、經陰道投予、經耳部投 予、經鼻腔投^、肌肉内注射皮下注射、及經局部投
予。此外，僅舉例來說，經腸胃外投予又包括肌肉内、皮 下靜脈内、及趙内注射，也包括腦脊Μ膜内、腹% 淋巴内、及鼻腔内注射。 在特疋的實施例中，如所述之化合物採局部式投予較系 ‘洗式&予為佳。在其他實施例中’所述之化合物的提供方 式可以藉由-快速釋放的製劑形式、或_緩慢釋放的製劑 形式 '或中間型釋放速度的製劑形式。在另-實施例中， 所述的化合物是以局部的方式投予。
在部分實施例中，所述的化合物是調製成醫藥組合物。 在特定的實施例中，醫藥組合物是利用習知的方式調製而 成，而與一或一種以上生理上可接受的裁體搭配，其中， 載體包含賦形劑及輔助劑(auxiHary)，其可促進活性化人 物處理而成為醫藥上可用之製劑。適當製劑是必須要與^ 擇的投藥路徑配合。如何妥善地使用任-醫藥級可接受的 技術、載豸、及賦形冑以調製醫藥組合物的描$可在下列 文獻中取得：雷明頓：藥學科學及理論，第19版，（愛司 143559.doc -34- 201018465 頓.帕：馬克出版公司，1995);胡佛、約翰·Ε·，雷明頓的 製藥科學，馬克出版公司，愛司頓，賓夕法尼亞州， 1975 ;利柏曼·Η.Α.及雷克曼‘L.，Eds.，醫藥劑型，瑪索· 德克，紐約市，紐約州，1980 ;及醫藥劑型及藥物投遞系 統，第7版，（里賓卡.威廉森及威金森1999)(Easton，Pa·: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E.， Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999)。 一醫藥組合物是指具有化學式（I)的化合物與其他化學成 分的一混合物，其中其他化學成分例如載體、安定劑、稀 釋液、分散劑、懸浮劑、稠化劑、及/或賦形劑。在特定 的實施例中，醫藥組合物利於將化合物投予至哺乳動物。 在部分實施例中，所述的化合物是調製成口服用藥。所 述之化合物是調製成為口服劑型，僅舉例來說，其包括藥 鍵、藥粉、藥丸、糖衣藥丸（dragee)、膠囊、藥水、膝 體、藥膏、漿液、稠狀液體、一懸浮液、及其相似物。 在一實施例中，具化學式（I)的化合物是調製成水溶液的 形式。在特定的實施例中，僅舉例來說，水溶液可選自於 生理上可相容的緩衝液，例如漢克氏溶液（Hank's solution)、林格氏溶液（Ringer’s solution)、或生理食鹽 143559.doc -35- 201018465 水。 在其他實施例中，具化學式（i)的化合物是調製成黏膜用 藥在特定的實施例中，黏膜用藥包括適於滲透阻礙的滲 透劑。 在另外其他實施例中，所述之化合物至調製成可經勝胃 道外 >主射的形式’適宜的製劑包含水狀或非水狀溶液。 在特定的實施例中，可供口服的醫藥製劑可藉由將一或 種乂上之固體賦形劑與一種或一種以上之所述的化合物 ^ 5 再選擇性地將混合物研磨並處理成為細微顆粒狀的 混合物，若有需要可再加入適宜的輔助劑，最後得到藥錠 或藥丸適且的賦形劑特別是為填充物（filler)，例如糖 類，其包括蔗糖、乳糖、甘露糖、或山梨醇。僅舉例來 說，纖維素製劑例如玉米澱粉、小麥澱粉、米殿粉、馬鈴 薯氣粉、明膠、黃蓍膠（gum tragacanth)、甲基纖維素、微 晶型纖維素 '羥丙曱基纖維素、及羧甲基纖維素鈉，其他 纖維素製劑亦可例如聚乙烯吼咯烷酮（pvp或共聚維酮）或 磷酸鈣。在特定的實施例中，可選擇性地添加破碎劑 (disintegrating agent)。僅舉例來說，破碎劑包含交聯羧甲 基纖維素鈉、聚乙烯吼咯烷酮、洋菜膠、或海藻酸或其鹽 類，例如海藻酸鈉。 口服劑型亦包含以明膠製成的推合式膠囊（push_fit capsule)及以明膠與塑化劑製成的軟殼密封型膠囊，其 中，塑化劑例如甘油或山梨醇。在特定的實施例中，推合 式膠囊含有與一或一種以上填充劑混合的活性成分。僅舉 143559.doc -36 - 201018465 例來說填充劑包含蔗糖、例如澱粉等的黏合劑、及/或 例如滑石粉或硬脂酸鎂等的潤滑劑 安定劑。在其他實施例中，軟殼 ，若有需要，可再加入
一〜Λ w q τ，再有化學式（I)的化合物是經局部 投予。可局部投予的組合物含有溶液、懸浮液、乳液、膠 體膏狀藥、筆型藥（medicated sticks)、軟膏、乳狀藥、 或藥膏。 在其他實施例中’具有化學式（I)的化合物是經吸入方式 投予。適於經由吸入方式用藥的各種形式包括但不限於喷 霧劑、喷霧、或藥粉。 醫藥組合物中的活性成分是呈游離酸或游離鹼的型態， 亦或是呈醫藥級可接受鹽類的型態。此外，所述之治療方 法及醫藥組合物包含使用具有化學式（I)的化合物的N-氧化 物或結晶狀形式（亦可稱為多形體），亦可使用這些化合物 之具活性的代謝物，其與化合物具有相同活性類型。化合 物的所有互變異構物皆屬於本文所述之分子化學式的範疇 内。另外’本文所述之化合物涵蓋非溶劑化與溶劑化兩種 形式’其中，溶劑化形式具有醫藥級可接受的溶劑例如 水、乙醇、及其他相似者；本文所述之化合物的溶劑化形 式亦揭露於此。此外，醫藥組合物選擇性地包含其他醫藥 或藥學上的試劑、載體、佐劑、保藏劑、安定劑、潤濕 143559.doc 37· 201018465 劑、乳化劑、溶液促進劑、用以調控滲透壓的鹽類、緩衝 液、及/或其他有治療價值的物質。 在特定的實施例中’所述之含有化合物的組合物是為預 防疾病及/或治療疾病的目的而投予。在特定的治療應用 中’組合物是以一足夠治癒或至少部分遏止疾病或病癥之 症狀的劑量投予已患有疾病或病癥的病患。在此使用方式 下’有效劑量是必須依據疾病或病徵的嚴重性及病程 (course)、先前的療法、病患的健康狀態、病患的體重、 病患對藥物的反應、及主治醫師的判斷來決定。有效的治 瘳 療劑量可選擇性地依照例如但不限於劑量累積臨床試驗來 決定。 在預防疾病的應用中，所述之含有化合物的組合物是投 予一病患’其是為易受一特定疾病、失調症、或病徵影響 或處於一特定疾病、失調症、或病徵的威脅中。在使用 時，確切的劑量仍要依病患的健康狀態、體重、及其他相 似者來決定。
給予的藥劑劑量依狀況而有所不同，其依據的狀況因素 包括例如特殊的化合物、疾病、病徵及其嚴重性、或有需 要治療之哺乳動物的狀況（例如體重），儘管如此，劑量變 化疋依據個案所處的特殊情況來決定，例如投予的特定藥 劑、投藥途徑、待治療的病徵、及待治療的哺乳動物種 類β用於成年人治療的標準劑量範圍是每天〇 〇2 5〇〇〇 每天0.5-1500 mg、或每天uoo mg。在一實施例 劑量是以單次劑量投予或分成多次劑量以在適宜的時 mg、 中， 143559.doc •38- 201018465 間間隔下分別投予，例如每天投予二次、三次、四次或更 多次的次劑量（sub-dose)。 在一實施例中，針對單一個體之體重，具有化學式⑴之 化合物的每曰適宜劑量大約是〇·〇1到大約10 mg/kg。在— 特定的實施例中，口服用藥的適當單位劑型包含有大約ι 到500 mg的活性成分。在其他實施例中，在劑型中的每曰 劑量或活性成分之劑量是低於或高於本文所指的範圍。
在特定例子中，具有化學式⑴之化合物是適於與其他治 療試劑組合使用。在組合療法中，多重治療試劑（其令之 一是為本文所述之化合物之其中之一）可以依任一順序投 予或甚至同時投予。僅舉例來說，若同時投予時，多重治 療試劑可以是單一劑型、整合劑型、或多重劑型（例如以 早一藥丸或兩獨立藥丸）。 在部分實施例中，具有化學式⑴之化合物可以長期投 予。在部分實施例中，具有化學式⑴之化合物可以間歇性 地投予(例如包含有-段時間内不投予化合物或減量投予 之藥物假期（drug in>Iiday))e在部分實施例中具有化學 式⑴之化合物可以循環方式投予，其中循環方式包含⑷ 第-段時間内每曰投予具有化學式⑴之化合物；接著， (b)第二段時間内每日投予減 仅丁减乂劑夏的具有化學式（1)之化 合物。在部分實施例中，第二段時間内並不投予具有化學 :⑴之化合物。在部分實施例中，第一段和第二段時間的 以及劑量多寡都可利用本文所述之方法或習知技術 決定。 143559.doc -39- 201018465 實驗例 下述實驗例僅用於說明解釋，並不限制本文所提出的專 利申請範圍。 實驗例1 : 3-【(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基）-甲基卜4_(5_羧 甲基-咬啶-3-基）-苯甲酸（化合物1}的合成 步麻1 .將5-溴-3-"比咬基乙酸在乙醇中以濃度5〇/〇的濃硫 酸處理並迴流（reflux)過夜，以得到（5_溴_吡啶_3_基）乙酸 乙酷。 步琢2 :在含有4-溴-3-甲基苯曱酸（16.27 g，75.7 mm〇1) 的乙醇（500 mL)中加入濃硫酸〇·5 mL，並在95°C中授拌反 應過夜。再加入硫酸（2 mL)以促使反應完全，其後再緩慢 加入碳酸鈉至混合液中進行萃取。將混合液過濾並濃縮， 且殘留產物依序以水兩次、碳酸氫鈉、鹽水、及水稀釋並 清洗以得到4-溴·3-曱基-苯曱酸乙酯。 步称3 :將4-溴-3-甲基-苯曱酸乙酯（18.24 g，75.4 mmol)、N-溴代丁 二醯亞胺（14>1 g ’ 79.2 mmol)、及過氧 化笨（0.9 g，3.77 mmol)混合加入在四氣化碳中，且將反應 加熱至80。(：並在滷素燈照射下攪拌6小時。將混合液濃縮 並利用二氣曱烷及水將其分層。分離有機層並以水及鹽水 清洗’其後乾燥並濃縮。殘留產物以己烷x5〇 mL)研製 並乾燥以得到4-溴-3·溴甲基-苯甲酸乙酯。 步称4 :將乙胺u 3 mL ’ 20.0 mmol)及二異丙基乙胺（7 mL，40.0 混合加入二氣甲烷（2〇〇 mL)中並冷卻至 〇°C °以滴入的方式加入氣甲酸苯甲基酯（2 86 mL，20.0 143559.doc •40· 201018465 mmol)，且在0°C下攪拌反應30分鐘。將混合液在室溫下回 溫並依序以水、0.1 N鹽酸水溶液、水清洗，再進行乾燥 及濃縮以得到乙基-胺基甲酸苯甲基酯。 步驊5 :將4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯（2.95 g，9.2 mmol) 及乙基-胺基甲酸苯曱基酯（3.30 g，18.4 mmol)混合加入二 甲基甲醯胺（DMF)(100 mL)中且降溫至0°C。將氫氧化鈉 (濃度60%存在於礦物油中；0.772 g，19.3 mmol)緩慢地加 入，並在室溫下攪拌反應10分鐘。混合液以水及1 N水狀 鹽酸水溶液（20 mL)進行分層，再以1:1的乙酸乙酯：己烷萃 取三次。再以鹽水清洗有機層，其後乾燥並濃縮。利用矽 膠柱層析（己烷内含有0-100%的乙酸乙酯）純化殘留產物以 得到3-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基）-曱基]-4-溴-苯甲酸乙 酯’以及可和下一步所得產物反應之水解產物。 步驟6 :將3-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基）-甲基]-4-溴-苯曱酸乙酯（3 ·62 g，7.2 mmol)溶解在甲醇（40 mL)中並降 溫至0 C。加入1 N氫氧化链水溶液（22 mL，22 mmol)，在 室溫下攪拌反應3小時》混合液以水及1 N鹽酸水溶液（22 mL)進行分層，再以乙酸乙酯萃取三次。以鹽水清洗有機 層，經乾燥後再濃縮以得到3-[(N-苯曱氧羰基-N-乙基-胺 基）-曱基]-4-溴·苯甲酸乙酯，其可與步驟5中分離出的水解 產物化合。 步麻7 :在含有3-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-胺基）-曱基]-4-溴-苯曱酸乙酯（8.9 g，22.6 mmol)的氰甲烷（400 mL)中 加入碳酸鉋（18.4 g，56.5 mmol)，之後再加入溴甲苯（2.95 143559.doc •41 - 201018465 mL·，24·9 mmol)，在室溫下攪拌反應過夜。將反應物過濾 並以乙酸乙酯萃取，再以水清洗。將有機層乾燥並濃縮， 且利用矽膠柱層析（己烷内含有〇_25%的乙酸乙酯）純化殘 留產物以得到3-[(N-苯甲氧羰基乙基-胺基）-曱基]_4_溴-苯甲酸苯曱酯。 步驟8 :將3-[(N-苯甲氧羰基_n_乙基-胺基）-甲基]-4-溴-苯甲酸苯甲酯（5·5 g，11.4 mm〇l)、双戊酿二硼（4.35 g， 17.1 mmol)、及醋酸_(4.i g，45.6 mmol)混合加入 1，4-二 氧陸環（200 mL)中，所得的溶液再以氮氣吹淨（purge)10分 鐘。加入（1，Γ-双（二苯基磷）二茂鐵）二氣化鈀（11)(0_466 g，0.57 mmol)，並在80°C下攪拌反應4小時。其後再另外 加入双（二苯基磷）二茂鐵）二氣化鈀（Π)(〇·466 g，0.57 mmol)，並將反應在80°C中攪拌過夜。混合液經過矽膠過 濾’再以1:1的乙酸乙酯：己烷萃取三次，最後以鹽水清 洗。利用矽膠柱層析（己烷内含有0-3 0%的乙酸乙酯）濃縮 並純化有機層以得到3-[(N-苯曱氧羰基-N-乙基-胺基）-甲 基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-苯甲酸苯甲 酯。 步驊9 :將3-[(N-苯曱氧羰基-N-乙基-胺基）-曱基]-4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基）-苯曱酸苯甲酯（1.96 g，3.7 mmol)、（5-溴-吡咬-3-基）-乙酸乙酯（0.99 g，4.1 mmol)、及碳酸鉀（1.79 g，13.0 mmol)於二甲基醚（40 mL) 及水（30 mL)中混合，並以氮氣吹淨1〇分鐘。加入四（三苯 磷基）鈀（0)(0.427 g，0.37 mmol)，並在70°C下攪拌反應過 143559.doc • 42· 201018465 夜。混合液以水及1 N鹽酸水溶液（π mL)進行分層，再以 乙酸乙酯萃取。以水清洗有機層，乾燥，再濃縮後得到 3- [(N-苯曱氧羰基乙基-胺基）_甲基]-4-(5-羧甲基·吡 啶-3-基）-苯曱酸苯曱酯。 步驟10 :將3-[(N-苯曱氧羰基·N_乙基-胺基）_甲基]_4_(5_ 缓甲基-0比嚏-3-基）-苯甲酸苯甲酯（0.369 g，0.68 mmol)溶 解在甲醇（4 mL)中並降溫至。加入i ^氫氧化鋰水溶液 (3 mL ’ 3 mmol)，在室溫下攪拌反應1小時。混合液以水 及1 N鹽酸水溶液（3 mL)進行分層，再以乙酸乙酯萃取。 以水清洗並濃縮有機層，且殘留產物以製備型液相層析儀 (preparative HPLC)純化以得到化合物1。 實驗例2 : 4-(5-羧甲基-吡啶_3·基）_3_(N_環丙烷羰基_N_乙 基-胺基）-甲基】-苯甲酸（化合物2)的合成 步驟1 ··在含有3-[(N-苯曱氧羰基_N_乙基_胺基）_曱基]_ 4- (5_羧曱基-吡啶-3-基）-苯甲酸苯甲酯u 74 g ’ 3 2 mmol) 的乙醇（200 mL)中加入濃硫酸（2 mL)處理，並在95cc中攪 拌2小時。待混合液冷卻至室溫並濃縮’再利用乙酸乙酯 及水將殘留產物分層。以乙酸乙酯萃取溶液，並以丨]^鹽 酸水溶液清洗並濃縮有機層。再利用矽膠柱層析（己烷内 含有❹-^^^的乙酸乙酯乂純化所得的生料卜^心瓜奴^“⑷ 以得到3-[(N-苯曱氧羰基_N_乙基_胺基）_曱基]·4_(5_乙氧羧 甲基-吨咬-3-基）-苯甲酸乙醋。 步驟2 :將3-[(Ν-苯甲氧羰基_Ν_乙基_胺基）_曱基]_4_(5· 乙氧羧甲基-吡啶-3-基）-苯曱酸乙酯（〇 5 g，丨mm〇1)溶解在 143559.doc •43- 201018465 甲醇（20 mL)中’所得的溶液再以氮氣吹淨1〇分鐘。