JP4922615B2 - 受容体機能調節剤 - Google Patents

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Description

本発明は、芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体を含有してなる１４２７３受容体（ＧＰＲ１２０）機能調節剤および１４２７３受容体機能調節作用を有する新規な化合物に関する。
ヒト由来の１４２７３受容体のアミノ酸配列およびそれをコードするＤＮＡが記載されている（ＷＯ２０００／００６１１）。
１４２７３受容体ノックアウトマウスの体重が増加していることから、アゴニストの対象疾患として肥満症、糖尿病などが記載されている（ＷＯ２００２／６７８６８）。
芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体は、種々の生理活性を有することが知られている。
血糖低下作用、血中脂質低下作用、血中インスリン低下作用、インスリン抵抗性改善作用、インスリン感受性増強作用などを有し、糖尿病、高脂血病などの予防・治療剤として有用なアルカン酸誘導体が知られている（ＷＯ２００２／０５３５４７）。
血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病，高脂血症などの予防・治療剤として有用な化合物が知られている（ＷＯ９９／１１２５５）。
糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤としで有用なトリ−アリール酸誘導体が知られている（ＷＯ２０００／６４８７６）。
Ｉ又はＩＩ型糖尿病、高脂血症などの予防・治療として有用なＰＰＡＲδアゴニストであるチアゾールおよびオキサゾール誘導体が知られている（ＷＯ２００１／００６０３）。
Ｉ又はＩＩ型糖尿病、高脂血症などの予防・治療として有用なＰＰＡＲδアゴニストである置換４−ヒドロキシ−フェニルアルカン酸誘導体が知られている（ＷＯ９７／３１９０７）。
インスリン抵抗性改善剤、血糖低下剤、脂質低下剤、糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤として有用なＰＰＡＲγアゴニストであるω−アリール−α−置換脂肪酸誘導体が知られている（ＷＯ０２／０８３６１６）。
ＰＰＡＲγ関連疾患の予防・治療剤、Ｉ又はＩＩ型糖尿病、高脂血症などの予防・治療剤として有用なプロピオン酸誘導体が知られている（特開２０００−８００８６号）。
ペルオキシダーゼ過酸化水素アッセイ系に有用な化合物が記載されている（特開平１１−２９５３３号）。
Figure 0004922615
さらに、以下の化合物が知られている。
Figure 0004922615
ＧＰＲ１２０を刺激する物質が過食や肥満の薬になり、逆に抑える物質が拒食の治療に使える可能性があると報告されている（読売新聞（大阪）２００３年１１月１２日 朝刊３２面）。
これまで１４２７３受容体（ＧＰＲ１２０）に対する低分子合成アゴニストあるいはアンタゴニストは知られていなかった。そこで、優れた１４２７３受容体機能調節剤の開発が切望されていた。
本発明は、糖尿病、高脂血症、肥満、拒食症などの予防・治療薬として有用な１４２７３受容体機能調節剤、および１４２７３受容体機能調節作用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体がその特異的な化学構造に基づいて、予想外にも優れた１４２７３受容体アゴニスト活性を有し、更に安定性等の医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、哺乳動物の１４２７３受容体関連病態または疾患の予防・治療薬として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
〔１〕芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物を含有してなる１４２７３受容体機能調節剤、
〔２〕化合物が芳香環を２個以上含有するカルボン酸またはその誘導体である上記〔１〕記載の剤、
〔３〕化合物が、式
Figure 0004922615
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を、環Ｂは−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、ＸおよびＹはそれぞれスペーサーを、−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に置換している。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグである上記、〔１〕記載の剤、
〔４〕芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する１４２７３受容体機能調節薬を含有してなる糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療剤、
〔５〕芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物を含有してなるストレス調節剤、
〔６〕式
Figure 0004922615
〔Ｒａは水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を、
Ｒｂは水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を、
ただし、ＲａとＲｂの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない、
Ｒｃは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒｄは水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換塞を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を、
ＲｃとＲｄは互いに結合して置換基を有していてもよい環を形成していてもよい、
Ｒｅは水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を、
ただし、ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない、
Ｘａは酸素原子または置換基を有していてもよいメチレン基を、
環Ｃはさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩（ただし、（ｉ）３，５−ジフルオロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸、（ｉｉ）３−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸、（ｉｉｉ）４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸、（ｉｖ）４−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メトキシ］−３−メトキシベンゼンプロパン酸および（ｖ）４−［３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−３−メトキシベンゼンプロパン酸を除く）、
〔７〕環Ｃが、式
Figure 0004922615
〔式中、Ｒｆは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を、Ｒｅは置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す〕で表されるベンゼン環である上記〔６〕記載の化合物、
〔８〕ＲｄおよびＲｅが水素原子、フッ素原子、塩素原子、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキル基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルケニル基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキニル基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいシクロアルキル基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環オキシ基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいカルボキシル基、ベンゼン環を有しないアシル基またはベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアミノ基で、
ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではなく、
環Ｃがさらに、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいベンゼン環である上記〔６〕記載の化合物、
〔９〕ＲａまたはＲｂの少なくとも一方がフッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよいアルコキシ基で、
Ｒｃが水素原子で、
ＲｄおよびＲｅが水素原子またはベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基で、
ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではなく、
Ｘａが酸素原子で、
環Ｃがベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいベンゼン環である上記〔６〕記載の化合物、
〔１０〕ＲａおよびＲｂの少なくとも一方がフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で、Ｒｃが水素原子で、Ｘａが酸素原子で、Ｒｄが水素原子で、Ｒｅが置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基である上記〔６〕記載の化合物、
〔１１〕Ｒａがフッ素原子、塩素原子またはＣ１−６アルコキシ基で、
Ｒｂが水素原子またはフッ素原子で、
Ｒｃが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｘａが酸素原子で、
環ＣがＲｄおよびＲｅ以外に、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ基および（ｖ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、
（１）Ｒｄが水素原子の場合、
Ｒｅが（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（ｖ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基または（ｖｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環−オキシ基で、
（２）Ｒｅが水素原子の場合、
Ｒｄが（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、（ｉｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（ｖ）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（ｖｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基または（ｖｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基である上記〔６〕記載の化合物、
〔１２〕Ｒａがフッ素原子、塩素原子またはＣ１−６アルコキシ基で、
Ｒｂが水素原子またはフッ素原子で、
Ｒｃが水素原子で、
Ｒｄが水素原子またはＣ６−１４アリール基で、
Ｒｅが水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ６−１４アリールオキシ基で、
ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではなく、
Ｘａが酸素原子で、
環ＣがＲｄおよびＲｅ以外の置換基を有しないベンゼン環である上記〔６〕記載の化合物、
〔１３〕Ｒｆが（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ基または（ｖ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基で、
ＲｅがＣ１−６アルコキシ基またはＣ６−１４アリールオキシ基である上記〔７〕記載の化合物、
〔１４〕３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸もしくは３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸、またはその塩、
〔１５〕３−（４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−｛３−メチル−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、もしくは３−（４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、またはその塩、
〔１６〕上記〔６〕記載の化合物のプロドラッグ（ただし、４−［（２，４−ジクロロフェニル）メトキシ］−３−メトキシベンゼンプロパン酸エチルエステルを除く）、
〔１７〕カルボン酸のエステル体である上記〔１６〕記載のプロドラッグ、
〔１８〕上記〔６〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔１９〕哺乳動物に対して、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物の有効量を投与することを特徴とする１４２７３受容体の機能調節方法、
〔２０〕哺乳動物に対して、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物の有効量を投与し、１４２７３受容体の機能を調節することを特徴とする糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療方法、
〔２１〕哺乳動物に対して、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物の有効量を役与することを特徴とするストレスの調節方法、
〔２２〕１４２７３受容体機能調節剤を製造するための芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物の使用、
〔２３〕糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療剤を製造するための芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する１４２７３受容体機能調節薬の使用、
〔２４〕ストレス調節剤を製造するための芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物の使用、
〔２５〕１４２７３受容体もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物を用いることを特徴とする１４２７３受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法、および
〔２６〕１４２７３受容体もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物とを含有することを特徴とする１４２７３受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング用キットを提供する。
さらに、本発明は、
〔２７〕式
Figure 0004922615
〔式中、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｅは置換基を有していてもよいフェニレン基を、Ｘｂはアルキレン基以外のスペーサーを、ｐおよびｑはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数０ないし４の炭素鎖を示す。〕で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する上記〔１〕記載の剤、
〔２８〕式
Figure 0004922615
が
Figure 0004922615
で、
環Ｄが有していてもよい置換基が（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１−６アルキル基、（３）Ｃ１−６アルコキシ基、（４）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、（５）Ｃ６−１４アリールオキシ基または（６）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基で、
環Ｅが有していてもよい置換基がハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｘｂで示されるスペーサーが酸素原子である上記〔２７〕記載の剤。
〔２９〕式
Figure 0004922615
（式中、環Ｆは置換基を有していてもよいベンゼン環を、環Ｅは置換基を有していてもよいフェニレン基を、Ｘｃは酸素原子または置換基を有していてもよいメチレン基を示す。）で表わされる化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ上記〔１〕記載の剤。
〔３０〕式
Figure 0004922615
（Ｒａは水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいヒドロキシ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基を、他の記号は上記〔２８〕記載と同意義を示す。）である上記〔１〕記載の剤。
〔３１〕式
Figure 0004922615
が
Figure 0004922615
で、
環Ｄが有していてもよい置換基がハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で、
環Ｅが有していてもよい置換基がハロゲン原子で、
Ｘｂで示されるスペーサーが酸素原子である上記〔２７〕記載の剤、
〔３２〕環Ｆが（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１− ６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−オキシ基、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基、および
（ｘｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基、
からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、
環Ｅがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニレン基で、
Ｘｃが酸素原子である上記〔２９〕記載の剤、
〔３３〕環Ｆが（ｉ）Ｃ１−６アルキル、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール、（ｉｉｉ）Ｃ７−１５アラルキル、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシおよび（ｖ）Ｃ６−１４アリールオキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、環Ｅがハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子）を有していてもよいフェニレン基で、
Ｘｃが酸素原子である上記〔２９〕記載の剤、
〔３４〕Ｒａが水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で、他の記号は上記〔３３〕記載と同意義である上記〔２９〕記載の剤、
〔３５〕Ｒａが水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基で、他の記号は上記〔３３〕記載と同意義である上記〔２９〕記載の剤、
〔３６〕環Ａが
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−オキシ基、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基および
（ｘｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環またはナフタレン環（好ましくはベンゼン環）、または
（２）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよび（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘは結合手、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ｍ１は０ないし３の整数を示す）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ３−Ｏ−（ｍ３は１ないし３の整数を示す）で、
Ｙはメチレン基またはエチレン基で、
−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に置換している上記〔３〕記載の剤、
〔３７〕環Ａが（ｉ）（１）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、（２）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）、（３）Ｃ７−１５アラルキル基（好ましくはベンジル基）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環またはナフタレン環（好ましくはベンゼン環）、または
（ｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘは結合手、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ｍ１は０ないし３の整数を示す）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ３−Ｏ−（ｍ３は１ないし３の整数を示す）で、
Ｙはメチレン基またはエチレン基で、
−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に置換している上記〔３〕記載の剤、
〔３７〕環Ａが（ｉ）（１）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、（２）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）、（３）Ｃ７−１５アラルキル基（好ましくはベンジル基）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環、または
（ｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−で、
Ｙがメチレン基またはエチレン基（好ましくは、エチレン基）で、
−Ｙ−ＣＯＯＨが環Ｂのフェニル基のパラ位に置換している上記〔３〕記載の剤、
〔３９〕式
Figure 0004922615
〔式中、Ｚは置換基を有するＣ１−３アルキレン基を、環Ｇは置換基を有するベンゼン環を、環Ｅは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物またはその塩、
〔４０〕Ｚが１または２個のＣ１−３アルキルを有するメチレン基で、
環ＧがＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有するベンゼン環で、
環Ｅが無置換のベンゼン環である上記〔３９〕記載の化合物またはその塩、
〔４１〕上記〔３９〕記載の化合物またはその塩のプロドラッグ、
〔４２〕上記〔３９〕記載の化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有してなる医薬、
〔４３〕式
Figure 0004922615
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を、環Ｂは
Figure 0004922615
以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を、ＸおよびＹはそれぞれスペーサーを、
Figure 0004922615
はカチオンを放出しうる基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグを含有する上記〔１〕記載の剤、
〔４４〕芳香環が炭素数６ないし１４の芳香族炭化水素環または炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環で、
カチオンを放出しうる基が（１）カチオンを放出しうる窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし４個を環構成原子とする５員の複素環基、（２）カルボキシル基、（３）スルホン酸基、（４）Ｃ１−４アルキル基でモノ置換されていてもよいスルファモイル基、（５）ホスホン酸基、（６）Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ２−７アルキルスルホニルチオカルバモイル基（例、メチルスルホニルチオカルバモイル，エチルスルホニルチオカルバモイル等）または（８）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ２ＣＦ３）である上記〔１〕、〔２〕、〔４〕または〔５〕記載の剤、
〔４５〕環Ａで示される置換基を有していてもよい芳香環が、
（ｉ）オキソ；
（ｉｉ）ハロゲン原子；
（ｉｉｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ；
（ｉｖ）ニトロ；
（ｖ）シアノ；
（ｖｉ）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（ｖｉｉ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ６−１４アリール−カルボニル；Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル：モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；およびカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群（以下、置換基Ｂ群と略記する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル；
（ｖｉｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｉｘ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｘ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ６−１４アリール−カルボニル；Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル；Ｃ６−１４アリール（該Ｃ６−１４アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）；Ｃ６−１４アリールオキシ（該Ｃ６−１４アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１ −６アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）；Ｃ７−１６アラルキルオキシ（該Ｃ７−１６アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１ ６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイルからなる群（以下、置換基Ｃ群と略記する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−８シクロアルキル；
（ｘｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；
（ｘｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ；
（ｘｉｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニルオキシ；
（ｘｉｖ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ；
（ｘｖ）ヒドロキシ；
（ｘｖｉ）メルカプト；
（ｘｖｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；
（ｘｖｉｉｉ）ホルミル；
（ｘｉｘ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；
（ｘｘ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；
（ｘｘｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；
（ｘｘｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル；
（ｘｘｉｉｉ）上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール、上記した置換されていてもよい低級アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、ホルミル、上記した低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ［例、アミノ、上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ；上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ；上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ；上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ］；
（ｘｘｉｖ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ；
（ｘｘｖ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ；
（ｘｘｖｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；
（ｘｘｖｉｉ）上記置換基Ｂ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；
（ｘｘｖｉｉｉ）スルホ；
（ｘｘｉｘ）スルファモイル；
（ｘｘｘ）スルフィナモイル；
（ｘｘｘｉ）スルフェナモイル；
（ｘｘｘｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；
（ｘｘｘｉｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１ ４アリールオキシ；
（ｘｘｘｉｖ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；
（ｘｘｘｖ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；
（ｘｘｘｖｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；
（ｘｘｘｖｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；
（ｘｘｘｉｘ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；
（ｘｘｘｘ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；
（ｘｘｘｘｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；
（ｘｘｘｘｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；
（ｘｘｘｘｉｉｉ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；
（ｘｘｘｘｉｖ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；
（ｘｘｘｘｖ）上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；
（ｘｘｘｘｖｉ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；メルカプト；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；ホルミル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル；アミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−低級アルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；ホルミルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−低Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；上記した置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルで置換されていてもよい）からなる群（以下、置換基Ｇ群と略記する）選ばれる置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール；
（ｘｘｘｘｖｉｉ）上記置換基Ｇ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ７− １６アラルキル；
（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）上記置換基Ｇ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル；
（ｘｘｘｘｉｘ）ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；メルカプト；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；ホルミル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル；アミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；ホルミルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；上記した置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）からなる群（以下、置換基Ｈ群と略記する）から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、さらに好ましくは５ないし７員（単環、２環又は３環式）複素環基；
（ｘｘｘｘｘ）チオカルバモイル；
（ｘｘｘｘｘｉ）上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール、上記した置換されていてもよい複素環基、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、ホルミル、上記したＣ１−６アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルからなる群から選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基；および
（ｘｘｘｘｘｉｉ）これらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基、
からなる群（以下、置換基Ａ群と略記する）から選ばれる置換基を有していてもよい、
（１）炭素数６ないし１４の炭化水素環、または
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環で、
環Ｂが式
Figure 0004922615
または−Ｙ−ＣＯＯＨ以外に、さらに上記置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよい、
（１）炭素数６ないし１４の炭化水素環、または
（２）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環で、
ＸおよびＹで示されるスペーサーが、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−１３アルキレン基またはＣ２−１３アルケニレン基で、Ｃ１−１３アルキレン基またはＣ２−１３アルケニレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されていてもよい基である上記〔３〕記載の剤、
〔４３〕置換基を有していてもよい炭化水素基が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基またはＣ７−１６アラルキル基で、
置換基を有していてもよい複素環基が、上記した置換基Ｅ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、さらに好ましくは５ないし７員（単環、２環又は３環式）複素環基で、
置換基を有していてもよいヒドロキシ基が、ヒドロキシ基、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基、上記した置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、上記した置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ基、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ基、上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基または上記した置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基で、
置換基を有していてもよいカルボキシル基が、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールおよび上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルから選ばれる置換基を有していてもよいカルボキシル基で、
アシル基が、ホルミル基、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル基、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基、上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、または上記した置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルで、
置換基を有していてもよいアミノ基が、上記した置換されていてもよいＣ１− ６アルキル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、上記した置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール、上記した置換されていてもよい低級アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、ホルミル、上記した低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルおよび上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルからなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいアミノ基で、
置換基を有していてもよいメチレン基が、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基で、
環Ｃのベンゼン環がさらに有していてもよい置換基が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキル基が、ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；およびカルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群（以下、置換基Ｄ群と略記する）から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルケニル基が、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ２−６アルケニル基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキニル基が、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ２−６アルキニル基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいシクロアルキル基が、ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ１−６アルキルスルフィニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル；および炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイルからなる群（以下、置換基Ｅ群と略記する）から選ばれる置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環基が、上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、さらに好ましくは５ないし７員（単環、２環又は３環式）複素環基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基が、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環オキシ基が、上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基を有していてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、さらに好ましくは５ないし、７員（単環、２環又は３環式）複素環−オキシ基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいカルボキシル基が、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいカルボキシルで、
ベンゼン環を有しないアシル基が、ホルミル、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル、上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、または上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルで、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアミノ基が、アミノ、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミルアミノ、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ、上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ、または上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノで、
環Ｃのベンゼン環がさらに有していてもよい、ベンゼン環を有しない置換基が、オキソ；ハロゲン原子；Ｃ１−３アルキレンジオキシ；ニトロ；シアノ；エステル化されていてもよいカルボキシル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；メルカプト；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ；ホルミル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル；上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル；アミノ、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、ホルミルアミノ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ；上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルアミノ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルオキシ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；および上記置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルからなる群（以下、置換基Ｆ群と略記する）から選ばれる置換基で、
置換基を有していてもよいアルコキシ基が、置換基Ｂ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基で、
ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基が、上記置換基Ｄ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基で、
置換基を有していてもよいベンゼン環が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、
置換基を有していてもよいフェニレン基が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニレン基で、
アルキレン基以外のスペーサーが、（１）Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ１−１３アルキレン基で、Ｃ１−１３アルキレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されている基、または（２）Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる置換基をそれぞれ有していてもよいＣ２−１３アルケニレン基で、Ｃ２−１３アルケニレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されていてもよい基で、
置換基を有していてもよい炭素数０ないし４の炭素鎖が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基で、
置換基を有していてもよいメチレン基が、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基およびＣ６−１４アリール基から選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基で、
置換基を有するＣ１−３アルキレン基が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を有するＣ１−３アルキレン基で、
置換基を有するベンゼン環が、上記した置換基Ａ群から選ばれる置換基を有するベンゼン環で、
置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基が、上記置換基Ｃ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ基である上記に記載の化合物またはその塩、
〔４６〕上記〔４〕に記載の糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療剤、および当該予防・治療剤を糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療に使用することができることまたは使用すべきであることを記載した当該予防・治療剤に関する記載物を含む商業パッケージ、
〔４７〕上記〔５〕に記載のストレス調節剤、および当該調節剤をストレスの緩和において使用することができることまたは使用すべきであることを記載した当該調節剤に関する記載物を含む商業パッケージなどを提供する。
本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れた１４２７３受容体機能調節作用を有しており、糖尿病、高脂血症、肥満、拒食症などの予防・治療剤として、あるいはストレス調節剤として用いることができる。
さらに、本発明の化合物またはそのプロドラッグをサロゲートリガンドとして用いることにより、１４２７３受容体アゴニストまたは１４２７３受容体アンタゴニストを効率良くスクリーニングすることができる。
図１は、パルミトレイン酸（Ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）３０μＭを添加したときの細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を調べた結果を示す。縦軸のＣｏｕｎｔｓは細胞内Ｃａ２＋濃度を示す蛍光強度、横軸のＴｉｍｅ（ｓｅｃ．）はサンプル添加後の時間経過（秒）を示す。○はヒト１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、△はマウス１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、□は１４２７３を発現していないコントロールのＣＨＯ−Ｋ１細胞を示す。
図２は、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）３０μＭを添加したときの細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を調べた結果を示す。縦軸のＣｏｕｎｔｓは細胞内Ｃａ２＋濃度を示す蛍光強度、横軸のＴｉｍｅ（ｓｅｃ．）はサンプル添加後の時間経過（秒）を示す。○は１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、△はマウス１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、□は１４２７３を発現していないコントロールのＣＨＯ−Ｋ１細胞を示す。
図３は、γ−リノレン酸（γ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）３０μＭを添加したときの細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を調べた結果を示す。縦軸のＣｏｕｎｔｓは細胞内Ｃａ２＋濃度を示す蛍光強度、横軸のＴｉｍｅ（ｓｅｃ．）はサンプル添加後の時間経過（秒）を示す。○は１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、△はマウス１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、□は１４２７３を発現していないコントロールのＣＨＯ−Ｋ１細胞を示す。
図４は、アラキドン酸（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）３０μＭを添加したときの細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を調べた結果を示す。縦軸のＣｏｕｎｔｓは細胞内Ｃａ２＋濃度を示す蛍光強度、横軸のＴｉｍｅ（ｓｅｃ．）はサンプル添加後の時間経過（秒）を示す。○は１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、△はマウス１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、□は１４２７３を発現していないコントロールのＣＨＯ−Ｋ１細胞を示す。
図５は、ドコサヘキサエン酸（Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ，ＤＨＡ）３０μＭを添加したときの細胞内Ｃａ２＋濃度の変化を調べた結果を示す。縦軸のＣｏｕｎｔｓは細胞内Ｃａ２＋濃度を示す蛍光強度、横軸のＴｉｍｅ（ｓｅｃ．）はサンプル添加後の時間経過（秒）を示す。○は１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、△はマウス１４２７３発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞、□は１４２７３を発現していないコントロールのＣＨＯ−Ｋ１細胞を示す。
図６は、ヒト各種組織での１４２７３ｍＲＮＡの発現分布を示す。コピー数／２５ｎｇ ｔｏｔａｌ ＲＮＡはｔｏｔａｌＲＮＡ ２５ｎｇ当たりのコピー数を示す。
