DE60131781T2 - Kalzilytische verbindungen - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue kalzilytische Verbindungen, Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung als Calciumrezeptor-Antagonisten.
  • In Säugetieren ist extrazelluläres Ca2+ unter strikter homöostatischer Kontrolle und reguliert verschiedene Vorgänge, wie Blutgerinnung, Nerven- und Muskelerregbarkeit und korrekte Knochenbildung. Extrazelluläres Ca2+ inhibiert die Sekretion des Parathormons ("PTH") aus Nebenschilddrüsenzellen, inhibiert die Knochenresorption durch Osteoklasten und stimuliert die Calcitoninsekretion aus C-Zellen. Calciumrezeptorproteine befähigen bestimmte spezialisierte Zellen, auf Änderungen der extrazellulären Ca2+-Konzentration zu reagieren.
  • PTH ist der endokrine Hauptfaktor, der die Ca2+-Homöostase im Blut und in extrazellulären Flüssigkeiten reguliert. PTH erhöht den Ca2+-Spiegel im Blut, indem es auf Knochen- und Nierenzellen einwirkt. Diese Erhöhung in extrazellulärem Ca2+ wirkt dann als ein negatives Rückkopplungssignal, welches die PTH-Sekretion schwächt. Die reziproke Beziehung zwischen extrazellulärem Ca2+ und PTH-Sekretion bildet einen wichtigen Mechanismus, der die körperliche Ca2+-Homöostase aufrechterhält.
  • Extrazelluläres Ca2+ wirkt direkt auf Nebenschilddrüsenzellen, um die PTH-Sekretion zu regulieren. Die Existenz eines Oberflächenproteins der Nebenschilddrüsezelle, das Änderungen in extrazellulärem Ca2+ nachweist, ist bestätigt worden. Siehe Brown et al., Nature 366: 574, 1993. In Nebenschilddrüsenzellen wirkt dieses Protein, der Calciumrezeptor, als ein Rezeptor für extrazelluläres Ca2+, weist Änderungen in der Innenkonzentration von extrazellulärem Ca2+ nach und initiiert eine funktionelle Zellreaktion, die PTH-Sekretion.
  • Extrazelluläres Ca2+ beeinflusst verschiedene Zellfunktionen, die in: Nemeth et al., Cell Calcium 11: 319, 1990, besprochen werden. Extrazelluläres Ca2+ spielt zum Beispiel eine Rolle bei parafollikulären Zellen (C-Zellen) und Nebenschilddrüsenzellen. Siehe Nemeth, Cell Calcium 11: 323, 1990. Die Rolle von extrazellulärem Ca2+ auf Knochenosteoklasten ist ebenfalls untersucht worden. Siehe Zaidi, Bioscience Reports 10: 493, 1990.
  • Von verschiedenen Verbindungen ist bekannt, dass sie die Wirkungen von extrazellulärem Ca2+ auf ein Calciumrezeptormolekül nachahmen. Kalzilytische Mittel sind Verbindungen, die in der Lage sind, die Aktivität des Calciumrezeptors zu inhibieren, was dadurch eine Abnahme in einer oder mehreren, durch extrazelluläres Ca2+ hervorgerufenen, Aktivitäten des Calciumrezeptors verursacht. WO 97/37967 offenbart substituierte aromatische Verbindungen, die als kalzilytische Mittel nützlich sind. Kalzilytische Mittel sind als Leitmoleküle bei der Entdeckung, der Entwicklung, dem Design, der Modifikation und/oder der Konstruktion nützlicher Calciummodulatoren nützlich, welche an Ca2+-Rezeptoren aktiv sind. Derartige kalzilytische Mittel sind bei der Behandlung verschiedener Krankheitszustände nützlich, die durch krankhafte Spiegel einer oder mehrerer Komponenten, z. B. Polypeptiden, wie Hormone, Enzyme oder Wachstumsfaktoren, deren Expression und/oder Sekretion durch die Aktivität an einem oder mehreren Ca2+-Rezeptoren reguliert oder beeinflusst wird, gekennzeichnet sind. Zielkrankheiten oder -störungen für kalzilytische Verbindungen schließen Krankheiten ein, die mit krankhafter Knochenhomöostase und krankhaftem Mineralstoffhaushalt einhergehen.
  • Ein krankhafter Calciumhaushalt ist durch eine oder mehrere der folgenden Aktivitäten gekennzeichnet: eine krankhafte Erhöhung oder Abnahme im Serumcalcium; eine krankhafte Erhöhung oder Abnahme von Calcium in der Harnausscheidung; eine krankhafte Erhöhung oder Abnahme bei den Knochencalciumspiegeln (wie zum Beispiel durch Knochendichtemessungen festgestellt); eine krankhafte Absorption von Calcium aus der Nahrung; eine krankhafte Erhöhung oder Abnahme bei der Herstellung und/oder Freisetzung von Botenstoffen, die Serumcalciumspiegel beeinflussen, wie PTH und Calcitonin; und eine krankhafte Änderung in der durch Botenstoffe ausgelösten Reaktion, was die Serumcalciumspiegel beeinflusst.