加入 10%把石厌（0.2 g)，並在1大氣壓的氫氣中的室溫下攪拌反應 3小時。再另外加入1〇%鈀碳（0·ι g)，並在氫氣中攪拌反應 過夜。所得的混合液再以氮氣吹淨並經過矽藻土（Celite)過 濾。再以甲醇清洗過後，將過濾液濃縮可得到4_(5_乙氧叛 甲基比啶-3-基）-3-乙胺基甲基-笨曱酸。 步驟3 :將4-(5-乙氧羧甲基-吡啶_3_基）_3_乙胺基甲基-苯 甲酸（0.347 g，ΐ·〇 mmol)及二異丙基乙胺44 mL，2.5 mmol)混合加入二氣化碳（75 mL)中。緩慢加入環丙烷羰醯 氣（0.12 mL，1_3 mmol)生料中’並在室溫下攪拌反應1〇分 鐘。混合液以水（100 mL)進行分層，再以二氣化碳萃取產 物。以鹽水清洗並濃縮有機層。將生料溶解於甲醇（75 mL)中，加入1 N氫氧化鐘水溶液（5 mL)，並在室溫下授拌 反應3小時。加入1 N氫氧化鋰水溶液（1 mL)，並在室溫下 攪拌3天。混合液以1 n鹽酸水溶液（5 mL)進行分層，再以 乙酸乙酯萃取。以水及鹽水清洗並濃縮有機層以得到4_(5_ 緩甲基比啶-3-基）-3-(Ν·環丙烷羰基-N-乙基-胺基）-曱基]-苯曱酸。 實驗例3 : (5-{2-【(Ν-苯甲基環丙烷羰基-胺基）-甲基]-4-氰基-苯基}-吡啶-3-基）乙酸（化合物3)的合成 步驟1 :將4-溴-3·甲基苯甲腈（6.19 g，31.6 mmol)、Ν-/臭代丁二酿亞胺（11.81 g，66.4 mmol)、及過氧化苯（1.52 g ’ 6.3 mmol)混合加入四氣化碳中（5〇〇 mL)，並在8(TC下 授拌3天。混合液經過矽膠過濾，再以水豨釋，再以乙酸 143559.doc •44- 201018465 乙酯萃取。將有機層乾燥並濃縮，且再利用矽膠柱層析 (己烧内含有0-30%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得到4_ 溴-3-二溴甲基·苯甲腈。 步驟2:將4-溴-3-二溴甲基-苯甲腈（5 66 g，16 mm〇1)溶 解在乙醇（150mL)中並加熱至6(rc。以加水（4〇mL)製備成 溶液的硝酸銀（6·80 g，40 mmol)滴入，並將反應加熱至 75 C再攪拌過夜。將有機層輕輕倒出並過濾，再以乙酸乙 酯及水將殘留產物分層。以乙酸乙酯萃取產物，並利用矽 ❹ 膠柱層析（己烷内含有0-30%的乙酸乙酯）純化有機層以得 到4-溴-3-曱醯-苯甲腈。 步琢3:將4_溴_3·甲醯-苯甲腈（2 42 g，u 5臟〇1)溶解 於甲醇中（450 mL)，再加入苯甲胺（188 mL，173 及氰基硼氰化鈉（1.09 g，17.3 mmol)。以滴入的方式加入 醋酸（0.99 mL，17.3 mmol) ’並在室溫下攪拌反應過夜。 以水進行分層混合液並以乙酸乙醋萃取。將有機層乾燥並 φ 濃縮，再以矽膠柱層析（己烷内含有0-30%的乙酸乙酯）純 化以得到3-(苯甲胺-曱基）_4·溴-苯曱腈。 步將3-(苯甲胺-甲基）_4_溴.苯甲猜及環丙烧親氣 . 依實驗例2之步驟3的方式反應以得到環丙烷甲酸苯甲 基-(2-溴-5-氰基-苯甲基胺。 步称5··將環丙烧甲酸苯甲基_(2_漠_5_氛基-苯甲基胺 及双戊醯二硼依實驗例丨之步驟8的方式反應以得到環丙烷 甲酸苯甲基-(5-氰基-2-(4,4,5,5-四甲基七，3,2]二氧爛烧冬 基)-笨曱基）-胺。 143559.doc -45· 201018465 步驊6:將環丙烷曱酸苯甲基_(5_氰基_2·(4,4,5,5_四曱 基-[1，3,2]二氧硼烷_2·基）·苯甲基卜胺。33 g，3 2 mm〇1)、 (5-漠-吼嚏-3-基）_乙酸乙酯（ι·02 g，4 2 mm〇i)、及碳酸鉀 (1.55 g，11.2 mmol)混合加入二甲基醚（40 mL)及水（30 mL)中’所得的溶液再以氮氣吹淨15分鐘。加入四（三苯磷 基）把（0)(0.370 g，〇·3 5 mmol) ’且在70。(：下攪拌反應i小 時。混合液以水及1 N鹽酸水溶液（15 mL)稀釋，並以乙酸 乙醋萃取。以製備型液相層析儀濃縮並純化有機層以得到 (5-{2-[(苯曱基—環丙烷羰基-胺基）_甲基]_4_氰基苯基卜吼 咬-3-基）-乙酸乙酯以及部分的酯類水解產物。 步釋7 : (5-{2-[(苯甲基-環丙烧羰基-胺基）_曱基]_4·氰 基-苯基}-吼啶-3-基）-乙酸乙酯（〇_i g，〇.22 mm〇1)溶解在 曱醇（10 mL)中並以滴入的方式加入i ^^氫氧化鋰水溶液（1 mL)。在室溫下授拌反應1小時，然後再以1 n鹽酸水溶液 (1 ml)進行分層並以乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥並濃縮 以得到化合物3。 實驗例4 : {5-[2-[(N-苯甲基-N-環丙烷羰基-胺基）·甲基 (2H-四唆-5-基）-苯基]-«it咬-3-基}-乙酸（化合物4)的合成 步驟1 :將（5-{2-[(N-苯曱基-N-環丙烷羰基胺基）_曱基]_ 4-氰基-苯基卜吡啶-3-基）-乙酸乙酯（0.253 g，0.56 mmol)溶 解在甲苯（10 mL)中。加入二丁基氧化錫（0.014 g，〇 % mmol)，再加入疊氮三甲基石夕烧（0.09 mL，0.67 mmol)，其 後在80°C下攪拌反應5小時並在1〇〇。(：下過夜。以水將現八 液進行分層並以乙酸乙酯萃取。利用製備型液相層析儀濃 143559.doc •46- 201018465 縮並純化有機層以得到苯甲基_N_環丙炫幾基_胺 基）-甲基]_4-(2H-四嗅|基）苯基]_〇比咬_3_基}_乙酸乙醋。 步麻2 .依實驗例1之步驟10將{5-[2-[(N-苯甲基-N-環丙 烧幾基-胺基）_甲基]·4_(2Η四。坐_5_基）苯基]_吼咬_3_基卜 乙酸乙酯成酸類。 實驗例5 . (5-{4-苯甲基胺甲越基-2[(Ν苯甲基_Ν環丙烷 叛基-胺基）_甲基】·笨基}-咐咬-3-基）-6酸（化合物5) 步琢1 ·依實驗例3之步驟1將4-溴-3-曱基-苯甲三乙酯進 行反應以得到4·演_3_二演甲基·苯甲酸乙醋。 步麻2 :將4-溴·3_二溴甲基-苯甲酸乙酯（6.4 g，16 mm〇1)溶解於乙醇（2〇〇 mL)中並加熱至6(Γ(：。以加水（5〇 mL)製備成溶液的硝酸銀（6 8〇 g，4〇 mm〇1)滴入因而生 成沈澱物。在1小時後，輕輕倒出混合液，並以乙醇（3 χ50 mL)清洗沈澱物並在每一次清洗後將液體輕輕倒出。以i N 鹽酸水溶液（40 mL)處理乙醇溶液，因而產生另一次的沈 殿生成。將混合液過濾，並將過濾液濃縮後以乙酸乙酯及 水分層。將水層分離並用乙酸乙酯萃取，而將有機層濃 縮。將所得之生料溶解於甲醇〇 〇〇 mL)中並以2 N硫酸溶 液（15 mL)在室溫下處理1小時。在進行處理（w〇rk_up)後， 利用石夕膠柱層析純化所得的生料以得到一搭及二甲基縮搭 的混合液。將混合液溶於1，4-二氧陸環中並以2 N硫酸溶液 (80 mL)處理’再於室溫下授拌過夜。利用乙酸乙酯及水 稀釋溶液，並將有機層經由分離、乾燥、及濃縮以得到4_ 溴-3-甲醯-苯甲酸乙酯。 143559.doc •47- 201018465 步驟3:將4_溴_3·甲醯-苯甲酸乙酯（3 3 g’ l29mm〇i)及 苯曱胺（2.1 mL·，19_3 mmol)混合加入具有4人分子筛 (molecular sieves)的乙醇（150 mL)中。加入氰基硼氫化鈉 (1.21 g ’ 19.3 mmol)，再加入醋酸（m mL，19 3 mm〇i)， 並在室溫下攪拌反應1小時。經水溶液處理後可得到3气苯 曱胺-曱基）-4-溴-苯曱酸乙酯。 步驟4 :將3-(苯甲胺·甲基）-4-溴-苯甲酸乙酯（5 〇 g， 12.9 mmol)及二異丙基乙胺（6·7 mL，38 7 mm〇1)在室溫下 混合加入二氣化碳（100 mL)中。以滴入的方式加入環丙烷 羰醯氣（cyclopropanecarbonyl chloride ; 1.77 mL，194 mmol)，並將反應置於室溫下攪拌直到使用分析型液相層 析質譜都無法發現初始物質為止。混合液逐步處理後利用 石夕膠柱層析以得到3 - [(N-苯甲基-N-環丙烧羰基-胺基）_甲 基]-4-溴-苯甲酸乙醋。 步称5 :於甲醇（60 mL)及四氫呋喃（THF)(10 mL)中以1 N 氫氧化鋰水溶液（10 mL)處理3-[(N-苯曱基-N-環丙烷羰基-胺基）-曱基]-4-溴-苯甲酸乙酯（2.03 g，4.9 mmol)。在室溫 下攪拌1小時後，再另外加入1 N氫氧化鋰水溶液（1 〇 mL) 並將反應再攪拌2小時。以水（2〇〇 mL)澆注（pour)混合液並 再以1 N鹽酸水溶液（5〇 mL)中和。以乙酸乙酯萃取三次可 得到3-[(N-苯曱基-N-環丙烷羰基-胺基）_甲基]·4_溴-苯甲 酸。 步驟6 :將3-[(Ν-苯甲基_Ν_環丙烷羰基-胺基）·甲基]_4_ 漠-苯甲酸（0.1 g，0.26 mmol)及催化型二甲基甲醯胺 143559,doc -48- 201018465 (0.01 mL)在室溫下混合加入二氣化碳（4 mL)中。加入草醯 氣（0.03 mL，0.33 mmol)，並攪拌反應30分鐘。在真空下 濃縮並乾燥溶液，然後加入N-曱基吡咯酮（NMP)(3 mL)及 二異丙基乙胺（0.14 mL，0·78 mmol)。再加入苯曱胺（0.04 mL，0·39 mmol)，並攪拌反應5分鐘。以水澆注混合液並 利用1:1的乙酸乙酯及己烷分層。以飽和碳酸氫鈉水溶 液、水、及稀釋的鹽水清洗有機層，其後乾燥、過濾、及 濃縮後得到N-苯甲基-3-[(N-環丙烷羰基-胺基）-曱基]-4-溴-® 苯甲醯胺。 步驟7:依實驗例1之步驟8的方式將N-苯甲基-3-[(N-環 丙烧幾基-胺基）-甲基]-4-溴-苯甲醯胺及双戊醯二蝴進行反 應以得到N-苯甲基-3-[(N-[苯甲基-N-環丙烷羰基-胺基）-甲 基]-4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼烷-2_基苯甲醢胺。 步称8:依實驗例3之步驟6的方式將N_苯甲基_3_[(n_[苯 甲基-N-環丙烷羰基_胺基曱基]_4_(44,5,5_四曱基jug φ 二氧硼烷_2_基）·苯曱醯胺（5-溴-吡啶-3-基）乙酸乙酯進行反 應以得到（5-{4-笨甲氧羰基苯甲基_N_環丙烷羰基_ 胺基）-甲基]-笨甲基}•吡啶-3-基）-乙酸乙酯。 步驟9:依實驗例3之步驟7的方式將（5_{4_笨甲氧羰 基-2-[(N-苯甲基環丙烷羰基-胺基）_甲基]_苯甲基卜吡 啶-3-基）乙酸乙酯水解成酸類。 實驗例6 . (S-{2-[(n_苯甲基_N_環丙烷羰基·胺基）_甲基卜 甲基胺甲隨基-笨基卜咬咬-3-基）乙酸（化合物6)的合成 步驟1 ·依實驗例5之步驟6的方式將3-[(N-[苯曱基-n•環 143559.doc •49- 201018465 丙烧緩基·胺基）_曱基]_4_溴_苯甲酸及曱胺（2 Μ於四氮咬喃 中）進打反應以得到3_[(Ν_[苯曱基_Ν_環丙烷羰基胺基）甲 基]-4-演-Ν-甲基-苯曱醯胺。 步驟2.依實驗例}之步驟8的方式將3_[(^·[苯曱基—N環 丙烷羰基-胺基）_甲基]_4_溴·Ν_曱基_苯甲醯胺及双戊醯二 硼進行反應以得到3_[(ν_[苯曱基_Ν_環丙烷羰基_胺基）曱 基]-Ν-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-H2]二氧硼烷_2•基）_苯甲 ’ 醯胺。 步驟3·依實驗例3之步驟6的方式將夂“^]苯曱基_Ν_環⑩ 丙烧幾基胺基）-甲基]七_甲基·4_(4,4,5,5_四甲基_π，3,2]二 氧硼烷-2-基苯甲醯胺及（5_溴_吡啶_3_基）_乙酸乙酯進行 反應以得到（5-{2-[(Ν-苯甲基_Ν_環丙烷羰基_胺基）·甲基]_ 4-甲基胺甲醯基·苯基卜吡啶_3_基）_乙酸乙酯。 步驟4 ··依實驗例3之步驟7的方式將（5 {2 [(]^苯甲基_ Ν-環丙烷羰基-胺基）_曱基]4-甲基胺曱醯基_苯基卜吡啶 基）-乙酸乙酯進行水解以得到酸類。 實驗例7 : (5-{2-[(N-苯甲基-N_環丙烷羰基_胺基）_甲基】_4_ 〇 叔丁胺甲醮基-苯基卜吡啶_3_基）乙酸（化合物7)的合成 步驟1:依實驗例5之步驟6的方式將3-[(N-[苯曱基-N•環 · 丙烷羰基-胺基）-甲基]_4_溴_苯甲酸及叔丁胺進行反應以得 到3-[(N-[苯曱基_N_環丙烷羰基胺基）_曱基]_4溴_N叔丁 基-苯甲醯胺。 步驟2 :依實驗例！之步驟8的方式將3_[(>1_[苯甲基_Ν_環 丙烷羰基-胺基）-曱基]·4·溴_Ν_叔丁基_苯甲醯胺及双戊醯 143559.doc •50- 201018465 二爛進行反應以得到3_[(N_[苯甲基-N-環丙烷羰基-胺基）-甲基]-4-漠-N-叔丁基_(4,4,5,5_四甲基-[ng二氧硼烷_2_ 基）-苯甲醯胺。 步称3 :依實驗例3之步驟6的方式將3-[(N-[苯曱基-N-環 丙炫•幾基-胺基）-甲基μ4_溴-N_叔丁基_(4,4,5,5_四曱基_ [1，3,2]二氧蝴烷-2-基）·苯曱醯胺及（5·溴比啶_3_基）乙酸乙 醋進行反應以得到（5-2-[(N-苯曱基-N-環丙烷羰基-胺基）-甲基]-4-叔丁胺曱醯基-苯基卜吡咬_3_基）_乙酸乙酯。 ^ 步驟4:依實驗例3之步驟7的方式將（5-2-[(N-苯甲基-N- 環丙燒羰基-胺基）-甲基]_4_叔丁胺甲醯基-苯基卜吨啶_3_ 基）-乙酸乙酯水解成酸類。 實驗例8 : (5-{2-[(N-環丙烷羰基-N_乙基-胺基）_甲基]_4·三 氟甲基-苯基}-咕啶-3-基）-乙酸（化合物8)的合成 步釋1 :將乙胺（2 Μ於甲醇中；30 mL，60 mmol)、氰基 蝴氫化鈉（3.7 g ’ 58.9 mmol)、及醋酸（1.7 mL，26.2 mmol) φ 加入具有2-溴-5-(三氟甲基）苯甲醛（7.5 g，29.6 mmol)的甲 醇（80 mL)中，並在室溫下攪拌反應4天。以飽和碳酸氫鈉 水溶液進行分層混合液並以二氣化碳萃取，之後以硫酸鎂 乾燥有機層，並再將其過濾及濃縮。利用矽膠柱層析（二 氣化碳中含有0-4%甲醇）純化生料以得到（2_溴-5 -三氟曱 基）苯甲基）-乙胺。 步驟2:將（2-溴-5-三氟甲基）苯甲基）_乙胺（3.6 g，128 mmol)及二碳酸二叔丁酯（3.74 g，pi mm〇1)混合加入二 氯化叙（3 0 mL)中、並在室溫下授拌1小時。以飽和氫氧化 143559.doc -51- 201018465 納水溶液進行分層混合液並以二氣化碳萃取，之後以硫酸 鎮乾燥有機層，並再將其過濾及濃縮以得到（2_溴_5_三氟 甲基-苯甲基）-乙基-胺甲酸叔丁酯。 步称3 :將（2-溴-5·三氟甲基-苯甲基）乙基-胺甲酸叔丁酯 (3-23 g ’ 8.5 mmol)、双戊醯二硼（2.57 g，10·1 mmol)、 醋酸鉀（2.5 g，25.5 mmol)、及双（二苯基磷）二茂鐵）二氯 化把（11)(0.390 g，0.5 mmol)混合加入 1,4-二氧陸環（30 mL) 中°以氮氣吹淨溶液，其後再於85°C下攪拌反應14小時。 將混合液濃縮並以乙酸乙酯及水分層。以乙酸乙酯萃取水 層’並以硫酸鎂乾燥有機層，之後再將有機層過濾及濃 縮。利用矽膠（己烷中含有20%的乙酸乙酯）管柱過濾殘留 產物以得到乙基-[2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-苯基]-胺甲酸叔丁酯。 