図７は、ラット各種組織での１４２７３ｍＲＮＡの発現分布を示す。コピー数／ｎｇ ｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡはｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡ ｎｇ当たりのコピー数を示す。
図８は、水浸拘束ストレス負荷ラット下垂体での１４２７３ｍＲＮＡの発現上昇を調べた結果を示す。横軸は水浸時間（ｈ）を示す。縦軸のＣｏｐｉｅｓ／ｎｇ ｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡはｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡ ｎｇ当たりのコピー数を示す。
図９は、ヒト１４２７３発現ＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ産生に対する脂肪酸の影響を調べた結果を示す。Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎはフォルスコリン存在下で脂肪酸を添加しなかった場合を、Ｂｕｔｙｌｉｃ ａｃｉｄはフォルスコリン存在下に酪酸（３０μＭ）を添加した場合を、γ−Ｌｉｎｏｌｅｎｏｉｃ ａｃｉｄはフォルスコリン存在下にγ−リノレン酸（３０μＭ）を添加した場合を、Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄはフォルスコリン存在下にリノール酸（３０μＭ）を添加した塲合を、ＤＨＡはフォルスコリン存在下にＤＨＡ（３０μＭ）を添加した場合を、Ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄはフォルスコリン存在下にオレイン酸（３０μＭ）を添加した場合を示す。縦軸の％は、フォルスコリンで刺激した時のｃＡＭＰ産生量からベースを引いた値を１００％とした場合における、各脂肪酸添加時のｃＡＭＰ産生量を相対値で表したものである。
図１０は、脂肪酸添加によるヒト１４２７３発現ＣＨＯ細胞でのＭＡＰキナーゼ活性化を検出した結果を示す。ＣＨＯ−ｈ１４２７３はヒト１４２７３を発現しているＣＨＯ細胞を用いた場合を、ＣＨＯ−ｍｏｃｋはヒト１４２７３を発現していないＣＨＯ細胞を用いた場合を示す。γ−ｌｉｎｏはγ−リノレン酸を添加した場合を、ｍｅｔｈｙｌはリノール酸メチルを添加した場合を示す。数字（ｍｉｎ）はサンプル添加後の経過時間（分）を示す。ｐ４４はリン酸化され活性化されたＥＲＫ１のバンドを示す。ｐ４２はリン酸化され活性化されたＥＲＫ２のバンドを示す。
図１１は、３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動を調べた結果を示す。横軸は３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞分化誘導後の日数（日）を示す。縦軸のコピー数／２５ｎｇ ｔｏｔａｌ ＲＮＡは、得られた３Ｔ３−Ｌ１細胞における１４２７３受容体のｍＲＮＡ発現量をＴｏｔａｌ ＲＮＡ ２５ｎｇあたりのコピー数として算出した値を示す。
図１２は、ラット初代培養前駆脂肪細胞の脂肪細胞分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動を調べた結果を示す。Ｄａｙ０は分化誘導前の細胞を、Ｄａｙ８は分化誘導後８日後の細胞を用いた場合を示す。縦軸のコピー数／２５ｎｇ ｔｏｔａｌ ＲＮＡは、得られた初代培養脂肪細胞における１４２７３受容体のｍＲＮＡ発現量をＴｏｔａｌ ＲＮＡ ２５ｎｇあたりのコピー数として算出した値を示す。
図１３は、脂肪酸によるＡｔＴ−２０細胞からの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）誘導性ＡＣＴＨ分泌の抑制効果を調べた結果を示す。ｂａｓｅはＣＲＦ非存在下で、脂肪酸を添加しなかった場合を示す。ＣＲＦはＣＲＦ（１０ｎＭ）存在下で脂肪酸を添加しなかった場合を示す。γ−ＬＡはγ−リノレン酸を、α−ＬＡはα−リノレン酸を、ＢＡは酪酸をそれぞれＣＲＦ（１０ｎＭ）存在下で添加した場合を示す。ＡＣＴＨ（×２５ｐｇ／ｍｌ）はＡＣＴＨ分泌量を示す。平均＋標準誤差（ｎ＝８）。＊＊，ｐ＜０．０１；＊，ｐ＜０．０５（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ ｔｅｓｔ）。
図１４は、３Ｔ３−Ｌ１脂肪分化細胞における脂肪分解に対する参考例１６で得られた化合物の抑制作用を示す。縦軸のＧｌｙｃｅｒｏｌ（μＭ）はグリセロール生成量（μＭ）を示す。横軸の一番左のＢａｓｅは無添加の場合を示す。横軸の左から２番目〜４番目はＩｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ（イソプロテレノール）１×１０−１０Ｍを添加した場合を示す。左から２番目のＢａｓｅはＩｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ（イソプロテレノール）１×１０−１０Ｍのみを添加した場合を示す。横軸の４０μＭおよび２０μＭはそれぞれ添加した参考例１６で得られた化合物の濃度を示す。＊＊はイソプロテレノール添加のＢａｓｅに対し有意に抑制されていることを示す。（ｐ＜０．０１）
発明の詳細な説明
本発明で用いられる化合物は、芳香環およびカチオンを放出しうる基を含有する化合物であり、好ましくは芳香環を含有するカルボン酸またはその誘導体であり、さらに好ましくは芳香環を２個以上含有するカルボン酸またはその誘導体であり、具体的には上記した化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）および化合物（ＶＩＩ）である。化合物（ＩＩ）および（ＶＩ）は新規化合物である。
本願明細書中、芳香環とは、芳香族炭化水素環および芳香族複素環を示す。
芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環、ナフタレン環などの炭素数６ないし１４の炭化水素環が用いられ、なかでもベンゼン環が好ましく用いられる。
芳香族複素環としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）、好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員の芳香族複素環が用いられる。上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、フラン、オキサゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環等が用いられる。なかでも、塩基性を持たない芳香族複素環が好ましく、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、インドール、カルバゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどの芳香族複素環、又はこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１又は２個）の塩基性を持たない芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
本願明細書中、カチオンを放出しうる基は、化学的に（例えば、酸化、還元あるいは加水分解などの化学反応など）または生物学的に、すなわち生理的条件下（例えば、生体内酵素による酸化、還元あるいは加水分解などの生体内反応など）で、カチオンを放出しうる基またはそれに変じ得る基であってもよい。
カチオンを放出しうる基としては、例えば、（１）カチオンを放出しうる５員の複素環基、（２）カルボキシル基、（３）スルホン酸基、（４）Ｃ１−４アルキル基でモノ置換されていてもよいスルファモイル基、（５）ホスホン酸基、（６）Ｃ１−４アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）でモノ置換されていてもよいカルバモイル基、（７）Ｃ２−７アルキルスルホニルチオカルバモイル基（例、メチルスルホニルチオカルバモイル，エチルスルホニルチオカルバモイル等）または（８）トリフルオロメタンスルホン酸アミド基（−ＮＨＳＯ２ＣＦ３）等が用いられる。
上記カチオンを放出しうる５員の複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれた１ないし４個を環構成原子とする５員の複素環基などが用いられ、例えば、
Figure 0004922615
などが挙げられる。
これらのなかでも、
Figure 0004922615
が好ましく、特に
Figure 0004922615
が好ましい。
カチオンを放出しうる基は、特に好ましくはカルボキシル基である。
化合物（Ｉ）および（ＶＩＩ）において、環Ａは置換基を有していてもよい芳香環を示す。
環Ａで示される芳香環としては、ベンゼン環、またはチオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、インドール、カルバゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどの塩基性を持たない芳香族複素環が好ましく、特にベンゼン環が好適である。
化合物（Ｉ）および（ＶＩＩ）において、環Ｂは、
Figure 0004922615
または−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらに置換基を有していてもよい芳香環を示す。
環Ｂで示される芳香環としては、ベンゼン環、またはチオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、インドール、カルバゾール、チアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾールなどの塩基性を持たない芳香族複素環が好ましく、特にベンゼン環が好適である。
前記環Ａが有していてもよい置換基、および前記環Ｂが
Figure 0004922615
または−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらに有していてもよい置換基としては、例えば、オキソ；ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）；Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）；ニトロ；シアノ；エステル化されていてもよいカルボキシル；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル；置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル；置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニルオキシ；置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニルオキシ；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ；ヒドロキシ；メルカプト；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；ホルミル；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）；置換されていてもよいアミノ［例、アミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ（例、フェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノ等）］；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ；置換されていてもよいモノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ；置換されていてもよいジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；置換されていてもよいＣ６−１４アリール；置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル；置換されていてもよい複素環基；チオカルバモイル；および置換されていてもよいカルバモイル基から選ばれる置換基；およびこれらの置換基が２個以上（例、２〜３個）結合した基；などから選ばれる置換基（以下、置換基Ａ群と略記する）が用いられる。環Ａは上記した置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一又は異なっていてもよい。
置換基Ａ群の「エステル化されていてもよいカルボキシル基」としては、例えばカルボキシル、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル」の「低級（Ｃ１−６）アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル」の「低級（Ｃ２−６）アルケニル」としては、例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル」の「低級（Ｃ２−６）アルキニル」としては、例えば２−ブチン−１−イル、４−ペンチン−１−イル、５−ヘキシン−１−イルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ」の「低級（Ｃ１−６）アルコキシ」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルチオ」の「低級（Ｃ１−６）アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル」の「低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ピバロイルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ」の「モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ」としては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ」の「低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ」としては、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ」の「低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ」としては、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ」の「低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ」としては、例えばメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ」の「低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ」としては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ」の「低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ」としては、例えばメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ」の「モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ」としては、例えばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ」の「ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ」としては、例えばジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
これら「低級アルキル基」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、「低級アルコキシ」、「低級アルケニルオキシ」、「低級アルキニルオキシ」、「低級アルキルチオ」、「低級アルキル−カルボニル」、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ」、「低級アルキル−カルボニルアミノ」、「低級アルコキシ−カルボニルアミノ」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキル−カルボニルオキシ」、「低級アルコキシ−カルボニルオキシ」、「モノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ」および「ジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ」は、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等）（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ６−１４アリール−カルボニル；Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基；モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）；カルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）；など（以下、置換基Ｂ群）から選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」の「Ｃ３−８シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル」の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」の「モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」としては、例えばシクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ」の「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ」としては、例えばシクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」の「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」としては例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペラジン−１−イルカルボニル、ピロリジン−１−イルカルボニルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ」の「Ｃ６−１４アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ」の「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ」の「Ｃ６−１４アリールチオ」としては、例えばフェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ」の「Ｃ７−１６アラルキルチオ」としては、例えばベンジルチオ、フェネチルチオなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル」の「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」としては、例えば、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」としては、例えばフェニルアミノ、ジフェニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ」の「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ」としては、例えばベンジルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ」としては、例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」としては、例えばフェニルスルホニルアミノ、２−ナフチルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ」としては、例えば、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ」の「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ」としては、例えば、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」の「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」としては、例えば、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル」の「Ｃ６−１４アリールスルホニル」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル」の「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」としては、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ」の「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」としては、例えば、フェニルスルホニルアミノなどが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環オキシ」の「複素環オキシ」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環−オキシなどが用いられろ。複素環部分としては、後述する「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」と同様のものが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ」の「芳香族複素環オキシ」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員芳香族複素環−オキシなどが用いられ、具体的にはピラジニルオキシなどが用いられる。
これら「Ｃ３−８シクロアルキル」、「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ」、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル」、「モノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ」、「Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ」、「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル」、「Ｃ６−１４アリールオキシ」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ」、「Ｃ６−１４アリールチオ」、「Ｃ７−１６アラルキルチオ」、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル」、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル」、「Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル」、「Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ」、「モノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ」、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ」、「Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ」、「モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ」、「Ｃ６−１４アリールスルホニル」、「Ｃ６−１４アリールスルフィニル」、「Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ」、「複素環オキシ」および「芳香族複素環オキシ」は、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル；上記した置換されていてもよい低級アルケニル；上記した置換されていてもよい低級アルキニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ６−１４アリール−カルボニル；Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基；Ｃ６−１４アリール（該Ｃ６−１４アリールはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；Ｃ６−１４アリールオキシ（該Ｃ６−１４アリールオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、ホルミルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ、モノ−又はジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ；Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；Ｃ７−１６アラルキルオキシ（該Ｃ７−１６アラルキルオキシはハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等）（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−カルボニル基、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル（特に、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル）；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）；トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）；など（以下、置換基Ｃ群）から選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい。
置換基Ａ群の「置換されていてもよりＣ６−１４アリール」の「Ｃ６−１４アリール」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが用いられる。該Ｃ６−１４アリールは、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６−１４アリールとしては、例えばテトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」の「Ｃ７−１６アラルキル」としては、例えばベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル）などが用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」の「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」としては、例えばスチリルなどが用いられる。
これら「Ｃ６−１４アリール」、「Ｃ７−１６アラルキル」および「Ｃ６−１４アリール−Ｃ２−６アルケニル」は、例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル；上記した置換されていてもよい低級アルケニル；上記した置換されていてもよい低級アルキニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ；上記した置換されていてもよい低級アルキルチオ；メルカプト；上記した置換されていてもよい低級アルキルチオ；ホルミル；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル；アミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−低級アルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；ホルミルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；上記した置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等）（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、モノ−又はジ−低級（Ｃ１ −６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；など（以下、置換基Ｇ群）から選ばれる１ないし５個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい。
置換基Ａ群の「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員、さらに好ましくは５ないし７員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ｉｉ）５ないし１０員非芳香族複素環基又は（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価の基などが用いられ、なかでも５員芳香族複素環基が好ましく用いられる。具体的には、例えばチエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例、１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル）、インドリル（例、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、（例、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例、２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル）などの芳香族複素環基；例えばピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノなどの非芳香族複素環基などが用いられる。
該複素環基は、例えばハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル；上記した置換されていてもよい低級アルケニル；上記した置換されていてもよい低級アルキニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ；メルカプト；上記した置換されていてもよい低級アルキルチオ；ホルミル；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルホニル；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル；アミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−低級アルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ３−８シクロアルキルアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；ホルミルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキルスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい低級アルキル−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよい低級アルコキシ−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいジ−低級アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；上記した置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールチオ；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルチオ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ；上記した置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ；上記した置換されていてもよい複素環オキシ（好ましくは、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ）；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール；上記した置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（例、フリル、ピリジル、チエニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等）（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；など（以下、置換基Ｈ群）から選ばれる１ないし５個の置換基を置換可能な位置に有していてもよい。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、上記した置換されていてもよい低級アルキル、上記した置換されていてもよい低級アルケニル、上記した置換されていてもよい低級アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール、上記した置換されていてもよい複素環基、上記した置換されていてもよい低級アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、ホルミル、上記したＣ１−６アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルなどから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル基が用いられ、具体的には、例えばカルバモイル；モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）；ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）；Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルコキシ）−カルバモイル（例、メチル（メトキシ）カルバモイル、エチル（メトキシ）カルバモイル）；モノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル、Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル−カルバモイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−カルバモイルなどが用いられる。また、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、５ないし７員の環状カルバモイル（例、１−ピロリジニルカルボニル、１−ピペリジニルカルボニル、ヘキサメチレンイミノカルボニル）なども用いられる。
置換基Ａ群の「置換されていてもよいアミノ」としては、上記した置換されていてもよい低級アルキル、上記した置換されていてもよい低級アルケニル、上記した置換されていてもよい低級アルキニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール、上記した置換されていてもよい低級アルコキシ、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、ホルミル、上記した低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、上記した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記した置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルなどから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが用いられ、なかでも上記したアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノなどが好ましく用いられる。
化合物（Ｉ）および（ＶＩＩ）において、ＸおよびＹはそれぞれスペーサーを示し、該スペーサーとしては、置換基を有していてもよいアルキレン基または置換基を有していてもよいアルケニレン基で、アルキレン基またはアルケニレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されていてもよい基が用いられる。アルキレン基またはアルケニレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−に置換される位置は、アルキレン基またはアルケニレン基の末端または鎖中の何れであってもよいが、なかでも「置換基を有していてもよいアルキレン基で、アルキレン基の中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されていてもよい基」が好ましい。
スペーサーとしての「置換基を有していてもよいアルキレン基」の「アルキレン基」としては、例えばＣ１−１３アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンなど）が用いられ、なかでもＣ１−６アルキレン基が好ましい。
スペーサーとしての「置換基を有していてもよいアルケニレン基」の「アルケニレン基」としては、例えばＣ２−１３アルケニレン基（例、ビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、２−ブテン−１−イレン、４−ペンテン−１−イレン、５−ヘキセン−１−イレン）が用いられ、なかでもＣ２−６アルケニレン基（例、ビニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、２−ブテン−１−イレン、４−ペンテン−１−イレン、５−ヘキセン−１−イレン）が好ましい。
「アルキレン基」または「アルケニレン基」の置換基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）、オキソ基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などが好ましく用いられ、なかでもＣ１−６アルキル基（例、メチル）、オキソ基などが好ましく、特にオキソ基が好ましい。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
化合物（ＩＩＩ）において、Ｘｂはアルキレン基以外のスペーサーを示し、該スペーサーとしては、「置換基を有していてもよいアルキレン基で、アルキレン基中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されている基」または「置換基を有していてもよいアルケニレン基で、アルケニレン基中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されていてもよい基」が用いられる。なかでも「置換基を有していてもよいアルキレン基で、アルキレン基中の−Ｃ−が−Ｏ−、−Ｎ−または−Ｓ−で置換されている基」が好ましい。具体的には、前記したＸまたはＹで示されるスペーサーのうち、アルキレン基以外のものが用いられる。
ＸまたはＸｂで示されるスペーサーとしては、
（ｉ）−Ｘ１−Ｗ２−Ｘ２−（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を、Ｗ２は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｓ−を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、または
（ｉｉ）−Ｗ３−Ｘ３−Ｗ４−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を、Ｗ３およびＷ４はそれぞれ−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｓ−を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）が好ましい。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが用いられ、なかでもメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンのＣ１−４アルキレン基が好ましい。
該「Ｃ１−６アルキレン基」の置換基としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などが好ましく用いられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
Ｒ４およびＲ５で示されるＣ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが用いられる。
Ｗ２としては、−Ｏ−などが好ましい。
Ｗ３およびＷ４としては、−Ｓ−などが好ましい。
なかでもＸまたはＸｂで示されるスペーサーとしては、−Ｘ１−Ｏ−Ｘ２−（Ｘ１およびＸ２はそれぞれ結合手または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）が好ましく、特に−Ｘ１−Ｏ−（Ｘ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）が好適である。
Ｘ１としては、結合手、またはＣ１−６アルキルおよびＣ６−１４アリールから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基（特に、Ｃ１−４アルキレン基）が好ましい。
Ｘ１とＸ２の組み合わせとしては、両者が結合手の場合、一方が結合手の場合が好ましい。
より具体的には、ＸまたはＸｂで示されるスペーサーとしては、
（ｉ）結合手、
（ｉｉ）−Ｘ１−Ｏ−（Ｘ１は結合手または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）、
（ｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｘ３−Ｏ−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を、Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、
（ｉｖ）−Ｓ−Ｘ３−Ｏ−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）、
（ｖ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｘ３−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を、Ｒ４は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、
（ｖｉ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ５）−（Ｒ５は水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）、
（ｖｉｉ）−Ｘ３−Ｓ−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）、または
（ｖｉｉｉ）−Ｓ−Ｘ３−Ｓ−（Ｘ３は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）などが好ましい。
Ｘｂとしては、特に−Ｏ−が好ましい。
Ｙとしては、−Ｗ５−Ｙ１−（Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を、Ｗ５は結合手、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｓ−を、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）などが好ましい。
Ｙ１で示される「置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基」の「Ｃ１−６アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが用いられ、なかでもメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンのＣ１−４アルキレン基が好ましい。
Ｒ６およびＲ７で示されるＣ１−６アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが用いられる。
Ｗ５としては、結合手または−Ｏ−が好ましく、特に結合手が好ましい。
特にＹとしては、（ｉ）置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基または（ｉｉ）−Ｏ−Ｙ１−（Ｙ１は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基を示す）が好ましく、なかでも置換基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基（例、メチレン、エチレン、プロピレン）が好ましく、特に置換基を有していてもよいエチレン基が好適である。また、ＹおよびＹ１で示されるＣ１−６アルキレン基は無置換の場合が好ましい。
化合物（Ｉ）において、−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に結合していてもよいが、環Ｂがベンゼン環（フェニル基）の場合、これらの環がこれらの環に結合するＸに対して、パラ位に結合しているのが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）において、環Ｅは置換基を有していてもよいフェニレン基を示す。環Ｅで示されるフェニレン基が有していてもよい置換基としては、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられ、なかでもハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシなどが好ましく用いられる。該置換基の数は、例えば１ないし３個、好ましくは１ないし２個である。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）において、環Ｅは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのメタ位に置換基を有する場合が好ましく、該置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）などが好ましい。
化合物（ＩＩＩ）において、環Ｄは置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。環Ｄで示されるベンゼン環が有していてもよい置換基としては、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
化合物（ＩＩＩ）において、ｐおよびｑはそれぞれ置換基を有していてもよい炭素数０ないし４の炭素鎖を示す。
ここで、炭素数０ないし４の炭素鎖としては、結合手またはＣ１−４アルキレン基（例、メチレン、エチレンなど）などが用いられ、なかでもＣ１−４アルキレン基（例、メチレン、エチレンなど）が好ましく、とりわけメチレン、エチレンが好ましく、特にメチレンが好ましい。
部分構造式
Figure 0004922615
としては、
Figure 0004922615
などが好ましい。
炭素数０ないし４の炭素鎖が有していてもよい置換基としては、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
環Ｄが有していてもよい置換基としては、（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチルなどのＣ１−３アルキル基）、（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）、（４）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチルなどのＣ１−３アルキル）またはＣ１−６アルコキシ（例、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ）で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）、（５）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ基）または（６）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基）が好ましい。置換基の数は、例えば１ないし３個である。
環Ｅが有していてもよい置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチルなどのＣ１−３アルキル基）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシなどのＣ１−３アルコキシ基）が好ましいが、環Ｅは無置換の場合がより好ましい。
Ｘｂで示されるスペーサーとしては、酸素原子が好ましい。
化合物（ＩＩ）において、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、置換基Ａ群で例示した置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル、置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルなどが用いられる。
ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、置換基Ａ群として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、置換基Ａ群で例示したヒドロキシ、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ、置換されていてもよいモノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ、置換されていてもよいジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ、置換されていてもよいＣ６−１４アリールオキシ、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルオキシ、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルオキシ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ、置換されていてもよい芳香族複素環オキシなどが用いられる。
ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいカルボキシル基」としては、例えば、置換基Ａ群で例示した置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキルなどから選ばれる置換基を有していてもよいカルボキシル基などが用いられ、具体的には、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）などが用いられる。
ＲａまたはＲｂで示される「アシル基」としては、例えば、置換基Ａ群で例示したホルミル、置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル、置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルフィニル、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルなどが用いられる。
ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、置換基Ａ群で例示したアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ６−１４アリールアミノ、置換されていてもよいモノ−又はジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ、置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニルアミノ、ホルミルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ；置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノなどが用いられる。
なお、ＲａとＲｂの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない。
Ｒｃで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
