CN101177385A - 芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途 - Google Patents

芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的芳基磺酰胺及其类似物，其制备方法及其在治疗神经变性疾病中，特别是预防和治疗神经变性疾病，并尤其是在治疗脑中风和颅脑外伤中的用途。

Description

芳基磺酰胺及其类似物及其在治疗神经变性疾病中的用途
本申请为申请日为1998年2月10日、申请号为98804381.5的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的芳基磺酰胺及其类似物，其制备方法及其在预防和治疗神经变性疾病中，特别是在治疗脑中风和颅脑外伤中的用途。
背景技术
Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)，在较小程度上，还有Δ8-THC是大麻(大麻(marihuana)、印度大麻(hashish))植物提取物中的生物有效成分并对人脑中枢神经系统(CNS)起作用。大麻制剂潜在的历史和现代治疗用途特别包括治疗疼痛、呕吐、厌食、青光眼和运动失调。
至今，已鉴定了大麻素受体的两个亚型和一种剪接变体。CB1受体(Nature 1990，346，561)和一种剪接变体CB1a(J.Biol.Chem.1995，270，3726)主要位于中枢神经系统。CB2受体主要发现于外周组织，特别是白血胞、脾和巨噬细胞中(Eur.J.Biochem.1995，232，54)。
CB1和CB2受体具有7个跨膜区并属于G蛋白受体家族。这两种受体都通过Gi/Go蛋白负偶联腺苷酸环化酶并可能负偶联突触前释放的谷氨酸(J.Neurosci.1996，16，4322)。CB1受体还正偶联钾通道，并且也负偶联N-和Q-型钙通道。
如今已知四类CB1受体激动剂；经典的大麻素类如Δ9-THC、非经典的大麻素类、氨基烷基吲哚类和类二十烷酸类。后者包括一般可接受的内源性CB1受体激动剂anandamide。
还知道脑中风是人脑区突然循环紊乱的后果，随后造成功能丧失，伴发相应的神经和/或生理症状。脑中风的原因在于脑出血(例如，在高血压、动脉硬化和动脉瘤造成的血管破裂后)和局部缺血(例如，血压降低危象或栓塞造成的)。脑功能丧失导致脑细胞退化或破坏(Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981，1，155；Chem.Eng.News 1996(May 13)，41；Trends Pharmacol.Sci.1996，17，227)。颅脑外伤指牵涉到脑的封闭性和开发性颅外伤。
发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物及其盐：
R1-A-D-E-G-L-R2    (I)
其中
R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团：
Figure S2007101667578D00021
Figure S2007101667578D00022
或
Figure S2007101667578D00023
其中a表示1或2，
R3表示氢原子、(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：
卤素、羧基、羟基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，该基团可被卤素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羟基取代；
式-(CO)b-NR4R5基团，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基、(C1-C6)-酰基、环(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C6)-烷基，该基团任选地被氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代，
或者R4和R5与氮原子一起形成5或6元饱和杂环，该杂环可任选含有一个或多个其它杂原子，这些杂原子选自S和O和/或一个或多个式-NR8的基团，
其中R8表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；
及式-NR6-SO2-R7的基团，
其中R6表示氢原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C4)-亚烷基，
D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基团，
其中c表示0、1或2，
R9表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
G表示两处键合的(C6-C10)-芳基或两处键合的5至7元芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
羟基、三氟甲基、羧基、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，
及下式的基团：
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、  -NR12-SO2R13、
-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，
其中d表示1、2、3或4，
e和f相同或不同并表示0或1，
R10和R11与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R12与上述R6的定义相同，而它们可相同或不同，
R13与上述R7的定义相同，而它们可相同或不同，
R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
或者彼此独立地表示下式的基团：
-(CH2)g-NR17R18，
其中g表示1、2、3或4，
而R17和R18与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R16表示(C6-C10)-芳基，
L表示下式的基团：
-O-、-NH-、
Figure S2007101667578D00041
-N(R20)-SO-，
Figure S2007101667578D00042
Figure S2007101667578D00043
Figure S2007101667578D00045
Figure S2007101667578D00046
或
Figure S2007101667578D00047
其中该基团与G的键合在左侧键，
而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氢原子或(C1-C4)-烷基，
或者R19表示式-SO2R2的基团，
R2表示(C6-C10)-芳基或5至7元饱和芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、三氟甲基、硝基、氨基和(C1-C6)烷基，
或表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00048
或吗啉，
或表示C3-C8-环烷基，
或表示(C1-C12)-烷基、(C2-C12)-链烯基或(C2-C12)-链炔基，其中每个基团任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、三氟甲基、羟基、氰基、叠氮基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C6)-烷氧基、下式的基团
Figure S2007101667578D00051
-NR28R29，
其中R28和R29与上述R4和R5的定义相同，而它们相同或不同；
苯基，该苯基任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、硝基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基团，
其中R30和R31相同或不同并表示氢原子或(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；
及5至6元环的芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，其任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、硝基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和式-NR30R31的基团，
其中R30和R31定义如上，
或者，
L和R2一起表示下式的基团。