步驟4 :將乙基-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-苯基]-胺甲酸叔丁酯（1.0 g，2.33 mmol)、 (5 -漠比咬-3-基）乙酸甲醋（0.535 g，2.33 mmol)、複酸卸 (0.807 g，5.8 mmol)、及四（三苯填基）飽（〇)(0.1〇〇 g，0.09 mmol)混合加入二曱基醚（8 mL)及水（4 mL)中。以氮氣吹 淨溶液，其後再於80°C下攪拌反應12小時。以乙酸乙酯及 水將混合液分層。以乙酸乙酯萃取水層，並以硫酸鎂乾燥 有機層，之後再將有機層過濾及濃縮。利用矽膠柱層析以 得到（5-{2-[N-叔丁氧羰基-N-乙基胺基）-甲基]-4-四氣甲 基-苯基}-吡啶-3-基）-乙酸甲酯。 步驟5:將含有4 N鹽酸的1,4-二氧陸環（4 mL)加入含有 143559.doc -52· 201018465 (5-{2-[N-叔丁氧幾基-N-乙基-胺基）-甲基卜4_四氣甲基-苯 基}-»比咬-3-基）-乙酸曱酯（0.742 g，mm〇1)的二氣化碳 (3 mL) ’並將反應置於室溫下攪拌直到使用分析型液相層 析質譜都無法發現初始物質為止。將混合液濃縮以得到（5_ {2-[N-叔丁氧厌基N-乙基-胺基）_曱基]_4_四氣甲基_苯基卜 >*比咬-3-基）-乙酸甲醋，二鹽酸發。 步称6 :將（5-{2-[N-叔丁氧羰基N-乙基-胺基）_甲基]_4_ 四氯曱基-本基}-°比唆-3 -基）-乙酸甲酿、二鹽酸鹽（〇_ι〇8 g ’ 0.25 mmol)、環丙烷羧酸（0_02 mL，〇 3〇 mmol)、i-乙 基-3-(3-一甲胺基丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（〇〇73§，〇38 mmol)、1-經基苯並三唾水合物（〇〇51 g，ο” mm〇1)、及 二乙胺（0·16 mL，1_14 mmol)混合加入二氣化碳（1 mL) 中’其後再於室温下授拌反應45分鐘。以乙酸乙酯及水將 混合液分層。以乙酸乙酯萃取水層’並以硫酸鎂乾燥有機 層’之後再將有機層過濾及濃縮。利用矽膠柱層析純化以 得到（5-{2-[N-環丙烷羰基_Ν· $基胺基曱基]_4_三氟曱 基-苯基}-°比咬-3-基）-乙酸甲酯。 步驟7 :將（5·{2-[Ν-環丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-甲基]_4_ 二氟曱基-苯基卜吡啶_3_基）_乙酸甲酯（〇 〇69 g，〇 16 mmol)溶解於四氫呋喃（1 mL)及甲醇（0.8 mL)中並加入1 N 氫氧化納水溶液（〇·5 mL)處理。在室溫下攪拌反應1小時。 以1 N鹽酸水溶液中和混合液並以二氣化碳萃取兩次。利 用硫酸鎮乾燥有機層，再將其過濾及濃縮以得到化合物 143559.doc •53- 201018465 實驗例9 : (2-氣-5-{2-[(N-環丙烷羰基_N_乙基胺基卜甲 基】-4-三氟甲基-苯基卜吼啶·3_基）乙酸（化合物9)的合成 步琢卫·將間氣過氧苯甲酸（重量百分比77% ; 7.03 g， 30.7 mmol)加入具有（5_漠_0比啶_3-基）乙酸乙酯（5 〇呂，20.5 mmol)的二氣化碳（5〇 mL)中，並在室溫下攪拌反應過夜。 以飽和碳酸氫納水溶液中和混合液再以二氣化碳萃取。以 飽和碳酸氫鈉水溶液及i !^氫氧化鈉水溶液清洗混合的有 機層以得到（5-溴-1-氧-吡啶-3-基）-乙酸乙酯。 步琢2:以氧氣化碟（2〇 mL)處理（5-溴-1-氧-η比啶-3-基）-乙酸乙酯（4.28 g，16.5 mmol)並在90°C下授拌反應1.5小 時。在冷卻至室溫後’灌入飽和碳酸氫鈉水溶液澆注反應 使其能進行分層’再以乙酸乙酯萃取。利用鹽水洗淨有機 層’並以硫酸鎂乾燥，再加以過濾及濃縮，最後利用矽膠 柱層析（己烷内含有0-1 〇〇%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得 到（5-溴-2-氣-吡啶-3-基）-乙酸乙酯及（5-溴-6-氯-吡啶-3-基）-乙酸乙醋。 步驟3 :依實驗例1之步驟8的方式將2-溴-5-(三氟甲基） 苯甲醛及双戊醯二硼進行反應以得到2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 一氧删娱j - 2-基）-5 -N-三氣甲基-苯甲搭。 步驟4 :依實驗例3之步驟6的方式將（5-溴-2-氯-吡啶-3-基）-乙酸乙酯及2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5·Ν-三氟甲基-苯甲醛進行反應以得到[2_氯_5_(2_甲醯-4-三 氟曱基-笨基-»比啶-3-基]-乙酸乙酯。 步驟5:依實驗例3之步驟3的方式將[2·氣-5-(2-甲醯-4- 143559.doc -54- 201018465 二氧甲基-苯基·吡啶_3_基）_乙酸乙酯）及乙胺（2 Μ於四氫呋 0南中）進行反應以得到[2_氣_5_(2_乙胺基甲基„4_三氟甲基_ 苯基-吡啶-3-基）_乙酸乙酯）。 步称6:依實驗例8之步驟6的方式將[2-氣-5-(2-乙胺基甲 基--4-三氟曱基_苯基_吡啶_3•基乙酸乙酯）及環丙烷羰酸 進行反應以得到[2-氣-5·(2-[(Ν-環丙烷羰基-N-乙基-胺基） 甲基]-4-三氟甲基-苯基）_吡啶_3_基）_乙酸乙酯。 步驟7 :依實驗例8之步驟7的方式將（2-氯-5-{2-[(Ν·環丙 烧魏基-Ν-乙基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基-苯基}_η比啶_3_ 基）-乙酸乙酯）進行水解以得到酸類。 實驗例10 : (5-{2-【（Ν-環丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-甲基】_4_ 三氟甲基-苯基}-6-甲氧基咕啶-3-基）-乙酸（化合物10)的 合成 步称1 .將漠（0.27 mL，5.25 mmol)加入含有5-演-2 -甲氧 吡啶（0.564 g，3.0 mmol)及醋酸鈉（0.246 g，3.0 mmol)的 醋酸（3 mL)中，並在80°C下攪動混合液3小時，其後置於 室溫過夜。以水稀釋混合液並再以乙酸乙酯萃取，其後利 用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽合硫代硫酸鈉水溶液清洗有機 層。有機層經濃縮後在高度真空下乾燥得到3,5_二漠_2甲 氧0比咬。 步驟2 :將2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷_2_基）_5三 氟甲基苯曱醛（1·59 g’ 4.4 mmol)、3,5-二溴_2-曱氧n比咬 (1.19 g ’ 4.4 mmol)，及碳酸鉀（2·17 g，15.6 mmol)混合加 入一曱基謎（13 mL)及水（6 mL)中。以氮氣吹淨溶液分 143559.doc •55- 201018465 鐘’及加入双三笨基磷二氣化鈀（II)(〇 156 g，0.22 mmol) °在85°C下搜拌反應過夜後，冷卻至室溫並以乙酸 乙醋及鹽水處理。並以硫酸鎂乾燥，再加以過濾及濃縮， 最後利用矽膠柱層析（己烷内含有0-100%的乙酸乙酯）純化 殘留產物以得到2-(5-溴-2-甲氧基比啶-3-基）-5-三氟曱基· 苯曱酸’最後再利用製備型液相層析儀將2-(5-溴-2-曱氧 基比啶-3-基）-5-三氟甲基-苯甲醛濃縮再純化。 步驟3 :如實驗例3之步驟3令所述的2-(5-溴-2-甲氧基-吡 啶-3-基）-5-三氟甲基-苯曱醛及乙胺（2 Μ在四氫呋喃中）以 提供為2-(5-溴-2-曱氧基-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙 胺。 步驟4:依實驗例8之步驟6的方式將2-(5•溴-2-曱氧基-吡 啶-3-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙胺及環丙烷羰酸進行反映已 得到環丙烷羰酸[2-(5-溴-2-甲氧基-η比啶-3-基）-5-三氟甲 基-苯基]-乙胺。 步驟5 :將環丙烷羰酸[2-(5-溴-2-曱氧基-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙胺（0.215 g，0.47 mmol)、（三曱基石夕基） 乙炔（0.07 mL ’ 0.47 mmol)、及峨化亞銅（0.012 g，0.05 mmol)混合加入三乙胺（2 mL)中，以氮氣吹淨溶液25分 鐘，及加入双三苯基磷二氯化鈀（11)(0.039 g，0.05 mmol) ’並在室溫下攪拌反應過夜後。混合液以二氣化碳 及水處理，再將有機層乾燥、過濾、及濃縮。以矽膠柱層 析（己烷内含有0-1 〇〇%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得到環 丙院幾酸乙基-[2-(2-曱氧基-5-三甲基碎基乙快- π比咬_3_ 143559.doc -56- 201018465 基）-5-三氟甲基-苯基]-乙胺。 步驟6:在〇°C含有環丙烷羰酸乙基_[2_(2_曱氧基-5-三甲 基矽基乙炔比啶-3-基）-5-三氟甲基-苯基]-乙胺（0.205 g， 0.42 mmol)的四氫呋喃（2 mL)中加入四氫呋喃删氫複合物 (1 Μ於四氫呋喃中；0.48 mL，0.48 mmol)，再攪拌反應2 小時。直到使用分析型液相層析質譜都無法發現初始物質 後’加入甲醇（0.22 mL)、過氧化氫（〇.〇4 mL，0.43 mmol)、及3 Μ氫氧化鈉水溶液（0 22 ml)，再授拌反應 時。其後另外再加入過氧化氫（〇.丨mL)後，再攪拌反應1小 時。之後將混合液酸化並以乙酸乙酯萃取。以鹽水清洗有 機層’再經過硫酸鎂乾燥、過濾、及濃縮。利用製備型液 相層析儀純化殘留產物以得到化合物1〇。 實驗例11 : (6-氣-5-{2-丨(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基）-甲 基】-4-三氟甲基-苯基卜吡啶_3_基）乙酸（化合物n)的合成 步琢1 :將2-溴·5-(三氟甲基）苯甲醛（2〇 g，79.1 mmol)、乙胺（2 Μ在甲醇中；59.3 mL，118.6 mmol)、及 氰基棚氫化鈉（7.45 g，118.6 mm〇1)混合加入甲醇（2〇〇 mL) 中。加入乙酸（6.79 mL , 118.6 mmol)，並在室溫下攪拌反 應過夜。混合液濃縮後利用二氯化碳及水分層。將水層分 離並以二氯化碳萃取兩次，然後經由硫酸鈉乾燥有機層， 再將有機層濃縮以得到（2_溴·5_三氟甲基_苯甲基）_乙基_ 胺。 步琢2 ·利用滴定的方式持續對含有（2_溴_5•三氟曱基_ 苯甲基）乙基-胺（22.3 g，79.1 mmol)及三乙胺（16.53 mL， 143559.doc •57· 201018465 118.6 mmol)的二氣化碳（2〇〇 mL)加入環丙烷羰醯氯（868 mL，94·9 mmol)超過15分鐘，且在室溫下攪拌反應2小 時。混合液濃縮後利用二氣化碳及水分層，再將所得到的 水層分離並以二氣化碳萃取兩次。然後乾燥並濃縮有機 層，以矽膠柱層析（己烷内含有10-30%的乙酸乙酯）純化殘 留產物以得到環丙烷羰酸（2_溴_5_三氟甲基_苯甲基乙基 胺。 步驟3 :將環丙烷羰酸（2_溴_5•三氟曱基苯甲基）乙基胺 (22.1 g，63.1 mmol)、双戊醯二硼（17.6 g，69.5 mmol)、 及酷酸舒（15.5 g，157.9 mmol)混合加入1，4-二氧陸環中， 且以氮氣吹淨溶液。加入双（二苯基磷）二茂鐵）二氯 化把（11)(2.58 g ’ 3.2 mmol)，且在100。(：下擾拌反應過夜。 在冷卻到室溫後’以矽藻土過濾混合液並以乙酸乙酯及水 潤洗。過濾液再逐步與鹽水及乙酸乙酯反應，其後將有機 層分離、乾燥、及濃縮。以矽膠柱層析（己烷内含有1〇_ 20%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得到環丙烷羰酸乙醯_[2_ (4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-苯甲 基]-胺基。 步驊4 :將（5-溴-6-氣-吡啶-3-基）-乙酸乙酯（0.549 g， 1.97 mmol)、環丙烷羰酸乙醯-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基·苯曱基]-胺基（0.787 g, 1.97 mmol)、及碳酸鉀（0.824 g，5·91 mmol)混合加入二甲基喊 (6 mL)及水（3 mL)中，且以氮氣吹淨溶液40分鐘。加入四 (三苯磷基）鈀（0)(0.338 g，0.20 mmol)，再於85°C下授拌反 143559.doc -58- 201018465 應2小時。先冷卻至室溫並以乙酸乙酯、水、及鹽水進行 處理。然後將有機層分離，再加以乾燥、過濾、及濃縮， 最後利用石夕膠柱層析（己烷内含有0-100%的乙酸乙酯）純化 殘留產物以得到（6-氣-5-{2-[(N-環丙烷羰基-N·乙基-胺基）_ 甲基]_4_二氟甲基-苯基}-吡啶-3-基）-乙酸乙酯。 步驟5:依實驗例8之步驟7的方式將（6氣_5_{2_[(N環丙 燒叛基-N-乙基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基-苯基}_β比啶_3_ 基）-乙酸乙酯水解成酸類。 實驗例12 : (5-{2-[(Ν-苯甲氧羰基乙基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基卜吡啶_3_基）乙酸（化合物12)的合成 步琢1 :依實驗例8之步驟4的方式將2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-苯甲醛及（5-溴-吡啶-3-基）-乙酸甲酯進行反應以得到[5_{2_甲醯-4-三氟甲基-苯 基}-0比咬-3-基]-乙酸甲酿。 步驟2:依實驗例8之步驟丨的方式將曱醯-4-三氟甲基-苯 基}-°比啶-3-基]-乙酸甲酯及乙胺（2 Μ在甲醇中）進行反應以 得到[5-{2-乙胺甲基_4-三氟甲基-苯基}-"比啶-3-基]-乙酸 甲酯。 步驟3 :依實驗例11之步驟2的方式將[5-{2-乙胺甲基-4-三氟曱基-苯基}-吡啶-3-基]-乙酸甲酯及氯曱酸苯曱基酯進 行反應以得到[5-{2-[(Ν-苯曱氧羰基-Ν-乙基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基]-乙酸甲酯。 步驟4 :於含有[5-{2-[(Ν-苯曱氧羰基-Ν-乙基-胺基）-甲 基]-4-三氟曱基-苯基}-»比咬-3-基]-乙酸甲醋（0.1 g，〇·2 143559.doc -59- 201018465 mm〇1)的四氫呋喃（2 mL)、曱醇（〇 5 mL)、及水（〇 5 混 合溶液中，加入氫氧化鋰（0.03幻進行處理，再於室溫下 授拌反應㈣㈣分析型液相層析質譜都無法發現初始物 質為止。以檸檬酸中和反應直到酸鹼值到達口11 4，再以乙 酸乙酯萃取，然後將有機層以水清洗，以硫酸鎂乾燥、再 加以過濾及濃縮後得到化合物12。 實驗例13 : {5-【2-(3-苯甲基-1-乙基_脲甲基）_4_三氟甲基_ 苯基】-«比啶-3-基）_乙酸（化合物14)的合成 依實驗例12之步驟4的方式（5_{2_[(N_叔丁氧羰基_N乙 基-胺基）-曱基]-4-三氟甲基-苯基}•吡啶_3_基）_乙酸甲酯水 解成酸類。 