ES2296774T3 - Compuestos calcioliticos. - Google Patents
Compuestos calcioliticos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2296774T3 ES2296774T3 ES01954696T ES01954696T ES2296774T3 ES 2296774 T3 ES2296774 T3 ES 2296774T3 ES 01954696 T ES01954696 T ES 01954696T ES 01954696 T ES01954696 T ES 01954696T ES 2296774 T3 ES2296774 T3 ES 2296774T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cyano
- ethylamine
- dimethyl
- hydroxy
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/84—Nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que sigue: en la que: A representa C o N con uno o dos N en el anillo I; D representa C o N con uno o dos N en el anillo II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se indica; X se selecciona del grupo que consiste en CN, NO2, Cl, F, y H; Y se selecciona cuando A es C del grupo que consiste en Cl, F, Br, I y H; Q se selecciona cuando D es C del grupo que consiste en H, R1, SO2R1'', R1C(O)OR''1, tetrazol, CH2OH, COH, SO2NR1''R1", C(O)NR1''R1", y NR1SO2R1'', donde R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo opcionalmente sustituido; R1'', y R1" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, y alquilo opcionalmente sustituido, o R1'', y R1" forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido; Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos calciolíticos.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos calciolíticos, a composiciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos y a su uso como antagonistas de los
receptores del calcio.
En los mamíferos, el Ca^{2+} extracelular está
bajo un rígido control homeostático y regula diferentes procesos
tales como la coagulación sanguínea, la excitabilidad de los nervios
y músculos, y la formación apropiada de los huesos. El Ca^{2+}
extracelular inhibe la secreción de la hormona paratiroidea
("PTH") desde las células paratiroideas, inhibe la resorción
ósea por los osteoclastos, y estimula la secreción de calcitonina
desde las células C. Las proteínas de los receptores del calcio
hacen posible que ciertas células especializadas respondan a los
cambios de la concentración de Ca^{2+} extracelular.
La PTH es el principal factor endocrino que
regula la homeostasis del Ca^{2+} en la sangre y fluidos
extracelulares. La PTH, al actuar sobre las células óseas y
renales, aumenta el nivel de Ca^{2+} en la sangre. Este aumento
del Ca^{2+} extracelular actúa entonces como una señal negativa
de retroalimentación, reduciendo la secreción de PTH. La conexión
recíproca entre el Ca^{2+} extracelular y la secreción de PTH
forma un importante mecanismo que mantiene la homeostasis del
Ca^{2+} en el cuerpo.
El Ca^{2+} extracelular actúa directamente
sobre las células paratiroideas para regular la secreción de PTH.
Ha sido confirmada la existencia de una proteína de superficie en
las células paratiroideas que detecta los cambios del Ca^{2+}
extracelular. Véase Brown et al., Nature 366: 574,
1993. En las células paratiroideas, esta proteína, el receptor del
calcio, actúa como un receptor para el Ca^{2+} extracelular,
detecta los cambios en la concentración iónica del Ca^{2+}
extracelular, e inicia una respuesta celular funcional, la secreción
de PTH.
El Ca^{2+} extracelular influye sobre
diferentes funciones celulares, revisadas por Nemeth et al.,
Cell Calcium 11: 319, 1990. Por ejemplo, el Ca^{2+}
extracelular desempeña un papel en las células parafoliculares
(células C) y paratiroideas. Véase Nemeth, Cell Calcium 11:
323, 1990. Se ha estudiado también la función del Ca^{2+}
extracelular sobre los osteoclastos de los huesos. Véase Zaidi,
Bioscience Reports 10: 493, 1990.
Es sabido que diferentes compuestos imitan los
efectos del Ca^{2+} extracelular sobre una molécula de receptor
del calcio. Los calciolíticos son compuestos capaces de inhibir la
actividad del receptor del calcio, produciendo con ello una
disminución en una o más actividades del receptor del calcio
suscitadas por el Ca^{2+} extracelular. El documento WO97/37967
describe compuestos aromáticos sustituidos útiles como
calciolíticos. Los calciolíticos son útiles como moléculas guía en
el descubrimiento, desarrollo, diseño, modificación y/o construcción
de moduladores útiles del calcio que son activos en los receptores
del Ca^{2+}. Tales calciolíticos son útiles en el tratamiento de
diferentes enfermedades caracterizadas por niveles anormales de uno
o más componentes, por ejemplo, polipéptidos tales como hormonas,
enzimas o factores de crecimiento, cuya expresión y/o secreción
está regulada o afectada por la actividad en uno o más receptores
del Ca^{2+}. Las enfermedades o trastornos que son objetivo de
los compuestos calciolíticos incluyen las enfermedades que implican
homeostasis ósea y mineral anormal.
La homeostasis anormal del calcio se caracteriza
por una o más de las siguientes actividades: un aumento o
disminución anormal del calcio en suero; un aumento o disminución
anormal de la excreción urinaria del calcio; un aumento o
disminución anormal de los niveles de calcio en hueso (por ejemplo,
como se evalúa por las medidas de la densidad mineral ósea); una
absorción anormal del calcio de la dieta; un aumento o disminución
anormal de la producción y/o liberación de los mensajeros que
afectan a los niveles de calcio en suero, tales como la PTH y la
calcitonina; y un cambio anormal en la respuesta producida por los
mensajeros que afectan a los niveles de calcio en suero.
Por tanto, los antagonistas de los receptores
del calcio ofrecen una solución única para la farmacoterapia de
enfermedades asociadas con la homeostasis ósea o mineral anormal,
tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad
periodontal, consolidación de fracturas, osteoartritis, artritis
reumatoide, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral
paraneoplásica y asociada con la consolidación de las fracturas y
osteoporosis.
La presente invención comprende nuevos
antagonistas de los receptores del calcio, representados por la
fórmula (I) indicada más adelante y su uso como antagonistas de los
receptores del calcio en el tratamiento de una serie de
enfermedades asociadas con la homeostasis ósea o mineral anormal,
que incluyen pero sin limitarse a ellas, hipoparatiroidismo,
osteosarcoma, enfermedad periodontal, consolidación de fracturas,
osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de Paget,
hipercalcemia humoral paraneoplásica y asociada con la consolidación
de las fracturas, y osteoporosis.
La presente invención proporciona además un
método para antagonizar los receptores del calcio en un animal,
incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a un animal
que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula
(I) indicada más adelante.