Ｒｃで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、置換基Ａ群として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「置換基を有していてもよい複素環基」としては、置換基Ａ群として例示した「置換基を有していてもよい複素環基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「置換基を有していてもよいカルボキシル基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいカルボキシル基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「アシル基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「アシル基」と同様のものが用いられる。
ＲｄまたはＲｅで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものが用いられる。
なお、ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない。
ＲｃとＲｄは互いに結合して形成してもよい「置換基を有していてもよい環」としては、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員の環などが用いられる。なかでも５ないし７員の炭素環が好ましい。
Ｘａで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）、オキソ基、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）などから選ばれる置換基を有していてもよいメチレン基が用いられる。
Ｘａとしては、酸素原子が好ましい。
環Ｃで示されるベンゼン環がさらに有していてもよい置換基としては、前記した置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。
なお、化合物（ＩＩ）は（ｉ）３，５−ジフルオロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸、（ｉｉ）３−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸、（ｉｉｉ）４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸、（ｉｖ）４−［（４，５−ジメトキシ−２−ニトロフェニル）メトキシ］−３−メトキシベンゼンプロパン酸および（ｖ）４−［３−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−３−メトキシベンゼンプロパン酸を含まない。
ＲｄおよびＲｅとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルケニル基（例、Ｃ２−６アルケニル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいシクロアルキル基（例、Ｃ３−８シクロアルキル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキニル基（例、Ｃ２−６アルキニル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環オキシ基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいカルボキシル基、ベンゼン環を有しないアシル基またはベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアミノ基が好ましい。
ここで、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルケニル基（例、Ｃ２−６アルケニル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいシクロアルキル基（例、Ｃ３−８シクロアルキル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキニル基（例、Ｃ２−６アルキニル基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環オキシ基、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいカルボキシル基、ベンゼン環を有しないアシル基またはベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアミノ基とは、前記した置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよい複素環オキシ基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、アシル基または置換基を有していてもよいアミノ基の置換基部分に、ベンゼン環を有しないものを言う。より具体的には、ベンゼン環を有しない置換基とは、フェニル基を有しない置換基であるが、好ましくは、フェニル基を含まない置換基の他、ベンゼン骨格を有する縮合環（例えば、ナフタレン環、ベンゼン環とＣ５−８シクロアルキル環との縮合環、ベンゼン環と炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）複素環との縮合環）をも含まない置換基である。
より好ましくは、「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキル基（例、Ｃ１−６アルキル基）」、「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルケニル基（例、Ｃ２−６アルケニル基）」、「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルキニル基（例、Ｃ２−６アルキニル基）」または「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基（例、Ｃ１−６アルコキシ基）」の「ベンゼン環を有しない置換基」としては、例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；ハロゲン化されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル；低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイル；カルボキシで置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニルアミノなどから選ばれる置換基（以下、置換基Ｄ群）が用いられる。
「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいシクロアルキル基（例、Ｃ３−８シクロアルキル基）」、「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環基」または「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよい複素環オキシ基」の「ベンゼン環を有しない置換基」としては、例えば、ハロゲン原子；ヒドロキシ；ニトロ；シアノ；アミノ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基（該複素環基はハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、Ｃ３−８シクロアルキル、低級（Ｃ１−６）アルコキシ、低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルチオ、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、上記したエステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル、ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルなどで置換されていてもよい）；モノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ；Ｃ３−８シクロアルキル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニル；低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル；低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；上記したエステル化されていてもよいカルボキシル；カルバモイル；チオカルバモイル；モノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；ジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイル；炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含むモノ−又はジ−５ないし７員複素環カルバモイルなどから選ばれる置換基（以下、置換基Ｅ群）が用いられる。
「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいカルボキシル基」としては、例えば、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを有していてもよいカルボキシル基などが用いられ、具体的には、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）などが用いられる。
「ベンゼン環を有しないアシル基」としては、例えば、ホルミル、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル、置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル、低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル、スルホ、スルファモイル、スルフィナモイル、スルフェナモイル、置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルなどが用いられる。
「ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ホルミルアミノ、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ、置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノなどが用いられる。
ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない。
環Ｃとしては、さらに、ベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
環Ｃで示されるベンゼン環が有していてもよい「ベンゼン環を有しない置換基」としては、置換基Ａ群の置換基のうちベンゼン環を有しないものである。具体的には、オキソ；ハロゲン原子；Ｃ１−３アルキレンジオキシ；ニトロ；シアノ；エステル化されていてもよいカルボキシル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル；置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ；ヒドロキシ；メルカプト；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルチオ；ホルミル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニル；置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルフィニル；アミノ、置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−又はジ−低級（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ホルミルアミノ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルアミノ；置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル−カルボニルアミノ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルアミノ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル−カルボニルオキシ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルコキシ−カルボニルオキシ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいモノ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ；置換基Ｄ群から選ばれる置換基で置換されていてもよいジ−低級（Ｃ１−６）アルキル−カルバモイルオキシ；スルホ；スルファモイル；スルフィナモイル；スルフェナモイル；置換基Ｅ群から選ばれる置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環カルボニルなど（以下、置換基Ｆ群）が用いられる。
化合物（ＩＩ）としては、Ｒａがフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基で、
Ｒｂが水素原子またはフッ素原子で、
Ｒｃが水素原子またはＣ１−６アルキル基で、
Ｘａが酸素原子で、
環ＣがＲｄおよびＲｅ以外に、
（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ基および（ｖ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、
（１）Ｒｄが水素原子の場合、
Ｒｅが（ｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（ｉｖ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、（ｖ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基または（ｖｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環−オキシ基で、
（２）Ｒｅが水素原子の場合、
Ｒｄが（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基、（ｉｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、（ｖ）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（ｖｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基または（ｖｉｉ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基で、
ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではない場合が好ましい。
さらには、ＲａまたはＲｂの少なくとも一方がフッ素原子、塩素原子または置換基を有していてもよいアルコキシ基で、Ｒｃが水素原子で、ＲｄおよびＲｅが水素原子またはベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいアルコキシ基で、ＲｄとＲｅの一方が水素原子の時、他方は水素原子ではなく、Ｘａが酸素原子で、環Ｃがベンゼン環を有しない置換基を有していてもよいベンゼン環である場合も好ましい。なかでも、Ｒａがフッ素原子、塩素原子またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）で、Ｒｂが水素原子またはフッ素原子で、Ｒｃが水素原子で、Ｒｄが水素原子で、ＲｅがＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）またはＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）で、Ｘａが酸素原子で、環ＣがＲｄおよびＲｅ以外の置換基を有してないベンゼン環である場合が特に好ましい。
また、化合物（ＩＩ）としては、Ｒｅが置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）である場合が好ましく、特にＲａおよびＲｂの少なくとも一方がフッ素原子、塩素原子、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）またはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で、Ｒｃが水素原子で、Ｘａが酸素原子で、Ｒｄが水素原子で、Ｒｅがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルなどから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ）である場合も好ましい。
化合物（ＩＩ）としては、環Ｃが、式
Figure 0004922615
〔式中、Ｒｆは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよいヒドロキシ基を、Ｒｅは置換基を有していてもよいヒドロキシ基を示す〕で表されるベンゼン環である場合も好ましい。
Ｒｆで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものが用いられる。
ＲｅまたはＲｆで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」としては、ＲａまたはＲｂで示される「置換基を有していてもよいヒドロキシ基」と同様のものが用いられる。
この場合、Ｒｆが（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）ヒドロキシ基、（ｉｉｉ）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（ｉｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ基または（ｖ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基で、
ＲｅがＣ１−６アルコキシ基またはＣ６−１４アリールオキシ基である場合が好ましい。
より具体的には、化合物（ＩＩ）としては、例えば、３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸、３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸、３−（４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−｛３−メチル−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、もしくは３−（４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、またはその塩などが好ましく用いられる。
化合物（ＩＶ）において、環Ｆは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、ベンゼン環の置換基としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。
Ｘｃで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」としては、Ｘａで示される「置換基を有していてもよいメチレン基」と同様のものが用いられる。
環Ｆとしては、（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−オキシ基、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基および
（ｘｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基などからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましく、なかでも、（ｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル）およびＣ１−６アルコキシ（例、メトキシ）からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール（例、フェニル、ナフチル）、（ｉｉｉ）Ｃ７−１５アラルキル（例、ベンジル）、（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）および（ｖ）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェノキシ）などからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環が好ましい。
環Ｅとしては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキン（例、メトキシ）などからなる群から選ばれる置換基を、好ましくはハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を、特に好ましくはハロゲン原子を有していてもよいフェニレン基が好ましい。
Ｘｃとしては、酸素原子が好ましい。
化合物（ｖ）において、Ｒａは化合物（ＩＩ）のＲａと同意義である。他の記号は化合物（ＩＶ）と同様である。
Ｒａとしては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基などが好ましく、なかでも水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基またはメトキシ基が好ましく、特にフッ素原子などのハロゲン原子が好ましい。他の記号としては、化合物（ＩＶ）と同様のものが好ましい。
化合物（ＶＩ）において、Ｚは置換基を有するＣ１−３アルキレン基の「Ｃ１−３アルキレン基」としては、メチレン、エチレン、プロピレンが好ましく、なかでもメチレンまたはエチレンが好ましく、特にメチレンが好適である。
「Ｃ１−３アルキレン基」が有する置換基としては、例えば、置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられるが、なかでもＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）が好ましく、特にメチルなどのＣ１−３アルキル基が好適である。
環Ｇは置換基を有するベンゼン環を示し、ベンゼン環の置換基としては、置換基Ａ群から選ばれる置換基が用いられる。
環Ｅは前記と同意義である。
Ｚとしては、１または２個のＣ１−３アルキル（例、メチル、エチル）を有するメチレン基が好ましく、特に２個のメチルを有するメチレン基が好ましい。
環Ｇとしては、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）およびハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）からなる群から選ばれる置換基を有するベンゼン環が好ましい。
化合物（ＩＩＩ）としては、
Figure 0004922615
が
Figure 0004922615
で、
環Ｄが有していてもよい置換基がハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で、
環Ｅが有していてもよい置換基がハロゲン原子で、
Ｘｂで示されるスペーサーが酸素原子である場合が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、環Ａが
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、
（ｉｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｖ）ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、
（ｖｉ）Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、
（ｖｉｉ）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、
（ｉｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環−オキシ基、
（ｘ）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基、および
（ｘｉ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環またはナフタレン環（好ましくはベンゼン環）、または
（２）（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルおよび（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘは結合手、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ｍ１は０ないし３の整数を示す）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ３−Ｏ−（ｍ３は１ないし３の整数を示す）で、
Ｙはメチレン基またはエチレン基で、
−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に置換している場合が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）としては、環Ａが（ｉ）（１）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、（２）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）、（３）Ｃ７−１５アラルキル基（好ましくはベンジル基）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環またはナフタレン環（好ましくはベンゼン環）、または
（ｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘが結合手、−（ＣＨ２）ｍ１−Ｏ−（ｍ１は０ないし３の整数を示す）、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−または−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ３−Ｏ−（ｍ３は１ないし３の整数を示す）で、
Ｙがメチレン基またはエチレン基で、
−Ｙ−ＣＯＯＨは環Ｂ上の任意の位置に置換している場合も好ましい。
さらには、化合物（Ｉ）としては、環Ａが（ｉ）（１）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基（好ましくはフェニル基）、（２）Ｃ１−６アルキルを有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基（好ましくはフェノキシ基）、（３）Ｃ７−１５アラルキル基（好ましくはベンジル基）および（４）Ｃ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環、または
（ｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基をベンゼン環上に有していてもよい
Figure 0004922615
で、
環Ｂが−Ｙ−ＣＯＯＨ以外にさらにハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環で、Ｘが−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−（好ましくは、−Ｏ−または−ＣＨ２−Ｏ−）で、
Ｙがメチレン基またはエチレン基（好ましくは、エチレン基）で、
−Ｙ−ＣＯＯＨが環Ｂのフェニル基のパラ位に置換している場合も好ましい。
さらに、本発明で用いられる化合物としては、特開２００２−２６５４５７号、特開２００２−２１２１７１号、特開２００１−２２６３５０号、特開２００１−１９９９７１号、特開２０００−１９８７７２号、特開２０００−８００８６号、特開２０００−３４２６６号、特開平０９−３２３９８３号、特開平０８−３１１０６５号などに記載の化合物を用いることもできる。
本発明で用いられる化合物の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が好ましい。
本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）、化合物（ＶＩＩ）またはその塩（以下、本発明の化合物（Ａ）と略記する場合がある）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（Ａ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（Ａ）に変化する化合物をいう。
本発明の化合物（Ａ）のプロドラッグとしては、本発明の化合物（Ａ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ａ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（Ａ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ａ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物（Ａ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（Ａ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられ、なかでも本発明の化合物（Ａ）のカルボキシ基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（Ａ）から製造することができる。
本発明の化合物（Ａ）のプロドラッグとしては、カルボン酸のエステル体が好ましく、具体的には、本発明の化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）、化合物（Ｖ）、化合物（ＶＩ）のカルボキシル基がメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基でエステル化された化合物が好ましく用いられる。
例えば、式
Figure 0004922615
〔式中、ＲはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩などが用いられる。
また、本発明の化合物（Ａ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（Ａ）に変化するものであってもよい。
以下に、本発明の化合物またはその塩の製造法を説明する。
以下の反応式における略図中の化合物の各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば上記した本発明で用いられる化合物の塩と同様のものなどが挙げられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することもできる。
本発明の化合物（ＩＩ）は、例えば以下の反応式１で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
なお、本発明の化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）と同様にして製造することができる。
化合物（Ｉ’）、（ＩＩ’）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Figure 0004922615
化合物（ＩＩＩ’）〔式中、Ｒａ’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。〕は、Ｘａが酸素原子の場合、化合物（Ｉ’）〔式中、Ｒａ’は前記と同意義を示す。〕と化合物（ＩＩ’）〔式中、Ｌは脱離基を示す。〕とを塩基の存在下で縮合することにより製造することができる。
Ｒａ’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」は上記置換基Ａ群で例示した「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」などが好ましい。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばヒドロキシ基、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチルなど）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシなど）およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなど）などが挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
本反応で用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基は、化合物（Ｉ’）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約２０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
化合物（ＩＩＩ’）は、Ｘａが酸素原子の場合、化合物（Ｉ’）とＬがヒドロキシ基である化合物（ＩＩ’）とを所望により脱水剤の存在下で縮合することによっても製造することができる。
本反応に用いてもよい脱水剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いてもよい。これら酸および塩基は、化合物（Ｉ’）１モルに対して約０．１〜１０モル、好ましくは約０．１〜５．０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
化合物（ＩＩＩ’）は、Ｘａが酸素原子の場合、化合物（Ｉ’）とＬがヒドロキシ基である化合物（ＩＩ’）とを光延反応（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１−２７頁）を利用して縮合することによっても製造することができる。
該反応は、化合物（Ｉ’）とＬがヒドロキシ基である化合物（ＩＩ’）とを、アゾジカルボキシラート類（例、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）およびホスフィン類（例、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなど）の存在下で反応させる。
化合物（ＩＩ’）の使用量は、化合物（Ｉ’）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（Ｉ’）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（ＩＩ）は、酸あるいは塩基を用いて化合物（ＩＩＩ’）のエステル基を加水分解することにより製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。アルカリ加水分解には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（ＩＩＩ’）１モルに対して約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
本発明の化合物（ＩＩＩ）は、例えば以下の反応式２で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
なお、本発明の化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＩＩ）と同様にして製造することができる。
化合物（ＩＶ’）、（Ｖ’）、（ＶＩ’）および（ＶＩＩ’）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
Figure 0004922615
化合物（Ｖ’）は、化合物（ＩＶ’）のカルボニル基を還元することにより製造することができる。
還元に使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体類、テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類、ジボラン、亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類、ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物類、金属水素錯化合物類の場合、化合物（ＩＶ’）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、ボラン錯体類、アルキルボラン類またはジボランの場合、化合物（ＩＶ’）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モル、金属類の場合約１ないし約２０当量、好ましくは約１ないし約５当量である。本反応では所望によりルイス酸類を用いてもよい。該「ルイス酸類」としては、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化チタン（ＩＶ）、塩化すず（ＩＩ）、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素などが用いられる。ルイス酸の使用量は化合物（ＩＶ’）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
また、水素添加反応によっても還元され、この場合、例えばパラジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒などが用いられる。触媒の使用量は化合物（ＩＶ’）１モルに対して約５ないし約１０００重量％、好ましくは約１０ないし約３００重量％である。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量は、化合物（ＩＶ’）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は用いる還元剤の種類や量あるいは触媒の活性および量によって異なるが、通常約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は通常約−２０ないし約１２０℃、好ましくは約０ないし約８０℃である。水素添加触媒を用いた場合、水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。
化合物（ＶＩ’）〔式中、Ｌは脱離基を示す〕は、化合物（Ｖ’）のヒドロキシ基を「脱離基」に変換することにより製造することができる。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなどのハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、例えばメチル、エチルなどのＣ１−６アルキル基、例えばメトキシ、エトキシなどのＣ１−６アルコキシ基およびニトロから選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシなどのＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基などが挙げられ、具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどが挙げられる。
Ｌで示される「脱離基」がハロゲン原子の場合、ハロゲン化に使用されるハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。化合物（Ｖ’）１モルに対してハロゲン化剤を約０．１ないし約３０モル、好ましくは約０．２ないし約１０モル、さらに好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などが挙げられる。化合物（Ｖ’）１モルに対して塩基を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−１０ないし約２００℃、好ましくは約−１０ないし約１２０℃である。
Ｌで示される「脱離基」がハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基の場合、スルホニル化剤としては、例えば塩化メタンスルホニルなどのハロゲン化Ｃ１−６アルキルスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニルなどのハロゲン化Ｃ６−１０アリールスルホニルなどが挙げられる。化合物（Ｖ’）１モルに対してスルホニル化剤を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
本反応は所望により塩基の存在下で行われる。該「塩基」としては、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの塩基性塩類などが挙げられる。化合物（Ｖ’）１モルに対して塩基を約１ないし約２０モル、好ましくは約１ないし約１０モル用いる。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約１０分ないし約５時間である。反応温度は通常約−３０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
化合物（ＶＩＩＩ’）〔式中、Ｒｂ’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す〕は、Ｘｂが酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物（ＶＩ’）と化合物（ＶＩＩ’）〔式中、Ｒｂ’は前記と同意義を示す〕とを塩基の存在下で縮合することにより製造することができる。
Ｒｂ’で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、上記置換基Ａ群の「置換されていてもよい低級（Ｃ１−６）アルキル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルケニル」、「置換されていてもよい低級（Ｃ２−６）アルキニル」、「置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」および「置換されていてもよいＣ７−１６アラルキル」などが好ましい。
本反応で用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの塩基性塩類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基は、化合物（ＶＩＩＩ’）１モルに対して約１〜１０モル、好ましくは約１〜３モル用いる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒またはこれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約１２時間、好ましくは約２０分ないし約６時間である。反応温度は通常約−５０ないし約１５０℃、好ましくは約−２０ないし約１００℃である。
化合物（ＶＩＩＩ’）は、Ｘｂが酸素原子あるいは硫黄原子の場合、化合物（Ｖ’）と化合物（ＶＩＩ’）とを所望により脱水剤の存在下で縮合することによっても製造することができる。
本反応に用いてもよい脱水剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いてもよい。これら酸および塩基は、化合物（ＶＩＩ’）１モルに対して約０．１〜１０モル、好ましくは約０．１〜５．０モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
化合物（ＶＩＩＩ’）は、Ｘｂが酸素原子の場合、化合物（Ｖ’）と化合物（ＶＩＩ’）とを光延反応（シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、１９８１年、１−２７頁）を利用して縮合することによっても製造することができる。
該反応は、化合物（ＶＩＩ’）と化合物（Ｖ’）とを、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボキシラート類などおよびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
化合物（Ｖ’）の使用量は、化合物（ＶＩＩ’）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
該「アゾジカルボキシラート類」および「ホスフィン類」の使用量は、それぞれ化合物（ＶＩＩ’）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒またはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０ないし約２００℃、好ましくは約０ないし約１００℃である。
化合物（ＩＩＩ）は、酸あるいは塩基を用いて化合物（ＶＩＩＩ’）のエステル基を加水分解することにより製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。アルカリ加水分解には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの無機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（ＶＩＩＩ’）１モルに対して約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜６モル用いる。
本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。
化合物（Ｉ）または（ＶＩＩ）は、上記製造法に準じて製造できる。
上記各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミルまたはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ１−６アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばホルミル、またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、シリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、Ｃ６−１０アリール（例えば、フェニル、ナフチルなど）、ニトロなどが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム（ＩＩ）などで処理する方法または還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）を合成することができる。これらの反応としては、例えば、新実験化学講座１４、１５巻、１９７７年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。
本発明で用いられる化合物は、上記した製造法や特開２００２−２６５４５７号、特開２００２−２１２１７１号、特開２００１−２２６３５０号、特開２００１−１９９９７１号、特開２０００−１９８７７２号、特開２０００−８００８６号、特開２０００−３４２６６号、特開平０９−３２３９８３号、特開平０８−３１１０６５号などに記載の方法に準じて製造することができる。
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体又は他の塩に変換することもできる。かくして得られる本発明の化合物またはその塩は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
本発明の化合物が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、本発明の化合物がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりＳ体およびＲ体に分離することができる。
本発明の化合物に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、本発明の化合物は、水和物又は非水和物であってもよい。
本発明の化合物は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）等で標識されていてもよい。
本発明の化合物の１４２７３受容体機能調節作用は、後述する試験例１に記載の方法あるいはそれに準じる方法を用いて測定することができる。
本発明の化合物、その塩、およびそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、１４２７３受容体機能調節作用、特に１４２７３受容体アゴニスト活性を有しており、また毒性が低く、かつ副作用も少ないため、安全な１４２７３受容体機能調節剤、好ましくは１４２７３受容体作動剤（１４２７３受容体アゴニスト）として有用である。
さらに、本発明の化合物は、例えば、脂肪細胞からのグリセロール生成調節作用、血中グルセロール調節作用、脂肪分解調節作用（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解調節作用）、インスリン抵抗調節作用、ストレス調節作用、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌調節作用、成長ホルモン分泌調節作用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌調節作用（好ましくは、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制作用、血中グルセロール低下作用、脂肪分解抑制作用（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解抑制作用）、インスリン抵抗抑制作用、ストレス調節作用、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制作用、成長ホルモン分泌抑制作用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進作用）などを有しているので、脂肪細胞からのグリセロール生成調節剤、血中グルセロール調節剤、脂肪分解調節剤（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解調節剤）、インスリン抵抗調節剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌調節剤、成長ホルモン分泌調節剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌調節剤（好ましくは、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制剤、血中グルセロール低下剤、脂肪分解抑制剤（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解抑制剤）、インスリン抵抗抑制剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制剤、成長ホルモン分泌抑制剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進剤）などとして有用である。
本発明における「ストレス調節作用」とは、例えばストレス改善作用、ストレス軽減作用などをいい、「ストレス調節剤」とは、例えばストレス改善剤、ストレス軽減剤などをいう。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対して、優れた１４２７３受容体機能調節作用を有しているので、１４２７３受容体が関与する生理機能の調節剤または１４２７３受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物を含有してなる医薬は、脂肪細胞からのグリセロール生成調節作用、血中グルセロール調節作用、脂肪分解調節作用、インスリン抵抗調節作用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌調節作用（好ましくは、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制作用、血中グルセロール低下作用、脂肪分解抑制作用、インスリン抵抗抑制作用、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進作用など）に基づいて、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、性機能障害、肥満、肥満症、下垂体機能障害（例えば、下垂体前葉機能低下症、下垂体性小人症、尿崩症、先端巨大症、クッシング病（下垂体性グルココルチコイド過剰症）、高プロラクチン血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群）、癌（例えば、大腸癌）、記憶学習障害、膵臓疲弊、低血糖症、インスリンアレルギー、脂防毒性、脂肪萎縮、癌性悪液質、高インスリン血症、高血糖症、高ＦＦＡ症、高中性脂肪症、脂肪肝、熱産生機能障害、胆石症、摂食障害、拒食症、腸管ホルモン（例、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリックインヒビトリーペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ソマトスタチン、ガストリン放出ペプチド、セクレチン、バソアクティブインテスティナルペプチド、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、ガラニン、ニューロペプチドＹ、エンケファリン類、ペプチドＹＹなど）の分泌障害、循環器疾患などの疾患（好ましくは、糖尿病、高脂血症、肥満、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞）に対する予防・治療剤として有用である。