优选的式(I)化合物为如下化合物及其盐：
其中
R1表示苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团：
Figure S2007101667578D00061
Figure S2007101667578D00062
或
Figure S2007101667578D00063
其中a表示1或2，
R3表示氢原子、(C2-C4)-链烯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：
卤素、羧基、羟基、苯基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-烷氧羰基、(C1-C6)-烷基，就其而言，该基团可被卤素、(C1-C4)-烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基或羟基取代；
式-(CO)b-NR4R5基团，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基、(C1-C4)-酰基、环(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C4)-烷基，该基团任选地被氨基、单(C1-C4)-烷基氨基、二(C1-C4)-烷基氨基取代，
或者R4和R5与氮原子一起形成吗啉、哌啶或N-甲基哌嗪环；
及式-NR6-SO2-R7的基团，
其中R6表示氢原子、苯基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，
R7表示苯基或(C1-C5)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C4)-亚烷基，
D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基团，
其中c表示0、1或2，
R9表示氢原子、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基，
G表示两处键合的苯基、萘基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基，其中每个都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
羟基、三氟甲基、羧基、卤素、(C1-C4)-烷基、羟基(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基，及下式的基团：
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、
-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，
其中d表示1、2、3或4，
e和f相同或不同并表示0或1，
R10和R11与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R12与上述R6的定义相同，而它们可相同或不同，
R13与上述R7的定义相同，而它们可相同或不同，
R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
或者彼此独立地表示下式的基团：
-(CH2)g-NR17R18，
其中g表示1、2或3，
而R17和R18与上述R10和R11的定义相同，而它们可以相同或不同，
R16表示苯基或萘基，
L表示下式的基团：
-O-，-NH-，
Figure S2007101667578D00081
-N(R20)-SO-，
Figure S2007101667578D00082
Figure S2007101667578D00083
Figure S2007101667578D00084
或
Figure S2007101667578D00085
其中该基团与G的键合在左侧键，
而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氢原子或(C1-C3)-烷基，
或者R19表示式-SO2R2的基团，
R2表示苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或嘧啶基，其中每个都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、氨基、三氟甲基、硝基和(C1-C4)烷基，
或表示下式的基团：
或吗啉，
或表示环丙基、环己基或环戊基，
或表示(C1-C10)-烷基、(C2-C10)-链烯基或(C2-C10)-链炔基，其中每个基团任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、三氟甲基、羟基、叠氮基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C5)-全氟烷氧基、部分氟化的(C1-C4)-烷氧基、下式的基团
和-NR28R29，
其中R28和R29与上述R4和R5的定义相同，而它们相同或不同；
苯基，该苯基任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、硝基、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基团，
其中30和R31相同或不同并表示氢原子或(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-酰基；
吡啶基和嘧啶基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
卤素、硝基、羟基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基和式-NR30R31的基团，
其中R30和R31定义如上，
或者，
L和R2一起表示下式的基团，
Figure S2007101667578D00101
特别优选的式(I)化合物为如下化合物及其盐：
其中
R1表示苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基或下式的基团：
Figure S2007101667578D00102
Figure S2007101667578D00103
或
Figure S2007101667578D00104
其中a表示1或2，
R3表示氢原子、(C2-C3)-链烯基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：
氯、氟、羧基、羟基、苯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C1-C4)-烷基，就其而言，该基团可被氯、甲磺酰氧基或羟基取代；
式-(CO)b-NR4R5基团，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、(C1-C3)-酰基、环(C4-C6)-酰基、苯甲酰基或(C1-C3)-烷基，该基团任选地被氨基、单(C1-C3)-烷基氨基、二(C1-C3)-烷基氨基取代，
或者R4和R5与氮原子一起形成吗啉、哌啶或N-甲基哌嗪环；
及式-NR6-SO2-R7的基团，
其中R6表示氢原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-酰基，
R7表示苯基或(C1-C4)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C3)-烷基，
D表示氧原子或式-S(O)c-或-N(R9)-基团，
其中c表示0、1或2，
R9表示氢原子、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-酰基，
G表示两处键合的苯基、萘基、嘧啶基、哒嗪基或吡啶基，其中每个都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
羟基、三氟甲基、羧基、氟、氯、溴、(C1-C3)-烷基、羟基(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧羰基，及下式的基团：
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、  -NR12-SO2R13、
-(CH2)e-(CO)f-NR14R15、-CH2OH和-OR166，
其中d表示1、2或3，
e和f相同或不同并表示0或1，
R10和R11表示氢原子或甲基，
R12表示氢原子，
R13表示(C1-C4)-烷基，
R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
或者彼此独立地表示式-(CH2)g-NR17R18，
其中g表示1、2或3，
而R17和R18表示氢原子或甲基，
或者R14和R15与氮原子一起形成下式的基团
Figure S2007101667578D00121