La presente invención proporciona también un
método para elevar los niveles de la hormona paratiroidea sérica en
un animal, incluyendo los seres humanos, que comprende administrar a
un animal que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la
fórmula (I) indicada más adelante.
Los compuestos de la presente invención se
seleccionan de la fórmula (I) que sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa C o N con uno o dos N en el anillo
I;
D representa C o N con uno o dos N en el anillo
II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se
indica;
X se selecciona del grupo que consiste en CN,
NO_{2}, Cl, F, y H;
Y se selecciona cuando A es C del grupo que
consiste en Cl, F, Br, I y H;
Q se selecciona cuando D es C del grupo que
consiste en H, R_{1}, SO_{2}R_{1}',
R_{1}C(O)OR'_{1}, tetrazol, CH_{2}OH, COH,
SO_{2}NR_{1}'R_{1}'', C(O)NR_{1}'R_{1}'', y
NR_{1}SO_{2}R_{1}', donde R_{1} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente
sustituido;
R_{1}', y R_{1}'' se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido, o
R_{1}', y R_{1}'' forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros opcionalmente sustituido; y
Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o
sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que
el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser
aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido.
Como se usa aquí, "alquilo" se refiere a un
grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido unido por enlaces
sencillos carbono-carbono y que tiene
1-20 átomos de carbono unidos juntos. El grupo
hidrocarburo alquilo puede ser lineal, ramificado o cíclico,
saturado o insaturado. Preferiblemente, los sustituyentes sobre el
alquilo opcionalmente sustituido se seleccionan del grupo que
consiste en arilo, CO_{2}R, CO_{2}NHR, OH, OR, CO, NH_{2},
halo, CF_{3}, OCF_{3} y NO_{2}, donde R representa H, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-5}, alquinilo
C_{2-5}, heterocicloalquilo, arilo o
aril-alquilo C_{1-4};
sustituyentes adicionales se seleccionan entre F, Cl, Br, I, N, S y
O. Preferiblemente, no están presentes más de tres sustituyentes.
Más preferiblemente, el alquilo tiene 1-12 átomos
de carbono y no está sustituido. Preferiblemente, el grupo alquilo
es lineal.
Como se usa aquí "cicloalquilo" se refiere
a anillos carbocíclicos de 3-7 miembros
opcionalmente sustituidos donde todos los sustituyentes se
seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I,
N(R_{4})_{2}, SR_{4}, y OR_{4}, a menos que
se indique otra cosa.
Como se usa aquí, "arilo" se refiere a un
grupo aromático opcionalmente sustituido con al menos un anillo que
tiene un sistema conjugado de pi-electrones, que
contiene hasta dos sistemas de anillos conjugados o condensados. El
término arilo incluye arilo carbocíclico, y grupos biarilo, todos
los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos. Los arilos
preferidos incluyen fenilo y naftilo. Los arilos más preferidos
incluyen fenilo. Los sustituyentes preferidos se seleccionan del
grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2} donde R
representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-6}.
Como se usa aquí, "alquenilo" se refiere a
un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono y que contiene
hasta 5 átomos de carbono unidos juntos. La cadena del hidrocarburo
alquenilo puede ser lineal, ramificada o cíclica. Todos los
sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-4}, OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN,
OSO_{2}R y NO_{2} donde R representa alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-6}.
Como se usa aquí, "alquinilo" se refiere a
un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido que contiene al
menos un triple enlace carbono-carbono entre los
átomos de carbono y que contiene hasta 5 átomos de carbono unidos
juntos. El hidrocarburo alquinilo puede ser de cadena lineal,
ramificada o cíclica. Todos los sustituyentes se seleccionan del
grupo que consiste en halógeno, alquilo C_{1-4},
OCF_{3}, CF_{3}, OMe, CN, OSO_{2}R y NO_{2} donde R
representa alquilo C_{1-4} o cicloalquilo
C_{3-6}.
Los compuestos de la presente invención pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir
en formas racémicas y ópticamente activas. Se considera que todos
estos compuestos y diastereoisómeros están dentro del alcance de la
presente invención.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
y
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables son sales
no tóxicas en las cantidades y concentraciones a las que son
administradas.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales de adición de ácido tales como las que contienen sulfato,
hidrocloruro, fumarato, maleato, fosfato, sulfamato, acetato,
citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y
quinato. Una sal preferida es un hidrocloruro. Las sales
farmacéuticamente aceptables se pueden obtener a partir de ácidos
tales como ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico, ácido sulfámico, ácido acético, ácido cítrico, ácido
láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido
fumárico, y ácido quínico.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
también sales de adición de bases tales como las que contienen
benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio, amonio, alquilamina, y cinc, cuando están presentes grupos
funcionales ácidos, tales como ácido carboxílico o fenol.
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula (I) anterior que se pueden preparar usando técnicas
estándar. Una estrategia global para preparar los compuestos
preferidos descritos aquí se puede llevar a cabo como se describe
en esta sección. Los ejemplos que siguen ilustran la síntesis de
compuestos específicos. Usando los protocolos descritos aquí como
modelo, una persona con experiencia normal en la técnica puede
producir fácilmente otros compuestos de la presente invención.
Todos los reactivos y disolventes se obtuvieron
de vendedores comerciales. Los materiales de partida se sintetizaron
usando técnicas y procedimientos estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
Un procedimiento general usado para sintetizar
muchos de los compuestos se puede realizar como se describe en el
esquema 1 anterior: Una solución de alcohol biarílico en acetona se
trató con una base apropiada tal como K_{2}CO_{3}, se calentó
durante 15 min, se añadió nosilato de R-glicidilo y
se continuó la reacción durante la noche para dar el
correspondiente glicidil-éter (Esquema 1). Se agitó a reflujo
durante la noche una solución del glicidil-éter sustituido y un
exceso de amina (por ejemplo,
1,1-dimetil-2-(4-metiloxifenil)etilamina)
en alcohol absoluto, acetonitrilo, THF, dioxano o cualquier otro
disolvente similar en presencia de un catalizador adecuado tal como
LiClO_{4}.
Se purificó el producto por cromatografía. Se
prepararon las sales hidrocloruro por tratamiento de la
correspondiente base libre con HCl bien en fase gaseosa o bien en
solución 4 M en dioxano o por cualquier otro método estándar. Los
métodos para preparar el biarilfenol se indican en los esquemas 2 y
3.