また、本発明の化合物を含有してなる医薬は、例えば、動脈硬化、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症〔例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、血管石灰化等を含む動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクネ梗塞、脳血管性痴呆、壊疽、糸球体硬化症、腎症、Ｔａｎｇｉｅｒ病など〕、アテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症〔例えば、冠動脈疾患（ＣＨＤ）、脳虚血など〕、脂質代謝異常症およびその続発症などの疾患の予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明の化合物を含有してなる医薬は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌調節作用（好ましくは、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制作用）などに基づいて、例えば、ＡＣＴＨ産生腫瘍、クッシング病、感染症、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害（例、うつ病、不安症）、白内障、緑内障、結核性疾患、高血圧、クッシング症候群（例、中心性肥満、浮腫、高血圧、月経異常、伸展性皮膚線条、多毛症、糖尿病、満月顔、骨粗しょう症、出血性素因、精神障害、筋萎縮、筋力低下、低カリウム血症、高コレステロール血、耐糖能異常、白血球増多症）、副腎皮質の萎縮、結合組織疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、リウマチ熱、強皮症）、腎疾患（例、ネフローゼ）、呼吸器系疾患（例、気管支喘息、肺結核性胸膜炎、サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎）、消化器系疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、劇症肝炎、慢性肝炎、肝硬変）、神経・筋疾患（例えば、脳脊髄炎、末梢神経炎、多発性硬化症、重症筋無力症、顔面神経麻痺）、血液疾患（例えば、溶血性貧血、顆粒球減少症、紫斑病、再生不良性貧血、白血病、悪性リンパ腫）、内分泌・代謝疾患（例えば、（急性慢性）副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、甲状腺疾患による悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症）、皮膚疾患（例えば、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、乾癬、薬剤アレルギー）、アナフィラキシーショック（好ましくは、ＡＣＴＨ産生腫瘍、クッシング病、感染症、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害、白内障、緑内障、結核性疾患、高血圧、クッシング症候群、副腎皮質の萎縮）などの予防・治療剤などとして有用である。
ここで、糖尿病には、インスリン依存型（Ｉ型）糖尿病、インスリン非依存型（ＩＩ型）糖尿病および妊娠糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明の化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明の化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明の化合物を含有してなる医薬は、毒性が低く、医薬製剤の製造法として一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明の化合物をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とした後に、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状等により異なるが、例えば高脂血症患者（体重約６０ｋｇ）に対し、１日当たり、有効成分〔本発明の化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重を、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重を１日１ないし数回に分けて経口投与すればよい。
本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
本発明の化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン（Ｒｅｇｌｉｘａｎｅ）（ＪＴＴ−５０１）、ネトグリタゾン（Ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、（γＥ）−γ−［［［４−［（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］メトキシ］イミノ］ベンゼンブタン酸等、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、ＷＯ０１／３８３２５に記載の化合物、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＮＮ−６２２）、ＢＭＳ−２９８５８５、ＯＮＯ−５８１６、ＢＭ−１３−１２５８、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９、バラグリタゾン（Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＮＮ−２３４４）、Ｔ−１３１またはその塩、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、Ｐ９３／０１、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７、ＴＳ−０２１等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８等）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（ＷＯ０１／２５２２８、ＷＯ０３／４２２０４記載の化合物、ＷＯ９８／４４９２１、ＷＯ９８／４５２８５、ＷＯ９９／２２７３５記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタッド（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾールなど）等）、プロティンキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ＡＬＴ−７１１、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えばＮ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に含まれる化合物等）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８等）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ）など）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ）など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ）など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、抗うつ薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）なども本発明の化合物と併用することができる。
本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン ８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０．５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸およびそのアルカリ金属塩、クエン酸およびそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２．５〜８．０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００〜１２１℃の条件で５〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し，ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カルシウムポリカーボフィル（ｃａｒｃｉｕｍ ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３５ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（ｗ／ｗ）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約３ないし約１５％（ｗ／ｗ）である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは約５〜約４０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５〜約３５％（ｗ／ｗ）である。ここで上記％（ｗ／ｗ）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２，０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１，４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０．５ないし約９５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５．０ないし約８０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（ｗ／ｗ）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）、クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１，５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（ｗ／ｗ）、好ましくは約１ないし約１０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約２ないし約８％（ｗ／ｗ）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
ＩＩ．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質およびｐＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、好ましくは約５ないし約５０％（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約５ないし３５％（ｗ／ｗ）である。
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水および水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ／ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ／ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ／ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株）、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ／ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ／ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機ＦＤ−５３（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（ｃａｓｔ）フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０．００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
本発明で用いられるＧ蛋白質共役型レセプター蛋白質（以下、１４２７３受容体と略記する場合がある）は、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列と同一もしくは実質的に同一のアミノ酸配列を含有するレセプター蛋白質である。
１４２７３受容体は、例えば、ヒトや哺乳動物（例えば、モルモット、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、ヒツジ、ウシ、サルなど）のあらゆる細胞（例えば、脾細胞、神経細胞、グリア細胞、膵臓β細胞、膵臓ランゲルハンス島、骨髄細胞、メサンギウム細胞、ランゲルハンス細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、繊維芽細胞、繊維細胞、筋細胞、脂肪細胞、免疫細胞（例、マクロファージ、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、肥満細胞、好中球、好塩基球、好酸球、単球）、巨核球、滑膜細胞、軟骨細胞、骨細胞、骨芽細胞、破骨細胞、乳腺細胞、肝細胞もしくは間質細胞、またはこれら細胞の前駆細胞、幹細胞もしくは癌細胞など）や血球系の細胞、またはそれらの細胞が存在するあらゆる組織、例えば、脳、脳の各部位（例、嗅球、扁頭核、大脳基底球、海馬、視床、視床下部、視床下核、大脳皮質、延髄、小脳、後頭葉、前頭葉、側頭葉、被殻、尾状核、脳染、黒質）、脊髄、下垂体、胃、膵臓、腎臓、肝臓、生殖腺、甲状腺、胆のう、骨髄、副腎、皮膚、筋肉、肺、消化管（例、大腸、小腸）、血管、心臓、胸腺、脾臓、顎下腺、末梢血、末梢血球、前立腺、睾丸、精巣、卵巣、胎盤、子宮、骨、関節、骨格筋などに由来する蛋白質であってもよく、また合成蛋白質であってもよい。特に、１４２７３受容体は下垂体や脂肪組織に高発現している。
配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列としては、例えば、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列と約８５％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列などが挙げられる。
本発明の配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含有する蛋白質としては、例えば、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有し、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなる蛋白質と実質的に同質の活性を有する蛋白質などが好ましい。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；マトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルタリング＝ＯＦＦ）にて計算することができる。
実質的に同質の活性としては、例えば、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などが挙げられる。実質的に同質とは、それらの活性が性質的に同質であることを示す。したがって、リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性が同等（例、約０．０１〜１００倍、好ましくは約０．５〜２０倍、より好ましくは約０．５〜２倍）であることが好ましいが、これらの活性の程度や蛋白質の分子量などの量的要素は異なっていてもよい。
リガンド結合活性やシグナル情報伝達作用などの活性の測定は、自体公知の方法に準じて行なうことができるが、例えば、後に記載するスクリーニング方法に従って測定することができる。
また、１４２７３受容体としては、ａ）配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が欠失したアミノ酸配列、ｂ）配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が付加したアミノ酸配列、ｃ）配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜３０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されたアミノ酸配列、またはｄ）それらを組み合わせたアミノ酸配列を含有する蛋白質なども用いられる。
本明細書において１４２７３受容体は、ペプチド標記の慣例に従って、左端がＮ末端（アミノ末端）、右端がＣ末端（カルボキシル末端）である。配列番号：１で表わされるアミノ酸配列を含有する１４２７３受容体をはじめとする１４２７３受容体は、Ｃ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、アミド（−ＣＯＮＨ２）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。
ここでエステルにおけるＲとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｎ−ブチルなどのＣ１−６アルキル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基、例えば、フェニル、α−ナフチルなどのＣ６−１２アリール基、例えば、ベンジル、フェネチルなどのフェニル−Ｃ１−２アルキル基もしくはα−ナフチルメチルなどのα−ナフチル−Ｃ１−２アルキル基などのＣ７−１４アラルキル基のほか、経口用エステルとして汎用されるピバロイルオキシメチル基などが用いられる。
１４２７３受容体がＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも１４２７３受容体に含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、１４２７３受容体には、上記した蛋白質において、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ２−６アルカノイル基などのＣ１−６アシル基など）で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したグルタミル基がピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基（例えば、−ＯＨ、−ＳＨ、アミノ基、イミダゾール基、インドール基、グアニジノ基など）が適当な保護基（例えば、ホルミル基、アセチルなどのＣ２−６アルカノイル基などのＣ１−６アシル基など）で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖蛋白質などの複合蛋白質なども含まれる。
１４２７３受容体の具体例としては、例えば、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列からなるヒト由来の１４２７３受容体、配列番号：３で表わされるアミノ酸配列からなるマウス由来の１４２７３受容体（ＷＯ２００２／６７８６８号、公開配列データベース：ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ ＸＰ＿０６１２０８、ＸＰ＿１２９２５２）、配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなるラット由来の１４２７３受容体などが用いられる。配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなるラット由来の１４２７３受容体は新規な蛋白質である。
１４２７３受容体の部分ペプチド（以下、単に部分ペプチドと略記する場合がある）としては、上記した１４２７３受容体の部分アミノ酸配列を有するペプチドであれば何れのものであってもよいが、例えば、１４２７３受容体の蛋白質分子のうち、細胞膜の外に露出している部位であって、１４２７３受容体と実質的に同質のレセプター結合活性を有するものなどが用いられる。
具体的には、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列を有する１４２７３受容体の部分ペプチドとしては、疎水性プロット解析において細胞外領域（親水性（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）部位）であると分析された部分を含むペプチドである。また、疎水性（Ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ）部位を一部に含むペプチドも同様に用いることができる。個々のドメインを個別に含むペプチドも用い得るが、複数のドメインを同時に含む部分のペプチドでも良い。
本発明の部分ペプチドのアミノ酸の数は、上記した本発明のレセプター蛋白質の構成アミノ酸配列のうち少なくとも２０個以上、好ましくは５０個以上、より好ましくは１００個以上のアミノ酸配列を有するペプチドなどが好ましい。
実質的に同一のアミノ酸配列とは、これらアミノ酸配列と約８５％以上、好ましくは約９０％以上、より好ましくは約９５％以上の相同性を有するアミノ酸配列を示す。
アミノ酸配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；マトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２；フィルタリング＝ＯＦＦ）にて計算することができる。
ここで、「実質的に同質のレセプター活性」とは、上記と同意義を示す。「実質的に同質のレセプター活性」の測定は上記と同様に行なうことができる。
また、本発明の部分ペプチドは、上記アミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が欠失し、または、そのアミノ酸配列に１または２個以上（好ましくは、１〜２０個程度、より好ましくは１〜１０個程度、さらに好ましくは数個（１〜５個））のアミノ酸が付加し、または、そのアミノ酸配列中の１または２個以上（好ましくは、１〜１０個程度、より好ましくは数個（１〜５個）、さらに好ましくは１〜３個程度）のアミノ酸が他のアミノ酸で置換されていてもよい。
また、本発明の部分ペプチドはＣ末端がカルボキシル基（−ＣＯＯＨ）、カルボキシレート（−ＣＯＯ−）、アミド（−ＣＯＮＨ２）またはエステル（−ＣＯＯＲ）の何れであってもよい。本発明の部分ペプチドがＣ末端以外にカルボキシル基（またはカルボキシレート）を有している場合、カルボキシル基がアミド化またはエステル化されているものも本発明の部分ペプチドに含まれる。この場合のエステルとしては、例えば上記したＣ末端のエステルなどが用いられる。
さらに、本発明の部分ペプチドには、上記した１４２７３受容体と同様に、Ｎ末端のメチオニン残基のアミノ基が保護基で保護されているもの、Ｎ端側が生体内で切断され生成したＧｌｎがピログルタミン酸化したもの、分子内のアミノ酸の側鎖上の置換基が適当な保護基で保護されているもの、あるいは糖鎖が結合したいわゆる糖ペプチドなどの複合ペプチドなども含まれる。
１４２７３受容体またはその部分ペプチドの塩としては、酸または塩基との生理学的に許容される塩が挙げられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩などが用いられる。
１４２７３受容体またはその塩は、上記したヒトや哺乳動物の細胞または組織から自体公知のレセプター蛋白質の精製方法によって製造することもできるし、後に記載する１４２７３受容体をコードするＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによっても製造することができる。また、後に記載する蛋白質合成法またはこれに準じて製造することもできる。
ヒトや哺乳動物の組織または細胞から製造する場合、ヒトや哺乳動物の組織または細胞をホモジナイズした後、酸などで抽出を行ない、該抽出液を逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーを組み合わせることにより精製単離することができる。
１４２７３受容体もしくはその部分ペプチドまたはその塩またはそのアミド体の合成には、通常市販の蛋白質合成用樹脂を用いることができる。そのような樹脂としては、例えば、クロロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、アミノメチル樹脂、４−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、４−メチルベンズヒドリルアミン樹脂、ＰＡＭ樹脂、４−ヒドロキシメチルメチルフェニルアセトアミドメチル樹脂、ポリアクリルアミド樹脂、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル）フェノキシ樹脂、４−（２’，４’−ジメトキシフェニル−Ｆｍｏｃアミノエチル）フェノキシ樹脂などを挙げることができる。このような樹脂を用い、α−アミノ基と側鎖官能基を適当に保護したアミノ酸を、目的とする蛋白質の配列通りに、自体公知の各種縮合方法に従い、樹脂上で縮合させる。反応の最後に樹脂から蛋白質を切り出すと同時に各種保護基を除去し、さらに高希釈溶液中で分子内ジスルフィド結合形成反応を実施し、目的の蛋白質またはそのアミド体を取得する。
上記した保護アミノ酸の縮合に関しては、蛋白質合成に使用できる各種活性化試薬を用いることができるが、特に、カルボジイミド類がよい。カルボジイミド類としては、ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロリル）カルボジイミドなどが用いられる。これらによる活性化にはラセミ化抑制添加剤（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＯＢｔ）とともに保護アミノ酸を直接樹脂に添加するか、または、対称酸無水物またはＨＯＢｔエステルあるいはＨＯＯＢｔエステルとしてあらかじめ保護アミノ酸の活性化を行なった後に樹脂に添加することができる。
保護アミノ酸の活性化や樹脂との縮合に用いられる溶媒としては、蛋白質縮合反応に使用しうることが知られている溶媒から適宜選択されうる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド，Ｎ−メチルピロリドンなどの酸アミド類、塩化メチレン，クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トリフルオロエタノールなどのアルコール類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ピリジン，ジオキサン，テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリル，プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル，酢酸エチルなどのエステル類あるいはこれらの適宜の混合物などが用いられる。反応温度は蛋白質結合形成反応に使用され得ることが知られている範囲から適宜選択され、通常約−２０〜５０℃の範囲から適宜選択される。活性化されたアミノ酸誘導体は通常１．５〜４倍過剰で用いられる。ニンヒドリン反応を用いたテストの結果、縮合が不十分な場合には保護基の脱離を行うことなく縮合反応を繰り返すことにより十分な縮合を行なうことができる。反応を繰り返しても十分な縮合が得られないときには、無水酢酸またはアセチルイミダゾールを用いて未反応アミノ酸をアセチル化することができる。
原料のアミノ基の保護基としては、例えば、Ｚ、Ｂｏｃ、ｔ−ペンチルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、Ｃｌ−Ｚ、Ｂｒ−Ｚ、アダマンチルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、フタロイル、ホルミル、２−ニトロフェニルスルフェニル、ジフェニルホスフィノチオイル、Ｆｍｏｃなどが用いられる。
カルボキシル基は、例えば、アルキルエステル化（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、２−アダマンチルなどの直鎖状、分枝状もしくは環状アルキルエステル化）、アラルキルエステル化（例えば、ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−クロロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル化）、フェナシルエステル化、ベンジルオキシカルボニルヒドラジド化、ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド化、トリチルヒドラジド化などによって保護することができる。
セリンの水酸基は、例えば、エステル化またはエーテル化によって保護することができる。このエステル化に適する基としては、例えば、アセチル基などの低級アルカノイル基、ベンゾイル基などのアロイル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの炭酸から誘導される基などが用いられる。また、エーテル化に適する基としては、例えば、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基などである。
チロシンのフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、Ｂｚｌ、Ｃｌ２−Ｂｚｌ、２−ニトロベンジル、Ｂｒ−Ｚ、ｔ−ブチルなどが用いられる。
ヒスチジンのイミダゾールの保護基としては、例えば、Ｔｏｓ、４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル、ＤＮＰ、ベンジルオキシメチル、Ｂｕｍ、Ｂｏｃ、Ｔｒｔ、Ｆｍｏｃなどが用いられる。
原料のカルボキシル基の活性化されたものとしては、例えば、対応する酸無水物、アジド、活性エステル〔アルコール（例えば、ペンタクロロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、シアノメチルアルコール、パラニトロフェノール、ＨＯＮＢ、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＨＯＢｔ）とのエステル〕などが用いられる。原料のアミノ基の活性化されたものとしては、例えば、対応するリン酸アミドが用いられる。
保護基の除去（脱離）方法としては、例えば、Ｐｄ−黒あるいはＰｄ−炭素などの触媒の存在下での水素気流中での接触還元や、また、無水フッ化水素、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸あるいはこれらの混合液などによる酸処理や、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジンなどによる塩基処理、また液体アンモニア中ナトリウムによる還元なども用いられる。上記酸処理による脱離反応は、一般に約−２０〜４０℃の温度で行なわれるが、酸処理においては、例えば、アニソール、フェノール、チオアニソール、メタクレゾール、パラクレゾール、ジメチルスルフィド、１，４−ブタンジチオール、１，２−エタンジチオールなどのようなカチオン捕捉剤の添加が有効である。また、ヒスチジンのイミダゾール保護基として用いられる２，４−ジニトロフェニル基はチオフェノール処理により除去され、トリプトファンのインドール保護基として用いられるホルミル基は上記の１，２−エタンジチオール、１，４−ブタンジチオールなどの存在下の酸処理による脱保護以外に、希水酸化ナトリウム溶液、希アンモニアなどによるアルカリ処理によっても除去される。
原料の反応に関与すべきでない官能基の保護ならびに保護基、およびその保護基の脱離、反応に関与する官能基の活性化などは公知の基または公知の手段から適宜選択しうる。
蛋白質のアミド体を得る別の方法としては、例えば、まず、カルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基をアミド化して保護した後、アミノ基側にペプチド（蛋白質）鎖を所望の鎖長まで延ばした後、該ペプチド鎖のＮ末端のα−アミノ基の保護基のみを除いた蛋白質とＣ末端のカルボキシル基の保護基のみを除去した蛋白質とを製造し、この両蛋白質を上記したような混合溶媒中で縮合させる。縮合反応の詳細については上記と同様である。縮合により得られた保護蛋白質を精製した後、上記方法によりすべての保護基を除去し、所望の粗蛋白質を得ることができる。この粗蛋白質は既知の各種精製手段を駆使して精製し、主要画分を凍結乾燥することで所望の蛋白質のアミド体を得ることができる。
蛋白質のエステル体を得るには、例えば、カルボキシ末端アミノ酸のα−カルボキシル基を所望のアルコール類と縮合しアミノ酸エステルとした後、蛋白質のアミド体と同様にして、所望の蛋白質のエステル体を得ることができる。
１４２７３受容体の部分ペプチドまたはその塩は、自体公知のペプチドの合成法に従って、あるいは１４２７３受容体を適当なペプチダーゼで切断することによって製造することができる。ペプチドの合成法としては、例えば、固相合成法、液相合成法のいずれによっても良い。すなわち、１４２７３受容体を構成し得る部分ペプチドもしくはアミノ酸と残余部分とを縮合させ、生成物が保護基を有する場合は保護基を脱離することにより目的のペプチドを製造することができる。公知の縮合方法や保護基の脱離としては、例えば、以下のａ）〜ｅ）に記載された方法が挙げられる。
ａ）Ｍ．ＢｏｄａｎｓｚｋｙおよびＭ．Ａ．Ｏｎｄｅｔｔｉ、ペプチド シンセシス（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６６年）
ｂ）ＳｃｈｒｏｅｄｅｒおよびＬｕｅｂｋｅ、ザ ペプチド（Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６５年）
ｃ）泉屋信夫他、ペプチド合成の基礎と実験、丸善（株）（１９７５年）
ｄ）矢島治明および榊原俊平、生化学実験講座１、蛋白質の化学ＩＶ、２０５、（１９７７年）
ｅ）矢島治明監修、続医薬品の開発 第１４巻 ペプチド合成 広川書店
また、反応後は通常の精製法、例えば、溶媒抽出・蒸留・カラムクロマトラフィー・液体クロマトグラフィー・再結晶などを組み合わせて本発明の部分ペプチドを精製単離することができる。上記方法で得られる部分ペプチドが遊離体である場合は、公知の方法によって適当な塩に変換することができるし、逆に塩で得られた場合は、公知の方法によって遊離体に変換することができる。
１４２７３受容体をコードするポリヌクレオチドとしては、上記した１４２７３受容体をコードする塩基配列（ＤＮＡまたはＲＮＡ、好ましくはＤＮＡ）を含有するものであればいかなるものであってもよい。該ポリヌクレオチドとしては、１４２７３受容体をコードするＤＮＡ、ｍＲＮＡ等のＲＮＡであり、二本鎖であっても、一本鎖であってもよい。二本鎖の場合は、二本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＲＮＡまたはＤＮＡ：ＲＮＡのハイブリッドでもよい。一本鎖の場合は、センス鎖（すなわち、コード鎖）であっても、アンチセンス鎖（すなわち、非コード鎖）であってもよい。
１４２７３受容体をコードするポリヌクレオチドを用いて、例えば、公知の実験医学増刊「新ＰＣＲとその応用」１５（７）、１９９７記載の方法またはそれに準じた方法により、１４２７３受容体のｍＲＮＡを定量することができる。
１４２７３受容体をコードするＤＮＡとしては、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞・組織よりｔｏｔａｌＲＮＡまたはｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、ＲＴ−ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、１４２７３受容体をコードするＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列を含有するＤＮＡ、または配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなる１４２７３受容体と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプター蛋白質をコードするＤＮＡであれば何れのものでもよい。
配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列と約８５％以上、好ましくは約９０％以上、より好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ）２ｎｄ（Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
より具体的には、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列からなるヒト由来１４２７３受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：２で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：３で表わされるアミノ酸配列からなるマウス由来１４２７３受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：４で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなるラット由来１４２７３受容体をコードするＤＮＡとしては、配列番号：９で表わされる塩基配列からなるＤＮＡなどが用いられる。
本発明の部分ペプチドをコードするポリヌクレオチドとしては、上記した本発明の部分ペプチドをコードする塩基配列（ＤＮＡまたはＲＮＡ、好ましくはＤＮＡ）を含有するものであればいかなるものであってもよい。また、ゲノムＤＮＡ、ゲノムＤＮＡライブラリー、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡ、上記した細胞・組織由来のｃＤＮＡライブラリー、合成ＤＮＡのいずれでもよい。ライブラリーに使用するベクターは、バクテリオファージ、プラスミド、コスミド、ファージミドなどいずれであってもよい。また、上記した細胞・組織よりｍＲＮＡ画分を調製したものを用いて直接Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ（以下、ＲＴ−ＰＣＲ法と略称する）によって増幅することもできる。
具体的には、本発明の部分ペプチドをコードするＤＮＡとしては、例えば、（１）配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列を有するＤＮＡの部分塩基配列を有するＤＮＡ、または（２）配列番号：２、配列番号：４または配列番号：９で表わされる塩基配列とハイストリンジェントな条件下でハイブリダイズする塩基配列を有し、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされるアミノ酸配列からなる１４２７３受容体と実質的に同質の活性（例、リガンド結合活性、シグナル情報伝達作用など）を有するレセプター蛋白質をコードするＤＮＡの部分塩基配列を有するＤＮＡなどが用いられる。
配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされる塩基配列とハイブリダイズできるＤＮＡとしては、例えば、配列番号：１、配列番号：３または配列番号：８で表わされる塩基配列と約８５％以上、好ましくは約９０％以上、より好ましくは約９５％以上の相同性を有する塩基配列を含有するＤＮＡなどが用いられる。
塩基配列の相同性は、相同性計算アルゴリズムＮＣＢＩ ＢＬＡＳＴ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ）を用い、以下の条件（期待値＝１０；ギャップを許す；フィルタリング＝ＯＮ；マッチスコア＝１；ミスマッチスコア＝−３）にて計算することができる。
ハイブリダイゼーションは、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法、例えば、モレキュラー・クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ）２ｎｄ（Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。より好ましくは、ハイストリンジェントな条件に従って行なうことができる。
該ハイストリンジェントな条件とは、例えば、ナトリウム濃度が約１９〜４０ｍＭ、好ましくは約１９〜２０ｍＭで、温度が約５０〜７０℃、好ましくは約６０〜６５℃の条件を示す。特に、ナトリウム濃度が約１９ｍＭで温度が約６５℃の場合が最も好ましい。
１４２７３受容体またはその部分ペプチド（以下、包括的に１４２７３受容体と略記する場合がある）を完全にコードするＤＮＡのクローニングの手段としては、１４２７３受容体の部分塩基配列を有する合成ＤＮＡプライマーを用いてＰＣＲ法によって増幅するか、または適当なベクターに組み込んだＤＮＡを１４２７３受容体の一部あるいは全領域をコードするＤＮＡ断片もしくは合成ＤＮＡを用いて標識したものとのハイブリダイゼーションによって選別することができる。ハイブリダイゼーションの方法は、例えば、モレキュラー・クローニング（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ）２ｎｄ（Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載の方法などに従って行なうことができる。また、市販のライブラリーを使用する場合、添付の使用説明書に記載の方法に従って行なうことができる。
ＤＮＡの塩基配列の変換は、ＰＣＲや公知のキット、例えば、ＭｕｔａｎＴＭ−ｓｕｐｅｒ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｋｍ（タカラバイオ）、ＭｕｔａｎＴＭ−Ｋ（タカラバイオ）などを用いて、ＯＤＡ−ＬＡ ＰＣＲ法、Ｇａｐｐｅｄ ｄｕｐｌｅｘ法、Ｋｕｎｋｅｌ法などの自体公知の方法あるいはそれらに準じる方法に従って行なうことができる。
クローン化された１４２７３受容体をコードするＤＮＡは目的によりそのまま、または所望により制限酵素で消化したり、リンカーを付加したりして使用することができる。該ＤＮＡはその５’末端側に翻訳開始コドンとしてのＡＴＧを有し、また３’末端側には翻訳終止コドンとしてのＴＡＡ、ＴＧＡまたはＴＡＧを有していてもよい。これらの翻訳開始コドンや翻訳終止コドンは、適当な合成ＤＮＡアダプターを用いて付加することもできる。
１４２７３受容体の発現ベクターは、例えば、（イ）１４２７３受容体をコードするＤＮＡから目的とするＤＮＡ断片を切り出し、（ロ）該ＤＮＡ断片を適当な発現ベクター中のプロモーターの下流に連結することにより製造することができる。
ベクターとしては、大腸菌由来のプラスミド（例、ｐＢＲ３２２、ｐＢＲ３２５、ｐＵＣ１２、ｐＵＣ１３）、枯草菌由来のプラスミド（例、ｐＵＢ１１０、ｐＴＰ５、ｐＣ１９４）、酵母由来プラスミド（例、ｐＳＨ１９、ｐＳＨ１５）、λファージなどのバクテリオファージ、レトロウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルスなどの動物ウイルスなどの他、ｐＡ１−１１、ｐＸＴ１、ｐＲｃ／ＣＭＶ、ｐＲｃ／ＲＳＶ、ｐｃＤＮＡＩ／Ｎｅｏなどが用いられる。
本発明で用いられるプロモーターとしては、遺伝子の発現に用いる宿主に対応して適切なプロモーターであればいかなるものでもよい。例えば、動物細胞を宿主として用いる場合は、ＳＲαプロモーター、ＳＶ４０プロモーター、ＬＴＲプロモーター、ＣＭＶプロモーター、ＨＳＶ−ＴＫプロモーターなどが挙げられる。
これらのうち、ＣＭＶプロモーター、ＳＲαプロモーターなどを用いるのが好ましい。宿主がエシェリヒア属菌である場合は、ｔｒｐプロモーター、ｌａｃプロモーター、ｒｅｃＡプロモーター、λＰＬプロモーター、ｌｐｐプロモーターなどが、宿主がバチルス属菌である場合は、ＳＰＯ１プロモーター、ＳＰＯ２プロモーター、ｐｅｎＰプロモーターなど、宿主が酵母である場合は、ＰＨＯ５プロモーター、ＰＧＫプロモーター、ＧＡＰプロモーター、ＡＤＨプロモーターなどが好ましい。宿主が昆虫細胞である場合は、ポリヘドリンプロモーター、Ｐ１０プロモーターなどが好ましい。
発現ベクターには、以上の他に、所望によりエンハンサー、スプライシングシグナル、ポリＡ付加シグナル、選択マーカー、ＳＶ４０複製オリジン（以下、ＳＶ４０ｏｒｉと略称する場合がある）などを含有しているものを用いることができる。選択マーカーとしては、例えば、ジヒドロ葉酸還元酵素（以下、ｄｈｆｒと略称する場合がある）遺伝子〔メソトレキセート（ＭＴＸ）耐性〕、アンピシリン耐性遺伝子（以下、Ａｍｐｒと略称する場合がある）、ネオマイシン耐性遺伝子（以下、Ｎｅｏｒと略称する場合がある、Ｇ４１８耐性）等が挙げられる。特に、ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞を用いてｄｈｆｒ遺伝子を選択マーカーとして使用する場合、目的遺伝子をチミジンを含まない培地によっても選択できる。
また、必要に応じて、宿主に合ったシグナル配列を、本発明のレセプター蛋白質のＮ端末側に付加する。宿主がエシェリヒア属菌である場合は、ＰｈｏＡ・シグナル配列、ＯｍｐＡ・シグナル配列などが、宿主がバチルス属菌である場合は、α−アミラーゼ・シグナル配列、サブチリシン・シグナル配列などが、宿主が酵母である場合は、ＭＦα・シグナル配列、ＳＵＣ２・シグナル配列など、宿主が動物細胞である場合には、インシュリン・シグナル配列、α−インターフェロン・シグナル配列、抗体分子・シグナル配列などがそれぞれ利用できる。
このようにして構築された１４２７３受容体をコードするＤＮＡを含有するベクターを用いて、形質転換体を製造することができる。
宿主としては、例えば、エシェリヒア属菌、バチルス属菌、酵母、昆虫細胞、昆虫、動物細胞などが用いられる。
エシェリヒア属菌の具体例としては、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）Ｋ１２・ＤＨ１〔プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），６０巻，１６０（１９６８）〕，ＪＭ１０３〔ヌクイレック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），９巻，３０９（１９８１）〕，ＪＡ２２１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ），１２０巻，５１７（１９７８）〕，ＨＢ１０１〔ジャーナル・オブ・モレキュラー・バイオロジー，４１巻，４５９（１９６９）〕，Ｃ６００〔ジェネティックス（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ），３９巻，４４０（１９５４）〕などが用いられる。
バチルス属菌としては、例えば、バチルス・ズブチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ）ＭＩ１１４〔ジーン，２４巻，２５５（１９８３）〕，２０７−２１〔ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），９５巻，８７（１９８４）〕などが用いられる。
酵母としては、例えば、サッカロマイセス セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）ＡＨ２２，ＡＨ２２Ｒ−，ＮＡ８７−１１Ａ，ＤＫＤ−５Ｄ、２０Ｂ−１２、シゾサッカロマイセス ポンベ（Ｓｃｈｉｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）ＮＣＹＣ１９１３，ＮＣＹＣ２０３６、ピキア パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）などが用いられる。
昆虫細胞としては、例えば、ウイルスがＡｃＮＰＶの場合は、夜盗蛾の幼虫由来株化細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ ｃｅｌｌ；Ｓｆ細胞）、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉの中腸由来のＭＧ１細胞、Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉの卵由来のＨｉｇｈ ＦｉｖｅＴＭ細胞、Ｍａｍｅｓｔｒａ ｂｒａｓｓｉｃａｅ由来の細胞またはＥｓｔｉｇｍｅｎａ ａｃｒｅａ由来の細胞などが用いられる。ウイルスがＢｍＮＰＶの場合は、蚕由来株化細胞（Ｂｏｍｂｙｘ ｍｏｒｉ Ｎ；ＢｍＮ細胞）などが用いられる。該Ｓｆ細胞としては、例えば、Ｓｆ９細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１７１１）、Ｓｆ２１細胞（以上、Ｖａｕｇｈｎ，Ｊ．Ｌ．ら、イン・ヴィボ（Ｉｎ Ｖｉｖｏ），１３，２１３−２１７，（１９７７））などが用いられる。
昆虫としては、例えば、カイコの幼虫などが用いられる〔前田ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３１５巻，５９２（１９８５）〕。
動物細胞としては、例えば、サル細胞ＣＯＳ−７，Ｖｅｒｏ，チャイニーズハムスター細胞ＣＨＯ（以下、ＣＨＯ細胞と略記）、ｄｈｆｒ遺伝子欠損チャイニーズハムスター細胞ＣＨＯ（以下、ＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞と略記）、マウスＬ細胞，マウスＡｔＴ−２０、マウスミエローマ細胞、ラットＧＨ３、ヒトＦＬ細胞、ヒトＨＥＫ２９３細胞などが用いられる。
エシェリヒア属菌を形質転換するには、例えば、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンジイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），６９巻，２１１０（１９７２）やジーン（Ｇｅｎｅ）、１７巻，１０７（１９８２）などに記載の方法に従って行なうことができる。
バチルス属菌を形質転換するには、例えば、モレキュラー・アンド・ジェネラル・ジェネティックス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ），１６８巻，１１１（１９７９）などに記載の方法に従って行なうことができる。
酵母を形質転換するには、例えば、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ），１９４巻，１８２−１８７（１９９１）、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７５巻，１９２９（１９７８）などに記載の方法に従って行なうことができる。
昆虫細胞または昆虫を形質転換するには、例えば、バイオ／テクノロジー（Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ），６，４７−５５（１９８８）などに記載の方法に従って行なうことができる。
動物細胞を形質転換するには、例えば、細胞工学別冊８新細胞工学実験プロトコール．２６３−２６７（１９９５）（秀潤社発行）、ヴィロロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ），５２巻，４５６（１９７３）に記載の方法に従って行なうことができる。
このようにして、１４２７３受容体をコードするＤＮＡを含有する発現ベクターで形質転換された形質転換体が得られる。
宿主がエシェリヒア属菌、バチルス属菌である形質転換体を培養する際、培養に使用される培地としては液体培地が適当であり、その中には該形質転換体の生育に必要な炭素源、窒素源、無機物その他が含有せしめられる。炭素源としては、例えば、グルコース、デキストリン、可溶性澱粉、ショ糖など、窒素源としては、例えば、アンモニウム塩類、硝酸塩類、コーンスチープ・リカー、ペプトン、カゼイン、肉エキス、大豆粕、バレイショ抽出液などの無機または有機物質、無機物としては、例えば、塩化カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。また、酵母エキス、ビタミン類、生長促進因子などを添加してもよい。培地のｐＨは約５〜８が望ましい。
エシェリヒア属菌を培養する際の培地としては、例えば、グルコース、カザミノ酸を含むＭ９培地〔ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ），ジャーナル・オブ・エクスペリメンツ・イン・モレキュラー・ジェネティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ），４３１−４３３，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７２〕が好ましい。ここに必要によりプロモーターを効率よく働かせるために、例えば、３β−インドリル アクリル酸のような薬剤を加えることができる。
宿主がエシェリヒア属菌の場合、培養は通常約１５〜４３℃で約３〜２４時間行ない、必要により、通気や撹拌を加えることもできる。
宿主がバチルス属菌の場合、培養は通常約３０〜４０℃で約６〜２４時間行ない、必要により通気や撹拌を加えることもできる。