R16表示苯基或萘基，
L表示下式的基团：
-O-，-NH-，
Figure S2007101667578D00122
-N(R20)-SO-，
Figure S2007101667578D00123
Figure S2007101667578D00124
Figure S2007101667578D00125
或
其中该基团与G的键合在左侧键，
而其中R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26和R27相同或不同并表示氢原子、甲基或乙基，
或者R19表示式-SO2R2的基团，
R2表示苯基、呋喃基或吡啶基，其中每个都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
氟、氯、溴或三氟甲基，
或表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00131
或吗啉，
或表示环戊基或环己基，
或表示(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-链炔基，其中每个基团任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、叠氮基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C4)-全氟烷氧基、三氟甲基-取代的的(C1-C4)-烷氧基、下式的基团
Figure S2007101667578D00132
和-NR28R29，
其中R28和R29表示氢原子或甲基；
苯基、吡啶基和嘧啶基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
氟、氯、溴、硝基、羟基、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基和式-NR30R31的基团，
其中R30和R31相同或不同并表示氢原子、甲基或甲基羰基；
或者，
L和R2一起表示下式的基团，
Figure S2007101667578D00141
本发明还涉及式(I)的化合物及其盐：
其中
R1表示(C6-C10)-芳基、喹啉基或下式的基团：
Figure S2007101667578D00142
或
其中a表示1或2，
上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：
卤素、羧基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，该基团可被卤素或羟基取代；
式-(CO)b-NR4R5基团，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基或(C1-C6)-烷基，
及式-NR6-SO2-R7的基团，
其中R6表示氢原子、苯基或(C1-C6)-烷基，
R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C4)-亚烷基，
D表示氧原子或式-S(O)c-或-NH-基团，
其中c表示0、1或2，
G表示两处键合的(C1-C6)-芳基或两处键合的5至7元芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个至三个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
羟基、羧基、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，及下式的基团：
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13和-CO-NR14R15，
其中d表示1、2、3或4，
R10和R11与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R12与上述R6的定义相同，而它们可相同或不同，
R13与上述R7的定义相同，而它们可相同或不同，
R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，或者与氮原子一起形成5至6元饱和杂环，该杂环中还可任选地含有选自S和O另外的杂原子或式-NH-基团，
L表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00151
-N(R20)-SO-，
Figure S2007101667578D00152
或
其中该基团与G的键合在左侧键，
而其中R19、R20、R21、R22、R23和R24相同或不同并表示氢原子或(C1-C4)-烷基，
R2表示苯基，该苯基任选地被卤素、三氟甲基、硝基、氨基或(C1-C6)-烷基取代，
R2表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00161
或吗啉，或表示最多含12个氟原子的全氟烷基，
或表示(C1-C12)-烷基或(C2-C12)-链炔基，其中每个基团任选地被卤素、三氟甲基、羟基、叠氮基或被下式的基团取代
Figure S2007101667578D00162
或-NR28R29，
其中R28和R29与上述R4和R5的定义相同，而它们相同或不同；
和/或任选地被苯基或被一个5至6元的芳杂环取代，其中芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，苯基和芳杂环最多被取代2次，取代基相同或不同地为卤素、硝基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基和可被式-NR30R31的基团取代，
其中R30和R31相同或不同，并表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
L和R2一起表示下式的基团。
Figure S2007101667578D00163
本发明非常尤其优选的式(I)化合物为如下化合物及其盐：
其中
R1表示任选地被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，其中烷基被羟基、(C1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；或被羟基(C1-C6)烷基取代的1，2-二氢化茚-4-基，
表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00171
或
Figure S2007101667578D00172
其中R3是(C1-C6)-烷基，
E和A表示一个化学键，
D表示氧原子，
G表示1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基，其中每个任选地被卤素取代，
L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而
R2表示(C1-C6)-烷基，该烷基任选地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基团、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代。
具体地讲，值得一提的最优选的化合物如下：
Figure S2007101667578D00181
Figure S2007101667578D00191
Figure S2007101667578D00201
Figure S2007101667578D00211
本发明的化合物还可以以其盐的形式存在。一般来说，可以在此处提及的为与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明中，优选生理可接受的盐。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸形成的盐。例如，特别优选的盐为与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、富马酸、马来酸或苯甲酸形成的盐。
生理可接受盐还可以是本发明化合物的金属盐或铵盐。例如，特别优选钠、钾、镁或钙盐，以及由氨或有机胺制备的铵盐，例如，有机胺为乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸、乙二胺或2-苯基乙胺。
本发明还包括通过烷基化反应由游离的胺制备的铵化合物。
在本发明中，取代基一般具有以下含义：
(C1-C12)-烷基依据上述取代基一般表示直链或支链、含1至12个碳原子的烃基团。可以提及的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基和异辛基。
优选含1至8个碳原子的(C1-C8)-烷基，例如，优选壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