Se trató un
2-fluoro-4-bromobenzonitrilo
en DMF con boronato, acetato de potasio y PdCl_{2}(dppf)
catalítico a 80ºC. Una vez que se hubo consumido el bromuro de
arilo (aproximadamente 2 h), se enfrió la reacción a temperatura
ambiente y se trató con ácido arílico, carbonato de sodio 2 M y
catalizador adicional de paladio y se calentó entonces durante 18 h
para dar el producto de biarilo sustituido con flúor.
Se desplaza el flúor con acetato de potasio en
acetonitrilo en presencia de
18-corona-6 para dar el
correspondiente fenol (véase el Esquema 2). Alternativamente, se
puede acoplar un
2-metoxi-4-bromobenzonitrilo
con un ácido arilcarboxílico sustituido con ácido borónico usando
una cantidad catalítica de
tetrakistrifenilfosfina-paladio en una mezcla de
tolueno y carbonato de sodio 2 M para dar el biarilmetil-éter. Por
la desprotección del metil-éter (por ejemplo, yoduro de litio,
colidina) seguido por la esterificación se obtiene el
correspondiente biarilfenol (Esquema 3).
Para usar un compuesto de la fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de
los seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula éste, de
acuerdo con la práctica farmacéutica estándar, como una composición
farmacéutica.
Los compuestos calciolíticos se pueden
administrar por diferentes vías incluyendo la administración
intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, oral,
tópica (transdérmica), o transmucosal. Para administración
sistémica, se prefiere la administración oral. Para la
administración oral, por ejemplo, se pueden formular los compuestos
en formas farmacéuticas orales convencionales tales como cápsulas,
comprimidos, y en preparaciones líquidas tales como jarabes,
elixires, y gotas concentradas.
Alternativamente, se puede usar la inyección
(administración parenteral), por ejemplo, inyección intramuscular,
intravenosa, intraperitoneal y subcutánea. Para inyección, los
compuestos de la invención se formulan en soluciones líquidas,
preferiblemente, en tampones o soluciones fisiológicamente
compatibles, tales como la solución salina, solución de Hank, o
solución de Ringer. Además, se pueden formular los compuestos en
forma sólida y se re-disuelven o suspenden
inmediatamente antes de su uso. También se pueden producir formas
liofilizadas.
La administración sistémica también puede
realizarse por medios transmucosales o transdérmicos. Para la
administración transmucosal o transdérmica, se usan en la
formulación agentes penetrantes apropiados para la barrera a ser
permeada. Tales penetrantes generalmente son conocidos en la
técnica, e incluyen, por ejemplo, para la administración
transmucosal, sales biliares y derivados del ácido fusídico. Además,
se pueden usar detergentes para facilitar la permeación. La
administración transmucosal, por ejemplo, puede ser por medio de
pulverizadores nasales, supositorios rectales, o supositorios
vaginales.
Para administración tópica, los compuestos de la
invención se pueden formular en pomadas, ungüentos, geles, o
cremas, como se conoce de forma general en la técnica.
Las cantidades de los diferentes compuestos
calciolíticos a ser administradas se pueden determinar por
procedimientos estándar teniendo en cuenta factores tales como las
IC_{50} y EC_{50} del compuesto, la semivida biológica del
compuesto, la edad, tamaño y peso del paciente, y la enfermedad o
trastorno asociados con el paciente. La importancia de estos y
otros factores a ser considerados es conocida por las personas con
experiencia normal en la
técnica.
técnica.
Las cantidades administradas dependen también de
las vías de administración y del grado de biodisponibilidad oral.
Por ejemplo, de los compuestos con baja biodisponibilidad oral se
tienen que administrar dosis relativamente más altas.
Preferiblemente, la composición está en forma de
dosis unitarias. Para aplicación oral, por ejemplo, se puede
administrar un comprimido o una cápsula, para aplicación nasal, se
puede administrar una dosis medida en aerosol, para aplicación
transdérmica, se puede administrar una formulación tópica o un
parche y para liberación transmucosal, se puede administrar un
parche bucal. En cada caso, la dosificación es tal que se pueda
administrar al paciente una dosis única.
Cada unidad de dosificación para administración
oral, contiene de forma adecuada de 0,01 a 500 mg/kg, y
preferiblemente de 0,1 a 50 mg/kg, de un compuesto de la fórmula
(I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, calculado
como base libre. La dosis diaria para las vías parenteral, nasal,
inhalación oral, transmucosal o transdérmica, contiene de forma
adecuada de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg de un compuesto de la fórmula
(I). Una formulación tópica contiene de forma adecuada de 0,01 a
5,0% de un compuesto de la fórmula (I). El ingrediente activo se
puede administrar de 1 a 6 veces al día, preferiblemente de una
sola vez, suficiente para que presente la actividad deseada, como
es fácilmente evidente para un experto en la técnica.
Como se usa aquí "tratamiento" de una
enfermedad incluye, la prevención, retraso y profilaxis de la
enfermedad, pero no se limita a ello.
Las enfermedades y trastornos que se pueden
tratar o prevenir, de acuerdo con las células afectadas, incluyen
enfermedades y trastornos relacionados con el contenido
mineral-óseo; hipoparatiroidismo; las del sistema nervioso central
tales como convulsiones, ictus, traumatismos cerebrales, lesiones de
la médula espinal, daños de las células nerviosas inducidos por
hipoxia, tal como ocurre en la parada cardiaca o en el distrés
neonatal, epilepsia, enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y enfermedad de
Parkinson, demencia, tensión muscular, depresión, ansiedad,
trastorno de angustia, trastornos
obsesivo-compulsivos, trastorno del estrés
post-traumático, esquizofrenia, síndrome
neuroléptico maligno, y síndrome de Tourette; enfermedades que
implican exceso de reabsorción de agua por el riñón, tales como el
síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH), cirrosis,
insuficiencia cardiaca congestiva, y nefrosis; hipertensión;
prevención y/o disminución de la toxicidad renal de los antibióticos
catiónicos (por ejemplo, antibióticos aminoglucósidos); trastornos
de la motilidad intestinal tales como diarrea y colon espástico;
enfermedades ulcerosas gastrointestinales; enfermedades
gastrointestinales con excesiva absorción de calcio tales como la
sarcoidosis; enfermedades autoinmunes y rechazo del trasplante de
órganos; carcinoma celular escamoso; y pancreatitis.