  • Somit bieten Calciumrezeptor-Antagonisten einen einzigartigen Ansatz in Richtung einer Arzneimitteltherapie von mit krankhafter Knochenhomöostase oder krankhaftem Mineralstoffhaushalt assoziierten Erkrankungen, wie Hypoparathyreoidismus, Osteosarkom, parodontale Krankheit, Frakturheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Morbus Paget, tumor-assoziierte und mit Frakturheilung assoziierte Hypercalcämie und Osteoporose.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung umfasst neue Calciumrezeptor-Antagonisten, hier nachstehend durch Formel (I) dargestellt, und ihre Verwendung als Calciumrezeptor-Antagonisten bei der Behandlung einer Vielzahl von mit krankhafter Knochenhomöostase oder krankhaftem Mineralstoffhaushalt assoziierten Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hypoparathyreoidismus, Osteosarkom, parodontale Krankheit, Frakturheilung, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Morbus Paget, tumor-assoziierte und mit Frakturheilung assoziierte Hypercalcämie und Osteoporose.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Antagonisierung von Calciumrezeptoren in einem Tier, einschließlich Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der hier nachstehend angegebenen Formel (I) an ein Tier, das es benötigt, umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Erhöhung der Serum-Parathormonspiegel in einem Tier, einschließlich Menschen, bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Verbindung der hier nachstehend angegebenen Formel (I) an ein Tier, das es benötigt, umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden aus der hier nachstehenden Formel (I) ausgewählt:
    Figure 00030001
    wobei:
    A C oder N darstellt mit einem oder zwei N in Ring I;
    D C oder N darstellt mit einem oder zwei N in Ring II, der an Position 4 oder 5 mit Ring I wie dargestellt verknüpft ist;
    X aus CN, NO2, Cl, F und H ausgewählt ist;
    Y aus Cl, F, Br, I und H ausgewählt ist, wenn A C ist;
    Q aus H, R1, SO2R1', R1C(O)OR'1, Tetrazol, CH2OH, COH, SO2NR1'R1'', C(O)NR1'R1'' und NR1SO2R1' ausgewählt ist, wenn D C ist, wobei R1 unabhängig aus Bindung, Wasserstoff, C1-4-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgewählt ist;
    R1' und R1'' unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgewählt sind, oder R1' und R1'' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden; und
    Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl ist, derart, dass der Heteroring N, O oder S enthalten und aromatisch, Dihydro oder Tetrahydro, substituiert oder unsubstituiert, sein kann.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet „Alkyl" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der durch Kohlenstoff-Kohlenstoff Einfachbindungen verbunden ist und 1–20 miteinander verbundene Kohlenstoffatome aufweist. Der Alkylkohlenwasserstoffrest kann linear, verzweigt oder cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Vorzugsweise sind die Substituenten am gegebenenfalls substituierten Alkyl aus Aryl, CO2R, CO2NHR, OH, OR, CO, NH2, Halogen, CF3, OCF3 und NO2 ausgewählt, wobei R H, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-5-Alkenyl, C2-5-Alkinyl, Heterocycloalkyl, Aryl oder Aryl-C1-4-alkyl darstellt; Zusätzliche Substituenten sind aus F, Cl, Br, I, N, S und O ausgewählt. Vorzugsweise liegen nicht mehr als drei Substituenten vor. Stärker bevorzugt weist das Alkyl 1–12 Kohlenstoffatome auf und ist nicht substituiert. Vorzugsweise ist der Alkylrest linear.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet „Cycloalkyl" gegebenenfalls substituierte 3–7-gliedrige carbocyclische Ringe, wobei jedwede Substituenten aus F, Cl, Br, I, N(R4)2, SR4 und OR4 ausgewählt sind, außer es ist anderweitig angegeben.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet „Aryl" einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest mit mindestens einem ein konjugiertes Pi-Elektronensystem aufweisenden Ring, das bis zu zwei konjugierte oder fusionierte Ringsysteme enthält. Aryl schließt carbocyclische Aryl- und Biarylreste ein, wobei alle gegebenenfalls substituiert sein können. Vorzugsweise schließt Aryl Phenyl und Naphthyl ein. Stärker bevorzugt schließt Aryl Phenyl ein. Bevorzugte Substituenten sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R und NO2 ausgewählt, wobei R C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl darstellt.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet „Alkenyl" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthält und der bis zu 5 miteinander verbundene Kohlenstoffatome enthält. Die Alkenylkohlenwasserstoffkette kann gerade, verzweigt oder cyclisch sein. Jedwede Substituenten sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R und NO2 ausgewählt, wobei R C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl darstellt.
  • Wie hier verwendet, bezeichnet „Alkinyl" einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, der mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen enthält und der bis zu 5 miteinander verbundene Kohlenstoffatome enthält. Der Alkinylkohlenwasserstoffrest kann geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein. Jedwede Substituenten sind aus Halogen, C1-4-Alkyl, OCF3, CF3, OMe, CN, OSO2R und NO2 ausgewählt, wobei R C1-4-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl darstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und können in racemischen und optisch aktiven Formen vorkommen. Alle diese Verbindungen und Diastereomere sollen als innerhalb des Geltungsbereichs der Erfindung betrachtet werden.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]1-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin;
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; und
    N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin.
  • Bei pharmazeutisch verträglichen Salzen handelt es sich bei den Mengen und Konzentrationen, in denen die verabreicht werden, um nicht toxische Salze.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze ein, wie jene, die Sulfat, Hydrochlorid, Fumarat, Maleat, Phosphat, Sulfamat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfamat und Chinat enthalten. Ein bevorzugtes Salz ist ein Hydrochlorid. Pharmazeutisch verträgliche Salze können aus Säuren, wie Salzsäure, Maleinsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfaminsäure, Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Fumarsäure und Chinasäure, erhalten werden.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ebenfalls Basenadditionssalze, wie jene, die Benzathin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium, Ammonium, Alkylamin und Zink enthalten, ein, wenn funktionelle saure Reste, wie Carbonsäure oder Phenol, vorliegen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der vorstehenden Formel (I) bereit, die unter Verwendung von Standardtechniken hergestellt werden können. Eine allgemeine Strategie zur Herstellung hier beschriebener bevorzugter Verbindungen kann, wie in diesem Abschnitt beschrieben, ausgeführt werden. Die Beispiele, die folgen, veranschaulichen die Synthese spezifischer Verbindungen. Unter Verwendung der hier beschriebenen Protokolle als Mustervorlage, kann ein Fachmann andere erfindungsgemäße Verbindungen leicht herstellen.
  • Alle Reagenzien und Lösungsmittel wurden von kommerziellen Verkäufern erhalten. Ausgangsmaterialien wurden unter Verwendung von Standardtechniken und -verfahren synthetisiert.
