TWI403319B - 前列腺素ｄ2受體之雜烷基拮抗劑 - Google Patents

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TWI403319B
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John Howard Hutchinson
Thomas Jon Seiders
Bowei Wang
Jeannie M Arruda
Brian Andrew Stearns
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Panmira Pharmaceuticals Llc
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Description

前列腺素D 2 受體之雜烷基拮抗劑
本發明描述化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療、預防或診斷與前列腺素D2 相關之疾病或病狀的方法。
本申請案主張2008年7月3日申請名稱為「HETEROALKYL ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS」之美國臨時專利申請案第61/078,311號之優先權，該申請案係以全文引用之方式併入本文中。
前列腺素具有廣泛的活性，且在疼痛及發炎中具有公認的作用。前列腺素D2 (PGD2 )係由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於諸如哮喘、鼻炎及異位性皮膚炎之疾病之局部組織損傷及過敏性發炎而產生。PGD2 結合多種受體，該等受體包含血栓素型前列腺素(TP)受體、PGD2 受體(DP，亦稱為DP1 )及表現於Th2細胞上之化學引誘劑受體同源性分子(CRTH2，亦稱為DP2 )。
本發明提供用於(a)診斷、預防或治療過敏性與非過敏性發炎、(b)減輕與發炎相關之負面症候及症狀及/或(c)控制免疫、增生性病症之化合物、醫藥組合物及方法。該等病症可能由一或多種遺傳性、醫源性、免疫性、感染性、致癌性、毒性、手術及/或外傷病因引起。在一態樣中，本文描述之方法、化合物、醫藥組合物及藥品包含PGD2 受體之拮抗劑。在一態樣中，本文描述之方法、化合物、醫藥組合物包含DP2 之拮抗劑。
在一態樣中，本文提供式(I)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥及醫藥學上可接受之溶劑合物，其為DP2 之拮抗劑，且用於治療患有一或多種PGD2 依賴性病狀或疾病的哺乳動物，該等PGD2 依賴性病狀或疾病包括(但不限於)哮喘、鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮膚炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺循環血壓過高、間質性肺纖維化、關節炎、過敏、牛皮癬、發炎性腸病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、傷口癒合、內毒素休克、疼痛、發炎性病狀、嗜伊紅血球食道炎、嗜伊紅血球相關性胃腸病症(EGID)、特發性嗜伊紅血球增多症候群、耳炎、氣道縮窄、黏液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜伊紅血球募集、蕁麻疹、竇炎、血管性水腫、過敏性反應、慢性咳嗽及徹奇-斯全司症候群(Churg Strauss syndrome)。
在一態樣中，提供具有式(I)結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或醫藥學上可接受之前藥：
其中，RA 　為H或C1 -C6 烷基；R4 　為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 異烷基；R6 　為NR13 S(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R12 )(R13 )、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 ；R11 　為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 異烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之5員異芳基、經取代或未經取代之6員異芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R12 　為C1 -C6 烷基、C1 -C6 異烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之6員異芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R13 　為H或C1 -C4 烷基；或與同一N原子連接之R12 及R13 與其所連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之C2 -C6 異環烷基；x　為0、1或2。
在一態樣中，本文提供表1中提供之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥及醫藥學上可接受之溶劑合物。
式(I)化合物為DP2 之拮抗劑。
在一態樣中，本文提供包含治療有效量之式(I)化合物之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含至少一種選自賦形劑、稀釋劑及載劑之醫藥學上可接受之非活性成份。
在某些實施例中，本文提供治療哺乳動物之PGD2 依賴性病狀或疾病的方法其包含向哺乳動物投與治療有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，式(I)化合物係用於治療或預防發炎性疾病或病狀。發炎性病狀包括(但不限於)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺循環血壓過高、間質性肺纖維化、動脈硬化(atherosclerosis)動脈粥樣硬化、主動脈瘤、心肌梗塞及中風。
在一特定態樣中，本文提供治療哺乳動物之哮喘之方法，其包含向有需要之哺乳動物投與治療有效量之本文提供之化合物。
在另一態樣中，式(I)化合物係用於治療或預防免疫病症，包括(但不限於)過敏或對內源性或外源性抗原之過度或不當反應。在某些實施例中，免疫病症之特徵為不伴隨發炎之免疫失調。
在其他態樣中，該等疾病或病狀屬醫源性，且PGD2 增加或異常局部化係由其他療法或醫學或手術程序誘發。在其他實施例中，PGD2 依賴性或PGD2 介導之病狀或疾病係由手術引起。
另一態樣為治療哺乳動物之呼吸疾病或病狀之方法，其包含向該哺乳動物投與至少一次治療有效量之至少一種式(I)化合物。在此態樣之另一實施例中，呼吸疾病為哮喘。在此態樣之另一實施例中，呼吸疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群、過敏性(外因性)哮喘、非過敏性(內因性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床性哮喘、夜間哮喘、過敏誘發之哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、嗜中性白血球哮喘、等二氧化碳換氣過度、兒童時期發作哮喘、成人時期發作哮喘、咳嗽變異型哮喘、職業性哮喘、類固醇抗性哮喘、季節性哮喘、季節過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺循環血壓過高、間質性肺纖維化及/或氣道發炎及囊腫性纖維化及低氧。
在另一態樣中，本文描述之化合物係用於治療哺乳動物之鼻炎。在此態樣之另一實施例中，本文描述之化合物係用於治療過敏性過敏性(外因性)鼻炎、非過敏性(內因性)鼻炎、慢性鼻炎、抗原誘發之鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、兒童時期發作鼻炎、成人時期發作鼻炎、職業性鼻炎、類固醇抗性鼻炎、季節性鼻炎、常年性鼻炎、鼻竇炎及鼻息肉。
另一態樣為治療慢性阻塞性肺病之方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。在此態樣之另一實施例中，慢性阻塞性肺病包括(但不限於)慢性支氣管炎及/或肺氣腫、肺循環血壓過高、間質性肺纖維化及/或氣道發炎及囊腫性纖維化。
另一態樣為預防哺乳動物之黏液分泌增加及/或水腫之方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。
另一態樣為預防嗜伊紅血球及/或嗜鹼性白血球及/或樹突細胞及/或嗜中性白血球及/或單核細胞或Th2細胞募集之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之式(I)化合物。
另一態樣為治療或預防眼部發炎、結膜炎、視網膜炎、鞏膜炎、葡萄膜炎、過敏性結膜炎、春季角膜結膜炎及乳頭狀結膜炎之方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。
在另一態樣中，式(I)化合物係用於治療或預防疼痛。
另一態樣為預防或治療涉及嗜伊紅血球募集或活化之急性或慢性病症的方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。
另一態樣為治療皮膚之發炎性反應之方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。皮膚之發炎性反應包括例如牛皮癬、皮膚炎、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、痤瘡、水泡性病症、膠原蛋白病、川崎氏症(Kawasaki Disease)、休拉二氏症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、傷口癒合及瘢痕形成。另一態樣為減少皮膚、關節或其它組織或器官的牛皮癬病變之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之式(I)化合物。另一態樣為減少皮膚、關節或其它組織或器官的牛皮癬病變之方法，其包含向哺乳動物投與至少一次有效量之式(I)化合物。
另一態樣為調節對內源性或外源性抗原之免疫反應的方法。另一態樣為治療對攝入之外源性物質之急性或慢性過敏反應的方法，該等外源性物質為諸如食物(例如花生)或藥物(例如青黴素、非類固醇消炎藥或類似物)。
另一態樣為式(I)化合物用於製造治療哺乳動物之發炎性疾病或病狀之藥品的用途，其中至少一種PGD2 相關性蛋白質之活性造成該發炎性疾病或病狀的病理學及/或症狀。在此態樣之一實施例中，PGD2 途徑蛋白質為DP2。在此態樣之另一或其他實施例中，該等發炎性疾病或病狀為呼吸、心血管或增生性疾病。
「心血管疾病或病狀」係指影響心臟或血管或兩者之疾病，包括(但不限於)心律不整(心房、心室或兩者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；心絞痛；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；血管炎；中風；四肢、器官或組織之周邊阻塞性動脈病；腦、心臟或其它器官或組織之缺血後再灌注損傷；內毒性、手術或外傷性休克；高血壓；瓣膜性心臟病；心臟衰竭；血壓異常；休克；血管收縮(包括與偏頭痛相關者)；血管異常；發炎；侷限於單一器官或組織之機能不全。
任何前述態樣為其他實施例，其中(a)對哺乳動物全身性投與有效量之化合物；及/或(b)對哺乳動物經口投與有效量之化合物；及/或(c)對哺乳動物靜脈內投與有效量之化合物；及/或(d)藉由吸入投與有效量之化合物；及/或(e)藉由經鼻投藥投與有效量之化合物；及/或(f)對哺乳動物藉由注射投與有效量之化合物；及/或(g)對哺乳動物局部(皮膚)投與有效量之化合物；及/或(h)藉由眼部投藥投與有效量之化合物；及/或(i)對哺乳動物經直腸投與有效量之化合物。
任何前述態樣為包含單次投與有效量之化合物的其他實施例，包括(i)投與化合物一次；(ii)在一天時段內對哺乳動物多次投與化合物；(iii)持續投與；或(iv)連續投與之其他實施例。
任何前述態樣為包含多次投與有效量之化合物的其他實施例，包括(i)每天投與化合物一次；(ii)每天投與化合物二次；(iii)在包括每日投與一段時間之後，停止投藥至少一天的循環內投與化合物；或(iv)在包括每日投與一段時間之後為至少一天包括使所投與化合物之每日量之劑量降低的循環內投與化合物之其他實施例。
涉及治療PGD2 依賴性疾病或病狀之任何前述態樣為包含除投與具有式(I)結構之化合物外亦投與至少一種添加劑之其他實施例。
涉及預妨或治療發炎之任何前述態樣為包含以下之其他實施例：(a)監測哺乳動物之發炎；(b)量測哺乳動物之支氣管收縮；(c)量測哺乳動物之嗜伊紅血球及/或嗜鹼性白血球及/或樹突細胞及/或嗜中性白血球及/或單核細胞或淋巴細胞募集；(d)監測哺乳動物之黏液分泌；(e)量測哺乳動物之黏膜水腫。
本文描述之化合物、方法及組合物之其它目的、特徵及優勢將由以下實施方式而變得顯而易見。然而應瞭解，同時說明特定實施例之實施方式及特定實例僅以說明之方式給出，因為對於熟習此項技術者而言，本發明之精神及範疇內之各種改變及修改將因此實施方式而變得顯而易見。
前列腺素D2 (PGD2 )為來源於環加氧酶及PGD2 合成酶對花生四烯酸之代謝作用的酸性脂質。PGD2 由肥大細胞、巨噬細胞及Th2淋巴細胞回應於局部組織損傷以及回應於諸如哮喘、鼻炎及異位性皮膚炎中觀察到之過敏性發炎所產生。施用於支氣管氣道之外源性PGD2 引起多種為急性哮喘之特徵之反應。
DP2 之活化與Th2淋巴細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性白血球之趨化性及活化有關。PGD2 結合DP2 並經由細胞內鈣含量之Gi 依賴性升高及環狀AMP減少介導其許多作用。在Th2淋巴細胞中，DP2 活化亦刺激IL4、IL5及IL13細胞因子的產生。此等細胞因子與多種生物作用有關，包括例如免疫球蛋白E產生、氣道反應、黏液分泌及嗜伊紅血球募集。
在腦及中樞神經系統中，PGD2 產生並認為在疼痛感知與睡眠調節中起作用。在其它組織中，PGD2 主要在免疫球蛋白E(IgE)活化之肥大細胞中及較低程度上在巨噬細胞、樹突細胞、T輔助2(Th2)淋巴細胞及其它白血球中產生。在細胞中，PGD2 快速代謝並轉化為其它下游效應物，包括Δ12 PGJ2 、9α11βPGF2 、13,14-二氫-15-酮基-PGD2 及15-去氧-Δ12,14 PGD2 。
肥大細胞來源之PGD2 回應於過敏原攻毒以高濃度產生。當將PGD2 施用於活體內製劑或藉由遺傳操縱工程改造其過量產生時在臨床前物種之研究中觀察到以下特徵：導致紅斑(潮紅)之血管舒張及水腫增強(風疹塊)、嗜伊紅血球及Th2淋巴細胞募集、調節Th2-細胞因子產生、支氣管收縮。
將PGD2 注射至人類皮膚中顯示造成長久的紅斑，增強其它介體對人類皮膚硬結及白血球浸潤的作用，並在大鼠皮膚中增強水腫形成。此等PGD2 作用極可能如同其它血管舒張劑前列腺素一般可歸因於流入發炎病變中血流量增加，且因此極有可能主要由DP1 受體介導。雖然此等觀察結果厘清了DP1 介導PGD2 的血管作用，但PGD2 促進與發炎相關之細胞變化的能力並不歸因於對DP1 之作用。
大部分PGD2 之促發炎活性係經由與DP2 之相互作用。DP2 為一種G蛋白偶聯受體，且一般在Th2淋巴細胞、嗜伊紅血球及嗜鹼性白血球中高度表現。DP2 活化直接用來活化及募集Th2淋巴細胞及嗜伊紅血球。經活化Th2淋巴細胞產生並分泌發炎性細胞因子，包括IL4、IL5及IL13。雖然以與DP1 類似之親和力結合PGD2 ，但DP2 在結構上與DP1 並無關聯，且其經由不同的機制傳輸信號，其中DP2 之作用係經由細胞內鈣含量之Gi依賴性增加及環狀AMP之細胞內含量減少所介導。DP2 活化對回應於諸如鼻腔黏膜、支氣管氣道及皮膚之組織中之過敏性攻毒而發生的嗜伊紅血球募集非常重要。施用PGD2 或選擇性DP2 促效劑均會惡化及增強肺及皮膚中之過敏性反應。DP2 活化似乎在介導過敏性反應中起重要作用。使用DP2 受體之PGD2 活化拮抗劑尤其為處理發炎性疾病或病狀、呼吸疾病或病狀、過敏性疾病或病狀(諸如哮喘、鼻炎及皮膚炎)之發炎性組份的方法。
化合物
式(I)化合物具有如下結構：
其中，RA 　為H或C1 -C6 烷基；R4 　為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 異烷基；R6 　為-NR13 S(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R12 )(R13 )、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 ；R11 　為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 異烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之5員異芳基、經取代或未經取代之6員異芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R12 　為C1 -C6 烷基、C1 -C6 異烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之6員異芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R13 　為H或C1 -C4 烷基；或與同一N原子連接之R12 及R13 與其所連接之該N原子一起形成經取代或未經取代之C2 -C6 異環烷基；x　為0、1或2。