En una realización preferida de la presente
invención, se usan los presentes compuestos para aumentar los
niveles de la hormona paratiroidea ("PHT") en el suero. El
aumento de los niveles de la PTH sérica puede ser útil para tratar
enfermedades tales como hipoparatiroidismo, osteosarcoma, enfermedad
periodontal, fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide,
enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y
osteoporosis.
En una realización preferida de la presente
invención, se coadministran los presentes compuestos con un agente
anti-resorción. Tales agentes incluyen, pero sin
limitarse a ellos, estrógenos,
1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3},
calcitonina, moduladores selectivos de los receptores de
estrógenos, antagonistas del receptor de vitronectina, inhibidores
de la V-H+-adenosina-fosfatasa,
antagonistas src de SH_{2}, bifosfonatos y los inhibidores de la
catepsina K.
Otro aspecto de la presente invención describe
un método para tratar a un paciente, que comprende administrar al
paciente una cantidad de uno de los presentes compuestos suficiente
para aumentar el nivel de la PTH sérica. Preferiblemente, el método
se lleva a cabo administrando una cantidad del compuesto efectiva
para causar un aumento en la duración y/o cantidad del nivel de la
PTH sérica suficiente para tener un efecto terapéutico.
En diferentes realizaciones, el compuesto
administrado a un paciente causa un aumento de la PTH sérica que
tiene una duración de hasta una hora, de aproximadamente una a
aproximadamente veinticuatro horas, de aproximadamente una a
aproximadamente doce horas, de aproximadamente una a aproximadamente
seis horas, de aproximadamente una a aproximadamente cinco horas,
de aproximadamente una a aproximadamente cuatro horas, de
aproximadamente dos a aproximadamente cinco horas, de
aproximadamente dos a aproximadamente cuatro horas o de
aproximadamente tres a aproximadamente seis horas.
En una realización alternativa de la presente
invención, el compuesto administrado a un paciente causa un aumento
de la PTH sérica que tiene una duración de más de aproximadamente
veinticuatro horas, siempre que se coadministre con un agente
anti-resorción.
\newpage
En diferentes realizaciones adicionales, el
compuesto administrado a un paciente causa un aumento de la PTH
sérica de hasta dos veces, de dos a cinco veces, de cinco a diez
veces, y al menos de 10 veces, mayor que el pico de PTH sérica del
paciente. El pico del nivel sérico se mide con respecto a un
paciente no sometido a tratamiento.
Las composiciones de los compuestos la fórmula
(I) y sus sales farmacéuticamente aceptables que son activos cuando
se administran oralmente, se pueden formular como jarabes,
comprimidos, cápsulas y pastillas para chupar. Una formulación en
jarabe, generalmente consistirá en una suspensión o solución del
compuesto o sal, en un excipiente líquido, por ejemplo, etanol,
aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente
aromatizante o colorante. Cuando la composición está en la forma de
un comprimido, se puede usar cualquier excipiente farmacéutico
usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Ejemplos
de tales excipientes incluyen, estearato de magnesio, terra
alba, talco, gelatina, goma arábiga, ácido esteárico, almidón,
lactosa y sacarosa. Cuando la composición está en la forma de una
cápsula, es adecuada cualquier encapsulación rutinaria, por ejemplo
usando los excipientes antes mencionados, en una cápsula de gelatina
dura. Cuando la composición está en la forma de una cápsula de
gelatina blanda, se puede considerar cualquier excipiente
farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o
suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o
aceites, y se incorporan en una cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión de un compuesto o sal en un excipiente
estéril acuoso o no acuoso que contiene opcionalmente un aceite
parenteralmente aceptable, por ejemplo polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo.
Las composiciones típicas para inhalación están
en la forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede
administrar como un polvo seco o en la forma de un aerosol usando un
propelente convencional tal como diclorodifluorometano o
triclorofluorometano.
Una formulación típica de supositorios comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que son activos cuando se administran de este modo, con
un agente aglutinante y/o lubrificante, por ejemplo, glicoles
poliméricos, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas
vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos.
Las formulaciones dérmicas y transdérmicas
típicas comprenden un vehículo convencional acuoso o no acuoso, por
ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta o están en la forma de un
emplasto, parche o membrana medicados.
Preferiblemente, la composición está en forma de
dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, o una
dosis medida en aerosol, de forma que se pueda administrar al
paciente una dosis única.
No se esperan efectos tóxicos inaceptables
cuando se administran los compuestos de la presente invención de
acuerdo con la presente invención.
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula (I) se demuestra por los siguientes ensayos:
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad calciolítica se midió determinando
la IC_{50} del compuesto de ensayo para bloquear los aumentos del
Ca^{2+} intracelular producido por el Ca^{2+} extracelular en
células HEK 293 4,0-7 que expresan de forma estable
el receptor del calcio humano. Las células HEK 293
4,0-7 se montaron como está descrito por Rogers
et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995
(incorporado aquí como referencia). Los aumentos del Ca^{2+}
intracelular se produjeron al aumentar el Ca^{2+} extracelular de
1 a 1,75 mM. Se midió el Ca^{2+} intracelular usando
fluo-3, un indicador fluorescente de calcio.
El procedimiento fue como sigue:
1. Se mantuvieron las células en frascos
T-150 en un medio de selección (DMEM suplementado
con 10% de suero fetal bovino y 200 \mug/ml de higromicina B)
bajo 5% de CO_{2}:95% de aire a 37ºC y se cultivaron hasta una
confluencia del 90%.
2. Se decantó el medio y se lavó dos veces la
monocapa de células con solución salina tamponada de fosfato (PBS)
mantenida a 37ºC. Después del segundo lavado, se añadieron 6 ml de
EDTA al 0,02% en PBS y se incubó durante 4 minutos a 37ºC. Después
de la incubación, se dispersaron las células por agitación
suave.
3. Se reunieron las células de 2 o 3 frascos y
se sedimentaron (100 x g). El sedimento celular se resuspendió en
10-15 ml de SPF-PCB+ y se sedimentó
de nuevo por centrifugación. Este lavado se realizó dos veces.