  • Schema 1
    Figure 00070001
  • Schema 2
    Figure 00080001
  • Schema 3
    Figure 00080002
  • Ein allgemeines Verfahren, dass verwendet wird, um viele der Verbindungen zu synthetisieren, kann, wie vorstehend in Schema 1 beschrieben, ausgeführt werden: Eine Lösung eines Biarylalkohols in Aceton wurde mit einer geeigneten Base, wie K2CO3, 15 min. lang erhitzt. R-Glycidylnosylat wurde zugegeben und die Umsetzung über Nacht fortgesetzt, um den entsprechenden Glycidylether (Schema 1) zu ergeben. Eine Lösung des substituierten Glycidylethers und ein Überschuss an Amin (z. B. 1,1-Dimethyl-2-(4-methyloxyphenyl)ethylamin) in absolutem Ethanol, Acetonitril, THF, Dioxan oder jedwedes andere änliche Lösungsmittel wird in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie LiClO4 über Nacht unter Rückfluss gerührt.
  • Behandlung der entsprechenden freien Base mit HCl in entweder der Gasphase oder einer 4 M Dioxanlösung oder durch jedwedes andere Standardverfahren hergestellt. Verfahren zur Herstellung des Biarylphenols werden in Schema 2 und 3 umrissen.
  • Ein 2-Fluor-4-brombenzonitril in DMF wird mit Boronat, Kaliumacetat und katalytischem PdCl2 (dppf) bei 80°C behandelt. Nachdem das Arylbromid verbraucht ist (etwa 2 Std.), wird die Umsetzung auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Arylsäure, 2 M Natriumcarbonat und zusätzlichem Palladiumkatalysator behandelt und dann 18 Std. lang erhitzt, um das mit Fluor substituierte Biarylprodukt zu ergeben.
  • Das Fluor wird mit Kaliumacetat in Acetonitril in Gegenwart von 18-Krone-6 ersetzt, um das entsprechende Phenol zu geben (siehe Schema 2). Alternativ kann ein 2-Methoxy-4-brombenzonitril an eine mit Boronsäure substituierte Arylcarbonsäure unter Verwendung einer katalytischen Menge Tetrakistriphenylphosphinpalladium in einem Gemisch aus Toluol und 2 M Natriumcarbonat gekoppelt werden, um einen Biarylmethylether zu ergeben. Entschützen des Methylethers (z. B. Lithiumiodid, Collidin) gefolgt von Veresterung, gibt das entsprechende Biarylphenol (Schema 3).
  • Um eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Behandlung von Menschen und anderen Säugetieren zu verwenden, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als ein Arzneimittel formuliert.
  • Die kalzilytischen Verbindungen können auf unterschiedlichen Wegen verabreicht werden, einschließlich intravenöser, intraperitonealer, subcutaner, intramuskulärer, oraler, topischer (transdermaler) oder transmukosaler Verabreichung. Für eine systemische Verabreichung wird die orale Verabreichung bevorzugt. Zum Beispiel können die Verbindungen für eine orale Verabreichung in herkömmlichen oralen Dosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten und flüssigen Herstellungen, wie Sirupen, Elixieren und konzentrierten Tropfen, formuliert werden.
  • Alternativ kann Injektion (parenterale Verabreichung) verwendet werden, z. B. intramuskulär, intravenös, intraperitoneal und subcutan. Zur Injektion werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in flüssigen Lösungen formuliert, vorzugsweise in physiologisch verträglichen Puffern oder Lösungen, wie Kochsalzlösung, Hank-Lösung oder Ringer-Lösung. Zusätzlich können die Verbindungen in fester Form formuliert werden und unmittelbar vor der Verwendung wieder gelöst oder suspendiert werden. Lyophilisierte Formen können ebenfalls erzeugt werden.
  • Eine systemische Verabreichung kann ebenfalls durch transmukosale oder transdermale Mittel erfolgen. Für eine transmukosale oder transdermale Verabreichung werden für die zu durchdringende Barriere geeignete Durchdringungsmittel in der Formulierung verwendet. Derartige Durchdringungsmittel sind auf dem Fachgebiet allgemein bekannt und schließen zum Beispiel für eine transmukosale Verabreichung Gallensalze und Fusidinsäurederivate ein. Zusätzlich können Detergenzien verwendet werden, um das Eindringen zu erleichtern. Eine transmukosale Verabreichung kann zum Beispiel durch Nasensprays, Rektalzäpfchen oder Vaginalzäpfchen erfolgen.
  • Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie auf dem Fachgebiet allgemein bekannt, in Salben, Gelen oder Cremes formuliert werden.
  • Die Mengen der verschiedenen zu verabreichenden kalzilytischen Verbindungen können unter Berücksichtigung von Faktoren, wie den IC50-, EC50-Werten der Verbindung, der biologischen Halbwertszeit der Verbindung, dem Alter, der Größe und dem Gewicht des Patienten und der mit dem Patienten assoziierten Krankheit oder Störung, durch Standardverfahren bestimmt werden. Die Wichtigkeit dieser und anderer in Betracht kommender Faktoren sind Fachleuten bekannt.
  • Die verabreichten Mengen hängen ebenfalls von den Verabreichungswegen und dem Grad der oralen Bioverfügbarkeit ab. Für Verbindungen mit geringer oraler Bioverfügbarkeit werden zum Beispiel relativ höhere Dosen verabreicht werden müssen.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der Zusammensetzung um eine Einheitsdosierungsform. Zur oralen Anwendung können zum Beispiel eine Tablette oder Kapsel verabreicht werden, zur nasalen Anwendung kann eine festgelegte Aerosoldosis verabreicht werden, zur transdermalen Anwendung kann eine topische Formulierung oder ein Pflaster verabreicht werden, und für eine transmukosale Abgabe kann ein buccales Pflaster verabreicht werden. In jedem Fall ist das Dosieren derartig, dass der Patient eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Jede Dosierungseinheit für eine orale Verabreichung enthält geeigneterweise von 0,01 bis 500 mg/kg und vorzugsweise von 0,1 bis 50 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, berechnet als die freie Base. Die tägliche Dosierung für parenterale, nasale, orale Inhalation, transmukosale oder transdermale Wege enthält geeigneterweise von 0,01 mg bis 100 mg/kg einer Verbindung der Formel (I). Eine topische Formulierung enthält geeigneterweise 0,01 bis 5,0% einer Verbindung der Formel (1). Wie es einem Fachmann leicht ersichtlich ist, kann der Wirkstoff zum Beispiel 1 bis 6 Mal am Tag, vorzugsweise einmal, ausreichend um die gewünschte Aktivität zu zeigen, verabreicht werden.