對於任何及所有該等實施例而言，取代基可選自所列選項之子集。
舉例而言，在一些實施例中，RA 為H或C1 -C4 烷基。在其他實施例中，RA 為H、-CH3 或-CH2 CH3 。在一些實施例中，RA 為H。
在一些實施例中，x為0(硫化物)。在一些實施例中，x為1(亞碸)。在一些實施例中，x為2(碸)。
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 烷氧基。在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 烷氧基。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之5員異芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1- C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)之結構：
在一些實施例中，R4 為H、F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHCH2 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。在一些實施例中，R4 為F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHCH2 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。在一些實施例中，R4 為-OCH3 。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 異烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
在一些實施例中，R13 為H或-CH3 。在一些實施例中，R13 為H。
在一些實施例中，R6 為-NR13 S(=O)2 R12 、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 。在一些實施例中，R6 為-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )或-NR13 C(=O)R12 。在一些實施例中，R6 為-C(=O)N(R12 )(R13 )或-NR13 C(=O)R12 。
在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R11 為C2 -C4 烷基、C2 -C4 鹵烷基、經取代或未經取代之苯基或-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基或C1 -C6 鹵烷基。在一些實施例中，R11 為C2 -C4 烷基或C2 -C4 鹵烷基。在一些實施例中，R11 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R11 為C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R11 為C2 -C6 烷基。在一些實施例中，R11 為C2 -C4 烷基。
在一些實施例中，R6 為-NR13 C(=O)R12 。
在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R12 為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CF3 、經取代或未經取代之苯基、-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。在一些實施例中，R11 為CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH2 CF3 。
在一些實施例中，R12 為-CH(CH3 )3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。在一些實施例中，R12 為-CH(CH3 )3 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基或經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R12 為-C(CH3 )3 或經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R12 為-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基。在一些實施例中，R12 為經取代之苯基，其中苯基係在4位經取代。在一些實施例中，R12 為經取代或未經取代之苯基，其中經取代之苯基係經1或2個選自鹵素、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCF3 之取代基取代。
在一些實施例中，R6 為-NR13 C(=O)R12 且x為0。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物具有式(III)之結構：
在一些實施例中，R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH2 CF3 ；R12 為-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或經取代或未經取代之苯基；R13 為H。
在一些實施例中，R4 為F、Cl、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R11 為-C(CH3 )3 ；R12 為-C(CH3 )3 ；R13 為H。
在一些實施例中，表1中的R2 及R3 與R4 的定義相同。
在一態樣中，R4 如表1所定義。在一態樣中，R5 如表1所定義。在一態樣中，R20 如表1所定義。在一態樣中，R11 如表1所定義。
對於各種代號上文描述之基團的任何皆涵蓋於本文中。在本說明書通篇中，基團及其取代基可由熟習此項技術者選擇以提供穩定部分及化合物。
在一態樣中，式(I)化合物包括(但不限於)表1所描述者：
化合物之其它形式
在某些實施例中，藉由使化合物之游離鹼形式與醫藥學上可接受之無機酸或有機酸反應將式(I)化合物製備為醫藥學上可接受之鹽，該等酸包括(但不限於)無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似物；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、對甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸及黏康酸。
亦藉由使式(I)化合物與鹼反應形成鹽來獲得醫藥學上可接受之鹽，諸如銨鹽、鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(諸如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼鹽(諸如二環己胺、N -甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺)及與胺基酸(諸如精氨酸、離氨酸)之鹽及其類似物。
在其它實施例中，藉由使化合物之游離酸形式與醫藥學上可接受之無機鹼或有機鹼反應將式(I)化合物製備為醫藥學上可接受之鹽，該等鹼包括但不限於有機鹼，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄胺及其類似物；或無機鹼，諸如氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。
本發明提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，尤其溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且視情況在用醫藥學上可接受之溶劑的結晶過程中形成，該等溶劑諸如水、乙醇及其類似物。當溶劑為水時，形成水合物；且當溶劑為醇時，形成醇化物。式(I)化合物之溶劑合物在本文所述之過程中便利地製備或形成。舉例而言，藉由使用有機溶劑自水性/有機溶劑混合物中再結晶便利地製備式(I)化合物之水合物該等有機溶劑包括(但不限於)二噁烷、四氫呋喃、乙醇或甲醇。另外，本文提供之化合物可以非溶劑化或溶劑化形式存在。一般而言，出於本文提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等同於非溶劑化形式。
在一些實施例中，式(I)化合物係以前藥形式製備。「前藥」係指在活體內轉化為母藥之藥劑。
在另一實施例中，式(I)化合物具有一或多個立構中心且每一中心獨立地以R或S構型存在。本文提供之化合物包括所有非對映異構體、對映異構體及差向異構體形式，以及其適當混合物。必要時，藉由諸如以掌性層析管柱或立體選擇性合成來分離立體異構體之方法獲得立體異構體。
本文所述之方法及調配物包含使用具有式(I)結構之化合物的N -氧化物(適當時)、結晶形式(亦稱為多晶型物)或醫藥學上可接受之鹽，以及該等化合物之具有相同類型活性之活性代謝物。在一些情況下，化合物係以互變異構體形式存在。
在一些實施例中，本文所述之化合物以互變異構體形式存在。意欲所有互變異構體皆包含在本文所述之分子式之範疇內。
在一些實施例中，本文所述之化合物經同位素標記，其與以本文提供之不同式及結構引述者相同，但其中一或多個原子經具有與自然界中常見之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數的原子置換。在一些實施例中，一或多個氫原子經氘置換。在一些實施例中，本文所述之化合物上的代謝位點經氘化。在一些實施例中，以氘取代提供某些由較高代謝穩定性(諸如活體內半衰期增加或劑量需求降低)產生之治療優勢。
定義
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。應注意，除非文中另外明確指明，否則在說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一」及「該」皆包含複數個指示物。在本申請案中，除非有另外說明，否則使用「或」或「及」意謂「及/或」。另外，使用術語「包括」以及其他形式不具限制性。
「烷氧基」係指(烷基)O-，其中烷基如本文所定義。
「烷基」係指脂族烴基。在一態樣中，烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及新戊基。
「環烷基」係指單環脂族、非芳族基團，其中形成環之各原子(亦即骨架原子)為碳原子。環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「鹵基」、「鹵素」或「鹵化物」係指氟、氯、溴或碘。
「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一態樣中，氟烷基係選自-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH2 CF3 及-CF2 CF3 。
「氟烷氧基」係指(氟烷基)O-，其中氟烷基如本文所定義。
「異烷基」指一或多個骨架原子係選自碳原子以外之原子的烷基，例如氧、氮、硫、磷或其組合。在一態樣中，異烷基係指烷基之一個骨架原子為氧、氮或硫之烷基。在另一態樣中，異烷基係指烷基之一個骨架原子為氧之烷基。
「異環烷基」係指包含至少一個選自氮、氧及硫之異原子的環烷基。異環烷基為5員環或6員環。在一些實施例中，異環烷基在環中包含至少一個氮原子。異環烷基包含噁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基及哌嗪基。
「5員異芳基」包含咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。在一態樣中，異芳基包含0-3個N原子。
「6員異芳基」包含吡啶、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及基團可經一或多個個別及獨立地選自以下之其他基團取代：鹵素、-OH、-CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C4 氟烷氧基、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 及C1 -C4 異烷基。在一些情況下，所提及經取代基團經1或2個上述基團取代。舉例而言，在一些實施例中，所提及經取代基團經至少一個選自鹵素、-OH、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 及-OCF3 之基團取代。
本文所揭示化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之該化合物之衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物代謝時形成之化合物之生物活性衍生物。
「PGD2 依賴性」係指在PGD2 不存在之情況下不會發生，或不會發生到如此嚴重程度的病狀或疾病。「PGD2 介導」係指在不存在PGD2 情況下可能發生，但在PGD2 存在下會發生的病狀或病症。
如本文所用之「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上舒緩所治療疾病或病狀之一或多種症狀的所投與藥劑或化合物之量。任何個別情況下之適當有效量可使用諸如劑量遞增研究之技術測定。
如本文所用之術語「治療」包括減輕、緩和或改善疾病或病狀之症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀之下伏代謝病因，抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀之發展，舒緩疾病或病狀，使疾病或病狀衰退，舒緩由疾病或病狀引起的病狀，或以預防及/或治療方式停止疾病或病狀之症狀。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物與非哺乳動物。在一態樣中，「個體」或「患者」為哺乳動物。在一實施例中，哺乳動物為人類。
醫藥組合物/調配物
適合投藥路徑包括(但不限於)經口、靜脈內、直腸、氣溶膠、非經腸、眼部、肺部、經黏膜、經皮、陰道、耳部、經鼻、肌肉內注射、皮下注射及局部投藥。另外，僅舉例而言，非經腸傳遞包含肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射，以及鞘內、直接室內、腹膜內、淋巴內及鼻內注射。
在某些實施例中，本文所述之化合物係以局部而非全身性方式投與。在其他實施例中，本文所述之化合物係以快速釋放調配物形式、延長釋放調配物形式或中間釋放調配物形式提供。在其他實施例中，本文所述之化合物係局部投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物係經調配為醫藥組合物。在特定實施例中，醫藥組合物係以習知方式，使用一或多種生理上可接受之載劑來調配，該等生理上可接受之載劑包含賦形劑及助劑，其有助於將活性化合物加工為可用於製藥之製劑。適當調配物視所選投藥途徑而定。任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑適用於調配本文所述之醫藥組合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy ,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences ,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.及Lachman,L.編,Pharmaceutical Dosage Forms ,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ,第17版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
醫藥組合物係指式(I)化合物與其它化學組份之混合物，該等化學組份諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑。在某些實施例中，醫藥組合物有助於向哺乳動物投與化合物。
在一些實施例中，本文所述之化合物經調配以供經口投藥。本文所述之化合物係以經口劑量形式調配，僅舉例而言，該等經口劑量形式包括錠劑、散劑、藥丸、糖衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物。
在一實施例中，將式(I)化合物調配於水溶液中。在特定實施例中，僅舉例而言，水溶液係選自生理相容性緩衝液，諸如漢氏液(Hank's solution)、林格氏液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液。
在另一實施例中，式(I)化合物經調配用於經黏膜投藥。在特定實施例中，經黏膜調配物包含適於欲滲透障壁之滲透劑。
在本文所述之化合物調配用於其他非經腸注射之其他實施例中，適當調配物包含水性或非水性溶液。
