CN102596193A - Dp2受体拮抗的皮肤调配物 - Google Patents

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Abstract

本文描述用于治疗或预防哺乳动物的皮肤疾病、病症或病况的表面局部用调配物。本文揭示的表面局部用调配物包括针对皮肤投与所调配的DP2受体拮抗剂化合物。

Description

DP2受体拮抗的皮肤调配物
相关申请案
本申请案主张2009年7月31日所申请的名称为“DP2受体拮抗的皮肤调配物(DERMAL FORMULATION OF DP2 RECEPTOR ANTAGONISTS)”的美国临时专利申请案第61/230,585号的权益，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本文描述供表面局部投与哺乳动物皮肤的医药组合物，其包括至少一种DP2受体拮抗剂化合物，及其于治疗或预防皮肤疾病或病况的使用方法。
背景技术
皮肤疾病或病况包括(但不限于)皮炎、牛皮癣、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、烧伤、结瘢及皮肤黏蛋白增多症。在某些情形中，皮肤病况系由过度产生前列腺素D2及/或细胞因子引起。
发明内容
前列腺素具有广泛的活性范围，且其在发炎作用中所扮演的角色已为熟知。前列腺素D2(PGD2)由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于与皮肤疾病或病况有关的局部组织损坏及/或发炎及/或感染所产生。PGD2结合至多种受体，包括血栓素型前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，也称为DP1)及表现于Th2细胞上的趋化因子受体同源分子(CRTH2；也称为DP2)。在Th2淋巴细胞中，刺激IL-4、IL-5及IL-13细胞因子产生。此等细胞因子已牵连于众多生物作用，包括(仅为举例)发炎及/或嗜酸性细胞募集。表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物系用于治疗或预防皮肤疾病或病况。投与哺乳动物的任何皮肤部位的DP2受体拮抗剂表面局部用调配物系用于预防、改善或治疗DP2依赖性或DP2介导的疾病或病况。
在某些实施例中，本文描述用于治疗或预防皮肤疾病或病况(亦即表皮、真皮及/或皮下组织的异常状态)的表面局部用调配物。在某些实施例中，本文描述用于治疗或预防以下疾病的表面局部用调配物：皮肤免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况(例如湿疹、牛皮癣))；皮肤增生性疾病或病况(黑色素瘤)；与过敏原及/或刺激物接触；结瘢；烧伤(例如第一度、第二度、第三度或第四度)；皮肤黏蛋白增多症；皮肤发炎疾病或病况或其组合。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物包括治疗有效量的DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手术)之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。
在一些实施例中，本文提供一种表面局部用调配物，其包含有效治疗皮肤疾病或病况之量的DP2受体拮抗剂，及至少一种提供软膏、乳霜、洗剂、糊剂、凝胶、棒剂、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂，其中该表面局部用调配物适于投与哺乳动物的皮肤。
在一些实施例中，本文提供一种表面局部用调配物，其包含有效拮抗皮肤DP2受体量的DP2受体拮抗剂，及至少一种提供软膏、乳霜、洗剂、糊剂、凝胶、棒剂、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，皮肤疾病或病况为结瘢、皮炎、增生性疾病或病况、肥大细胞疾病或病况、烧伤、与过敏原及/或刺激物接触或发炎疾病或病况。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为异位性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-LarssoSyndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
在一些实施例中，皮肤疾病或病况为皮炎。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为湿疹。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为荨麻疹。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为牛皮癣。
在一些实施例中，皮肤疾病或病况系由手术所引起。在一些实施例中，皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、代谢物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为本文揭示的DP2受体拮抗剂。
在一些实施例中，一种本文所述的表面局部用调配物进一步包含第二治疗剂。在一些实施例中，第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、抗组织胺、抗病毒剂、肥大细胞稳定剂、环胞霉素(cyclosporine)或白三烯调节剂。在一些实施例中，第二治疗剂为选自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂及白三烯受体拮抗剂的白三烯调节剂。
本文也提供一种治疗前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量的上述表面局部用调配物。
本文也提供一种拮抗有需要的哺乳动物的皮肤DP2受体的方法，其包含投与该哺乳动物治疗有效量的上述表面局部用调配物。
在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为结瘢、皮炎、增生性疾病或病况、肥大细胞疾病或病况、烧伤、与过敏原及/或刺激物接触或发炎疾病或病况。
在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(Folliculitis keloidalis nuchae)、川崎病(KawasakiDisease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为皮炎。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎或过敏性皮炎。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为湿疹。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为荨麻疹。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为牛皮癣。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况系由手术所引起。在方法的一些实施例中，前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。
本文也提供一种提高哺乳动物皮肤中DP2受体拮抗剂化合物浓度的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量之本文所述的表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，哺乳动物具有至少一种前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况的症状。在方法的一些实施例中，皮肤疾病或病况系由手术所引起。在方法的一些实施例中，在手术之前投与表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，在手术之后投与表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原接触之前投与表面局部用调配物。在方法的一些实施例中，在与刺激物及/或过敏原接触之后投与表面局部用调配物。
在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物搔痒的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，搔痒是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒是本文所述之任一种PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，搔痒为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，搔痒为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。
在一方面，本文提供一种治疗或预防哺乳动物皮疹的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，皮疹是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮疹是本文所述之任一种PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮疹系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，皮疹为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，皮疹为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。
在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物之皮肤发炎的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，皮肤发炎是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮肤发炎是本文所述之任一种PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，皮肤发炎系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，皮肤发炎为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，皮肤发炎为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。
在一方面，提供一种治疗或预防哺乳动物之水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的包含DP2受体拮抗剂的本文所述表面局部用调配物。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合是本文所述之任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合是本文所述之任一种PGD2依赖性或PGD2介导疾病或病况的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合系由接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合为皮炎、湿疹、荨麻疹或牛皮癣的症状。在一些实施例中，水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等组合为异位性皮炎或过敏性皮炎的症状。
在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造供施用至皮肤之表面局部用调配物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物与第二治疗剂(例如FLAP抑制剂化合物)组合用于制造供施用至皮肤之表面局部用调配物的用途。
在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物之皮肤疾病或病况的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物之皮肤疾病或病况的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈适于表面局部投与哺乳动物皮肤的形式。
在一方面为DP2受体拮抗剂化合物用于制造供治疗皮肤疾病或病况之表面局部用调配物的用途。在一方面为DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂(例如，FLAP抑制剂化合物)用于制造供治疗皮肤疾病或病况之表面局部用调配物的用途。
本文所述的化合物、方法及组合物的其它目的、特徵及优势将藉由以下具体实施方式而变得显而易见。然而，应了解的是，所述的具体实施方式及特定实例虽然指明特定实施例，但仅仅是为了提供举例说明之用，因为对于熟习此项技术者而言，依据此具体实施方式可在本揭示的精神及范围内进行各种改变及润饰系为显而易见。
附图说明
图1说明DP2受体单独或与FLAP抑制作用组合的拮抗作用对于小鼠亚慢性烟熏模型的BALF中存在的总细胞、嗜中性白细胞及淋巴细胞数目的影响。
图2说明DP2受体拮抗剂单独或与FLAP抑制剂组合对BALF中黏蛋白之存在的影响。
具体实施方式
前列腺素D2(PGD2)为环加氧酶及PGD2合成酶对二十碳四烯酸的代谢作用中所衍生的酸性脂质。PGD2由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤以及回应于过敏性发炎及/或感染而产生。PGD2对皮肤发挥多种生物作用；此等作用包括结瘢、黏蛋白增多症及发炎作用。
DP2的活化与Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞及嗜碱性细胞的趋化性及活化有关。PGD2结合至DP2受体，并且经由Gi依赖性细胞内钙含量的升高及环状AMP的减少来介导许多作用。在Th2淋巴细胞中，DP2受体的活化也刺激IL-4、IL-5及IL-13细胞因子的产生。这些细胞因子涉及许多生物作用，包括(仅作为举例之用)免疫球蛋白E的产生、粘液分泌及/或积聚、及嗜酸性细胞募集。
DP2受体为治疗PGD2依赖性或PGD2介导的皮肤疾病、病症或病况提供标靶，该等皮肤疾病、病症或病况包括(仅作为举例之用)免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况(例如湿疹、牛皮癣))；增生性病况(例如黑色素瘤)；与过敏原及/或刺激物接触；肥大细胞疾病或病况；结瘢(例如创伤(例如手术)后结瘢；烧伤；皮肤黏蛋白增多症；影响皮肤的发炎疾病或病况；或其等组合。
本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的用途，其用于制造适于表面局部投与哺乳动物皮肤以供治疗或预防前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况的药物。
本文描述适于表面局部投与的医药组合物、治疗方法、调配表面局部用调配物的方法、生产方法、制造方法及使用DP2受体拮抗剂化合物的治疗策略。
在某些实施例中，本文描述表面局部用调配物，其包括用于治疗或预防皮肤疾病或病况的DP2受体拮抗剂化合物。在一方面，表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物至哺乳动物使DP2受体拮抗剂化合物的全身性吸收降到最低。在一方面，表面局部投与DP2受体拮抗剂化合物可对皮肤病况进行局部治疗。在一方面，以DP2受体拮抗剂化合物局部治疗皮肤病况减少与全身性投与DP2受体拮抗剂化合物相关的可能副作用。
在一方面，皮肤病况为过度产生PGD2及/或细胞因子所导致。在一方面，皮肤疾病或病况包括(但不限于)皮肤免疫疾病或病况、皮肤增生性病况、接触过敏原及/或刺激物所导致的皮肤疾病或病况、皮肤肥大细胞疾病或病况、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的发炎疾病或病况或是其等组合。过敏原及/或刺激物包括(但不限于)漆酚(uruishol)、醇、二甲苯、松节油、酯类、丙酮、酮类。皮肤免疫病症包括(但不限于)湿疹、牛皮癣。皮肤增生性病症包括(但不限于)黑色素瘤。皮肤肥大细胞病症包括(但不限于)纤维母细胞病症，其包括结瘢，诸如形成瘢瘤、肥厚性瘢痕及/或痤疮瘢痕。皮肤烧伤病症包括(但不限于)第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤或第四度烧伤。