  • Wie hier verwendet, schließt eine „Behandlung" einer Krankheit Vermeidung, Verzögerung und Prophylaxe der Krankheit ein, ist aber nicht darauf beschränkt.
  • Die auf den betroffenen Zellen beruhenden Krankheiten und Störungen, welche behandelt oder vermieden werden könnten, schließen Knochenkrankheiten und auf den Mineralstoffhaushalt bezogene Krankheiten oder Störungen; Hypoparathyreoidismus; jene des Zentralnervensystems, wie Krämpfe, Schlaganfall, Kopftrauma, Rückenmarksverletzung, Hypoxie induzierte Nervenzellschädigung, wie es beim Herzstillstand oder Neonatalnotfall auftritt, Epilepsie, neurodegenerative Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Huntington-Krankheit und Parkinson-Krankheit, Demenz, Muskelverspannung, Depression, Angst, Panikstörung, zwanghafte Persönlichkeitsstörung, posttraumatische Belastungsstörung, Schizophrenie, malignes neuroleptisches Syndrom und Tourett-Syndrom; Krankheiten, an denen ein Übermaß an Wasserresorption durch die Niere beteiligt sind, wie das Syndrom der fehlerhaften ADH-Sekretion (SIADH), Zirrhose, kongestive Herzinsuffizienz und Nephrose; Hypertonie; Verhindern und/oder Senken der renalen Toxizität kationischer Antibiotika (z. B. Aminoglycosid-Antibiotika); Motilitätsstörungen des Darms, wie Diarrhöe und Reizdarm; GI Ulcus-Krankheiten; GI-Krankheiten mit exzessiver Calciumabsorption, wie Sarcoidose; Autoimmunkrankheiten und Organtransplantatabstoßung; squamöses Zellkarzinom; und Pancreatitis ein.
  • In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen verwendet, um die Serum-Parathormonspiegel ("PTH") zu erhöhen. Das Erhöhen der Serum-Spiegel von PTH kann beim Behandeln von Krankheiten, wie Hypoparathyreoidismus, Osteosarkom, parodontaler Krankheit, Fraktur, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Morbus Paget, tumor-assoziierter Hypercalcämie und Osteoporose hilfreich sein.
  • In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform werden die vorliegenden Verbindungen zusammen mit einem antiresorptiven Mittel verabreicht. Derartige Mittel schließen Östrogen, 1,25 (OH)2 Vitamin D3, Calcitonin, selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren, Vitronectinrezeptor-Antagonisten, Inhibitoren der V-H+-ATPase, Antagonisten von src SH2, Bisphosphonate und Inhibitoren von Cathepsin K ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Eine andere erfindungsgemäße Ausführungsform beschreibt ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, umfassend das Verabreichen einer Menge einer vorliegenden Verbindung, welche zur Erhöhung des Serumspiegels von PTH ausreicht, an den Patienten. Vorzugsweise wird das Verfahren durch das Verabreichen einer für eine therapeutische Wirkung ausreichenden Menge der Verbindung ausgeführt, die wirksam ist, eine Erhöhung in der Dauer und/oder Quantität des Serumspiegels von PTH zu verursachen.
  • In verschiedenen Ausführungsformen verursacht die an den Patienten verabreichte Verbindung eine Erhöhung im Serum-PTH mit einer Dauer von bis zu einer Stunde, etwa einer bis etwa vierundzwanzig Stunden, etwa einer bis etwa zwölf Stunden, etwa einer bis etwa sechs Stunden, etwa einer bis etwa fünf Stunden, etwa einer bis etwa vier Stunden, etwa zwei bis etwa fünf Stunden, etwa zwei bis etwa vier Stunden oder etwa drei bis etwa sechs Stunden.
  • In einer alternativen erfindungsgemäßen Ausführungsform verursacht die an einen Patienten verabreichte Verbindung eine Erhöhung im Serum-PTH, mit einer Dauer von mehr als etwa vierundzwanzig Stunden, mit der Maßgabe, es zusammen mit einem anti-resorptiven Mittel verabreicht wird.
  • In zusätzlichen verschiedenen Ausführungsformen verursacht die an einen Patienten verabreichte Verbindung eine Erhöhung im Serum-PTH, die eine bis zu zweifach, zwei- bis fünffach, fünf- bis zehnfach und mindestens 10-fach größer ist, als das Serumsignal von PTH im Patienten. Das Signal des Serumspiegels wird in Bezug auf einen Patienten gemessen, der sich der Behandlung nicht unterzieht.
  • Eine Zusammensetzung der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die aktiv sind, wenn sie oral gegeben werden, können als Sirupe, Tabletten, Kapseln und Lutschtabletten formuliert werden. Eine Sirupformulierung wird im Allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des Salzes in einem flüssigen Träger, zum Beispiel Ethanol, Erdnussöl, Olivenöl, Glycerin oder Wasser, mit einem Aroma- oder Farbstoff bestehen. Wenn es sich bei der Zusammensetzung um die Form einer Tablette handelt, kann jedweder pharmazeutische Träger, der routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird, verwendet werden. Beispiele derartiger Träger schließen Magnesiumstearat, Terra alba, Talk, Gelatine, Gummi arabicum, Stearinsäure, Stärke, Lactose und Saccharose ein. Wenn es sich bei der Zusammensetzung um die Form einer Kapsel handelt, ist jedwede Routine-Einkapselung, zum Beispiel unter Verwendung der vorstehend erwähnten Träger, in einer Hartschalengelatinekapsel geeignet. Wenn es sich bei der Zusammensetzung um die Form einer Weichschalengelatinekapsel handelt, kann jedweder pharmazeutische Träger in Betracht kommen, der routinemäßig zur Herstellung von Dispersionen oder Suspensionen verwendet wird, zum Beispiel wässrige Gummi, Cellulosen, Silicate oder Öle, und werden in eine Weichschalengelatinekapsel aufgenommen.