宿主が酵母である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、バークホールダー（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒ）最小培地〔Ｂｏｓｔｉａｎ，Ｋ．Ｌ．ら、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），７７巻，４５０５（１９８０）〕や０．５％カザミノ酸を含有するＳＤ培地〔Ｂｉｔｔｅｒ，Ｇ．Ａ．ら、プロシージングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシイズ・オブ・ザ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ），８１巻，５３３０（１９８４）〕が拳げられる。培地のｐＨは約５〜８に調整するのが好ましい。培養は通常約２０〜３５℃で約２４〜７２時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。
宿主が昆虫細胞または昆虫である形質転換体を培養する際、培地としては、Ｇｒａｃｅ’ｓ Ｉｎｓｅｃｔ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｇｒａｃｅ，Ｔ．Ｃ．Ｃ．，ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），１９５，７８８（１９６２））に非動化した１０％ウシ血清等の添加物を適宜加えたものなどが用いられる。培地のｐＨは約６．２〜６．４に調整するのが好ましい。培養は通常約２７℃で約３〜５日間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。
宿主が動物細胞である形質転換体を培養する際、培地としては、例えば、約５〜２０％の胎児牛血清を含むＭＥＭ培地〔サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），１２２巻，５０１（１９５２）〕，ＤＭＥＭ培地〔ヴィロロジー（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ），８巻，３９６（１９５９）〕，ＲＰＭＩ １６４０培地〔ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・メディカル・アソシエーション（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）１９９巻，５１９（１９６７）〕，１９９培地〔プロシージング・オブ・ザ・ソサイエティ・フォー・ザ・バイオロジカル・メディスン（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），７３巻，１（１９５０）〕などが用いられる。ｐＨは約６〜８であるのが好ましい。培養は通常約３０〜４０℃で約１５〜６０時間行ない、必要に応じて通気や撹拌を加える。
以上のようにして、形質転換体の細胞内、細胞膜または細胞外に１４２７３受容体を生成せしめることができる。
上記培養物から１４２７３受容体を分離精製するには、例えば、下記の方法により行なうことができる。
１４２７３受容体を培養菌体あるいは細胞から抽出するに際しては、培養後、公知の方法で菌体あるいは細胞を集め、これを適当な緩衝液に懸濁し、超音波、リゾチームおよび／または凍結融解などによって菌体あるいは細胞を破壊したのち、遠心分離やろ過により１４２７３受容体の粗抽出液を得る方法などが適宜用いられる。緩衝液の中に尿素や塩酸グアニジンなどの蛋白質変性剤や、トリトンＸ−１００ＴＭなどの界面活性剤が含まれていてもよい。培養液中に１４２７３受容体が分泌される場合には、培養終了後、それ自体公知の方法で菌体あるいは細胞と上清とを分離し、上清を集める。
このようにして得られた培養上清、あるいは抽出液中に含まれる１４２７３受容体の精製は、自体公知の分離・精製法を適切に組み合わせて行なうことができる。これらの公知の分離、精製法としては、塩析や溶媒沈澱法などの溶解度を利用する方法、透析法、限外ろ過法、ゲルろ過法、およびＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動法などの主として分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィーなどの荷電の差を利用する方法、アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的新和性を利用する方法、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動法などの等電点の差を利用する方法などが用いられる。
かくして得られる１４２７３受容体が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。
なお、組換え体が産生する１４２７３受容体を、精製前または精製後に適当な蛋白質修飾酵素を作用させることにより、任意に修飾を加えたり、ポリペプチドを部分的に除去することもできる。蛋白質修飾酵素としては、例えば、トリプシン、キモトリプシン、アルギニルエンドペプチダーゼ、プロテインキナーゼ、グリコシダーゼなどが用いられる。
かくして生成する１４２７３受容体の活性は、標識したリガンドとの結合実験および特異抗体を用いたエンザイムイムノアッセイなどにより測定することができる。
以下に、１４２７３受容体とその生理的リガンドである脂肪酸またはその塩との結合性を変化させる化合物（即ち、１４２７３受容体に対する他のリガンド、１４２７３受容体アゴニストまたは１４２７３受容体アンタゴニストなど）のスクリーニング方法について詳述する。
１４２７３受容体のリガンドの１つは脂肪酸またはその塩である。脂肪酸としては、オレイン酸（ｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、パルミトレイン酸（Ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、γ−リノレン酸（γ−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ，ＤＨＡ）などが用いられ、なかでもパルミトレイン酸（Ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、リノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、γ−リノレン酸（γ−ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）などが好ましい。
脂肪酸の塩としては、酸（例、無機酸、有機酸など）や塩基（例、ナトリム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウムなどのアルカリ土類金属）などとの塩が用いられ、とりわけ塩基が好ましい。
以下、脂肪酸またはその塩を単に「脂肪酸」と略記する。
上述のように、本発明の化合物は１４２７３受容体作動活性を有するので、１４２７３受容体（組換えまたは内因性１４２７３受容体を発現した細胞やその細胞膜画分などを含む）と、本発明の化合物をサロゲート（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ）リガンドとして用いた結合アッセイ系を用いることによって、試験化合物の中から１４２７３受容体リガンド、アゴニストまたはアンタゴニストを効率よくスクリーニングすることができる。
１４２７３受容体リガンドおよびアゴニストは、１４２７３受容体に結合して細胞刺激活性を示す生理的および非生理的な化合物である（以下、包括して「１４２７３受容体アゴニスト」という）。
細胞刺激活性としては、例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ２＋遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質（例、ＭＡＰキナーゼ）のリン酸化または活性化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制活性などが挙げられるが、なかでも細胞内Ｃａ２＋濃度上昇活性、細胞内ｃＡＭＰ生成抑制活性、ＭＡＰキナーゼのリン酸化または活性化、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制活性などが好ましい。
１４２７３受容体アンタゴニストは、１４２７３受容体に結合するが、該細胞刺激活性を示さないか、あるいは該細胞刺激活性とは逆の作用（逆作動活性）を示す化合物である。すなわち、本明細書において「１４２７３受容体アンタゴニスト」は、いわゆるニュートラルアンタゴニストだけでなくインバースアゴニストをも包含する概念として使用される。
また、本発明のスクリーニング方法を用いることにより、脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物、または脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物などもスクリーニングすることができる。
すなわち、本発明は、（ｉ）１４２７３受容体と本発明の化合物とを接触させた場合と（ｉｉ）１４２７３受容体と本発明の化合物および試験化合物とを接触させた場合との比較を行なうことを特徴とする脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法を提供する。
本発明のスクリーニング方法においては、（ｉ）と（ｉｉ）の場合における、例えば、１４２７３受容体に対する脂肪酸の結合量、細胞刺激活性などを測定して、比較することを特徴とする。
細胞刺激活性としては、例えば、アラキドン酸遊離、アセチルコリン遊離、細胞内Ｃａ２＋遊離、細胞内ｃＡＭＰ生成、細胞内ｃＧＭＰ生成、イノシトールリン酸産生、細胞膜電位変動、細胞内蛋白質（例、ＭＡＰキナーゼ）のリン酸化または活性化、ｃ−ｆｏｓの活性化、ｐＨの低下などを促進する活性または抑制する活性、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制活性、血中グルセロール低下活性、脂肪分解抑制活性（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解抑制活性）、インスリン抵抗抑制活性、ストレス調節活性、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制活性、成長ホルモン分泌抑制活性、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進活性などが挙げられるが、なかでも細胞内Ｃａ２＋濃度上昇活性、細胞内ｃＡＭＰ生成抑制活性、ＭＡＰキナーゼのリン酸化または活性化、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制活性、血中グルセロール低下活性、脂肪分解抑制活性（好ましくは、脂肪細胞での脂肪分解抑制活性）、インスリン抵抗抑制活性、ストレス調節活性、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制活性、成長ホルモン分泌抑制活性、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進活性などが好ましい。
より具体的には、本発明は、
ａ）標識した本発明の化合物を、１４２７３受容体に接触させた場合と、標識した本発明の化合物および試験化合物を１４２７３受容体に接触させた場合における、標識した本発明の化合物の１４２７３受容体に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
ｂ）標識した本発明の化合物を、１４２７３受容体を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合と、標識した本発明の化合物および試験化合物を１４２７３受容体を含有する細胞または該細胞の膜画分に接触させた場合における、標識した本発明の化合物の該細胞または該膜画分に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
ｃ）標識した本発明の化合物を、本発明のＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した１４２７３受容体に接触させた場合と、標識した本発明の化合物および試験化合物を本発明のＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した１４２７３受容体に接触させた場合における、標識した本発明の化合物の１４２７３受容体に対する結合量を測定し、比較することを特徴とする脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、
ｄ）１４２７３受容体を活性化する化合物（例えば、本発明の化合物など）を１４２７３受容体を含有する細胞（例、ＣＨＯ細胞、ＡｔＴ−２０細胞）に接触させた場合と、１４２７３受容体を活性化する化合物および試験化合物を１４２７３受容体を含有する細胞に接触させた場合における、１４２７３受容体を介した細胞刺激活性を測定し、比較することを特徴とするリガンドと１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法、および
ｅ）１４２７３受容体を活性化する化合物（例えば、本発明の化合物など）を本発明のＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した１４２７３受容体に接触させた場合と、１４２７３受容体を活性化する化合物および試験化合物を本発明のＤＮＡを含有する形質転換体を培養することによって細胞膜上に発現した１４２７３受容体に接触させた場合における、レセプターを介する細胞刺激活性を測定し、比較することを特徴とする脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング方法を提供する。
本発明の化合物は、天然リガンドである脂肪酸に比べて標識が容易であるため、スクリーニングに適している。
本発明のスクリーニング方法の具体的な説明を以下にする。
まず、本発明のスクリーニング方法に用いる１４２７３受容体としては、上記した１４２７３受容体を含有するものであれば何れのものであってもよいが、１４２７３受容体を含有する哺乳動物の臓器の細胞膜画分が好適である。しかし、特にヒト由来の臓器は入手が極めて困難なことから、スクリーニングに用いられるものとしては、組換え体を用いて大量発現させたヒト由来の１４２７３受容体などが適している。
１４２７３受容体を製造するには、上記の方法が用いられるが、本発明のＤＮＡを哺乳細胞や昆虫細胞で発現することにより行なうことが好ましい。目的とする蛋白質部分をコードするＤＮＡ断片には相補ＤＮＡが用いられるが、必ずしもこれに制約されるものではない。例えば、遺伝子断片や合成ＤＮＡを用いてもよい。１４２７３受容体をコードするＤＮＡ断片を宿主動物細胞に導入し、それらを効率よく発現させるためには、該ＤＮＡ断片を昆虫を宿主とするバキュロウイルスに属する核多角体病ウイルス（ｎｕｃｌｅａｒ ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｓｉｓ ｖｉｒｕｓ；ＮＰＶ）のポリヘドリンプロモーター、ＳＶ４０由来のプロモーター、レトロウイルスのプロモーター、メタロチオネインプロモーター、ヒトヒートショックプロモーター、サイトメガロウイルスプロモーター、ＳＲαプロモーターなどの下流に組み込むのが好ましい。発現したレセプターの量と質の検査はそれ自体公知の方法で行うことができる。例えば、文献〔Ｎａｍｂｉ，Ｐ．ら、ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２６７巻，１９５５５〜１９５５９頁，１９９２年〕に記載の方法に従って行なうことができる。
したがって、本発明のスクリーニング方法において、１４２７３受容体を含有するものとしては、それ自体公知の方法に従って精製した１４２７３受容体であってもよいし、１４２７３受容体を含有する細胞を用いてもよく、また１４２７３受容体を含有する細胞の膜画分を用いてもよい。
本発明のスクリーニング方法において、１４２７３受容体を含有する細胞を用いる場合、該細胞をグルタルアルデヒド、ホルマリンなどで固定化してもよい。固定化方法はそれ自体公知の方法に従って行なうことができる。
１４２７３受容体を含有する細胞としては、１４２７３受容体を発現した宿主細胞をいうが、該宿主細胞としては、大腸菌、枯草菌、酵母、昆虫細胞、動物細胞などが好ましい。
細胞膜画分としては、細胞を破砕した後、それ自体公知の方法で得られる細胞膜が多く含まれる画分のことをいう。細胞の破砕方法としては、Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザーで細胞を押し潰す方法、ワーリングブレンダーやポリトロン（Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ社製）のよる破砕、超音波による破砕、フレンチプレスなどで加圧しながら細胞を細いノズルから噴出させることによる破砕などが挙げられる。細胞膜の分画には、分画遠心分離法や密度勾配遠心分離法などの遠心力による分画法が主として用いられる。例えば、細胞破砕液を低速（５００〜３０００ｒｐｍ）で短時間（通常、約１〜１０分）遠心し、上清をさらに高速（１５０００〜３００００ｒｐｍ）で通常３０分〜２時間遠心し、得られる沈澱を膜画分とする。該膜画分中には、発現した１４２７３受容体と細胞由来のリン脂質や膜蛋白質などの膜成分が多く含まれる。
１４２７３受容体を含有する細胞や膜画分中の１４２７３受容体の量は、１細胞当たり１０３〜１０８分子であるのが好ましく、１０５〜１０７分子であるのが好適である。なお、発現量が多いほど膜画分当たりのリガンド結合活性（比活性）が高くなり、高感度なスクリーニング系の構築が可能になるばかりでなく、同一ロットで大量の試料を測定できるようになる。
本発明の化合物と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物をスクリーニングする上記のａ）〜ｃ）を実施するためには、例えば、適当な１４２７３受容体画分と、標識した本発明の化合物が必要である。
１４２７３受容体画分としては、天然型の１４２７３受容体画分か、またはそれと同等の活性を有する組換え型１４２７３受容体画分などが望ましい。ここで、同等の活性とは、同等のリガンド結合活性、シグナル情報伝達作用などを示す。
標識した本発明の化合物としては、標識した本発明の化合物、あるいは標識したβ−アラニンアナログまたは標識したＬ−カルノシンなどが用いられる。例えば〔３Ｈ〕、〔１２５Ｉ〕、〔１４Ｃ〕、〔３５Ｓ〕などで標識された本発明の化合物などが用いられる。
具体的には、本発明の化合物と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物のスクリーニングを行なうには、まず１４２７３受容体を含有する細胞または細胞の膜画分を、スクリーニングに適したバッファーに懸濁することにより１４２７３受容体標品を調製する。バッファーには、ｐＨ４〜１０（望ましくはｐＨ６〜８）のリン酸バッファー、トリス−塩酸バッファーなどの、本発明の化合物と１４２７３受容体との結合を阻害しないバッファーであればいずれでもよい。また、非特異的結合を低減させる目的で、ＣＨＡＰＳ、Ｔｗｅｅｎ−８０ＴＭ（花王−アトラス社）、ジギトニン、デオキシコレートなどの界面活性剤をバッファーに加えることもできる。さらに、プロテアーゼによるレセプターやリガンドの分解を抑える目的でＰＭＳＦ、ロイペプチン、Ｅ−６４（ペプチド研究所製）、ペプスタチンなどのプロテアーゼ阻害剤を添加することもできる。０．０１〜１０ｍｌの該レセプター溶液に、一定量（５０００〜５０００００ｃｐｍ）の標識した本発明の化合物を添加し、同時に１０−４Ｍ〜１０−１０Ｍの試験化合物を共存させる。非特異的結合量（ＮＳＢ）を知るために大過剰の未標識の本発明の化合物を加えた反応チューブも用意する。反応は約０〜５０℃、望ましくは約４〜３７℃で、約２０分〜２４時間、望ましくは約３０分〜３時間行う。反応後、ガラス繊維濾紙等で濾過し、適量の同バッファーで洗浄した後、ガラス繊維濾紙に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターまたはγ−カウンターで計測する。拮抗する物質がない場合のカウント（Ｂ０）から非特異的結合量（ＮＳＢ）を引いたカウント（Ｂ０−ＮＳＢ）を１００％とした時、特異的結合量（Ｂ−ＮＳＢ）が、例えば、５０％以下になる試験化合物を拮抗阻害能力のある候補物質として選択することができる。
本発明の化合物と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物をスクリーニングする上記のｄ）〜ｅ）の方法を実施するためには、例えば、１４２７３受容体を介する細胞刺激活性を公知の方法または市販の測定用キットを用いて測定することができる。
具体的には、まず、１４２７３受容体を含有する細胞をマルチウェルプレート等に培養する。スクリーニングを行なうにあたっては前もって新鮮な培地あるいは細胞に毒性を示さない適当なバッファーに交換し、試験化合物などを添加して一定時間インキュベートした後、細胞を抽出あるいは上清液を回収して、生成した産物をそれぞれの方法に従って定量する。細胞刺激活性の指標とする物質（例えば、Ｃａ２＋、ｃＡＭＰ、アラキドン酸など）の生成が、細胞が含有する分解酵素によって検定困難な場合は、該分解酵素に対する阻害剤を添加してアッセイを行なってもよい。また、ｃＡＭＰ産生抑制などの活性については、フォルスコリンなどで細胞の基礎的産生量を増大させておいた細胞に対する産生抑制作用として検出することができる。
細胞刺激活性を測定してスクリーニングを行なうには、適当な１４２７３受容体を発現した細胞が必要である。１４２７３受容体を発現した細胞としては、天然型の１４２７３受容体を有する細胞株、上記の組換え型の１４２７３受容体を発現した細胞株などが望ましい。
試験化合物としては、例えば、ペプチド、蛋白質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物、細胞抽出液、植物抽出液、動物組織抽出液などが用いられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。
試験化合物は塩を形成していてもよく、試験化合物の塩としては、生理学的に許容される酸（例、無機酸など）や塩基（例、有機酸など）などとの塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。
また、試験化合物としては、１４２７３受容体の活性部位の原子座標およびリガンド結合ポケットの位置に基づいて、リガンド結合ポケットに結合するように設計された化合物が好ましく用いられる。１４２７３受容体の活性部位の原子座標およびリガンド結合ポケットの位置の測定は、公知の方法あるいはそれに準じる方法を用いて行うことができる。
脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物がアゴニストかアンタゴニストであるかは、上記した１４２７３受容体に対するアゴニストのスクリーニング方法を用いて確認することができる。
脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる化合物またはその塩のスクリーニング用キットは、１４２７３受容体、１４２７３受容体を含有する細胞、または１４２７３受容体を含有する細胞の膜画分を含有するものなどである。
本発明のスクリーニング用キットの例としては、次のものが挙げられる。
１．スクリーニング用試薬
ａ）測定用緩衝液および洗浄用緩衝液
Ｈａｎｋｓ’ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ギブコ社製）に、０．０５％のウシ血清アルブミン（シグマ社製）を加えたもの。
孔径０．４５μｍのフィルターで濾過滅菌し、４℃で保存するか、あるいは用時調製しても良い。
ｂ）１４２７３受容体標品
１４２７３受容体を発現させたＣＨＯ細胞を、１２穴プレートに５×１０５個／穴で継代し、３７℃、５％ＣＯ２、９５％ａｉｒで２日間培養したもの。
ｃ）標識した本発明の化合物
市販の〔３Ｈ〕、〔１２５Ｉ〕、〔１４Ｃ〕、〔３５Ｓ〕などで標識した本発明の化合物
水溶液の状態のものを４℃あるいは−２０℃にて保存し、用時に測定用緩衝液にて１μＭに希釈する。
ｄ）本発明の化合物の標準液
本発明の化合物を０．１％ウシ血清アルブミン（シグマ社製）を含むＰＢＳで１ｍＭとなるように溶解し、−２０℃で保存する。
２．測定法
ａ）１２穴組織培養用プレートにて培養した１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞を、測定用緩衝液１ｍｌで２回洗浄した後、４９０μｌの測定用緩衝液を各穴に加える。
ｂ）１０−３〜１０−１０Ｍの試験化合物溶液を５μｌ加えた後、標識した本発明の化合物を５μｌ加え、室温にて１時間反応させる。非特異的結合量を知るためには試験化合物の代わりに１０−３Ｍの本発明の化合物を５μｌ加えておく。
ｃ）反応液を除去し、１ｍｌの洗浄用緩衝液で３回洗浄する。細胞に結合した標識リガンドを０．２Ｎ ＮａＯＨ−１％ＳＤＳで溶解し、４ｍｌの液体シンチレーターＡ（和光純薬製）と混合する。
ｄ）液体シンチレーションカウンター（ベックマン社製）を用いて放射活性を測定し、Ｐｅｒｃｅｎｔ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ（ＰＭＢ）を次の式で求める。
ＰＭＢ＝［（Ｂ−ＮＳＢ）／（Ｂ０−ＮＳＢ）］×１００
ＰＭＢ：Ｐｅｒｃｅｎｔ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｂｉｎｄｉｎｇ
Ｂ ：検体を加えた時の値
ＮＳＢ：Ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ（非特異的結合量）
Ｂ０ ：最大結合量
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩は、脂肪酸と１４２７３受容体との結合性を変化させる作用を有する化合物またはその塩であり、具体的には、（イ）Ｇ蛋白質共役型レセプターを介して細胞刺激活性を有する化合物またはその塩（いわゆる、１４２７３受容体に対するアゴニスト）、（ロ）該細胞刺激活性を有しない化合物またはその塩（いわゆる、１４２７３受容体に対するアンタゴニスト）、（ハ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩、あるいは（ニ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩である。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物としては、ペプチド、蛋白質、非ペプチド性化合物、合成化合物、発酵生産物などが挙げられ、これら化合物は新規な化合物であってもよいし、公知の化合物であってもよい。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物の塩としては、生理学的に許容される酸（例、無機酸など）や塩基（例、有機酸など）などとの塩が用いられ、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好ましい。この様な塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸など）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが用いられる。
１４２７３受容体に対するアゴニストは、１４２７３受容体に対するリガンドである脂肪酸が有する生理活性と同様の作用を有しているので、脂肪酸が有する生理活性に応じて安全で低毒性な医薬として有用である。
１４２７３受容体に対するアンタゴニストは、１４２７３受容体に対するリガンドである脂肪酸が有する生理活性を抑制することができるので、脂肪酸の生理活性を抑制するための安全で低毒性な医薬として有用である。
脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩は、１４２７３受容体に対するリガンドである脂肪酸が有する生理活性を増強することができるので、脂肪酸が有する生理活性に応じて安全で低毒性な医薬として有用である。
脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩は、１４２７３受容体に対するリガンドである脂肪酸が有する生理活性を減少させることができるので、脂肪酸の生理活性を抑制するための安全で低毒性な医薬として有用である。
具体的には、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩は、例えば、脂肪細胞からのグリセロール生成調節剤、血中グルセロール調節剤、脂肪分解調節剤、インスリン抵抗調節剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌調節剤、成長ホルモン分泌調節剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌調節剤（好ましくは、脂肪細胞からのグリセロール生成抑制剤、血中グルセロール低下剤、脂肪分解抑制剤、インスリン抵抗抑制剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制剤、成長ホルモン分泌抑制剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌促進剤）として有用である。
また、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、性機能障害、肥満症、下垂体機能障害（例えば、下垂体前葉機能低下症、下垂体性小人症、尿崩症、先端巨大症、クッシング病、高プロラクチン血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群）、癌（例えば、大腸癌）、記憶学習障害、膵臓疲弊、低血糖症、インスリンアレルギー、脂肪毒性、脂肪萎縮、癌性悪液質、高インスリン血症、高血糖症、高ＦＦＡ症、高中性脂肪症、脂肪肝、熱産生機能障害、胆石症、摂食障害、拒食症、腸管ホルモン（例、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリックインヒビトリーペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ソマトスタチン、ガストリン放出ペプチド、セクレチン、バソアクティブインテスティナルペプチド、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、ガラニン、ニューロペプチドＹ、エンケファリン類、ペプチドＹＹなど）の分泌障害、循環器疾患などの疾患（特に、糖尿病、高脂血症、肥満、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞）に対する予防・治療剤として有用である。
また、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩は、例えば、動脈硬化、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症〔例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、血管石灰化等を含む動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクネ梗塞、脳血管性痴呆、壊疽、糸球体硬化症、腎症、Ｔａｎｇｉｅｒ病など〕、アテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症〔例えば、冠動脈疾患（ＣＨＤ）、脳虚血など〕、脂質代謝異常症およびその続発症などの疾患の予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を増強する化合物またはその塩は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制剤として、例えば、ＡＣＴＨ産生腫瘍、クッシング病、感染症、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神障害、白内障、緑内障、結核性疾患、高血圧、クッシング症候群（例、中心性肥満、浮腫、高血圧、月経異常、伸展性皮膚線条、多毛症、糖尿病、満月顔、骨粗しょう症、出血性素因、精神障害（例、うつ病、不安症）、筋萎縮、筋力低下、低カリウム血症、高コレステロール血、耐糖能異常、白血球増多症）、副腎皮質の萎縮などの疾患の予防・治療剤として使用することができる。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアンタゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩は、例えば、脂肪細胞からのグリセロール生成調節剤、血中グルセロール調節剤、脂肪分解調節剤、インスリン抵抗調節剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌調節剤、成長ホルモン分泌調節剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌調節剤（好ましくは、脂肪細胞からのグリセロール生成促進剤、血中グルセロール上昇剤、脂肪分解促進剤、インスリン抵抗促進剤、ストレス調節剤、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌抑制剤）として有用である。
また、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアンタゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病神経障害、糖尿病腎症、糖尿病網膜症、高脂血症、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞、性機能障害、肥満症、下垂体機能障害（例えば、下垂体前葉機能低下症、下垂体性小人症、尿崩症、先端巨大症、クッシング病、高プロラクチン血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群）、癌（例えば、大腸癌）、記憶学習障害、膵臓疲弊、低血糖症、インスリンアレルギー、脂肪毒性、脂肪萎縮、癌性悪液質、高インスリン血症、高血糖症、高ＦＦＡ症、高中性脂肪症、脂肪肝、熱産生機能障害、胆石症、摂食障害、拒食症、腸管ホルモン（例、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ガストリックインヒビトリーペプチド（ＧＩＰ）、ガストリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ソマトスタチン、ガストリン放出ペプチド、セクレチン、バソアクティブインテスティナルペプチド、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロテンシン、ガラニン、ニューロペプチドＹ、エンケファリン類、ペプチドＹＹなど）の分泌障害、循環器疾患などの疾患（特に、拒食症、肥満症、とりわけ内臓脂肪蓄積型肥満症）に対する予防・治療剤またはストレス調節剤として有用である。
また、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアンタゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩は、例えば、動脈硬化、動脈硬化性疾患およびそれらの続発症〔例えば、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、急性心筋梗塞、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）後の再狭搾、心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、血管石灰化等を含む動脈硬化症、間歇性跛行、脳卒中（脳梗塞、脳塞栓、脳出血など）、ラクネ梗塞、脳血管性痴呆、壊疽、糸球体硬化症、腎症、Ｔａｎｇｉｅｒ病など〕、アテローム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症〔例えば、冠動脈疾患（ＣＨＤ）、脳虚血など〕、脂質代謝異常症およびその続発症などの疾患の予防・治療剤として使用することができる。
さらに、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる（ｉ）１４２７３受容体に対するアンタゴニストまたは（ｉｉ）脂肪酸と１４２７３受容体との結合力を減少させる化合物またはその塩は、例えば、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌促進剤として、例えば、結合組織疾患（例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、リウマチ熱、強皮症）、腎疾患（例、ネフローゼ）、呼吸器系疾患（例、気管支喘息、肺結核性胸膜炎、サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎）、消化器系疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、劇症肝炎、慢性肝炎、肝硬変）、神経・筋疾患（例えば、脳脊髄炎、末梢神経炎、多発性硬化症、重症筋無力症、顔面神経麻痺）、血液疾患（例えば、溶血性貧血、顆粒球減少症、紫斑病、再生不良性貧血、白血病、悪性リンパ腫）、内分泌・代謝疾患（例えば、（急性慢性）副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、甲状腺疾患による悪性眼球突出症、ＡＣＴＨ単独欠損症）、皮膚疾患（例えば、蕁麻疹、湿疹、皮膚炎、帯状疱疹、乾癬、薬剤アレルギー）、アナフィラキシーショックなどの予防・治療剤などの医薬として有用である。
また、上記スクリーニングで得られた化合物またはその塩から誘導される化合物またはその塩も同様に用いることができる。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩は、前記した併用薬物と組み合わせて用いることができる。この際、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩および併用薬物の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、例えばアゴニスト１重量部に対し、併用薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。
本発明のスクリーニング方法またはスクリーニング用キットを用いて得られる化合物またはその塩を上記の医薬組成物として使用する場合、常套手段に従って製剤化することができる。
例えば、該化合物またはその塩は、必要に応じて糖衣を施した錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤などとして経口的に、あるいは水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、または懸濁液剤などの注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、該化合物またはその塩を生理学的に認められる公知の担体、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、安定剤、結合剤などとともに一般に認められた製剤実施に要求される単位用量形態で混和することによって製造することができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
錠剤、カプセル剤などに混和することができる添加剤としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガント、アラビアゴムのような結合剤、結晶性セルロースのような賦形剤、コーンスターチ、ゼラチン、アルギン酸などのような膨化剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、ショ糖、乳糖またはサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤などが用いられる。調剤単位形態がカプセルである場合には、上記タイプの材料にさらに油脂のような液状担体を含有することができる。注射のための無菌組成物は注射用水のようなベヒクル中の活性物質、胡麻油、椰子油などのような天然産出植物油などを溶解または懸濁させるなどの通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水性液としては、例えば、生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなど）などが用いられ、適当な溶解補助剤、例えば、アルコール（例、エタノール）、ポリアルコール（例、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例、ポリソルベート８０ＴＭ、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液としては、例えば、ゴマ油、大豆油などが用いられ、溶解補助剤である安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用してもよい。
また、上記医薬は、例えば、緩衝剤（例えば、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）、酸化防止剤などと配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填される。
このようにして得られる製剤は安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して投与することができる。
例えば、１４２７３受容体に対するアゴニストの投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより差異はあるが、経口投与の場合、一般的に例えば、糖尿病患者（体重６０ｋｇとして）においては、一日につき約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。非経口的に投与する場合は、その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投与方法などによっても異なるが、例えば、注射剤の形では通常例えば、糖尿病患者（体重６０ｋｇとして）においては、一日につき約０．０１〜３０ｍｇ程度、好ましくは約０．１〜２０ｍｇ程度、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ程度を静脈注射により投与するのが好都合である。他の動物の場合も、体重６０ｋｇ当たりに換算した量を投与することができる。
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び試験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。％は、収率はｍｏｌ／ｍｏｌ％を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積％を、その他は重量％を示す。プロトンＮＭＲスペクトルで、ＯＨやＮＨプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ ： シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ： ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ： トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ ： クァルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ ： マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ： ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ ： カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ： ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ３ ： 重クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６： 重ジメチルスルホキシド
１Ｈ ＮＭＲ ： プロトン核磁気共鳴
本明細書および図面において、塩基やアミノ酸などを略号で表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づくものであり、その例を下記する。またアミノ酸に関し光学異性体があり得る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
ＤＮＡ ：デオキシリボ核酸
ｃＤＮＡ ：相補的デオキシリボ核酸
Ａ ：アデニン
Ｔ ：チミン
Ｇ ：グアニン
Ｃ ：シトシン
Ｕ ：ウラシル
ＲＮＡ ：リボ核酸
ｍＲＮＡ ：メッセンジャーリボ核酸
ｄＡＴＰ ：デオキシアデノシン三リン酸
ｄＴＴＰ ：デオキシチミジン三リン酸
ｄＧＴＰ ：デオキシグアノシン三リン酸
ｄＣＴＰ ：デオキシシチジン三リン酸
ＡＴＰ ：アデノシン三リン酸
ＥＤＴＡ ：エチレンジアミン四酢酸
ＳＤＳ ：ドデシル硫酸ナトリウム
Ｇｌｙ ：グリシン
Ａｌａ ：アラニン
Ｖａｌ ：バリン
Ｌｅｕ ：ロイシン
Ｉｌｅ ：イソロイシン
Ｓｅｒ ：セリン
Ｔｈｒ ：スレオニン
Ｃｙｓ ：システイン
Ｍｅｔ ：メチオニン
Ｇｌｕ ：グルタミン酸
Ａｓｐ ：アスパラギン酸
Ｌｙｓ ：リジン
Ａｒｇ ：アルギニン
Ｈｉｓ ：ヒスチジン
Ｐｈｅ ：フェニルアラニン
Ｔｙｒ ：チロシン
Ｔｒｐ ：トリプトファン
Ｐｒｏ ：プロリン
Ａｓｎ ：アスパラギン
Ｇｌｎ ：グルタミン
ｐＧｌｕ ：ピログルタミン酸
＊ ：終止コドンに対応する
Ｍｅ ：メチル基
Ｅｔ ：エチル基
Ｂｕ ：ブチル基
Ｐｈ ：フェニル基
ＴＣ ：チアゾリジン−４（Ｒ）カルボキサミド基
また、本明細書中で繁用される置換基、保護基、試薬および溶媒を下記の記号で表記する。
Ｔｏｓ ：ｐ−トルエンスルフォニル
ＣＨＯ ：ホルミル
Ｂｚｌ ：ベンジル
Ｃｌ２Ｂｚｌ ：２，６−ジクロロベンジル
Ｂｏｍ ：ベンジルオキシメチル
Ｚ ：ベンジルオキシカルボニル
Ｃｌ−Ｚ ：２−クロロベンジルオキシカルボニル
Ｂｒ−Ｚ ：２−ブロモベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＮＰ ：ジニトロフェノール
Ｔｒｔ ：トリチル
Ｂｕｍ ：ｔ−ブトキシメチル
Ｆｍｏｃ ：Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
ＨＯＯＢｔ ：３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−
１，２，３−ベンゾトリアジン
ＨＯＮＢ ：１−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
ＤＣＣ ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン
本明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
配列番号：１
ヒト由来１４２７３受容体のアミノ酸配列を示す。
配列番号：２
ヒト由来１４２７３受容体をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号：３
マウス由来１４２７３受容体のアミノ酸配列を示す。
配列番号：４
マウス由来１４２７３受容体をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号：５
参考例Ａ３におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：６
参考例Ａ３におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：７
参考例Ａ３におけるＰＣＲ反応で使用したプローブの塩基配列を示す。
配列番号：８
ラット由来１４２７３受容体のアミノ酸配列を示す。
配列番号：９
ラット由来１４２７３受容体をコードするｃＤＮＡの塩基配列を示す。
配列番号：１０
参考例Ａ４におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：１１
参考例Ａ４におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：１２
参考例Ａ４におけるＰＣＲ反応で使用したプローブの塩基配列を示す。
配列番号：１３
参考例Ａ５におけるＰＣＲ反応で使用したプライマー１の塩基配列を示す。
配列番号：１４
参考例Ａ５におけるＰＣＲ反応で使用したプライマー２の塩基配列を示す。
配列番号：１５
参考例Ａ８におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：１６
参考例Ａ９におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：１７
参考例Ａ９におけるＰＣＲ反応で使用したプローブの塩基配列を示す。
配列番号：１８
参考例Ａ９におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：１９
参考例Ａ９におけるＰＣＲ反応で使用したプライマーの塩基配列を示す。
配列番号：２０
参考例Ａ９におけるＰＣＲ反応で使用したプローブの塩基配列を示す。
後述の参考例Ａ５で得られた形質転換体Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＪＭ１０９／ｐＴＡｒａｔ１４２７３は２００３年４月１８日から茨城県つくば市東１丁目１番地１ 中央第６（郵便番号３０５−８５６６）の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに寄託番号ＦＥＲＭ ＢＰ−８３６１として寄託されている。
参考例Ａ１ ヒトおよびマウス１４２７３受容体の発現ベクターの構築
ヒトおよびマウス１４２７３受容体をコードするＤＮＡ断片はそれぞれ、ＷＯ２００２／６７８６８およびＷＯ２０００／００６１１に記載の配列に従ってＰＣＲを用いてＭＴＣパネル（クロンテック）からクローンし、得られたＤＮＡ断片をｐＡＫＫＯ−１１１ベクターのＳａｌＩ、ＳｐｅＩ部位に導入し、それぞれの発現プラスミドを構築した。続いて自体公知の方法でＣＨＯ（ｄｈｆｒ−）細胞にこれらの発現プラスミドをトランスフェクションし、発現プラスミドが導入された細胞をチミジンを含まない培地によって選択し、各受容体の安定発現細胞を取得した。
参考例Ａ２ ヒトおよびマウス１４２７３受容体に対する脂肪酸の反応性の確認
ＣＨＯ−Ｋ１細胞株は、特に記載が無い限り１０％ 牛胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含むハムＦ−１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて培養した。トランスフェクションを行う前日に１０ｃｍ２あたり４．５ｘ１０５個の細胞を播き、５％ＣＯ２濃度に調整されたＣＯ２培養器にて３７℃で１５時間以上培養した。トランスフェクションはＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、試薬添付の方法に準じて操作を行った。培養器に６−ｗｅｌｌプレートを使用する場合は、以下のように行った。まず、１．５ｍｌ容チューブを２本用意し、それぞれにＯｐｔｉ−ＭＥＭ−Ｉ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１００μｌ分注した。次に、片方のチューブに発現ベクターを１μｇ、もう片方にＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬を６μｌ添加後、両者を混合し、２０分間室温に静置した。この溶液にＯｐｔｉ−ＭＥＭ−Ｉ培地を８００μｌ加えたトランスフェクション用混合液を、あらかじめＯｐｔｉ−ＭＥＭ−Ｉ培地を用いて洗浄したＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加後、ＣＯ２培養器にて６時間培養した。培養後の細胞は、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてリンスした後、０．０５％ トリプシン・ＥＤＴＡ溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて剥がし、遠心操作にて回収した。得られた細胞の数を測定し、培地１００μｌあたり５ｘ１０４個の細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ ｗａｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ）に１穴あたり１００μｌずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。上記トランスフェクション操作にて一過性に受容体を発現したＣＨＯ−Ｋ１細胞に各種試験サンプルを添加し、この際の細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。ＦＬＩＰＲにて細胞内カルシウム濃度の変動を測定するために、以下の前処置を施した。まず、細胞に蛍光色素Ｆｌｕｏ３−ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）を添加するため、あるいはＦＬＩＰＲアッセイを行う直前に細胞を洗浄するためのアッセイバッファーを作成した。ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０００ｍｌに１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（ＤＯＪＩＮ）２０ｍｌを加えた溶液（以下、ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液）に、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ）７１０ｍｇを１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍｌに溶解後さらにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液５ｍｌを加え混合した溶液１０ｍｌを添加し、この溶液をアッセイバッファーとした。次にＦｌｕｏ３−ＡＭ ５０μｇを２１μｌ ＤＭＳＯ（ＤＯＪＩＮ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、１０５μｌの牛胎児血清を添加した１０．６ｍｌのアッセイバッファーに加え、蛍光色素溶液を調製した。トランスフェクション処理を施したＣＨＯ−Ｋ１細胞の培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μｌずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した後、ＦＬＩＰＲにセットした。また、受容体発現ＣＨＯ−Ｋ１細胞に添加する試験サンプルはアッセイバッファーを用いて調製し、同時にＦＬＩＰＲにセットした。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて各種試験サンプル添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定した。その結果、パルミトレイン酸（Ｐａｌｍｉｔｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）（図１）、リノール酸（Ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）（図２）、γ−リノレン酸（γ−Ｌｉｎｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）（図３）、アラキドン酸（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（図４）、ドコサヘキサエン酸（Ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ，ＤＨＡ）（図５）等を加えたときに、ヒトおよびマウス１４２７３受容体を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞が特異的に応答（細胞内カルシウム濃度の上昇）することが分かった。コントロールの発現ベクターのみを導入したＣＨＯ−Ｋ１細胞では、このような応答は見られなかった。すなわち、ヒトおよびマウス１４２７３受容体の内因性リガンドが脂肪酸であることが明らかになった。