在某些實施例中，藉由混合一或多種固體賦形劑與一或多種本文所述之化合物，視情況研磨所得混合物並在必要時添加適合助劑後加工顆粒混合物以獲得錠劑或藥丸來獲得用於經口使用之醫藥製劑。適當賦形劑特定言之為填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、微晶體纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其它物質，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。在特定實施例中，視情況添加崩解劑。僅舉例而言，崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
經口劑型亦包含由明膠製成之配合插入膠囊，以及由明膠與增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。在特定實施例中，配合插入膠囊包含活性成分與一或多種填充劑之混合物。僅舉例而言，填充劑包括乳糖、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石粉或硬脂酸鎂之潤滑劑，及視情況選用之穩定劑。在其他實施例中，軟膠囊包含一或多種溶解或懸浮於合適液體中之活性化合物。僅舉例而言，適當液體包括一或多種脂肪油、液態石蠟或液態聚乙二醇。另外，視情況添加穩定劑。
在其他實施例中，式(I)化合物係局部投與。可局部投與之組合物包含溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥簽、香膏、乳霜或軟膏。
在其他實施例中，式(I)化合物經調配供吸入投藥。適於吸入投藥之各種形式包括(但不限於)氣溶膠、噴霧或散劑。
醫藥組合物中的活性成分呈游離酸或游離鹼形式，或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外，本文所述之方法及醫藥組合物包含使用N -氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)，以及該等化合物之具有相同類型活性的代謝物。本文所述化合物之所有互變異構體皆包含在本文提供之化合物的範圍內。另外，本文所述之化合物涵蓋非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇或其類似物之醫藥學上可接受之溶劑所形成之溶劑化形式。本文提供之化合物之溶劑化形式亦視為揭示於本文中。另外，醫藥組合物視情況包含其它醫學或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、溶解促進劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及/或其它治療上有價值之物質。
在某些實施例中，含有本文所述之化合物之組合物係投與用於預防性及/或治療性治療。在某些治療性應用中，向已患有疾病或病狀之患者投與足以治癒或至少部分阻止該疾病或病狀之症狀之量的組合物。有效於該用途之量視疾病或病狀之嚴重性及病程、先前療法、患者健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況由包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗之方法確定。
在預防性應用中，向易患特定疾病、病症或病狀或另外具有患特定疾病、病症或病狀之風險之患者投與包含本文所述化合物之組合物。在此用途中，確切量亦視患者之健康狀況、體重及類似考慮因素而定。
對應於該量之指定藥劑之量視諸如特定化合物、疾病或病狀及其嚴重性、需要治療之哺乳動物之特性(例如體重)之因素而變，但亦可根據與病例相關之特定情形確定，包括例如所投與之特定藥劑、投藥途徑、所治療的病狀及所治療的哺乳動物。用於成年人類的劑量一般在每日0.02-5000mg、每日0.5-1500mg或每日1-500mg範圍內。在一實施例中，劑量可以單一劑量或以適當時間間隔投與之分開劑量(例如每日兩次、三次、四次或更多次子劑量)提供。
在一實施例中，適於式(I)化合物之每日劑量為每公斤體重約0.01mg至約10mg。在某些實施例中，適用於經口投藥之劑型含有約1至500mg活性成分。在其他實施例中，劑型中活性物質之每日劑量或量低於或高於本文說明之範圍。
在某些實施例中，式(I)化合物適合與另一治療劑組合投與。在組合療法中，多種治療劑(其中一種為一種本文所述之化合物)依任何順序或甚至同時投與。若同時投藥，則僅舉例而言，多種治療劑係以單一統一形式或多種形式(例如呈單一藥丸或呈兩種單獨藥丸形式)提供。
在一些實施例中，長期投與式(I)化合物。在一些實施例中，間歇性投與式(I)化合物(例如，包含不投與化合物或以減少量投與化合物之時期之停藥期)。在一些實施例中，式(I)化合物係以包括以下之循環投與：(a)包括每日投與式(I)化合物之第一時期；接著為(b)使所投與式(I)化合物之每日用量的劑量減少的第二時期。在一些實施例中，在上述第二時期中不投與式(I)化合物。在一些實施例中，第一時期及第二時期的持續時間及劑量之量係使用本文所述之方法確定或在此項技術中已知。
實例
僅出於說明目的提供該等實例，且不欲限制本文提供之申請專利範圍之範疇。
實例1：製備碸化合物之通用氧化程序
向於CH2 Cl2 (2mL)中之硫化物化合物(0.06mmol)中添加3-氯過苯甲酸(0.027g，0.12mmol)，並在室溫下攪拌反應20分鐘。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化得到碸化合物。
實例2：製備亞碸化合物之通用氧化程序
向於CH2 Cl2 (2mL)中之硫化物化合物(0.06mmol)中添加3-氯過苯甲酸(0.014g，0.06mmol)，並在室溫下攪拌反應20分鐘。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化得到亞碸化合物。
實例3：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物1) 步驟1：[3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於EtOH(100mL)中之3-羥基-4-甲氧基苯基乙酸(5.0g，27.4mmol)中添加硫酸(1mL)，並在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由分析型tlc觀測到無起始物質後，濃縮溶液並在高真空下乾燥得到(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。在70℃下加熱(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1當量)、2-氟-5-硝基苯甲醛(1當量)及碳酸鉀(2當量)於1,4-二噁烷中之溶液。在EtOAc與H2 O之間分配混合物並用1N鹽酸水溶液酸化至pH 1，並接著以EtOAc萃取。經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，且藉由矽膠層析(於己烷中之EtOAc梯度)純化殘餘物得到標題化合物。
步驟2：[3-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於甲醇中之[3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(1當量)中添加硼氫化鈉(1.2當量)，並在室溫下攪拌反應15分鐘。隨後濃縮混合物並在EtOAc與H2 O之間分配。分離水層並用EtOAc萃取，經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮得到標題化合物。
步驟3：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向[3-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(15.14g，41.9mmol)於DME中之溶液中添加三溴化磷(5.92mL，62.8mmol)並在室溫下攪拌反應隔夜。冷卻至0℃後，以飽和NaHCO3 水溶液中止混合物並以EtOAc萃取。以MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟4：{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯
在0℃下向於1,4-二噁烷(40mL)中之[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(2.0g，4.72mmol)及2,2,2-三氟乙硫醇(0.46mL，5.18mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.207g，5.18mmol)，並在0℃下攪拌反應30分鐘。在EtOAc與H2 O之間分配混合物。分離水層並酸化，並隨後以EtOAc萃取。以MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，且藉由矽膠層析純化殘餘物得到標題化合物。
步驟5：{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
在65℃下攪拌{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(1.46g，3.18mmol)、氯化鐵(0.026g，0.16mmol)，1,1-二甲肼(1.69mL，22.27mmol)及DARCO(0.300g)於EtOH(30mL)中之溶液隔夜。在EtOAc與H2 O之間分配混合物並以EtOAc萃取三次。用H2 O及鹽水洗滌合併之有機層並隨後經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(於己烷中之EtOAc梯度)純化殘餘物得到標題化合物。
步驟6：{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
向於CH2 Cl2 中之{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.200g，0.47mmol)及三乙胺(0.08mL，0.56mmol)中添加4-氯苯甲醯氯(0.07mL，0.56mmol)並在室溫下攪拌反應1小時。濃縮混合物並直接用於水解步驟中。
步驟7：{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
向於MeOH及H2 O中之{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基}-苯基}-乙酸乙酯(0.47mmol)中添加1N氫氧化鋰水溶液。在65℃下攪拌反應隔夜，並接著酸化且用EtOAc萃取。以MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到標題化合物。
根據實例3之程序，使{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯與以下反應：
-與特戊醯氯反應得到{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物2)；
-與異氰酸苯甲酯反應得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物3)；
-與環丙烷羰基氯反應得到{3-[4-(3-環丙烷羰基-胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(3-環丙烷羰基-胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物14)；
-與異丁醯氯反應得到{3-[4-異丁醯胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-異丁醯胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物15)；
-與第三丁基乙醯氯反應得到{3-[4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物16)；
-與3-(三氟甲基)苯甲醯氯反應得到{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物68)；
-與4-(三氟甲基)苯甲醯氯反應得到{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物69)；
-與菸鹼醯氯鹽酸鹽反應得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物70)；
-與異菸鹼醯氯鹽酸鹽反應得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物71)。
實例4：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物4)。
根據實例3步驟4中所述之程序，自[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及4-氯苯硫酚獲得{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。隨後根據實例3步驟5使{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯還原為{3-[4-胺基-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根據實例3步驟6之程序用4-氯苯甲醯氯處理該胺得到{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根據實例3步驟7中所述之程序水解該酯得到酸。
根據實例3中所述之程序，使{3-[4-胺基-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯與以下反應：
-與特戊醯氯反應得到{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物5)；
-與異氰酸苯甲酯反應得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物6)。
實例5：合成{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物7) 步驟1：[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
根據實例3步驟4中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-甲基-2-丙硫醇。
步驟2：[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
根據實例3步驟5中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。
步驟3：{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
根據實例3步驟6中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及特戊醯氯。
步驟4：{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
根據實例3步驟7中所述之程序使用以下起始物質製備：{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。
根據實例3所述之程序，使[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯與以下反應：
-與4-氯苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物8)；
-與異氰酸苯甲酯反應得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物13)；
-與環丙烷羰基氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(環丙烷羰基-胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(環丙烷羰基-胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物35)；
-與異丁醯氯反應得到[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，水解該酯得到[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物36)；
-與第三丁基乙醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物37)；
-與苯甲醯氯反應得到[3-(4-苯甲醯胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，水解該酯得到[3-(4-苯甲醯胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物58)；
-與3-氟苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物62)；
-與4-氟苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物63)；