(C2-C12)-链烯基依据上述取代基一般表示直链或支链、含2至6及2至20个碳原子、具有一个或多个并优选一或二个双键的烃基团。含2至4个及2至10个碳原子和一个双键的低级烃基是优选的。含2至3个及2至8个碳原子和一个双键的链烯基是特别优选的。可以提及的实例为烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊烯基、己烯基、异己烯基、庚烯基、异庚烯基、辛烯基和异辛烯基。
(C2-C12)-链炔基依据上述取代基一般表示直链或支链、含2至12个碳原子和一个或多个并优选一个或二个叁键的烃基团。含2个至约10个碳原子和一个叁键的烃基是优选的。含2至8个碳原子和一个叁键的烃基是特别优选的。可以提及的实例为乙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基和2-己炔基。
(C1-C6)-酰基依据上述取代基一般表示直链或支链、含1至6个碳原子、通过羰基键合的低级烷基。最多含4个碳原子的烷基是优选的。例如，最多含3个碳原子的烷基是特别优选的。可以提及的例子为乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基和异丁基羰基。
(C1-C6)-烷氧基依据上述取代基一般表示直链或支链、通过一个氧原子键合的、含1至6个碳原子的烃基。含1至4个碳原子的低级烷氧基是优选的。含1至3个碳原子的烷氧基是特别优选的。可以提及的例子为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基、异庚氧基、辛氧基或异辛氧基。
(C1-C6)-烷氧羰基例如可以通过下式表示，
Figure S2007101667578D00241
其中“Alkyl”表示直链或支链、含1至6个碳原子的烃基。烷基部分含1至4个碳原子的低级烷氧羰基是优选的。可以提及的例子为下列烷氧羰基：甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基或异丁氧羰基。
(C3-C8)-环烷基一般表示含3至8个碳原子的环烃基。优选环丙基、环戊基和环己基。可以提及的例子为环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
环(C4-C7)-酰基依据上述取代基一般表示环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基或环己基羰基。
(C6-C10)-芳基一般表示含6至10个碳原子的芳香基团。优选的芳香基团为苯基和萘基。
(C1-C6)-全氟烷氧基在本发明中表示含1至6个碳原子和3至13个氟原子的烷氧基。含1至5个碳原子和3至9个氟原子的烷氧基是优选的。
(C1-C6)-部分氟化的烷氧基在本发明中表示含1至6个碳原子和3至5个氟原子的烷氧基。含1至4个碳原子和3个氟原子的烷氧基是优选的。含1至3个碳原子并且其被三氟甲基取代的烷氧基是特别优选的。
卤素在本发明中表示氟、氯、溴和碘原子。
在本发明中，芳香的、饱和和不饱和杂环依据上述取代基，一般表示5至7元或5至6元，优选5至6元杂环，其中可最多含3个选自S、N和/或O的杂原子并且其还可任选地通过氮原子键合。可以提及的例子为吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、哌嗪基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、吗啉基或哌啶基。优选吡啶基、呋喃基、吗啉基、哌啶基和哌嗪基。
在本发明中，离去基团是在亲核取代反应中可以被亲核试剂取代的基团(Streitwieser，A.，Jr.；Heathcock，C.H.OrganischeChemie，Verlag Chemie，1980，p.169ff)。优选的离去基团为卤素和磺酸酯/酸酐。特别优选的离去基团是氯。
在本发明中，(C3-C6)-酮表示含3至6个碳原子的饱和或不饱和酮。可以提及的实例为丙酮、丁酮、丁-1-烯-3-酮、丁-1-炔-3-酮、戊-3-酮、戊-2-酮、戊-1-烯-3-酮、戊-1-炔-3-酮、戊-1，4-二烯-3-酮、3-甲基丁-2-酮、环丙基甲基酮、环戊酮、己-2-酮、己-3-酮、环己酮、2-甲基环戊酮、2-乙基环丁酮。
在本发明中，(C1-C6)-醛表示含1至6个碳原子的饱和或不饱和醛。可以提及的例子为甲醛、乙醛、丙醛、丁醛、异丁醛、环丙基甲醛、丁-2-烯醛、丁-2-炔醛、戊醛、异戊醛、新戊醛、环丁基甲醛、2-甲基环丙基甲醛、戊-2-烯醛、戊-4-烯醛、己醛、2-环丁基甲醛。
本发明的化合物可以以立体异构的形式存在，它们可以成镜像(对映异构体)，或不成镜像(非对映异构体)。本发明涉及对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。这些对映异构体和非对映异构体的混合物可以用已知的方式拆分为立体异构的单一组分。
还已发现了制备本发明的通式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]  通式(II)的化合物
R1-A-D-E-G-M-H    (II)
其中R1、A、D、E和G定义同权利要求1中，而
M表示氧原子或-N(R32)-，
R32是氢原子或(C1-C4)-烷基，
与通式(III)的化合物在惰性溶剂中反应，如果适当可在碱的存在下进行，
R33-Q-R2    (III)
其中R2定义同权利要求1中，
R33表示卤素，优选氯或碘，
Q表示基团-SO2-、-SO-、-CO-、-P(O)(OR27)-或单键，
其中R27定义如上，
得到通式(Ia)的化合物
R1-A-D-E-G-M-Q-R2    (Ia)
其中R1、A、D、E、G、M、Q和R2定义如上。
或者，
[B]通式(II)的化合物先与氯代磺酸三烷基甲硅烷基酯，优选氯代磺酸三甲基甲硅烷基酯反应，用酸处理，然后与氯化试剂，优选五氯化磷反应得到通式(IV)化合物
R1-A-D-E-G-M-SO2-Cl    (IV)
其中R1、A、D、E、G、和M定义如上，
然后与通式(V)的化合物反应，
H-T-R2    (V)
其中R2定义同权利要求1中，
而T表示氧原子或氮原子，
该反应在惰性溶剂中在Bzl-NEt3 +Cl-和碱的存在下进行，
得到通式(Ib)的化合物
R1-A-D-E-G-M-SO2-T-R2    (Ib)
其中R1、A、D、E、G、M、T、和R2定义如上。
或者，
[C]通式(VI)的化合物
R1-A-D’-H  (VI)
其中R1和A定义如上，
D’表示氧原子、硫原子或-N(R9)-，而
R9定义同权利要求1中，
与通式(VII)的化合物反应，
R34-E-G-SO2-NH-R2  (VII)
其中E、G和R2定义如上，而
R34表示离去基团，优选卤素，特别优选氟、氯或溴，
得到通式(Ic)的化合物
R1-A-D′-E-G-SO2-NH-R2  (Ic)
其中R1、A、D′、E、G和R2定义如上，
或者，
[D]通式(Id)的化合物
R37-A-D-E-G-L-R2    (Id)
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，而
R37表示下式的基团
Figure S2007101667578D00271
或
Figure S2007101667578D00273
其中R41表示(C1-C6)-烷基，
与氯甲酸酯，优选氯甲酸1-(1-氯)乙基酯或氯甲酸甲酯反应，然后与醇，优选甲醇反应，如果适当可在碱的存在下进行，得到通式(Ie)的化合物
R38-A-D-E-G-L-R2    (Ie)
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，而
R38表示下式的基团
Figure S2007101667578D00281
Figure S2007101667578D00282
或
Figure S2007101667578D00283
或者，
[E]通式(Ie)的化合物
与(C1-C6)-酮或(C1-C6)-醛反应，该反应在还原剂，优选氰基硼氢化钠的存在下，如果适当可在酸的存在下进行，得到通式(If)的化合物
R39-A-D-E-G-L-R2    (If)
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，
而R39表示(C3-C6)-链烯基或(C1-C6)-烷基，
或者，
[F]通式(Ie)的化合物与通式(VIII)的化合物反应，
R35-R3    (VIII)
其中R3定义同权利要求1中，
R35表示离去基团，优选卤素，
该反应在惰性溶剂中，如果适当在碱的存在下进行，得到通式(Ig)的化合物
R40-A-D-E-G-L-R2    (Ig)
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，
而R40表示下式的基团
Figure S2007101667578D00291
Figure S2007101667578D00292
或
Figure S2007101667578D00293
其中R3定义如上，
或者，
