CN102076661B - 前列腺素d2受体的拮抗剂 - Google Patents

前列腺素d2受体的拮抗剂 Download PDF

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Abstract

本发明描述作为PGD2受体拮抗剂的化合物。本发明还描述包括本文所述的化合物的医药组合物，以及所述PGD2受体拮抗剂单独或与其它化合物组合使用治疗呼吸、心血管及其它PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病的方法。

Description

前列腺素D2受体的拮抗剂
相关申请案
本申请案主张2008年7月3日申请的名称为“前列腺素D2受体的杂烷基拮抗剂(HETEROALKYL ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS)”的美国临时专利申请案第61/078,311号的优先权，所述申请案以全文引用的方式并入本文中。 
技术领域
本发明描述化合物、制备所述化合物的方法、包含所述化合物的医药组合物，及使用所述化合物治疗、预防或诊断与前列腺素D2相关的疾病或病状的方法。 
背景技术
前列腺素具有多种多样广泛的活性，且在疼痛及炎症中具有公认的作用。前列腺素D2(PGD2)是由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤及如哮喘、鼻炎及异位性皮肤炎等疾病中的过敏性炎症而产生。PGD2结合多种受体，所述受体包括血栓素型前列腺素类(TP)受体、PGD2受体(DP，又称为DP1)及在Th2细胞上表达的化学引诱剂受体同源性分子(CRTH2，又称为DP2)。 
发明内容
本发明提供用于(a)诊断、预防或治疗过敏性与非过敏性炎症、(b)减轻与炎症相关的负面体征及症状及/或(c)控制免疫、增生性病症的化合物、医药组合物及方法。所述病症可能由以下中的一者或一者以上所引起：遗传性、医源性、免疫性、感染性、致癌性、毒性、手术及/或外伤病因。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物及药品包含PGD2受体的拮抗剂。在一个方面中，本文描述的方法、化合物、医药组合物包含DP2的拮抗剂。 
在一个方面中，本文提供式(I)化合物、其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的前药及医药学上可接受的溶剂合物，其为DP2的拮抗剂，且用于治疗患有一种或一种以上PGD2依赖性病状或疾病的哺乳动物，所述PGD2依赖性病状或疾病包括(但不限于)哮喘、鼻炎、过敏性结膜炎、异位性皮肤炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺高压、肺间质纤维化、关节炎、过敏、牛皮癣、炎症性肠病、成人呼吸窘迫综合症、心肌梗塞、动脉瘤、中风、癌症、伤口愈合、内毒素休克、疼痛、炎症性病状、嗜酸细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞相关性胃肠病症(EGID)、特发性嗜酸性粒细胞增多综合症、耳炎、气道 狭窄、粘液分泌、鼻充血、微血管通透性增加及嗜酸性粒细胞募集、荨麻疹、窦炎、血管性水肿、过敏性反应、慢性咳嗽及许尔-斯特劳斯综合症(Churg Strauss syndrome)。 
在一个方面中，提供具有式(I)结构的化合物或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的溶剂合物或医药学上可接受的前药： 
其中， 
RA为H或C1-C6烷基； 
R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基； 
R6为NR13S(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R12)(R13)、-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12； 
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的5元杂芳基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R13为H或C1-C4烷基；或 
与同一N原子连接的R12及R13与其所连接的所述N原子一起形成经取代或未经取代的C2-C6杂环烷基； 
x为0、1或2。 
在一个方面中，本文提供表1中提供的式(I)化合物或其医药学上可接受的盐、医药活性代谢物、医药学上可接受的前药及医药学上可接受的溶剂合物。 
式(I)化合物为DP2的拮抗剂。 
在一个方面中，本文提供包含治疗有效量的式(I)化合物的医药组合物。在一些实 施例中，医药组合物包含至少一种选自赋形剂、稀释剂及载剂的医药学上可接受的非活性成分。 
在某些实施例中，本文提供治疗哺乳动物的PGD2依赖性病状或疾病的方法，其包含向哺乳动物投与治疗有效量的式(I)化合物。 
在另一个方面中，式(I)化合物用于治疗或预防炎症性疾病或病状。炎症性病状包括(但不限于)哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺高压、肺间质纤维化、动脉粥样硬化、主动脉瘤、心肌梗塞及中风。 
在一个特定方面中，本文提供治疗哺乳动物的哮喘的方法，其包含向有需要的哺乳动物投与治疗有效量的本文提供的化合物。 
在另一个方面中，式(I)化合物用于治疗或预防免疫性病症，包括(但不限于)过敏或对内源性或外源性抗原的过度或不当反应。在某些实施例中，免疫性病症的特征为不伴随炎症的免疫失调。 
在其它方面中，所述疾病或病状属医源性，且PGD2的增加或异常局部化是由其它疗法或医学或手术程序诱发。在其它实施例中，PGD2依赖性或PGD2介导的病状或疾病是由手术引起。 
另一方面为治疗哺乳动物的呼吸疾病或病状的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。在此方面的另一个实施例中，呼吸疾病为哮喘。在此方面的另一个实施例中，呼吸疾病包括(但不限于)哮喘、成人呼吸窘迫综合症、过敏性(外因性)哮喘、非过敏性(内因性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、临床哮喘、夜间哮喘、过敏原诱发的哮喘、阿司匹林敏感性哮喘、运动诱发的哮喘、中性粒细胞性哮喘、等二氧化碳过度通气、儿童期发作性哮喘、成人期发作性哮喘、咳嗽变异型哮喘、职业性哮喘、类固醇抗性哮喘、季节性哮喘、季节过敏性鼻炎、常年过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支气管炎或肺气肿)、肺高压、肺间质纤维化及/或气道炎症及囊肿性纤维化及缺氧。 
在另一个方面中，本文描述的化合物用于治疗哺乳动物的鼻炎。在此方面的另一个实施例中，本文描述的化合物用于治疗过敏性(外因性)鼻炎、非过敏性(内因性)鼻炎、慢性鼻炎、过敏原诱发的鼻炎、阿司匹林敏感性鼻炎、儿童期发作性鼻炎、成人期发作性鼻炎、职业性鼻炎、类固醇抗性鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎、鼻窦炎及鼻息肉。 
另一方面为治疗慢性阻塞性肺病的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的式(I)化合物。在此方面的另一个实施例中，慢性阻塞性肺病包括(但不限于)慢性支 气管炎及/或肺气肿、肺高压、肺间质纤维化及/或气道炎症及囊肿性纤维化。 
另一方面为预防哺乳动物的粘液分泌增加及/或水肿的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的式(I)化合物。 
另一方面为预防嗜酸性粒细胞及/或嗜碱性粒细胞及/或树突状细胞及/或中性粒细胞及/或单核细胞或Th2细胞募集的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。 
另一方面为治疗或预防眼部炎症、结膜炎、视网膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、春季角膜结膜炎及乳头性结膜炎的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的式(I)化合物。 
在另一个方面中，式(I)化合物用于治疗或预防疼痛。 
另一方面为预防或治疗涉及嗜酸性粒细胞募集或活化的急性或慢性病症的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的式(I)化合物。 
另一方面为治疗皮肤的炎症反应的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的至少一种式(I)化合物。所述皮肤炎症反应包括例如牛皮癣、皮肤炎、异位性皮肤炎、接触性皮肤炎、湿疹、荨麻疹、痤疮、水泡性病症、胶原性疾病病(collagenosis)、川崎氏病(Kawasaki Disease)、斯-拉二氏综合症(Sjogren-Larsso Syndrome)、伤口愈合及瘢痕形成。另一方面为减少皮肤、关节或其它组织或器官的牛皮癣病变的方法，其包含向哺乳动物投与有效量的式(I)化合物。另一方面为减少皮肤、关节或其它组织或器官的牛皮癣病变的方法，其包含向哺乳动物投与至少一次有效量的式(I)化合物。 
另一方面为调节对内源性或外源性抗原的免疫反应的方法。另一方面为治疗对已摄入的外源性物质的急性或慢性过敏反应的方法，所述外源性物质如为食物(例如花生)或药物(例如青霉素、非类固醇消炎药或类似物)。 
另一方面为式(I)化合物用于制造治疗哺乳动物的炎症性疾病或病状的药品的用途，其中至少一种PGD2相关性蛋白质的活性造成所述疾病或病状的病理学及/或症状。在此方面的一个实施例中，PGD2途径蛋白质为DP2。在此方面的另一或其它实施例中，所述炎症性疾病或病状为呼吸、心血管或增生性疾病。 
“心血管疾病或病状”是指影响心脏或血管或两者的疾病，包括(但不限于)心律不齐(心房或心室或两者)；动脉粥样硬化及其后遗症；心绞痛；心律紊乱；心肌缺血；心肌梗塞；心脏或血管动脉瘤；血管炎；中风；四肢、器官或组织的周边阻塞性动脉病；脑、心脏或其它器官或组织的缺血后再灌注损伤；内毒性、手术或外伤性休克；高血压；瓣膜性心脏病；心力衰竭；血压异常；休克；血管收缩(包括与偏头痛相关的血管收缩)；血管异常；炎症；局限于单一器官或组织的机能不全。 
任何前述方面为其它实施例，其中(a)对哺乳动物全身性投与有效量的化合物；及/或(b)对哺乳动物经口投与有效量的化合物；及/或(c)对哺乳动物静脉内投与有效量的化合物；及/或(d)通过吸入投与有效量的化合物；及/或(e)通过经鼻投药投与有效量的化合物；或者，及/或(f)对哺乳动物通过注射投与有效量的化合物；及/或(g)对哺乳动物局部(皮肤)投与有效量的化合物；及/或(h)通过眼部投药投与有效量的化合物；及/或(i)对哺乳动物经直肠投与有效量的化合物。 
任何前述方面为包含单次投与有效量的化合物的其它实施例，包括(i)投与化合物一次；(ii)在一天时段内对哺乳动物多次投与化合物；(iii)持续投与；或(iv)连续投与的其它实施例。 
任何前述方面为包含多次投与有效量的化合物的其它实施例，包括(i)每天投与化合物一次；(ii)每天投与化合物二次；(iii)在包括每日投与一段时间之后，停止投药至少一天的循环内投与化合物；(iv)在包括每日投与一段时间之后为至少一天包括使所投与化合物的每日量的剂量降低的循环内投与化合物的其它实施例。 
涉及治疗PGD2依赖性疾病或病状的任何前述方面为包含除投与具有式(I)结构的化合物外还投与至少一种额外药剂的其它实施例。 
涉及预妨或治疗炎症的任何前述方面为包含以下的其它实施例：(a)监测哺乳动物的炎症；(b)测量哺乳动物的支气管收缩；(c)测量哺乳动物的嗜酸性粒细胞及/或嗜碱性粒细胞及/或树突状细胞及/或中性粒细胞及/或单核细胞及/或淋巴细胞募集；(d)监测哺乳动物的粘液分泌；(e)测量哺乳动物的粘膜水肿。 
本文描述的化合物、方法及组合物的其它目的、特征及优势将由以下实施方式而变得显而易见。然而应了解，所述实施方式及特定实例虽然说明特定实施例，但仅以说明的方式给出，因为对于所属领域的技术人员来说，本发明的精神及范围内的各种改变及修改将因此实施方式而变得显而易见。 
附图说明
图1为本文所述的化合物的说明性实例。 
图2为本文所述的化合物的说明性实例。 
图3为本文所述的化合物的说明性实例。 
图4为本文所述的化合物的说明性实例。 
图5为本文所述的化合物的说明性实例。 
图6为本文所述的化合物的说明性实例。 
图7为本文所述的化合物的说明性实例。 
具体实施方式
前列腺素D2(PGD2)为来源于环加氧酶及PGD2合成酶对花生四烯酸的代谢作用的酸性脂质。PGD2由肥大细胞、巨噬细胞及Th2淋巴细胞回应于局部组织损伤以及回应于如哮喘、鼻炎及异位性皮肤炎等疾病中观察到的过敏性炎症而产生。施加于支气管气道的外源性PGD2引起多种为急性哮喘的特征的反应。 
DP2的活化与Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞的趋化性及活化有关。PGD2结合DP2并经由细胞内钙含量的Gi依赖性升高及环状AMP减少介导其许多作用。在Th2淋巴细胞中，DP2活化还刺激IL4、IL5及IL13细胞因子的产生。这些细胞因子与许多生物作用有关，包括例如免疫球蛋白E产生、气道反应、粘液分泌及嗜酸性粒细胞募集。 
在脑及中枢神经系统中，PGD2产生并被认为在疼痛感知与睡眠调节中起作用。在其它组织中，PGD2主要在免疫球蛋白E(IgE)活化的肥大细胞中及较低程度上在巨噬细胞、树突状细胞、T辅助2(Th2)淋巴细胞及其它白细胞中产生。在细胞中，PGD2快速代谢并转化为其它下游效应物，包括Δ12PGJ2、9α11βPGF2、13，14-二氢-15-酮基-PGD2及15-脱氧-Δ12，14PGD2。 
肥大细胞来源的PGD2回应于过敏原挑战以高浓度产生。当将PGD2应用于体内制剂或通过遗传操纵工程改造其过量产生时在临床前物种的研究中观察到以下特征：导致红斑(潮红)的血管舒张及水肿增强(风疹块)、嗜酸性粒细胞及Th2淋巴细胞募集、调节Th2-细胞因子产生、支气管收缩。 
将PGD2注射入人类皮肤中已显示造成长久的红斑，增强其它介体对人类皮肤硬结及白细胞浸润的作用，并在大鼠皮肤中增强水肿形成。这些PGD2作用极可能如同其它血管舒张剂前列腺素一样可归因于流入发炎病变中的血流量增加，且因此极有可能主要由DP1受体介导。虽然这些观察结果理清了DP1介导PGD2的血管作用，但PGD2促进与炎症相关的细胞变化的能力并不归因于对DP1的作用。 
许多的PGD2促炎活性是经由与DP2的相互作用。DP2为一种G蛋白偶联受体，且通常在Th2淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞中高度表达。DP2活化直接用来活化及募集Th2淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。活化的Th2淋巴细胞产生并分泌炎症性细胞因子，包括IL4、IL5及IL13。虽然以与DP1类似的亲和力结合PGD2，但DP2在结构上与DP1并无关联，且其经由不同的机制传输信号，其中DP2的作用是经由细胞内钙含量的 Gi依赖性升高及环状AMP的细胞内含量减少所介导。DP2活化对回应于如鼻腔粘膜、支气管气道及皮肤等组织中的过敏性挑战而发生的嗜酸性粒细胞募集很重要。PGD2或选择性DP2促效剂的施用均会恶化和增强肺及皮肤中的过敏性反应。DP2活化似乎在介导过敏性反应中起重要作用。使用DP2受体的PGD2活化拮抗剂尤其为处理炎症性疾病或病状、呼吸疾病或病状、过敏性疾病或病状(如哮喘、鼻炎及皮肤炎)的炎症性组分的一种方法。 
化合物 
式(I)化合物具有以下结构： 
Figure BPA00001284017900071
其中， 
RA为H或C1-C6烷基； 
R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基； 
R6为-NR13S(＝O)2R12、-S(＝O)2N(R12)(R13)、-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12； 
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的5元杂芳基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R13为H或C1-C4烷基；或 
与同一N原子连接的R12及R13与其所连接的所述N原子一起形成经取代或未经取代的C2-C6杂环烷基； 
x为0、1或2。 
对于任何及所有所述实施例来说，取代基可选自所列选项的子集。 
举例来说，在一些实施例中，RA为H或C1-C4烷基。在其它实施例中，RA为H、-CH3或-CH2CH3。在一些实施例中，RA为H。 
在一些实施例中，x为0(硫化物)。在一些实施例中，x为1(亚砜)。在一些实施例中，x为2(砜)。 
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。在一些实施例中，R4为F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。 
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的5元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(II)的结构： 
Figure BPA00001284017900081
在一些实施例中，R4为H、F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。在一些实施例中，R4为F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。在一些实施例中，R4为-OCH3。 
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
在一些实施例中，R13为H或-CH3。在一些实施例中，R13为H。 
在一些实施例中，R6为-NR13S(＝O)2R12、-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12。在一些实施例中，R6为-N(R12)(R13)、-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)、-NR13C(＝O)R12或-NR13C(＝O)OR12。在一些实施例中，R6为-C(＝O)N(R12)(R13)、-NHC(＝O)N(R12)(R13)或 -NR13C(＝O)R12。在一些实施例中，R6为-C(＝O)N(R12)(R13)或-NR13C(＝O)R12。 