  • Typische parenterale Zusammensetzungen bestehen aus einer Lösung oder Suspension einer Verbindung oder eines Salzes in einem sterilen wässrigen oder nicht wässrigen Träger, der gegebenenfalls ein parenteral verträgliches Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl, enthält.
  • Typische Zusammensetzungen zur Inhalation sind in Form einer Lösung, Suspension oder Emulsion, die als ein trockenes Pulver oder, unter Verwendung eines üblichen Treibmittels, wie Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, in Form eines Aerosols verabreicht werden können.
  • Eine typische Zäpfchenformulierung umfasst eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das beim Verabreichen auf diese Weise mit einem Binde- und/oder Gleitmittel, zum Beispiel polymeren Glycolen, Gelatinen, Kakaobutter oder pflanzlichen Wachsen oder Fetten mit niedrigem Schmelzpunkt oder deren synthetischen Analoga, aktiv ist.
  • Typische dermale und transdermale Formulierungen umfassen ein übliches wässriges oder nicht wässriges Vehikel, zum Beispiel eine Creme, Salbe, Lotion oder Paste oder es handelt sich um die Form eines medizinischen Heftpflasters, Pflasters oder einer Membran.
  • Vorzugsweise ist die Zusammensetzung um die eine Einheitsdosierungsform, zum Beispiel eine Tablette, Kapsel oder festgelegte Aerosoldosis, so dass der Patient eine Einzeldosis verabreichen kann.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden, werden keine unverträglichen toxikologischen Wirkungen erwartet.
  • Die biologische Aktivität der Verbindungen der Formel (I) wird durch die folgenden Tests demonstriert:
  • I) Calciumrezeptor-Inhibitor-Test
  • Die kalzilytische Aktivität wurde durch das Bestimmen des IC50-Wertes der Testverbindung für das Blockieren der Erhöhungen von intrazellulärem Ca2+, ausgelöst durch extrazelluläres Ca2+ in HEK 293 4.0–7 Zellen, die den menschlichen Calciumrezeptor stabil exprimieren, gemessen. HEK 293 4.0–7 Zellen wurden konstruiert, wie von Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10, Ergänzungsbd. 1: S 483, 1995 (hiermit hier durch Bezugnahme aufgenommen) beschrieben. Intrazelluläre Ca2+-Erhöhungen wurden durch das Erhöhen von extrazellulärem Ca2+ von 1 auf 1,75 mM ausgelöst. Intrazelluläres Ca2+ wurde unter Verwendung von Fluo-3, einem fluoreszierenden Calciumindikator, gemessen.
  • Das Verfahren war wie folgt:
    • 1. Zellen wurden in T-150 Kolben in Selektionsmedien (DMEM, ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum und 200 μg/ml Hygromycin B), unter 5% CO2:95% Luft bei 37°C gehalten, und wurden bis zu einer Konfluenz von 90% aufgezogen.
    • 2. Das Medium wurde abdekantiert und die monomolekulare Zellschicht wurde zweimal mit bei 37°C gehaltener, phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen. Nach dem zweiten Waschen wurden 6 ml 0,02% EDTA in PBS zugegeben und 4 Minuten lang bei 37°C inkubiert. Im Anschluss an die Inkubation wurden die Zellen durch sanfte Bewegung dispergiert.
    • 3. Zellen aus 2 oder 3 Kolben wurden zusammengefasst und pelletiert (100 × g). Das Zellpellet wurde in 10–15 ml SPF-PCB+ resuspendiert und erneut durch Zentrifugation pelletiert. Dieses Waschen wurde zweimal durchgeführt. Sulfat- und phosphatfreier Nebenschilddrüsenzell-Puffer (SPF-PCB) enthält 20 mM Na-Hepes, pH 7,4, 126 mM NaCl, 5 mM KCl und 1 mM MgCl2. SPF-PCB wurde hergestellt und bei 4°C gelagert. Am Verwendungstag wurde SPF-PCB mit 1 mg/ml D-Glucose und 1 mM CaCl2 ergänzt und dann in zwei Fraktionen aufgeteilt. Zu der einen Fraktion wurde Rinderserumalbumin (BSA; Fraktion V, ICN) mit 5 mg/ml (SPF-PCB+) gegeben. Dieser Puffer wurde für das Waschen, Beladen und Halten der Zellen verwendet. Die BSA-freie Fraktion wurde für das Verdünnen der Zellen in der Küvette für Messungen der Fluoreszenz verwendet.
    • 4. Das Pellet wurde in 10 ml SPF-PCB+, der 2,2 μM Fluo-3 (Molecular Probes) enthielt, resuspendiert und 35 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert.
    • 5. Im Anschluss an die Inkubationsperiode wurden die Zellen durch Zentrifugation pelletiert. Das so erhaltene Pellet wurde mit SPF-PCB+ gewaschen. Nach diesem Waschen wurden die Zellen in einer Dichte von 1–2 × 106 Zellen/ml in SPF-PCB+ resuspendiert.
    • 6. Für das Aufzeichnen der Fluoreszenzsignale wurden 300 μl der Zellsuspension in 1,2 ml SPF-Puffer, der 1 mM CaCl2 und 1 mg/ml D-Glucose enthielt, verdünnt. Fluoreszenzmessungen wurden unter konstantem Rühren bei 37°C unter Verwendung eines Spektralfluorimeters durchgeführt. Anregungs- und Emissionswellenlängen wurden bei 485 bzw. 535 nm gemessen. Um die Fluoreszenzsignale zu kalibrieren, wurde, um Fmax zu erhalten, Digitonin (5 mg/ml in Ethanol) zugegeben, und das scheinbare Fmin wurde durch Zugabe von Tris-EGTA (2,5 M Tris-Base, 0,3 M EGTA) bestimmt. Die Konzentration von intrazellulärem Calcium wurde unter Verwendung der folgenden Gleichung berechnet: Intrazelluläres Calcium = (F – Fmin/Fmax) × Kd; wenn Kd = 400 nM.