實驗例14 : {S-[2-(3-苯甲基-1·乙基-脲甲基）_4·三氟甲基_ 苯基]•咐•啶-3-基）·乙酸（化合物14)的合成 依實驗例2之步驟3的方式將[5_(2_乙胺曱基_4_三氟甲基· 苯基）-吡啶-3-基]-乙酸甲酯、二鹽酸鹽、及苯甲基異氰酸 酯進行反應以得到{5_[2_(3_苯甲基乙基_脲甲基）_4_三氟 甲基-苯基]-吡啶-3_基）_乙酸曱酯。依實驗例12之步驟4的 方式將酯類水解成酸類。 實粉例15 : (5-{2-丨(N-苯甲氧羰基-N-己基-胺基）·甲基】-4- 二氟甲基-苯基卜1_氧_吡啶_3_基）·乙酸（化合物15)的合成 將（5-{2-[(N-笨甲氧羰基_N_乙基_胺基）_甲基]_4_三氟甲 基-苯基卜"比啶基）-乙酸（0,1 g，0.2 mmol)及間氣過氧苯 甲酸（重董百分比77%; 〇.〇5 g，〇·2 mmo 1)混合加入二氣化 碳（2 mL)中’再於室溫下攪拌反應直到使用分析型液相層 I43559.doc 201018465 析質譜都無法發現初始物質為止。濃縮混合液並利用製備 型液相層析儀純化以得到化合物丨5。 實驗例16 : (5-{2-[(N-乙基-N·苯乙醢基-胺基）-甲基卜4_三 氟甲基-苯基卜nh啶-3-基）-乙酸（化合物ι6)的合成 步琢1 :以1 N氫氧化鈉水溶液（22 mL，22 mmol)處理含 有本乙酸甲醋（5.03 g，33.5 mmol)的四氫吱味（40 mL)及甲 醇（4 mL)混合溶液’在室溫下攪拌反應過夜。另外再加入 1 N氫氧化鈉水溶液（22 mL，22 mmol)，並在室溫下攪拌 反應6小時。以1 N鹽酸水溶液酸化混合液達到pH 3至4並 再以乙酸乙酯萃取三次。乾燥並濃縮有機層以得到苯胺 酸。 步驟2 :依實驗例8步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基-4-三氟 曱基-苯基）-吡啶-3-基]-乙酸曱酯、二鹽酸塩、及苯乙酸進 行反應以付到（5 - { 2- [(N-乙基-N-苯乙酿-胺基）-甲基]-4-三 氣甲基-本基} - °比咬-3 -基）-乙酸甲醋。 步驟3 :依實驗例8步驟7的方法將步驟2所得的酯類水解 以得到酸類。 實驗例17 : (5-{2-丨(N-苯甲基-N-環丙烷羰基-胺基）_甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吼咬-3-基）-乙陵（化合物17)的合成 步驟1 :將2-溴-5·(三氟甲基）苯甲醛（3 g，11 ·9 mmol)、 苯曱胺（1.94 mL，17·8 mmol)、及氰基硼氫化鈉（1.12 g， 17.8 mmol))混合加入甲醇（30 mL)中。加入乙酸（1.02 mL， 17.8 mmol)，並在室溫下攪拌反應2小時。濃縮混合液’並 以二氣曱烷及水將殘留產物分層。將水層分離並以二氣化 143559.doc -61 - 201018465 碳萃取兩次’然後乾燥有機層，再將有機層濃縮且利用石夕 膠柱層析（己烷内含有10-40%的乙酸乙酯）純化以得到笨甲 基-(2-溴-5·三氟甲基-苯曱基）-胺。 步驟2 :依實驗例11步驟2的方法將苯甲基_(2·演_5_三氣 甲基-苯甲基）-胺及環丙烷羰醯氣進行反應以得到環丙炫 酸苯曱基-[2-溴-5-三氟曱基-苯曱基]•胺。 步驟3:依實驗例11步驟3的方法將環丙烷羰酸苯曱基· [2-溴-5-三氟曱基-苯甲基]-胺及双戊醯二棚進行反應以得 到環丙烷羰酸苯甲基-[2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼 烷-2-基）-5-三氟甲基-苯曱基]-胺。 步驟4:將環丙烷羰酸苯曱基_[2-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2] 一氧棚统-2-基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺（純度60% ; 1 .〇7 g ’ 1.4 mmol)、（5-溴-吡啶·3-基）乙酸甲酯（0.375 g，1.5 mmol)及破酸卸（0.484 g ’ 3.5 mmol)混合加入二甲基醚（8 mL)及水（4 mL)中’以氮氣吹淨溶液15分鐘。加入四（三苯 鱗基）纪（0)(0.162 g ’ 〇. 14 mmol)，其後再於90°C下撲;拌反 應過夜。混合液以飽合氯化銨及乙酸乙酯稀釋。將水層分 離並以乙酸乙酯萃取兩次，另外乾燥及濃縮有機層。利用 矽膠柱層析純化殘留產物以得到（5_{2-[(N-苯曱基-N-環丙 烧幾基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡咬-3-基）-乙酸乙 醋及其水解產物，其中，（5]2_[(N_笨曱基_N_環丙烷羰基_ 胺基）-甲基]-4-三氟曱基-苯基}·〇比啶_3_基）_乙酸乙酯會在 下一步驟中被水解。 步称5 :在含有（5-{2-[(Ν-苯曱基-Ν-環丙烷羰基胺基）- 143559.doc -62- 201018465 甲基]-4-三氟甲基-苯基卜吡啶_3_基）-乙酸乙酯（0.043 g， 0.09 mmol)的四氫呋喃mL)及甲醇（0.3 mL)混合溶液中加 入1 N氫氧化鋰水溶液（3 mL)，並在室溫下攪拌反應。以1 N鹽酸水溶液中和混合物直到酸鹼值達到pH 4至5並以乙酸 乙醋萃取三次。乾燥及濃縮有機層，並利用製備型液相層 析儀純化殘留產物以得到化合物1 7。 實驗例18 : (5-{2-[(N-乙醢-N-苯甲基-胺基）-甲基】-4-三氟 甲基-苯基}-«Λ啶-3·基）-乙酸（化合物18)的合成 步驟1:依實驗例11步驟2的方法將苯甲基-(2-溴-5-三氟 甲基-苯甲基）-乙胺及氯化乙醯進行反應以得到Ν_苯甲 基-Ν-(2-溴-5-三氟甲基-苯甲基）_乙醯胺。 步驟2:依實驗例^之步驟3的方法將^苯甲基·Ν_(2_ 溴-5-三I甲基-苯曱基乙醯胺及双戊醯二硼進行反應以 得到Ν-苯曱基-Ν-[2-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-笨曱基]_乙醯胺。 步琢3 :依實驗例17之步驟4的方法將…苯甲基_N_[2_ (4,4,5,5-四甲基-[I，3,2]二氧硼烷_2_基）_5_三氟甲基-笨甲 基]-乙醯胺及（5-溴-吡啶乙酸乙酯進行反應並所得 的產物亦會依實驗例17之步驟5的方式水解成酸類。 實驗例19 : (5-{2-[(Ν-乙醢_Ν_苯甲基_胲基）_甲基】_4_三氟 甲基-苯基}-6-氣-吡啶_3_基）乙酸（化合物19) 步驟1 :依實驗例9之步驟1的方法將（5_{2_[(Ν_乙醯Ν_ 苯甲基-胺基）-甲基]-4-三氟曱基_苯基卜0比啶_3_基）_乙酸乙 酯進行反應以得到（5-{2-[(Ν-乙醯-Ν-苯甲基-胺基）-甲基;1· 143559.doc •63- 201018465 4-二氣甲基-苯基卜丨-氧·吡啶_3_基）_乙酸乙酯。 步騍2 :依實驗例9之步驟2的方法將（5-{2_[(N_乙醯-N_ 苯甲基-胺基）-甲基]_4_三氣甲基_苯基卜^氧“比咬_3_基）乙 酸乙酯進行反應以得到（5_{2·[(Ν_乙醯_N_苯曱基-胺基）_甲 基]-4-三氟曱基-苯基}_6_氣_吡啶_3_基）·乙酸乙酯及 [(N-乙醯-N-笨甲基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基_苯基卜2_氣_ "比咬-3-基）-乙酸乙醋。 步驟3 :依實驗例17之步驟5的方法將步驟2所得的化合 物之混合液水解以得到化合物19。 實驗例20 : (5-{2-[(Ν·乙醢-N-苯甲基-胺基）_甲基]_4•三氟 甲基·苯基}-2-氣-吡啶_3_基）_乙酸（化合物2〇)的合成 使用（5-{2-[(Ν-乙醯-Ν-苯甲基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基 苯基}-6-氣-吡啶-3-基）·乙酸乙酯及（5_{2_[(]^_乙醯卞-笨甲 基-胺基）-甲基]-4-三氨甲基-苯基卜2_氣_吼啶_3_基）乙酸乙 酯為初始材料並依實驗例17之步驟5的方法製備。 實驗例21 : (5-{2-[(Ν-環丙烧擬基-Ν-乙基-胺基）·甲基卜4 甲磺醮基-苯基卜吡啶-3-基）-乙酸（化合物21)及（5_μ_Ι(Ν # 丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-甲基卜4-疏基-苯基}-吡啶_3-基卜乙 酸（化合物24)的合成 步驟1 :將（5-溴-吡啶-3 -基）乙酸乙酯（ι·9ΐ g，7 8 mmol)、5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼烷·2_基）笨 甲路（純度 50% ; 2.94 g ’ 11.75 mmol)、及碳酸鉀（3.25 e , Ο 23·5 mmol)混合加入2: 1的二甲基醚··水中，並以氮氣吹 淨溶液20分鐘。加入四（三苯磷基）鈀（〇)(〇 45 g，〇 39 143559.doc 64 - 201018465 mmol)，其後再於75°C下攪拌反應2小時。混合液再逐步與 乙酸乙酯及水反應，並利用矽膠柱層析（己烷内含有〇· 100%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得到[5-(4-氟-2-曱醯-苯 基} _ D比咬-3 -基]-乙酸乙酿。 步琢2:以氰基硼氫化納（0.394 g，6.26 mmol)及乙胺（2 Μ於四氫咬喊中；3.13 mL，6.26 mmol)加入含有[5-(4 -氟· 2-甲醯-笨基}-吡啶-3-基]乙酸乙酯（1.2 g，4.18 mmol)的曱 醇中。加入乙酸（0_36 mL，6.26 mmol)，並在室溫下授拌 反應2小時。濃縮混合液，再將殘留產物溶於二氣曱烷 中’其後以碳酸氫鈉水溶液及水清洗。經由硫酸鈉乾燥有 機層，再將有機層過濾及濃縮，利用矽膠住層析（二氣甲 烷内含有0-10%的曱醇）純化殘留產物以得到[5-(2-乙胺甲 基-4-氣-苯基）->*比咬-3-基]-乙酸乙酿。 步驟3:依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基-4-I-苯基）比啶-3-基]-乙酸乙酯及環丙烷羧酸進行反應以得 到（5-{2-[(Ν-環丙烷羰基·Ν-乙基-胺基）_曱基卜4-氟-苯基}_ 吡啶-3-基）-乙酸乙酯。 步驟4 :將（5-{2-[(Ν-環丙烷羰基_Ν_乙基_胺基）_曱基卜4_ 氟-苯基卜吡啶-3-基）-乙酸乙酯154 g，〇 42 mm〇1)及曱 硫醇鈉（0.067 g，0.95 mmol)混合加入二曱基曱醯胺（4.2 mL)中，並在UKTC下攪拌反應過夜。分析式液相層析質譜 顯示S曰類在反應中發生水解，並且部分硫代曱醚基產生去 甲基化作用。以水稀釋混合液，再以2 ^^鹽酸水溶液酸化 至酸鹼值到達pH 4，其後以乙酸乙酯萃取。接著濃縮有機 143559.doc •65· 201018465 層，並再將產物溶於二氣甲烷中後再進行濃縮。最後利用 製備型液相層析儀純化殘留產物以兩不同產物的形式分別 得到化合物21及化合物24。 實驗例22 : (5-{4-叔丁磺醮基—2-[N_環丙烷羰基·Ν-乙基-胺 基）-甲基]-苯基卜咬啶-3-基）-乙酸（化合物22)的合成 將氫氧化鈉（60%在礦物油中：0.042 g，1.04 mmol)加入 於二甲基甲醯胺（5 mL)中。在攪拌10分鐘後，再加入2_甲 基-2-丙硫醇（0.13 mL，1.15 mmol)，並再擾拌反應3〇分 鐘。加入（5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基）-曱基]_4_氣_ 苯基}-吡啶-3-基）-乙酸乙酯（〇.20 g，0.52 mmol)，並在 9〇°C下攪拌反應過夜。以水稀釋混合液，並將氮氣導入溶 液中’並以漂白水收集器（bleach trap)收集通過溶液的氣 泡’直到所有氣味皆被移除。以乙酸乙酯清洗水層，並酸 化至酸鹼值到達pH 4，然後再以乙酸乙酯萃取。濃縮有機 層，利用製備型液相層析儀純化殘留產物以得到化合物 22 ° 實驗例23 : (5_{2-[N-環丙烧叛基-N-乙基-坡基）_甲基】_4_ 氟-苯基}-吡啶·3-基）-乙酸（化合物23)的合成 將（5-{2-[Ν-環丙烧幾基-Ν-乙基-胺基）-曱基]苯 基}-°比啶-3-基）-乙酸乙酯（0.202 g，0.53 mmol)溶於四氫吱 味（5.25 mL)中，並再以1 N氫氧化链水溶液（2.63 mL，2.63 mmol)及少量的甲醇處理。在35°c下攪拌反應3〇分鐘。濃 縮混合液，以水稀釋並以乙酸乙酯萃取殘留產物。以丨N 鹽酸水溶液酸化至酸驗值到達pH 6，其後以乙酸乙醋萃 143559.doc -66- 201018465 取。以水及鹽水清洗有機層，再經由硫酸鈉乾燥，過濾後 濃縮以得到化合物23。 實驗例24 : [5-(2-{[N-乙基-Ν-(3·苯基-丙醢基）-胺基卜甲 基卜4-三氟甲基·苯基）·吡啶_3-基）乙酸（化合物25)的合成 • 步驟1 ··依實驗例8之步驟4的方法將乙基_[2-(4,4,5,5-四 ，曱基_[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三氟甲基-苯甲基]_胺甲酸叔 丁醋及（5-溴-吡啶-3-基）乙酸乙酯進行反應以得到（5_{2-[(N-叔丁氧羰基_N_乙基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基_苯基卜吡 唆-3-基）-乙酸乙酯。 步驟2:依實驗例8之步驟5的方法將（5-{2-[(N-叔丁氧幾 基乙基·胺基）_甲基]_4_三氟甲基_苯基}_0比啶_3_基）乙酸 乙醋進行反應以得到[5-(2-乙胺曱基-4-三氟甲基·苯基）_吡 咬-3-基]-乙酸乙酯、二鹽酸塩。 步驟3 :依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基_4_三 氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙酸乙酯、二鹽酸塩、及氫基桂 • 皮酸進行反應以得到[5-(2- {[N-乙基-N-(3-苯基-丙醯基）·胺 基卜甲基}-4-三氟甲基-苯基）_D比咬·3_基）_乙酸乙酯。 步驟4 :依實驗例12之步驟4的方法將步驟3中所得的酯 類水解成酸類。 實驗例25 : (S-{2-[(N-乙醢-Ν-苯曱基-胺基甲基卜4三氟 甲基-苯基}-6-羥基-吡啶_3_基）_乙酸（化合物26)的合成 步称1 :依實驗例17之步驟1的方法將2-(5-溴甲氧基 吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯甲醛及苯甲胺進行反應以得到苯 甲基-[2-(5-/臭-2-甲氧基_π比唆_3_基）-5-三氟甲基_笨甲其] 143559.doc •67- 201018465 胺。 步称2:依實驗例11之步驟2的方法將苯甲基_[2_(5_溴_2_ 曱氧基-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯甲基]-胺及氯化乙醯進 行反應以得到N-苯甲基-N-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡咬·3_ 基）-5-三氟甲基·苯甲基]-乙醯胺。 步驟3 :將N-苯曱基-N-[2-(5-溴-2-甲氧基-吡啶_3_基）_5_ 三氟甲基-苯甲基]乙酿胺（0.288 g，0.58 mm〇l)、（三甲基 石夕基）乙快（0·08 mL，0.5 8 mmol)、及碘化亞銅（〇 〇11 g， 0.06 mmol)混合加入三乙胺（3.5 mL)中，並以氮氣吹淨溶 液25分鐘。