在一些实施例中，R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R11为C2-C4烷基、C2-C4卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R11为C1-C6烷基或C1-C6卤烷基。在一些实施例中，R11为C2-C4烷基或C2-C4卤烷基。在一些实施例中，R11为C1-C6烷基。在一些实施例中，R11为C1-C4烷基。在一些实施例中，R11为C2-C6烷基。在一些实施例中，R11为C2-C4烷基。 
在一些实施例中，R6为-NR13C(＝O)R12。 
在一些实施例中，R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。在一些实施例中，R12为C1-C6烷基或C3-C6环烷基。在一些实施例中，R12为C1-C6烷基。 
在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CF3、经取代或未经取代的苯基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CF3。 
在一些实施例中，R12为-CH(CH3)3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。在一些实施例中，R12为-CH(CH3)3、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R12为-C(CH3)3或经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R12为-C(CH3)3。在一些实施例中，R12为经取代或未经取代的苯基。在一些实施例中，R12为经取代的苯基，其中苯基是在4位经取代。在一些实施例中，R12为经取代或未经取代的苯基，其中经取代的苯基是经1或2个选自卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3及-OCF3的取代基取代。 
在一些实施例中，R6为-NR13C(＝O)R12且x为0。在一些实施例中，式(I)或式(II)的化合物具有式(III)的结构： 
Figure BPA00001284017900101
在一些实施例中，R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CF3；R12为-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或经取代或未经取代的苯基；R13为H。 
在一些实施例中，R4为F、Cl、-OCH3、-CF3或-OCF3；R11为-C(CH3)3；R12为-C(CH3)3；R13为H。 
在一些实施例中，表1中的R2及R3与R4的定义相同。 
在一个方面中，R4如表1所定义。在一个方面中，R5如表1所定义。在一个方面中，R20如表1所定义。在一个方面中，R11如表1所定义。 
上文对于各种变量描述的基团的任何组合均涵盖于本文中。在本说明书通篇中，基团及其取代基可由所属领域的技术人员选择以提供稳定部分及化合物。 
在一个方面中，式(I)化合物包括(但不限于)表1所描述者： 
表1： 
Figure BPA00001284017900102
  化合物编号   R2   R3   R4   R6   x   R11   M+H
  1   H   H   OCH3   4-氯-苯甲酰氨基   0   CH2CF3   540
  2   H   H   OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   486
  3   H   H   OCH3   3-苯甲基-脲基   0   CH2CF3   535
  4   H   H   OCH3   4-氯-苯甲酰氨基   0   4-氯苯基   569
  5   H   H   OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   4-氯苯基   515
  6   H   H   OCH3   3-苯甲基-脲基   0   4-氯苯基   564
  7   H   H   OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   叔丁基   460
  8   H   H   OCH3   4-氯-苯甲酰氨基   0   叔丁基   515
  9   H   H   OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   异丙基   446
 
Figure BPA00001284017900111
  化合物编号   R2   R3  R4   R6   x   R11   M+H
  48   H   Cl  H   22-二甲基-丙酰氨基   2   叔丁基   496
  49   H   H  OCHF2   22-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   522
  50   H   H  OCHF2   22-二甲基-丙酰氨基   2   CH2CF3   554
  51   H   H  CH3   22-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   470
  52   H   H  Cl   22-二甲基-丙酰氨基   0   异丙基   450
  53   H   H  Cl   22-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   490
  54   H   CF3  H   22-二甲基-丙酰氨基   0   异丙基   484
  55   H   H  CH＝CH2   22-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   482
  56   H   H  CH2CH3   22-二甲基-丙酰氨基   0   CH2CF3   484
  57   H   H  OCH3   2-氧代-咪唑烷-1-基   0   CH2CF3   471
  58   H   H  OCH3   4-苯甲酰氨基   0   叔丁基   480
  59   H   H  Cl   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   叔丁基   464
  60   H   H  Cl   4-氯-苯甲酰氨基   0   叔丁基   518
  61   H   H  Cl   异丁酰氨基   0   叔丁基   450
  62   H   H  OCH3   3-氟-苯甲酰氨基   0   叔丁基   498
  63   H   H  OCH3   4-氟-苯甲酰氨基   0   叔丁基   498
  64   H   H  OCH3   2-氟-苯甲酰氨基   0   叔丁基   498
  65   H   H  OCH3   2，4-二氯-苯甲酰氨基   0   叔丁基   549
  66   H   H  OCH3   3，5-二氯-苯甲酰氨基   0   叔丁基   549
  67   H   H  OCH3   3，5-二氟-苯甲酰氨基   0   叔丁基   516
  68   H   H  OCH3   3-三氟甲基-苯甲酰氨基   0   CH2CF3   574
  69   H   H  OCH3   4-三氟甲基-苯甲酰氨基   0   CH2CF3   574
  70   H   H  OCH3   (吡啶-3-羰基)-氨基   0   CH2CF3   507
  71   H   H  OCH3   (吡啶-4-羰基)-氨基   0   CH2CF3   507
  72   H   H  OCH3   5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基   0   叔丁基   609
  73   H   H  OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   1   叔丁基  
  74   H   H  OCH3   2，2-二甲基-丙酰氨基   2   叔丁基  
  75   H   H  OH   2，2-二甲基-丙酰氨基   0   叔丁基  
  76   H   H  OH   2，2-二甲基-丙酰氨基   1   叔丁基  
化合物的其它形式 
在某些实施例中，通过使化合物的游离碱形式与医药学上可接受的无机酸或有机酸反应将式(I)化合物制备为医药学上可接受的盐，所述酸包括(但不限于)无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其类似物；及有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、芳基磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基 萘甲酸、水杨酸、硬脂酸及粘康酸。 
还通过使式(I)化合物与碱反应形成盐来获得医药学上可接受的盐，如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱盐(如二环己胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羟甲基)甲胺)及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)的盐及其类似物。 
在其它实施例中，通过使化合物的游离酸形式与医药学上可接受的无机碱或有机碱反应将式(I)化合物制备为医药学上可接受的盐，所述碱包括但不限于有机碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡萄糖胺及其类似物；或无机碱，如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠及其类似物。 
提及医药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，尤其溶剂合物或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，且任选地在用医药学上可接受的溶剂的结晶过程中形成，所述溶剂如水、乙醇及其类似物。当溶剂为水时，形成水合物；且当溶剂为醇时，形成醇化物。式(I)化合物的溶剂合物在本文所述的过程中便利地制备或形成。举例来说，通过使用有机溶剂自水性/有机溶剂混合物中再结晶便利地制备式(I)化合物的水合物，所述有机溶剂包括(但不限于)二噁烷、四氢呋喃、乙醇或甲醇。另外，本文提供的化合物可以非溶剂化或溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物及方法的目的，将溶剂化形式视为等同于非溶剂化形式。 
在一些实施例中，式(I)化合物以前药形式制备。“前药”是指在体内转化为母药的药剂。 
在另一个实施例中，式(I)化合物具有一个或一个以上立体中心且每一个中心独立地以R或S构型存在。本文提供的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体及差向异构体形式，以及其适当混合物。必要时，通过如以手性色谱柱来分离立体异构体或立体选择性合成等方法获得立体异构体。 
本文所述的方法及调配物包括使用具有式(I)结构的化合物的N-氧化物(适当时)、结晶形式(又称为多晶型物)或医药学上可接受的盐，以及所述化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。 
在一些实施例中，本文所述的化合物以互变异构体形式存在。所有互变异构体均意欲包含在本文所述的分子式的范围内。 
在一些实施例中，本文所述的化合物经同位素标记，其与以本文提供的不同式及结构叙述者相同，但其中一个或一个以上原子经具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。在一些实施例中，一个或一个以上氢原子经氘置换。在一些实施例中，本文所述的化合物上的代谢位点经氘化。在一些实施例中，以氘 取代提供某些由较高代谢稳定性产生的治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求降低)。 
定义 
除非另外说明，否则本申请案(包括说明书及权利要求书)中所用的以下术语具有下文给出的定义。应注意，除非文中另外明确指明，否则在说明书及所附权利要求书中所用的单数形式“一”及“所述”均包括复数个指示物。在本申请案中，除非有另外说明，否则使用“或”或“及”意思是“及/或”。另外，使用术语“包括”以及其它形式不具有限制性。 
“烷氧基”是指(烷基)O-，其中烷基如本文所定义。 
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基可为饱和或不饱和的。在一个方面中，烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及新戊基。 
“环烷基”是指单环脂肪族、非芳香族基团，其中形成环的各原子(即骨架原子)为碳原子。环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基及环己基。 
“卤基”、“卤素”或“卤离子”是指氟、氯、溴或碘。 
“氟烷基”是指一个或一个以上氢原子经氟原子置换的烷基。在一个方面中，氟烷基选自-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3及-CF2CF3。 
“氟烷氧基”是指(氟烷基)O-，其中氟烷基如本文所定义。 
“杂烷基”是指烷基的一个或一个以上骨架原子选自碳以外的原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的烷基。在一个方面中，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧、氮或硫的烷基。在另一个方面中，杂烷基是指烷基的一个骨架原子为氧的烷基。 
“杂环烷基”是指包括至少一个选自氮、氧及硫的杂原子的环烷基。杂环烷基为5元环或6元环。在一些实施例中，杂环烷基在环中包括至少一个氮原子。杂环烷基包括噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基及哌嗪基。 
“5元杂芳基”包括咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基及呋呫基。在一个方面中，杂芳基含有0-3个N原子。 
“6元杂芳基”包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基及三嗪基。 
术语“任选经取代”或“经取代”意思是所提及基团可经一个或一个以上个别及独立地选自以下的其它基团取代：卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2及C1-C4杂烷基。在一些情况下，所提及经取代基团经1或2个上述基团取代。举例来说，在一些实施例中， 所提及经取代基团经至少一个选自卤素、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3及-OCF3的基团取代。 
本文所揭示化合物的“代谢物”为在化合物代谢时形成的所述化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指在化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。 
“PGD2依赖性”是指在PGD2不存在的情况下不会发生，或不会发生到同样程度的病状或疾病。“PGD2介导”是指在不存在PGD2情况下可能发生，但在PGD2存在下会发生的病状或病症。 
如本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指足以在一定程度上舒缓所治疗疾病或病状的一种或一种以上症状的所投与药剂或化合物的量。任何个别情况下的适当有效量可使用如剂量递增研究等技术确定。 
如本文所用的术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或病状的症状，预防其它症状，改善或预防症状的潜在代谢病因，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展，舒缓疾病或病状，使疾病或病状衰退，舒缓由疾病或病状引起的病状，或以预防及/或治疗方式停止疾病或病状的症状。 
术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物与非哺乳动物。在一个方面中，“个体”或“患者”为哺乳动物。在一个实施例中，哺乳动物为人类。 
医药组合物/调配物 
适合的投药路径包括(但不限于)经口、静脉内、直肠、气雾剂、非经肠、眼部、肺部、经粘膜、经皮、阴道、耳部、经鼻、肌肉内注射、皮下注射及局部投药。另外，仅举例来说，非经肠传递包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接室内、腹膜内、淋巴内及鼻内注射。 
在某些实施例中，本文所述的化合物以局部而非全身性方式投与。在其它实施例中，本文所述的化合物以快速释放调配物形式、延长释放调配物形式或中间释放调配物形式提供。在其它实施例中，本文所述的化合物是局部投与。 
在一些实施例中，本文所述的化合物经调配为医药组合物。在特定实施例中，医药组合物按常规方式，使用一种或一种以上生理上可接受的载剂来调配，所述生理上可接受的载剂包含赋形剂及助剂，其有助于将活性化合物加工为可用于制药的制剂。适当调配物依赖于所选投药途径。任何医药学上可接受的技术、载剂及赋形剂都适用于调配本文所述的医药组合物：雷明顿：药学科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第19版(宾西法尼亚伊斯顿(Easton，Pa.)：马克出版公司(Mack Publishing Company)，1995)；胡佛(Hoover)，约翰E.(John E.)，雷明顿药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，马克出版公司(Mack Publishing Co.)，宾西法尼亚伊斯顿(Easton，Pennsylvania)1975；利伯曼H.A.(Liberman，H.A.)及拉赫曼(Lachman，L.)编，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔·德克尔公司(Marcel Decker)，纽约州纽约市(New York，N.Y.)，1980；及药物剂型与给药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)，第17版(利平科特·威廉姆斯和威尔金斯公司(Lippincott Williams & Wilkins)1999)。 