-與2-氟苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物64)；
-與2，4-二氯苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,4-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,4-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物65)；
-與3,5-二氯苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,5-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,5-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物66)；
-與3,5-二氟苯甲醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,5-二氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(3,5-二氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物67)；
-與丹醯氯反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(5-二甲胺基-萘-1-磺醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解該酯得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(5-二甲胺基-萘-1-磺醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物72)。
實例6：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物9)
於1,4-二噁烷中組合[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.94mmol)、2-丙硫醇(0.11mL，1.13mmol)及氫化鈉(於礦物油中60%；0.05g,1.13mmol)並在室溫下攪拌30分鐘。處理混合物得到[3-(2-異丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，隨後如實例3步驟5所述將其還原得到[3-(4-胺基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。接著根據實例3步驟6用特戊醯氯處理該胺得到[3-(4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。根據實例3步驟7中所述之程序水解該酯得到酸。
實例7：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物l0)
根據實例1中所述之程序使用{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸製備。
實例8：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物11)
根據實例2中所述之程序使用{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸製備。
實例9：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物12)
根據實例1中所述之程序使用{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸製備。
實例10：合成[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸 步 驟1：[3-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
於1,4-二噁烷(30mL)中組合(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(0.75g，4.8mmol)、5-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，4.8mmol)及碳酸鉀(1.0g，7.5mmol)並加熱至100℃歷時3天。處理後，藉由矽膠層析(於己烷中0-20% EtOAc)純化粗物質得到標題化合物。
步驟2：[3-(4-氯-2-羥甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於MeOH(30mL)中之[3-(4-氯-2-甲醯基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)中添加硼氫化鈉(0.11g，2.9mmol)，並在室溫下攪拌混合物10分鐘。處理混合物得到標題化合物。
步驟3：[3-(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於DME中之[3-(4-氯-2-羥甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)中添加三溴化磷(0.37mL，3.9mmol)，並在室溫下攪拌反應3小時。處理混合物得到標題化合物。
步驟4：[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於1,4-二噁烷(10mL)中之[3-(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.15g，0.36mmol)及苯甲基硫醇(0.06mL，0.4mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.05g，1.25mmol)，並在室溫下攪拌反應1小時。處理後，藉由製備型HPLC純化粗物質得到標題化合物。
步驟5：[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸
於MeOH及H2 O中用氫氧化鋰水解[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯得到標題化合物。
實例11：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物17) 步 驟1：{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯
根據實例10步驟4中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及苯硫酚。
步驟2：[3-(4-胺基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
於EtOH(20mL)中組合[4-甲氧基-3-(4-硝基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.9mmol)及氯化錫(II)(0.6g，2.7mmol)並在70℃下攪拌隔夜。添加CH2 Cl2 、H2 O及碳酸氫鈉，並經由矽藻土過濾混合物。分離有機層並濃縮得到標題化合物。
步驟3：{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
於CH2 Cl2 (10mL)中組合[3-(4-胺基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.9mmol)及三乙胺(1mL)。添加4-氯苯甲醯氯(0.29mL，2.3mmol)並在室溫下攪拌反應20分鐘。濃縮混合物得到標題化合物，其直接用於水解步驟中。
步驟4：{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
向{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.9mmol)中添加氫氧化鋰(0.3g)、H2 O(5mL)及MeOH(20mL)。在60℃下攪拌反應，且接著處理並藉由製備型HPLC純化得到標題化合物。
實例12：合成[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物18)
如實例10所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯與苯甲基硫醇反應得到[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，使該酯還原為[3-(4-胺基-2-苯甲基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯且接著用4-氯苯甲醯氯處理得到{3-[2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。水解該酯得到化合物18。
實例13：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物19)
如實例10所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯與5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇反應以形成{4-甲氧基-3-[2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，使該酯還原為{3-[4-胺基-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯且接著用4-氯苯甲醯氯處理得到{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。水解該酯為酸得到化合物19。
實例14：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物20)
根據實例11步驟2中所述之程序將[3-(2-異丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯還原為胺。用4-氯苯甲醯氯處理該胺得到{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。如實例11步驟4中所概述水解該酯得到酸。
實例15：合成[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 步驟1：(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
向於EtOH(100mL)中之3-羥基-4-甲氧基苯基乙酸(5.0g，23.8mmol)中添加硫酸(1mL)，並在室溫下攪拌反應隔夜。藉由分析型tlc觀測到無起始物質後，濃縮混合物得到所要產物。
步 驟2：[3-(4-溴-2-甲醯基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
於1,4-二噁烷中組合(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(2.0g，9.5mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛(2.0g，9.5mmol)及碳酸鉀(2.0g，14.3mmol)並加熱至90℃隔夜。處理後，藉由矽膠層析(於己烷中0-25% EtOAc)純化粗物質得到所要產物(1.8g)。
步驟3：[3-(4-溴-2-羥甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
根據實例10步驟2中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(4-溴-2-甲醯基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。
步驟4：[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
根據實例10步驟3中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(4-溴-2-羥甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。
步驟5：[3-(4-溴-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
於1,4-二噁烷(20mL)中組合[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.87mmol)及2-丙硫醇(0.08g，1.0mmol)。添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.04g，1.0mmol)並在室溫下攪拌反應20分鐘。處理混合物得到標題化合物。
實例16：合成{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物21)及{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物22)
向於CH2 Cl2 (20mL)中之{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.17g，0.34mmol)中添加3-氯過苯甲酸(77%；0.076g，0.34mmol)，並在室溫下攪拌反應10分鐘。再添加3-氯過苯甲酸(77%；0.025g，0.11mmol)以增加碸產物之產量，且隨後濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化得到標題亞碸及碸化合物。
實例17：合成{3-[2-苯亞磺醯基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物23)及{3-[2-苯磺醯基甲基-4-(-4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物24)
向於CH2 Cl2 (3mL)中之{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.16mmol)中添加3-氯過苯甲酸(77%；0.036g，0.16mmol)，並在室溫下攪拌反應1小時。濃縮混合物並藉由製備型HPLC純化得到標題亞碸及碸化合物。
實例18：合成[3-(4-乙基胺甲醯基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物25) 步驟1：[3-(4-溴-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於1,4-二噁烷中之[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-丙硫醇中添加氫化鈉(於礦物油中60%)，並在室溫下攪拌反應1小時。處理後，藉由矽膠層析(於己烷中0-20% EtOAc)純化粗物質得到標題化合物。
步驟2：4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸甲酯
將[3-(4-溴-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.5g，1.1mmol)及三乙胺(0.5mL)溶解於DMF(10mL)及MeOH(10mL)中並用N2 脫氣10分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.09g，0.11mmol)，且隨後以一氧化碳鼓泡穿過該溶液10分鐘。在一氧化碳氣球下在65℃下攪拌反應隔夜，且隨後濃縮並藉由矽膠層析純化得到標題化合物。
步驟3：4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸
於DMF(20mL)中組合4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸甲酯(0.5g，1.16mmol)及甲硫醇鈉(0.16g，2.3mmol)並在65℃下攪拌1小時。酸性處理後，藉由製備型HPLC純化粗物質得到標題化合物。
步驟4：[3-(4-乙基胺甲醯基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
向於CH2 Cl2 (10mL)及DMF(1滴)中之4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸(0.07g，0.17mmol)中添加草醯氯(0.04mL，0.5mmol)，並在室溫下攪拌反應30分鐘。濃縮至乾燥後，添加乙胺(於THF中2M：0.25mL，0.5mmol)，接著添加CH2 Cl2 (10mL)及二異丙基乙胺(0.5mL)，並在室溫下攪拌反應15分鐘。處理混合物得到標題化合物。
步驟5：[3-(4-乙基胺甲醯基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸
根據實例11步驟4中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(4-乙基胺甲醯基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