在某些实施例中，本文描述表面局部用调配物，其包括用于治疗慢性起疱病症、牛皮癣、皮炎(例如接触性或异位性)、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、结瘢(亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症及/或黑色素瘤的DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物包含治疗有效量的DP2受体拮抗剂。在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，在物理创伤(例如手术)之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。在一方面，表面局部投与包括DP2受体拮抗剂化合物的本文揭示的表面局部用调配物系用来治疗和预防手术后瘢痕的形成。可理解的是，该表面局部用调配物被施用至损伤部位。
在某些情形中，前列腺素D2及/或细胞因子涉及结瘢及/或嗜酸性细胞迁移。在一方面，抑制DP2受体活性会抑制嗜酸性细胞的活性及/或迁移、及/或治疗结瘢。在某些情形中，抑制DP2受体活性会减少或抑制黏蛋白于真皮胞间隙中的沈积。
在一方面，PGD2涉及本文所述的皮肤疾病或病况的发病机理。在一些情形中，抑制PGD2与DP2受体结合可减少细胞因子产生。在一些情形中，减少细胞因子的产生可减轻发炎及/或纤维化及/或黏蛋白增多症。
皮肤疾病或病况
在某些实施例中，本文描述用于治疗皮肤疾病或病况(例如皮肤病)的表面局部用调配物。如本文所用，皮肤疾病或病况包括表皮、真皮及/或皮下组织的任何异常状态。在某些情形中，皮肤疾病或病况系由以下所引起：免疫疾病或病况(例如自体免疫疾病或病况)；增生性疾病或病况；接触过敏原及/或刺激物；肥大细胞疾病或病况；结瘢；烧伤；皮肤黏蛋白增多症；发炎疾病或病况或其等组合。皮肤疾病或病况包括(但不限于)慢性起疱(大疱性)病症、牛皮癣、皮炎(例如接触性或异位性)、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、结瘢(亦即形成瘢痕(例如瘢瘤或肥厚性瘢痕))、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症及/或黑色素瘤。
在一些实施例中，在与过敏原及/或刺激物接触之前或之后投与本文揭示的表面局部用调配物。
在一些实施例中，治疗或预防本文所述的任何疾病或病况可减轻疾病或病况的至少一种症状的严重程度，或预防疾病或病况的至少一种症状的发生。在一些实施例中，皮肤疾病或病况伴随皮肤上层发炎。在一些实施例中，皮肤上层发炎会引起搔痒、水疱、发红、肿胀、渗泌、成疤及鳞屑。在一些实施例中，皮肤上层发炎会导致皮疹、水疱、丘疹、疮口、渗泌、结痂及鳞屑。
皮炎
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物用以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为皮炎。如本文所用，皮炎意指皮肤的发炎病况。在某些情形中，皮炎为急性且由与刺激剂(offending agent)(例如漆酚)接触引起。在某些情形中，皮炎为慢性且由过敏症引起。
皮炎类型包括(但不限于)：皮肤棘细胞层水肿性皮炎(刺激性皮炎、脂溢性皮炎、异位性皮炎、过敏接触性皮炎、热诱发的皮炎及药物诱发的皮炎)；过敏接触性皮炎(接触性皮炎可由外部化合物、防腐剂、芳香剂或植物引起)；脂溢性皮炎(脂溢性皮炎也称为头皮屑)；出汗障碍性皮炎(也称为汗疱)；水泡性或大疱性皮炎(可由药物反应或自体免疫疾病引起；例如包括史蒂芬强森症候群(Steven Johnson Syndrome)、大疱性多形性红斑、大疱性类天疱疮及寻常天疱疮)。
在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)的症状由免疫系统病症引起。在某些情形中，皮炎(例如慢性或急性)的症状由血浆自血管及毛细血管渗出至表皮、真皮及/或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起与皮炎相关的发炎。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与皮炎相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可减少与皮炎相关的血浆自血管及毛细血管的渗出。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗皮炎。
在一些实施例中，皮炎为异位性皮炎或过敏性皮炎。在一些实施例中，皮炎为异位性皮炎。在一些实施例中，皮炎为过敏性皮炎。
牛皮癣
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为牛皮癣。在某些情形中，牛皮癣的症状由细胞因子流入表皮、真皮及/或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起发炎及随后的牛皮癣。在某些情形中，抑制DP2活性可降低与牛皮癣相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗牛皮癣。
湿疹
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为湿疹。如本文所用，湿疹为表皮的发炎。此持久性皮肤病况的症状包括干燥及具有以下一或多种特徵的复发性皮疹：发炎(例如发红)、皮肤水肿(肿胀)、搔痒及干燥、结痂、剥落、起疱、开裂、渗泌或出血。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与湿疹相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可减缓与湿疹相关的发炎。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗湿疹。
荨麻疹
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为荨麻疹。在某些情形中，荨麻疹由过敏症或另一种免疫病症引起。在某些情形中，荨麻疹的症状由细胞因子流入表皮、真皮及/或皮下组织引起。在某些情形中，细胞因子引起与荨麻疹相关的发炎及/或过敏症。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与荨麻疹相关的细胞因子的浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗荨麻疹。
在一些实施例中，荨麻疹为丘疹性荨麻疹。
I型过敏症
在一些实施例中，向哺乳动物投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗或预防I型过敏症(或速发型过敏症)。I型过敏症为暴露于刺激物或过敏原或其组合所激发的过敏反应。暴露可为消化、吸入、注射或直接接触。I型过敏症的非限制型实例包括过敏性皮炎、荨麻疹和食物过敏。
搔痒
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗或预防哺乳动物的搔痒。在一些实施例中，搔痒为本文揭示的任一种疾病或病况的症状。在一些实施例中，搔痒为接触刺激物、过敏原或其组合所引起。在一些实施例中，搔痒由本文揭示的PGD2依赖性或PGD2介导的疾病或病况(例如异位性皮炎、过敏接触性皮炎、荨麻疹及其类似疾病或病况)所引起。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物减缓与接触刺激物、过敏原或其组合相关的搔痒。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物减缓与皮炎、牛皮癣或荨麻疹相关的搔痒。
大疱性疾病或病况
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为大疱性疾病或病况。在某些情形中，大疱性疾病或病况的特徵在于形成水疱(亦即在皮肤上层的细胞之间积聚液体)。在某些情形中，大疱性疾病或病况为免疫疾病或病况。在某些情形中，PGD2及/或细胞因子介导水疱的形成(例如诱发血浆自毛细血管渗出至皮肤上层)。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与大疱性疾病或病况相关的细胞因子浓度且进一步治疗大疱性疾病或病况。大疱性疾病或病况包括(但不限于)大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、增殖性天疱疮、落叶性天疱疮、副肿瘤性天疱疮、黏膜性类天疱疮、线状IgA大疱性疾病、疱疹样皮炎及获得性大疱性表皮松解症。
红斑痤疮
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为红斑痤疮。如本文所用，红斑痤疮系指任何红斑血管扩张型红斑痤疮(ETR)、丘脓疱性红斑痤疮及/或赘疣型红斑痤疮。在某些情形中，抑制或减少PGD2与DP2受体的结合可治疗红斑痤疮。
皮肤溃疡
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为皮肤溃疡。如本文所用，溃疡为特徵在于表皮及通常真皮部分及甚至皮下脂肪退化的皮肤疾病或病况。在某些情形中，溃疡为坏死组织的区域。在某些情形中，溃疡由免疫系统功能障碍引起。在某些情形中，溃疡由诸如(但不限于)功能失调的嗜中性白细胞的免疫系统功能障碍引起。在某些情形中，PGD2及/或细胞因子为嗜酸性细胞的趋化剂。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与皮肤溃疡相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与皮肤溃疡相关的嗜酸性粒细胞的趋化性。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗皮肤溃疡。
结瘢
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为结瘢。如本文所用，结瘢系指瘢痕形成。在一方面，瘢痕为肥厚性瘢痕，或瘢瘤，或痤疮引起的瘢痕。在某些情形中，瘢痕为由发炎(例如过度产生细胞因子及/或胶原蛋白)引起的纤维组织区域。在某些情形中，瘢痕为感染(例如痤疮)所引起。在某些情形中，细胞因子调节与结瘢相关的发炎。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低或抑制肥大细胞活性及/或与结瘢相关的细胞因子过度产生。在某些情形中，抑制DP2受体活性可降低与结瘢相关的细胞因子浓度。在某些情形中，针对DP2受体的拮抗作用可治疗结瘢。
烧伤
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为烧伤。如本文所用，烧伤系指由热、冷、电、化学品、光(例如由UV曝路所引起的晒伤)、辐射或摩擦引起的皮肤损伤或破坏。在一方面，烧伤为第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤或第四度烧伤。在某些情形中，烧伤会导致瘢痕形成。在某些情形中，烧伤导致发炎。在某些情形中，抑制DP2受体活性可抑制与结瘢及/或发炎相关的肥大细胞及/或嗜酸性粒细胞的活性。在某些情形中，抑制PGD2和DP2受体的结合可降低与结瘢及/或发炎相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性可治疗与烧伤相关的结瘢及/或发炎。
皮肤黏蛋白增多症
在一些实施例中，投与本文揭示的表面局部用调配物以治疗皮肤疾病或病况，其中该皮肤疾病或病况为皮肤黏蛋白增多症。皮肤黏蛋白增多症系指黏蛋白在真皮中积聚的疾病或病况。在一些实施例中，黏蛋白的积聚发生在真皮胞间隙中及毛囊内。在某些情形中，黏蛋白增多症由肥大细胞病症引起。肥大细胞释放的PGD2及/或细胞因子上调纤维母细胞中黏蛋白的合成。在某些情形中，黏蛋白的沈积在皮肤病灶内或外部(例如在与全身性红斑性狼疮症、盘状红斑性狼疮症及/或亚急性皮肤红斑性狼疮症有关的皮肤病灶中)引起丘疹或节结。在某些情形中，抑制DP2受体活性会抑制与黏蛋白沈积及/或黏蛋白增多症相关的肥大细胞及/或纤维母细胞的活性。在某些情形中，抑制PGD2和DP2受体的结合可降低与黏蛋白增多症相关的细胞因子浓度。在某些情形中，抑制DP2受体活性会治疗或预防皮肤黏蛋白增多症。
在诸如(但不限于)下列的疾病或病况中可观察到皮肤黏蛋白增多症：全身黏液性水肿、胫前黏液性水肿、网状红斑性黏蛋白增多症、水肿性硬化症、硬化性黏液水肿、丘疹性黏蛋白增多症、肢端持续性丘疹性黏蛋白增多症、灶性黏蛋白增多症、趾黏液囊肿、黏膜囊肿、皮肤黏液瘤、婴儿期皮肤黏蛋白增多症、痣性黏蛋白增多症、黏液性脱发(毛囊性黏蛋白增多症)、黏多醣病、德戈斯病(Degos disease)、皮肌炎、环状肉芽肿、杰森纳淋巴细胞浸润(Jessner’s lymphocytic infiltrate)、红斑性狼疮症、与全身性红斑性狼疮症(SLE)有关的丘疹结节性黏蛋白增多症、黏液水肿性苔癣、甲状腺功能障碍性黏蛋白增多症(与甲状腺疾病相关的黏蛋白增多症)、网状红斑性黏蛋白增多症、肢端持续性丘疹性黏蛋白增多症、青少年皮肤黏蛋白增多症、婴儿期皮肤黏蛋白增多症、皮肤油中毒黏蛋白增多症、神经病变相关的皮肤黏蛋白增多症、荨麻疹样黏蛋白增多症、遗传性黏质组织细胞增多症及原发性黏质皮肤(脂肪及汗腺)癌瘤。
在一些实施例中，本文所述的任何表面局部用调配物包含DP2受体拮抗剂以及第二治疗剂(例如白三烯调节剂，诸如FLAP抑制剂化合物)，且向皮肤投与以治疗本文所述的任何前列腺素D2介导或前列腺素D2依赖性疾病或病况。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的作用具有加成性，亦即DP2受体拮抗剂化合物和第二治疗剂的组合投与所得到的治疗益处比单独投与任一种化合物为大。
DP2受体拮抗剂
在一方面，本文揭示的医药组合物包含至少一种DP2受体拮抗剂化合物。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂系选自下列文献中所揭示的于化合物：国际专利申请案第PCT/US09/35174号(名称为Antagonists of Prostaglandin D2receptors)；国际专利申请案第PCT/US08/82056号(名称为Antagonists ofPG D2 receptors)；国际专利申请案第PCT/US08/82082号(名称为Antagonists of PG D2 receptors)；国际专利申请案第PCT/US0932495号(名称为N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists ofprostaglandin D2 receptors)；国际专利申请案第PCT/US09/32499号(名称为“N，N-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists ofprostaglandin D2 receptors”)；国际专利申请案第PCT/US09/33961号(名称为“Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandinD2 receptors”)；国际专利申请案第PCT/US09/38291号(名称为“Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/078,311号(名称为“Heteroalkyl antagonists ofprostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/101,074号(名称为“Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/054,093号(名称为“Tricyclic antagonists ofprostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/107,638号(名称为“Tricyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/075,242号(名称为“Cycloaklane[B]indole antagonists ofprostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/101,964号(名称为“Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/103,872号(名称为“Heteroalkyl biphenyl antagonists ofprostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/115,259号(名称为“Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/112,044号(名称为“Cycloaklane[B]azaindoleantagonists of prostaglandin D2 receptors”)；美国临时申请案第61/147,437号(名称为“Indolozine compounds as prostaglandin D2receptor antagonists”)；美国临时申请案第61/025,597号；美国临时申请案第61/110,496号；美国申请案第12/362,439号；国际专利申请案第PCT/US09/49621号；国际专利申请案第PCT/US09/49631号；美国申请案第12/497,343号；国际专利申请案第PCT/US09/58655号；国际专利申请案第PCT/US09/58663号；美国申请案第12/568,571号；国际专利申请案第PCT/US09/44219号；国际专利申请案第PCT/US09/48327号；国际专利申请案第PCT/US09/59256号；国际专利申请案第PCT/US09/59891号；国际专利申请案第PCT/US09/64630号；国际专利申请案第PCT/US09/63439号；国际专利申请案第PCT/US09/63438号；美国申请案第12/613,424号；国际专利申请案第PCT/US2010/22145号；或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物，各案针对该等化合物的揭示内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为雷马曲班(ramatroban)、AMG 009、AMG 853、WO 09/085177的化合物14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、ODC9101(OC459)、OC499、OC1768、OC2125、OC2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2’0(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632及TM3170、{2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、[2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸，或其医药学上可接受的盐；医药学上可接受的溶剂合物；代谢物、前药或N-氧化物。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001499150300141
其中，
R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
或R5为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基、或经取代或未经取代的双环杂芳基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团所取代；
R20为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20之苯基经取代，则该苯基经1或2个R21基团所取代；
各R21系独立选自于卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基及-CF3；
R16为H或C1-C4烷基；
R11为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
各R13系独立选自于H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基及C1-C4氟烷基。
在一些实施例中，R11为-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3、环丙基、环丁基或环戊基。在一些实施例中，R11为-CH2CH3或-CH2CF3。在一些实施例中，R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；R12为C1-C4烷基；各R13系独立选自H及C1-C4烷基。在一些实施例中，R5为H、-CF3、-CO2H、Br、-NH-C(＝O)-CH3、-NH-C(＝O)-OCH3、-NH-SO2CH3、-SCH3、-SO2CH3、-NH-(C＝O)-CH3、-NH-SO2-CH3或-C(CH3)2-(OH)。
在一些实施例中，R20为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-S(＝O)2CH3、-NHS(＝O)2CH3、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-NH2、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)CH3、-CH3、-CF3、-OCF3、-OCH3、-CH2OH或-C(CH3)2OH。
在一些实施例中，R20为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，各R21系独立选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2CH3、-CH3及-CF3。在一些实施例中，各R21系独立选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3及-CF3。
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R5为卤素、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。
在一些实施例中，R20为-CH3、-CH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经0、1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R20为-CH3、环丙基、-CH2OCH3、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。在一些实施例中，R20为环丙基。
在一些实施例中，R20为-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)；其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R20为-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R20为-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代；R16为H、-CH3或-CH2CH3。
在一些实施例中，R20为-NH-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20的苯基经取代，则苯基经1或2个R21基团取代。在一些实施例中，R20为-NH-CH2-苯基。
在一些实施例中，R4为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3。
在一些实施例中，R5为F、Cl、Br、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。
在一些实施例中，R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3。
在一些实施例中，各R21为独立选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-CH3及-CF3。在一些实施例中，各R21为独立选自F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3及-CF3。在一些实施例中，各R21为独立选自F、Cl及Br。
在一些实施例中，R4为-OCH3。在一些实施例中，R5为-CF3。
在一些实施例中，R11为-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OH、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；
在一些实施例中，R11为环丙基、环丁基或环戊基。
在一些实施例中，R5为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯啶基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、或经取代或未经取代的选自下列的基团：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、□啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹噁啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的选自下列的基团：苯基、萘基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、□啉基、酞嗪基、喹唑啉基及喹噁啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的选自下列的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的吡啶基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R4为F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-CF3或-OCF3；R11为-CH3、-CH2CH3或-CH2CF3；
在一些实施例中，R4为-OCH3；R11为-CH3或-CH2CH3。
在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的选自下列的基团：吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基及异喹啉基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。
在一些实施例中，R5为环丙基、苯基、吡咯啶基-1-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。
在一些实施例中，R5为吡唑-1-基、1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、噁唑-2-基、吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或喹啉-7-基。
在一些实施例中，R5为经取代或未经取代的吡啶-2-基、经取代或未经取代的吡啶-3-基或经取代或未经取代的吡啶-4-基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团取代。在一些实施例中，R5为吡啶-2-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基或5-甲氧基-嘧啶-2-基。在一些实施例中，R5为吡啶-2-基、6-甲基-吡啶-3-基、6-乙基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、6-乙氧基-吡啶-3-基、5-氟-吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、5-乙基-吡啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基或5-乙氧基-嘧啶-2-基。在一些实施例中，R5为6-乙氧基-吡啶-3-基。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为[2’-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、[2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(II)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药：
Figure BPA00001499150300181
式(II)
其中，
R2、R3及R4各独立为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OR12、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
R6为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-OH、-O(C1-C6烷基)、-S(＝O)2R12、-N(C1-C4烷基)S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R13)2、-C(＝O)R12、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-C(＝O)NH(R13)、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)NH(R13)、-OC(＝O)N(R13)2、-N(C1-C4烷基)C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-N(C1-C4烷基)C(＝O)R12、-NHC(＝O)R12、-NH-C1-C4烷基-C(＝O)R12、-N(C1-C4烷基)C(＝O)OR12、-NHC(＝O)OR12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的含有0-3个选自N、O或S的杂原子的单环或双环杂芳基；
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的含有0-3个选自N、O或S的杂原子的单环或双环杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-苯基、-C1-C6伸烷基-N(R17)2、-C1-C6伸烷基-C(＝O)O-R17或-C1-C6伸烷基-C(＝O)N(R17)2；R17为H或C1-C6烷基；
R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的含有0-3个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-苯基或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-(含有0-3个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基)；
各R13为独立选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的含有0-3个选自N、O或S的杂原子的单环杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-C3-C10环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-苯基及经取代或未经取代的-C1-C4烷基-(含有0-3个选自N、O或S的杂原子单环杂芳基)；或
连接至同一N原子的两个R13基团与其所连接的N原子一起形成经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基；
Y为-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-。
在一些实施例中，R6为F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-S(＝O)2R12、-N(C1-C4烷基)S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R13)2、-C(＝O)R12、-CO2(C1-C6烷基)、-NH2、-C(＝O)NH(R13)、-C(＝O)N(R13)2、-N(C1-C4烷基)C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-N(C1-C4烷基)C(＝O)R12、-NHC(＝O)R12、-NH-C1-C4烷基-C(＝O)R12、-N(C1-C4烷基)C(＝O)OR12、-NHC(＝O)OR12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的含有0-3个选自N、O或S的单环杂芳基。