La solución tampón de células paratiroideas
libres de sulfato y fosfato (SPF-PCB) contiene
Na-Hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 126 mM, KCl 5 mM, y
MgCl_{2} 1 mM. La SPF-PCB se preparó y se almacenó
a 4ºC. El día de su uso, se suplementó la SPF-PCB
con 1 mg/ml de D-glucosa y CaCl_{2} 1 mM y después
se separó en dos fracciones. A una fracción se añadió albúmina de
suero bovino (BSA; fracción V, ICN) a 5 mg/ml
(SPF-PCB+). Se usó esta solución tampón para
lavado, carga y mantenimiento de las células. La fracción libre de
BSA se usó para diluir las células en la cubeta para las medidas de
fluorescencia.
4. Se resuspendió el sedimento en 10 ml de
SPF-PCB+ conteniendo fluo-3 2,2
\muM (Molecular Probes) y se incubó a temperatura ambiente
durante 35 minutos.
5. Después del periodo de incubación, se
sedimentaron las células por centrifugación. El sedimento resultante
se lavó con SPF-PCB+. Después de este lavado, se
resuspendieron las células en SPF-PCB+ a una
densidad de 1-2 x 106 células/ml.
6. Para registrar las señales fluorescentes, se
diluyeron 300 \mul de la suspensión de células en 1,2 ml de
solución tampón SPF conteniendo CaCl_{2} 1 mM y 1 mg/ml de
D-glucosa. Las medidas de la fluorescencia se
realizaron a 37ºC con agitación constante usando un
espectrofluorímetro. Las longitudes de onda de excitación y emisión
se midieron a 485 y 535 nm, respectivamente. Para calibrar las
señales de fluorescencia, se añadió digitonina (5 mg/ml en etanol)
para obtener la F_{max}, y la F_{min} aparente se determinó
añadiendo Tris-EGTA (Tris-Base 2,5
M, EGTA 0,3 M). Se calculó la concentración del calcio intracelular
usando la siguiente ecuación:
Calcio \
intracelular = (F-F_{min}/F_{max}) \ x \
K_{d};
donde K_{d} = 400
nM.
7. Para determinar la actividad calciolítica
potencial de los compuestos de ensayo, se incubaron las células con
el compuesto de ensayo (o el vehículo como un testigo) durante 90
segundos antes de aumentar la concentración de Ca^{2+}
extracelular de 1 a 2 mM. Los compuestos calciolíticos se detectaron
por su capacidad para bloquear, de una forma dependiente de la
concentración, los aumentos de la concentración de Ca^{2+}
intracelular producido por el Ca^{2+} extracelular.
En general, aquellos compuestos que tienen
valores más bajos de IC_{50} en el ensayo del inhibidor del
receptor del calcio son los compuestos más preferidos. Los
compuestos que tienen una IC_{50} superior a 50 \muM se
consideraron como inactivos. Los compuestos preferidos son aquellos
que tienen una IC_{50} de 10 \muM o más baja, los compuestos
más preferidos tienen una IC_{50} de 1 \muM, y los compuestos
más preferidos tienen una IC_{50} de 0,1 \muM o más baja.
Las células HEK 293 4,0-7
tranfectadas de forma estable con el receptor de calcio paratiroideo
humano ("HuPCaR") se sometieron a crecimientos en escala en
frascos de cultivo con tejido T180. Se obtuvo la membrana plasmática
por homogeneización con polytron o glass douncing
(sic) en solución tampón (Tris-HCl 50 mM, pH
7,4, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 3 mM) en presencia de una mezcla
inhibidora de la proteasa que contiene leupeptina 1 \muM,
pepstatina 0,04 \muM, y PMSF 1 mM. Una parte alícuota de la
membrana se congeló rápidamente y se almacenó a -80ºC. El compuesto
marcado con ^{3}H se radiomarcó hasta una actividad
radioespecífica de 44 Ci/mmol y se dividió en alícuotas y se
conservó en nitrógeno líquido para su estabilidad radioquímica.
Una mezcla de reacción típica contiene una
concentración 2 nM del ^{3}H-compuesto
((R,R)-N-4'-metoxi-t-3-3'-metil-1'-etilfenil-1-(1-naftil)etilamina)
o del ^{3}H-compuesto
(R)-N-[2-hidroxi-3-(3-cloro-2-cianofenoxi)propil]-1,1-dimetil-2-(4-metoxifenil)etilamina),
4-10 \mug de membrana en solución tampón de
homogeneización que contiene 0,1% de gelatina y 10% de EtOH en un
volumen de reacción de 0,5 ml. La incubación se realiza en tubos de
polietileno de 12 x 75 en un baño de hielo-agua. Se
añaden a cada tubo 25 \mul de la muestra de ensayo en EtOH al
100%, seguido por 400 \mul de la solución tampón de incubación
fría, y 25 \mul del ^{3}H-compuesto 40 nM en
EtOH al 100% para tener una concentración final de 2 nM. La
reacción de unión se inicia por la adición de 50 \mul de la
membrana de HEK 293 4,0-7 a 80-200
\mug/ml diluida en la solución tampón de incubación, y se dejó
incubar a 4ºC durante 30 min. La solución tampón de lavado es
Tris-HCl 50 mM conteniendo 0,1% de PEI. La unión no
específica se determina por la adición de un exceso de 100 veces de
un ligando homólogo sin marcar, y es generalmente 20% de la unión
total. La reacción de unión se termina por la filtración rápida
sobre filtros GF/C pretratados con PEI al 1% usando un Brandel
Harvestor. Los filtros se colocan en fluido de centelleo y se evalúa
la radiactividad por conteo por centelleo líquido.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se
registraron o a 250 o a 400 MHz usando, respectivamente, un
espectrofotómetro Bruker AM 250 o Bruker AC 400. CDCl_{3} es
cloroformo deuterado, DMSO-d_{6} es
hexadeuteriodimetilsulfóxido, y CD_{3}OD es tetradeuteriometanol.
Los desplazamientos químicos se registran en partes por millón
(\bullet) en relación con el estándar interno de tetrametilsilano.