参考例Ａ３ ヒト１４２７３受容体 ｍＲＮＡの発現分布
ｍＲＮＡの発現量の定量にはＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ（アプライドバイオシステムズ社）を用いた。発現量の定量に用いるプライマー［５’−ＧＣＴＧＴＧＧＣＡＴＧＣＴＴＴＴＡＡＡＣ−３’（配列番号：５）、５’−ＣＧＣＴＧＴＧＧＡＴＧＴＣＴＡＴＴＴＧＣ−３’（配列番号：６）］とプローブ［５’−ＡＧＴＴＣＡＴＴＴＣＣＡＧＴＡＣＣＣＴＣＣＡＴＣＡＧＴＧＧＣ−３’（配列番号：７）］は、ヒト型１４２７３受容体の塩基配列（配列番号：２）をもとにＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ専用のソフトウエアＰｒｉｍｅｒＥｘｐｒｅｓｓ（アプライドバイオシステムズ社）を利用してデザインした。鋳型となるｃＤＮＡは、ヒト各種組織由来のｔｏｔａｌ ＲＮＡ（クロンテック社）１μｇからランダムプライマーを用いて逆転写反応して合成したものを使用した。逆転写反応は逆転写酵素としてＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）を使用し、添付のプロトコールにしたがって行った。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒの反応液はＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社）を１２．５μｌ、各プライマーを０．９μＭ、プローブを０．２５μＭ、ｃＤＮＡ溶液を混ぜ合わせ、蒸留水で２５μｌとして調製した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒでの反応は、５０℃で２分、９５℃で１０分の後、９５℃・１５秒、６０℃・１分のサイクルを４０回繰り返して行った。ヒト各種組織でのｍＲＮＡの発現分布を図６に示す。下垂体や脂肪組織や大腸で高い発現が見出された。
参考例Ａ４ ラット１４２７３受容体 ｍＲＮＡの発現分布
ｍＲＮＡの発現量の定量にはＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ（アプライドバイオシステムズ社）を用いた。発現量の定量に用いるプライマー［５’−ＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＧＴＴＴＧ−３’（配列番号：１０）、５’−ＣＧＣＴＣＣＴＧＡＡＣＡＧＣＧＡＣＡＴ−３’（配列番号：１１）］とプローブ［５’−ＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＣＴＡＡＡＣＣＣＣＡＴＴＣＴＧＴ−３’（配列番号：１２）］は、ラット型１４２７３受容体の塩基配列（配列番号：９）をもとにＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒ専用のソフトウエアＰｒｉｍｅｒＥｘｐｒｅｓｓ（アプライドバイオシステムズ社）を利用してデザインした。鋳型となるｃＤＮＡは、正常および水浸拘束ストレスを負荷したラットより各種臓器を摘出し、ｔｏｔａｌ ＲＮＡをＩｓｏｇｅｎ（ニッポンジーン社）、ｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡをｍＲＮＡ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｋｉｔ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）により、それぞれのマニュアルにしたがって調製した。得られたｐｏｌｙ（Ａ）＋ＲＮＡ １μｇをＤｎａｓｅＩ（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｇｒａｄｅ，ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）処理後、１６０ｎｇ分をＲＮＡ ＰＣＲ Ｋｉｔ（Ｔａｋａｒａ社）を用いて、マニュアルに従い４２℃でｃＤＮＡを合成した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒの反応液はＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（アプライドバイオシステムズ社）を１２．５μｌ、各プライマーを０．９μＭ、プローブを０．２５μＭ、ｃＤＮＡ溶液を混ぜ合わせ、蒸留水で２５μｌとして調製した。ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７７００ ＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｏｒでの反応は、５０℃で２分、９５℃で１０分の後、９５℃・１５秒、６０℃・１分のサイクルを４０回繰り返して行った。各種組織でのｍＲＮＡの発現分布を図７に示す。下垂体、肺、脂肪組織や腸管で高い発現が検出された。また、水浸拘束ストレスを負荷したラットの下垂体では１４２７３受容体ｍＲＮＡの発現量の上昇が検出され、１４２７３受容体がストレスの調節に関与していることが明らかとなった（図８）。
参考例Ａ５ ラット由来の１４２７３受容体をコードするｃＤＮＡのクローニングとその塩基配列の決定
ラット脳ＤＮＡを鋳型として、プライマー１（配列番号：１３）及びプライマー２（配列番号：１４）を用いてＰＣＲを行なった。ＰＣＲには Ｋｌｅｎｔａｑ ＤＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（クローンテック）を用い、（ｉ）９５℃・２分、（ｉｉ）９８℃・１０秒、６３℃・２０秒、７２℃・１分を３５回の後、７２℃・７分の伸長反応を行なった。反応後、増幅産物をＴＯＰＯ ＴＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の処方にしたがってプラスミドベクターｐＣＲ２．１ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にクローニングした。これを大腸菌ＪＭ１０９（タカラバイオ）に導入して、プラスミドを持つクローンをａｍｐｉｃｉｌｉｎを含むＬＢ寒天培地中で選択した。個々のクローンの塩基配列を解析した結果、新規Ｇ蛋白質共役型レセプター蛋白質をコードするｃＤＮＡ配列（配列番号：９）を得た。このｃＤＮＡより導き出されるアミノ酸配列（配列番号：８）を含有する新規レセプター蛋白質をｒａｔ１４２７３と命名した。また、形質転換体を大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＪＭ１０９／ｐＴＡｒａｔ１４２７３と命名した。
参考例Ａ６ ヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞のｃＡＭＰ産生に対する脂肪酸の影響
ヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞を、１×１０５／ｗｅｌｌの濃度で９６−ｗｅｌｌ Ｐｌａｔｅで２０時間培養した。細胞は１００μｌのＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒ（０．１ｍＭ ＩＢＭＸ（和光純薬）および０．１ｍＭ Ｒｏ−２０−１７２４（Ｂｉｏｍｏｌ）を含むＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））で２回洗浄後、２μＭのフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ、和光純薬）を含むまたは含まないＡｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒに溶解した酪酸、γ−リノレン酸、リノール酸、ＤＨＡおよびオレイン酸（ともにＳＩＧＭＡ）を加えて３７℃で１０分間反応した。反応後、ｃＡＭＰ Ｓｃｒｅｅｎ（ＡＢＩ）の処方に従って細胞を溶解し、細胞内のｃＡＭＰ量を測定した。その結果、フォルスコリンを含まない条件では、各脂肪酸はヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞に対してｃＡＭＰ産生活性は示さなかった。一方、フォルスコリン（２μＭ）存在下では、ヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞に対してγ−リノレン酸、リノール酸、ＤＨＡおよびオレイン酸はｃＡＭＰ産生抑制活性を示したのに対して酪酸では抑制活性は見られなかった（図９）。対照のヒト１４２７３受容体を発現していないＣＨＯ細胞では、このようなｃＡＭＰ産生抑制活性は見られなかった。
参考例Ａ７ 脂肪酸添加によるヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞でのＭＡＰキナーゼ活性化
参考例Ａ１で作製したヒト１４２７３受容体発現ベクターを用いて自体公知の方法で作製したヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ（ＣＨＯ−ｈ１４２７３）またはＣＨＯ−ｍｏｃｋ細胞を３ｘ１０５／ｗｅｌｌの濃度で６ウェルプレートに撒いて、血清低濃度培地（核酸不含ＭＥＭα培地に０．５％の透析ウシ胎児血清を添加したもの）にて一晩培養し、さらに無血清培地（核酸不含ＭＥＭα培地）に交換して一晩培養した。新しい無血清培地に交換して４時間培養後、３０μＭの各種脂肪酸を添加した。１０分間インキュベーションしたのち、サンプルバッファー（ＴＥＦＣＯ社）で細胞を溶解・抽出しＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離を行った。その後ＰｈｏｓｐｈｏＰｌｕｓ ｐ４４／４２ ＭＡＰｋｉｎａｓｅ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｋｉｔ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）を用いたウエスタンブロッテイングを行った。その結果、図１０に示す通り、ヒト１４２７３受容体発現ＣＨＯ細胞でのみ、脂肪酸添加後にＭＡＰキナーゼのリン酸化によって示される当該蛋白質の活性化が起こることが分かった。
参考例Ａ８ ３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動
マウス繊維芽細胞様細胞株・３Ｔ３−Ｌ１細胞の脂肪細胞への分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動を以下の要領で解析した。
培地は４．５ｇ／ｌグルコース、１．５ｇ／ｌ Ｎａ２ＨＣＯ３を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したものを用いた。７５ｃｍ２フラスコでコンフルエントにまで培養した３Ｔ３−Ｌ１細胞に、２．５μＭ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ，０．５ｍＭ ３−ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ，１０μｇ／ｍｌ インスリンを含む上記培地を用いて２日間分化誘導刺激を与え、以後１０μｇ／ｍｌ インスリンを含む上記培地で培養した。各培養段階で、細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄し、ＲＮＡ抽出時まで−８０℃で保存した。
Ｔｏｔａｌ ＲＮＡはＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン）にて抽出した。ｃＤＮＡは、ＲＮＡ１μｇからランダムプライマー、逆転写酵素としてＳｕｐｅｒ ＳｃｒｉｐｔＩＩ逆転写酵素（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）を用い、添付のマニュアルに従って４２℃で反応を行い、反応終了後にエタノール沈殿して１００μｌに溶解した。ＲＴ−ＰＣＲはＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｒｉｓｍ ７７００（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用い、増幅と検出のためのプライマーとして５’−ＴＣＣＧＡＧＴＧＴＣＣＣＡＡＣＡＡＧＡＣＴＡＣ−３’（配列番号：１５），５’−ＧＡＣＴＣＣＡＣＡＴＧＡＴＧＡＡＧＡＡＧＧＡＡＡ−３’（配列番号：１６）およびＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅとして５’−（Ｆａｍ）ＣＣＧＣＡＣＧＣＴＣＴＴＣＣＴＧＣＴＣＡＴＧ−（Ｔａｍｒａ）−３’（配列番号：１７）を使用した。ＲＴ−ＰＣＲ反応液はＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（ＰＥ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社）１２．５μｌに、それぞれ１００μＭのプライマー溶液を０．０５μｌ、５μＭのＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅを０．５μｌ、および上記で調製したｃＤＮＡ溶液を０．５μｌ加え、蒸留水で総反応液量を２５μｌとした。ＰＣＲ反応は５０℃・２分、９５℃・１０分の後、９５℃・１５秒、６０℃・１分のサイクルを４０回繰り返した。得られた３Ｔ３−Ｌ１細胞における１４２７３受容体のｍＲＮＡ発現量はｔｏｔａｌ ＲＮＡ２５ｎｇあたりのコピー数として算出した（図１１）。
その結果、１４２７３受容体は３Ｔ３−Ｌ１細胞に脂肪への分化誘導を行う以前にはわずかな発現量しか見られなかったが、分化誘導後に発現量の大幅な増加が認められ、１４日目には１３６０２７ｃｏｐｉｅｓ／２５ｎｇ ｔｏｔａｌＲＮＡとなった。このことから、１４２７３受容体は脂肪細胞で重要な役割を担っていると考えられた。
参考例Ａ９ ラット初代培養前駆脂肪細胞の脂肪細胞分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動
Ｓ．Ｄ．ラット皮下脂肪由来白色前駆脂肪細胞、肩甲骨褐色脂肪由来褐色前駆脂肪細胞（ＨＯＫＵＤＯ社）について、それぞれ初代培養前駆脂肪細胞の脂肪細胞への分化誘導に伴う１４２７３受容体の発現変動を以下の要領で解析した。
培地は４．５ｇ／ｌグルコース、１．５ｇ／ｌ Ｎａ２ＨＣＯ３を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）に１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したものを用いた。２５ｃｍ２フラスコでコンフルエントになるまで培養した各細胞に、２．５μＭ Ｄｅｘａｍｅｔｈａｚｏｎｅ、０．５ｍＭ ３−Ｉｓｏｂｕｔｙｌ−１−ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ、１０μｇ／ｍｌ インスリンを含む上記培地を用いて２日間分化誘導刺激を与え、以後１０μｇ／ｍｌ インスリンを含む上記培地で８日間培養した。分化誘導前細胞および分化誘導後８日間培養後の細胞からＴｏｔａｌ ＲＮＡをＩＳＯＧＥＮ（ニッポンジーン）を用いて抽出した。ｃＤＮＡは、Ｔｏｔａｌ ＲＮＡ １μｇから、ランダムプライマー、逆転写酵素としてＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＴＭＩＩ逆転写酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用い、添付のマニュアルに従って４２℃で反応を行い作製し、反応終了後にエタノール沈殿して４０μｌ Ｔｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液に溶解した。ＲＴ−ＰＣＲはＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｐｒｉｓｍ ７７００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用い、増幅と検出のためのプライマーとして５’−ＧＴＧＧＴＧＧＣＣＴＴＣＡＣＧＴＴＴＧ−３’（配列番号：１８）、５’−ＣＧＣＴＣＣＴＧＡＡＣＡＧＣＧＡＣＡＴ−３’（配列番号：１９）およびＴａｑＭａｎプローブとして５’−（Ｆａｍ）ＣＡＡＣＴＣＣＧＣＣＣＴＡＡＡＣＣＣＣＡＴＴＣＴＧＴ−（Ｔａｍｒａ）−３’（配列番号：２０）を使用した。ＲＴ−ＰＣＲ反応液はＴａｑＭａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社）１２．５μｌに、それぞれ１００μＭのプライマー溶液を０．２２５μｌ、５μＭのＴａｑＭａｎ プローブを１．２５μｌ、および上記で調製したｃＤＮＡ溶液を１μｌ加え、蒸留水で総反応液量を２５μｌとした。ＰＣＲ反応は５０℃・２分、９５℃・１０分の後、９５℃・１５秒、６０℃・１分のサイクルを４０回繰り返した。得られた初代培養脂肪細胞における１４２７３受容体のｍＲＮＡ発現量はＴｏｔａｌ ＲＮＡ ２５ｎｇあたりのコピー数として算出した（図１２）。
その結果、１４２７３受容体は初代培養白色前駆脂肪細胞、初代培養褐色前駆脂肪細胞共に脂肪細胞への分化誘導を行う以前にはわずかな発現量しか見られなかったが、分化誘導後に発現量の大幅な増加が認められた。このことから、１４２７３受容体は脂肪細胞で重要な役割を担っていると考えられた。
参考例Ａ１０ 脂肪酸によるＡｔＴ−２０細胞からの副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌の抑制活性
マウス下垂体コルチコトロフ細胞株ＡｔＴ−２０細胞に対する遊離脂肪酸のＡＣＴＨ分泌に与える影響を以下の要領で解析した。
まずｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅコートフラスコを用いたコンタクトセレクション法により、ＡｔＴ／２０細胞株（浮遊性）から付着性の亜株をクローン化した。培地は４．５ｇ／ｌのグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したものを用いた。この付着性ＡｔＴ／２０細胞亜株を４×１０４ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ／１００μｌの濃度でＰｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ コート９６ウェルプレートにまいて二晩培養し、アッセイに供した。アッセイに用いるＢｕｆｆｅｒには、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．１）、１ｇ／ｌのグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）を用いた。このＢｕｆｆｅｒで２回洗浄した後、所定の濃度の脂肪酸を含有するＢｕｆｆｅｒを１００ｍｌ加え、ＣＯ２インキュベーターで３７℃１時間プレインキュベートした。次に１０ｎＭの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）共存下で脂肪酸を含有するｂｕｆｆｅｒへ培地交換を行い、ＣＯ２インキュベーターで３７℃９０分インキュベートした。９０分後、プレートを緩やかに攪拌した後１２００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、室温で遠心し、中層からサンプルを５０ｍｌ回収した。以上の実験過程においては、脂肪酸は常時ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Ｓｉｇｍａ）とモル比ＢＳＡ：ＦＦＡ＝４：１の条件で共存させた。またＢｕｆｆｅｒのみの区とＣＲＦのみ添加した区にも、脂肪酸を添加する区に混入するＢＳＡを等量加えた。回収したサンプルは、ＡＣＴＨ測定キット（三菱メディカルＡＣＴＨ ＩＲＭＡ「ユカ」）を用いてＡＣＴＨ濃度を測定した。
その結果、図１３に示すとおり、γ−リノレン酸（γ−ＬＡ）、α−リノレン酸（α−ＬＡ）により有意なＣＲＦによって誘導されたＡＣＴＨ分泌の抑制が認められた。一方、１４２７３受容体にアゴニスト活性を示さない酪酸（ＢＡ）は有意なＣＲＦ誘導性ＡＣＴＨ分泌の抑制を示さなかった。
参考例１ ４−（フェニルメトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル
氷冷した４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチル（０．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．４８ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（０．７３ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１７：３）で精製し、表題化合物（０．６２ｇ、収率５９％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
参考例２ ４−［（３−ブロモフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと３−ブロモベンジルアルコールから表題化合物を白色粉末として得た。収率６８％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．
参考例３ ４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル
４−［（３−ブロモフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル（０．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．５５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をトルエン−メタノール−水（５：１：１、３５ｍＬ）に溶解し、アルゴン置換した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（９９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で一晩加熱還流した。反応液を冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１８：１）で精製し、表題化合物（０．５５ｇ、収率９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（４Ｈ，ｍ）．
参考例４ ４−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルとフェネチルアルコールから表題化合物を得た。収率８９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
参考例５ ４−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンプロパン酸
４−（２−フェニルエトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル（０．６５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液に２規定塩酸（２．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．５０ｇ、収率８１％）を得た。
融点９１−９２℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
参考例６ ４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率４８％。
融点１２５−１２６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
参考例７ ４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率６６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．２０（９Ｈ，ｍ），７．２０−７．３６（４Ｈ，ｍ）．
参考例８ ４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率５０％。
融点９４−９５℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例９ ２−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
参考例１と同様の方法を用いて、２−インダノールと４−ブロモフェノールから表題化合物を得た。収率５９％。
融点８３−８４℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０９−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１６−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例１０ （Ｅ）−３−［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）オキシ］フェニル］−２−プロペン酸メチル
２−（４−ブロモフェノキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン（１．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．７ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．８６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に戻した後ろ過し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．９６ｇ、収率６９％）を得た。
融点１１５−１１６℃。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．１７−５．２３（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１７−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
参考例１１ １−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン
参考例１と同様の方法を用いて、１−インダノールと４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールから表題化合物を得た。収率７４％。
融点４６−４６℃（酢酸エチルから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．３１（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
参考例１２ （Ｅ）−３−［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−プロペン酸メチル
参考例１０と同様の方法を用いて、１−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）オキシ］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンから表題化合物を得た。収率４０％。
融点７４−７５℃（酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．３２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０３−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）．
参考例１３ ４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸メチル
（Ｅ）−３−［４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］−２−プロペン酸メチル（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、サマリウム（１．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）の混合物によう素（０．８０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。１規定塩酸（２０ｍＬ）を加えて、２０分間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水洗後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物を得た。収率６０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
参考例１４ ３，５−ジフルオロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから、表題化合物を得た。収率７５％。
融点８８−８９℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８１−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３０（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．７２−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例１５ ３−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−オールから表題化合物を得た。収率９１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８７−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６．６Ｈｚ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例１６ ３−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率５６％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８６−２．９９（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（１Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，６．５Ｈｚ），７．０１−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
参考例１７ ４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸メチル
参考例３と同様の方法を用いて、４−［（３−ブロモフェニル）メトキシ］−３−クロロベンゼンプロパン酸メチルとフェニルボロン酸から表題化合物を得た。収率４４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．５４−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ）．
参考例１８ ４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率５４％。
融点７７．０−７７．５℃（ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．２５−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ）．
参考例１９ ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフトールから表題化合物を白色粉末として得た。収率６３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ）７．３８−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
参考例２０ ４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率５１％。
融点６９−７０℃（ジイソプロピルエーテル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９８−２．１６（３Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（１Ｈ，ｍ）．
参考例２１ ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オン
６０％水素化ナトリウム（２．７ｇ、６８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）溶液に２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（５．７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、表題化合物（４．０ｇ、収率９９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（６Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｓ），７．３５−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例２２ ２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インデン−１−オン
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−オン（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（０．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に１，１’−（アゾカルボニル）ジピペリジン（２．１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１）で精製し、表題化合物（１．３ｇ、収率９７％）を粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例２３ ２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インデン−１−オール
２，３−ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−１Ｈ−インデン−１−オン（１．３ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）の混液に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１．１６ｇ、収率８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），１．８５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１０（１Ｈ，ｍ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ）．
参考例２４ ４−［（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例２３と同様の方法を用いて、２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンから２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。これを参考例１と同様の方法を用いて４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと縮合させ、表題化合物を得た。２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンからの収率６０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｓ），１．２３，（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．２７（６Ｈ，ｍ）．
参考例２５ ４−［（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率４６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３（３Ｈ，ｓ），１．２３，（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．２７（６Ｈ，ｍ）．
参考例２６ ４−（３−フェニルプロポキシ）ベンゼンプロパン酸エチル
氷冷した４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチル（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えて３０分撹拌した後、１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．５３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１８：１）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ、収率４６％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ）．
参考例２７ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸メチル
参考例２６と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと２−フェニルベンジルブロミドから表題化合物を得た。収率５２％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５０−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
参考例２８ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率４５％。
融点１０３−１０４℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
参考例２９ ４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと２−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を白色粉末として得た。収率９３％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０７−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ）．
参考例３０ ４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率４５％。
融点１１４−１１５℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ）．
参考例３１ ５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン
参考例２６と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールとクロロメチルメチルエーテルから表題化合物を得た。収率８８％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５８（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．０４−７．１３（２Ｈ，ｍ）．
参考例３２ ３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンプロパン酸エチル
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（４．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）、アクロレインジエチルアセタール（９．４ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（５．７ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、０．１０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に酢酸パラジウム（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、９０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４９：１から４：１）で精製し、表題化合物（２．４ｇ、収率４２％）を得た。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．８４（２Ｈ，ｍ）．
参考例３３ ３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチル
３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンプロパン酸エチル（２．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍＬ）溶液に塩酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１から１：１）で精製し、表題化合物（１．７ｇ、収率８８％）を得た。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６８−６．８２（２Ｈ，ｍ）．
参考例３４ ５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼン
参考例１と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールと３−メトキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率３２％。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１１（２Ｈ，ｍ），７，２３−７．２９（１Ｈ，ｍ）．
参考例３５ ５−ブロモ−２−［（３−エトキシフェニル）メトキシ］−１，３−ジフルオロベンゼン
参考例１と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールと３−エトキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率６０％。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ）．
参考例３６ ５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−［［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メトキシ］ベンゼン
参考例１と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェノールと３−イソプロポキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率５４％。
油状。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
参考例３７ ４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼン
参考例２６と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロフェノールとクロロメチルメチルエーテルから表題化合物を得た。収率９６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５１（３Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
参考例３８ ３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンプロパン酸エチル
参考例３２と同様の方法を用いて、４−ブロモ−２−フルオロ−１−（メトキシメトキシ）ベンゼンとアクロレインジエチルアセタールから表題化合物を得た。収率３１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５２（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
参考例３９ ３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチル
参考例３３と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率９４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８３−６．９４（３Ｈ，ｍ）。
参考例４０ （Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン酸メチル
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン酸（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に硫酸（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１２時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し、表題化合物（３．１ｇ、収率９７％）を油状物として得た。このものは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．
参考例４１ ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンプロパン酸メチル
（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロペン酸メチル（３．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（５０％含水品、０．２０ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（３．０ｇ、収率９７％）を油状物として得た。このものは、これ以上精製せずに次の反応に用いた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６６−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例４２ ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オン
参考例２１と同様の方法を用いて、２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インデン−１−オンから表題化合物を得た。収率８５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３（６Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例４３ ４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例２３と同様の方法を用いて、２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンから２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。これを参考例１と同様の方法を用いて４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと縮合させ、表題化合物を得た。２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンからの収率５４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．７８−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．１４（３Ｈ，ｍ）．
参考例４４ ４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率９９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１２（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ）．
参考例４５ ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オン
参考例２１と同様の方法を用いて、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンから表題化合物を得た。収率５５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２４（６Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
参考例４６ ４−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例２３と同様の方法を用いて、６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンから６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。これを参考例１と同様の方法を用いて４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと縮合させ、表題化合物を得た。６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−オンからの収率２６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．２２（５Ｈ，ｍ）．
参考例４７ ４−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率９９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１−７．２２（５Ｈ，ｍ）．
参考例４８ ２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−オン
参考例２１と同様の方法を用いて、２，３−ジヒドロ−６−メチル−１Ｈ−インデン−１−オンから表題化合物を得た。収率４９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．２３（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，７．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