實例19：合成{3-[4-(4-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物26)
根據實例18步驟4中所述之程序，自4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸及4-氯苯甲胺獲得{3-[4-(4-氯-苯甲基胺甲醯基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根據實例11步驟4中所述之程序水解該酯得到酸。
實例20：合成(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-異丙 基硫基甲基-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸(化合物27)
根據實例18步驟4中所述之程序，自4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-異丙基硫基甲基-苯甲酸及4-氟苯乙胺獲得(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-異丙基硫基甲基-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。根據實例11步驟4中所述之程序水解該酯得到酸。
實例21：合成{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物28)步驟1：1-苯甲氧基-3-溴-5-氯-苯
在室溫下向於NMP(200mL)中之1-溴-3-氯-5-氟苯(25g，112mmol)及苯甲醇(25mL，239mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；10.5g，263mmol)，並加熱反應至120℃歷時10小時。用10%鹽酸水溶液酸化混合物並用EtOAc萃取得到標題化合物。
步驟2：2-(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯
在0℃下在N2 下向1-苯甲氧基-3-溴-5-氯-苯(31g，101.7mmol)、丙二酸二甲酯(25.7mL，223.8mmol)及溴化銅(I)(32g，223.8mmol)於1,4-二噁烷(300mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(於礦物油中60%；9g，223.9mmol)。10分鐘後，加熱反應至100℃並攪拌6小時。分析型LCMS指示殘留有起始物質，因此在100℃下攪拌反應24小時。添加50% NH4 OH水溶液(1L)以使固體破裂，且用CH2 Cl2 (總共3L)萃取混合物三次。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，且藉由矽膠層析純化殘餘物得到標題化合物。
步驟3：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸甲酯
在150℃下攪拌2-(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯(21g，60.2mmol)及氯化鋰(3.06g，72.2mmol)於DMSO:H2 O(10:1；200mL)中之混合物5小時。冷卻至室溫後，添加H2 O(500mL)並用EtOAc：己烷(1:10；總共1.5L)萃取混合物得到標題化合物。
步驟4:(3-氯-5-羥基-苯基)-乙酸甲酯
在0℃下向於CH2 Cl2 (100mL)中之(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸甲酯(8g，28mmol)中添加三溴化硼(於CH2 Cl2 中1M；56mL，56mmol)。經30分鐘使反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。藉由分析型LCMS及tlc觀測到無起始物質後，冷卻混合物至0℃並用H2 O(50mL)中止。縮減體積，且用EtOAc(500mL)稀釋殘餘物。過濾固體物質，並分離有機層且濃縮。藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟5：[3-氯-5-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯
於1,4-二噁烷(20mL)中組合(3-氯-5-羥基-苯基)-乙酸甲酯(2.9g，14.5mmol)、2-氟-5-硝基苯甲醛(2.7g，15.9mmol)及碳酸鉀(4.0g，28.9mmol)並在100℃下攪拌隔夜。藉由分析型LCMS及tlc觀測到無起始物質後，用EtOAc及10%鹽酸水溶液處理混合物，且藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟6：[3-氯-5-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯
向於MeOH(30mL)中之[3-氯-5-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(3.7g，10.6mmol)中添加硼氫化鈉(0.52g，13.8mmol)，並在室溫下攪拌反應20分鐘。用EtOAc及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟7：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯
向[3-氯-5-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(2.4g，6.8mmol)於DME(20mL)中之溶液中添加三溴化磷(0.97mL，10.2mmol)，並在室溫下攪拌反應1小時。用EtOAc及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步 驟8：{3-氯-5-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯
向於1,4-二噁烷(6mL)中之[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯(0.5g，1.25mmol)及2,2,2-三氟乙硫醇(0.13mL，1.38mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.055g，1.38mmol)，並在室溫下攪拌反應隔夜。用EtOAc及10%鹽酸水溶液處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟9：{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯
於EtOH中組合{3-氯-5-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.07g，0.16mmol)、1,1-二甲肼(0.08mL，1.09mmol)、氯化鐵(0.003g，0.02mmol)及DARCO(0.016g)並在65℃下攪拌30小時。用EtOAc及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟10：{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯
向{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯(0.058g，0.14mmol)於CH2 Cl2 (2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.04mL，0.28mmol)，接著添加特戊醯氯(0.02mL，0.17mmol)，並在室溫下攪拌反應10分鐘。用CH2 Cl2 及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
步驟11：{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸
向於THF:H2 O:MeOH(2:1:2；2mL)中之{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.038g，0.08mmol)中添加1N氫氧化鋰水溶液，並在室溫下攪拌混合物隔夜。用10%鹽酸水溶液酸化混合物至pH 5，並以EtOAc萃取。藉由製備型HPLC純化粗物質得到標題化合物。
實例22：合成{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物29)
向於CH2 Cl2 (5mL)中之{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(0.02g，0.04mmol)中添加3-氯過苯甲酸(77%；0.046g，0.2mmol)，並在室溫下攪拌反應3小時。用CH2 Cl2 及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到標題化合物。
實例23：合成{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物30)
根據實例21步驟8(以[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯及2-丙硫醇作為起始物質)、實例21步驟9及實例21步驟10(使用特戊醯氯)中所述之程序，獲得{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。根據實例21步驟11中所述之程序水解該酯得到酸。
實例24：合成{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物31)
向於CH2 Cl2 (3mL)中之{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.05g，0.29mmol)中添加3-氯過苯甲酸(77%；0.12g，1.45mmol)，並在室溫下攪拌反應1小時。用EtOAc及鹽水處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。根據實例21步驟11中所述之程序水解該酯得到酸。
實例25：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物32)
向於NMP(20mL)中之苯甲醇(1.1g，10mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.44g，11mmol)，並在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後將混合物添加至含有3-氟-5-(三氟甲基)苯基乙酸(1g，4.5mmol)之小瓶中，且在120℃下攪拌反應3小時。酸性處理得到標題化合物(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸。
向於EtOH(30mL)中之(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.5g，5.4mmol)中添加硫酸(1mL)，並在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由分析型LCMS觀測到無起始物質後，處理反應得到(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯(1.7g，5.6mmol)溶解於EtOH(30mL)中並以N2 脫氣。添加5%碳上鈀(1g)，並用H2 淨化反應且隨後在50℃下在H2 氣球下攪拌隔夜。過濾混合物並濃縮得到(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。
根據實例21步驟5中所述之程序使(3-羥基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯與2-氟-5-硝基苯甲醛反應得到[3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯。
根據實例21步驟6中所述之程序將[3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯還原為[3-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯，且接著如實例21步驟7所述溴化並隨後用2,2,2-三氟乙硫醇處理得到{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。如實例21步驟9所述還原該胺，並接著如實例21步驟10所述用特戊醯氯處理得到{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。如實例21步驟11中所述水解該酯得到酸。
實例26：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物33)
根據實例24中所述之程序使用{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯製備。
實例27：合成{3-[4-[(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物34)
向於MeCN(3mL)中之{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.128g，0.26mmol)中添加碘甲烷(0.03mL，0.53mmol)，接著添加氫化鈉(於礦物油中60%；0.021g，0.53mmol)。於室溫下攪拌反應，但藉由分析型LCMS觀測到唯一起始物質，因此加熱反應至60℃歷時2小時，且接著冷卻至室溫並在N2 下攪拌2天。混合物係直接用於水解步驟中。向{3-[4-[(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯(0.26mmol)於MeCN中之溶液中添加、及氫氧化鋰，並加熱反應至65℃歷時1小時得到標題化合物。
實例28：合成{4-甲氧基-3-[4-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-2- (2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物38) 步驟1：{3-[4-(2-氯-乙氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
根據實例3步驟6中所述之程序使用以下起始物質製備：{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯及氯甲酸2-氯乙酯。
步驟2：{4-甲氧基-3-[4-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸
向於EtOH(5mL)中之{3-[4-(2-氯-乙氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.100g，0.19mmol)中添加乙醇鈉(於EtOH中21wt%；4.61mL，0.37mmol)，並在65℃下攪拌反應隔夜。在EtOAc與H2 O之間分配混合物並用EtOAc萃取水層。以MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，且藉由製備型HPLC純化殘餘物得到標題化合物。
實例29：合成[3-(4-第三丁基胺甲醯基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物39) 步驟1：[3-(4-溴-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
根據實例15步驟5中所述之程序使用以下起始物質製備：[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-甲基-2-丙硫醇。
步驟2：3-第三丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸
於H2 O(5mL)及DMF(50mL)中組合[3-(4-溴-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(2.0g，4.3mmol)及三乙胺(5.9mL，43mmol)並用一氧化碳脫氣20分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.35g，0.43mmol)，加熱反應至80℃歷時4小時。酸化混合物並用EtOAc萃取，得到標題化合物。
步驟3：[3-(4-第三丁基胺甲醯基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯
於CH2 Cl2 (8mL)中組合3-第三丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(0.2g，0.46mmol)、第三丁胺(0.15mL，13.9mmol)、1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(0.11g，0.55mmol)及N-羥基苯并三唑(0.074g，0.55mmol)並攪拌隔夜。濃縮混合物並以製備型HPLC純化，得到標題化合物。