加入双三苯基填二氣化把（【〗）（〇 〇42 g，〇 〇6 mmol)，並在室溫下攪拌反應過夜。滴入少許二甲基甲醯 胺，並在50°C下攪拌反應5小時，後再置放於6〇〇Ct3小 時。混合液以二氣甲烷及水進行處理，其後再將有機層乾 燥、過渡、及濃縮。利用石夕膠柱層析（己烧内含有〇_3 〇%的 乙酸乙酯）純化殘留產物以得到N_苯甲基_N_[2_(2_甲氧基_ 5-三甲基矽基乙炔-吡啶_3_基）_5_三氟甲基-苯甲基]_乙醯 胺。 步驟4 :在〇°C下之含有環己烯（〇 12 mL，丨14 mm〇1)的 四氫咬喃（0.3 mL)中加入硼烷四氫呋喃複合物（1 M在四氫 呋喃中，0.53 mL，0.53 mmol)，並攪拌反應1·5小時。以 滴入的方式加入含有Ν_苯甲基_Ν_[2_(2_甲氧基_5•三曱基矽 基乙炔-吡啶-3-基）-5-三氟甲基-苯曱基]_乙醯胺（〇 〇84 g， 0.15 mmol)的四氫呋喃（2 mL)，並在室溫下攪拌反應1小 時。冷卻混合液至〇°C ,並加入甲醇（〇 9 mL)，其後再加入 143559.doc 68- 201018465 1 N氫氧化鈉水溶液（0.53 mL，0.53 mmol)及過氧化氫 (30% ; 〇· 16 mL，1.55 mmol)，於 0°C 下擾拌反應 1 小時， 再置於40°C下1.5小時。混合液以1 N鹽酸水溶液酸化並再 以乙酸乙酯萃取以得到N-苯甲基-N-[2-(5-乙炔基-2-甲氧 基比啶-3-基）-5-三氟甲基-苯曱基]-乙醯胺。 步驟5:在室溫下，於環己烯（〇.2〇 mL，1.98 mmol)中加 入硼烷四氫呋喃複合物（1 Μ在四氫呋喃中；1 .〇 1 mL，1.01 mmol)，並攪拌反應45分鐘。以滴入的方式加入含有N-苯 甲基-N-[2-(5-乙炔基-2-甲氧基·吡啶-3·基）-5-三氟甲基·苯 甲基]•乙酿胺（0.126 g，〇_29 mmol)的四氫吱喃（2 mL)，並 在室溫下攪拌反應2小時。冷卻混合液至〇。〇，並加入曱醇 (1 mL)及1 N氫氧化鈉水溶液（1.01 mL，1.01 mmol)，之後 再加入過氧化氫（30% ; 0.31 mL，3.00 mmol)，於〇°C下搜 拌反應1小時。混合液以1 N鹽酸水溶液酸化並再以乙酸乙 酯萃取。利用製備型液相層析儀純化殘留產物以得到 (5-{2-[(N-乙酼-N-苯甲基-胺基）_甲基]_4_三氟甲基_苯 基} - 6 -基-β比- 3 -基）-乙酸。 實驗例26 : {5-[2-(3-苯曱基-1_乙基-腺甲基）_4三氟甲基_ 苯基】-6-甲氧基·吡咬-3-基）乙酸（化合物27)的合成 步驟1 :將3-溴-2-羥基_5_曱基吡啶（5 〇12 g，％ 7 mmol)、碳酸銀（9.58 g，34.7 mm〇l)、及碘甲烷（5 mL， 80.0 mmol)混合加入三氟甲烷（75 mL)中，並在55〇c下授拌 反應3小時。冷卻混合液及藉由矽藻土過濾，再利用矽膠 柱層析（己烷内含有0-100 %的乙酸乙酯）純化殘留產物以得 143559.doc -69· 201018465 到3-溴-2-曱氧基_5·曱基吡啶。 步驟2 :將3-溴-2_曱氧基-5-甲基吡啶（4·0 g，19.8 mmol)、N-溴代 丁二醯亞胺（4.45 g，23.8 mmol)、及偶氮 二異丁腈（0.163 g，〇·99 mmol)混合加入甲苯（40 mL)中， 並於80°C下攪拌反應過夜。再於8(TC下攪拌反應24小時， 其後另外再加入N-溴代丁二醯亞胺（1.8 g，10.1 mmol)及偶 氮二異丁腈（催化型）。於8〇eC下再攪拌2小時後，以水稀釋 混合液並以二氣曱烷萃取。利用矽膠柱層析純化殘留產物 以得到3-溴-5-溴甲基_2_甲氧基吡啶。 步麻3 :將3-溴-5-溴甲基-2-曱氧基吡啶（6.03 g，21.5 mmo1)、N-溴代丁二醯亞胺（4.09 g，23.0 mmol)、及偶氮 二異丁腈（一匙）混合加入曱苯（4〇 mL)中，並在8〇°C下授拌 反應4小時。待冷卻後’以水稀釋混合液並以二氣曱烷萃 取。利用硫酸鎂乾燥有機層，再將有機層過濾及濃縮以得 到3 -漠-5 - >一 '/臭曱基-2 -曱氧基。比π定。 步麻4 .將含有；6肖酸銀（8.3 8 g，49.3 mmol)的水（40 mL) 緩慢地加入含有3-溴-5-二溴曱基·2·甲氧基吡啶g , 19.7 mmol)的乙醇（200 mL)中，並在75〇c下攪拌反應過 夜。待混合液冷卻後，以鹽水稀釋，再經過過濾及濃縮。 加入1，4-二氧陸環（70 mL)及1 N鹽酸水溶液（70 mL)，並攪 拌反應過夜。將混合液中和並以乙酸乙酯萃取，其後將有 機層乾燥、過渡、及濃縮。利用石夕朦柱層析純化殘留產物 以得到5-溴-6·曱氧基-吡啶·3·曱醛及5_溴_6_曱氧基菸鹼酸 乙酯，其中，此兩者在下一步驟中可一同產生化合及還原 143559.doc •70· 201018465 反應8 步驟5 :將5-溴-6-曱氧基-吡啶_3_曱醛及5_溴_6_甲氡基_ 菸鹼酸乙酯（3 g，13.9 mmol)溶解於四氫呋喃（30 mL)中並 冷卻至0°C ’其後加入三乙基硼氫化鋰（1 μ在在四氫吱喃 中；42 mL，42 mmol)。攪拌反應5分鐘，再以乙醇進行分 層，以1 N鹽酸水溶液酸化’最後以乙酸乙酯萃取。利用 硫酸鎂乾燥有機層’再將有機層過滤及濃縮以得到（5_ 溴-6-甲氧基-吡啶-3·基）-甲醇。 傷 步琢6:將三溴化填（1.9 mL，19.7 mmol)加入含有（5 _ 溴-6-甲氧基-"比咬-3-基）-甲醇（2.86 g，13.1 mmol)的二曱 基醚（30 mL)，並攪拌反應15分鐘。混合液再以乙酸乙醋 及飽合碳酸氫鈉水溶液進行分層，再利用硫酸鎂乾燥有機 層，再將有機層過濾及濃縮以得到3-溴-6-溴曱基甲氧 基比。 步琢7:將氰化鈉（0.25 g，5.05 mmol)加入含有3 -漠_6_ 籲 漠甲基-2-甲氧基-0比（1.42 g，5.05 mmol)的乙醇（14 mL)及 水（1.5 mL)中，並在50°C下攪拌反應過夜。待混合液冷卻 至室溫，再以二氣曱烷及飽合碳酸氫鈉水溶液進行分層。 有機層經過乾燥、過濾、及濃縮以得到（5-溴-6-甲氧基_„比 咬-3-基）-乙腈。 步驟8 :將氯化乙醯（3_6 mL，50.54 mmol)加入含有（5_ 溴-6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙腈（1.139 g，5.02 mm〇1)的乙醇 (11 ml)中，並在5〇°C下攪拌反應24小時’其後再置於室溫 下2天。再以二氣甲烷及飽合碳酸氫鈉水溶液進行分層， 143559.doc -71 - 201018465 然後再重新酸化並以二氣曱烷萃取。有機層經過乾燥、過 渡、及濃縮以得到（5 -溴_6_甲氧基-β比咬-3-基）-乙酸乙醋。 步驟9 :將（5-溴-6-曱氧基吡啶-3-基）-乙酸乙酯（5.02 mmol)溶解於三氟甲烷（17 mL)中，並加入碳酸銀（1.58 g， 5.7 mmol)及碘甲烷（〇·82 mL，13.14 mmol)，其後在 55°C 下 攪拌反應2.5小時。混合液藉由矽藻土過濾，再利用矽膠 柱層析（己烷内含有0-60%的乙酸乙酯）純化並濃縮過濾液 以得到（5-溴-6-經基·η比咬-3-基）_乙酸乙酯。 步麻10 .將二乙胺（1·8 mL，12.5 mmol)加入含有（2-漠-5-二氟甲基-苯甲基）_乙基胺（2.35 g，8.33 mmol)的二氣 化碳（24 mL)中，然後再加入苯甲基異氰酸酯（122 mL， 10.0 mmol) ’於室溫下攪拌反應5〇分鐘。再以二氣甲烧及 水進行分層。再將殘留產物溶解於二氣甲烷，並過濾以去 除固體’再利用破膠柱層析純化過渡液以得到3 _苯甲基_ 1 _ (2-溴-5-三氟曱基-苯曱基）_1_乙基_脲。 步驟11 :依實驗例11之步驟3的方法將3苯曱基^ (2-溴-5-三氟甲基·苯曱基）-1_乙基_脲及双戊醯二硼進行反應 以得到3-苯甲基-l-[2-(4,4,5,5-四曱基_Π，3,2]二氧硼烷·2_ 基）-5-三氟曱基-苯甲基]_脲。 步驟12:依實驗例“之步驟4的方法將3笨曱基_ι[2 (4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧蝴烧-2-基三氧甲基-苯曱 基]-脲及（5·溴-6-甲氧基·吡啶_3_基）·乙酸乙酯進行反應以 得到{5·[2-(3-苯曱基乙基-脲甲基）_4_三氟甲基苯基 甲氧基-吡啶-3-基）-乙酸乙酯。 143559.doc •72- 201018465 步驟13··依實驗例8之步驟7的方法將步驟i2中所得 酯類水解成酸類。 、 實驗例27 ·· (S_{2_[(N_乙醢_N_苯甲基胺基）甲基]三氟 甲基-苯基}-6-甲氧基咬_3_基）_乙酸（化合物28)的合成 依實驗例Π之步驟4及步驟5的方法製備，而所使用的初 . 始材料是為N_苯曱基-N-[2-(4,4,5,5-四曱基·，3，2]二氧蝴 烷-2-基）-5-三氟曱基-苯曱基]_乙醯胺及（5溴_6_甲氧基-吡 咬-3-基）-乙酸乙g旨。 賞驗例28 : [S-(2-{[N-乙基-N-(吼嗪-2-羰基）-胺基】·甲基卜 4_三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基）-乙酸（化合物29)的合成 步驟1 :依實驗例11之步驟4的方法將乙基_[2_(4,4,5,5-四 曱基-[1，3,2]_氧鄉炫^2-基）_5_三氟曱基-苯甲基]_胺甲酸叔 丁酯及（5-溴-吡啶_3_基）_乙酸乙酯進行反應以得到（5_{2_ [(N-叔丁氧羰基·Ν·乙基·胺基）·甲基]_4_三氟曱基-苯基卜〇比 咬-3-基）-乙酸乙醋。 φ 步称2 :將含有4 Ν鹽酸的1，4-二氧陸環（0.8 mL)加入含 有（5-{2-[(N-叔丁氧羰基-N_乙基-胺基卜曱基]_4_三氟曱基-笨基比啶-3-基）-乙酸乙酯（0.375 g，0.8 mmol)的乙酸乙 δ旨（4 mL)中，並在5〇1下攪拌反應1小時。另外再加入含 有4 N鹽酸的ι，4-二氧陸環（08 mL)，並再於70°C下攪拌反 應1小時。將混合液濃縮以得到[5_(2-乙胺甲基-4-三氟曱 基-笨基）-°比啶-3-基]-乙酸乙酯，二鹽酸塩。 步称3 :依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基-4-三 氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙酸乙酯，二鹽酸塩及吡嗪甲酸 143559.doc •73· 201018465 進行反應以得到[5-(2-{[N_乙基-N-(°比嗓_2·幾基）-胺基]-曱 基-4-三氟曱基-苯基）_"比啶_3_基]-乙酸乙酯。 步驟4 :依實驗例8之步驟7的方法將步驟3中所得到的酯 類水解成酸類。 資驗例29 : S-(2-{[N-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-羰基）-N_乙基_ 胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基）_咕咬_3·基）_乙酸（化合物30) 的合成 依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基_4_三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙酸乙酯、二鹽酸塩、及2,4-二甲氧基 嘧啶-6-曱酸進行反應以得到[5-(2-{[Ν·(2,6-二甲氧基-嘧 啶-羰基）Ν-乙基·胺基]-甲基-4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]_ 乙酸乙酯。再依實驗例8之步驟7的方法將酯類水解成酸 類。 實驗例30 : {5-[2-({Ν-[2-(6-氣-吡啶-3-基）-乙醢基]-Ν-乙 基-胺基卜甲基）-4-三氟甲基-苯基]-吡啶-3-基）-6酸（化合物 31)的合成 步驟1 :依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺甲基-4-三 氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]•乙酸乙酯，二鹽酸塩及2-氣吡 啶-5-乙酸進行反應以得到{5-[2-({N-[2,(6-氣-吡啶3-基）-乙 醯基]_N-乙基-胺基卜甲基）_4三氟甲基-苯基）-吼啶-3-基]-乙酸乙酯。 步驟2 :將1 N氫氧化鋰水溶液（2 mL)加入含有{5-[2-({N-[2,(6-氣比啶3-基）-乙醯基]_N_乙基-胺基}-甲基）-4-三 氟甲基-苯基）-0比咬-3-基]-乙酸乙酯（0.085 g，0.16 mmol) 143559.doc -74- 201018465 的四氫呋喃（2 mL) ’並在50°C下攪拌反應。以1 n鹽酸水 溶液酸化混合液至酸驗值達到pH 3至4，並以乙酸乙g旨萃 取3次。將有機層乾燥並濃縮以得到化合物31。 實驗例31 : {5-[2-({Ν-[2·(4,6-二乙氧基-嘧啶_2_基）_乙醯 基】乙基·胺基卜甲基）_4_三氟甲基·苯基】_〇比咬_3_基）_乙 酸（化合物32)的合成 步称1:將丙二酸二乙酯及丙二醯脒鹽酸垣混合加入乙 醇（50 mL)中、並攪拌反應》經由一外加的漏斗在不少於 10分鐘的時間内以滴定的方式加入乙醇納。在室溫下授拌 反應過夜以得到2-(4,6-二羥基-嘧啶-2-基）-乙醯胺。 步驟2:透過一回流冷凝器（refiux condenser)謹慎地將 N，N-—乙基苯胺（1·51 mL，0.95 mmol)加入含有 2-(4,6-二 經基-°密咬-2-基）-乙醢胺（1.0 g ’ 0.59 mmol)的氧氣化碟（3.0 mL ’ 32.54 mmol)懸浮液（slurry)。加熱1〇分鐘後，將反應 物洗注於冰（50 mL)上’然後再以乙酸乙酯萃取兩次。以 餘合的碳酸氫鈉水溶液、水、及鹽水清洗有機層，再利用 硫酸鎂乾燥，其後再加以過濾及濃縮。最後利用矽膠柱層 析（己燒内含有0-100%的乙酸乙酯）純化殘留產物以得到 (4,6-二氣-嘧啶-2-基）-乙腈。 步称3 :在〇°C下緩慢加入氣化乙醯（15.12 mL，212.8 mmol)至乙醇中（50 mL)。再將（4 6_二氯嘧啶_2基乙腈 (2.〇 g，10.6 mmol)加入溶液中，並在6〇。(：下攪拌反應12小 時。以水稀釋混合液並以乙酸乙酯萃取。以飽合碳酸氫鈉 水溶液及鹽水清洗有機層’利用硫酸鎂乾燥後，將有機層 143559.doc -75- 201018465 慢慢倒出，再加以濃縮以得到（4-氣-6-乙氧基-嘧啶_2-基）_ 乙酸乙6曰及（4,6 -一乙氧基-嘯咬-2-基）-乙酸乙醋。 步驟4:將1 N氫氧化鋰水溶液（2.58 mL，2.58 mmol)加 入含有（4,6-二乙氧基-嘧啶-2-基）-乙酸乙酯（0.218 g，〇.86 mmol)的四氫呋喃（3 mL)中，並在5〇t：下攪拌反應1小時， 之後置於室溫下過夜。以1 N鹽酸水溶液酸化混合液並以 乙酸乙酯萃取3次。將有機層乾燥、過濾 '及濃縮以得到 (4,6-二乙氧基-嘧啶-2-基）-乙酸。 步驟5:依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺曱基-4-三 氣*甲基-苯基）_β比咬-3-基]-乙酸乙S旨，二鹽酸垣及（4,6-二乙 氧基-嘧啶-2-基）-乙酸進行反應以得到{5-[2-({Ν-[2-(4,6-二 乙氧基_嘴°定-2-基）-乙酿基]-Ν-乙基-胺基}-甲基）-4-三氟甲 基-本基]-D比咬-3 -基）-乙酸乙醋。 