参考例４９ ４−［（２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例２３と同様の方法を用いて、２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−オンから２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−オールを得た。これを参考例１と同様の方法を用いて４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと縮合させ、表題化合物を得た。２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−オンからの収率４４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３−７．１５（５Ｈ，ｍ）．
参考例５０ ４−［（２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（２，３−ジヒドロ−２，２，６−トリメチル−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率７８％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７１（３Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６−７．１６（５Ｈ，ｍ）．
以下に参考例５１−１３６を示す。特に表記しない場合、１Ｈ ＮＭＲは重クロロホルムを溶媒として測定した。また、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）、カップリング定数の単位はＨｚである。
参考例５１ （２−モルホリン−４−イルフェニル）メタノール
Figure 0004922615
２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、モルホリン（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８：２〜６０：４０）で精製し油状物を得た。この油状物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（６１３ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（４７４ｍｇ、収率３０％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：３．００（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），４．８１（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３０（４Ｈ，ｍ）．
参考例５２ ［２−（シクロペンチルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
サリチルアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、臭化シクロペンチル（１．７６ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（３９４ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し油状物を得た。この油状物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（６２０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（３４９ｍｇ、収率２５％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６１−１．９３（８Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），４．８３−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
参考例５３ （２−メトキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドとヨウ化メチルから表題化合物を得た。収率７９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），６．８８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
参考例５４ （２−イソブトキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドと臭化イソブチルから表題化合物を得た。収率６１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），６．８５−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
参考例５５ ［２−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドと臭化シクロヘキシルから表題化合物を得た。収率４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３６−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．３４−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ）．
参考例５６ （２−イソプロポキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドと臭化イソプロピルから表題化合物を得た。収率７３％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），２．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．６１−４．６８（３Ｈ，ｍ），６．８７−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（２Ｈ，ｍ）．
参考例５７ ［２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドと２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランから表題化合物を得た。収率３７％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．７０−２．１５（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｂｒｔ），３．８２−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．１１−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．７７（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）．
参考例５８ ［３−（メトキシメトキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例５２と同様の方法を用いて、サリチルアルデヒドとクロロメチルメチルエーテルから表題化合物を得た。収率５０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６８（１Ｈ，ｂｒｔ），３．４８（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ）．
参考例５９ （２−ピペリジン−１−イルフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例５１と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドとピペリジンから表題化合物を得た。収率５５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．７９（４Ｈ，ｍ），２，９２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．８１（２Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｂｒｔ），７．０４−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
参考例６０ ［３−（４−クロロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、３−（４−クロロフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率８６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），６．９０−７．１２（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例６１ ［３−（４−メトキシフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、３−（４−メトキシフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。定量的。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７），６．８５−７．０５（７Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ）．
参考例６２ ［３−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
３−ヒドロキシベンジルアルコール（３．０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５０ｍＬ）に溶解し、４−ブロモフルオロベンゼン（６．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、８−キノリノール（７１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および塩化銅（Ｉ）（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１５０℃で２日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（０．９８ｍｇ、収率１８％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．８７−７．０９（７Ｈ，ｍ），７．２６−７，３４（１Ｈ，ｍ）．
参考例６３ ３−（４−メチルフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、（４−メチルフェニル）ボロン酸（２．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）、および酢酸銅（ＩＩ）（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２日間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（３２４ｍｇ、収率１９％）を得た。
油状
１Ｈ ＮＭＲ：２．３４（３Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５８（３Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｓ）．
参考例６４ ３−フェノキシアセトフェノン
Figure 0004922615
参考例６３と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシアセトフェノンとフェニルボロン酸から表題化合物を得た。収率１４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．５８（３Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．１２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
参考例６５ ３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
３−ヒドロキシベンジルアルコール（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、２−ブロモピリジン（１．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた後、９０℃で１０分間撹拌した。さらに酸化銅（ＩＩ）（１．６ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、２日間加熱還流した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（１．０ｍｇ、収率６１％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：６．９７−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７），７．６５−７．７９（３Ｈ，ｍ），８．１０−８．２０（１Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）．
参考例６６ ［３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、３−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。定量的。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．９７−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８），７．６５−７．７４（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２０（１Ｈ，ｍ）．
参考例６７ ［３−（３−チエニルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシベンジルアルコールと３−ブロモチオフェンから表題化合物を得た。収率１９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．２），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．３），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
参考例６８ ［３−（２−チエニルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシベンジルアルコールと２−ブロモチオフェンから表題化合物を得た。収率４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６５（１Ｈ，ｂｒ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，２．６），６．７５−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
参考例６９ ４−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］アセトフェノン
Figure 0004922615
３−ヒドロキシベンジルアルコール（８９４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、４−フルオロアセトフェノン（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９５ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ、収率１７％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．９０（１Ｈ，ｂｒｔ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），６．９５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９）．
参考例７０ ［３−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシベンジルアルコールと２−ブロモチアゾールから表題化合物を得た。収率３９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．００（１Ｈ，ｂｒ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８），７．１７−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８）．
参考例７１ １−（３−メチルフェノキシ）ナフタレン
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、１−ナフトールと３−ブロモトルエンから表題化合物を得た。収率４０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．８１−６．９６（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），８．２０−８．２２（１Ｈ，ｍ）．
参考例７２ １−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］ナフタレン
Figure 0004922615
１−（３−メチルフェノキシ）ナフタレン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をベンゾトリフルオリド（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１７ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で４時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜９０：１０）で精製し、表題化合物（４８１ｍｇ、収率７３％）を得た。
油状
１Ｈ ＮＭＲ：４．４３（２Ｈ，ｓ），６．８０−７．７０（８Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．２８（２Ｈ，ｍ）．
参考例７３ ２−フェノキシアセトフェノン
Figure 0004922615
２−フルオロアセトフェノン（２．０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、フェノール（１．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜８５：１５）で精製し、表題化合物（２．０ｇ、収率６５％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．６５（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ）．
参考例７４ １−（２−フェノキシフェニル）エタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−フェノキシアセトフェノンから表題化合物を得た。収率９２％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．５３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），２．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），５．１８−５．２１（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），６．９６−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ）．
参考例７５ １−（３−フェノキシフェニル）エタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、３−フェノキシアセトフェノンから表題化合物を得た。収率４１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３），１．８２（１Ｈ，ｂｒ），４．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１），７．００−７．１３（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例７６ ２−（３−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
２−フルオロベンズアルデヒド（１．０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３−イソプロピルフェノール（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を加えた後、１８０℃で５分間マイクロ波を照射した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（１．１ｇ、収率５７％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２），２．８９−２．９３（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８），１０．５４（１Ｈ，ｍ）．
参考例７７ ［２−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（３−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率８２％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．８４−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，２．４），６．７７−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２）．
参考例７８ ２−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
参考例７６と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドと４−イソプロピルフェノールから表題化合物を得た。収率５１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．９０−２．９５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．１３−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５），１０．５４（１Ｈ，ｓ）．
参考例７９ ［２−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（４−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率９１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），６．８３−６．９４（３Ｈ，ｍ），７．０７−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５）．
参考例８０ ２−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
参考例７６と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドと２−フルオロフェノールから表題化合物を得た。収率７１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０２−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８５），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．
参考例８１ ［２−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（２−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率９０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９２−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５）．
参考例８２ ２−（２−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
参考例７６と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドと２−イソプロピルフェノールから表題化合物を得た。収率５１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），３．２３−２．２８（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４９（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
参考例８３ ［２−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（２−イソプロピルフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率８２％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．１），６．８１−６．８３（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５）．
参考例８４ ２−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
参考例７６と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドと３−フルオロフェノールから表題化合物を得た。収率９３％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：６．７５−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．２３−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．８），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
参考例８５ ［２−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（３−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率９３％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），６．６４−６．８２（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５）．
参考例８６ ２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0004922615
参考例７６と同様の方法を用いて、２−フルオロベンズアルデヒドと４−フルオロフェノールから表題化合物を得た。収率７５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．１３−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．
参考例８７ ［２−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例２３と同様の方法を用いて、２−（４−フルオロフェノキシ）ベンズアルデヒドから表題化合物を得た。収率８８％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），７．０１−７．２６（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．２）．
参考例８８ ｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］フェニル｝メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシベンジルアルコールと１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンから表題化合物を得た。収率１９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：２．０７（１Ｈ，ｂｒ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）．
参考例８９ ［３−（４−プロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシベンジルアルコールと１−ブロモ−４−プロピルベンゼンから表題化合物を得た。収率１５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），１．５８−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），６．８９−７．０８（７Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８）．
参考例９０ ［３−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例６２と同様の方法を用いて、３，４−ジクロロフェノールと３−ブロモベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率１４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．８１（１Ｈ，ｂｒ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ）．
参考例９１ ３−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004922615
３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２−（ブロモメチル）ナフタレン（２１２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（２９８ｍｇ、収率９３％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６），７．８２−７．８６（４Ｈ，ｍ）．
参考例９２ ３−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004922615
参考例５と同様の方法を用いて、３−［３，５−ジフルオロ−４−（２−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７０％。
融点１３０−１３１℃（酢酸エチルーヘキサンから再結晶）
１Ｈ ＮＭＲ：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），５．２９（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．６），７．８２−７．８６（４Ｈ，ｍ）．
参考例９３ ３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例８９と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと１−（ブロモメチル）ナフタレンから表題化合物を得た。収率９２％．
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．５６（２Ｈ，ｓ），６．７０−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）．
参考例９４ ３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004922615
参考例５と同様の方法を用いて、３−［３，５−ジフルオロ−４−（１−ナフチルメトキシ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７０％。
融点１１１−１１２℃（酢酸エチルーヘキサンから再結晶）
１Ｈ ＮＭＲ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），５．５７（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６１（４Ｈ，ｍ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）．
参考例９５ ３−｛４−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例９１と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと３−（ブロモメチル）−５−クロロ−１−ベンゾチオフェンから表題化合物を得た。収率９０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）．
参考例９６ ３−｛４−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
Figure 0004922615
参考例５と同様の方法を用いて、３−｛４−［（５−クロロ−１−ベンゾチエン−３−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率８３％。
融点１６４−１６５℃（酢酸エチルーヘキサンから再結晶）
１Ｈ ＮＭＲ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）．
参考例９７ （Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル
Figure 0004922615
参考例１２と同様の方法を用いて、１−ブロモ−２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンゼンとアクリル酸エチルから表題化合物を得た。収率４４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１１．４），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）．
参考例９８ ３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例４１と同様の方法を用いて、（Ｅ）−３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を得た。収率９９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．１），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．１）．
参考例９９ ３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Figure 0004922615
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチル（１．４５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ三臭化ほう素ジクロロメタン溶液（７ｍＬ）を加え、０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）で精製し、表題化合物（３８７ｍｇ、収率２９％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．２３（１Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５）．
参考例１００ ３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例１と同様の方法を用いて、３−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率３９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８），６．９０−７．１６（７Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
参考例１０１ ３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004922615
参考例５と同様の方法を用いて、３−｛２，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率８０％。
融点８２−８３℃（酢酸エチルーヘキサンから再結晶）
１Ｈ ＮＭＲ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８），６．９２−７．１６（７Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
参考例１０２ ２−（３−フェノキシフェニル）エタノール
Figure 0004922615
３−フェノキシ酢酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０％塩化水素メタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ほう素リチウム（１４４ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（３７０ｍｇ、収率７８％）を得た。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６），３．８２−３．８８（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．０８−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例１０３ ３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フェノキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例１と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと２−（３−フェノキシフェニル）エタノールから表題化合物を得た。収率７９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），４．０８−４．２１（４Ｈ，ｍ），６．７６−７．１３（９Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
参考例１０４ ３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フェノキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸
Figure 0004922615
参考例５と同様の方法を用いて、３−｛３−フルオロ−４−［２−（３−フェノキシフェニル）エトキシ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率９９％。
融点５６−５７℃（酢酸エチルーヘキサンから再結晶）
１Ｈ ＮＭＲ：２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），６．８３−７．１２（７Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
参考例１０５ （４−フェノキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
ヨードベンゼン（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンジルアルコール（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０１６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および８−キノリノール（０．０２３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（５ｍＬ）溶液を１７０℃で２０時間撹拌した。反応液をろ過し、酢酸エチルで抽出した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ、収率７％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８），６．９５−７．１６（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（４Ｈ，ｍ）．
参考例１０６ ３−［３−フルオロ−４−（４−フェノキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004922615
氷冷した３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（０．１９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、（４−フェノキシフェニル）メタノール（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．４０ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化合物（０．１６ｇ、収率７１％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．０４（７Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（４Ｈ，ｍ）．
参考例１０７ ３−［３−フルオロ−４−（４−フェノキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004922615
３−［３−フルオロ−４−（４−フェノキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル（０．１６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液に２規定塩酸（３ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．１４ｇ、収率９４％）を白色粉末として得た。融点１２３−１２５℃。
１Ｈ ＮＭＲ：２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８３−７．０５（７Ｈ，ｍ），７．０６−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
参考例１０８ ３−［４−（４−エトキシ−ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例１０６と同様の方法を用いて、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと（４−エトキシフェニル）メタノールから表題化合物を油状物として得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．７６−６．９９（５Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）．
参考例１０９ ３−［４−（４−エトキシベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン酸
Figure 0004922615
参考例１０７と同様の方法を用いて、３−［４−（４−エトキシベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を白色粉末として得た。収率８０％。融点１２６−１２７℃。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．９０（５Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）．
参考例１１０ （４−イソプロポキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
氷冷下、４−イソプロポキシベンズアルデヒド（０．９３ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロほう素ナトリウム（０．３２ｇ，１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応液に２規定塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（０．７６ｇ、収率８１％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），４．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．１），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１１ ３−［３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸エチル
Figure 0004922615
参考例１０６と同様の方法を用いて、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと（４−イソプロポキシフェニル）メタノールから表題化合物を油状物として得た。収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），４．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８３−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１２ ３−［３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸
Figure 0004922615
参考例１０７と同様の方法を用いて、３−［３−フルオロ−４−（４−イソプロポキシベンジルオキシ）フェニル］プロパン酸エチルから表題化合物を白色粉末として得た。収率７９％。融点１１８．０−１１８．６℃。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），４．５５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．０），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８４−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１３ ３−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）安息香酸メチル
Figure 0004922615
氷冷下、３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（１４．０ｇ，８３．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（６．８４ｇ，８５．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、有機層を３％塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：６）で精製し、表題化合物（７．７４ｇ、収率４４％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：３．４８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２），７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ）．
参考例１１４ ３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメトキシ）フェノール
Figure 0004922615
氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（１．８０ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシ−５−（メトキシメトキシ）安息香酸メチル（７．７４ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応溶液に水（２ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、水（７ｍＬ）を順次加え、さらに２時間攪拌し、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：５）で精製し、表題化合物（４．４６ｇ、収率６６％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．００（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４５−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｓ）．
参考例１１５ ［３−（メトキシメトキシ）−５−フェノキシフェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、ブロモベンゼンと３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシメトキシ）フェノールから表題化合物を油状物として得た。収率７２％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．６４（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１６ ３−（ヒドロキシメチル）−５−フェノキシフェノール
Figure 0004922615
［３−（メトキシメトキシ）−５−フェノキシフェニル］メタノール（０．７５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に濃塩酸（１ｍＬ）を加え、４０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：５）で精製し、表題化合物（０．６０ｇ、収率９６％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：２．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２），６．５２−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ）．
参考例１１７ （３，５−ジフェノキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、ブロモベンゼンと３−（ヒドロキシメチル）−５−フェノキシフェノールから表題化合物を油状物として得た。収率７１％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１），４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．００−７．０５（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ）．
参考例１１８ ［３−（２−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、３−ブロモベンジルアルコールと２−イソプロピルフェノールから表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２７（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７９−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．０９−７．３８（４Ｈ，ｍ）．
参考例１１９ ［３−（３−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、３−ブロモベンジルアルコールと３−イソプロピルフェノールから表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．２０−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
参考例１２０ ［３−（４−イソプロピルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、３−ブロモベンジルアルコールと４−イソプロピルフェノールから表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．８９−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．１６−７．３８（３Ｈ，ｍ）．
参考例１２１ ［３−（２−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、３−ブロモベンジルアルコールと２−フルオロフェノールから表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０３−７．４１（６Ｈ，ｍ）．