在一些实施例中，R11为异丙基、叔丁基、-CH2CF3、-CH2CO2H、-CH2CH2N(CH3)2、苯基、4-氯苯基、苯甲基、苯乙基、噻唑-2-基、5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基、吡啶-2-基或喹啉基-2-基。
在一些实施例中，R6为-NO2、-N(C1-C4烷基)S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-N(R13)2、-N(C1-C4烷基)C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)N(R13)2、-N(C1-C4烷基)C(＝O)R12、-NHC(＝O)R12、-NH-C1-C4烷基-C(＝O)R12、-N(C1-C4烷基)C(＝O)OR12或-NHC(＝O)OR12。
在一些实施例中，R6为-N(C1-C4烷基)C(＝O)R12或-NHC(＝O)R12。
在一些实施例中，R2、R3及R4各自独立为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R3为H。
在一些实施例中，R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；R6为-NR13S(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R12)(R13)、-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12；R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的5-元杂芳基、经取代或未经取代的6-元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的6-元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R13为H或C1-C4烷基；或连接至同一N原子的R12及R13基团与其所连接的N原子一起形成经取代或未经取代的C2-C6杂环烷基。
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R13为H或-CH3。
在一些实施例中，R6为-NR13S(＝O)2R12、-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12。
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，R4为F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。在一些实施例中，R4为-OCH3。
在一些实施例中，R6为-NR13C(＝O)R12。
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CF3、经取代或未经取代的苯基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。
在一些实施例中，R12为-CH(CH3)3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。
在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CF3；R12为-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或经取代或未经取代的苯基；R13为H。
在一些实施例中，R4为F、Cl、-OCH3、-CF3或-OCF3；R11为-C(CH3)3；R12为-C(CH3)3；R13为H。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(III)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001499150300221
其中，
各R1独立选自H及-CH3；
各RA独立选自H、卤素、-CN、-OH、-OR12、-N(R13)2、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基及C1-C6杂烷基。
R6系选自卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR12、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-N(C1-C6烷基)S(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R13)2、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)N(R13)2、-N(C1-C6烷基)C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)R12、-N(C1-C6烷基)C(＝O)R12、-NHC1-C4烷基-C(＝O)R12、-C1-C4烷基-N(R13)2、-C1-C4烷基-NHC(＝O)R12、-C1-C4烷基-NHS(＝O)2R12、-NHC(＝O)OR12、-N(C1-C6烷基)C(＝O)OR12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6杂烷基、经取代或未经取代的环烷基及经取代或未经取代的杂环烷基；
R10为-C(＝O)R14、-C(＝O)OR15或-C(＝O)N(R16)2；
R14为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或
R14为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
R15为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或
R15为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
各R16独立为H、-CN、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基或C3-C6环烷基；或连接至同一N原子的两个R16基团与其所连接的N原子一起形成可任选经取代杂环烷基；或各R16独立为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基，或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；
R11为经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的-C1-C4烷基-芳基，或经取代或未经取代的-C1-C4烷基-杂芳基；或
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施例中，各RA为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基；R6为H、卤素、-CN、四唑基、-OH、-SR13、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)R12、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基；R10为-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)C1-C4氟烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)(经取代或未经取代的含有1或2个N原子的6-元杂芳基)、-C(＝O)C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的含有1或2个N原子的6-元杂芳基)、-C(＝O)C1-C2烷基-O-C1-C4烷基、-C(＝O)-O-C1-C4烷基、-C(＝O)-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)-NR16C1-C4烷基或-C(＝O)-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)；R11为C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C3-C6环烷基或经取代或未经取代的苯甲基；R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；各R13为独立选自H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基或经取代或未经取代的苯甲基；R16为H或C1-C4烷基；其中各经取代的苯基或经取代的杂芳基被1或2RC所取代，其中各RC为独立选自卤素、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基及C1-C4烷氧基。
在一些实施例中，R10为-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的含有1或2个N原子的6-元杂芳基)、-C(＝O)-O-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)，或-C(＝O)-NR16C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)-CH2-(经取代或未经取代的含有1或2个N原子的6-元杂芳基)、-C(＝O)-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)或-C(＝O)-NHCH2-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-C(＝O)C1-C4烷基、-C(＝O)C3-C6环烷基、-C(＝O)CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-C(＝O)-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)，或-C(＝O)-NHCH2-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-C(＝O)-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R10为-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、-C(＝O)环丙基、-C(＝O)CH2OCH3或-C(＝O)CH2OCH2CH3。
在一些实施例中，各RA为独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F及-OCF3。
在一些实施例中，R6为H、-CF3、-CO2H、Br、-NH-C(＝O)-CH3、-NH-C(＝O)-OCH3、-NH-SO2CH3、-SCH3、-SO2CH3、-NH-(C＝O)-CH3、-NH-SO2-CH3或-C(CH3)2-(OH)。在一些实施例中，R6为F、Cl、-CH3、-CF3、-OCF3或-OCH3。在一些实施例中，R6为-CF3。
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基。在一些实施例中，R11为-CH2CH3。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为具有式(IV)结构的化合物、其医药学上可接受的溶剂合物、医药学上可接受的盐、N-氧化物或前药：
Figure BPA00001499150300241
其中，
R1为L1-X1；L1为C1-C6烷基；X1为CO2H或-CO2(C1-C6烷基)；
各RA为独立选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基及C1-C6烷氧基；
R2为H或-CH3；
R3为H或C1-C6烷基；
R12为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、可任选经取代的C3-C10环烷基、可任选经取代的芳基、可任选经取代的杂芳基、可任选经取代的-C1-C6烷基-环烷基、可任选经取代的-C1-C6烷基-苯基或可任选经取代的-C1-C6烷基-杂芳基。
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、可任选经取代的苯基、可任选经取代的萘基或可任选经取代的含有0-3个N原子的杂芳基。
在一些实施例中，R12为可任选经取代的苯基、可任选经取代的萘基、可任选经取代的含有0-3个N原子的单环杂芳基或可任选经取代的含有0-3个N原子的双环杂芳基。
在一些实施例中，各RA为独立选自H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3及-CF3。在一些实施例中，各RA为H。
在一些实施例中，L1为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-CH2-或-CH2CH2-。在一些实施例中，L1为-CH2-。在一些实施例中，L1为-CH2CH2-。
在一些实施例中，R12为经取代或未经取代的苯基，其中若R12经取代，则R12经1或2个选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3及-OCF3的基团所取代。在一些实施例中，R12为经取代或未经取代的苯基，其中若R12为经取代，则R12经1个选自F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-OCH3及-OCF3.的基团所取代。在一些实施例中，R12为4-氟苯基。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、(R)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、(S)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为(R)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂为(S)-{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
上文对于各种变量所描述的基团的任何组合均涵盖于本文中。在本说明书通篇中，基团及其取代基可由所属领域的技术人员选择以提供稳定部分及化合物。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物呈医药学上可接受的盐类及/或医药学上可接受的溶剂合物包括于本文所述的调配物中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物呈医药学上可接受的盐类包括于本文所述的调配物中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物呈游离酸形式或游离碱形式包括于本文所述的调配物中。
在一些实施例中，本文所述的DP2受体拮抗剂化合物具有一或多个立构中心且各中心以R或S构型独立存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其适当混合物。
联合疗法