    • 7. Um die potentielle kalzilytische Aktivität der Testverbindungen zu bestimmen, wurden Zellen 90 Sekunden vor dem Erhöhen der Konzentration von extrazellulärem Ca2+ von 1 auf 2 mM mit der Testverbindung (oder Vehikel als Kontrolle) inkubiert. Kalzilytische Verbindungen wurden durch ihre Fähigkeit nachgewiesen, Erhöhungen bei der Konzentration von intrazellulären Ca2+, ausgelöst durch extrazelluläres Ca2+, in einer konzentrationsabhängigen Weise zu blockieren.
  • Im Allgemeinen handelt es sich bei jenen Verbindungen, die in dem Calciumrezeptor-Inhibitor-Test niedrigere IC50-Werte aufweisen, um stärker bevorzugte Verbindungen. Verbindungen, mit einem IC50-Wert von größer als 50 μM, wurden als inaktiv betrachtet. Bevorzugte Verbindungen sind jene, die einen IC50-Wert von 10 μM oder weniger, aufweisen, stärker bevorzugte Verbindungen weisen eine IC50 von 1 μM auf und am meisten bevorzugte Verbindungen weisen einen IC50-Wert von 0,1 μM oder weniger auf.
  • (II) Calciumrezeptor-Bindungstest
  • HEK 293 4.0–7 Zellen, stabil transfiziert mit dem menschlichen Nebenschilddrüsen-Calciumrezeptor („HuPCaR") wurden in T180 Gewebekulturflaschen maßstäblich vergrößert. Die Plasmamembran wird durch Polytronhomogenisierung oder Glas-Douncing in Puffer (50 mM Tris-Cl pH 7,4, 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2) in Gegenwart eines Proteaseinhibitor-Cocktails, der 1 μM Leupeptin, 0,04 μM Pepstatin und 1 mM PMSF enthält, erhalten. Aliquotierte Membran wurde schnell gefroren und bei –80°C gelagert. Eine 3H-markierte Verbindung wurde auf eine radiospezifische Aktivität von 44 Ci/mmol radiomarkiert und wurde aliquotiert und für die radiochemische Stabilität in flüssigem Stickstoff gelagert.
  • Ein typisches Umsetzungsgemisch enthält 2 nM 3H-Verbindung ((R,R)-N-4'-Methoxy-t-3-3'-methyl-1'-ethylphenyl-1(1-naphthyl)ethylamin) oder die 3H-Verbindung (R)-N-[2-Hydroxy-3-(3-chlor-2-cyanophenoxy)propyl]-1,1-dimethyl-2-(4-methoxyphenyl)ethylamin, 4–10 μg Membran in Homogenisationspuffer, der 0,1% Gelatine und 10% EtOH in einem Umsetzungsvolumen von 0,5 ml enthält. Die Inkubation wird in 12 × 75 Polyethylenröhrchen in einem Eiswasserbad durchgeführt. Zu jedem Röhrchen wird 25 μl der Testprobe in 100% EtOH gegeben, gefolgt von 400 μl kaltem Inkubationspuffer und 25 μl 40 nM 3H-Verbindung in 100% EtOH für eine Endkonzentration von 2 nM. Die Bindungsumsetzung wird durch die Zugabe von 50 μl in Inkubationspuffer verdünnter HEK 293 4.0–7 Membran, 80–200 μg/ml, initiiert, und man lässt sie 30 min. lang bei 4°C inkubieren. Bei dem Waschpuffer handelt es sich um 50 mM Tris-HCl, der 0,1% PEI enthält. Nichtspezifische Bindung wird durch die Zugabe eines 100-fachen Überschusses eines nicht markierten homologen Liganden bestimmt, und es handelt sich im Allgemeinen um 20% der Gesamtbindung. Die Bindungsumsetzung wird durch schnelle Filtration auf mit 1% PEI vorbehandelte GF/C Filter unter Verwendung eines Brandel-Erntegerätes beendet. Die Filter werden in Szintillationsflüssigkeit gelegt und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung festgestellt.
  • Beispiele
  • Kernmagnetische Resonanzspektren wurden entweder bei 250 oder 400 MHz unter Verwendung eines Bruker AM 250- bzw. Bruker AC 400-Spektrometers aufgezeichnet. Bei CDCl3 handelt es sich um Deuteriochloroform, bei DMSO-d6 handelt es sich um Hexadeuteriodimethylsulfoxid und bei CD3OD handelt es sich um Tetradeuteriomethanol. Chemische Verschiebungen werden in Teilen je Millionen (•) tieffeld des internen Standards Tetramethylsilan angegeben. Bei Abkürzungen für NMR-Daten handelt es sich um folgende: s = Singlett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, m = Multiplett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, app = scheinbar, br = breit. J gibt die in Hertz gemessene NMR Kopplungskonstante an. Infrarotspektren (IR) mit konstanter Wellenlänge wurden auf einem Perkin-Elmer 683 Infrarot-Spektrometer aufgezeichnet, und Fourier-Transformations-Infrarot-Spektren (FTIR) wurden auf einem Nicolet Impact 400 D Infrarot-Spektrometer aufgezeichnet. IR- und FTIR-Spektren wurden im Transmissions-Modus aufgezeichnet und die Bandenpositionen werden in inversen Wellenzahlen (cm–1) angegeben. Massenspektren wurden entweder auf VG 70 FE-, PE Syx API III- oder VG ZAB HF-Geräten, unter Verwendung des schnellem Atombeschuss-(FAB)- oder Elektrospray-(ES)-ionisationstechniken aufgenommen. Elementaranalysen wurden unter Verwendung eines Perkin-Elmer 240C Elementaranalysegeräts erhalten. Schmelzpunkte wurden auf einem Thomas-Hoover Schmelzpunktapparat genommen und sind unkorrigiert. Alle Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
  • Für die Dünnschicht-Chromatographie wurden Analtech Silica Gel GF und E. Merck Silica Gel 60 F-254 Dünnschichtplatten verwendet. Sowohl Flash- als auch Schwerkraftchromatographie wurde auf E. Merck Kieselgel 60 (230–400 Maschenweite) Silicagel durchgeführt. Analytische und präparative HPLC wurden auf Rainin oder Beckman Chromatographen durchgeführt. ODS bezeichnet einen mit Octadecylsilyl derivatisierten chromatographischen Silicagelträger. 5 μ Apex ODS gibt einen von Jones Chromatography, Littleton, Colorado hergestellten, mit Octadecylsilyl derivatisierten chromatographischen Silicagelträger an, der eine nominale Teilchengröße von 5 μ aufweist. Bei YMC ODS-AQ® handelt es sich um einen chromatographischen ODS-Träger und es ist ein eingetragenes Warenzeichen der YMC Co. Ltd., Kyoto, Japan. Bei PRP-1® handelt es sich um einen polymeren (Styrol-Divinylbenzol) chromatographischen träger, und es ist ein eingetragenes Warenzeichen der Hamilton Co., Reno, Nevada. Bei Celite® handelt es sich um ein Filterhilfsmittel, das aus mit Säure gewaschenem diatomeenartigem Siliciumoxid besteht, und ein eingetragenes Warenzeichen der Manville Corp., Denver, Colorado ist.