步驟6 :依實驗例30之步驟2的方法將步驟5中所得到的 酯類水解成酸類。 實驗例32 : [5-(2-{[N-乙基-N-(2-吡啶-2-基-乙醢基）-胺 基l·甲基}-4-三氟甲基-苯基）-nb啶-3-基）-乙酸（化合物33) 之合成 依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺曱基-4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基]-乙酸乙酯及2-吡啶乙酸鹽酸塩進行反應 以得到[5-(2-{[N-乙基-N-(2-吡啶-2-基-乙醯基）-胺基]-甲 基}-4-三氟甲基-苯基）-°比啶-3-基）-乙酸乙酯。依實驗例30 之步驟2的方法將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例33 : [5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基-乙醮基）-胺基卜甲 143559.doc •76- 201018465 基卜4·二氣甲基-苯基）-«tt咬-3-基）乙酸（化合物34)之合成 依實驗例8之步驟6的方法將[5-(2-乙胺曱基三氣甲基 笨基）·吼啶-3-基]-乙酸乙酯及甲氧基乙酸進行反應以得到 [5-(2-{[N-乙基-N-(2-甲氧基乙醯基）-胺基]-甲基}_4_三氣 - 甲基-苯基）_吡啶_3·基）乙酸乙酯。依實驗例30之步驟2的方 法將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例34 · [5-(2-{[N-(2-乙氧基-乙雄基）_N-乙基-胺基卜甲 基}-4-三氟甲基·苯基分啦啶。-基）乙睃（化合物35)之合成 ❿ 依實驗例8之步驟6的方式將[5-(2-乙胺甲基_4-三氟曱基_ 苯基）-吡啶-3 -基]-乙酸乙酯及乙氧基乙酸進行反應以得到 [5-(2-{ [Ν-(2·乙氧基乙酿基）-N-乙基·胺基]_甲基卜4·三氣 甲基-苯基比啶_3_基）乙酸乙酯。依實驗例3〇之步驟2的方 式’將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例35 : [5-(2·{【Ν-乙基-N-(3-吡啶-3-基-丙醮基）_胺基】_ 甲基}-4-二氟甲基·苯基）_咕咬_3_基）乙酸（化合物36)之合成 φ 依實驗例8之步驟6的方式將[5-(2-乙胺甲基_4-三襄曱基- 苯基）-吡啶-3-基]-乙酸乙酯及3-吡啶丙酸進行反應以得到 [5-(2-{[N-乙基-N-(3-D比咬-3-基-丙醯基）_胺基]_曱基卜4-三 氟甲基-苯基）-吡啶-3-基）乙酸乙酯。依實驗例3〇之步驟2的 方式，將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例36 : (5-{2-[(N-環丙烷羰基乙基-胺基）_甲基卜4-三氟甲基-苯基}-6-羥基-吡啶-3-基）乙睃（化合物38)之合成 將含（5-{2-[(環丙烷羰基-乙基_胺基）_曱基]_4_三氟曱基_ 苯基}-6-甲氧基-吡啶乙酸（〇 〇99 g，〇 22 mm〇1)之乙 143559.doc -77- 201018465 醇 >谷液（1 ipL)加入亞硫酿氣（0· 16 mL，2.19 mmol)，並在 80°C下攪拌反應過夜。以二氣曱烷和水稀釋混合物，並以 二氣曱烷萃取。而分層後之混合有機層再經由硫酸鈉乾 燥’過濾後濃縮取得[5-{2-[( 環丙烷羰基·Ν_乙基-胺基）_ 曱基]-4-三氟曱基-苯基卜6-羥基-吡啶_3-基）_乙酸乙酯。依 實驗例3之步驟7的方式’將所得的酯類水解以得到酸類。 實餘例37 : [5-{2-丨(Ν-環丙燒羰基乙基-胺基）_甲基】_4_
三氟甲基-苯基}-6-(2,2,2-三氟基-乙氧基）_吡啶_3_基）乙酸 (化合物39)之合成 將（5-{2-[(Ν-環丙烷羰基_Ν_乙基_胺基）_甲基]_4_三氟甲 基-苯基}-6-羰基-吡啶_3_基）乙酸乙酯（〇 175 g，〇 39 _〇1)、2,2,2-三敦乙基甲苯磺酸垣（〇 151 g，〇 58 及碳酸鉀（0.070 g ’ 0.51 mm〇i)混合加入二甲基曱醯胺〇 8 mL)中並在55 C下授拌反應過夜。另外再加入2,2,2_三氟 乙基曱笨磺酸塩及碳酸鉀，在75艺下攪拌反應過夜。冷卻 後粗萃物直接用於水解步驟。依實驗例3之步驟7的方
式，將所得的酯類水解以得到酸類。再 型液相層析儀純化。 氣備 實驗例38 : (5-{2_[(N••苯f氧幾基養乙基胺基）甲基 入氣甲基$基卜6~甲氧基咬-3-基）乙酸（化合物40): 合成 步称1 :依實驗例5之步驟4的方式將 苯甲基）乙基胺及氣甲㈣[基]㈣行反應以得到（2_漠二 -1甲基··苯f基）_6基_胺基甲酸苯▼基醋。 、 143559.doc 78· 201018465 步驟2 :依實驗例1之步驟8的方式將（2-溴-5·三氟甲基-苯甲基）-乙基-胺基甲酸苯甲基酯及双戊醯二删進行反應以 得到乙基-[2-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼烷-2-基）-5-三 氟甲基-苯曱基]-胺基甲酸苯甲基酯。 步驟3:依實驗例3之步驟6的方式將乙基-[2-(4,4,5,5-四 甲基-[1,3，2]一'氧蝴烧-2-基）-5-二氣甲基-苯曱基]-胺基甲酸 苯曱基酯及（5-溴-6-曱氧基-吡啶-3-基）-乙酸乙酯進行反 應以得到（5-{2-[(N--苯甲氧羰基-N-乙基-胺基）-甲基]-4-三 氟甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基）乙酸乙酯。 步称4:依實驗例3之步驟7的方式將（5-{2-[(N--苯甲氧 幾基乙基-胺基）·曱基]_4_三氟曱基-苯基}_6_甲氧基比 °定-3 -基）乙酸乙酯水解成酸類。 實驗例39 : (5-{2-[(N-乙釀基-N-乙基-胺基）-甲基】-4-三氟 甲基苯基卜6-甲氧基_吼啶_3·基）乙酸（化合物41)之合成 將（5-{2·[(Ν-環丙烷羰基_N_乙基-胺基甲基]_4_三氟甲 基-苯基}-6-甲氧基-吡啶_3_基）_乙酸乙酯（〇 7〇〇 g1 3 mmol)、甲酸鋁（〇_164 g，2 6 mmol)、及 10%的鈀碳（0_ 138 g)加入於用氮氣填滿之真空錐形瓶。加入曱醇（1〇 mL)，產 生之懸浮液於室溫下攪拌3小時。加入一氣球量之氫氣， 於充滿氫氣且室溫之環境下反應隔夜。以矽藻土過濾混合 物並將濾'液加以濃縮。餘留物溶解於乙酸乙酯並用水和鹽 水沖洗’於硫酸納上烘乾、過濾和濃縮。粗萃物以矽膠層 析法純化（0-5%曱醇於二氣甲烷溶液中）以得到[5·(2_乙胺 曱基-4-三氟甲基-笨基）_6·甲氧基_吡啶_3_基]_乙酸乙酯。 143559.doc -79· 201018465 如同實驗例5步驟4的方法，生成物其後與氣化乙醯反應以 得到（5-{2-[(N-乙醯基_N•乙基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基笨 基卜6-甲氧基-吡啶乙酸乙酯。依實驗例3步驟7的方 法’將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例4〇 : [S-(2-{【N-乙基-Ν-(2-甲氧基-乙醮基）-胺基卜甲 基}-4-二氟甲基-苯基）-6-甲氧基-nt咬-3-基）乙酸（化合物 42)的合成 將[5-(2-乙胺甲基·4_三氟甲基·苯基）_6_甲氧基_吡啶、3、 基]-乙酸乙酯和曱氧基乙醯氣依實驗例5之步驟4的方式反 應以得到[5-(2-{[Ν-乙基-Ν-(2-甲氧基-乙醯基）_胺基]_曱 基}-4-二氟甲基-苯基）_6_曱氧基·β比咬_3·基）乙酸乙酯。依 實驗例3步驟7的方法’將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例41 : (5-{2-[Ν-(乙氡羰基_Ν_乙基-胺基）_甲基】·4_三 氟甲基-苯基甲氧基-nb咬-3-基）己酸（化合物43)的合成 將[5-(2-乙胺甲基-4-三氣曱基_苯基）_6_甲氧基_吡啶_3_ 基]-乙酸乙酯和氣曱酸乙酯依實驗例5之步驟4的方式反應 以得到（5-{2-[N-(乙氧羰基-N-乙基-胺基）-甲基]_4·三氟甲 基-苯基}-6-甲氧基-吡啶基）乙酸乙酯。依實驗例3步驟7 的方法，將所得的酯類水解以得到酸類。 實驗例42 : 已基-Ν·【2_(6_甲基吡啶基）乙醮 基卜胺基}-甲基）-4-三氟甲基-苯基卜啦啶_3_基}乙酸（化合物 37)的合成 將{5-[2-({N-[2，（6-氣比啶3_基）_乙醯基]_N_乙基胺基卜 甲基）-4-三氟甲基-苯基]-吡啶·3·基卜乙酸乙酯（〇 l2〇 g， 143559.doc ·80· 201018465 0.23 mmol)、曱基侧酸（0.060 g，0.25 mmol)以及碳酸氫鈉 (0.049 g，0.5 8 mmol)於二甲基醚（2 mL)及水（1 mL)中混 合。以氮氣吹淨溶液15分鐘，再加入[Ι,Γ-双（二苯基磷）二 茂鐵]二氯化鈀（11)(0.019 g，0.023 mmol)於密封試管中， . 在85°C下攪拌5小時進行反應，再以100°C下攪拌反應過 夜。以甲醇稀釋反應液並過濾固相物質，之後濾液以製備 型液相層析儀純化以得到標題所述的化合物。 表1呈現化合物以質譜儀（M+H)檢測之數據。 ® 實驗例43a :趨化因子受體同源分子/化學誘導趨向性受體 (DP2/CRTH2)結合分析 藉由使用[3H]前列腺素D2之放射性同位素結合分析 (radioligand binding assay)評估化合物對人類的趨化因子 受體同源分子的結合能力。將能穩定表現重組人類趨化因 子受體同源分子的HEK293細胞重新懸浮於含有酸鹼值為 pH 7.4之 1 mM二巯基蘇糖醇（dithiothreitol, DTT)的 4-羥乙 基乙磺酸（Hepes)lO mM中，再接著將細胞裂解並在75,000 轉下離心沉澱細胞膜。細胞膜再以酸鹼值為pH 7.4之含有 1 mM二巯基蘇糖醇的10 mM 4-羥乙基乙磺酸及10%的甘油 重新懸浮，其中，以達到大約5 mg蛋白質/ml之比例。將 • 細胞膜置於96孔盤内（2-10 pg蛋白質/孔），再放入培養箱 中作用60分鐘，其中，96孔盤中含有1 nM [3H]的前列腺素 D2及含有待測試化合物的分析緩衝液（Assay Buffer)(含有 50 mM的4-羥乙基乙磺酸、10 mM的氣化錳、1 mM的乙二 胺四乙酸（EDTA)、及大約0.2%之酸鹼值為pH 7.4的人類血 143559.doc •81 · 201018465 清白蛋白）。使用沃特曼GF/C玻璃纖維過濾板（Whatman GF/C glass fibre filter plate)快速過滤以終止反應。過遽板 在採集前是預先在室溫下之0.33%的聚乙烯亞胺中浸潤30 分鐘並再以洗滌緩衝液（Wash Buffer)(50 mM的4-羥乙基乙 磺酸及pH 7.4之0.5 Μ的氯化鈉）清洗。在採集後，分別以1 ml的冷洗滌緩衝液清洗過濾板3次再將其乾燥。在過濾板 上加上閃爍液（Scintillant)並利用微定量盤式閃爍及冷光計 數儀（Packard TopCoun，Perkin Elmer公司）測定保有在過 濾板上的放射性強度。於存在有10 μΜ前列腺素D2的情況 下，將放射性結合的總強度扣除非專一性結合的強度可得 到專一性結合的強度。使用數據分析及作圖軟體 (GraphPad prism)所得之藥物滴定曲線的分析資料決定IC5〇 值。在本分析中，本發明之化合物具有少於20 mM的IC50 值。 實驗例43b:烏糞素核苷三磷酸yS(GTPYS)結合分析 藉由細胞膜的鳥糞素核苷三磷酸yS分析評估化合物抑制 鳥糞素核苷三磷酸對趨化因子受體同源分子的結合能力。 能穩定表現重組人類化學誘導趨向性受體的CHO細胞重新 懸浮於酸鹼值為pH 7.4之含有10 mM二巯基蘇糖醇的10 mM 4-羥乙基乙磺酸中，再接著將細胞裂解並在75,000轉 下離心沉澱細胞膜。細胞膜再以酸鹼值為pH 7.4之含有1 mM二巯基蘇糖醇的4-羥乙基乙磺酸10 mM及10%的甘油重 新懸浮。將細胞膜置於96孔盤内（約12.5 pg蛋白質/孔），再 放入培養箱中於30°C下作用60分鐘，其中，96孔盤中含有 143559.doc -82 - 201018465 0.05 nM的[35S]-鳥糞素核苷三磷酸、80 μΜ的前列腺素 D2、5 μΜ的鳥糞素核苷二磷酸、及含有待測試化合物的分 析緩衝液（含有50 mM的4-羥乙基乙磺酸、100 mM的氯化 錳、5 mM的氣化鎂、及2%的人類血清白蛋白）。使用沃特 曼GF/B玻璃纖維過濾板快速過濾以終止反應。以1 ml的冷 分析緩衝液清洗纖維板3次再將其乾燥。在過濾板上加上 t 閃爍液（Scintillant)並利用微定量盤式閃爍及冷光計數儀 (Packard TopCoun，Perkin Elmer公司）測定保有在過遽板 β 上的放射性活性。將放射性結合的總強度扣除非專一性結 合的強度（缺乏配體（80 nM PGD2))可得到專一性結合的強 度。使用數據分析及作圖軟體所得之藥物滴定曲線的分析 資料決定IC5〇值。 實驗例43c :全血中嗜酸性細胞型態變化分析（Whole Blood £soinophil Shape Change Assay) 將核准之自願者的血液抽出置於乙二胺四乙酸真空血液 收集管（vacutainer tube)中並在血液抽出後1小時内使用。 將等同於98 μΐ量之血液與2 μΐ待測試之化合物（溶於50%的 二甲基亞砜（DMSO)中）於聚丙烯管中混合。將血液震盪 (vortex)後在37°C下作用15分鐘。加入1 μΜ的前列腺素D2 5 μΐ使最終濃度達到50 nM，再輕微震盪聚丙烯管。將反 應在37°C下作用5分鐘整後，立即將聚丙烯管移至冰上以 終止反應並加入1:4稀釋的冰破膜劑（Cytofix，BD Biosciences)。將反應轉移到12個75 mM的聚苯乙烯圓底管 中，再加入3 ml的氯化錄細胞水解液（ammonium chloride 143559.doc -83- 201018465 lysing solution)(含有150 mM氣化錄丨〇 酸虱鉀 '及 0.1 mM的乙二胺四乙酸二鈉费）。在4C下利用1300 rPm的 轉速旋轉5分鐘，以將細胞離心沉澱，並再以冰冷的磷酸 鹽緩衝液（PBS)3 mL清洗。使用1:4的稀釋之冰破膜劑（BD Biosciences)重新再將細胞懸浮後’在2小時内以流式細胞 儀（FACSCalibur，BD Bioscience)分析。流式細胞儀利用 FL2通道内自發性螢光（autofluorescence)的原理控管嗜酸 性細胞進入，並以前散射及侧散射所得的分析資料評估 500個嗜酸性細胞的型變。因前列腺素D2導致的特定形狀 變化可藉由在分別具有前列腺素Da時及不具有前列腺素D2 時，兩者在具高度前散射的嗜酸性細胞上百分比差$來^十 算。使用數據分析及作圖軟體（Graphpad Prism®)所得之藥 物滴定曲線的分析資料決定IC5〇值。 實驗例43d:前列腺素02受饉之結合分析 使用前列腺素D2受體之選擇性合成結合物[3h]BWA868C 進行放射性結合物（radioligand)結合分析，以評估化合物 對前列腺素D2受體的結合能力。