在一方面，本文揭示的医药组合物及方法包括额外治疗剂。在一方面，该额外治疗剂为不同于DP2受体拮抗剂化合物的治疗剂。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与选自下列的治疗剂共投与(分别或在同一调配物中投与)：抗生素(例如硫酸多粘菌素B(polymyxin B sulfate)/杆菌肽锌(bacitracin zinc)、多粘菌素B/新霉素(neomycin)/短杆菌肽(gramicidin)、多粘菌素B/甲氧苄啶(trimethoprim)、多粘菌素B/杆菌肽、氟喹诺酮(fluoroquinolones)(例如环丙沙星(ciprofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、氨基醣苷(例如妥布霉素(tobramycin)、阿奇霉素(azithromycin)、庆大霉素(gentamicin)、红霉素(erythromycin)、杆菌肽)；抗真菌剂(例如双性霉素B(amphotericin B)、伊曲康唑(intraconazole)、氟康唑(fluconazole)、伏立康唑(voriconazole)；类固醇消炎剂(例如乙酸氟米龙(fluorometholone acetate)、乙酸泼尼松龙(prednisoloneacetate)、依碳酸氯替泼诺(loteprednol etabonate)、泼尼松龙磷酸钠(prednisolone sodium phosphate)、泼尼松龙钠(prednisolonesodium)、利美所龙(rimexolone)、乙酸氟米龙)；非类固醇消炎剂(例如奈帕芬胺(nepafenac)、酮洛酸胺丁三醇(ketorolac tromethamine)、溴芬酸(bromfenac)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、酮洛酸胺丁三醇、富马酸酮替芬(ketotifen fumarate))；抗组织胺(例如富马酸依美斯汀(emedastine difumarate)、盐酸奥洛他定(olopatadine hydrochloride)、盐酸依匹斯汀(epinastine HCl)、盐酸氮卓斯汀(azelastinehydrochloride)、富马酸酮替芬)；抗病毒剂(例如阿昔洛韦(acyclovir)、阿糖腺苷(vidarabine)、三氟尿苷(trifluridine))；肥大细胞稳定剂(例如洛度沙胺氨丁三醇(lodoxamide tromethamine)、奈多罗米钠(nedocromil sodium)、色甘酸钠(cromolyn sodium)、吡嘧司特钾(pemirolast potassium))、环孢霉素(cyclosporine)及白三烯调节剂(例如5-LO抑制剂、FLAP抑制剂化合物、LTA4水解酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1受体拮抗剂、BLT1R拮抗剂))。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与抗生素共投与(分别或在同一调配物中投与)。抗生素包括(但不限于)硫酸多粘菌素B/杆菌肽锌、多粘菌素B/新霉素/短杆菌肽、多粘菌素B/甲氧苄啶、多粘菌素B/杆菌肽、氟喹诺酮(例如环丙沙星、莫西沙星、氧氟沙星、加替沙星、左氧氟沙星)、氨基醣苷(例如妥布霉素、阿奇霉素、庆大霉素、红霉素、杆菌肽)。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与抗真菌剂共投与(分别或在同一调配物中投与)。抗真菌剂包括(但不限于)双性霉素B、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与类固醇消炎剂共投与(分别或在同一调配物中投与)。类固醇消炎剂包括(但不限于)倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、阿氯米松(alclometasone)、醛固酮(aldosterone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、环索奈德(ciclesonide)、氯倍他索(clobetasol)、氯倍他松(clobetasone)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮(corticosterone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、去氧皮质酮(desoxycortone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟泼尼酯(difluprednate)、氟氯龙(fluclorolone)、氟氢可的松(fludrocort i sone)、氟氢缩松(fludroxycortide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、氟轻松(fluocinoloneacetonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、氟考丁(fluocortin)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼定(fluprednidene)、氟替卡松(fluticasone)、福莫可他(formocortal)、氯氟舒松(halcinonide)、卤米松(halometasone)、氢可的松/皮质醇(hydrocortisone/cortisol)、乙酸丙酸氢可的松(hydrocortisone aceponate)、丁丙酸氢可的松(hydrocortisone buteprate)、丁酸氢可的松(hydrocortisonebutyrate)，氯替泼诺(loteprednol)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋丙甲泼尼龙(methylprednisolone aceponate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、泼尼松/泼尼松龙(prednisolone)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、曲安西龙(triamcinolone)及乌倍他索(ulobetasol)。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与非类固醇消炎剂(NSAID)共投与(分别或在同一调配物中投与)。NSAID包括(但不限于)阿司匹林(aspirin)、水杨酸、龙胆酸(gentisic acid)、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、胆碱水杨酸镁、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠、双氟尼酸(diflunisal)、卡洛芬(carprofen)、非诺洛芬(fenoprofen)、非诺洛芬钙、氟比洛芬(flurobiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普酮(nabutone)、酮咯酸(ketolorac)、酮咯酸氨丁三醇(ketorolac tromethamine)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、甲氯灭酸(meclofenamate)、甲氯灭酸钠(meclofenamate sodium)、甲灭酸(mefenamic acid)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、COX-2特异性抑制剂(诸如(但不限于)塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞考昔(parecoxib)、依托昔布(etori coxib)、罗美昔布(lumiracoxib)、CS-502、JTE-522、L-745,337及NS398)。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与抗组织胺共投与(分别或在同一调配物中投与)。抗组织胺包括(但不限于)氨来呫诺(amelexanox)、阿司咪唑(astemizole)、阿扎他定(azatadine)、氮拉斯汀(azelastine)、阿伐斯丁(acrivastine)、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、左旋西替利嗪(levocetirizine)、乙氟利嗪(efletirizine)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、赛克力嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀(carebastine)、赛庚啶(cyproheptadine)、卡比沙明(carbinoxamine)、去羧乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine)、杜亚拉明(doxylamine)、二甲茚定(dimethindene)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、乙氟利嗪(efletirizine)、非索非那定(fexofenadine)、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬(ketotifen)、氯雷他定(loratadine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、咪唑斯汀(mizolastine)、美喹他嗪(mequitazine)、米安色林(mianserin)、诺柏斯汀(noberastine)、美克洛嗪(meclizine)、诺司咪唑(norastemizole)、奥洛帕他定(olopatadine)、哌香豆司特(picumast)、吡拉明(pyrilamine)、异丙嗪(promethazine)、特非那定(terfenadine)、曲吡那敏(tripelennamine)、替美斯汀(temelastine)、阿利马嗪(trimeprazine)及曲普利啶(triprolidine)。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与抗病毒剂共投与(分别或在同一调配物中投与)。抗病毒剂包括(但不限于)阿昔洛韦、阿糖腺苷、三氟尿苷。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与肥大细胞稳定剂共投与(分别或在同一调配物中投与)。肥大细胞稳定剂包括(但不限于)洛度沙胺氨丁三醇、奈多罗米钠、色甘酸钠、吡嘧司特钾。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与环孢霉素共投与(分别或在同一调配物中投与)。
在一方面，本文揭示的包括DP2受体拮抗剂化合物的皮肤调配物与白三烯调节剂共投与(分别或在同一调配物中投与)。白三烯调节剂包括(但不限于)5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂化合物、LTA4水解酶抑制剂、白三烯受体拮抗剂(例如CysLT1受体拮抗剂、BLT1R拮抗剂)。
在一些实施例中，第二治疗剂为选自以下的白三烯受体拮抗剂：CysLT1/CysLT2双受体拮抗剂及CysLT1受体拮抗剂。CysLT1受体拮抗剂包括(但不限于)扎鲁司特(zafirlukast)、孟鲁司特(montelukast)、普仑司特(prankulast)及其衍生物或类似物。
在一些实施例中，第二治疗剂为FLAP抑制剂化合物，其选自本文揭示或此项技术中已知的FLAP抑制剂化合物。在一些实施例中，FLAP抑制剂为选自以下文献中所述的化合物：美国专利申请案第11/538,762号(作为US7,405,302颁布)；美国专利申请案第12/131,828号；美国专利申请案第11/553,946号(作为2007/0105866公开)；美国专利申请案第11/925,841号；美国专利申请案第12/089,706号；美国专利申请案第12/089,707号；美国专利申请案第12/092,570号；美国专利申请案第11/744,555号(作为2007/0219206公开)；美国专利申请案第11/746,010号(作为2007/0225285公开)；美国专利申请案第11/745,387号(作为2007/0244128公开)；美国专利申请案第12/257,876号；美国专利申请案第61/055,887号；美国专利申请案第61/055,899号；国际专利申请案第PCT/US07/86188号；第WO07/047207号；第WO07/056021号；第WO07/056220号；第WO07/056228号；国际专利申请案第PCT/US08/62310号；国际专利申请案第PCT/US08/062793号；国际专利申请案第PCT/US08/62580号；国际专利申请案第PCT/US2008/052960号；国际专利申请案第PCT/US08/81190号；国际专利申请案第PCT/US08/76225号；此等文献以全文引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，第二治疗剂为选自以下的FLAP抑制剂为：MK886(也称为3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-异丙基-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；MK591(也称为3-[3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；及DG031(也称为BAYX1005；环戊基-[4-(喹啉-2-基甲氧基)-苯基]-乙酸)；化合物A(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物B(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡嗪-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物C(3-{5-((S)-1-乙酰-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸)；化合物D(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物E(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物F(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(喹啉-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物G(2-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-甲氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基甲基]-2-乙基-丁酸)；化合物H(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯甲基]-5-(5-甲基-吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物I(3-[5-((S)-1-乙酰基-吡咯啶-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-(4-氯-苯甲基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)；化合物J(3-[3-叔丁基硫基-1-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯甲基]-5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基]-2，2-二甲基-丙酸)、化合物K(3-{5-((S)-1-乙酰基-2，3-二氢-1H-吲哚-2-基甲氧基)-3-叔丁基硫基-1-[4-(5-乙氧基-嘧啶-2-基)-苯甲基]-1H-吲哚-2-基}-2，2-二甲基-丙酸)或其医药学上可接受的盐或N-氧化物。
在另一方面，FLAP抑制剂系选自以下文献中所述的化合物：美国专利第4,929,626；第4970215号；第5,081,138号；第5,095,031号；第5,204,344号；第5,126,354号；第5,221,678号；第5,229,516号；第5,272,145号；第5,283,252号；第5,288,743号；第5,292,769号；第5,304,563号；第5,399,699号；第5,459,150号；第5,512,581号；第5,597,833号；第5,668,146号；第5,668,150号；第5,691,351号；第5,714,488号；第5,783,586号；第5,795,900号及第5,843,968号，各文献针对该等FLAP抑制剂的揭示内容以引用的方式并入本文中。