  • Dem vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahren folgend sind die folgenden Verbindungen synthetisiert worden:
  • Beispiel 1
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • a) 5-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-nicotinsäureethylester
  • Eine Lösung aus 2-Fluor-4-brombenzonitril in DMF wird mit Kaliumacetat, Bis(pinacolato)diboron (1,1 Äquiv.) und katalytischem PdCl2 (dppf) behandelt und 2 Std. lang bei 80°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, und 4-Bromnicotinsäure (1 Äquiv.) wird zusammen mit frischem Katalysator und 2 M Na2CO3 zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wird 18 Std. lang bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wird entfernt, und der Rückstand wird 18 Std. lang mit 4 N HCl/Dioxan in rückfließendem Ethanol behandelt. Die Umsetzung wird bis zur Trockene reduziert und der Rückstand in Ethylacetat wird mit NaHCO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene reduziert, um 5-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-nicotinsäureethylester zu ergeben.
  • b) 5-(4-Cyano-3-hydroxy-phenyl)-nicotinsäureethylester
  • Ein Gemisch aus 5-(4-Cyano-3-fluor-phenyl)-nicotinsäureethylester aus Beispiel 1a, Kaliumacetat (2 Äquiv.) und 18-Krone-6-Ether (2 Äquiv.) in MeCN wird 36 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, wässriges Natriumcarbonat wird zugegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert (verworfen). Die wässrige Schicht wird mit 1 N HCl neutralisiert, mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Flash-Säulenchromatographie gibt 5-(4-Cyano-3-hydroxy-phenyl)-nicotinsäureethylester.
  • c) 5-(4-Cyano-3-R-oxiranylmethoxy-phenyl)-nicotinsäureethylester
  • Ein Gemisch aus dem 5-(4-Cyano-3-hydroxy-phenyl)-nicotinsäureethylester aus Beispiel 1b (1 Äquiv.), Kaliumcarbonat (2 Äquiv.) und R-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1 Äquiv.) in Aceton wird 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert, um 5-(4-Cyano-3-R-oxiranylmethoxy-phenyl)-nicotinsäureethylester zu ergeben.
  • d) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus 5-(4-Cyano-3-R-oxiranylmethoxy-phenyl)-nicotinsäureethylester aus Beispiel 1c (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 2
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 1d in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin als sein bis-Hydrochloridsalz zu ergeben.
  • Beispiel 3
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus der Verbindung aus Beispiel 1c (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert, und durch Flash-Säulenchromatographie zu N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]1-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin gereinigt.
  • Beispiel 4
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 3 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 5
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 1c (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert, durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 6
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyao-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 5 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben und 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 7
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • a) 6-(4-Cyano-3-R-oxiranylmethoxy-phenyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester
  • Benutzung des in Beispiel 1a–c umrissenen Verfahrens, wobei aber 4-Bromnicotinsäure mit 6-Brompicolinsäure in Beispiel 1a ersetzt wird, gibt 6-(4-Cyano-3-R-oxiranylmethoxy-phenyl)-pyridin-2-carbonsäureethylester.
  • b) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]1-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 7b (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 8
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 7b in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin als sein bis-Hydrochloridsalz zu ergeben.
  • Beispiel 9
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 7b (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 10
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 9 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin zu geben.
  • Beispiel 11
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 7b (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 12
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 11 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 13
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • a) 2-Brom-3-methoxy-pyridin
  • Eine Lösung aus 2-Brom-3-hydroxy-pyridin (1 Äquiv., Aldrich Chemical Company) in THF wird mit NaH (1 Äquiv.) 30 min lang bei 0°C behandelt. Methyliodid (1 Äquiv.) wird zugegeben und 18 Std. lang gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% Na2CO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene reduziert, um 2-Brom-3-methoxy-pyridin zu ergeben.
  • b) 3-Methoxy-pyridin-2-carbonitril
  • Eine Lösung aus 2-Brom-3-methoxy-pyridin aus Beispiel 13a in DMSO wird mit NaCN 18 Std. lang bei 120°C behandelt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% Na2CO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um 3-Methoxy-pyridin-2-carbonitril zu ergeben.
  • c) 6-Brom-3-methoxy-pyridin-2-carbonitril
  • Eine Lösung aus 3-Methoxy-pyridin-2-carbonitril aus Beispiel 13b in CCl4 wird mit N-Bromsuccinimid (1 Äquiv.) und katalytischem 2,2-Azobisisobutyronitril behandelt und wird 18 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% Na2CO3 (wässrig), 5% Na2S2O3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene reduziert, um 6-Brom-3-methoxy-pyridin-2-carbonitril zu ergeben.