参考例１２２ ［３−（３−フルオロフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、３−ブロモベンジルアルコールと３−フルオロフェノールから表題化合物を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：２．１０（１Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７６−６．８３（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２３ ３−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒド
Figure 0004922615
３−エトキシサリチルアルデヒド（１．００ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．３３ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に、硫酸ジメチル（０．９１ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、ろ液を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（１．１０ｇ、収率９９％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），７．０７−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，７．１），１０．４４（１Ｈ，ｓ）．
参考例１２４ （３−エトキシ−２−メトキシフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例１１０と同様の方法を用いて、３−エトキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから表題化合物を油状物として得た。収率８４％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．６，７．８），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）．
参考例１２５ ［３−（２−メチルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、ｏ−ブロモトルエンと３−ヒドロキシベンジルアルコールから表題化合物を油状物として得た。収率４３％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０），６．８７−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
参考例１２６ ［３−（３−メチルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、ｍ−ブロモトルエンと３−ヒドロキシベンジルアルコールから表題化合物を油状物として得た。収率５１％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８），６．７３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）．
参考例１２７ ［３−（４−メチルフェノキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
参考例１０５と同様の方法を用いて、ｐ−ブロモトルエンと３−ヒドロキシベンジルアルコールから表題化合物を油状物として得た。収率５９％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９），６．８８−６．９４（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）．
参考例１２８ ［３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］メタノール
Figure 0004922615
３−ヒドロキシベンジルアルコール（２．００ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム（３５ｍＬ，１．５Ｍ）水溶液に、臭化プロパルギル（２．１１ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、１．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：５）で精製し、表題化合物（０．８２ｇ、収率３１％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），２．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４），４．６７−４．８１（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
参考例１２９ ３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル
Figure 0004922615
３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１．００ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に硫酸（０．１６ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒の半量を減圧濃縮した後、水（３０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウムで中和した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水で洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加え結晶化させ、表題化合物（１．１２ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）．
参考例１３０ ３−エトキシ−２−メチル安息香酸エチル
Figure 0004922615
参考例１０６と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチルとエタノールから表題化合物を油状物として得た。収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），６．９４−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．０，７．８）．
参考例１３１ （３−エトキシ−２−メチルフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例１１５と同様の方法を用いて、３−エトキシ−２−メチル安息香酸エチルから表題化合物を白色粉末として得た。収率９５％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），１．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）．
参考例１３２ ３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸エチル
Figure 0004922615
参考例１２９と同様の方法を用いて、３−エトキシ−４−メチル安息香酸から表題化合物を白色粉末として得た。収率９８％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７）．
参考例１３３ ３−エトキシ−４−メチル安息香酸エチル
Figure 0004922615
参考例１０６と同様の方法を用いて、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸エチルとエタノールから表題化合物を白色粉末として得た。収率９６％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．２７（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．７）．
参考例１３４ （３−エトキシ−４−メチルフェニル）メタノール
Figure 0004922615
参考例１１５と同様の方法を用いて、３−エトキシ−４−メチル安息香酸エチルから表題化合物を油状物として得た。収率８９％。
１Ｈ ＮＭＲ：１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），２．２２（３Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４）．
参考例１３５ ３−｛３−フルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン酸エチル
ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液（２．３ｍＬ，３．７ｍｍｏｌ））及びジイソプロピルアミン（０．７９ｍＬ，５．５８ｍｍｏｌ）より調製したＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミドのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を−７０℃に冷却し、実施例１１で得られた化合物（１．０ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。同温で２０分間撹拌後、ヨードメタン（０．３９ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−７０℃で１５分間、さらに室温で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈後、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を油状物として得た（２５０ｍｇ，収率２５％）。
１Ｈ ＮＭＲ：１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１），２．５１−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．０５−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
参考例１３６ ３−｛３−フルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン酸
３−｛３−フルオロ−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝−２−メチルプロパン酸エチル（１２７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）の混合液を、６０℃で１，５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１規定塩酸で酸性とした後、溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。表題化合物を油状物として得た（９３ｍｇ，７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ：１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），２．５２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０１（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．７８−７．０５（６Ｈ，ｍ），７．０６−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１］ ３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３７（３Ｈ，ｍ）．
［実施例２］ ３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７３％。
融点７１−７２℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．９４−７．００（３Ｈ，ｍ），７．０９−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
［実施例３］ ３−クロロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９９％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−７．０２（４Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
［実施例４］ ３−クロロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率６２％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．０９−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
［実施例５］ ３，５−ジフルオロ−４−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例３２と同様の方法を用いて、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼンとアクロレインジエチルアセタールから表題化合物を得た。収率４０％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ）．
［実施例６］ ３，５−ジフルオロ−４−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−［（３−メトキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率６３％。
融点５９−６０℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．９８−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（１Ｈ，ｍ）．
［実施例７］ ４−［（３−エトキシフェニル）メトキシ］−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸エチル
参考例３２と同様の方法を用いて、５−ブロモ−２−［（３−エトキシフェニル）メトキシ］−１，３−ジフルオロベンゼンとアクロレインジエチルアセタールから表題化合物を得た。収率３７％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
［実施例８］ ４−［（３−エトキシフェニル）メトキシ］−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−［（３−エトキシフェニル）メトキシ］−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７８％。
融点６５−６６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．５Ｈｚ），６．９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
［実施例９］ ３，５−ジフルオロ−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例３２と同様の方法を用いて、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−［［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メトキシ］ベンゼンとアクロレインジエチルアセタールから表題化合物を得た。収率４４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．９５−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１０］ ３，５−ジフルオロ−４−［３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−「３−（１−メチルエトキシ）フェニル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７７％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６７−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．９４−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１１］ ３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８１−７．０２（６Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１２］ ３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率８８％。
融点７６−７７℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．８２−７．０３（６Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１３］ ３−メトキシ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンプロパン酸メチルと３−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率６６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１４］ ３−メトキシ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−メトキシ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率８２％。
融点９５−９６℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ）．
［実施例１５］ ３，５−ジフルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと２−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
［実施例１６］ ３，５−ジフルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率８２％。
融点７８−７９℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ＨＺ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６２−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ）．
［実施例１７］ ３−フルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと２−フェノキシベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９１％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９９（６Ｈ，ｍ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例１８］ ３−フルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−［（２−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率９２％。
融点１０３−１０４℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．９８（６Ｈ，ｍ），７．０６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
［実施例１９］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと２−フェニルベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９４％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２０］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３，５−ジフルオロベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率７１％。
融点７８−７９℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６７（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２１］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−フルオロベンゼンプロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチルと２−フェニルベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９６％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１２．１Ｈｚ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２２］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−フルオロベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−フルオロベンゼンプロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率９０％。
融点８１−８２℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０−７．４１（８Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２３］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸メチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−クロロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸メチルと２−フェニルベンジルアルコールから表題化合物を得た。収率９５％。
油状。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ）．
［実施例２４］ ４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、４−（［１，１’−ビフェニル］−２−イルメトキシ）−３−クロロベンゼンプロパン酸メチルから表題化合物を得た。収率９７％。
融点１１１−１１２℃（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４４（８Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
表１に実施例１〜１２で得られた化合物の構造式を示す。
Figure 0004922615
表２に実施例１３〜２４で得られた化合物の構造式を示す。
Figure 0004922615
以下に実施例２５−２１０を示す。表中、特に表記しない場合、１Ｈ ＮＭＲは重クロロホルムを溶媒として測定した。また、化学シフトはδ値（ｐｐｍ）、カップリング定数の単位はＨｚである。
［実施例２５］ ３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと（２−メトキシフェニル）メタノールから表題化合物を得た。収率４１％。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例２７，２９，３１，３３，３５，３９，４３，４５，４７，４９，５３，５９，６１，６３，６５，６７，７５，７７，７９，８１，８３，８５，８７，８９，９１，２０３に示す化合物を合成した。
［実施例２６］ ３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
参考例５と同様の方法を用いて、３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（２−メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率９５％。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例２８，３０，３２，３４，３６，３８，４０，４２，４４，４６，４８，５２，５４，５６，５８，６０，６２，６４，６６，６８，７０，７２，７４，７６，７８，８０，８２，８４，８６，８８，９０，９２，２０４，２０６に示す化合物を合成した。
［実施例３７］ ３−（４−｛［２−（ベンジルオキシ）ベンジル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル
２−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２７４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（７３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、トリブチルホスフィン（０．２３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびアゾジカルボニルジピペリジン（２８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液をアルミナカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）、およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（１６２ｍｇ、収率２９％）を油状物として得た。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例４１，５５，７１，７３に示す化合物を合成した。
［実施例５０］ ３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
参考例３９と同様の方法を用いて、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を得た。収率８９％。
［実施例５１］ ３−（４−｛［３−（シクロヘキシルオキシ）ベンジル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル
参考例１と同様の方法を用いて、３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルとシクロヘキサノールから表題化合物を得た。収率１５％。
同様にして対応する原料化合物を用い、実施例５７、１３５に示す化合物を合成した。
［実施例６９］ ３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（１−ナフチルオキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
参考例９１と同様の方法を用いて、３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチルと１−［３−（ブロモメチル）フェノキシ］ナフタレンから表題化合物を得た。収率９４％。
［実施例９３］ ３−｛４−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸エチル
参考例１０６と同様の方法を用いて、３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルと（３，５−ジメトキシフェニル）メタノールから表題化合物を油状物として得た。収率９０％。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例９５，９９，１０１，１０３，１１６，１２１，１２５，１３８，１４６，１４８，１５０，１５２，１５４，１５６，１５８，１６０，１６２，１６４，１６６，１６８，１７０，１７２，１７４，１７９，１８１，１８３，１８５，１８７，１９１，１９３，１９５，１９７，１９９，２０１，２０７，２０９に示す化合物をそれぞれ合成した。
［実施例９４］ ３−｛４−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸
参考例１０７と同様の方法を用いて、３−｛４−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸エチルから表題化合物を白色粉末として得た。収率８７％。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例９６，１００，１０２，１０７，１１８，１２０，１２２，１２４，１２６，１３７，１３９，１４２，１４７，１４９，１５１，１５３，１５５，１５７，１５９，１６１，１６３，１６５，１６７，１６９，１７１，１７３，１７６，１７８，１８０，１８２，１８４，１８６，１８８，１９０，１９２，１９４，１９６，１９８，２００，２０２，２０８，２１０に示す化合物をそれぞれ合成した。
［実施例９７］ ３−フルオロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル
２−クロロメチル−２，４，６−トリメチルベンゼン（３９７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゼンプロパン酸エチル（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ））をＤＭＦ（８ｍＬ）中５０℃で３時間撹拌した。反応液を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（４２５ｍｇ，収率５２％）を油状物として得た。
［実施例９８］ ３−フルオロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸
３−フルオロ−４−［（２，４，６−トリメチルフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸エチル（３６３ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、１規定塩酸で酸性とした後溶媒を減圧留去した。残渣を塩化メチレンに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた結晶を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶した（１９０ｍｇ，収率５７％）。
［実施例１０４］ ３−｛３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
参考例１１５と同様の方法を用いて、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（メトキシメトキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチルから表題化合物を油状物として得た。収率９６％。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例１１７，１７５に示す化合物を合成した。
［実施例１０５］ ３−（４−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル
３−｛３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、水で洗浄した後に減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６：４）で精製し、表題化合物（０．４３ｇ、収率９９％）を油状物として得た。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例１０８，１１４，１２３，１２７，１３６，１４０，１４３，１７７，１８９に示す化合物を合成した。
［実施例１０６］ （３−｛［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェノキシ）酢酸
３（４−｛［３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．４３ｇ、０．９８ｍｍｏＬ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１ｇ、９．８０ｍｍｏＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）で精製し、表題化合物（０．２６ｇ、収率７２％）を白色粉末として得た。
同様にして対応する原料化合物を用い、実施例１２８に示す化合物を合成した。
［実施例１０９］ ３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−オキソプロポキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル（０．３１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２ｍＬ−１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（０．０５２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に２規定塩酸（０．７ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（０．０４７ｇ、収率１７％）を白色粉末として得た。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例１１１，１１３，１１５，１２９，１３１，１３３，１４４に示す化合物を合成した。
［実施例１１０］ ３−［３−フルオロ−４−（｛３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］ベンジル｝オキシ）フェニル］プロパン酸エチル
（３−｛［４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−２−フルオロフェノキシ］メチル｝フェノキシ）酢酸（０．３４ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．０７３ｇ，１．０８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．２２ｇ，２．１６ｍｍｏｌ），１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ），および１−ヒドロキシベンズトリアゾール（０．１５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を室温で１８時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水で順次洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：８）で精製し、表題化合物（０．３４ｇ、収率９７％）を油状物として得た。
同様にしてそれぞれ対応する原料化合物を用い、実施例１１２，１３０，１３２に示す化合物を合成した。
［実施例１１９］ ３−｛３−フルオロ−４−［（３−メトキシー５−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
３−｛３−フルオロ−４−［（３−ヒドロキシ−５−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（０．３０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．２ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．５２ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流して４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、ろ過し、水で洗浄した後に減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：３）で精製し、表題化合物（０．３１ｇ、収率９９％）を油状物として得た。
［実施例１３４］ ３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−イソブトキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル
３−｛３，５−ジフルオロ−４−［（３−ヒドロキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸エチル（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化イソブチル（３３９μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製し、表題化合物（１８６ｍｇ、収率８０％）を油状物として得た。
［実施例１４１］ ３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−フェノキシベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸エチル
３−（４−｛［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−フェノキシベンジル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸エチル（０．４３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（３ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：５）で精製し、表題化合物（０．２５ｇ、収率７４％）を油状物として得た。
［実施例１４５］ ３−（４−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５−フェノキシベンジル］オキシ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸 塩酸塩
３−｛４−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５−フェノキシベンジル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝プロパン酸（０．２０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に塩酸−酢酸エチル溶液（４規定、１ｍＬ）を加え、１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた白色粉末をろ別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させ表題化合物を得た。収率８９％。
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製剤例１
（１）実施例１で得られた化合物１０．０ｇ
（２）乳糖６０．０ｇ
（３）コーンスターチ３５．０ｇ
（４）ゼラチン３．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム２．０ｇ
実施例１で得られた化合物１０．０ｇと乳糖６０．０ｇおよびコーンスターチ３５．０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ｍＬ（ゼラチンとして３．０ｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｇと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
製剤例２
（１）実施例１で得られた化合物１０．０ｇ
（２）乳糖７０．０ｇ
（３）コーンスターチ５０．０ｇ
（４）可溶性デンプン７．０ｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム３．０ｇ
実施例１で得られた化合物１０．０ｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７．０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０ｇおよびコーンスターチ５０．０ｇと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
試験例１
１４２７３受容体に対する受容体機能調節作用（アゴニスト作用）
ヒト１４２７３受容体を発現させたＣＨＯ細胞株（Ｎｏ．１０４）を３×１０４個／１００μＬの細胞が含まれるように希釈し、Ｂｌａｃｋ ｗａｌｌｅｄ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｃｏｓｔａｒ）に１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて一晩培養した。細胞内カルシウム濃度の変動をＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）を用いて測定した。方法を以下に記載した。Ｆｌｕｏ−３ＡＭ（ＤＯＪＩＮ）５０μｇを２１μＬ ＤＭＳＯ（ＤＯＪＩＮ）に溶解し、さらに等量の２０％プルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を加え混合後、１０５μＬの牛胎児血清を添加した１０．６ｍＬのアッセイバッファー［ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１Ｌに１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（ＤＯＪＩＮ）を２０ｍＬ添加し、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ）７１０ｍｇを１Ｎ ＮａＯＨ ５ｍＬに溶解後、さらに上記のＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ溶液５ｍＬを加え混合した溶液１０ｍＬを添加し調製する。］に加え、蛍光色素溶液を調製した。細胞プレートの培地を除き、直ちに蛍光色素溶液を１穴あたり１００μＬずつ分注後、ＣＯ２培養器にて１時間培養し、細胞に蛍光色素を取り込ませた。培養後の細胞は上記のアッセイバッファーを用いて洗浄した。細胞に添加する化合物はアッセイバッファーに０．０１５％になるようにＣＨＡＰＳ（ＤＯＪＩＮ）を加えた緩衝液を用いて各々の濃度に希釈し、試験サンプル用プレートに分注した。以上の前処置を施した後、ＦＬＩＰＲにて化合物添加後の細胞内カルシウム濃度の変動を測定しアゴニスト作用を調べた。反応開始３５秒後の蛍光強度値の変化を用いた用量反応曲線より、ＥＣ５０値を算出した。
本実験系において、参考例８、１４、１６、１８、２０、２５、２８、３０、４４、４７、５０、実施例２、４、６、８、１０、１２、１６、１８、２０、２２、２４、２８、３２、３４、３６、４２、４４、４６、４８、５２、５４、５６、５８、６０、６２、６４、６８、９４、９６、１０２、１１８、１２４、１３５、１６１、１６３、１６９、１７１、１７３、１７８、１８０、１８８、２０８で得られた化合物は、１０μＭ以下のＥＣ５０値を示した。
試験例２
３Ｔ３−Ｌ１脂肪分化細胞における脂肪分解に対する脂肪酸の抑制作用
脂肪細胞への分化能を有するマウス線維芽細胞株３Ｔ３−Ｌ１細胞を用いて脂肪分解作用への影響を検討した。培地には４．５ｇ／ｌのグルコースを含むＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したものを用いた。３Ｔ３−Ｌ１細胞をプレートに播種しコンフルエントになるまで培養した後に、１０μｇ／ｍｌインスリン、０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンテン（ＩＢＭＸ）、２．５μＭデキサメタゾンを含む上記培地で４８時間処理することにより脂肪への分化誘導処理を行った。その後１１日間培養継続することにより３Ｔ３−Ｌ１細胞を脂肪分化させた後、脂肪分解により生じるグリセロール生成量変化のアッセイを行った。細胞を、改変したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液にて洗浄後、化合物で４５分間処理し上清を回収した。上清中のグリセロール含量はＦｒｅｅ Ｇｌｙｃｅｒｏｌ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｓｉｇｍａ）を用いて測定した。その結果、１４２７３受容体に対するアゴニスト活性を有する化合物である参考例１６で得られた化合物を添加することにより、イソプロテレノール刺激で上昇したグリセロール生成量の低下が認められた〔図１４〕。このことから１４２７３受容体に対してアゴニスト作用を示す本発明の化合物が脂肪分解抑制作用を有することが見出された。
試験例３
ＡｔＴ−２０細胞での副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）分泌抑制作用
マウス下垂体コルチコトロフ細胞株ＡｔＴ−２０細胞に対するＡＣＴＨ分泌に与える影響を解析した。細胞は、参考例Ａ１０で用いた付着性の亜株を用い、培地は４．５ｇ／ｌのグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）に１０％ウシ胎児血清（ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ社）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを添加したもので培養した。この付着性ＡｔＴ−−２０細胞亜株を１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの濃度で、Ｐｏｌｙ−Ｄ−Ｌｙｓｉｎｅ コート４８ウェルプレートにまいて二晩培養し、アッセイに供した。アッセイに用いるＢｕｆｆｅｒには、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．１％ＢＳＡ、１ｇ／ｌのグルコースを含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、インビトロゲン社）を用いた。このＢｕｆｆｅｒで細胞を１回洗浄した後、所定の濃度の化合物を添加し、さらに１００ｎＭの副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）を含有するｂｕｆｆｅｒを添加した後、ＣＯ２インキュベーターで３７℃９０分インキュベートした。その後、プレートを緩やかに攪拌した後１２００ｒｐｍ、５ｍｉｎ、室温で遠心し、中層からｂｕｆｆｅｒを回収し、ＡＣＴＨ測定キット（三菱メディカルＡＣＴＨ ＩＲＭＡ「ユカ」）を用いてＡＣＴＨ濃度を測定した。
その結果、ＣＲＦ刺激により上昇したＡＣＴＨ分泌量は、１４２７３受容体に対するアゴニスト活性を有する実施例１６１で得られた化合物を１０μＭ添加することにより、４９％低下した。
本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れた１４２７３受容体機能調節作用を有しており、糖尿病、高脂血症、肥満、拒食症などの予防・治療剤として、あるいはストレス調節剤として用いることができる。
さらに、本発明の化合物またはそのプロドラッグをサロゲートリガンドとして用いることにより、１４２７３受容体アゴニストまたは１４２７３受容体アンタゴニストを効率良くスクリーニングすることができる。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正および変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、２００３年１１月２６日に日本で出願された特願２００３−３９４８４８を基礎としており、その内容は本出願にすべて包含されるものである。

Claims (11)

  1. 式
    Figure 0004922615
    〔Ｒａはフッ素原子、塩素原子またはＣ１−６アルコキシ基を、
    Ｒｂは水素原子またはフッ素原子を、
    Ｒｃは水素原子またはＣ１−６アルキル基を、
    Ｘａは酸素原子を、
    環ＣはＲｄおよびＲｅ以外に、
    （i）Ｃ１−６アルキル基、（ii）ヒドロキシ基、（iii）ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシおよび炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（iv）Ｃ６−１４アリールオキシ基、および（v）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基から成る群から選ばれる置換基を有していてもよいベンゼン環を、
    ＲｄおよびＲｅの１つは水素原子を示し、
    （１）Ｒｄが水素原子の場合、
    Ｒｅは（i）ヒドロキシ基、（ii）Ｃ１−６アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル、カルバモイル、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルおよびジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（iii）Ｃ２−６アルキニルオキシ基、（iv）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（v）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、または（vi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員複素環−オキシ基を、
    （２）Ｒｅが水素原子の場合、
    Ｒｄは（i）Ｃ１−６アルキル基、（ii）Ｃ６−１４アリール基、（iii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、（iv）Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（v）ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基、（vi）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基、または（vii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし７員複素環基を示す。〕
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒｃが水素原子で、Ｒｄが水素原子で、Ｒｅがハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ１−６アルキル−カルボニルから成る群から選ばれる置換基を有していてもよいＣ６−１４アリールオキシ基である請求項１記載の化合物。
  3. ３，５−ジフルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸もしくは３−フルオロ−４−［（３−フェノキシフェニル）メトキシ］ベンゼンプロパン酸またはその塩。
  4. ３−（４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３，５−ジフルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（３−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−クロロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メチルフェノキシ）ベンジル］オキシ｝フェニル）プロパン酸、３−｛３−メチル−４−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］フェニル｝プロパン酸、もしくは３−（４−｛［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］オキシ｝−３−メチルフェニル）プロパン酸、またはその塩。
  5. 請求項１記載の化合物のカルボキシル基がエステル化された化合物。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩、または請求項５記載の化合物を含有してなる医薬。
  7. １４２７３受容体機能調節剤である、請求項６記載の医薬。
  8. 糖尿病、高脂血症、肥満または拒食症の予防・治療剤である、請求項６記載の医薬。
  9. ストレス調節剤である、請求項６記載の医薬。
  10. １４２７３受容体もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、請求項１記載の化合物またはその塩を用いることを特徴とする１４２７３受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング方法。
  11. １４２７３受容体もしくはその部分ペプチドまたはその塩と、請求項１記載の化合物またはその塩とを含有することを特徴とする１４２７３受容体に対するリガンド、アゴニストまたはアンタゴニストのスクリーニング用キット。
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