在一方面，本文所述的DP2受体拮抗剂化合物与为第二治疗剂化合物组合用于治疗本文所述的任何皮肤疾病或病况。在一些情形中，于本文所述的任何调配物中DP2受体拮抗剂化合物对第二治疗剂化合物的量的比率为约10∶1至约1∶10。在一些情形中，于本文所述的任何调配物中DP2受体拮抗剂化合物对第二治疗剂化合物的量的比率为约10∶1、约8∶1、约6∶1、约5∶1、约4∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶4、约1∶5、约1∶6、约1∶8或约1∶10。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物及额外治疗剂在同一的医药组合物中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物及额外治疗剂在各别的医药组合物中。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物及额外治疗剂在各别的医药组合物中，且其中DP2受体拮抗剂化合物为经表面局部投与，而额外治疗剂为经由相同途径或是不同途径(例如经口投与)投与。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物及额外治疗剂同时投与。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物及额外治疗剂在不同时间投与。
化合物的其他形式
在一些实施例中，治疗剂(例如DP2受体拮抗剂及/或第二治疗剂)以医药学上可接受的盐的形式存在于医药组合物中。在一些实施例中，藉由治疗剂和酸反应获得医药学上可接受的盐类。在一些其他的实施例中，藉由治疗剂和碱反应获得医药学上可接受的盐类。在一些实施例中，治疗剂以医药学上可接受的盐类的形式用于制备本文所述的医药组合物。在其他实施例中，治疗剂以游离酸或游离碱的形式用于制造本文所述的医药组合物。医药学上可接受的盐类的类型包括(但不限于)：(1)酸加成盐，其由游离碱形式的化合物与医药学上可接受的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似物)；或与有机酸(例如、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、丁酸、苯基乙酸、苯基丁酸、丙戊酸及其类似酸)反应形成；(2)当母化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土离子(例如镁或钙)或铝离子)所置换时形成的盐类。在一些情况中，治疗剂与诸如(但不限于)乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡萄糖胺、二环己基胺、参(羟甲基)甲胺的有机碱反应。在其他情况中，治疗剂与诸如(但不限于)精氨酸、赖氨酸及其类似酸的氨基酸反应形成盐类。用以与包括酸性质子的化合物形成盐类的可接受的无机碱包括(但不限于)氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠及其类似碱。在一些实施例中，本文揭示的化合物之医药学上可接受的盐为钠盐。
在一些实施例中，本文所述的治疗剂具有一或多个立构中心且各中心以R或S构型独立存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构、对映异构及差向异构形式以及其等适当混合物。
在一些实施例中，本文揭示的治疗剂上的位点易进行多种代谢反应。因此，在代谢反应的位置并入适当取代基将使代谢途径减少、最少化或消除。在特定实施例中，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的适当取代基为(仅作为举例之用)卤素、氘或烷基。
在一些实施例中，本文所述的化合物为经同位素标记(例如标记放射线同位素)或藉由其他方式标记(包括，但不限于，使用发色团或萤光团、生物发光标记或化学发光标记)。在一些实施例中，本文所述化合物为经同位素标记，此等经同位素标记的化合物，除了一或多个原子经原子质量或质量数不同于一般天然存在的原子质量或质量数的原子所置换之外，与本文中呈现的多个化学式及结构所列举的化合物相同。在一些实施例中，一或多个氢原子经氘所置换。在一些实施例中，本文所述的化合物的代谢位点经氘化。在一些实施例中，以氘取代，由于具有较高代谢稳定性，可提供某些治疗优势，例如增加活体内半衰期或降低剂量需求。
定义
除非另外说明，否则本申请案(包括说明书及权利要求书)中所用的以下术语具有下文提供的定义。应注意，除非文中另外明确指明，否则在说明书及所附权利要求书中所用的单数形式“一”及“该”均包括复数个指示物。在本申请案中，除非有另外说明，否则使用“或”或“及”意思是“及/或”。另外，使用术语“包括”以及其它形式不具有限制性。
“烷氧基”是指(烷基)O-，其中烷基如本文所定义。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可为饱和或不饱和的。在一方面中，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
“环烷基”是指单环脂肪族、非芳香族基团，其中形成环的各原子(亦即骨架原子)为碳原子。环烷基包括，例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
“卤基”、“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。
“氟烷基”是指一个或多个氢原子经氟原子置换的烷基。在一方面，氟烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3及-CF2CF3。
“氟烷氧基”是指(氟烷基)O-、其中氟烷基如本文所定义。
“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子(例如氧、氮(例如NH或N烷基)、硫或其等组合)的烷基。在一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧、氮或硫的烷基。在另一方面，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧的烷基。
“6-元杂芳基”包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。
“芳基”是指苯基或萘基。在一些实施例中，芳基为苯基。
术语“卤烷基”是指一个或多个氢原子经一个或多个卤化物的原子置换的烷基。在一方面，卤烷基为C1-C4卤烷基。
术语“杂芳基”或任择地“杂芳香族”是指一个或多个选自氮、氧及硫的环杂原子的芳基。芳香族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、□啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。衍生自上文所列基团的上述基团在可能时可为C-连接或N-连接的。在一方面，杂芳基为C1-C10杂芳基。在另一方面中，杂芳基为C2-C9杂芳基。在一些情况下，杂芳基在环中包括至少一个N原子。在一些情况下，杂芳基在环中包括至少1或2个N原子。在一些情况下，杂芳基在环中包括1至4个选自O、N及S的杂原子。在一方面，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一方面，双环杂芳基为C5-C10杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团系指包括至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的环烷基。杂环烷基的实例为吡咯啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。在一些实施例中，杂环烷基选自于噁唑烷酮基、吡咯啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基及吲哚啉基。术语杂脂环也包括所有环形式的碳水化合物，包括(但不限于)单醣、双醣及寡醣。在一方面，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基包括1或2个选自O、S及N的杂原子。
术语“可任选经取代”或“经取代”意谓所提及的基团可经一个或多个个别及独立选自以下的其它基团所取代：卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2及C1-C4杂烷基。在一些情况下，经取代基团经1或多个选自以下的取代基所取代：卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4氟烷基及-OC1-C4氟烷基。举例来说，在一些实施例中，所提及的经取代基团经至少一个选自以下的基团所取代：卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3及-OCF3。在一些情况下，所提及的经取代基团经1或2个上述基团所取代。
“前药”系指在活体内可转化为母体药物的药剂。在一些情况下，前药时常为有用的，因为其可能比母体药物更易于投与。例如前药经口服仍可具有生物可利用性，而母体药物则不具有。前药在医药组合物中也可能具有比母体药物改良的溶解度。非限制性的前药实例为含有羧酸的化合物，其以酯(“前药”)的形式投与且接著水解代谢为羧酸。在一些实施例中，前药为烷基酯前药。在一些实施例中，前药为C1-C4烷基酯前药。在一些实施例中，前药为甲酯或乙酯前药。前药的另一实例为可键结至酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽经代谢以露出活性部分。前药一般为药物前驱物，其在投与至一个体且接著经吸收之后，经由某些过程转化(诸如，藉由代谢途径转化)呈具有活性或更具活性的物质。一些前药具有在前药上使其活性较低及/或赋予药物溶解性或其他特性的化学基团。一旦该化学基团从前药上被分开及/或经修饰后，产生活性药物。前药因为在一些情况下比母体药物更易于投与而经常为适用的。在某些实施例中，本文所述化合物的前药具有生物口服可利用性，而母体药物则不具有。再者，在一些实施例中，本文所述化合物的前药在医药组合物中具有比母体药物改良的溶解度。本文所述化合物的前药形式(其中该前药经活体内代谢产生如本文所述的衍生物)被包括于专利请求书的范畴内。实际上，一些本文所述的化合物为另一种衍生物或活性化合物的前药。
术语“患者”或“个体”可互换使用且系指任何哺乳动物。在一些实施例中，哺乳动物为人类。在一些实施例中，哺乳动物为非人类的灵长类，诸如黑猩猩，及其他猿及猴种。在一些实施例中，哺乳动物为农畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、或猪。在一些实施例中，哺乳动物为家畜，诸如家兔、犬或猫。在一些实施例中，哺乳动物为实验室动物，包括鼠类，诸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其类似种。
如本文所使用的术语“治疗”及其他文法同义词包括减缓、缓解、抑制、减轻、改善病症、疾病或病况及/或该病症、疾病或病况的症状、延迟其发作、阻止其发展及/或诱导其消退。术语也包括病症、疾病或病况的防治性处理。术语进一步包括实现任何治疗益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症或疾病或病况，及/或根除或改善一或多种与潜在病症或疾病或病况有关的生理症状，从而在个体中观察到改善。
如本文所使用的术语“预防”及其他文法同义词包括抑制(阻止或终止)病症、疾病或病况的发展，及/或抑制(阻止或终止)病症、疾病或病况的进一步发展。该等术语欲包括防治(prophylaxis)。为了达到防治益处，向处于发展特定病症、疾病或病况的风险的个体、或报告具有一或多种病症、疾病或病况的生理症状的个体、或处于病症、疾病或病况的复发风险的个体投与组合物。
如本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”意指达到所欲成效(例如所治疗的疾病、病症或病况的一或多种症状减轻至一定程度)的药剂(例如DP2受体拮抗剂化合物)的投与量。在某些情形中，该成效为减少及/或减缓至少一种病症、疾病或病况的病徵、症状或病因，或为对任何生物系统进行任何其他所欲的改变。
表面局部用调配物
在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物可促进DP2受体拮抗剂化合物传递至皮肤以提供局部作用(亦即限于皮肤的作用)。在某些情形中，DP2受体拮抗剂化合物的局部投与可减少或消除与全身性投与DP2受体拮抗剂化合物相关的副作用。
表面局部调配物包括(但不限于)软膏、乳霜、洗剂、溶液、糊剂、凝胶、棒剂、脂质体、奈米粒子、贴片、绷带或伤口敷料。
乳霜及洗剂
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈乳霜形式。在某些情形中，乳霜为半固体(例如软固体或浓稠液体)的调配物，其包括分散于水包油乳剂或油包水乳剂中的DP2受体拮抗剂化合物。在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈洗剂形式。在某些情形中，洗剂为液体状乳剂(例如水包油乳剂或油包水乳剂)。在一些实施例中，洗剂及/或乳霜的疏水性成分源自动物(例如羊毛脂、鳕鱼肝油及龙涎香)、植物(例如红花油、蓖麻油、椰子油、棉花籽油、鲱鱼油、棕榈仁油、棕榈油、花生油、大豆油、菜籽油、亚麻仁油、米糠油、松油、芝麻油或葵花籽油)或石油(例如矿物油或石油膏)。
在某些情形中，洗剂及乳霜对于皮肤疾病或病况具有“干燥”作用(例如因病况渗出的一些或所有体液会溶混于软膏中)，因此，适用于特徵为渗出体液的皮肤疾病或病况。
软膏
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈软膏形式。在某些情形中，软膏为在体温下软化或熔融的半固体制剂。在某些情形中，软膏可使皮肤再水合，因此适用于特徵为失去水份的皮肤疾病或病况。
糊剂
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈糊剂形式。在某些情形中，糊剂含有至少20％固体。在某些情形中，糊剂为在体温下不会流动的软膏。在某些情形中，糊剂使皮肤再水合，因此，适用于特徵为失去水份的皮肤疾病或病况。在某些情形中，糊剂用作为其所施用区域上的保护涂层。
凝胶
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈凝胶形式。在某些情形中，凝胶为由大有机分子分散于液体中的分散液所组成的半固体(或半刚性)系统。在某些情形中，凝胶为水溶性且使用温水或生理食盐水来予以移除。在某些情形中，凝胶使皮肤再水合，因此，适用于特徵为失去水份的皮肤疾病或病况。
棒剂
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物呈棒剂形式。在某些情形中，棒剂为可于体温下熔融的固体剂型。在一些实施例中，棒剂包含蜡、聚合体、树脂、熔融成硬块的干燥固体及/或熔融晶体。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物呈止血笔的形式(亦即以如下步骤制备的棒剂：(1)加热晶体直到其失去结晶水并且变成熔融状态，及(2)将熔融的晶体倒入模型中且使其变硬)。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物呈棒剂形式，其中该棒剂包含蜡(例如将蜡熔融并倒入适当模型中，于模型中蜡固化为棒剂形式)。
在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物呈棒剂形式，其中该棒剂包含熔融基质(亦即在体温下软化的基质)。熔融基质的实例包括(但不限于)蜡、油、聚合体及凝胶。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物为棒剂形式，其中该棒剂包含湿润基质(亦即经由水分的添加而活化的基质)。
贴片
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物经由贴片来投与。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物溶解及/或分散于聚合体或黏著剂中。在一些实施例中，本文揭示的贴片被制成以供连续性、脉动性或根据需要给予DP2受体拮抗剂化合物。
伤口敷料
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物随著(或经由)伤口敷料投与。伤口敷料包括(但不限于)纱布、透明膜敷料、水凝胶、聚氨酯发泡敷料、水状胶体及藻酸盐。在某些情形中，伤口敷料(1)保持伤口水分，(2)具半渗透性，(3)具半闭合性，(4)允许自溶清创(5)防止外部污染物，(6)吸收渗出体液，及/或(7)允许伤口可视化。
皮肤赋形剂