以6倍體積的4-經乙基乙 確酸/漢克氏平衡鹽溶液（Hank's balaced salt solution, HBSS)緩衝液重新懸浮血小板濃厚液（packed human platelet)(生物專業公司 Biological Specialty Corporation)， 裂解細胞，並接著在75,000轉下離心沉澱細胞膜。細胞膜 再以4-羥乙基乙磺酸/漢克氏平衡鹽溶液緩衝液重新懸浮， 以達到約12 mg蛋白質/ml的比例。將細胞膜置於96孔盤内 (20 pg蛋白質/孔）’再放入培養箱中於室溫下作用60分 143559.doc •84· 201018465 鐘，其中，96孔盤中含有2 nM [3H]B WA868C及含有待測 試化合物的分析緩衝液（含有50 mM的4-羥乙基乙磺酸、10 mM的氯化猛、1 mM的乙二胺四乙酸、及大約0.2%之酸驗 值pH 7.4的人類血清白蛋白）。使用沃特曼GF/C玻璃過濾 板快速過濾以終止反應。過濾板在採集前是預先在室溫下 之0.33%的聚乙烯亞胺中浸潤30分鐘並再以洗滌緩衝液（50 mM的4-羥乙基乙磺酸及酸鹼值pH 7.4之0.5 Μ的氣化鈉）清 洗。在採集後，分別以1 ml的冷洗滌緩衝液清洗過濾板3 ® 次再將其乾燥。在過濾板上加上閃爍液並利用微定量盤式 閃爍及冷光計數儀（帕金·艾爾墨公司Perkin Elmer)測定保 有在過濾板上的放射性強度。在存在有10 μΜ前列腺素D2 的情況下，將放射性結合的總強度扣除非專一性結合的強 度可得到專一性結合的強度。使用數據分析及作圖軟體 (GraphPad prism)所得之藥物滴定曲線的分析資料決定IC50 值。 實驗例44:鼠過敏性鼻炎模型 ® 使用鼠過敏性鼻炎模型以評估化合物抑制過敏性引起的 喷嗓及摩擦鼻子（nasal rubbing)的能力。實驗方法是依照 以那卡雅等人的實驗室觀察之86期之917-926頁（2006) (Nakaya, M., et al.. 2006, Laboratory Investigation, 86: 917-926·)所述之方法進行調整，雌BALB/c鼠（20-25 g)在第 0至第14天之間利用腹膜内注射（intraperitoneal injection) 與佐劑（alum)複合的2 pg卵白蛋白（ovalbumin)0.2 ml以誘 發免疫反應。七天後（第21天）利用10 mg/ml卵白蛋白溶液 143559.doc -85- 201018465 的20 μΐ刺激鼠的鼻腔。在第21至第25天内每天提供刺激。 在給予卵白蛋白刺激前1至2小時内，利用口腔胃管灌食法 (oral gavage)隨機投予鼠（5至7隻/組）化合物或載體。在第 21、23、及25天時’於卵白蛋白刺激後，立即透過獨立遮 盲觀察（independent blind observe)計算8分鐘内喷嗓及摩擦 鼻子的次數。在5天刺激後’過敏引起的喷嘴及鼻子摩擦 次數都顯著地增加。使用數據分析及作圖軟體（GraphPad prism)可透過統計方式決定選用化合物的抑制效果。 實驗例45 ··天竺鼠靜脈注射13，14_双氫15_輞基前列腺〇2引 ❹ 發週邊血液之白血球内流 使用靜脈注射1 3，14-双氫1 5-嗣基前列腺d2以評估化合物 抑制生物體内白血球遷移的能力。實驗方法是依照以七條 等人的藥學及實驗性治療法期刊之3〇7期之518_525頁 (2003)(Shichijo et al., 2003, Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 307..518-S25.)所述之方法進行 調1雄性天竺鼠（哈特利（Hartley)品系）（20-25 g)在第〇天 利用腹膜内注射含有1〇〇 μ§/ιη1卵白蛋白的溶液的佐劑 〇 (Imject Alum)l ml以誘發免疫反應，以備在1314双氫15_ 酮基前列腺d2處裡程序中的第14至第21天中使用。隨機對 又測的天竺鼠投與載体（利用口服0.5%的甲基纖維素4 mI:kg)或三到四種劑量的化合物《中之-。在投予2或18小 時後’利帛氣胺嗣麻醉天@鼠並以5•酮基前列 腺〇2刺激（靜脈注mg/kg)。在靜脈注射分鐘後，收集 耳邊緣靜脈内的血液至乙二胺四乙酸管内用於細胞分析。 143559.doc • 86 - 201018465 將10 μΐ的細胞加入190 μΐ的水中並再加入20倍稀釋的磷酸 鹽緩衝液以裂解細胞。將10 μΐ少量的細胞液與等量的台酚 藍（trypan blue)混合並載入血球計（hemocytometer)中。利 用40倍率的實驗室專業（Labpro)光學顯微鏡可觀察、計 算、及紀錄細胞數目。血液内的細胞總數可以（總細胞數X 1〇8)的方式表現。使用數據分析及作圖軟體（GraphPad prism)可透過統計方式決定選用化合物的抑制效果。
表1中經測試的化合物其在化學誘導趨向性受體結合分 析中具有低於5 μΜ的IC50值。 表2.代表性的生物資料
化合物編號 hDP2 (μΜ) 化合物1 A 化合物2 A 化合物3 A 化合物4 A 化合物5 A 化合物6 B 化合物7 B 化合物8 A 化合物9 B 化合物10 A 化合物11 B 化合物12 A 化合物13 A 化合物14 A 143559.doc -87- 201018465
化合物編號 hDP2 (μΜ) 化合物15 A 化合物16 A 化合物17 A 化合物18 A 化合物19 A 化合物20 A 化合物21 A 化合物22 A 化合物23 B 化合物24 A 化合物25 A 化合物26 A 化合物27 A 化合物28 A 化合物29 B 化合物30 C 化合物31 A 化合物32 A 化合物33 A 化合物34 B 化合物35 B 化合物36 B 化合物37 A 化合物38 B 化合物39 A 化合物40 A 143559.doc -88- 201018465 化合物編號 hDP2 (μΜ) 化合物41 Β 化合物42 A 化合物43 A 雷瑪取班 (Ramatroban) Β A=少於〇·3 μΜ ; B =多於〇·3 μΜ並少於】μΜ ; c=多於i 實驗例46 :人類臨床試驗 研究1:評估具有化學式⑴的化合物在生物體外（打viv〇) ® 對嗜酸性細胞型態變化之功效的臨床試驗 在對健康自願受試者所進行的隨機式漸增型單—藥劑量 濃度測試試驗中，其是將具有化學式⑴的化合物採用雙盲 設計並輔以安慰劑作為控制組，而所得的結果可作為趨化 因子受體同源分子的拮抗劑具有抑制生物體外因前列腺仏 所引發的嗜酸性細胞型態變化的能力之生化證據。其中， 每8位受試者測試一種劑量（6位是投予活性化合物，兩位 是投予安慰劑）。依實驗例43所示之方式將投藥前的血液 抽取出來並以前列腺D2進行刺激以決定基礎的型態變化程 度。在投藥後的不同時間内將血液抽出，以同時進行藥物 濃度的藥物動力分析及前列腺Da刺激所造成的嗜酸性細胞 型態變化。受體阻塞程度決定於灰液中藥物濃度與抑制嗜 酸性細胞型態變化之百分比的關係。 研究2 :評估具有化學式⑴的化合物對過敏誘發之鼻部症 狀、發炎反應、及過敏性生物標記之功效的臨床試驗 試驗方式是採用雙盲設計並隨機投藥，另辅以安慰劑作 H3559.doc -89 - 201018465 為控制組。在以適當過敏原刺激鼻部後，以測量具化學式 (I)的化合物對患有過敏性鼻炎之個體發生的鼻部症狀及過 敏性生物標記的抑制性。總受測對象為15位（10位是投予 活性化合物，5位是投予安慰劑）。受測對象在分別給予安 慰劑或一定量之具化學式⑴的化合物7天後，會在血白血 球型態變化之藥物動力學研究中造成趨化因子受體同源分 子完全阻塞的情況，其中，血白血球型態變化是由前列腺 素D2所引發。在第7天時，評估經歷鼻部過敏刺激（給藥後 2小時）、前期過敏反應（0.25-1.0小時）及後期過敏反應 (4-24小時）的受測對象在接受化合物與安慰劑間阻塞程度 增加的差異。此外，同樣以相同方式評估發炎反應誘發之 細胞分化的改變、Th2白血球及其他發炎性標記在接受化 合物與安慰劑間增加的差異。 具有化學式（I)之化合物的分析 利用氣相層析法測定投予具有化學式（I)的化合物者之血 漿濃度，其中氣相層析法具有最高到1 ng*ml-l的檢測能力 (瑞德.W，「利用高效液相層析法及氣相層析法對血漿及 尿液中BAY u 3405(—種新穎的血栓素拮抗劑）之測定，包 含抗氣喘及代謝物之藥物的生物分析方法」，生物化學及 分析的方法學調查，第22期，第211至216頁（1992))(Ritter W. Determination of BAY u 3405, a novel thromboxane antagonist, in plasma and urine by HPLC and GC. In: Reid E, Wilson ID, eds. Bioanalytical Approaches for Drugs, Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological 143559.doc -90- 201018465
Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992; 22: 211-216)。 研究3:維也納密室刺激研究（Vienna Cha]丨chamber Study) 研究設計：研究是在口服8天後以隨機式雙向交叉評估 具有化學式（I)的化合物，並且採用雙盲設計並輔以安慰劑 作為控H在本研究中，在兩次治療㈣，具有一週的 篩選期（screening period)及三週的洗滌期（wash〇ut period) °
在試驗藥物最後一次給予後，追蹤觀察一週。在第一治 療期間接受待研究藥物並在第二治療期間接受安慰劑的病 患是為A組’至於在第一治療期間接受安慰劑而在第二治 療期間接受待研究藥物的病患則為B組。 治療計畫及方法··受測對象藉由通過—完整的篩選評估 以測定對過敏原的基礎反應。_評估是在開始投藥前一 週進行。 受測對象在研究中每-次的治療期的第—天開始接受投 予具有化學式⑴的化合物或安慰劑。特別注意負面事件、 總鼻部症狀分數及伴隨使用的藥物。 /測對象對6小時過敏原刺激的臨床狀況評量結果在每 -人治療期的第二天回報。以下是為評量的方法： 總鼻部症狀分數（TNSS)(鼻塞、鼻溢、赛、及喷β 二刺=的。到3小時内以及刺激後。到6小時為止的每‘ 鐘，將母一症狀以類別尺度給予〇至3的分數。 143559.doc -91· 201018465 眼部症狀分數（流眼淚、眼睛癢、紅眼睛），是由刺激前 的〇到3小時内以及刺激後〇到6小時為止的每15分鐘將^ 一症狀以類別尺度給予〇至3的分數。 其他症狀（咳嗽、喉嚨癢、耳朵癢），是由刺激前的〇到3 小時内以及刺激後0到6小時為止的每15分鐘，將每一症狀 以類別尺度給予0至3的分數。 受測對象對6小時過敏原刺激的臨床狀況評量結果在每 次治療期的第8天回報且使用的評量方法與第2天相同。 在第二治療期中，待試驗物最後一次投予後，執行追蹤 觀察一週。 實驗例47a :腸胃外用組合物 為製備適於注射投予的腸胃外用醫藥組合物，其是將具 有化學式（I)的化合物之水溶性鹽1〇〇 mg溶於二甲亞砜並再 與0.9%的無菌生理食鹽水混合。混合液再填裝成為合適於 注射投藥的劑型。 實驗例47b: 口服組合物 為製備適於口服的醫藥組合物’其是將具有化學式⑴的 化合物100 mg與75 0 mg的澱粉混合。混合物再填裝成為合 適於口服的劑型，例如適於口服的硬式明膠膠囊。 實驗例47c:舌下服用（硬式糖錠）組合物 為製備適於經由口頻投予的醫藥組合物，例如硬式糖 鍵’其是將具有化學式（I)的化合物100 mg與420 mg的糖粉 混合，並加入1.6 mL的玉米糖漿、2.4 mL的蒸餾水及0.42 mL的薄荷萃取物。混合物再輕輕研磨並澆注入一模具以 143559.doc -92- 201018465 形成合適於口含的糖錠。 實驗例47d:快速分解之舌下服用組合物 利用混合佔重量百分比48.5%的具有化學式（I)的化合 物、44.5%的微結晶型纖維素（反〇-802)、5%的低取代之羥 — 丙基纖維素（50 μιη)、及2%的硬酯酸鎂以製備快速分解之 舌下服用藥錠。藉由直接壓縮的方式（美國藥物學家協會 期刊 凡S ，2006;7(2):Ε41)製成藥錠，並 將壓縮藥錠的總重量維持在1 50 mg。藉由使用一個立體手 ❹ 動混合器（lnversina®，生物工程 AG(Bioengineering AG)， 瑞典）混合一定量的具有化學式（I)的化合物、全部量的微 結晶型纖維素、及二分之三量的低取代之羥丙基纖維素 4.5分鐘以調製藥物配方。在混合結束前30秒再將所有的 硬酯酸鈉及剩餘的低取代之羥丙基纖維素加入。 實驗例47e :吸入劑組合物 為製備適於經由吸入方式投予的醫藥組合物，其是將具 有化學式（I)的化合物20 mg、50 mg的無水擰檬酸、及0.9% 的氯化鈉溶液100 mL混合。混合物裝填入一吸入式投藥單 元，例如氣霧器（nebulizer)，其適於吸入劑用藥。 實驗例47f:直腸用之膠狀組合物 為製備適於經由直腸投予的醫藥組合物，其是將具有化 學式（I)的化合物100 mg與50 mg的曱基纖維素（1500 mPa)、100 mg的羥苯曱酸曱酯、5 g的甘油及100 mL的純 水混合。產生之膠狀混合物再裝填入一直腸投藥單元，例 如注射器（syringe)，其適於直腸用藥。 143559.doc -93- 201018465 實驗例47g :局部用之膠狀組合物 為製備一醫藥級局部使用之膠狀組合物，其是將具有化 學式（I)的化合物100 mg與1.75 g的羥丙基纖維素、1〇 mL 的丙烯乙二醇、10 mL的十四酸異丙酯、及1〇〇 mL的純酒 精（符合美國藥典USP等級）混合。產生之膠狀混合物再裝 填入一容器，例如管子，其適於局部用藥。 實験例47h:眼用溶液之组合物 為製備一醫藥級眼用的溶液組合物，其是將具有化學式 (I)的化合物100 mg與0.9 g的氯化鈉混合於100 mL的純水 中，並再以0·2 μιη的濾紙過濾。產生之等張的溶液再裝填 入一眼用投藥單元，例如眼藥水容器，其適於眼用藥。 實驗例47i :鼻喷鋼溶液 為製備一醫藥級鼻喷劑溶液，其是將具有化學式⑴的化 合物10 g與0.05 Μ的磷酸緩衝溶液（酸鹼值pH 4.4)30 mL·混 合。再將水溶液至於一鼻投藥器中，其是設計在每次使用 時投予100 μΐ的喷霧。 以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本 發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應 包含於後附之申請專利範圍中。 【圖式簡單說明】 圖1為本發明揭露之化合物的實例； 圖2為本發明揭露之化合物的另一實例； 圖3為本發明揭露之化合物的又一實例；以及 圖4為本發明揭露之化合物的再一實例。 143559.doc •94·

Claims (1)

  1. 201018465 七、申請專利範圍： 1- 一種具有化學式⑴結構之化合物、其醫藥級可接受之鹽 類或N-氧化物：