医药组合物是指式(I)化合物与其它化学组分的混合物，所述化学组分如为载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。在某些实施例中，医药组合物有助于向哺乳动物投与化合物。 
在一些实施例中，本文所述的化合物经调配以供经口投药。本文所述的化合物以口服剂型调配，仅举例来说，所述口服剂型包括片剂、粉剂、药丸、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆液、悬浮液及其类似物。 
在一个实施例中，将式(I)化合物调配于水溶液中。在特定实施例中，仅举例来说，水溶液选自生理相容性缓冲液，如汉氏液(Hank′s solution)、林格氏液(Ringer′s solution)或生理盐水缓冲液。 
在其它实施例中，式(I)化合物经调配用于经粘膜投药。在特定实施例中，经粘膜调配物包括适于欲渗透屏障的渗透剂。 
在本文所述的化合物经调配用于其它非经肠注射的其它实施例中，适当调配物包括水性或非水性溶液。 
在某些实施例中，通过混合一种或一种以上固体赋形剂与一种或一种以上本文所述的化合物，任选地研磨所得混合物并在必要时添加适合助剂后加工颗粒混合物以获得片剂或药丸来获得用于经口使用的医药制剂。具体来说，适当赋形剂为填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它物质，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定实施例中，任选地添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。 
口服剂型还包括由明胶制成的配合插入胶囊，以及由明胶与增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊。在特定实施例中，配合插入胶囊含有活性成分与一种或一种以上填充剂的混合物。仅举例来说，填充剂包括乳糖、如淀粉等粘合剂及/或如滑石或硬脂酸镁等润滑剂，及任选使用的稳定剂。在其它实施例中，软胶囊含有一种或一种以上溶 解或悬浮于合适液体中的活性化合物。仅举例来说，适当液体包括一种或一种以上脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。另外，任选地添加稳定剂。 
在其它实施例中，式(I)化合物是局部投与。可局部投与的组合物包括溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药签、香膏、乳霜或软膏。 
在其它实施例中，式(I)化合物经调配以供吸入投药。适于吸入投药的各种形式包括(但不限于)气雾剂、喷雾或粉剂。 
医药组合物中的活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈医药学上可接受的盐形式。另外，本文所述的方法及医药组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(又称为多晶型物)，以及所述化合物的具有相同类型活性的活性代谢物。本文所述化合物的所有互变异构体均包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物涵盖非溶剂化形式以及与如水、乙醇或其类似物等医药学上可接受的溶剂所形成的溶剂化形式。本文提供的化合物的溶剂化形式也视为揭示于本文中。另外，医药组合物任选地包括其它医学或医药剂、载剂、佐剂(如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂)、促溶剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂及/或其它治疗上有价值的物质。 
在某些实施例中，含有本文所述的化合物的组合物经投与用于预防性及/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，向已患有疾病或病状的患者投与足以治愈或至少部分阻止所述疾病或病状的症状的量的组合物。对此用途有效的量取决于疾病或病状的严重性及病程、先前疗法、患者健康状况、体重及对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地由包括(但不限于)剂量递增临床试验的方法确定。 
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病状或另外具有患特定疾病、病症或病状的风险的患者投与包含本文所述化合物的组合物。在此用途中，确切量也取决于患者的健康状况、体重及类似因素。 
对应于所述量的指定药剂的量视如特定化合物、疾病或病状及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)等因素而变，但还可根据与病例相关的特定情形确定，包括例如所投与的特定药剂、投药途径、所治疗的病状及所治疗的哺乳动物。用于成年人类治疗的剂量通常在每日0.02-5000mg、每日0.5-1500mg或每日1-500mg的范围内。在一个实施例中，剂量可以单一剂量或以适当时间间隔投与的分开剂量(例如每日两次、三次、四次或更多次子剂量)提供。 
在一个实施例中，适于式(I)化合物的每日剂量为每公斤体重约0.01mg至约10mg。在某些实施例中，适用于经口投药的单位剂型包含约1至500mg活性成分。在其它实施例中，每日剂量或剂型中活性成分的量低于或高于本文说明的范围。 
在某些情形中，适合将至少一种式(I)化合物与另一治疗剂组合投与。在组合疗法中，多种治疗剂(其中一种为本文所述的化合物之一)按任何顺序或甚至同时投与。如果同时投药，那么仅举例来说，多种治疗剂是以单一统一形式或多种形式(例如呈单一药丸或呈两种单独药丸形式)提供。 
在一些实施例中，长期投与式(I)化合物。在一些实施例中，间歇性投与式(I)化合物(例如，包括不投与化合物或以减少量投与化合物的时期的休药期)。在一些实施例中，式(I)化合物以包括以下的循环投与：(a)包括每日投与式(I)化合物的第一时期；接着为(b)包括使所投与式(I)化合物的每日用量的剂量减少的第二时期。在一些实施例中，在第二时期中不投与式(I)化合物。在一些实施例中，第一时期及第二时期的持续时间以及剂量的量使用本文所述的或在此项技术中已知的方法确定。 
实例 
仅出于说明目的提供所述实例，且不欲限制本文提供的权利要求书的范围。 
实例1：制备砜化合物的通用氧化程序 
向含硫化物化合物(0.06mmol)的CH2Cl2(2mL)中添加3-氯过苯甲酸(0.027g，0.12mmol)，并在室温下搅拌反应20分钟。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化得到砜化合物。 
实例2：制备亚砜化合物的通用氧化程序 
向含硫化物化合物(0.06mmol)的CH2Cl2(2mL)中添加3-氯过苯甲酸(0.014g，0.06mmol)，并在室温下搅拌反应20分钟。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化得到亚砜化合物。 
实例3：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物1)
步骤1：[3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸(5.0g，27.4mmol)的EtOH(100mL)中添加硫酸(1mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过分析型tlc观测到无起始物质后，浓缩溶液并在高真空下干燥得到(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。在70℃下加热(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(1当量)、2-氟-5-硝基苯甲醛(1当量)及碳酸钾(2当量)于1，4-二噁烷中的溶液过夜。在EtOAc与H2O之间分配混合物并用1N盐酸水溶液酸化至pH1，并接着以EtOAc萃取。经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且通过硅胶色谱(含EtOAc的己烷梯度)纯化残余物得到标题化合物。 
步骤2：[3-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含[3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(1当量)的甲醇中添加硼氢化钠(1.2当量)，并在室温下搅拌反应15分钟。随后浓缩混合物并在EtOAc与H2O之间分配。分离水层并用EtOAc萃取，经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩得到标题化合物。 
步骤3：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向[3-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(15.14g，41.9mmol)的DME溶液中添加三溴化磷(5.92mL，62.8mmol)并在室温下搅拌反应过夜。冷却至0℃后，以饱和NaHCO3水溶液中止混合物并以EtOAc萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物。 
步骤4：{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯 
在0℃下向含[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(2.0g，4.72mmol)及2，2，2-三氟乙硫醇(0.46mL，5.18mmol)的1，4-二噁烷(40mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；0.207g，5.18mmol)，并在0℃下搅拌反应30分钟。在EtOAc与H2O之间分配混合物。分离水层并酸化，并随后以EtOAc萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且通过硅胶色谱纯化残余物得到标题化合物。 
步骤5：{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯 
在65℃下搅拌{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(1.46g，3.18mmol)、氯化铁(0.026g，0.16mmol)，1，1-二甲肼(1.69mL，22.27mmol)及DARCO(0.300g)的EtOH(30mL)溶液过夜。在EtOAc与H2O之间分配混合物并以EtOAc萃取三次。用H2O及盐水洗涤合并的有机层并随后经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(含EtOAc的己烷梯度)纯化残余物得到标题化合物。 
步骤6：{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯 
向含{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.200g，0.47mmol)及三乙胺(0.08mL，0.56mmol)的CH2Cl2中添加4-氯苯甲酰氯(0.07mL，0.56mmol)并在室温下搅拌反应1小时。浓缩混合物并直接用于水解步骤中。 
步骤7：{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸 
向含{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基}-苯基}-乙酸乙酯(0.47mmol)的MeOH及H2O中添加1N氢氧化锂水溶液。在65℃下搅拌反应过夜，并接着酸化且用EtOAc萃取。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩， 且通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物。 
根据实例3的程序，使{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯与以下反应： 
-与特戊酰氯反应得到{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物2)； 
-与异氰酸苯甲酯反应得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物3)； 
-与环丙烷羰基氯反应得到{3-[4-(3-环丙烷羰基-氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(3-环丙烷羰基-氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物14)； 
-与异丁酰氯反应得到{3-[4-异丁酰氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-异丁酰氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物15)； 
-与叔丁基乙酰氯反应得到{3-[4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物16)； 
-与3-(三氟甲基)苯甲酰氯反应得到{4-甲氧基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{4-甲氧基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物68)； 
-与4-(三氟甲基)苯甲酰氯反应得到{4-甲氧基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{4-甲氧基-3-[2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物69)； 
-与烟酰氯盐酸盐反应得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物70)； 
-与异烟酰氯盐酸盐反应得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物71)。 
实例4：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯 基}-乙酸(化合物4)。 
根据实例3步骤4中所述的程序，自[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及4-氯苯硫酚获得{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。随后根据实例3步骤5使{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯还原为{3-[4-氨基-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根据实例3步骤6的程序用4-氯苯甲酰氯处理所述胺得到{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根据实例3步骤7中所述的程序水解所述酯得到酸。 
根据实例3中所述的程序，使{3-[4-氨基-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯与以下反应： 
-与特戊酰氯反应得到{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物5)； 
-与异氰酸苯甲酯反应得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物6)。 
实例5：合成{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物7)
步骤1：[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
根据实例3步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-甲基-2-丙硫醇。 
步骤2：[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
根据实例3步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。 
步骤3：{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯 
根据实例3步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及特戊酰氯。 
步骤4：{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸 
根据实例3步骤7中所述的程序使用以下起始物质制备：{3-[2-叔丁基硫基甲基 -4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。 
根据实例3所述的程序，使[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯与以下反应： 
-与4-氯苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物8)； 
-与异氰酸苯甲酯反应得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物13)； 
-与环丙烷羰基氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(环丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(环丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物35)； 