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物包含穿透增强剂。穿透增强剂包括(但不限于)玻尿酸酶(例如PH-20)、月桂基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧化乙烯-20-鲸蜡醚、聚醚醇(laureth-9)、十二烷基硫酸钠、磺基丁二酸钠二辛酯、聚氧乙烯-9-月桂基醚(PLE)、Tween 80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯、甘胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺双氢褐霉素钠(sodiumtaurodihydrofusidate)、糖双氢褐霉素钠(sodiumglycodihydrofusidate)、油酸、辛酸、单甘油酯和二甘油酯、月桂酸、酰基胆碱、辛酸、酰基肉碱、癸酸钠、EDTA、柠檬酸、水杨酸盐、DMSO、十二烷基甲基亚砜、乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二乙二醇单乙醚及烷基糖苷(例如十二烷基糖苷)。
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物包含胶凝(或增稠)剂。在一些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物进一步包含约0.1％至约5％、更佳为约0.1％至约3％及最佳为约0.25％至约2％，的胶凝剂。在某些实施例中，本文揭示的表面局部用调配物的黏度在约100至约500,000 cP、约100 cP至约1,000 cP、500 cP至约1,500cP、约1,000 cP至约3,000 cP、约2,000 cP至约8,000 cP、约4,000 cP至约10,000 cP、约10,000 cP至约50,000 cP的范围内。
用于制备凝胶表面局部用调配物的合适胶凝剂包括(但不限于)纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、海藻酸盐(例如海藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄芪胶、羧乙烯基聚合体、角叉菜胶、石蜡、凡士林、阿拉伯胶(acacia，gum arabic)、琼脂、硅酸铝镁、海藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻(bladderwrack)、膨土、卡波姆(carbomer)、角叉菜胶、卡波普(Carbopol)、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、长角豆(ceratonia)、皱波角叉菜(chondrus)、右旋糖、红藻胶(furcellaran)、明胶、茄替胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、水辉石(hectorite)、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、苹婆胶(sterculia gum)、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黄芪胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶(oxypolygelatin)、果胶、聚明胶肽(polygeline)、聚维酮(povidone)、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚体(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、或其等组合。
凝胶包括单相或两相系统。单相凝胶由以分散的大分子与液体之间不存在明显边界的方式均匀地分布在整个液体中的有机大分子组成。一些单相凝胶由合成大分子(例如卡波姆)或由天然胶(例如黄芪胶)制备。在一些实施例中，单相凝胶一般含有水，但也可使用醇类和油类来制备。两相凝胶由网状的不连续小个别粒子所组成。
凝胶还可分类成疏水性或亲水性。在某些实施例中，疏水性凝胶的基质由与胶体二氧化硅、或铝或锌皂胶凝的聚乙烯、或脂肪油和液体石蜡所组成。反之，亲水性凝胶的基质通常由与适合的胶凝剂(例如黄芪胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合体和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇所组成。
以液体及凝胶形式施用至皮肤后可形成膜的调配物中所用的适合药剂包括(但不限于)由聚环氧丙烷与聚环氧乙烷构成的聚合体，为已知的是，当该等聚合体被并入水溶液中时可形成热可逆凝胶。此等聚合体在接近体温的温度下能够由液态变为凝胶态，因此，容许适用的调配物以凝胶及/或膜的形式施用至受影响区域。可在体温下胶凝且用于本文所述的凝胶及/或膜中的聚合体实例包括(但不限于)泊洛沙姆(poloxamers)(例如PLURONICS F68F88
Figure BPA00001499150300402
F108及F127
Figure BPA00001499150300404
其等为环氧乙烷与环氧丙烷嵌段共聚体)。液态向凝胶态的相转移依据聚合体浓度及溶液成分而定。
在一些实施例中，本文揭示的调配物及组合物以皮肤涂料的形式投与。如本文所用，涂料(也称为成膜剂)为含有溶剂、单体或聚合体、活性剂及可任择的一或多种医药学上可接受的赋形剂的溶液。在施用到组织之后，溶剂蒸发，留下含有单体或聚合体及活性剂的薄涂层。该涂层可保护活性剂并使其在施用位置上保持固定状态。如此可减少可能损失的活性剂的量，并相对地增加传递至个体皮肤的受影响区域的量。非限制性的的涂料实例包括火棉胶(例如弹性火棉胶(USP))及包含醣硅氧烷共聚体及交联剂的溶液。火棉胶为含有火棉(一种硝基纤维素)的乙醚/乙醇溶液。施用后，乙醚/乙醇溶液蒸发，留下火棉薄膜。在包含醣硅氧烷共聚体的溶液中，在溶剂蒸发启动醣硅氧烷共聚体交联之后，醣硅氧烷共聚体会形成涂层。
在一些情形中，本文所述的表面局部调配物包含压敏性黏著剂(例如聚烷基噁唑啉基聚合体)，且容许施用黏著性膜于皮肤的受影响区域。
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物包含润肤剂。润肤剂包括(但不限于)蓖麻油酯、可可豆油酯、红花油酯、棉花籽油酯、玉米油酯、橄榄油酯、鳕鱼肝油酯、杏仁油酯、鰐梨油酯、棕榈油酯、芝麻油酯、角鲨烯酯，石栗油酯(kikui oilesters)、大豆油酯、乙酰化单甘油酯、乙氧基化单硬脂酸甘油酯、月桂酸己酯、月桂酸异己酯、棕榈酸异己酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸甲酯、癸基油酸酯、异癸基油酸酯、硬脂酸十六酯、硬脂酸癸酯、异硬脂酸异丙酯、异硬脂酸甲酯、己二酸二异丙酯、己二酸二异己酯、己二酸二己基癸酯、癸二酸二异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯及乳酸十六酯、油醇肉豆蔻酸酯、油醇硬脂酸酯及油醇油酸酯、天竺葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、羟基硬脂酸、油酸、亞麻油酸、蓖麻油酸、花生酸、萝酸、芥子酸、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、十六醇、十八醇、异十八醇、羟基十八醇、油醇、蓖麻油醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、2-辛基十二醇、羊毛脂及羊毛脂衍生物、蜂蜡、鲸蜡、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、硬脂酰基硬脂酸酯、巴西棕榈蜡(carnauba wax)、小烛树蜡(candelilla wax)、卵磷酯及胆固醇。
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物包含研磨剂、吸收剂、防节块剂、收敛剂、精油、芳香剂、皮肤调节剂、皮肤愈合剂、皮肤保护剂(例如防晒霜或紫外线吸收剂或散射剂)、爽肤剂或其等组合。
本文揭示的表面局部用医药调配物以任何适合方式予以调配。可用于本文揭示的DP2受体拮抗剂化合物的任何适合技术、载剂及/或赋形剂均被涵盖。关于本文所述的表面局部用医药调配物的概要，参看雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版，(宾西法尼亚伊斯顿(Easton，Pa.)：马克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；胡佛，约翰E.(Hoover，John E.)，雷明顿药学大全(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(MackPublishing Co.)，宾西法尼亚伊斯顿(Easton，Pennsylvania)1975；利伯曼H.A.(Liberman，H.A.)及拉赫曼L.(Lachman，L.)编，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马赛尔德克尔公司(Marcel Decker)，纽约州纽约市(New York，N.Y.)，1980；及药物剂型与给药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第8版(利平柯特威廉姆斯和威尔今斯公司(Lippincott WilLIams & Wilkins)2004)，穆勒R.H.(Muller，R.H.)等人，Advanced Drug Delivery Reviews 59(2007)522-530，该等揭示内容以引用的方式并入本文中。
在一些实施例中，以调配物的重量计，本文所述的任何皮肤调配物包含介于约0.1至约50％、介于约0.1至约25％、介于约0.1至约10％、介于约0.1至约5％或介于约0.1至约1％的DP2受体拮抗剂。
给药
在某些实施例中，本文揭示DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物针对防治性及/或治疗性处理来投与。在某些情形中，此用途的有效量将视疾病、病症或病况的严重程度及过程、先前疗法、个体的健康状态及对药物的反应及治疗医师的判断而定。
在一些实施例中，当皮肤疾病或病况未获改善，可长期(亦即延长的时间段，包括个体的整个生命持续时间)投与本文揭示的表面局部用调配物。在一些实施例中，当皮肤疾病或病况获得改善，可连续地给与本文揭示的表面局部用调配物；或者，在某个时期(亦即“药物假期”)，暂时减少活性剂的投与剂量或暂时停药。在一些实施例中，药物假期持续介于2天至1年，包括期间的所有整数。在一些实施例中，药物假期期间的劑量降幅为约10％至约100％，包括期间的所有整数。
在一些实施例中，当皮肤疾病或病况获得改善，本文揭示的表面局部用调配物以维持剂量来加以投与。在一些实施例中，当皮肤疾病或病况获得改善，本文揭示的表面局部用调配物以降低的频率或降低的剂量来予以投与。
在一实施例中，本文揭示的表面局部用调配物系针对DP2受体拮抗剂化合物的控制释放来加以调配。在一些实施例中，DP2受体拮抗剂化合物释放的时间超过15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月、或1年
实例
以下实例仅具说明性，且不欲限制本文所述的调配物及方法的范围。
实例1：DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物
藉由将DP2受体拮抗剂化合物与丙二醇、二乙二醇单乙醚(transcutol)及水混合来制备DP2受体拮抗剂化合物的表面局部用调配物。在一方面，该表面局部用调配物包括75％丙二醇、15％二乙二醇单乙醚、10％水的溶液中的DP2受体拮抗剂化合物(10mg/mL)。
实例2：DP2受体拮抗剂化合物的洗剂调配物
DP2受体拮抗剂化合物(15g)与乙醇混合。加入Tween 80(5mL)。将卡波莫974(Carbopol 974)分散于1L水中，且将乙醇混合物缓慢地加至水性混合物中。搅拌混合物，且以纯水将体积调整至1500mL。
实例3：DP2受体拮抗剂化合物的水凝胶调配物
将DP2受体拮抗剂化合物(150g)、苯甲醇(40mL)及甘油添加至约3200mL纯水中。慢慢地加入Pluronic F127(45g)至混合物中。以磷酸盐缓冲液将pH值调整至7.0。加入纯水使体积达到4000mL。最后，加入三乙醇胺(逐滴)直至形成凝胶。
实例4：DP2受体拮抗剂化合物的棒剂调配物
将熔融蜂蜡(300g)、可可豆油(50g)、石蜡(125g)及羊毛脂(50g)的混合物添加到DP2受体拮抗剂化合物(50g)及凡士林(180g)的混合物中。混合物搅拌40分钟，接著倒入模型中。
实例5：DP2/CRTH2结合测定
经由使用[3H]PGD2的放射配体结合测定(radioLIgand binding assay)来评估化合物结合至人类DP2受体的能力。将稳定表现重组人类DP2的HEK293细胞再悬浮于含有1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，溶解并且以75,000xg离心以使膜集结成团。将膜再悬浮于含有1mM DTT及10％甘油的10mM Hepes(7.4)中，直到每毫升约5mg蛋白质。将膜(每孔2-10μg蛋白质)与测定缓冲液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中的1nM[3H]PGD2及测试化合物一起于室温下在96孔盘中培养60分钟。经由Whatman GF/C玻璃纤维滤板的快速过滤来终止反应。在收集之前，该滤板先于室温下在0.33％聚乙烯亚胺中预浸30分钟，接著在洗涤缓冲液(50mM Hepes、0.5M NaCl pH 7.4)中洗涤。收集之后，滤板以1ml冷洗涤缓冲液洗涤3次，接著干燥。然后将闪烁体加至板中，且在PackardTopCount(Perkin Elmer)上测量过滤器上保留的放射性。在10μM PGD2存在下，根据总放射性结合减去非特异性结合来测定特异性结合。使用GraphPadprism分析的药物滴定曲线来测定IC50。
实例6：DP1结合测定
经由使用DP1选择性合成配体[3H]BWA868C的放射配体膜结合测定评估化合物结合至人类DP1受体的能力。将封装的人类血小板(Biological SpecialtyCorporation)再悬浮于6个体积的Hepes/HBSS缓冲液(含有10mM Hepes、1mM DTT的汉克平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution(HBSS))中，溶解且以75,000xg离心以使膜集结成团。将膜再悬浮于Hepes/HBSS缓冲液中直至每毫升约12mg蛋白质。将膜(每孔20μg蛋白质)与测定缓冲液(50mMHepes、10mM MnCl2、1mM EDTA、加或减0.2％人类血清白蛋白，pH 7.4)中的2nM[3H]BWA868C及测试化合物一起于室温下在96孔盘中培养60分钟。经由Whatman GF/C玻璃纤维滤板的快速过滤来终止反应。在收集之前，该滤板先于室温下在0.33％聚乙烯亚胺中预浸30分钟，接著在洗涤缓冲液(50mMHepes、0.5M NaCl pH 7.4)中洗涤。收集之后，滤板以1ml冷洗涤缓冲液洗涤3次，接著干燥。然后将闪烁体加至板中，且在Packard TopCount(PerkinElmer)上测量过滤器上保留的放射性。在10μM BW A868C存在下，根据总放射性结合减去非特异性结合来测定特异性结合。使用GraphPad prism分析的药物滴定曲线来测定IC50。
实例5及实例6中测试化合物的代表性资料显示于下表中。
表1.代表性生物资料
Figure BPA00001499150300451
A＝小于0.3μM；B＝大于0.3μM但小于1μM；C＝大于1μM。
实例7：家兔伤口愈合及肥厚性瘢痕模型
将10只年轻的成年雌性新西兰家兔(New Zealand rabbits)麻醉后，形成耳朵伤口，每只耳朵有4个伤口，每只动物总共有8个伤口。伤口使用7-mm活组织检查钻孔形成，形成伤口直至露出软骨。使用解剖显微镜以确保完全移除各伤口的表皮、真皮及软骨膜。对于肥厚性瘢痕模型，移除软骨膜层，随后延迟缺损处的表皮细胞再生，从而产生隆肿瘢痕。各伤口独立愈合且被视为个别样本。
为了研究早期及后期伤口愈合，检查两个处理组。早期处理组(n＝15只家兔，120个伤口)在受伤后第0、1、2、3、4、5、6及7天用测试化合物(调配为0.05-1.5重量％的表面局部用调配物(溶液、乳霜、软膏或凝胶)或安慰剂(使用表面媒剂调配物)处理，且在受伤后第28天采集。后期处理组(n＝15只家兔，120个伤口)在受伤后第7、8、9、10、11、12、13及14天用测试化合物(调配为0.05-1.5重量％的表面局部用调配物(溶液、乳霜、软膏或凝胶)或安慰剂(使用表面媒剂调配物)处理，且在受伤后第28天采集。各组中一半的伤口以活性化合物处理，而另一半以安慰剂处理。各伤口为以无菌敷料(Tegaderm；3M)覆盖，且每天更换敷料(每次处理后及需要时)，直到肉眼检查时伤口出现表皮细胞再生。若伤口有感染、萎缩或坏死的迹象，则该等伤口被排除在分析之外。