步驟4：[3-(4-第三丁基胺甲醯基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸
在60℃下於MeOH及H2 O中用氫氧化鋰處理[3-(4-第三丁基胺甲醯基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.46mmol)20分鐘得到標題化合物。
根據實例29中概述至程序，使3-第三丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸與以下反應：
-與2-胺基苯乙酮鹽酸鹽反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2-側氧基-2-苯基-乙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2-側氧基-2-苯基-乙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物40)；
-與1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙胺反應得到(3-{2-第三丁基硫基甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基]-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，其水解為(3-{2-第三丁基硫基甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基]-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸(化合物41)；
-與哌啶反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物42)；
-與5-胺基-2-甲氧基吡啶反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物43)；
-與2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2,2-三氟乙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物44)；
-與N-甲基異丙胺反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(異丙基-甲基-胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(異丙基-甲基-胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物45)；
-與新戊胺反應得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，其水解為{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物46)。
實例30：合成{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸(化合物47)
根據實例21步驟8中所述之程序使用[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯及2-甲基-2-丙硫醇製備[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯，如實例21步驟9所述將其還原為[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯。如實例21步驟10中所述用特戊醯氯處理該胺得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯。如實例21步驟11所概述使該酯水解為酸。
實例31：合成{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物48)
根據實例22中所述之程序使用{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸製備。
實例32：合成{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物49)
在100℃下用於乙酸中之48%溴化氫(1:1；20mL)處理{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(1.5g，3.6mmol)隔夜。用EtOAc及H2 O處理後，藉由製備型HPLC純化粗物質得到{4-羥基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸。
於EtOH中組合{4-羥基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(3.6mmol)及氯化氫(於1,4-二噁烷中4N)並在80℃下攪拌3小時。用濃縮至乾燥後，藉由矽膠層析純化殘餘物得到{4-羥基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
於DMF:H2 O(8.5:1；4.6mL)中組合{4-羥基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.40g，0.92mmol)、氯二氟乙酸鈉(0.282g，1.86mmol)及碳酸鉀(0.14g，1.02mmol)並用N2 脫氣15分鐘。隨後在100℃下攪拌反應4小時。用EtOAc及1N鹽酸水溶液處理後，藉由矽膠層析純化殘餘物得到{4-二氟甲氧基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
如實例21步驟9中所述將{4-二氟甲氧基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯還原為{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-二氟甲氧基-苯基}-乙酸甲酯，接著如實例21步驟10所述用特戊醯氯處理得到{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。如實例21步驟11所述使該酯水解為酸。
實例33：合成{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物50)
根據實例22中所述之程序使用{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸製備。
實例34：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸(化合物51)
向於DMF(10mL)中之{4-羥基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.50g，1.16mmol)中添加N-苯基-雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(0.455g，1.27mmol)及碳酸銫(0.755g，2.32mmol)，並在室溫下攪拌反應2小時。用EtOAc及H2 O處理後，藉由矽膠層析純化粗物質得到{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三氟甲烷磺醯氧基-苯基}-乙酸甲酯。
於DME:H2 O(2:1；4mL)中組合{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三氟甲烷磺醯-苯基}-乙酸甲酯(0.20g，0.35mmol)、三甲基硼氧烷(0.07mL，0.53mmol)、碳酸鉀(0.123g，0.89mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.041g，0.035mmol)並以N2 脫氣8分鐘。在90℃下攪拌反應2小時，並隨後用EtOAc及10%鹽酸水溶液處理。藉由矽膠層析純化殘餘物得到{4-甲基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
根據實例21所述之程序將{4-甲基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯還原為{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸甲酯且隨後用特戊醯氯處理得到{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸甲酯。水解該酯得到酸。
實例35：合成{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物52)
在0℃下向於NMP(50mL)中之4-氯-3-氟苯基乙酸(5g，26.5mmol)及苯甲醇(5.5mL，53.0mmol)中添加氫化鈉(於礦物油中60%；2.3g，58.3mmol)，且隨後加熱反應至120℃並攪拌隔夜。酸化混合物至pH 4並用EtOAc萃取得到(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸。
在80℃下於EtOH(100mL)中用氯化氫(於1,4-二噁烷中4N；6mL)處理(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸(8g)3小時。濃縮至乾燥後，藉由矽膠層析純化殘餘物得到(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯。
如實例21步驟4中所概述使(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯反應得到(4-氯-3-羥基-苯基)-乙酸乙酯。
如實例21步驟5中所概述使(4-氯-3-羥基-苯基)-乙酸乙酯與2-氟-5-硝基苯甲醛反應得到[4-氯-3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯。
如實例21步驟6中所述將[4-氯-3-(2-甲醯基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯還原為[4-氯-3-(2-羥甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯且接著如實例21步驟7中所概述溴化得到[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。
如實例21步驟8所述用2-丙硫醇處理[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯得到[4-氯-3-(2-異丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯，如實例21步驟9所述將其還原為[3-(4-胺基-2-異丙基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。如實例21步驟10所述用特戊醯氯處理該胺得到{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯。如實例21步驟11所述使該酯水解為酸。
實例36：合成{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物53)
如實例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯與2,2,2-三氟乙硫醇反應得到{4-氯-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，將其還原為胺並接著用特戊醯氯處理得到{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯。水解該酯得到酸。
實例37：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物54)
如實例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯與2-丙硫醇反應得到[3-(2-異丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯。還原為胺並接著用特戊醯氯處理該胺得到{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。水解該酯得到酸。
實例38：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸(化合物55)及{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸(化合物56)
於三乙胺(8mL)中組合{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三氟甲烷磺醯基氧基-苯基}-乙酸甲酯(0.920g，1.63mmol)、(三甲基矽烷基)乙炔(0.34mL，2.45mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.1155，0.16mmol)及碘化銅(0.031g，0.16mmol)並脫氣5分鐘。加熱反應8小時並隨後用CH2 Cl2 及H2 O處理。藉由矽膠層析純化粗物質得到{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基}-乙酸甲酯。
向{3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三甲基矽烷基乙炔基-苯基}-乙酸甲酯(0.410g，0.8mmol)於THF(3mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(於THF中1M，1.2mL，1.2mmol)，接著在室溫下攪拌反應30分鐘。藉由分析型tlc觀察到無起始物質後，用EtOAc及H2 O處理混合物，並藉由矽膠層析純化殘餘物得到{4-乙炔基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
用於EtOH中之10%碳上鈀在50psi H2 下使用帕爾裝置(Parr apparatus)氫化{4-乙炔基-3-[4-硝基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.170g，0.39mmol)隔夜。經由矽藻土過濾混合物，且濃縮濾液得到{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯與{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸甲酯之1:1混合物。
根據實例21中所述之程序，藉由使{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯與{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸甲酯之1:1混合物與特戊醯氯反應獲得{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯及{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸甲酯。藉由層析分離該兩種醯胺。水解該酯得到酸。
實例39：合成{4-甲氧基-3-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物57)
如實例3步驟6所述使{3-[4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯與氯甲酸2-氯乙酯反應。藉由矽膠層析純化粗物質。
將乙醇鈉(20% wt/v；2.27mL，0.187mmol)添加至{3-[4-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.050g，0.094mmol)於EtOH(5mL)中之溶液中。在65℃下攪拌反應隔夜，並接著在EtOAc與H2 O之間分配。用EtOAc萃取水層，並經MgSO4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物得到化合物57。
實例40：合成{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸(化合物59)
如實例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯與2-甲基-2-丙硫醇反應得到[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯，將其還原為[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。用三甲基乙醯氯處理該胺得到{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。水解該酯得到酸。