-与异丁酰氯反应得到[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，水解所述酯得到[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物36)； 
-与叔丁基乙酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，3-二甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物37)； 
-与苯甲酰氯反应得到[3-(4-苯甲酰氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，水解所述酯得到[3-(4-苯甲酰氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物58)； 
-与3-氟苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物62)； 
-与4-氟苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物63)； 
-与2-氟苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物64)； 
-与2，4-二氯苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，4-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧 基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，4-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物65)； 
-与3，5-二氯苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，5-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，5-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物66)； 
-与3，5-二氟苯甲酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，5-二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3，5-二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物67)； 
-与丹酰氯反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(通过硅胶色谱纯化粗物质)，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物72)。 
实例6：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物9)
在1，4-二噁烷中组合[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.94mmol)、2-丙硫醇(0.11mL，1.13mmol)及氢化钠(于矿物油中60％；0.05g，1.13mmol)并在室温下搅拌30分钟。处理混合物得到[3-(2-异丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，随后如实例3步骤5所述将其还原为胺，得到[3-(4-氨基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。接着根据实例3步骤6用特戊酰氯处理所述胺得到[3-(4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。根据实例3步骤7中所述的程序水解所述酯得到酸。 
实例7：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物10) 
根据实例1中所述的程序使用{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸制备。 
实例8：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物11) 
根据实例2中所述的程序使用{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸制备。 
实例9：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物12) 
根据实例1中所述的程序使用{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基 甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸制备。 
实例10：合成[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸 
步骤1：[3-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
在1，4-二噁烷(30mL)中组合(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(0.75g，4.8mmol)、5-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，4.8mmol)及碳酸钾(1.0g，7.5mmol)并加热至100℃历时3天。处理后，通过硅胶色谱(含0-20％EtOAc的己烷)纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤2：[3-(4-氯-2-羟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含[3-(4-氯-2-甲酰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)的MeOH(30mL)中添加硼氢化钠(0.11g，2.9mmol)，并在室温下搅拌混合物10分钟。处理混合物得到标题化合物。 
步骤3：[3-(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含[3-(4-氯-2-羟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.9g，2.6mmol)的DME中添加三溴化磷(0.37mL，3.9mmol)，并在室温下搅拌反应3小时。处理混合物得到标题化合物。 
步骤4：[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含[3-(2-溴甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.15g，0.36mmol)及苯甲基硫醇(0.06mL，0.4mmol)的1，4-二噁烷(10mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；0.05g，1.25mmol)，并在室温下搅拌反应1小时。处理后，通过制备型HPLC纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤5：[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸 
在MeOH及H2O中用氢氧化锂水解[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-氯-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯得到标题化合物。 
实例11：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物17) 
步骤1：{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯 
根据实例10步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及苯硫酚。 
步骤2：[3-(4-氨基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
在EtOH(20mL)中组合[4-甲氧基-3-(4-硝基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.9mmol)及氯化锡(II)(0.6g，2.7mmol)并在70℃下搅拌过夜。添加CH2Cl2、H2O及碳酸氢钠，并经由硅藻土过滤混合物。分离有机层并浓缩得到标题化合 物。 
步骤3：{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯 
在CH2Cl2(10mL)中组合[3-(4-氨基-2-苯基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.9mmol)及三乙胺(1mL)。添加4-氯苯甲酰氯(0.29mL，2.3mmol)并在室温下搅拌反应20分钟。浓缩混合物得到标题化合物，其直接用于水解步骤中。 
步骤4：{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸 
向{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.9mmol)中添加氢氧化锂(0.3g)、H2O(5mL)及MeOH(20mL)。在60℃下搅拌反应，且接着处理并通过制备型HPLC纯化得到标题化合物。 
实例12：合成[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物18) 
如实例10所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯与苯甲基硫醇反应得到[3-(2-苯甲基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯，使所述酯还原为[3-(4-氨基-2-苯甲基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯且接着用4-氯苯甲酰氯处理得到{3-[2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。水解所述酯得到化合物18。 
实例13：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物19) 
如实例10所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯与5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇反应形成{4-甲氧基-3-[2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-4-硝基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，使所述酯还原为{3-[4-氨基-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯且接着用4-氯苯甲酰氯处理得到{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。将所述酯水解为酸，得到化合物19。 
实例14：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物20) 
根据实例11步骤2中所述的程序将[3-(2-异丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯还原为胺。用4-氯苯甲酰氯处理所述胺得到{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。如实例11步骤4中所概述水解所述酯得到酸。 
实例15：合成[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
步骤1：(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯 
向含3-羟基-4-甲氧基苯基乙酸(5.0g，23.8mmol)的EtOH(100mL)中添加硫酸(1mL)，并在室温下搅拌反应过夜。通过分析型tlc观测到无起始物质后，浓缩混合物得到所要产物。 
步骤2：[3-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
在1，4-二噁烷中组合(3-羟基-4-甲氧基-苯基)-乙酸(2.0g，9.5mmol)、5-溴-2-氟苯甲醛(2.0g，9.5mmol)及碳酸钾(2.0g，14.3mmol)并加热至90℃过夜。处理后，通过硅胶色谱(含0-25％ EtOAc的己烷)纯化粗物质得到所要产物(1.8g)。 
步骤3：[3-(4-溴-2-羟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
根据实例10步骤2中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4-溴-2-甲酰基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。 
步骤4：[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
根据实例10步骤3中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4-溴-2-羟甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯。 
步骤5：[3-(4-溴-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
在1，4-二噁烷(20mL)中组合[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.4g，0.87mmol)及2-丙硫醇(0.08g，1.0mmol)。添加氢化钠(于矿物油中60％；0.04g，1.0mmol)并在室温下搅拌反应20分钟。处理混合物得到标题化合物。 
实例16：合成{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物21)及{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物22) 
向含{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.17g，0.34mmol)的CH2Cl2(20mL)中添加3-氯过苯甲酸(77％；0.076g，0.34mmol)，并在室温下搅拌反应10分钟。再添加3-氯过苯甲酸(77％；0.025g，0.11mmol)以增加砜产物的产量，且随后浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化得到标题亚砜及砜化合物。 
实例17：合成{3-[2-苯亚磺酰基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物23)及{3-[2-苯磺酰基甲基-4-(-4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物24) 
向含{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.16mmol)的CH2Cl2(3mL)中添加3-氯过苯甲酸(77％；0.036g，0.16mmol)，并在室温下搅拌反应1小时。浓缩混合物并通过制备型HPLC纯化得到标题亚砜及砜化合物。 
实例18：合成[3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物25) 
步骤1：[3-(4-溴-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-丙硫醇的1，4-二噁烷中添加氢化钠(于矿物油中60％)，并在室温下搅拌反应1小时。处理后，通过硅胶色谱(含0-20％EtOAc的己烷)纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤2：4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸甲酯 
将[3-(4-溴-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.5g，1.1mmol)及三乙胺(0.5mL)溶解于DMF(10mL)及MeOH(10mL)中并用N2脱气10分钟。添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.09g，0.11mmol)，且随后以一氧化碳鼓泡穿过所述溶液10分钟。在一氧化碳气球下在65℃下搅拌反应过夜，且随后浓缩并通过硅胶色谱纯化得到标题化合物。 
步骤3：4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸 
在DMF(20mL)中组合4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸甲酯(0.5g，1.16mmol)及甲硫醇钠(0.16g，2.3mmol)并在65℃下搅拌1小时。酸性处理后，通过制备型HPLC纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤4：[3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
向含4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸(0.07g，0.17mmol)的CH2Cl2(10mL)及DMF(1滴)中添加草酰氯(0.04mL，0.5mmol)，并在室温下搅拌反应30分钟。浓缩至干后，添加乙胺(2M THF溶液；0.25mL，0.5mmol)，接着添加CH2Cl2(10mL)及二异丙基乙胺(0.5mL)，并在室温下搅拌反应15分钟。处理混合物得到标题化合物。 
步骤5：[3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸 