在各研究结束时，采集具有5-mm周围未受伤组织边缘的伤口。将瘢痕对分，将个伤口的一半固定于4％中性缓冲甲醛中、脱水、包埋于石蜡中、切成4-μm切片，且以马森三色染剂(Masson’s trichrome)或天狼星红(sirrusred)染色。各伤口的另一半在液态氮中急骤冷冻且储存以供RNA提取。
组织学分析
使用光学显微镜检查各组织切片，且以不知情方式使用经校准的透镜分度盘量测伤口愈合程度及瘢痕肥大程度。伤口愈合参数：相关量度为肉芽组织向内生长体积及高度、伤口表皮细胞再生及伤口闭合。各参数评估两次且结果为取平均值。
瘢痕肥大参数：瘢痕隆肿指数如Lu等人，J.Am.Coll.Surg.，2005，201，p391-397所述测定。各值以不知情方式测定两次且结果为取平均值。
实例8：皮肤投药后测试急性刺激及皮肤穿透的大鼠擦伤皮肤模型
将雄性史泊格多利大鼠(Male Sprague Dawley Rats)(n＝每组3只)背部剃毛，使得约20％体表区域暴露出来。温和地擦伤经剃毛的皮肤，接著向擦伤皮肤施用2mL的10mg/mL测试化合物溶液(含有75％丙二醇、15％二乙二醇单乙醚、10％水的调配物)。投药部位封闭24小时，随后清除皮肤上过量的材料(若存在)。在2、4、24及72小时自各大鼠抽取血浆样本。
记录红斑、水肿或其他皮肤发现物的目测分析结果，接著在24、48及72小时给药。评分系遵循Draize方案。Draize评分为0表示调配物无刺激性。在24小时时记录化合物的血浆含量。
实例9：DP2拮抗剂对黏蛋白含量的影响
将BALB/c小鼠分組，且使其在笼中适应环境持续24小时(第0天)。使对照组暴露于空气中，而测试组则每天暴露于来自7支未过滤香烟的烟雾中持续8天(第1天至第8天)。将小鼠分组，且在第1天开始投与化合物直至第13天。在第14天，测试支气管肺泡灌洗液(BALF)中流入的细胞、细胞因子、趋化因子(例如KC、MIP-2、IL-6)、黏蛋白及/或蛋白质。也检查肺部组织结构。一组接受DP2受体拮抗剂5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸(化合物1；10mg/kg；每天一次)处理；第二组接受FLAP抑制剂化合物H(3-(3-(叔丁基硫基)-1-(4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2，2-二甲丙酸)(30mg/kg，每天两次)处理；及第三组接受DP2受体拮抗剂化合物1(10mg/kg，每天一次)及FLAP抑制剂化合物H(30mg/kg，每天两次)组合处理。
图1说明DP2受体拮抗作用及FLAP抑制作用对BALF中存在的总细胞、嗜中性白细胞及淋巴细胞数目的影响。图2说明DP2受体拮抗剂及FLAP抑制剂的组合对BALF中存在的黏蛋白的影响。在亚慢性烟熏小鼠模型中，DP2受体拮抗剂化合物及FLAP抑制剂化合物的组合对于BALF中黏蛋白分泌的影响具加成性，亦即，化合物1及化合物H的组合降低BALF中黏蛋白的量超过各单独化合物。在一方面，表面局部投与DP2受体拮抗剂(单独或与FLAP抑制剂化合物组合)至皮肤的作用对皮肤组织的影响与BALF中观察到的影响相似(例如就机制上所预期)。
实例10：小鼠上表皮敏化模型(Mouse Epicutaneous SensitizationModel)
使用Boehme等人，Internat.Immunol.，2009，21(1)，p1-17中所述的程序，麻醉小鼠，并将背部皮肤剃毛。将浸泡于PBS或1％卵白(第VI组分)的PBS溶液中的纱布(1X1 cm2)放置于经暴露的皮肤表面。该纱布使用生物闭合敷料(例如IV3000MPV透明敷料)固定，且3天后，将该纱布置换为新鲜纱布贴片，固定4天，以使得总敏化期为7天。小鼠具有2周间歇期，接著重复7天贴片程序，随后为第二个2周间歇期，接著进行第三次7天贴片程序。三次敏化的最后一次敏化之后的次日(第50天)，牺牲小鼠，收集血清及经贴片处理的皮肤以供分析。在第二及第三敏化期间，小鼠每天经口投以媒剂或含有DP2拮抗剂化合物的媒剂。经由组织学技术检查经贴片处理的皮肤的mRNA及细胞因子及趋化因子含量。
实例11：DP2受体拮抗剂化合物治疗犬类异位性皮炎的作用
有修改地遵循Nuttall等人，Vet Dermatol.，2009，20(3)，191-198中所述的程序。将具有犬类异位性皮炎(AD)程度及严重指数(CADESI-03)＞或＝50的犬随机分配，以接受喷雾形式的媒剂溶液或药物溶液(n＝每组15只)。动物们在28天中每天一次从10cm距离处接受两剂喷雾，处理面积为100cm2。在第28天评估CADESI评分、痒症及犬主满意度(使用5点等级)。测量基线及在第7、14、21及28天时的血液学及药物血浆浓度。
实例12：DP2受体拮抗剂化合物治疗异位性皮炎的作用
此为双盲、安慰剂对照、随机研究以评估表面施用DP2受体拮抗剂治疗患有异位性皮炎的个体的安全性、功效及耐药性。
个体阅读并签署知情同意协议，并必须愿意遵守该协议。排除标准包括诊断出急性全身性疾病；皮肤疑似病毒、真菌或细菌感染；严重肝病或肾功能障碍；先前30天内全身性治疗及先前30天内表面局部治疗。怀孕或哺乳妇女被排除在外，且具有生育可能的妇女必须备有阴性尿妊娠测试证明文件，且在研究期间必须实施医学上核准的避孕形式。
将根据7种疾病病徵的评估而在临床上诊断为异位性皮炎的200名患者随机分配为安慰剂组及药物治疗组(药物治疗：安慰剂随机分为5∶3)。7种疾病病徵(浸润、鳞屑、红斑、苔癣化、小泡、丘疹及表皮脱落)各使用4点等级来给予分级：不存在(0)、轻度(1)、中度(2)及重度(3)。疾病严重程度系依据7种临床病徵的总评分判定，就研究登记而言，分数必须大于或等于(≥)6。药物治疗组接受皮肤投与DP2受体拮抗剂化合物，该化合物在临床可接受及安全的表面局部用调配物(溶液、乳霜、软膏或凝胶)中调配为介于0.05至1.5重量％的适当浓度。安慰剂组接受不存在活性药物的相同表面局部用调配物。患者在14天中每天接受一次治疗，处理面积根据位置、所涉及程度及病徵严重程度涵盖约15％体表。面部、手部、腹股沟或腋窝处不进行治疗。追踪研究随访排定在第3、7及14天。
临床评定。7种疾病病徵(浸润、鳞屑、红斑、苔癣化、小泡、丘疹及表皮脱落)各使用4点等级来给予分级。主要功效评估系依据第3、7及14天所测量的严重程度总评分相对于基线的变化。也由研究者在第14天根据使用以下等级的总体改善来评估药物治疗的功效：清除(1)、优良(2)、良好(3)、尚可(4)、不良(5)、无功效(6)、加重(7)。患者在最终随访时也提供自我评估、答复以下问题：施用容易性、缺乏气味及皮肤感觉。患者及研究者也个别地提供基于以下的功效评估：优良(1)、良好(2)、尚可(3)或不良(4)。
本文所述的实例及实施例系出于说明的目的，且熟习此项技术者想到的多种润饰或变化欲包括于本案的精神及范围及随附的权利要求书的范畴内。本文所用的章节标题仅出于组织目的，不应解释为限制所述的标的。

Claims (23)

1.一种表面局部用调配物，其包含DP2受体拮抗剂及至少一种可形成软膏、乳霜、洗剂、糊剂、凝胶、棒剂、膜、贴片或伤口敷料的医药学上可接受的赋形剂，其中该表面局部用调配物适于投与哺乳动物的皮肤。
2.根据权利要求1所述的表面局部用调配物，其中该DP2拮抗剂为具有式(I)结构的化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药：
Figure FPA00001499150200011
其中，
R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4杂烷基；
R5为H、卤素、-CN、-NO2、-OH、-OR13、-SR12、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、-NHS(＝O)2R12、-C(＝O)R12、-OC(＝O)R12、-CO2R13、-OCO2R13、-CH(R13)2、-N(R13)2、-C(＝O)N(R13)2、-OC(＝O)N(R13)2、-NHC(＝O)NH(R13)、-NHC(＝O)R12、-NHC(＝O)OR12、-C(OH)(R13)2、-C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；
或R5为C3-C10环烷基、经取代或未经取代的C2-C10杂环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的单环杂芳基、或经取代或未经取代的双环杂芳基，其中若R5经取代，则R5经1或2个R21基团所取代；
R20为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、-CH2O-C1-C4烷基、-CH2O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH(CH3)-O-(经取代或未经取代的苯基)、-C(CH3)2-O-(经取代或未经取代的苯基)、-CH2OCH2-(经取代或未经取代的苯基)、-OC1-C4烷基、-O-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、-O-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)、-NR16C1-C4烷基、-NR16-CH2-(经取代或未经取代的苯基)、或-NR16-CH(CH3)-(经取代或未经取代的苯基)，其中若R20之该苯基经取代，则该苯基经1或2个R21基团所取代；
各R21系独立选自于卤素、-OH、-OC1-C4烷基、C1-C4烷基及-CF3；
R16为H或C1-C4烷基；
R11为C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；
R12为C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；
各R13系独立选自于H、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基及C1-C4氟烷基。
3.根据权利要求1所述的表面局部用调配物，其中该DP2拮抗剂为雷马曲班(ramatroban)、AMG 009、AMG 853、WO 09/085177的化合物14、AZD1981、AZD8075、AZD5985、ARRY-005、ARRY-006、ARRY-063、ODC9101(OC459)、OC499、OC1768、OC2125、OC2184、QAV680、MLN6095、ACT-129968、ADC3680、SAR398171、S555739、AP768、[2’-(3-苯甲基-1-乙基-脲基甲基)-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙酸、{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸、TM30642、TM30643、TM30089、TM27632及TM3170、{2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基}-乙酸、[2’-[(N-环丙烷羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4’-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-联苯-3-基]-乙酸、(5-{2-[(N-苯甲氧羰基-N-乙基-氨基)-甲基]-4-三氟甲基-苯基}-吡啶-3-基)-乙酸、或{8-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-6，7，8，9-四氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-5-基}-乙酸、或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或前药。
4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的哺乳动物皮肤疾病或病况。
5.根据权利要求4所述的表面局部用调配物，其中该前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为结瘢、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的免疫疾病或病况；皮肤增生性疾病或病况；发炎疾病或病况；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等的组合。
6.根据权利要求4所述的表面局部用调配物，其中该前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况为异位性皮炎、过敏性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(FolLIculitis keloidalis nuchae)、川崎病(KawasakiDi sease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗皮炎、湿疹、牛皮癣或皮肤黏蛋白增多症。
8.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于降低哺乳动物的皮肤黏蛋白浓度。
9.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗或预防哺乳动物的搔痒、治疗或预防哺乳动物的皮疹、治疗或预防哺乳动物的皮肤发炎。
10.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其中该表面局部用调配物用于治疗或预防哺乳动物的水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等的组合。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的表面局部用调配物，其进一步包含第二治疗剂。
12.一种DP2受体拮抗剂化合物的用途，其系用于治疗或预防哺乳动物的皮肤疾病或病况。
13.根据权利要求12所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物呈适于表面局部投与哺乳动物皮肤的形式。
14.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为前列腺素D2依赖性或前列腺素D2介导的皮肤疾病或病况。
15.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为结瘢、烧伤、皮肤黏蛋白增多症、影响皮肤的免疫疾病或病况；皮肤增生性疾病或病况；发炎疾病或病况；肥大细胞介导的疾病或病况；Th2淋巴细胞介导的疾病或病况；感染或其等的组合。
16.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为异位性皮炎、过敏性皮炎、大疱性病症、胶原性疾病、牛皮癣、牛皮癣性病灶、接触性皮炎、湿疹、荨麻疹、红斑痤疮、肥厚性结瘢、瘢瘤形成、硬皮病、瘢瘤疙瘩性毛囊炎(FolLIculitis keloidalis nuchae)、川崎病(Kawasaki Disease)、休格连-拉森症候群(Sjogren-LarssoSyndrome)、暂时性棘层松解性皮肤病(Grover’s disease)、第一度烧伤、第二度烧伤、第三度烧伤、第四度烧伤、皮肤黏蛋白增多症、日光性角化病、鳞状细胞癌或黑色素瘤。
17.根据权利要求12或13所述的用途，其中该皮肤疾病或病况为皮炎、湿疹、牛皮癣或皮肤黏蛋白增多症。
18.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物用于降低哺乳动物的皮肤黏蛋白浓度。
19.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物的搔痒、治疗或预防哺乳动物的皮疹、治疗或预防哺乳动物的皮肤发炎。
20.根据权利要求12或13所述的用途，其中该DP2受体拮抗剂化合物用于治疗或预防哺乳动物的水疱、发红、肿胀、成疤、鳞屑或其等的组合。
21.根据权利要求12至20中任一权利要求所述的用途，其更进一步包含第二治疗剂。
22.根据权利要求21所述的用途，其中该第二治疗剂为抗生素、抗真菌剂、类固醇消炎剂、非类固醇消炎剂、抗组织胺、抗病毒剂、肥大细胞稳定剂、环胞霉素(cyclosporine)或白三烯调节剂。
23.根据权利要求21所述的用途，其中该第二治疗剂为选自5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制剂、5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制剂及白三烯受体拮抗剂的白三烯调节剂。
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