  • d) 4-(6-Cyano-5-methoxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester
  • Eine Lösung aus 6-Brom-3-methoxy-pyridin-2-carbonitril aus Beispiel 13c in Toluol wird mit 2 M Na2CO3 (wässrig), 4-Carboxylphenylboronsäure (1 Äquiv.), Ethanol und katalytischem (Ph3P)4Pd) behandelt und wird 18 Std. lang bei 80°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, und der Rückstand wird in Ethanol mit 4 N HCl in Dioxan aufgelöst und 18 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 5% Na2CO3 (wässrig) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockene reduziert, um 4-(6-Cyano-5-methoxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester zu ergeben.
  • e) 4-(6-Cyano-5-hydroxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester
  • Eine Lösung aus 4-(6-Cyano-5-methoxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester aus Beispiel 13d in Collidin wird mit LiI behandelt und 24 Std. lang bei 120°C erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wird bis zur Trockene reduziert, der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 1 N HCl neutralisiert. Der so erhaltene Niederschlag wird gesammelt und getrocknet, um 4-(6-Cyano-5-hydroxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester zu ergeben.
  • f) 4-(6-Cyano-5-oxiranylmethoxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester
  • Ein Gemisch der Verbindung aus Beispiel 13e (1 Äquiv.), Kaliumcarbonat (2 Äquiv.), und R-Glycidyl-3-nitrobenzolsulfonat (1 Äquiv.) in Aceton wird 24 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, konzentriert, wird in H2O aufgenommen und wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und konzentriert, um 4-(6-Cyano-5-oxiranylmethoxy-pyridin-2-yl)-benzoesäureethylester zu ergeben.
  • g) N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 13f (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1- Dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 14
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung aus der Verbindung aus Beispiel 13g in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben und 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 15
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 13e (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird gekühlt, konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]1-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 16
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung aus Beispiel 15 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 17
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Ein Gemisch aus Beispiel 13e (1 Äquiv.), Lithiumperchlorat (1 Äquiv.) und 1,1-Dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin (1,1 Äquiv.) in Dioxan wird 48 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, konzentriert und durch Flash-Säulenchromatographie gereinigt, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu ergeben.
  • Beispiel 18
  • Herstellung von N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin
  • Zu einer gerührten Lösung der Verbindung von Beispiel 5 in Dioxan wird 2,5 N NaOH (wässrig) gegeben. Die so erhaltene Lösung wird 18 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in H2O aufgenommen, mit 2 N HCl auf pH = 4 angesäuert, um N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin zu geben.
  • Beispiel 19
  • Parenterale Formulierung
  • Ein Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung wird durch das Auflösen einer geeigneten Menge einer Verbindung der Formel (I) in Polyethylenglycol unter Erhitzen hergestellt. Diese Lösung wird dann mit Wasser für Injektionen verdünnt (auf 100 ml). Die Lösung wird dann durch Filtration durch einen 0,22 Mikrometer Membranfilter steril gemacht und in sterilen Behältern verschlossen.
  • Alle Veröffentlichungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Patente und Patentanmeldungen, die in dieser Beschreibung zitiert werden, werden hier durch Bezugnahme aufgenommen, so als ob für jede einzelne Veröffentlichung besonders und einzeln angegeben wäre, dass sie durch Bezugnahme, als ob vollständig dargelegt, aufgenommen wird.

Claims (10)

  1. Verbindung gemäß nachstehender Formel (I):
    Figure 00290001
    wobei: A C oder N darstellt mit einem oder zwei N in Ring I; D C oder N darstellt mit einem oder zwei N in Ring II, der an Position 4 oder 5 mit Ring I wie dargestellt verknüpft ist; X aus CN, NO2, Cl, F und H ausgewählt ist; Y aus Cl, F, Br, I und H ausgewählt ist, wenn A C ist; Q aus H, R1, SO2R1', R1C(O)OR'1, Tetrazol, CH2OH, COH, SO2NR1'R1'', C(O)NR1'R1'', und NR1SO2R1' ausgewählt ist, wenn D C ist, wobei R1 unabhängig aus Bindung, Wasserstoff, C1-4-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgewählt ist, R1' und R1'' unabhängig aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl und gegebenenfalls substituiertem Alkyl ausgewählt sind, oder R1' und R1'' zusammen einen 3- bis 7-gliedrigen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden; Ar Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder substituiert, Heteroaryl oder kondensiertes Heteroaryl ist, derart, dass der Heteroring N, O oder S enthalten und aromatisch, Dihydro oder Tetrahydro, substituiert oder unsubstituiert, sein kann, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus: N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-ethylcarboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[5-carboxyl]-3-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-ethylcarboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-5-[[3-carboxyl]-2-pyridyl]phenoxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(5-chlorthienyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]]-1,1-dimethyl-2-(indan-2-yl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-ethylcarboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]]-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin; N-[(2R)-Hydroxy-3-[[2-cyano-4-[[4-carboxyl]phenyl]-3-pyridyloxy]propyl]1-1,1-dimethyl-4-(methoxyphenyl)ethylamin.
  3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung eines Calciumrezeptors.
  4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit oder Störung, die durch eine krankhafte Knochenhomöostase oder krankhaften Mineralstoffhaushalt gekennzeichnet ist.
  5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Krankheit oder Störung des Knochens oder der Mineralisation ausgewählt ist aus: Osteosarkom, parodontaler Krankheit, Frakturheilung, Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, Morbus Paget, tumor-assoziierter Hypercalcämie und Osteoporose.
  6. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei die Krankheit oder Störung des Knochens oder der Mineralisation Osteoporose ist.
  7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Erhöhung der Serum-Parathormonspiegel.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Antagonisierung eines Calciumrezeptors zur Mitverabreichung mit einem antiresorptiven Mittel.
  9. Verwendung wie beansprucht in Anspruch 8, wobei das antiresorptive Mittel ausgewählt ist aus Östrogen, 1,25 (OH)2 Vitamin D3, Calcitonin, selektiven Östrogenrezeptormodulatoren, Vitronectin-Rezeptor-Antagonisten, V-H+-ATPase-Hemmern, src SH2-Antagonisten, Bisphosphonaten und Kathepsin-K-Hemmern.
  10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung wie in Anspruch 1 oder Anspruch 2 beansprucht zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Exzipienten und/oder Träger.
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