根据实例11步骤4中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
实例19：合成{3-[4-(4-氯-苯甲基氨甲酰基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物26) 
根据实例18步骤4中所述的程序，自4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸及4-氯苯甲胺获得{3-[4-(4-氯-苯甲基氨甲酰基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯。根据实例11步骤4中所述的程序水解所述酯得到酸。 
实例20：合成(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-异丙基硫基甲基-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸(化合物27) 
根据实例18步骤4中所述的程序，自4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-异丙基硫基甲基-苯甲酸及4-氟苯乙胺获得(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-异丙基硫基甲基-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯。根据实例11步骤4中所述的程序水解所述酯得到酸。 
实例21：合成{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物28) 
步骤1：1-苯甲氧基-3-溴-5-氯-苯 
在室温下向含1-溴-3-氯-5-氟苯(25g，112mmol)及苯甲醇(25mL，239mmol)的NMP(200mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；10.5g，263mmol)，并加热反应至120℃历时10小时。用10％盐酸水溶液酸化混合物并用EtOAc萃取得到标题化合物。 
步骤2：2-(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯 
在0℃下在N2下向1-苯甲氧基-3-溴-5-氯-苯(31g，101.7mmol)、丙二酸二甲酯(25.7mL，223.8mmol)及溴化铜(I)(32g，223.8mmol)的1，4-二噁烷(300mL)溶液中逐份添加氢化钠(于矿物油中60％；9g，223.9mmol)。10分钟后，加热反应至100℃并搅拌6小时。分析型LCMS指示残留有起始物质，因此在100℃下搅拌反应24小时。添加50％NH4OH水溶液(1L)以使固体破裂，且用CH2Cl2(总共3L)萃取混合物三次。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，且通过硅胶色谱纯化残余物得到标题化合物。 
步骤3：(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸甲酯 
在150℃下搅拌2-(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-丙二酸二甲酯(21g，60.2mmol)及氯化锂(3.06g，72.2mmol)于DMSO∶H2O(10∶1；200mL)中的混合物5小时。冷却至室温后，添加H2O(500mL)并用EtOAc∶己烷(1∶10；总共1.5L)萃取混合物得到标题化合物。 
步骤4：(3-氯-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯 
在0℃下向含(3-苯甲氧基-5-氯-苯基)-乙酸甲酯(8g，28mmol)的CH2Cl2(100mL)中添加三溴化硼(1M CH2Cl2溶液；56mL，56mmol)。经30分钟使反应混合物升温至室温并搅拌2小时。通过分析型LCMS及tlc观测到无起始物质后，冷却混合物至0℃并用H2O(50mL)中止。缩减体积，且用EtOAc(500mL)稀释残余物。过滤固体物质，并分离有机层且浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤5：[3-氯-5-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯 
在1，4-二噁烷(20mL)中组合(3-氯-5-羟基-苯基)-乙酸甲酯(2.9g，14.5mmol)、2-氟-5-硝基苯甲醛(2.7g，15.9mmol)及碳酸钾(4.0g，28.9mmol)并在100℃下搅拌过夜。通过分析型LCMS及tlc观测到无起始物质后，用EtOAc及10％盐酸水溶液处理混合物，且通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤6：[3-氯-5-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯 
向含[3-氯-5-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(3.7g，10.6mmol)的MeOH(30mL)中添加硼氢化钠(0.52g，13.8mmol)，并在室温下搅拌反应20分钟。用EtOAc及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤7：[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯 
向[3-氯-5-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(2.4g，6.8mmol)的DME(20mL)溶液中添加三溴化磷(0.97mL，10.2mmol)，并在室温下搅拌反应1小时。用EtOAc及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤8：{3-氯-5-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯 
向含[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯(0.5g，1.25mmol)及2，2，2-三氟乙硫醇(0.13mL，1.38mmol)的1，4-二噁烷(6mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；0.055g，1.38mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。用EtOAc及10％盐酸水溶液处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤9：{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯 
在EtOH中组合{3-氯-5-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.07g，0.16mmol)、1，1-二甲肼(0.08mL，1.09mmol)、氯化铁(0.003g，0.02mmol)及DARCO(0.016g)并在65℃下搅拌30小时。用EtOAc及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤10：{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯 
向{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯(0.058g，0.14mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中添加三乙胺(0.04mL，0.28mmol)，接着添加特戊酰氯(0.02mL，0.17mmol)，并在室温下搅拌反应10分钟。用CH2Cl2及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
步骤11：{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸 
向含{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.038g，0.08mmol)的THF∶H2O∶MeOH(2∶1∶2；2mL)中添加1N氢氧化锂水溶液，并在室温下搅拌混合物过夜。用10％盐酸水溶液酸化混合物至pH 5，并以EtOAc萃取。通过制备型HPLC纯化粗物质得到标题化合物。 
实例22：合成{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物29) 
向含{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(0.02g，0.04mmol)的CH2Cl2(5mL)中添加3-氯过苯甲酸(77％；0.046g，0.2mmol)，并在室温下搅拌反应3小时。用CH2Cl2及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到标题化合物。 
实例23：合成{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物30) 
根据实例21步骤8(以[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯及2-丙硫醇作为起始物质)、实例21步骤9及实例21步骤10(使用特戊酰氯)中所述的程序，获得{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。根据实例21步骤11中所述的程序水解所述酯得到酸。 
实例24：合成{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物31) 
向含{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.05g，0.29mmol)的CH2Cl2(3mL)中添加3-氯过苯甲酸(77％；0.12g，1.45mmol)，并在室温下搅拌反应1小时。用EtOAc及盐水处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。根据实例21步骤11中所述的程序水解所述酯得到酸。 
实例25：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物32) 
向含苯甲醇(1.1g，10mmol)的NMP(20mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；0.44g，11mmol)，并在室温下搅拌混合物30分钟。随后将混合物添加至含有3-氟-5-(三氟甲基)苯基乙酸(1g，4.5mmol)的小瓶中，且在120℃下搅拌反应3小时。酸性处理得到标题化合物(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸。 
向含(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.5g，5.4mmol)的EtOH(30mL)中添加硫酸(1mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过分析型LCMS观测到无起始物质 后，处理反应得到(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。 
将(3-苯甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯(1.7g，5.6mmol)溶解于EtOH(30mL)中并以N2脱气。添加5％碳上钯(1g)，并用H2净化反应且随后在50℃下在H2气球下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩得到(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯。 
根据实例21步骤5中所述的程序使(3-羟基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯与2-氟-5-硝基苯甲醛反应，得到[3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯。 
根据实例21步骤6中所述的程序将[3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯还原为[3-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯，且接着如实例21步骤7所述溴化并随后用2，2，2-三氟乙硫醇处理得到{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。如实例21步骤9所述还原所述胺，并接着如实例21步骤10所述用特戊酰氯处理得到{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。如实例21步骤11中所述水解所述酯得到酸。 
实例26：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物33) 
根据实例24中所述的程序使用{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯制备。 
实例27：合成{3-[4-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物34) 
向含{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.128g，0.26mmol)的MeCN(3mL)中添加碘甲烷(0.03mL，0.53mmol)，接着添加氢化钠(于矿物油中60％；0.021g，0.53mmol)。在室温下搅拌反应，但通过分析型LCMS仅观测到起始物质，因此加热反应至60℃历时2小时，且接着冷却至室温并在N2下搅拌2天。混合物直接用于水解步骤中。向{3-[4-[(2，2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸甲酯(0.26mmol)的MeCN溶液中添加H2O、MeOH及氢氧化锂，并加热反应至65℃历时1小时得到标题化合物。 
实例28：合成{4-甲氧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物38) 
步骤1：{3-[4-(2-氯-乙氧基羰基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯 
根据实例3步骤6中所述的程序使用以下起始物质制备：{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯及氯甲酸2-氯乙酯。 
步骤2：{4-甲氧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸 
向含{3-[4-(2-氯-乙氧基羰基氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.100g，0.19mmol)的EtOH(5mL)中添加乙醇钠(21wt％ EtOH溶液；4.61mL，0.37mmol)，并在65℃下搅拌反应过夜。在EtOAc与H2O之间分配混合物并用EtOAc萃取水层。以MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，且通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物。 
实例29：合成[3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(化合物39) 
步骤1：[3-(4-溴-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
根据实例15步骤5中所述的程序使用以下起始物质制备：[3-(4-溴-2-溴甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯及2-甲基-2-丙硫醇。 
步骤2：3-叔丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸 
在H2O(5mL)及DMF(50mL)中组合[3-(4-溴-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(2.0g，4.3mmol)及三乙胺(5.9mL，43mmol)并用一氧化碳脱气20分钟。添加[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.35g，0.43mmol)，加热反应至80℃历时4小时。酸化混合物并用EtOAc萃取，得到标题化合物。 
步骤3：[3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯 
在CH2Cl2(8mL)中组合3-叔丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸(0.2g，0.46mmol)、叔丁胺(0.15mL，13.9mmol)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(0.11g，0.55mmol)及N-羟基苯并三唑(0.074g，0.55mmol)并搅拌过夜。浓缩混合物并以制备型HPLC纯化，得到标题化合物。 
步骤4：[3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸 
在60℃下在MeOH及H2O中用氢氧化锂处理[3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸乙酯(0.46mmol)20分钟得到标题化合物。 
根据实例29中概述的程序，使3-叔丁基硫基甲基-4-(5-乙氧基羰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酸与以下反应； 
-与2-氨基苯乙酮盐酸盐反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2- 氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物40)； 