    化學式（I) 其中， R係為氫原子、函素、_CN、-OH、CVC4烷基、Ci-CU 氟烷基、C^-C4氟烷氧基、或— 氧基； R係為氫原子、齒素、_CN、-oh、CVC4烷基、Ci-C4 氟烷基、C丨-C4氟烷氧基、或c丨_C4烷氧基； R係為氫原子、ΐ素、-CN、四唾基、-OH、-SR13、 _S(=0)R12、_s(=〇)2r12、_nhs(=0)2R12、-C(=0)R12、 -〇C( = 〇)R12、_C〇2Rn、_N(R丨 3)2、_c( = 〇)N(Rl3)2、 -nhc(=〇)r12、c〗_c4烷基、Ci_c4氟烷基、C1_C4氟烷 氧基、CVC4烷氧基、或CVC4雜烷基； R係為cvc4院基、c!-c4氟燒基、匚3-〇:6環烧基、取代 或未取代之苯基、取代或未取代之具有一或二個氮 原子之六元雜芳香基、-CrC2烷基_(取代或未取代之 苯基），-Cl-C2烷基-(取代或未取代之具有一或二個氮 原子之六元雜芳香基）、-CVC：2烷基七/广山烷 143559.doc 201018465 基、-O-Ci-C4烷基、-〇-Cl-C2烷基-(取代或未取代之 苯基），-NR'CVC4烷基、或-NR16-CVC2烷基-(取代 或未取代之苯基）； R係為c丨-c：4烷基、c丨-c：4鹵烷基、cvc6環烷基、或取 代或未取代之苯曱基； 12 · R係為c丨-c4烷基、c丨-c4雜烷基、或cvc4氟烷基； 各R係分別選自氫原子、Ci_C4烷基、c丨_c4雜烷基、 C”C4氟院基、及取代或未取代之苯甲基； R 6係為氫原子或Cl_c4烷基；以及 ❹ 其中各取代之苯基或取代之雜芳香基係分別具有一或二 個取代基Rc，其係分別選自由素、七Η、C丨_C4烷 基C1-C4氟烷基、氟烷氧基、及Ci_C4烷氧 基。 2.如5月求項1之化合物，其中： R係為氫原子、氟原子、氣原子、漠原子、_cn、-〇h、 ^ H3 -CF3 ' -OCF3 ' -OCH2CF3 ' -och3 > ^-〇CH2CH3 ; R係為氫原子、氟原子、氣原子、溴原子、_CN、_OH、❿ r6 'CH3 ； -CF3' -〇CF3' ·〇(：Η^ρ3' -〇ch3 ^ ^-〇CH2CH3 ; 係為氫原子、氟原子、氣原子、漠原子、_CN、_0H、 仰13、-S(=〇)R12、_S(=〇)2R12、_NHS(=〇)2Rl2、c〇2Rl3、 · •C(=〇)NH(Ri3)、·ΝίΚ：(=〇)Ιι12、偶、CF3、〇cF3、 或'〇ch3 ; '係為cvc4烷基；以及 係為氫原子、Cl_C4烷基、或取代或未取代之苯甲 143559.doc • 2· 201018465 基。 3·如請求項2之化合物，其中： R10係為CVC4烷基、C3_C6環烷基、_Ci_C2烷基_(取代或 未取代之苯基）、-Cl_C2烷基-(取代或未取代之具有 . 一或二個氮原子之六元雜芳香基）、烷 . 基七弋1-。烷基、-O-Ci-G烷基、-O-CrG烷基 代或未取代之苯基），-NRi6Cl-C4烷基、或_NR1 1 · 12 垸基-(取代或未取代之苯基）；以及 Rl1係為c^-c：4烷基、eye：6環烷基、或取代或未取代之苯 曱基。 4. 如請求項3之化合物，其中： R10 係為-CH3、-CH2CH3、-ch(ch3)2、-C(CH3)3、環丙 烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基、_CH20CH3、 CH2〇CH2CH3、-C「C2烧基-(取代或未取代之苯 基）、或-Ci-C2烧基-(取代或未取代之具有一或二個 ❶ 氮原子之六元雜芳香基），且其中各取代之苯基或取 代之雜芳香基係分別具有一或二個取代基Rc，其係 分別選自鹵素、-OH、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-〇CH2CH3、 及-CF3 ;以及 R"係為-CH3、-CH2CH3、或環丙烷基。 5. 如請求項4之化合物，其中： RB係為氫原子； R係為氟原子、氣原子、溴原子、_CH3、_CF3、_〇CF3 、或-och3 ;以及 143559.doc 201018465 6. 7. 8. 9. 10. R 係為_CH3、環丙烷基、-CH2OCH3、或-CH2OCH2CH3。 如請求項4之化合物，其中： R係為氫原子；以及 Rl1 係為-ch2ch3。 如請求項1之化合物，其中： 係為Ci-C4烷基、或烷基；以及 R係為取代或未取代之苯甲基。
    如請求項7之化合物，其中： rB係為氫原子； 係為氟原子、氣原子、溴原子、-CN、-OH、-SR13、 S('0)Rl2、_S(=0)2R12、-NHS(=0)2R12、_c〇2R丨3、 •C卜0)NH(R")、_NHC(=〇)I^2、_CH3、a;、〇cf 、或-〇CH3 ; R "'、為-CH3、或環丙烷基；以及 係為取代或未取代之苯甲基。 如請求項3之化合物，其中：
    '、、’’、〇 C丨c4烷基、或_〇_c丨_。2烷基_(取代或未取 之笨基）。 如請求項9之化合物，其中： 有 代之本基）’其中，各取代之苯基分別具 或-個取代基V，其係分別選自自素、_〇h、 R"俾 ^ {Η2™3、mH2CH3、及,3;以及 糸為CVC4烷基、或C3_Cyf烷基。 143559.doc -4^ 201018465 * 11. 如B請求項10之化合物，其中 R係為氣原子； 系為氟原子、氣原子 '漠原子、_CH3、_CF3、-〇Cf3 、或-och3 ; . 系取代或未取代之苯基），其中，各取代 之笨基分別具有一或二個取代基Rc，其係分別選自 敗原子、氣原子、漠原子、·ΟΗ、-CH3…〇ch3、 及~CF3 ;以及 • RU係為cvc4烷基。 12. 如請求項Π之化合物，其中： R係為氫原子、氟原子、氣原子、_CH3、_CF3、_OCF3 、或-och3 ; R係為-cf3 ;以及 R"係為-ch2ch3。 13. 如s青求項3之化合物其中： 參 R係為'NRl6Ci-C4烷基、或-ΝΙΙ1%-。2烷基-(取代或未 取代之苯基）；以及 Rl6係為氫原子、-CH3、或-CH2CH3。 14. 如請求項13之化合物，其中· R係為-NR16-CH2_(取代或未取代之苯基）、或-NR1、 CH(CH3)-(取代或未取代之苯基），其中，各取代之 苯基分別具有一或二個取代基rc，其係分別選自氟 原子、氣原子、溴原子、-OH、-CH3、-OCH3、 及-CF3 ; 143559.doc -5- 201018465 15. 16. 17. 為Cl_C4燒基、或烧基；以及 係為氫原子、-CH”或偶CH3。 如請求項14之化合物，其中： R係為氫原子； 係為氟原子、氣原子、漠原子、_CH3、_CF3、 、或 _OCH3 ; 3 R係為-nr16_ch2•(取代或未取代之苯基），其中，各取 代之苯基分別具有一或二個取代基Rc，其係分別選 自氟原子、氣原子、溴原子、_〇H、_CH3、_〇CH3、 及-CF3 ;以及 Rl1係為（Vc4烷基。 如請求項15之化合物，其中： R係為氫原子、氟原子、氯原子、_CH3、_CI?3、_〇CF3 '或-OCH3 ; R係為-CF3，以及 R11 係為-ch2ch3。 如请求項1之化合物，其係選自： 3-[(N-笨曱氧羰基_N_乙基-胺基）_甲基]_4_(5_緩甲基“比 咬-3-基）-苯甲酸（化合物1) ; 4-(5-羧甲基-吡啶_3_基）·3_ (Ν-環丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-曱基]-苯甲酸（化合物2); (5-{2-[(Ν-苯甲基-Ν-環丙烷羰基-胺基）-甲基;]_4·氰基苯 基}-吡啶-3-基）-乙酸（化合物1·3) ; {5·[2·[(Ν·苯甲基_Ν· 環丙貌幾基-胺基）-甲基]-4-(2Η-四唾-5-基）·苯基]_β比唆_ 3-基}-乙酸（化合物4) ; (5-{4-苯甲基胺甲醯基苯 143559.doc -6- 201018465 甲基-N-環丙烷羰基-胺基）-甲基]-苯基}-«比啶-3-基）-乙酸 (化合物5) ; (5-{2-[(N-苯曱基-N-環丙烷羰基-胺基）-甲 基]-4-甲基胺甲醯基-苯基}-吡啶-3-基）-乙酸（化合物6); (5-{2-[(N-苯曱基_N-環丙烷羰基-胺基）-甲基]-4-叔丁胺 甲醯基-苯基}-«比啶-3-基）-乙酸（化合物7) ; (5-{2-[(N-環 丙烷羰基-N-乙基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-»比啶-3-基）-乙酸（化合物8) ; (2-氯-5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙 基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-〇比咬_3_基）_乙酸（化合 物9) ; (5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙基胺基）-甲基]-4-三氟 甲基-苯基}-6-甲氧基-吡啶-3-基）-乙酸（化合物10) ; (6-氣-5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基）-甲基]-4-三氟甲 基-苯基卜《比啶-3-基）-乙酸（化合物11) ; (5-{2-[(N-苯甲氧 羰基-N-乙基-胺基）-甲基]-4-三氟曱基-苯基}-»比啶-3-基）-乙酸（化合物12) ; (5-{2-[(N-叔丁酯基-N·乙基-胺基）-甲 基]-4-三氟曱基-苯基}·〇比啶_3-基）-乙酸（化合物13) ; {5-[2-(3-苯曱基-1·乙基-脲甲基）·4-三氟甲基-苯基]比啶-3-基）-乙酸（化合物14) ; (5-{2-[(Ν-苯曱氧羰基-Ν-乙基-胺 基）-甲基]-4·三氟甲基-苯基}_1·氧-吼啶_3·基）_乙酸（化合 物15) ; (5-{2-[(Ν-乙基-Ν-苯乙醢基-胺基）-甲基]-4-三氟 甲基-苯基}-吡啶-3-基）-乙酸（化合物16) ; (5-{2-[(Ν-苯曱 基-Ν-環丙烷羰基-胺基）_曱基]_4-三氟曱基·苯基卜吡啶-3-基）-乙酸（化合物17) ; (5-{2-[(Ν·乙醯-Ν-苯甲基-胺基）-甲基]-4 -二氣甲基-苯基} _ π比咬· 3 -基）—乙酸（化合物18 )， (5-{2_[(Ν-乙醯-Ν-苯甲基·胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯 143559.doc 201018465 基}-6-氣-吡啶-3-基）-乙酸（化合物19) ; (5-{2-[(N-乙醯-N-苯曱基-胺基）-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-2 -氣-0比咬-3-基）_乙酸（化合物20) ; (5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺 基）-曱基]-4-曱硫基-苯基}-«比啶-3-基）-乙酸（化合物21); (5-{4-叔丁硫基-2- [N -環丙院幾基-N-乙基-胺基）-曱基]-苯基卜吡啶-3-基）乙酸（化合物22) ; (5-{2-[N-環丙烷羰 基-N-乙基-胺基）-甲基]-4 -氣-苯基}-11比咬-3-基）乙酸（化合 物23) ; (5-{2-[(N-環丙烷羰基-N-乙基-胺基）-曱基]-4-酼 基-苯基}•"比啶-3-基）乙酸（化合物24) ; [5-(2-{[N-乙基-N- © (3-苯基-丙醯基）-胺基]-甲基}-4-三氟甲基-苯基比啶-3-基）-乙酸（化合物25) ; (5-{2-[(N-乙醯-N-苯甲基·胺基）-甲 基]-4-三氟曱基-苯基}-6_羥基-»比啶-3-基）-乙酸（化合物 26) ; {5-[2-(3-苯曱基·1-乙基-脲甲基）-4-三氟甲基-笨 基]-6-甲氧基比啶-3-基）-乙酸（化合物27) ; (5-{2-[(N-乙 醯-N-苯曱基-胺基）-曱基]-4-三氟甲基-苯基}-6-曱氧基-吡啶-3-基）乙酸（化合物28) ; [5-(2-{[N-乙基-N-(吡嗪-2-羰基）·胺基]-曱基卜4-三氟曱基-苯基）-»比啶-3-基）乙酸（化 — 合物29) ; [5-(2-{[N-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-羰基）-N-乙 基-胺基]-甲基}-4-三氟曱基-苯基）比啶_3_基）乙酸（化合 物 30) ; {5-[2-({Ν-[2-(6-氣-吼啶-3-基）-乙醯基]-Ν-乙基- ' 胺基}-甲基）-4-三氟曱基-苯基]-D比咬-3 -基）-乙酸（化合物 31) ; {5-[2-({N-[2-(4,6-二乙氧基-嘧啶-2-基）-乙醯基]-N-乙基-胺基}-甲基）-4-三氟甲基-苯基]比啶-3-基）-乙酸（化 合物32)，[5-(2-{[N-乙基-Ν_(2-π比咬-2-基-乙酿基）-胺基]- 143559.doc 201018465 甲基}-4-三氟甲基-苯基）-吡啶-3-基）-乙酸（化合物33); [5-(2-{[N-乙基-N-(2-曱氧基-乙醯基）-胺基]-甲基}-4-三 氟甲基·苯基）-"比啶-3-基）乙酸（化合物34) ; [5-(2-{[N-(2-乙氧基-乙醯基）-N-乙基-胺基]-曱基卜4-三氟甲基-苯基）-°比啶-3-基）-乙酸（化合物35) ; [5-(2-{[N-乙基-N-(3-吡啶-3-基·丙醯基）-胺基]-曱基}-4-三氟曱基-苯基）-η比啶_3_ 基）-乙酸（化合物36) ; {5-[2-({Ν-乙基-Ν-[2-(6-曱基-吡 啶-3-基）-乙醯基]-胺基}-甲基）·4-三氟甲基-苯基）·》比啶-3-基）-乙酸（化合物37) ; (5-{2-[(Ν-環丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-曱基]-4-三氟曱基-苯基卜6-羥基-吡啶-3-基）-乙酸 (化合物38) ; [5·{2-[(Ν-環丙烷羰基-Ν-乙基-胺基）-甲基]-二氟曱基-苯基}-6-(2,2,2-三氟基-乙氧基）->»比咬_3-基） 乙酸（化合物39) ; (5-{2-[(Ν-苯曱氧羰基-Ν-乙基-胺基）_ 曱基]-4·三氟甲基-苯基}-6-甲氧基比啶-3-基）-乙酸（化合 物40) ; (5-{2-[(N-乙醯基-Ν-乙基-胺基）·曱基]-4-三氟甲 基-苯基}-6-甲氧基-π比啶-3·基）-乙酸（化合物41) ; [5-(2-{[N-乙基_N_(2-甲氧基乙醯基）_胺基]_甲基卜4_三氟甲 基-苯基）-6-甲氧基-»比啶-3-基）-乙酸（化合物42) ; (5-d [Ν·(乙氧羰基_N_乙基_胺基）_甲基]_4_三氟甲基_苯基} ^ 曱氧基-吡啶-3-基）-乙酸（化合物43)。 18_ —種醫藥組成物，其係包含治療上有效劑量之如請求項 1至17中任一項之化合物或其醫藥級可接受之鹽類、以 及至少一醫藥級可接受之非活性成分，其中該醫藥級可 接受之非活性成分係選自醫藥級可接受之稀釋液、醫藥 143559.doc -9- 201018465 級可接受之賦形劑、及醫藥級可接受之載體。 19.如凊求項18之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係調製成 靜脈注射用藥、σ服用藥、吸人劑用藥、鼻耗、局部 用藥、眼用藥、或耳用藥。 2〇·如=求項18之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係調製成 為藥旋、藥丸、膠囊、液態藥、吸入劑、鼻喷劑、检 劑、懸浮液、膠體、膠狀藥、分散劑、懸浮液、溶液、 乳狀液、藥膏、乳液、眼藥、或耳藥。 21.如請求項丄至17中任一項之化合物其係用於治療與利 用前列腺素D2調節有關之疾病或病徵。 、 22· U項丨至17中任—項之化合物其係用於治療哺乳 動物之呼吸疾病或病徵、過敏疾病或病徵、或 或病徵。 、病 其係用於治療_ % 其係用於治療1% 其係用於治療％ 23.如請求項丨至17中任—項之化合物， 動物之氣喘。 24·如請求項丨至17中任—項之化合物， 動物之慢性阻塞性肺疾病（COPD)。 25·如請求項1至17中任一項之化合物， 動物之過敏性鼻炎。 143559.doc
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