實例41：合成[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸(化合物60)
根據實例21所述之程序，自[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯及4-氯苯甲醯氯獲得[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。水解該酯得到酸。
實例42：合成[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸(化合物61)
根據實例21所述之程序，自[3-(4-胺基-2-第三丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯及異丁醯氯獲得[3-(2-第三丁基硫基甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。水解該酯得到酸。
實例43：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物73)
根據實例2中所述之程序使用{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸及3-氯過苯甲酸(1當量)製備。
實例44：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物74)
根據實例1中所述之程序使用{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸及3-氯過苯甲酸(2當量)製備。
實例45：合成{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-羥基-苯基}-乙酸(化合物75)
冷卻於CH2 Cl2 中之{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.953g，2.07mmol)至0℃。添加三溴化硼(於CH2 Cl2 中1M；6.21mL，6.21mmol)，並在室溫下攪拌反應2小時。中止反應，且在水性處理後，藉由製備型HPLC純化粗物質得到標題化合物。
實例46：合成{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-羥基-苯基}-乙酸(化合物76)
根據實例2中所述之程序使用{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-羥基-苯基}-乙酸及3-氯過苯甲酸(1當量)製備。
實例47：合成(2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙醯氧基)-3,4,5-三羥基-四氫-哌喃-2-甲酸(化合物77)
於MeCN中組合{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.200g，0.44mmol)、(2R,3R,4R,5S,6R)-3,4,5,6-四羥基-四氫-哌喃-2-甲酸苯甲酯(0.200g，0.7mmol；根據Tetrahedron 2007,63,7596中所述之程序製備)、HATU(0.266g，0.7mmol)及N-甲基嗎啉(0.1mL，0.7mmol)，並在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮混合物，並藉由製備型HPLC純化殘餘物得到(2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙醯氧基)-3,4,5-三羥基-四氫-哌喃-2-甲酸苯甲酯，隨後將其用碳上氫氧化鈀處理並在H2 氛圍下攪拌隔夜。藉由製備型HPLC純化粗物質得到(2R,3R,4R,5S,6S)-6-(2-{3-[2-第三丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙醯氧基)-3,4,5-三羥基-四氫-哌喃-2-甲酸。
化合物之質譜資料(M+H)展示於表1中。
實例48：CRTH2檢定 實例48a：DP 2 / CRTH2結合檢定
經由放射性配體結合分析法使用[3 H]PGD2 來檢定化合物與人類DP2 受體結合之能力。將穩定表現重組人類DP2 之HEK293細胞再懸浮於含1mM DTT之10mM Hepes(7.4)中，溶解並以75,000xg離心，使細胞膜成球粒。將細胞膜再懸浮於含1mM DTT及10%甘油之10mM Hepes(7.4)中至每毫升約5mg蛋白質。將細胞膜(每孔2-10μg蛋白質)與1nM[3 H]PGD2 及於檢定緩衝液(50mM Hepes，10mMMnCl2 ，1mM EDTA，加上或減去0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之測試化合物一起在96孔盤中於室溫下培育60分鐘。藉由以Whatman GF/C玻璃纖維濾板快速過濾來終止反應。該等濾板在室溫下預先在0.33%聚伸乙基亞胺中浸泡30分鐘，隨後以洗滌緩衝液(50mM Hepes，0.5M NaCl，pH 7.4)洗滌，接著收集。收集後，以1ml冷洗滌緩衝液洗滌濾板三次並隨後乾燥。隨後在濾板中添加閃爍體，並以Packard TopCount(Perkin Elmer)測定保留在濾板上之放射性。在10μM PGD2 存在下以總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用藥物滴定曲線之GraphPad prism分析測定IC50 。在該檢定中，所測試化合物具有低於20微莫耳濃度之IC50 。
實例48b：GTPγS結合檢定
經由膜GTPγS檢定評估化合物抑制GTP與DP2 結合之能力。將穩定表現重組人類CRTH2受體之CHO細胞再懸浮於含1mM DTT之10mM Hepes(7.4)中，溶解細胞並以75,000xg離心，使細胞膜成球粒。將細胞膜再懸浮於含1mM DTT及10%甘油之10mM Hepes(7.4)中。將細胞膜(每孔約12.5μg)與0.05nM[35 S]-GTPγS、80nM PGD2 、5μM GDP及於檢定緩衝液(50mM Hepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM MgCl2 及0.2%人類血清白蛋白)中之測試化合物一起在96孔盤中於30℃下培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板快速過濾來終止反應。以1ml冷洗滌緩衝液洗滌濾板三次並乾燥。隨後在濾板中添加閃爍體，並以Packard TopCount(Perkin Elmer)測定保留在濾板上的放射性。在無配體(80nM PGD2 )下以總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用藥物滴定曲線之GraphPad prism分析測定IC50 。
實例48c：全血嗜伊紅血球形狀改變檢定
自同意之人類自願者抽取血液，置於EDTA採血管中並在抽血後1小時之內使用。在1.2ml聚丙烯管中，將98μl血液等分試樣與2μl測試化合物(於50% DMSO中)混合。渦旋血液並於37℃下培育15分鐘。添加5μl於PBS中之1μM PGD2 ，使得最後濃度為50nM並短暫渦旋。於37℃下培育反應恰好5分鐘，接著藉由將試管置於冰上且立即添加250μl冰冷1:4稀釋Cytofix(BD Biosciences)以終止反應。轉移反應至12 x 75mM聚苯乙烯圓底管中，藉由添加3ml氯化銨溶解溶液(150mM NH4 Cl、10mM KHCO3 、0.1mM EDTA二鈉鹽)並在室溫下培育15分鐘來溶解紅血球。藉由在4℃下以1300rpm離心5分鐘使細胞成球粒，並以3ml冰冷PBS洗滌一次。使細胞再懸浮於0.2ml冰冷1:4稀釋Cytofix(BD Biosciences)中，並在2小時內以FACSCalibur(BD Biosciences)分析。基於自體螢光使嗜伊紅血球保留於FL2通道中並藉由前散射及側散射分析檢定500個嗜伊紅血球之形狀改變。以在PGD2 存在與不存在之情況下，高度前散射嗜伊紅血球百分比之差異，來計算PGD2 誘發之特異性形狀改變。使用藥物滴定曲線之Graphpad Prism分析測定IC50 。
實例48d：DP 1 結合檢定
經由放射性配體結合檢定使用DP1 選擇性合成配體[3 H]BWA868C來評估化合物與人類DP1 受體結合的能力。將包裝人類血小板(Biological Specialty Corporation)再懸浮於6體積之Hepes/HBSS緩衝液(10mM Hepes、1mM DTT於漢氏平衡鹽溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS)中)，溶解細胞並以75,000xg離心，使細胞膜成球粒。將細胞膜再懸浮於Hepes/HBSS緩衝液中至每毫升約12mg蛋白質。將細胞膜(每孔20μg蛋白質)與2nM[3 H]BWA868C及於檢定緩衝液(50mM Hepes、10mM MnCl2 、1mM EDTA加上或減去0.2%人類血清白蛋白，pH 7.4)中之測試化合物一起在96孔盤中於室溫下培育60分鐘。經由Whatman GF/C玻璃纖維濾板快速過濾來終止反應。該等濾板預先在室溫下在0.33%聚伸乙基亞胺中浸泡30分鐘，隨後以洗滌緩衝液(50mM Hepes，0.5M NaCl pH 7.4)洗滌，之後收集。收集後，以1ml冷洗滌緩衝液洗滌濾板三次並隨後乾燥。向濾板中添加閃爍體，並以Packard TopCount(Perkin Elmer)測定保留在濾板上的放射性。在10μM BW A868C存在下以總放射性結合減去非特異性結合測定特異性結合。使用藥物滴定曲線之GraphPad prism分析測定IC50 。
實例49：小鼠過敏性鼻炎模型
使用過敏性鼻炎小鼠模型評估化合物抑制過敏原誘發之噴嚏與鼻子揉擦之能力。方法係自Nakaya,M.等人；2006,Laboratory Investigation ,86:917-926詳述之方法改編而來。在第0天與第14天，藉由以0.2ml體積腹膜內注射(i.p.)2μg與明礬複合之卵白蛋白(OVA)免疫雌性BALB/c小鼠(20-25g)。7天之後(第21天)，以20μl之10mg/ml OVA溶液經鼻攻毒小鼠。攻毒期存在於第21天至第25天之每天。隨機分配小鼠(每組5-7隻)接受化合物或媒劑並在每次OVA攻毒前1-2小時藉由經口管飼進行處理。在第21、23及25天，在緊接OVA攻毒之8分鐘時間內由一獨立不知情觀察者計算小鼠打噴嚏與揉擦鼻子的次數。在5天攻毒期中，過敏原誘發之噴嚏與鼻子揉擦有顯著增加。使用Graphpad prism統計測定所選化合物對此效應之抑制能力。
實例50：天竺鼠IV-DKPGD2-誘發之周邊血液白血球流入
使用13,14-二氫-15-酮基-前列腺素D2(DK-PGD2)之靜脈內注射評估化合物在活體內抑制白血球遷移之能力。方法係自Shichijo等人 ,2003,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ,307:518-525詳述之方法改編而來。在第0天，藉由腹膜內(IP)注射1ml之卵白蛋白(OVA)於Imject Alum中之100μg/ml溶液以卵白蛋白免疫雄性Hartley天竺鼠。隨後在第14與21天之間其用於DK-PGD2程序中。隨機分配個體以接受媒劑(0.5%甲基纖維素，4ml/kg，經口(PO))或三至四劑測試化合物中之一劑。給藥2小時或18小時後，以氯胺酮麻醉動物並以DK-PGD2(1mg/kg，IV)攻毒。IV投藥30分鐘後，經由耳朵邊緣靜脈收集血液至EDTA試管中以供進行細胞分析。10μl血液溶解於190μl水中，接著再於PBS中稀釋20倍。10μl部分與等份台盼藍(trypan blue)混合並裝填於血球計。使用LabPro光學顯微鏡以40倍放大率觀察細胞，計算總數並記錄。細胞係以每毫升血液中之總細胞數×108 表示。使用Graphpad prism統計測定所選化合物對此效應之抑制。
表2中之所測試化合物在CRTH2結合檢定中具有低於40μM之IC50 。
實例51：人類中之臨床試驗 研究1：評估式(I)化合物對離體PGD2-誘發血液嗜伊紅血球形狀改變之影響的臨床試驗
在式(I)化合物在健康自願者體內之該雙盲、隨機、安慰劑對照、單一遞增劑量研究中，測定對離體PGD2-誘發之血液嗜伊紅血球形狀改變之抑制顯示DP2受體拮抗作用之生物化學機制的證據。每個劑量濃度使用8位個體(6位施以活性成份，2位施以安慰劑)。給藥前，先抽取血液並用PGD2攻毒以如實例48所述測定基線形狀改變。給藥後的不同時間，抽取血液用於對血液中之藥物濃度進行藥物動力學分析，以及進行PGD2攻毒及嗜伊紅血球形狀改變測定。由藥物血液濃度與嗜伊紅血球形狀改變抑制百分比之間的關係測定受體阻斷之程度。
研究2：評估式(I)化合物對過敏原誘發之鼻症狀與發炎及過敏性生物標誌之影響的臨床試驗
在式(I)化合物在具有過敏性鼻炎之個體中之該雙盲、隨機、安慰劑對照研究中，用適當過敏原進行鼻攻毒後測定對鼻症狀及過敏性生物標誌的抑制。使用15位個體(10位施以活性成份，5位施以安慰劑)。對個體給予安慰劑或如上述在離體PGD2誘發血液嗜伊紅血球形狀改變藥物動力學研究中導致完全DP2受體阻斷之量的式(I)化合物。在第7天，個體經歷鼻過敏原攻毒(2小時後劑量)且關於治療比對安慰劑以相對於基線之增加評估早期過敏性反應(0.25-1.0小時)與後期過敏性反應(4-24小時)。除了發炎細胞差異之改變外，亦關於治療對比安慰劑以相對於基線之增加測定Th2細胞因子及其它發炎標誌。
式(I)化合物檢定
藉由氣相層析測定式(I)化合物之血漿濃度，得到1ng‧ml-1之偵測極限(Ritter W. Determination of BAY u 3405,a novel thromboxane antagonist,in plasma and urine by HPLC and GC.於Reid E,Wilson ID編Bioanalytical Approaches for Drugs,Including Anti-asthmatics and Metabolites. Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis, 1992;22:211-216中)。
研究3-維也納攻毒室(Vienna Challenge Chamber)研究
研究設計：該研究為對於經口給予持續8天之式(I)化合物之隨機、雙盲、安慰劑對照、雙向交叉評估。在兩次治療期之間存在一週篩檢期及三週清除期。
最後一次給予研究藥物一週後進行隨訪。在第一治療期中接受研究藥物且在第二治療期中接受安慰劑的患者群稱為A群，而在第一治療期中接受安慰劑且在第二治療期中接受研究藥物的患者群稱為B群。
治療計劃及方法：個體接受完整的篩檢評估以確定對過敏原之基線反應。此篩檢評估在開始給藥前一週進行。
在研究的各治療期之第1天，開始對個體給予式(I)化合物或安慰劑。記錄任何不良事件、總體鼻症狀評分及伴隨藥物治療。
個體在各治療期第2天回診，接受6小時過敏原攻毒。獲得以下量測值：
-總體鼻症狀評分(TNSS)(阻塞、鼻溢、癢、噴嚏)，其中在攻毒前、攻毒開始後0小時至6小時間每15分鐘，在類別量表中各症狀評分為0至3。
-眼症狀評分(流淚、眼部發癢、紅眼)，其中在攻毒前、攻毒開始後0小時至6小時間每15分鐘，各症狀在類別量表中評分為0至3。
-其它症狀(咳嗽、喉嚨癢、耳朵癢)，其中在攻毒前、攻毒開始後0小時至6小時間每15分鐘，各症狀在類別量表中評分為0至3。
個體在各治療期第8天回診，接受6小時過敏原攻毒，並重複第2天獲得的量測值。
在第2治療期中最後一次給予測試物品的最後一劑後進行最後一次隨訪。
實例52a：非經腸組合物
為製備適於藉由注射投藥之非經腸醫藥組合物，將100mg式(I)化合物之水溶性鹽溶解於DMSO中，並接著與10mL 0.9%無菌食鹽水混合。將該混合物併入適於藉由注射投藥之單位劑型中。
實例52b：經口組合物
為製備用於經口傳遞之醫藥組合物，將100mg式(I)化合物與750mg澱粉混合。將該混合物併入適合經口投藥經口劑量單位中，例如硬質明膠膠囊。
實例52c：舌下(硬質口含錠)組合物
為製備用於經頰傳遞之醫藥組合物，諸如硬質口含錠，將100mg式(I)化合物與420mg與1.6mL輕玉米糖漿、2.4mL蒸餾水及0.42mL薄荷萃取物混合之糖粉混合。輕緩摻合該混合物，倒入模具中，形成適合經頰投藥之口含錠。
實例52d：快速崩解舌下錠劑
藉由混合48.5重量%式(I)化合物、44.5重量%微晶纖維素(KG-802)、5重量%低取代羥丙基纖維素(50μm)及2重量%硬脂酸鎂製備快速崩解舌下錠劑。藉由直接壓製製備錠劑(AAPS PharmSciTech. 2006;7 (2):E41)。壓製錠劑之總重量維持在150mg。藉由使用三維手動混合器(lnversina,Bioengineering AG,Switzerland)將式(I)化合物之量與微晶纖維素(MCC)總量及低取代羥丙基纖維素(L-HPC)之三分之二量混合4.5分鐘製備調配物。在混合結束前30秒，添加所有硬脂酸鎂(MS)及L-HPC之剩餘三分之一量。
實例52e：吸入組合物
為製備用於吸入傳遞之醫藥組合物，混合20mg式(I)化合物與50mg無水檸檬酸及100mL 0.9%氯化鈉溶液。將該混合物併入適合吸入傳遞單元中，諸如噴霧器。
實例52f：直腸凝膠組合物
為製備用於直腸傳遞之醫藥組合物，混合100mg式(I)化合物與2.5g甲基纖維素(1500mPa)、100對羥基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL純水。隨後將所得凝膠混合物併入適合直腸投藥之直腸傳遞單元中，諸如注射器。
實例52g：局部凝膠組合物