[G]通式(Ih)的化合物
Figure S2007101667578D00294
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，
通过在惰性溶剂中进行游离基溴化反应，例如与N-溴代琥珀酰
亚胺反应，转变为通式(Ii)的化合物
Figure S2007101667578D00295
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，
然后将其与通式(IX)或(X)的化合物反应，
CH2(CO2R42)2    (IX)
H2N-R3    (X)
其中R42表示(C1-C6)-烷基，
而R3定义如上，
该反应在惰性溶剂中，如果适当在碱的存在下进行，得到通式(Ij)的化合物
R43-A-D-E-G-L-R2    (Ij)
其中A、D、E、G、L和R2定义如上，
而R43表示
Figure S2007101667578D00301
或
Figure S2007101667578D00302
其中R42和R3定义如上，
并且，如果适当，按照常规方法引入和衍生上述取代基，
并且如果D＝-SO-或-SO2-，则由相应的硫醚(D＝S)开始，按照常规方法进行氧化反应，
而对于铵化合物的情况，由相应的胺开始，进行烷基化反应。
本发明的方法可通过下列反应方案举例说明：
Figure S2007101667578D00311
Figure S2007101667578D00321
适宜的溶剂为醚，如乙醚、二_烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或者卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯，或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
适宜的碱一般为碱金属氢化物或醇化物，例如，氢化钠或叔丁醇钾，或者环胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。优选三乙胺、氢化钠、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。
适宜的碱还包括常用无机碱。优选的包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或者碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选碳酸钾和氢氧化钠。
在一个变化形式中，反应在吡啶中进行，并向其中加入催化剂量的DMAP。如果适当，则还可加入甲苯。
方法一般在常压下进行。但是，也可在加压下或在减压下(如在0.5至5巴)进行。
本发明还涉及通式(II)的化合物
R1-A-D-E-G-M-H    (II)
其中R1、A、D、E、G和M定义如上。
优选的通式(II)的化合物为如下化合物：
其中
R1表示任选被(C1-C6)-烷基取代的萘-1-基，该烷基被羟基、(1-C6)-酰氨基、氨基或(C1-C6)-烷氧基取代；被羟基(C1-C6)烷基取代的茚-4-基，
表示下式的基团：
Figure S2007101667578D00341
或
Figure S2007101667578D00342
其中R3是(C1-C6)-烷基，
E和A表示一个化学键，
D表示氧原子，
G表示1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基，其中每个任选地被卤素取代，
L表示式-NH-SO2-或-O-SO2-，而
R2表示(C1-C6)-烷基，该烷基任选地被氯、三氟甲基、式-O-CH2-CF3基团、苯基或吡啶基取代，而苯基和吡啶基可被溴或氯原子取代，
且M表示氧原子或-N(R32)-，
其中R32为氢原子或(C1-C4)-烷基。
例如，通式(II)的化合物可通过如下方法制备：
[A]  通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H    (VI)
其中R1、A和D′定义同权利要求7中，
在惰性溶剂中，如果适当在碱的存在下，与通式(XI)的化合物反应，
R44-E-G-NO2    (XI)
其中E和G定义同权利要求1中，
而R44是离去基团，优选卤素，
然后，将其与常规还原剂，优选H2/Pd/C在惰性溶剂中反应或与水合肼和Pd/C反应，如果适当，同时将(C-C)多重键氢化，得到通式(IIa)的化合物
R1-A-D′-E-G-NH2    (IIa)
其中R1、A、D′、E和G定义如上，
或者，
[B]  通式(IIb)的化合物
R1-A-D-E-G-NH2  (IIb)
其中R1、A、D、E和G定义如权利要求1中，与亚硝基化试剂反应，该试剂优选硫酸和亚硝酸钠的水溶液，并随后加热，优选60至100℃，得到通式(IIc)的化合物
R1-A-D-E-G-OH    (IIc)
其中R1、A、D、E和G定义如上，
或者，
[C]  通式(XII)的化合物
R1-R36    (XII)
其中R1定义如上，
而R36为离去基团，优选卤素，特别优选溴原子，
与通式(XIII)的化合物
HO-G-O-R45    (XIII)
其中G定义如上，
R45表示(C1-C6)烷基，优选甲基，
在惰性溶剂中，优选二甲基甲酰胺或吡啶中，如果适当，在碱、优选碳酸钾的存在下，以及如果适当，在铜(I/II)盐，优选氧化铜(II)或碘化铜(I)的存在下，在温度0至200℃，优选80至150℃及常压下，进行反应，从而得到通式(Ik)的化合物
R1-O-G-O-R45    (Ik)
其中R1、G和R45定义如上，
然后在酸、优选氢溴酸的存在下反应，得到通式(IId)的化合物
R1-O-G-OH    (IId)
或者，
[D]  通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H    (VI)
其中R1、A和D′定义同权利要求7中，
与通式(XIV)的化合物反应，
R46-E-G′-R47    (XIV)
其中R46与R36的定义相同，它们可相同或不同，
E定义如上，
G′表示两处键合的5至7元芳香杂环，该杂环最多含3个选自硫、氮和/或氧原子的杂原子，它可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，取代基定义如权利要求1中对G定义的，
而R47表示卤素，优选氯或溴原子，
得到通式(XV)的化合物
R1-A-D′-E-G′-R47    (XV)
其中R1、A、D′、E、G′和R47定义如上，
该反应在惰性溶剂中，如果适当，在碱的存在下进行，然后用在液氨中的氨化钾将其转变为通式(IIe)的相应的游离胺
R1-A-D′-E-G′-NH2    (IIe)
其中R1、A、D′、E和G′定义如上。
DOS(德国公开专利)1942264描述了氟代烷基磺酰氯的制备，US5149357特别描述了4，4，4-三氟丁烷磺酰胺的制备，但是没有公开相应的磺酰氯的制备。
此氟代磺酰氯按照与DOS(德国)1942264类似的方法制备。
本发明同样涉及通式(XV)的化合物
R48-SO2-(CH2)h-U-(CH2)i-CR49R50-CF2-R51(XV)
其中R48是离去基团，
U是氧原子或单键，
R49和R50相同或不同，并表示H、F、Cl或三氟甲基，
R51是H、F、Cl或Br，
h是1或2，
而i是0或1，
其中不包括如下的化合物：
U是单键，
R49和R50相同并表示H或F，
且R51表示F，
其中还不包括如下的化合物：
U是氧原子，
R49和R50表示Cl，
且i表示0。
本发明还涉及通式(XVI)和(XVII)的化合物
R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF3    (XVI)
或
R48-SO2-CH2-CH2-CH2-CF2-CF3    (XVII)
其中R48是离去基团。
R48为氯原子的化合物是优选的。
适宜的溶剂为醚，如乙醚、二_烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或石油馏分，或者卤代烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或氯苯，或者乙酸乙酯、或三乙胺、吡啶、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酸三酰胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷。也可使用上述溶剂的混合物。优选二氯甲烷。
适宜的碱一般为碱金属氢化物或醇化物，例如，氢化钠或叔丁醇钾，或者环胺，例如，哌啶、吡啶、二甲基氨基吡啶，或C1-C4-烷基胺，例如，三乙胺。优选氢化钠、吡啶和/或二甲基氨基吡啶。