-与1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙胺反应得到(3-{2-叔丁基硫基甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基]-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯，水解所述酯得到(3-{2-叔丁基硫基甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基氨甲酰基]-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸(化合物41)； 
-与哌啶反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物42)； 
-与5-氨基-2-甲氧基吡啶反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物43)； 
-与2，2，2-三氟乙胺盐酸盐反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2，2-三氟-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物44)； 
-与N-甲基异丙胺反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物45)； 
-与新戊胺反应得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯，水解所述酯得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物46)。 
实例30：合成{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸(化合物47) 
根据实例21步骤8中所述的程序使用[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯及2-甲基-2-丙硫醇制备[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯，如实例21步骤9所述将其还原为[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-5-氯-苯基]-乙酸甲酯。如实例21步骤10中所述用特戊酰氯处理所述胺得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸甲酯。如实例21步骤11所概述使所述酯水解为酸。 
实例31：合成{3-氯-5-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物48) 
根据实例22中所述的程序使用{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯 氧基]-5-氯-苯基}-乙酸制备。 
实例32：合成{4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物49) 
在100℃下用含48％溴化氢的乙酸(1∶1；20mL)处理{4-甲氧基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯(1.5g，3.6mmol)过夜。用EtOAc及H2O处理后，通过制备型HPLC纯化粗物质得到{4-羟基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸。 
在EtOH中组合{4-羟基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(3.6mmol)及氯化氢(4N 1，4-二噁烷溶液)并在80℃下搅拌3小时。浓缩至干后，通过硅胶色谱纯化残余物得到{4-羟基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。 
在DMF∶H2O(8.5∶1；4.6mL)中组合{4-羟基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.40g，0.92mmol)、氯二氟乙酸钠(0.282g，1.86mmol)及碳酸钾(0.14g，1.02mmol)并用N2脱气15分钟。随后在100℃下搅拌反应4小时。用EtOAc及1N盐酸水溶液处理后，通过硅胶色谱纯化残余物得到{4-二氟甲氧基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。 
如实例21步骤9中所述将{4-二氟甲氧基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯还原为{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-二氟甲氧基-苯基}-乙酸甲酯，接着如实例21步骤10所述用特戊酰氯处理得到{4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。如实例21步骤11所述使所述酯水解为酸。 
实例33：合成{4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物50) 
根据实例22中所述的程序使用{4-二氟甲氧基-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸制备。 
实例34：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸(化合物51) 
向含{4-羟基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.50g，1.16mmol)的DMF(10mL)中添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(0.455g，1.27mmol)及碳酸铯(0.755g，2.32mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。用EtOAc及H2O处理后，通过硅胶色谱纯化粗物质得到{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧 基]-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基}-乙酸甲酯。 
在DME∶H2O(2∶1；4mL)中组合{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三氟甲烷磺酰氧基-苯基}-乙酸甲酯(0.20g，0.35mmol)、三甲基硼氧六环(0.07mL，0.53mmol)、碳酸钾(0.123g，0.89mmol)及四(三苯基膦)钯(0)(0.041g，0.035mmol)并以N2脱气8分钟。在90℃下搅拌反应2小时，并随后用EtOAc及10％盐酸水溶液处理。通过硅胶色谱纯化残余物得到{4-甲基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。 
根据实例21所述的程序将{4-甲基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯还原为{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸甲酯且随后用特戊酰氯处理得到{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸甲酯。水解所述酯得到酸。 
实例35：合成{4-氯-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物52) 
在0℃下向含4-氯-3-氟苯基乙酸(5g，26.5mmol)及苯甲醇(5.5mL，53.0mmol)的NMP(50mL)中添加氢化钠(于矿物油中60％；2.3g，58.3mmol)，且随后加热反应至120℃并搅拌过夜。酸化混合物至pH 4并用EtOAc萃取得到(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸。 
在80℃下在EtOH(100mL)中用氯化氢(4N 1，4-二噁烷溶液；6mL)处理(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸(8g)3小时。浓缩至干后，通过硅胶色谱纯化残余物得到(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯。 
如实例21步骤4中所概述使(3-苯甲氧基-4-氯-苯基)-乙酸乙酯反应得到(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯。 
如实例21步骤5中所概述使(4-氯-3-羟基-苯基)-乙酸乙酯与2-氟-5-硝基苯甲醛反应得到[4-氯-3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯。 
如实例21步骤6中所述将[4-氯-3-(2-甲酰基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯还原为[4-氯-3-(2-羟甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯且接着如实例21步骤7中所概述溴化得到[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。 
如实例21步骤8所述用2-丙硫醇处理[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯得到[4-氯-3-(2-异丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-苯基]-乙酸乙酯，如实例21步骤9所述将其还原为[3-(4-氨基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。如实例21步骤10所述用特戊酰氯处理所述胺得到{4-氯-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基 甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯。如实例21步骤11所述使所述酯水解为酸。 
实例36：合成{4-氯-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物53) 
如实例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯与2，2，2-三氟乙硫醇反应得到{4-氯-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯，将其还原为胺并接着用特戊酰氯处理得到{4-氯-3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸乙酯。水解所述酯得到酸。 
实例37：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(化合物54) 
如实例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯与2-丙硫醇反应得到[3-(2-异丙基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-乙酸乙酯。还原为胺并接着用特戊酰氯处理所述胺得到{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸乙酯。水解所述酯得到酸。 
实例38：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸(化合物55)及{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸(化合物56) 
在三乙胺(8mL)中组合{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三氟甲烷磺酰基氧基-苯基}-乙酸甲酯(0.920g，1.63mmol)、(三甲基硅烷基)乙炔(0.34mL，2.45mmol)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.1155，0.16mmol)及碘化亚铜(0.031g，0.16mmol)并脱气5分钟。加热反应8小时并随后用CH2Cl2及H2O处理。通过硅胶色谱纯化粗物质得到{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基}-乙酸甲酯。 
向{3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基}-乙酸甲酯(0.410g，0.8mmol)的THF(3mL)溶液中添加氟化四丁铵(1M THF溶液；1.2mL，1.2mmol)，接着在室温下搅拌反应30分钟。通过分析型tlc观察到无起始物质后，用EtOAc及H2O处理混合物，并通过硅胶色谱纯化残余物得到{4-乙炔基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。 
用含10％碳上钯的EtOH在50psi H2下使用帕尔装置(Parr apparatus)氢化{4-乙炔基-3-[4-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(0.170g，0.39mmol)过夜。经由硅藻土过滤混合物，且浓缩滤液得到{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯与{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4- 乙基-苯基}-乙酸甲酯的1∶1混合物。 
根据实例21中所述的程序，通过使{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯与{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸甲酯的1∶1混合物与特戊酰氯反应获得{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸甲酯及{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸甲酯。通过色谱分离所述两种酰胺。水解所述酯得到酸。 
实例39：合成{4-甲氧基-3-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(化合物57) 
如实例3步骤6所述使{3-[4-氨基-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯与异氰酸2-氯乙酯反应。通过硅胶色谱纯化粗物质。 
将乙醇钠(20％wt/v；2.27mL，0.187mmol)添加至{3-[4-[3-(2-氯-乙基)-脲基]-2-(2，2，2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(0.050g，0.094mmol)的EtOH(5mL)溶液中。在65℃下搅拌反应过夜，并接着在EtOAc与H2O之间分配。用EtOAc萃取水层，并经MgSO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到化合物57。 
实例40：合成{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸(化合物59) 
如实例21所述，使[3-(2-溴甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯与2-甲基-2-丙硫醇反应得到[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-硝基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯，将其还原为[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。用三甲基乙酰氯处理所述胺得到{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸乙酯。水解所述酯得到酸。 
实例41：合成[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸(化合物60) 
根据实例21所述的程序，自[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯及4-氯苯甲酰氯获得[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。水解所述酯得到酸。 
实例42：合成[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸(化合物61) 
根据实例21所述的程序，自[3-(4-氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸 乙酯及异丁酰氯获得[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸乙酯。水解所述酯得到酸。 
实例43：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物73) 
根据实例2中所述的程序使用{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸及3-氯过苯甲酸(1当量)制备。 
实例44：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(化合物74) 
根据实例1中所述的程序使用{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸及3-氯过苯甲酸(2当量)制备。 
实例45：合成{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸(化合物75) 