Las abreviaturas para los datos de la NMR son como sigue: s =
singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete,
dd = doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, app =
aparente, br = ancho. J indica la constante de acoplamiento de NMR
medida en Hertz. Los espectros de infrarrojos (IR) en longitud de
onda continua se registraron en un espectrofotómetro de infrarrojos
Perkin-Elmer 683, y los espectros de infrarrojos con
transformada de Fourier (FTIR) se registraron en un
espectrofotómetro de infrarrojos Nicolet Impact 400 D. Los espectros
IR y FTIR se registraron en modo de transmisión y las posiciones de
las bandas se registraron en longitudes de onda inversas
(cm^{-1}). Los espectros de masas se determinaron en instrumentos
VG 70 FE, PE Syx API III, o VG ZAB HF, usando técnicas de
ionización por bombardeo de átomos rápidos (FAB) o por
electronebulización (ES). Los análisis elementales se obtuvieron
usando un analizador elemental Perkin-Elmer 240C.
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de puntos de
fusión Thomas-Hoover y no están corregidos. Todas
las temperaturas se registran en grados Celsius.
Para cromatografía en capa fina se usaron placas
de capa fina Silica Gel GF de Analtech y Silica Gel 60
F-254 de E. Merck. Tanto la cromatografía rápida
como la cromatografía de gravedad se realizaron sobre gel de sílice
Kieselgel 60 (230-400 mallas) de E. Merck. Las HPLC
analítica y preparativa se realizaron en cromatógrafos de Rainin o
de Beckman. ODS significa un soporte cromatográfico de gel de sílice
derivatizado con octadecilsililo. Apex-ODS 5 \mu
indica un soporte cromatográfico de gel de sílice derivatizado con
octadecilsililo que tiene un tamaño de partícula nominal de 5 \mu
preparado por Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC
ODS-AQ® es un soporte cromatográfico de ODS y es
una marca registrada de YMC Co. Ltd. Kyoto, Japan.
PRP-1® es un soporte cromatográfico polimérico
(estireno-divinilbenceno), y es una marca registrada
de Hamilton Co., Reno, Nevada). Celite® es una ayuda filtrante
compuesta de sílice de diatomáceas lavado con ácido, y es una marca
registrada de Manville Corp., Denver,
Colorado.
Colorado.
Siguiendo el procedimiento general descrito
antes, se han sintetizado los siguientes compuestos:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se trata una solución de
2-fluoro-4-bromobenzonitrilo
en DMF con acetato de potasio, bispinacolatoboronato (1,1
equivalentes) y PdCl_{2}(dppf) catalítico y se calienta
durante 2 h a 80ºC. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura
ambiente y se añade ácido 4-bromonicotínico (1
equivalente) junto con catalizador fresco y Na_{2}CO_{3} 2 M y
se agita la mezcla resultante a 80ºC durante 18 h. Se separa el
disolvente y se trata el residuo con HCl 4 N/dioxano en etanol a
reflujo durante 18 h. Se evapora la reacción y el residuo en acetato
de etilo se lava con NaHCO_{3} (acuoso), se seca sobre MgSO_{4}
y se evapora para dar el éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-nicotínico.
Se calienta a reflujo durante 36 h una mezcla
del éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-nicotínico
del Ejemplo 1a, acetato de potasio (2 equivalentes) y éter
18-corona-6 (2 equivalentes) en
MeCN. Se enfría la mezcla, se añade carbonato de sodio acuoso y se
agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se extrae la
mezcla con éter (que se desprecia). Se neutraliza la capa acuosa con
HCl 1 N, se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO_{4} y se
concentra. Por purificación por cromatografía rápida en columna se
obtiene el éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-hidroxi-fenil)-nicotínico.
Se calienta a reflujo durante 24 h una mezcla
del éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-hidroxi-fenil)-nicotínico
del Ejemplo 1b (1 equivalente), carbonato de potasio (2
equivalentes) y
R-glicidil-3-nitrobencenosulfonato
(1 equivalente) en acetona. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4} y se
concentran para obtener el éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-nicotínico.
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del éster etílico del ácido
5-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-nicotínico
del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra,
se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida
en columna para obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 1d en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina,
como su sal bis-hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del compuesto del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio
(1 equivalente) y
1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra,
se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida en
columna para obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 3 en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 1c (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para
obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 5 en dioxano, y se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge
en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Utilizando el procedimiento descrito en el
Ejemplo 1a-c pero reemplazando el ácido
4-bromonicotínico con el ácido
6-bromopicolínico en el Ejemplo 1a, se obtiene el
éster etílico del ácido
6-(4-ciano-3-R-oxiranilmetoxi-fenil)-piridin-2-carboxílico.
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra,
se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida
en columna para obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 7b en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
como su sal bis-hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para
obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 9 en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 7b (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para
obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 11 en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Se trata con NaH (1 equivalente) a 0ºC durante
30 min una solución de
2-bromo-3-hidroxi-piridina
(1 equivalente, Aldrich Chemical Company) en THF. Se añade yoduro
de metilo (1 equivalente) y se agita durante 18 h. Se evapora la
mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se
lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4}
y se evapora para dar
2-bromo-3-metoxi-piridina.
Se trata con NaCN a 120ºC durante 18 h una
solución de
2-bromo-3-metoxi-piridina
del Ejemplo 13a en DMSO. Se evapora la mezcla de reacción, se
recoge el residuo en acetato de etilo, se lava con Na_{2}CO_{3}
al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar
3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo.
Se trata una solución de
3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo
del Ejemplo 13b en CCl_{4} con N-bromosuccinimida
(1 equivalente) y 2,2-azobisisobutironitrilo
catalítico y se calienta a reflujo durante 18 h. Se evapora la
mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se
lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), Na_{2}S2O_{3} al 5%
(acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y se evapora para dar
6-bromo-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo.
Se trata una solución de
6-bromo-3-metoxi-piridin-2-carbonitrilo
del Ejemplo 13c en tolueno con Na_{2}CO_{3} 2 M (acuoso), ácido
4-carboxilfenilborónico (1 equivalente), etanol y
(Ph3P)4Pd) catalítico y se calienta a 80ºC durante 18 h. Se
evapora la mezcla de reacción y se disuelve el residuo en etanol con
HCl 4 N en dioxano y se calienta a reflujo durante 18 h. Se evapora
la mezcla de reacción, se recoge el residuo en acetato de etilo, se
lava con Na_{2}CO_{3} al 5% (acuoso), se seca sobre MgSO_{4} y
se evapora para dar el éster etílico del ácido
4-(6-ciano-5-metoxi-piridin-2-il)-benzoico.