适宜的碱还包括常用无机碱。优选的包括碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，例如，氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡，或碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠，或者碱金属醇化物如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。特别优选碳酸钾和氢氧化钠。
此碱的用量为1-20当量，优选2至10当量，在每种情况下，该当量都是基于1当量的通式(X)和(XII)的化合物。
此方法一般在常压下进行。但是，也可在加压下或在减压下(如在0.5至5巴)进行。
该方法一般在温度为0至200℃，优选室温至140℃进行。
通式(III)、(V)、(VIII)、(IX)、(X)和(XII)化合物为本领域技术人员已知的或可通过常规方法制备。
制备铵化合物的烷基化反应一般用烷基化试剂如烷基卤代物、磺酸酯或者取代的或未取代的二烷基或二芳基硫酸酯，优选使用碘代甲烷或硫酸二甲酯进行。
烷基化反应一般在一种上述溶剂中，优选二甲基甲酰胺，在温度为0至70℃，优选0至30℃下和常压下进行。
令人惊奇的是，这些新的芳基磺酰胺及其类似物表现出不可预见的、有用的药理学作用。
它们是显著地作为CB1受体的高效激动剂，并且在某些情况下也是CB2受体的高效激动剂。它们可单独使用或与其它结合使用，用来治疗和/预防多种原因引起的神经原损伤，例如，如下原因引起的：局部缺血、血栓和/或血栓栓塞和出血性中风，以及脑或头颅区域直接或间接损伤后的症状，还可以治疗和/或预防脑或外周器官或身体部位手术后发生的脑局部缺血，及伴随或预发的病理性病症或过敏症，这些病症可导致原发或继发神经原损伤。同样，本发明的化合物还适于治疗脑的原发或继发病理性病症，例如在脑痉挛期间或之后、开始原因不明的低氧症或缺氧症、产期窒息、自身免疫疾病、代谢和器官疾病，它们可伴发脑损伤并也损伤脑造成原发性脑疾病，例如惊厥和动脉粥样硬化和/或动脉硬化，治疗慢性或精神病，例如，抑郁，神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈病、多发性硬化、肌萎缩侧向硬化、因急性和/或慢性病毒或细菌感染引起的神经变性反应以及多发性梗塞性痴呆。
此外，它们可用在治疗疼痛、呕吐、恶心、青光眼、哮喘、厌食、痉挛、风湿病、镇静及运动紊乱的药物中。
本发明的物质还适于治疗细菌和/或病毒感染引起的疾病，这些疾病基于免疫系统的直接和/或间接的改变或基于免疫系统参与的免疫调节障碍，例如，局部或系统性自身免疫性疾病(例如，红斑狼疮的所有变体)、炎症和/或与自身免疫有关的关节疾病(例如，原发性慢性多关节炎、与外伤有关的炎症)、与炎症和/或自身免疫有关的骨和肌肉疾病、与炎症和/或自身免疫有关的内部器官的病理过程(如克罗恩氏病、肾小球性肾炎)、外部器官的病理过程(如由于在空气中吸入抗原造成的过敏反应)、中枢神经系统的病理过程(如多发性硬化、早老性痴呆、精神病)、及感觉器官、造血系统的原发性和/或继发性和/或自身免疫性疾病的病理过程以及免疫系统本身的病理过程(如排斥反应、AIDS)、还有人或动物炎性和/或免疫性皮肤病。这些物质还作用于这些疾病的间接症状，如疼痛。
它们治疗脑局部缺血和颅脑外伤的用途是优选的。
CB1-萤虫素酶受体基因实验
1.鼠大麻素受体CB1的克隆
通过用酸性硫氰酸胍/苯酚/氯仿萃取，由鼠脑(此组织取自刚刚处死的动物并在液氮中休克-冷冻)中分离出全部RNA(J.Biol.Chem.1979，18，5294)并通过逆转录酶和随机引物(都得自Invitrogen)转变为cDNA。在Perkin Elmer热循环仪中用Taq聚合酶(PerkinElmer)进行聚合酶链反应(PCR，条件：94℃下4分钟，1×；94℃下1分钟；53℃下2分钟；72℃下1分钟，50循环；94℃下1分钟，53℃下2分钟，72℃下4分钟，1×)；所用寡核苷酸引物(碱基99至122：5′→3′，“降”；1556-1575：3′←5′，“升”)衍生自鼠大麻素受体的公开序列(Nature 1990，346，561)并在Applied Biosystems的1380型DNA合成仪上合成。将PCR反应的一部分在1％浓度的琼脂糖凝胶上在1×TBE缓冲液中分离，然后用溴化乙锭染色，只有一个带有预计的可见长度(约1.5kb)。将此PCR产物亚克隆到TA克隆载体(Invitrogen)中并用T7DNA聚合酶(Aequenasw，USA/Amersham)通过双脱氧核苷酸终止反应来测定插入片断的核苷酸序列。此插入片断的长度为1477个碱基对并含有相应于473个氨基酸的蛋白质的1419个碱基对的开放读框。该碱基对的数量、开放读框的位置及氨基酸的数量与公开的序列一致。借助于GCG软件包(Genetic Computer Group)进行计算机分析。用HindIII和NotI(Biolabs)进行部分消化后，将cDNA插入片断亚克隆到表达载体pRc/CMV(Invitrogen)中。此构件(质粒CMV-RH)用于转染实验。
2.CHOluc9受体细胞的稳定转染
将CHOluc9细胞培养于50％Dulbecco改良Eagle培养基/50％F-12(DMEM/F12)中，其中含有10％胎牛血清(FCS)。在6孔板中进行转染。按照制造商(Boehringer Mannheim)给出的实验方案，用DOTAP转染系统，每105个细胞加入7.5μl Qiagen纯化CMV-RH质粒DNA。用1mg/ml G418挑选转染的细胞并通过在96孔板中进行有限稀释得到个体克隆。通过在毛喉素的存在下，与大麻素受体激动剂WIN-55212-2孵育后对受体基因表达的抑制来确定表达大麻素受体的细胞系。并通过如1项下所述的RT-PCR进一步确定几个稳定转染的并亚克隆的细胞系。
3.CHOCB1受体细胞系的实验优化和药理学定性
借助于高灵敏性和再现性、低变性和高度适于自动化系统，通过改变几个实验参数，如细胞密度、生长期和实验孵育时间、毛喉素浓度、培养基组分，来优化萤虫素酶实验。下面的实验用于细胞的药理学定性及计算机辅助物质筛选：在37℃在10％二氧化碳下，将贮存培养物培养于含10％FCS的50％Dulbecco改良的Eagle培养基/50％E-12(DMEM/F12)中，2至3天后每种情况都1∶10分裂。将实验培养物以每孔5000个细胞接种于96孔板中并在37℃孵育70小时。然后，用磷酸缓冲盐水小心洗涤此培养物并用不含血清的Ultra-CHO培养基(Bio-Whittaker)重建。将溶解于DMSO中的此物质在培养基中进行1×稀释并加入实验培养物中(在此实验批次中DMSO的最终浓度为0.5％)。20分钟后，加入毛喉素，然后将此培养物在37℃在培养箱中培养3小时。然后，除去上清液并通过加入25μL裂解试剂(25mM三磷酸，pH7.8，2mM DTT，10％甘油，3％Triton X100)将此细胞裂解。此后，直接加入萤虫素酶底物溶液(2.5mM ATP，0.5mM荧光素，0.1mM辅酶A，10mM麦黄铜，1.35mM硫酸镁，15mM DTT，pH7.8)，将此混合物简单地摇动并用Hamamatzu照相系统检测荧虫素酶活性。
为了灭活Gi蛋白，实验前用5mg/ml(最终浓度)的白日咳毒素将此实验培养物处理16小时。
用GraphPadPrismTM程序(Hill方程，特别针对：一点竞争)计算IC50值。
在鼠CB1受体萤虫素酶基因试验中的活性
 实施例  IC50(nmol/l)
 1  15
 33  10
 51  0.9
 65  13
 99  2.9
hCB2-萤虫素酶受体基因实验
用人CB2受体稳定转染CHOluc9细胞。按照与研究鼠CB1受体类似的方法进行转染、克隆选择和实验。下面的实验方案用于这些细胞和被测物质的药理学定性。
在37℃在10％二氧化碳下，将贮存培养物培养于含10％FCS的50％Dulbecco改良的Eagle培养基/50％E-12(DMEM/F12)中，2至3天后每种情况都1∶10分裂。将实验培养物以每孔5000个细胞接种于装有DMEM/F12培养基的96孔板中并在37℃孵育70小时。然后，从培养物中除去此培养基并代之以不含血清的Ultra-CHO培养基(Bio-Whittaker)。将溶解于DMSO中的此物质(200×最终浓度)加入实验培养物中(在此实验批次中DMSO的最终浓度为0.5％)，20分钟后，加入毛喉素。然后将此培养物在37℃在培养箱中培养3.5小时。然后，除去上清液并通过加入25μl裂解试剂(25mM三磷酸，pH7.8，2mMDTT，10％甘油，3％Triton X10O)将此细胞裂解。此后，直接加入50μl萤虫素酶底物溶液(5mM ATP，1mM荧光素，0.2mM辅酶A，10mM麦黄铜，1.35mM硫酸镁，15mM DTT，pH7.8)，将此混合物简单地摇动，并用光电倍增管照相检测系统(Hamamatzu)检测荧虫素酶活性。
用GraphPad PrismTM程序(Hill方程，特别针对：一点竞争)计算IC50值。
对鼠皮质膜的结合研究
通过标准方法由不同组织或细胞制备膜蛋白。将缓冲液、标记配体、DMSO或被测物质加到一起，然后加入100μg蛋白质，并将此混合物充分混合并在30℃水浴中孵育60分钟。孵育期满后，向每个试管中加入冰冷的缓冲液停止反应。过滤后，用3/4ml孵育缓冲液进行洗涤。将滤膜转移至小瓶中并在闪烁计数器中测定放射性。