為製備醫藥局部凝膠組合物，混合100mg式(I)化合物與1.75g羥丙基纖維素、10mL丙二醇、10mL十四酸異丙酯及100mL純化乙醇USP。隨後將所得混合物併入適合局部投藥之容器中，諸如管。
實例52h：眼用溶液組合物
為製備眼用溶液組合物，混合100mg式(I)化合物與0.9g NaCl於100mL純水中，並使用0.2微米過濾器過濾。隨後將所得等張溶液適合眼部投藥之眼部傳遞單元中，諸如滴眼劑容器。
實例52i：鼻噴霧溶液
為製備醫藥鼻噴霧溶液，混合10g式(I)化合物與30mL 0.05M磷酸鹽緩衝溶液(pH 4.4)。將該溶液置於經設計以在每次施用時傳遞100μl噴霧之鼻用投藥器中。
本文所述之實例及實施例係僅出於說明之目的，且熟習此項技術者提出之各種修改及改變係包括本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖1為本文所述之化合物之說明性實例；
圖2為本文所述之化合物之說明性實例；
圖3為本文所述之化合物之說明性實例；
圖4為本文所述之化合物之說明性實例；
圖5為本文所述之化合物之說明性實例；
圖6為本文所述之化合物之說明性實例；及
圖7為本文所述之化合物之說明性實例。
(無元件符號說明)

Claims (31)

  1. 一種化合物，其具有如化學式(I)所示之化學結構，或其醫藥學上可接受之鹽： 其中，RA 為H或C1 -C6 烷基；R4 為H、鹵素、-CN、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基、C1 -C4 烷氧基或C1 -C4 雜烷基；R6 為-NR13 S(=O)2 R12 、-S(=O)2 N(R12 )(R13 )、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 ；R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 雜烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之5員雜芳基、經取代或未經取代之6員雜芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之萘基、經取代或未經取代之苯甲基、經取代或未經取代之6員雜芳基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未 經取代之苯基)；R13 為H或C1 -C4 烷基；或與同一個N原子連接之R12 及R13 與其所連接之該N原子一起形成一經取代或未經取代之C2 -C6 雜環烷基；且x 為0、1或2。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：RA 為H、-CH3 或-CH2 CH3 ；且R4 為H、F、Cl、Br、-OH、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、C1 -C4 氟烷氧基或C1 -C4 烷氧基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
  4. 如請求項3之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該具有化學式(I)化合物具有如化學式(II)之化學結構：
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4 為H、F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R12 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 氟烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基、經取代或未經取代之苯甲基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)；且R13 為H或-CH3 。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R6 為-NR13 S(=O)2 R12 、-N(R12 )(R13 )、-C(=O)N(R12 )(R13 )、-NHC(=O)N(R12 )(R13 )、-NR13 C(=O)R12 或-NR13 C(=O)OR12 。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 為C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、經取代或未經取代之苯基或-C1 -C4 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4 為F、Cl、Br、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-OCHF2 或-OCF3 。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R6 為-NR13 C(=O)R12 。
  11. 如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R12 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CF3 、經取代或未經取代之苯基或-C1 -C2 烷基-(經取代或未經取代之苯基)。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R12 為-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、經取代或未經取代之苯基或經取代或未經取代之苯甲基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該具有化學式(I)或化學式(II)之化合物具有如化學式(III)之化學結構：
  15. 如請求項14之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R11 為-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 或-CH2 CF3 ；R12 為-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 或一經取代或未經取代之苯基；且R13 為H。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R4 為F、Cl、-OCH3 、-CF3 或-OCF3 ；R11 為-C(CH3 )3 ；R12 為-C(CH3 )3 ；且R13 為H。
  17. 一種化合物，其係選自：{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙 醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2,2,2-三氯-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(4-氯-苯基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-(4-氯-苯硫化甲基)-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙基磺醯甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-第三丁基硫化甲基-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(環丙烷羰基-胺)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-異丁醯胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-苯基硫化甲基-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4- 甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(5-甲基-[1,3,4]-噻二唑-2-基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-苯亞磺醯基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-苯磺醯基甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；[3-(4-乙基胺甲醯基-2-異丙基硫化甲基-苯氧基)-4-甲氧-苯基]-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲胺甲醯基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基胺甲醯基]-2-異丙基硫化甲基-苯氧基}-4-甲氧-苯基)-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(丙烷-2-磺醯甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙烷磺醯甲基)]-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯基)-甲基-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}- 乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(環丙烷羰基-胺)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；[3-(2-第三丁基硫化甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-甲氧-苯基]-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(3,3-二甲基-丁醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[4-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；[3-(4-第三丁基胺甲醯基-2-第三丁基硫化甲基-苯氧基)-4-甲氧-苯基]-乙酸；[3-(2-第三丁基硫化甲基-4-(2-側氧基-2-苯基-乙基胺甲醯基)-苯氧基)-4-甲氧-苯基]-乙酸；(3-{2-第三丁基硫化甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基胺甲醯基]-苯氧基}-4-甲氧-苯基)-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(6-甲氧-吡啶-3-基氨基甲醯)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2,2-三氟-乙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(異丙基-甲基-胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2-二甲基-丙基胺甲醯基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺醯甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(三氟-乙基磺醯 甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-異丙基硫化甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-乙烯-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[4-(2-側氧基-咪唑啶-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；[3-(4-苯甲醯胺基-2-第三丁基硫化甲基-苯氧基)-4-甲氧-苯基]-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(4-氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸；[3-(2-第三丁基硫化甲基-4-異丁醯胺基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(3-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(4-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2-氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,4-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(3,5-二氯-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基 硫化甲基-4-(3,5-二氟-苯甲醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲醯胺基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-胺基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫化甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(5-二甲胺基-萘-1-磺醯胺基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺醯甲基)-苯氧基]-4-甲氧-苯基}-乙酸；{3-[2-第三丁基硫化甲基-4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-苯氧基]-4-羥-苯基}-乙酸；及{3-[4-(2,2-二甲基-丙醯胺基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基甲基)-苯氧基]-4-羥-苯基}-乙酸；或其等醫藥學上可接受之鹽。
  18. 如請求項1-17中任一項之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有下列化學結構： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項19之化合物，其中該醫藥學上可接受之鹽為鈉鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含一治療有效量之如請求項1至17、19或20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，以及至少一種選自下列之醫藥學上可接受非活性成份：醫藥學上可接受之稀釋劑、醫藥學上可接受之賦形劑及醫藥學上可接受之載劑。
  22. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係為了靜脈注射、口服、吸入、鼻腔用藥、局部用藥、眼部用藥或耳部用藥而配製。
  23. 如請求項21之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係一錠劑、藥丸、膠囊、液體、吸入劑、鼻腔噴劑、栓劑、凝膠、膠體、分散劑、懸浮劑、溶液、乳劑、軟膏、洗劑、眼藥水或耳朵滴劑。
  24. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療一由前列腺素D2 介導之疾病或病狀的藥物之用途。
  25. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫 藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之呼吸疾病或病狀、過敏疾病或病狀或發炎疾病或病狀的藥物之用途。
  26. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之哮喘的藥物之用途。
  27. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物之用途。
  28. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之過敏性鼻炎的藥物之用途。
  29. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之異位性皮膚炎的藥物之用途。
  30. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之過敏性結膜炎的藥物之用途。
  31. 一種如請求項1至17、19或20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽於製備用於治療哺乳動物之嗜伊紅血球食道炎的藥物之用途。
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