冷却含{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.953g，2.07mmol)的CH2Cl2至0℃。添加三溴化硼(1M CH2Cl2溶液；6.21mL，6.21mmol)，并在室温下搅拌反应2小时。中止反应，且在水性处理后，通过制备型HPLC纯化粗物质得到标题化合物。 
实例46：合成{3-[4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸(化合物76) 
根据实例2中所述的程序使用{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸及3-氯过苯甲酸(1当量)制备。 
实例47：合成(2R，3R，4R，5S，6S)-6-(2-{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰氧基)-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸(化合物77) 
在MeCN中组合{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(0.200g，0.44mmol)、(2R，3R，4R，5S，6R)-3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯(0.200g，0.7mmol；根据四面体(Tetrahedron)2007，63，7596中所述的程序制备)、HATU(0.266g，0.7mmol)及N-甲基吗啉(0.1mL，0.7mmol)，并在室温下搅拌反应过夜。浓缩混合物，并通过制备型HPLC纯化残余物得到(2R，3R，4R，5S，6S)-6-(2-{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰氧基)-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-甲酸苯甲酯，随后将其用碳上氢氧化钯处理并在H2气氛下搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化粗物质得到(2R，3R，4R，5S，6S)-6-(2-{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰氧基)-3，4，5-三羟 基-四氢-吡喃-2-甲酸。 
化合物的质谱数据(M+H)展示于表1中。 
实例48：CRTH2测定 
实例48a：DP2/CRTH2结合测定 
经由放射性配体结合测定使用[3H]PGD2来评估化合物与人DP2受体结合的能力。将稳定表达重组人DP2的HEK293细胞再悬浮于含1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，溶解并以75,000xg离心，使细胞膜成球粒。将细胞膜再悬浮于含1mM DTT及10％甘油的10mM Hepes(7.4)中至每毫升约5mg蛋白质。将细胞膜(每孔2-10μg蛋白质)与1nM[3H]PGD2及在测定缓冲液(50mM Hepes，10mM MnCl2，1mM EDTA，加上或减去0.2％人血清白蛋白，pH 7.4)中的测试化合物一起在96孔盘中室温培育60分钟。通过以Whatman GF/C玻璃纤维滤板快速过滤来终止反应。所述滤板预先在室温下在0.33％聚乙烯亚胺中浸泡30分钟，随后以洗涤缓冲液(50mM Hepes，0.5M NaCl，pH7.4)洗涤，接着收集。收集后，以1ml冷洗涤缓冲液洗涤滤板三次并随后干燥。随后在滤板中添加闪烁体，并以Packard TopCount(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))测定保留在滤板上的放射性。在10μM PGD2存在下以总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用药物滴定曲线的GraphPad prism分析确定IC50。在此测定中，所测试化合物具有低于20微摩尔浓度的IC50。 
实例48b：GTPγS结合测定 
经由膜GTPγS测定评估化合物抑制GTP与DP2结合的能力。将稳定表达重组人CRTH2受体的CHO细胞再悬浮于含1mM DTT的10mM Hepes(7.4)中，溶解细胞并以75,000xg离心，使细胞膜成球粒。将细胞膜再悬浮于含1mM DTT及10％甘油的10mM Hepes(7.4)中。将细胞膜(每孔约12.5μg)与0.05nM[35S]-GTPγS、80nM PGD2、5μM GDP及在测定缓冲液(50mMHepes(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM MgCl2及0.2％人血清白蛋白)中的测试化合物一起在96孔盘中30℃培育60分钟。经由Whatman GF/C玻璃纤维滤板快速过滤来终止反应。以1ml冷洗涤缓冲液洗涤滤板三次并干燥。随后在滤板中添加闪烁体，并以Packard TopCount(珀金埃尔默公司)测定保留在滤板上的放射性。在无配体(80nM PGD2)存在下以总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用药物滴定曲线的GraphPad prism分析确定IC50。 
实例48c：全血嗜酸性粒细胞形状改变测定 
自同意的人自愿者抽取血液，置于EDTA采血管中并在抽血后1小时之内使用。在1.2ml聚丙烯管中，将98μl血液等分试样与2μl测试化合物(在50％DMSO中)混合。 涡旋血液并于37℃下培育15分钟。添加5μl于PBS中的1μM PGD2，使得最后浓度为50nM并短暂涡旋试管。在37℃下培育反应恰好5分钟，接着通过将试管置于冰上且立即添加250μl冰冷1∶4稀释Cytofix(BD生物科学公司(BD Biosciences))来终止反应。转移反应至12x 75mM聚苯乙烯圆底管中，通过添加3ml氯化铵溶解溶液(150mM 
NH4Cl、10mM KHCO3、0.1mM EDTA二钠盐)并在室温下培育15分钟来溶解红细胞。通过在4℃下以1300rpm旋转5分钟使细胞成球粒，并以3ml冰冷PBS洗涤一次。使细胞再悬浮于0.2ml冰冷1∶4稀释Cytofix(BD生物科学公司)中，并在2小时内以FACSCalibur(BD生物科学公司)分析。基于自身荧光使嗜酸性粒细胞保留于FL2通道中并通过前散射及侧散射分析测定500个嗜酸性粒细胞的形状改变。以在PGD2存在与不存在的情况下，高度前散射嗜酸性粒细胞百分比的差异，来计算PGD2诱发的特异性形状改变。使用药物滴定曲线的Graphpad Prism 
Figure BPA00001284017900401
分析确定IC50。 
实例48d：DP1结合测定 
经由放射性配体细胞膜结合测定使用DP1选择性合成配体[3H]BWA868C来评估化合物与人DP1受体结合的能力。将包装人血小板(生物特异性公司(Biological Specialty Corporation))再悬浮于6体积的Hepes/HBSS缓冲液(10mM Hepes、1mM DTT于汉氏平衡盐溶液(Hanks Balanced Salt Solution，HBSS)中)，溶解并以75,000xg离心，使细胞膜成球粒。将细胞膜再悬浮于Hepes/HBSS缓冲液中至每毫升约12mg蛋白质。将细胞膜(每孔20μg蛋白质)与2nM[3H]BWA868C及在测定缓冲液(50mM Hepes、10mM MnCl2、1mM EDTA加上或减去0.2％人血清白蛋白，pH 7.4)中的测试化合物一起在96孔盘中室温培育60分钟。经由Whatman GF/C玻璃纤维滤板快速过滤来终止反应。所述滤板预先在室温下在0.33％聚乙烯亚胺中浸泡30分钟，随后以洗涤缓冲液(50mM Hepes，0.5M NaCl pH 7.4)洗涤，之后收集。收集后，以1ml冷洗涤缓冲液洗涤滤板三次并随后干燥。向滤板中添加闪烁体，并以Packard TopCount(珀金埃尔默公司)测定保留在滤板上的放射性。在10μM BW A868C存在下以总放射性结合减去非特异性结合确定特异性结合。使用药物滴定曲线的GraphPad prism分析确定IC50。 
实例49：小鼠过敏性鼻炎模型 
使用过敏性鼻炎小鼠模型评估化合物抑制过敏原诱发的喷嚏与抓鼻的能力。方法是从仲谷M.(Nakaya，M.)等人；2006，实验室研究(Laboratory Investigation)，86：917-926详述的方法改编而来。在第0天与第14天，通过以0.2ml体积腹膜内注射(i.p.)2μg与明矾复合的卵白蛋白(OVA)使雌性BALB/c小鼠(20-25g)免疫。7天之后(第21天)，以20μl的10mg/ml OVA溶液经鼻挑战小鼠。挑战期存在于第21天至第25天的 每天。随机分配小鼠(每组5-7只)接受化合物或媒剂并在每次OVA挑战前1-2小时通过经口管饲进行处理。在第21、23及25天，在紧接OVA挑战的8分钟时间内由独立的不知情观察者计算小鼠喷嚏与抓鼻的次数。在5天挑战期中，过敏原诱发的喷嚏与抓鼻有显著增加。使用Graphpad prism统计测定所选化合物对此效应的抑制作用。 
实例50：豚鼠IV-DKPGD2-诱发的周边血液白细胞流入 
使用13，14-二氢-15-酮基-前列腺素D2(DK-PGD2)的静脉内注射评估化合物在体内抑制白细胞迁移的能力。方法是从七条(Shichijo)等人，2003，药理学与实验治疗学杂志(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，307：518-525详述的方法改编而来。在第0天，通过腹膜内(IP)注射1ml的卵白蛋白(OVA)于Imject Alum中的100μg/ml溶液以卵白蛋白使雄性Hartley豚鼠免疫。随后在第14与21天之间将其用于DK-PGD2程序中。随机分配个体接受媒剂(0.5％甲基纤维素，4ml/kg，经口(PO))或三至四剂测试化合物中的一剂。给药2小时或18小时后，以氯胺酮麻醉动物并以DK-PGD2(1mg/kg，IV)挑战。IV投药30分钟后，经由耳朵边缘静脉收集血液至EDTA试管中以供进行细胞分析。10μl血液溶解于190μl水中，接着再于PBS中稀释20倍。10μl部分与等份台盼蓝(trypan blue)混合并装载到血球计上。使用LabPro光学显微镜以40倍放大率观察细胞，计算总数并记录。细胞以每毫升血液中的总细胞数×108表示。使用Graphpad prism统计测定所选化合物对此效应的抑制作用。 
表2中的所测试化合物在CRTH2结合测定中具有低于40μM的IC50。 
表2.代表性生物学数据 
  化合物编号   hDP2(μM)   hDP1(μM)
  化合物1   A   C
  化合物2   A   C
  化合物3   A   ND
  化合物4   A   ND
  化合物5   A   ND
  化合物6   A   ND
  化合物7   A   C
  化合物8   A   ND
  化合物9   A   ND
  化合物10   A   ND
  化合物11   A   ND
  化合物12   A   ND
  化合物13   A   ND
  化合物14   A   ND
 
  化合物编号   hDP2(μM)   hDP1(μM)
  化合物15   A   ND
  化合物16   A   ND
  化合物17   A   C
  化合物18   A   A
  化合物19   A   C
  化合物20   A   ND
  化合物21   A   ND
  化合物22   A   ND
  化合物23   A   ND
  化合物24   A   ND
  化合物25   A   ND
  化合物26   A   ND
  化合物27   A   ND
  化合物28   A   ND
  化合物29   A   ND
  化合物30   A   C
  化合物31   A   ND
  化合物32   A   C
  化合物33   A   ND
  化合物34   A   ND
  化合物35   A   ND
  化合物36   A   ND
  化合物37   A   ND
  化合物38   B   ND
  化合物39   A   ND
  化合物40   A   ND
  化合物41   A   ND
  化合物42   C   ND
  化合物43   A   ND
  化合物44   A   ND
  化合物45   C   ND
  化合物46   B   ND
  化合物47   A   ND
  化合物48   A   ND
  化合物49   A   ND
  化合物50   A   ND
  化合物51   A   ND
  化合物52   A   ND
  化合物53   A   ND
  化合物54   A   ND
  化合物55   A   ND
  化合物56   A   ND
  化合物57   B   C
  化合物编号   hDP2(μM)   hDP1(μM)
  化合物58   A   A
  化合物59   A   A
  化合物60   A   A
  化合物61   A   A
  化合物62   A   A
  化合物63   A   A
  化合物64   A   A
  化合物65   A   A
  化合物66   A   A
  化合物67   A   A
  化合物68   A   A
  化合物69   A   A
  化合物70   A   B
  化合物71   A   B
  化合物72   B   ND
  化合物73   A   A
  化合物74   A   A
  化合物75   A   A
  化合物76   A   A
  化合物77   A   A
  雷马曲班(Ramatroban)   B   C
A＝低于0.3μM；B＝高于0.3μM并低于1μM；C＝高于1μM。 
ND＝未测定 
实例51：人类中的临床试验 
研究1：评估式(I)化合物对离体PGD2-诱发血液嗜酸性粒细胞形状改变的影响的临床试验 
在式(I)化合物在健康自愿者体内的此双盲、随机、安慰剂对照、单一递增剂量研究中，测定对离体PGD2-诱发的血液嗜酸性粒细胞形状改变的抑制作用，显示DP2受体拮抗作用的生物化学机制的证据。每个剂量水平使用8位个体(6位给予活性成分，2位给予安慰剂)。给药前，先抽取血液并用PGD2挑战以如实例48所述测定基线形状改变。给药后的不同时间，抽取血液用于对血液中的药物浓度进行药物动力学分析，以及进行PGD2挑战和嗜酸性粒细胞形状改变测定。由药物血液浓度与嗜酸性粒细胞形状改变抑制百分比之间的关系确定受体阻断的程度。 
研究2：评估式(I)化合物对过敏原诱发的鼻症状与炎症性及过敏性生物标志的影响的临床试验 
在式(I)化合物在具有过敏性鼻炎的个体中的此双盲、随机、安慰剂对照研究中， 用适当过敏原进行鼻挑战后测定对鼻症状及过敏性生物标志的抑制。使用15位个体(10位给予活性成分，5位给予安慰剂)。对个体给予安慰剂或如上述在离体PGD2诱发血液嗜酸性粒细胞形状改变药物动力学研究中导致完全DP2受体阻断的量的式(I)化合物。在第7天，个体经历鼻过敏原挑战(2小时后剂量)并且关于治疗比对安慰剂以相对于基线的增加评估早期过敏性反应(0.25-1.0小时)与后期过敏性反应(4-24小时)。除了炎症细胞差异的改变外，还关于治疗对比安慰剂以相对于基线的增加测定Th2细胞因子及其它炎症标志。 
式(I)化合物测定 
通过气相色谱测定式(I)化合物的血浆浓度，得到1ng·ml-1的检测极限(瑞特W.(Ritter W.)在血浆和尿液中通过HPLC和GC测定BAY u 3405-一种新颖血栓素拮抗剂(Determination of BAY u 3405，a novel thromboxane antagonist，in plasma and urine by HPLC and GC).在雷德E(Reid E)，威尔逊ID(Wilson ID)编，包括抗哮喘药和代谢物的药物的生物分析方法(Bioanalytical Approaches for Drugs，Including Anti-asthmatics and Metabolites).生物化学和分析中的方法学研究(Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis)，1992；22：211-216中)。 
研究3-维也纳挑战室(Vienna Challenge Chamber)研究 
研究设计：本研究为对于经口给予持续8天的式(I)化合物的随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉评估。在两次治疗期之间存在一周筛检期及三周清洗期。 
最后一次给予研究药物一周后进行随访。在第一治疗期中接受研究药物且在第二治疗期中接受安慰剂的患者群称为A群，而在第一治疗期中接受安慰剂且在第二治疗期中接受研究药物的患者群称为B群。 
治疗计划及方法：个体接受完整的筛检评估以确定对过敏原的基线反应。此筛检评估在开始给药前一周进行。 
在研究的各治疗期的第1天，开始对个体给予式(I)化合物或安慰剂。记录任何不良事件、总体鼻症状评分及伴随药物治疗。 
个体在各治疗期第2天回诊，接受6小时过敏原挑战。获得以下测量值： 
-总体鼻症状评分(TNSS)(阻塞、鼻溢、痒、喷嚏)，其中在挑战前、挑战开始后0小时至6小时间每15分钟，在类别量表中各症状评分为0至3。 
-眼症状评分(流泪、眼部发痒、红眼)，其中在挑战前、挑战开始后0小时至6小时间每15分钟，各症状在类别量表中评分为0至3。 
-其它症状(咳嗽、喉咙痒、耳朵痒)，其中在挑战前、挑战开始后0小时至6小时 间每15分钟，各症状在类别量表中评分为0至3。 
个体在各治疗期第8天回诊，接受6小时过敏原挑战，并重复第2天获得的测量值。 
在第2治疗期中给予测试物品的最后一剂后进行最后一次随访。 
实例52a：非经肠组合物 
为制备适于通过注射投药的非经肠医药组合物，将100mg式(I)化合物的水溶性盐溶解于DMSO中，并接着与10mL 0.9％无菌生理盐水混合。将所述混合物并入适于通过注射投药的单位剂型中。 
实例52b：经口组合物 
为制备用于经口传递的医药组合物，将100mg式(I)化合物与750mg淀粉混合。将所述混合物并入适合经口投药经口剂量单位中，例如硬质明胶胶囊。 
实例52c：舌下(硬质口含锭)组合物 
为制备用于经颊传递的医药组合物，如硬质口含锭，将100mg式(I)化合物与420mg与1.6mL轻玉米糖浆、2.4mL蒸馏水及0.42mL薄荷萃取物混合的糖粉混合。轻缓掺合所述混合物，倒入模具中，形成适合经颊投药的口含锭。 
实例52d：快速崩解舌下片剂 
通过混合48.5重量％式(I)化合物、44.5重量％微晶纤维素(KG-802)、5重量％低取代羟丙基纤维素(50μm)及2重量％硬脂酸镁制备快速崩解舌下片剂。通过直接压制制备片剂(AAPS PharmSciTech.2006；7(2)：E41)。压制片剂的总重量维持在150mg。通过使用三维手动混合器(lnversina 