对CB1受体(鼠皮质膜)的亲和性
 实施例  Ki(nmol/l)
 1  590
33  420
 51  41
 65  250
对谷氨酸释放的抑制
将鼠断头后，打开头盖骨，分离出大脑并沿中缝切开。露出海马，将其由其它组织中分离，制备350μm厚的切片并在染色器中在37℃下孵育60分钟。确定基值和用75mM KCl刺激的刺激1值(S1)后，将这些切片与被测化合物一起孵育，然后再用KCl和被测化合物刺激(S2)。然后，通过酶作用(GLDH)和NADH的荧光检测测定所研究样品的谷氨酸浓度。用校准曲线确定样品的谷氨酸含量，并根据蛋白含量计算每mg蛋白质的谷氨酸含量。比较S2/S1比率；谷氨酸释放抑制剂以浓度依赖方式降低此比率。
降温
1.激动实验
用食道温度计确定基准体温后5分钟，进行被测物质的给药(静脉内，i.v.)。对照组只接受被测物质的溶剂，同样是i.v.。i.v.给药后7.5、15、30和60分钟测定体温。每剂量实验组包括5-7只动物(鼠)。
鼠降温-激动实验
实施例  ED-1℃ a)[mg/kg]
1  1.0b)
33  0.6b)
51  0.1b)
65  1.0b)
99  0.6b)
a)降低1℃体温的有效剂量
b)使用特异性CB1拮抗剂SR 141716A显著降低了降温作用(见“拮抗实验”方法)
2.拮抗实验
在使用被测物质前60分钟通过腹膜内使用特异性CB1拮抗剂SR141716A，给对照组只使用溶剂(Solutol/0.9％NaCl)。使用SR141716A 5分钟前用食道温度计测定基础体温。其它方法相应于“激动实验”方法。每剂量组包括5-7只动物(鼠)。
鼠的永久病灶的脑局部缺血(MCA-O)
在异氟烷麻醉下，暴露出中脑动脉的一端，并通过电凝法将另一端及其分枝不可逆性封闭。结果导致脑梗塞的形成。手术期间，动物的体温保持在37℃。伤口缝合并且麻醉作用消失后，再将这些动物放入笼中。伤口闭合后按照不同时间方案并通过不同给药途径(静脉内、腹膜内)进行被测物质的给药。7天后确定梗塞的大小。为此，将大脑移出，进行组织学处理并借助于计算机辅助分析系统测定梗塞体积。
在永久病灶脑局部缺血(MCA-O)模型中的活性
实施例  梗塞体积的减小％  剂量
1  35  0.03mg/kg/hb)
33  33  0.1mg/kga)
51  24  0.1mg/kga)
65  37(47)  0.03mg/kg/hb)(0.01mg/kg/h)
a)在每种情况下，在伤口闭合后2至4小时，直接以静脉内快速浓注的形式使用被测物质
b)在伤口闭合后不超过4小时内，以静脉内连续输液的形式直接进行被测物质的给药
鼠的硬脑膜下血肿(SDH)
在麻醉下，将动物自身的血液注射到硬脑膜的一侧。在此血肿下形成梗塞。按照不同的时间方案并通过不同的给药途径(静脉内、腹膜内)。按照在鼠永久病灶局部缺血(MCA-O)模型中使用的方法测定梗塞的大小。
在“鼠硬脑膜下血肿(SDH)”模型中的活性
实施例  梗塞体积的减小％ 剂量
1  54(84) 0.1mg/kga)(1.0mg/kga))
33  42 0.1mg/kga)
51  54 0.01mg/kg/hb)
65  53(65) 0.1mg/kga)(0.3mg/kg/hb)
a)在每种情况下，在伤口闭合后2至4小时，直接以静脉内快速浓注的形式使用被测物质
b)在伤口闭合后不超过4小时内，以静脉内连续输液的形式直接进行被测物质的给药
可以以已知方式用惰性无毒的、药学适用的赋形剂或溶剂，将这些新的活性化合物转变为常规制剂，如片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液剂。此时，此有治疗活性的化合物在每种情况下应以占总混合物重量的约0.5至90％的浓度存在，即其用量足以达到所指出的剂量范围。
例如，通过用溶剂和/或赋形剂扩充此活性化合物来制备这些制剂，如果适当，则使用乳化剂和/或分散剂，例如，如果使用水作稀释剂，则可任选地使用有机溶剂作为辅助溶剂。
给药以常规方式进行，优选口服、透皮或非肠道(尤其是舌下或静脉内)给药。
静脉内给药时，为了达到有效的结果，一般来说，有利的给药量为约0.01至10mg/kg，优选约0.1至10mg/kg体重。
尽管如此，如果适当，可能需要不同于上述给药量，即根据体重或给药途径、根据对药物的个体反应、配制的方式以及给药的时间或周期。因此，在某些情况下，使用小于上述最小用药量可能是合适的，而在其它情况下必须超过上述上限。在使用较大量的情况中，建议在一天的给药过程中将其分为若干单剂量。
所用缩写
Me    甲基
Et    乙基
NPr   正丙基
NBu   正丁基
NPent 正戊基
NHex  正己基
NOct  正辛基
PE    石油醚
Tol   甲苯
EA    乙酸乙酯
Et2O  乙醚
溶剂
I    PE∶Et2O 10∶1
II   PE∶Et2O 5∶1
II   PE∶二氯甲烷 5∶1
IV   Tol∶EA 10∶1
V    环己烷∶二氯甲烷5∶1
VI   Tol∶EA 5∶1
VII  Tol∶EA 1∶1
VIII Tol∶EA 5∶3
IX   PE∶二氯甲烷 1∶1
X    Tol∶EA 20∶1
XI   PE∶EA 5∶1
XII  Tol∶EA 8∶1
XIII EA∶丙酮 20∶1
XIV  PE∶EA 10∶1
XV         二氯甲烷∶甲酸 40∶1
XVI        Tol∶EA 3∶1
XVII       二氯甲烷∶Et2O 10∶1
XVIII      Tol∶EA 1∶2
XIX        EA∶丙酮 20∶3
XX         EA∶丙酮 10∶1
XXI        二氯甲烷∶甲酸 10∶1
XXII       Tol∶EA∶甲酸 10∶1∶0.05
XXIII      二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水 10∶1∶0.5
XXIV       二氯甲烷∶乙醇 20∶1
XXV        二氯甲烷∶甲醇 10∶1
XXVI       二氯甲烷∶甲醇 5∶1
XXVII      Tol∶EA 2∶1
XXVIII     己烷∶EA 4∶1
XXIX       Tol∶EA 15∶1
XXX        甲苯
XXXI       甲苯∶EA 30∶1
XXXII      二氯甲烷∶甲醇 19∶1
XXXIII     二氯甲烷∶甲醇 9∶1
XXXIV      二氯甲烷∶甲醇 4∶1
XXXV       乙酸乙酯
XXXVI      环己烷∶乙酸乙酯 3∶1
XXXVII     环己烷∶乙酸乙酯∶甲醇 10∶2∶1
XXXVIII    正己烷∶乙酸乙酯 2∶1
XXXIX      二氯甲烷∶甲醇 3∶1
XL         乙酸乙酯∶甲醇 4∶1
XLI        二氯甲烷∶甲醇 95∶5
XLII       EA∶异辛烷 1∶1
XLIII      EA∶环己烷 8∶2
XLIV       EA∶环己烷 3∶7
XLV        二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺 9∶1∶0.1
XLVI       二氯甲烷∶甲醇 98∶2
质谱方法
A    EI
B    DCI，NH3
C    ESI
D    FAB
E    DCI，异丁烷
起始化合物
实施例1A
1-(萘基-1-氧基)-4-硝基苯
Figure S2007101667578D00471
将1-萘酚(102g，0.709mol)的DMF(800ml)溶液用碳酸钾(97.9g，0.709mol)处理并室温搅拌2小时。滴加4-氟-1-硝基苯(100g，0.709mol)的DMF(200ml)溶液后，将此反应混合物室温搅拌过夜。然后，真空蒸除溶剂并用乙酸乙酯(600ml)处理此残余物。过滤后，真空蒸除大部分溶剂。滤出沉淀的产物，用小量乙酸乙酯洗涤并真空干燥。得到107g产物。
通过进一步蒸发母液还得到25g产物。
总收率：132g(理论值的69％)。
M.p.：143℃
MS(EI)：m/e 265(M)
按照类似于实施例1A的方法制备的化合物见表I。
表I：
R1-D-G-NO2
Figure S2007101667578D00481
Figure S2007101667578D00511
a)起始物质：
Figure S2007101667578D00531
b)在140℃反应
c)起始物质为1-萘硫酚
d)类似于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1988，1331的方法进行1-氨基萘和4-氟-1-硝基苯的反应
e)起始物质：
f)起始物质为1-羟基-6-甲氧羰基萘，按照J.Chem.Soc.1923，123，1649制备并随后酯化。
实施例25A
1-(萘基-1-甲氧基)-4-硝基苯