Se trata con yoduro de litio una solución del
éster etílico del ácido
4-(6-ciano-5-metoxi-piridin-2-il)-benzoico
del Ejemplo 13d en colidina y se calienta a 120ºC durante 24 h. Se
evapora la mezcla de reacción, se recoge el residuo en agua y se
neutraliza con HCl 1 N. El precipitado resultante se recoge y se
seca para dar el éster etílico del ácido
4-(6-ciano-5-hidroxi-piridin-2-il)-benzoico.
Se calienta a reflujo durante 24 h una mezcla
del Ejemplo 13e (1 equivalente), carbonato de potasio (2
equivalentes) y
R-glicidil-3-nitrobencenosulfonato
(1 equivalente) en acetona. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, y se
concentran para dar el éster etílico del ácido
4-(6-ciano-5-oxiranilmetoxi-piridin-2-il)-benzoico.
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 13f (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra,
se recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre
MgSO_{4}, se concentran y se purifican por cromatografía rápida
en columna para obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 13g en dioxano y se agita a
temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la mezcla, se recoge
en H_{2}O y se acidifica con HCl 2 N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Preparación de
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 13e (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para
obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 15 en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Se calienta a reflujo durante 48 h una mezcla
del Ejemplo 13e (1 equivalente), perclorato de litio (1 equivalente)
y
1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina
(1,1 equivalentes) en dioxano. Se enfría la mezcla, se concentra, se
recoge en H_{2}O y se extrae con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, se
concentran y se purifican por cromatografía rápida en columna para
obtener la
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Se añade NaOH 2,5 N (acuoso) a una solución en
agitación del compuesto del Ejemplo 5 en dioxano. La solución
resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 h. Se
concentra la mezcla, se recoge en H_{2}O y se acidifica con HCl 2
N hasta pH = 4 para dar
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(metoxifenil)etilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una composición farmacéutica para administración
parenteral se prepara disolviendo una cantidad apropiada de un
compuesto de la fórmula (I) en polietilenglicol con calentamiento.
Se diluye entonces esta solución con agua para inyección (hasta 100
ml). Se esteriliza después la solución por filtración a través de un
filtro de membrana de 0,22 micras y se sella en envases
estériles.
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin
limitarse a ellas, las patentes y solicitudes de patentes, citadas
en esta memoria descriptiva, se incorporan aquí como referencia,
como si para cada publicación individual se hubiera indicado
específica e individualmente que se incorpora como referencia, como
si estuviera totalmente expuesta.
Claims (10)
1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
que sigue:
en la
que:
A representa C o N con uno o dos N en el anillo
I;
D representa C o N con uno o dos N en el anillo
II que está unido en la posición 4 o 5 al anillo I como se
indica;
X se selecciona del grupo que consiste en CN,
NO_{2}, Cl, F, y H;
Y se selecciona cuando A es C del grupo que
consiste en Cl, F, Br, I y H;
Q se selecciona cuando D es C del grupo que
consiste en H, R_{1}, SO_{2}R_{1}',
R_{1}C(O)OR'_{1}, tetrazol, CH_{2}OH, COH,
SO_{2}NR_{1}'R_{1}'', C(O)NR_{1}'R_{1}'', y
NR_{1}SO_{2}R_{1}', donde R_{1} se selecciona
independientemente del grupo que consiste en un enlace, hidrógeno,
alquilo C_{1-4}, y alquilo opcionalmente
sustituido;
R_{1}', y R_{1}'' se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1-4}, y alquilo opcionalmente sustituido, o
R_{1}', y R_{1}'' forman juntos un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros opcionalmente sustituido;
Ar es fenilo o naftilo, sin sustituir o
sustituido, heteroarilo o heteroarilo condensado, de tal forma que
el hetero-anillo puede contener N, O o S y puede ser
aromático, dihidro o tetrahidro, sin sustituir o sustituido,
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en:
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-etilcarboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[5-carboxil]-3-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-etilcarboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-5-[[3-carboxil]-2-piridil]fenoxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(5-clorotienil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]]-1,1-dimetil-2-(indan-2-il)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-etilcarboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina;
N-[(2R)-hidroxi-3-[[2-ciano-4-[[4-carboxil]fenil]-3-piridiloxi]propil]]-1,1-dimetil-4-(metoxifenil)etilamina.
3. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un
medicamento para antagonizar un receptor de calcio.
4. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un
medicamento para tratar una enfermedad o trastorno
caracterizado por una homeostasis ósea o mineral anormal.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
la enfermedad o trastorno óseo o mineral se selecciona del grupo
que consiste en: osteosarcoma, enfermedad periodontal, consolidación
de fracturas, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad de
Paget, hipercalcemia humoral paraneoplásica y osteoporosis.
6. El uso según la reivindicación 4, en el que
la enfermedad o trastorno óseo o mineral es la osteoporosis.
7. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un
medicamento para elevar los niveles de la hormona paratiroidea
sérica.
8. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la fabricación de un
medicamento para antagonizar un receptor del calcio, para
co-administración con un agente
anti-resorción.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
agente anti-resorción se selecciona del grupo que
consiste en estrógenos,
1,25(OH)_{2}-vitamina D_{3},
calcitonina, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos,
antagonistas del receptor de vitronectina, inhibidores de la
V-H+-adenosina-fosfatasa,
antagonistas src de SH_{2}, bifosfonatos y los inhibidores de la
catepsina K.
10. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, junto
con un excipiente y/o vehículo farmacéutico convencional.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21984200P | 2000-07-21 | 2000-07-21 | |
| US219842P | 2000-07-21 | ||
| US22063600P | 2000-07-25 | 2000-07-25 | |
| US220636P | 2000-07-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2296774T3 true ES2296774T3 (es) | 2008-05-01 |
Family
ID=26914307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES01954696T Expired - Lifetime ES2296774T3 (es) | 2000-07-21 | 2001-07-16 | Compuestos calcioliticos. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1368318B1 (es) |
| JP (1) | JP2004509077A (es) |
| KR (1) | KR20030017642A (es) |
| CN (1) | CN1582275A (es) |
| AR (1) | AR033987A1 (es) |
| AT (1) | ATE380177T1 (es) |
| AU (2) | AU2001276923B2 (es) |
| BR (1) | BR0112600A (es) |
| CA (1) | CA2416537A1 (es) |
| CZ (1) | CZ2003142A3 (es) |
| DE (1) | DE60131781T2 (es) |
| ES (1) | ES2296774T3 (es) |
| HU (1) | HUP0300758A2 (es) |
| IL (1) | IL154058A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03000556A (es) |
| MY (1) | MY133881A (es) |
| NO (1) | NO325333B1 (es) |
| PL (1) | PL365703A1 (es) |
| WO (1) | WO2002007673A2 (es) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE411275T1 (de) | 2000-08-11 | 2008-10-15 | Japan Tobacco Inc | Calciumrezeptor-antagonisten |
| TWI316511B (en) | 2002-11-26 | 2009-11-01 | Smithkline Beecham Corp | Calcilytic compounds |
| CL2004000868A1 (es) | 2003-04-23 | 2005-01-21 | Japan Tobacco Inc | Compuestos derivados de acidos carboxilicos, antagonistas del receptor de calcio 8casr); composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto, utiles para el tratamiento de osteoporosis. |
| WO2004106280A1 (ja) | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Japan Tobacco Inc. | ＣａＳＲアンタゴニスト |
| JP2008515902A (ja) * | 2004-10-06 | 2008-05-15 | エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | カルシウム拮抗化合物としての相補ピリミジノン化合物 |
| JPWO2008072658A1 (ja) * | 2006-12-12 | 2010-04-02 | 日本臓器製薬株式会社 | ２−フェニルニコチン酸誘導体 |
| EP2292592B1 (en) | 2008-06-05 | 2012-09-05 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Sulfonamide compound and application thereof |
| WO2015089842A1 (en) * | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel tricyclic calcium sensing receptor antagonists for the treatment of osteoporosis |
| UY36548A (es) | 2015-02-05 | 2016-06-01 | Bayer Cropscience Ag | Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5158956A (en) * | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
| US5258379A (en) * | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| US6022894A (en) * | 1996-04-09 | 2000-02-08 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Method of using calcilytic compounds |
| AR014975A1 (es) * | 1998-04-08 | 2001-04-11 | Nps Pharma Inc | Compuestos calciliticos, una composicion farmaceutica que los comprende, y el uso de los mismos para la fabricacion de un medicamento |
-
2001
- 2001-07-16 AU AU2001276923A patent/AU2001276923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 AT AT01954696T patent/ATE380177T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 PL PL01365703A patent/PL365703A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 CA CA002416537A patent/CA2416537A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-16 KR KR10-2003-7000846A patent/KR20030017642A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 ES ES01954696T patent/ES2296774T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 MX MXPA03000556A patent/MXPA03000556A/es active IP Right Grant
- 2001-07-16 DE DE60131781T patent/DE60131781T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-16 CZ CZ2003142A patent/CZ2003142A3/cs unknown
- 2001-07-16 CN CNA018131166A patent/CN1582275A/zh active Pending
- 2001-07-16 AU AU7692301A patent/AU7692301A/xx active Pending
- 2001-07-16 BR BR0112600-8A patent/BR0112600A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-07-16 IL IL15405801A patent/IL154058A0/xx unknown
- 2001-07-16 HU HU0300758A patent/HUP0300758A2/hu unknown
- 2001-07-16 JP JP2002513411A patent/JP2004509077A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-16 EP EP01954696A patent/EP1368318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-16 WO PCT/US2001/022267 patent/WO2002007673A2/en active IP Right Grant
- 2001-07-19 MY MYPI20013427 patent/MY133881A/en unknown
- 2001-07-20 AR ARP010103456A patent/AR033987A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-01-20 NO NO20030303A patent/NO325333B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU7692301A (en) | 2002-02-05 |
| DE60131781D1 (de) | 2008-01-17 |
| AU2001276923B2 (en) | 2005-02-03 |
| MXPA03000556A (es) | 2003-06-06 |
| EP1368318A4 (en) | 2006-08-23 |
| EP1368318B1 (en) | 2007-12-05 |
| HUP0300758A2 (hu) | 2003-08-28 |
| DE60131781T2 (de) | 2008-12-24 |
| CZ2003142A3 (cs) | 2003-06-18 |
| ATE380177T1 (de) | 2007-12-15 |
| NO20030303D0 (no) | 2003-01-20 |
| JP2004509077A (ja) | 2004-03-25 |
| NO20030303L (no) | 2003-03-20 |
| MY133881A (en) | 2007-11-30 |
| AR033987A1 (es) | 2004-01-21 |
| PL365703A1 (en) | 2005-01-10 |
| CA2416537A1 (en) | 2002-01-31 |
| BR0112600A (pt) | 2003-06-24 |
| KR20030017642A (ko) | 2003-03-03 |
| WO2002007673A3 (en) | 2003-10-16 |
| CN1582275A (zh) | 2005-02-16 |
| NO325333B1 (no) | 2008-03-31 |
| WO2002007673A2 (en) | 2002-01-31 |
| EP1368318A2 (en) | 2003-12-10 |
| IL154058A0 (en) | 2003-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW407144B (en) | Arylalkylamine calcilytic compounds and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CN102076661B (zh) | 前列腺素d2受体的拮抗剂 | |
| CN101952244B (zh) | 前列腺素d2受体的n，n-二取代氨基烷基联苯拮抗剂 | |
| ES2247795T3 (es) | Compuestos calcioliticos. | |
| CN100453529C (zh) | 芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途 | |
| ES2241192T3 (es) | Antagonistas del receptor de integrina. | |
| ES2296774T3 (es) | Compuestos calcioliticos. | |
| BR112014020773A2 (pt) | compostos de sulfonamida e seus usos como inibidores tnap | |
| US6335338B1 (en) | Calcilytic compounds | |
| TW200806647A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US6864267B2 (en) | Calcilytic compounds | |
| ES2229798T3 (es) | Antagonista del receptor e vitronectina. | |
| JP5965387B2 (ja) | Ｔｓｈ受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト | |
| ES2322641T3 (es) | Compuestos cataliticos. | |
| JP2002536330A (ja) | カルシウム消散化合物 | |
| ES2273909T3 (es) | Compuestos calciliticos. | |
| AU2001276923A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| CN101177385A (zh) | 芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途 | |
| US6291459B1 (en) | Calcilytic compounds | |
| US20040009980A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| CN101671310A (zh) | 用作组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物 | |
| WO1998044925A1 (en) | Calcilytic compounds | |
| ES2303099T3 (es) | Compuestos calciliticos. | |
| US20020052509A1 (en) | Calcilytic compounds and method of use |