Figure BPA00001284017900451
，生物工程AG公司(Bioengineering AG)，瑞士(Switzerland))将式(I)化合物的量与微晶纤维素(MCC)总量及低取代羟丙基纤维素(L-HPC)的三分之二量混合4.5分钟制备调配物。在混合结束前30秒，添加所有硬脂酸镁(MS)及L-HPC的剩余三分之一量。 
实例52e：吸入组合物 
为制备用于吸入传递的医药组合物，混合20mg式(I)化合物与50mg无水柠檬酸及100mL 0.9％氯化钠溶液。将所述混合物并入适合吸入投药的吸入传递单元中，如喷雾器。 
实例52f：直肠凝胶组合物 
为制备用于直肠传递的医药组合物，混合100mg式(I)化合物与2.5g甲基纤维素(1500mPa)、100对羟基苯甲酸甲酯、5g甘油及100mL纯水。随后将所得凝胶混合物并入适合直肠投药的直肠传递单元中，如注射器。 
实例52g：局部凝胶组合物 
为制备医药局部凝胶组合物，混合100mg式(I)化合物与1.75g羟丙基纤维素、10mL丙二醇、10mL十四酸异丙酯及100mL纯化乙醇USP。随后将所得混合物并入适合局部投药的容器中，如管。 
实例52h：眼用溶液组合物 
为制备眼用溶液组合物，混合100mg式(I)化合物与0.9g NaCl于100mL纯水中，并使用0.2微米过滤器过滤。随后将所得等渗溶液并入适合眼部投药的眼部传递单元中，如滴眼剂容器。 
实例52i：鼻喷雾溶液 
为制备医药鼻喷雾溶液，混合10g式(I)化合物与30mL 0.05M磷酸盐缓冲溶液(pH 4.4)。将所述溶液置于经设计成在每次施用时传递100μl喷雾的鼻用投药器中。 
本文所述的实例及实施例是仅出于说明的目的，且所属领域的技术人员提出的各种修改及改变包括在本申请案的精神及权限以及所附权利要求书的范围内。 

Claims (33)

1.一种化合物，其具有式(I)的结构，或其医药学上可接受的盐： 
Figure FDA0000398854450000011
其中， 
RA为H或C1-C6烷基； 
R4为H、卤素、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C4杂烷基； 
R6为-NR13S(=O)2R12、-S(=O)2N(R12)(R13)、-N(R12)(R13)、-C(=O)N(R12)(R13)、-NHC(=O)N(R12)(R13)、-NR13C(=O)R12或-NR13C(=O)OR12； 
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的5元杂芳基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的萘基、经取代或未经取代的苯甲基、经取代或未经取代的6元杂芳基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)； 
R13为H或C1-C4烷基；或 
与同一个N原子连接的R12及R13与其所连接的所述N原子一起形成经取代或未经取代的5-6元的C2-C6杂环烷基，其在环中包含至少一个N原子； 
x为0、1或2； 
其中经取代基团经一个或一个以上个别及独立地选自以下的取代基团取代：卤素、-OH、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)和-N(C1-C4烷基)2； 
其中5元杂芳基是咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基或呋呫基；且 
其中6元杂芳基是吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。 
2.根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
RA为H、-CH3或-CH2CH3；和 
R4为H、F、Cl、Br、-OH、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4氟烷氧基或C1-C4烷氧基。 
3.根据权利要求2所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
4.根据权利要求3所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述式(I)化合物具有式(II)的结构： 
Figure FDA0000398854450000021
5.根据权利要求4所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R4为H、F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。 
6.根据权利要求5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R12为C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基、经取代或未经取代的苯甲基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)；和R13为H或-CH3。 
7.根据权利要求6所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R6为-NR13S(=O)2R12、-N(R12)(R13)、-C(=O)N(R12)(R13)、-NHC(=O)N(R12)(R13)、-NR13C(=O)R12或-NR13C(=O)OR12。 
8.根据权利要求7所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R11为C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、经取代或未经取代的苯基或-C1-C4烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
9.根据权利要求8所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R4为F、Cl、Br、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CHCH2、-CHF2、-CF3、-OCHF2或-OCF3。 
10.根据权利要求9所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R6为-NR13C(=O)R12。 
11.根据权利要求10所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R12为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。 
12.根据权利要求11所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CF3、经取代或未经取代的苯基、-C1-C2烷基-(经取代或未经取代的苯基)。 
13.根据权利要求12所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R12为-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、经取代或未经取代的苯基或经取代或未经取代的苯甲基。 
14.根据权利要求13所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述式(I)或式(II)化合物具有式(III)的结构： 
Figure FDA0000398854450000031
15.根据权利要求14所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R11为-CH2CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3或-CH2CF3； 
R12为-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH(CH3)2、-CH2C(CH3)3或经取代或未经取代的苯基；和 
R13为H。 
16.根据权利要求15所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中： 
R4为F、Cl、-OCH3、-CF3或-OCF3； 
R11为-C(CH3)3； 
R12为-C(CH3)3；和 
R13为H。 
17.根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述的医药上可接受的盐是钠盐。 
18.一种化合物，其选自： 
{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基- 苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-(4-氯-苯基硫基甲基)-4-(2，2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-(4-氯-苯基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(3-苯甲基-脲基)-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(环丙烷羰基-氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-异丁酰氨基-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(3,3-二甲基-丁酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-苯基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-苯甲基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-苯亚磺酰基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-苯磺酰基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；[3-(4-乙基氨甲酰基-2-异丙基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；{3-[4-(4-氯-苯甲基氨甲酰基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；(3-{4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨甲酰基]-2-异丙基硫基甲基-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸； {3-[4-[(2,2-二甲基-丙酰基)-甲基-氨基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(环丙烷羰基-氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3,3-二甲基-丁酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[4-(2-氧代-噁唑烷-3-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；[3-(4-叔丁基氨甲酰基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氧代-2-苯基-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；(3-{2-叔丁基硫基甲基-4-[2-(4-氟-苯基)-1,1-二甲基-乙基氨甲酰基]-苯氧基}-4-甲氧基-苯基)-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(哌啶-1-羰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(异丙基-甲基-氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙基氨甲酰基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-5-氯-苯基}-乙酸；{3-氯-5-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-二氟甲氧基-3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(三氟-乙烷磺酰基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-甲基-苯基}-乙酸；{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-氯-3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-异丙基硫基甲基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙烯基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-4-乙基-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[4-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；[3-(4-苯甲酰氨基-2-叔丁基硫基甲基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-氯-苯基}-乙酸；[3-(2-叔丁基硫基甲基-4-异丁酰氨基-苯氧基)-4-氯-苯基]-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(4-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2-氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基 硫基甲基-4-(2,4-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3,5-二氯-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(3,5-二氟-苯甲酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-4-(4-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-3-羰基)-氨基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{4-甲氧基-3-[4-[(吡啶-4-羰基)-氨基]-2-(2,2,2-三氟-乙基硫基甲基)-苯氧基]-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基甲基)-苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸；{3-[2-叔丁基硫基甲基-4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸；及{3-[4-(2,2-二甲基-丙酰氨基)-2-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基甲基)-苯氧基]-4-羟基-苯基}-乙酸；或其医药学上可接受的盐。 
19.根据权利要求18所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述的医药上可接受的盐是钠盐。 
20.一种化合物，其具有以下结构： 
Figure FDA0000398854450000061
，或其医药上可接受的盐。 
21.根据权利要求20所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中所述的医药上可接受的盐是钠盐。 
22.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，以及至少一种选自以下的医药学上可接受的非活性成分：医药学上可接受的稀释剂、医药学上可接受的赋形剂及医药学上可接受的载剂。 
23.根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述医药组合物经调配用于静脉注射、经口投药、吸入、鼻腔投药、局部投药至皮肤、眼部投药或耳部投药。 
24.根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述医药组合物是液体。 
25.根据权利要求22所述的医药组合物，其中所述医药组合物是片剂、药丸、胶囊、吸入剂、鼻喷雾溶液、栓剂、凝胶、软膏、洗剂、滴眼剂或滴耳剂。 
26.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的由前列腺素D2介导的疾病或病状的药物。 
27.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的呼吸疾病或病状、过敏疾病或病状或炎症疾病或病状的药物。 
28.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的哮喘的药物。 
29.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的慢性阻塞性肺病(COPD)的药物。 
30.根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的过敏性鼻炎的药物。 
31.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的特应性皮炎的药物。 
32.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的过敏性结膜炎的药物。 
33.一种根据权利要求1至21中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗哺乳动物的嗜酸性粒细胞性食管炎的药物。 
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