将4-硝基苯酚(15.7g，113mol)的DMF(300ml)溶液用碳酸钾(30.8g，223mol)处理并室温搅拌1小时。加入1-萘基-甲基溴(25.0g，113mol)后，将此反应混合物在50℃搅拌过夜。真空蒸除溶剂并用乙酸乙酯(600ml)和水(250ml)回收此残余物。过滤后，进行相分离并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取水相。合并的有机相用水(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥并真空高度浓缩。抽滤出粗品沉淀，在乙酸乙酯/石油醚中搅拌，再次抽滤并干燥。用二氯甲烷/甲醇重结晶将此产物纯化。
收率：15.7g(理论值的50％)
M.p.：145-146℃
MS(DCI，NH3)：m/e＝297(M+NH4)
Rf＝0.83(IV)
表II所示实施例用与实施例25A类似的方法制备：
表II：
R1-(CH2)n-O-(CH2)m-G
Figure S2007101667578D00551
实施例1A-29A的硝基的还原
方法A
实施例29A
1-氨基-4-(2，3-二甲基苯基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D00561
在氩气氛下，将实施例5A(13.5g，55.6mmol)和10％钯/活性炭(1.45g)在甲醇(132ml)中的悬浮液加热至回流。滴加水合肼(5.4ml，111mmol)后，再将此混合物搅拌回流2小时。通过硅藻土将此反应混合物过滤，用甲醇洗涤，然后真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯：乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.33(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝231(M+NH4)
方法B
实施例30A
5-(4-氨基苯基-1-氧基)萘-1-甲酸正丁基酯
Figure S2007101667578D00571
用10％钯/活性炭(0.25g)处理实施例8A(10.96g，30.0mmol)的THF(100ml)溶液，并在常压下氢化5小时。通过硅胶将此反应混合物过滤，用THF洗涤并真空浓缩。将此残余物在乙醚中搅拌，过滤并真空干燥。
收率：8.38g(理论值的83％)
M.p.：104-105℃
Rf＝0.31(IV)
MS(ESI)：m/e＝336(M+H)
方法C
实施例31A
1-氨基-4-(5，8-二氢-萘基-1-氧基)苯
将在10％盐酸(212ml，243mmol)中的浓度为15％的氯化钛(III)溶液滴加到实施例7A化合物(10.7g，40.0mmol)的冰醋酸(380ml)和水(80ml)溶液中并将此混合物搅拌过夜。真空蒸除溶剂并在乙酸乙酯/水中回收此残余物。通过加入3N氢氧化钠溶液将pH调节为9-10，相分离后将此水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水洗涤2次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(20∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：2.1g(理论值的22％)
Rf＝0.25(X)
MS(DCI，NH3)：m/e＝238(M+H)
类似于实施例29A-31A制备表III中所示的实施例：
表III：
R1-(CH2)n-D-(CH2)m-G-NH2
Figure S2007101667578D00591
Figure S2007101667578D00601
Figure S2007101667578D00621
Figure S2007101667578D00631
实施例56A
4-(萘基-1-氧基)苯酚
Figure S2007101667578D00651
在0℃，将NaNO2(7.6g，110mmol)的水(45ml)溶液滴加到存在于浓度为50％的硫酸(400ml)中的化合物51A(25.8g，110mmol)的悬浮液中，并搅拌10分钟。然后，在100℃将此反应混合物加热2.5小时，冷却后用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将合并的有机相用水(1×100ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行色谱纯化。
收率：6.1g(理论值的24％)
Rf＝0.39(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝237(M+H)
实施例57A
3-甲基-4-(萘基-1-氧基)苯酚
Figure S2007101667578D00652
按照与实施例56A类似的方法，用实施例39A(5.0g，20mmol)开始制备。
收率：2.1g(理论值的42％)
Rf＝0.36(IV)
MS(DCI，NH3)：251(M+H)
实施例58A
[4-(萘基-1-氧基)苯基]氨基磺酸
Figure S2007101667578D00661
在氩气氛下，在5℃，将三乙胺(6.44g，63.8mmol)滴加到三甲基氯硅烷(6.93g，63.8mmol)的环己烷溶液中，并在冰冷却下将此混合物搅拌1小时。将实施例51A的化合物(15.0g，63.8mmol)加热溶解于环己烷(350ml)中，并在5℃将此溶液滴加到三甲基氯硅烷/三乙胺的溶液中。室温下将此反应混合物搅拌过夜并将沉淀的三乙基氯化铵滤出。用环己烷洗涤并将此滤液真空浓缩。在二氯甲烷(120ml)中回收此残余物，并在氩气氛下，在-15℃，在40分钟内，滴加氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(12.0g，63.8mmol)。将此反应混合物在-15℃搅拌过夜，然后在氩气氛下过滤，在-15℃滴加三氟乙酸(7.3g，63.8mmol)进行处理，并在-15℃再搅拌3小时。滤出沉淀的产物，用二氯甲烷洗涤并真空干燥。
收率：5.6g(理论值的28％)
M.p.：220℃
MS(FAB)：m/e＝316(M+H)
实施例59A
4-氨基-2-(萘基-2-氧基)-吡啶
将4-氨基-2-氯代吡啶(4.2Og，32.7mmol)、1-萘酚(7.06g，49.0mmol)和碳酸钾(6.77g，49.0mmol)在吡啶(50ml)中的悬浮液加热回流并用氧化铜(II)(5.8g，73.5mmol)处理，将此混合物进一步回流18小时。
然后，真空蒸除吡啶，在二氯甲烷(100ml)中回收此残余物并通过硅藻土将此混合物过滤。用水洗涤此滤液并用二氯甲烷将此水相萃取两次。合并的二氯甲烷相经干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：4.63g(理论值的60％)
M.p.：156℃
Rf＝0.12(VI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝237(M+H)
实施例60A
6-氨基-2-(萘基-1-氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D00672
按照与实施例59类似的方法，6-氨基-2-氯代吡啶(6.60g，51.3mmol)和1-萘酚(11.1g，77.0mmol)反应。
收率：4.04g(理论值的33％)
Rf＝0.59(IV)
MS(ESI)：m/e＝237(M+H)
实施例61A和62A
4-氨基-2-氯-6-(萘基-1-氧基)吡啶(实施例61A)
Figure S2007101667578D00681
4-氨基-2，6-[双(萘基)-1-氧基]吡啶(实施例62A)
Figure S2007101667578D00682
按照与实施例59A类似的方法，4-氨基-2，6-二氯吡啶(4.96g，30.4mmol)和1-萘酚(6.58g，45.6mmol)反应。
收率：(实施例61A)：0.14g(理论值的1.8％)
M.p.：174℃
Rf＝0.37(IV)
MS(DCI/NH3)：m/e＝271(M+H)
收率：(实施例62A)：3.59g(理论值的44％)
M.p.：169℃
Rf＝0.48(IV)
MS(DCI/NH3)：m/e＝379(M+H)
实施例63A
3-(萘基-1-氧基)苯酚
Figure S2007101667578D00691
按照与实施例56A类似的方法进行制备，由实施例45A的产物(9.40g，40.0mmol)开始。
收率：3.08g(理论值的33％)
Rf＝0.41(二氯甲烷)
MS(DCI/NH3)：m/e＝237(M+H)
实施例64A
3-溴-5-(萘基-1-氧基)吡啶
Figure S2007101667578D00692
开始时，在氩气氛下，将3，5-二溴吡啶(24.9g，105mmol)、1-萘酚(15.1g，105mmol)和碳酸钾(21.8g，158mmol)引入吡啶(200ml)中。将此反应混合物加热回流，15分钟后用氧化铜(II)(0.8g，10mmol)处理，然后再加热回流10小时。
冷却至室温后，将此反应混合物过滤并用二氯甲烷洗涤此残余物。真空浓缩滤液。在二氯甲烷中回收此残余物，并在刚刚过滤后用水洗涤此二氯甲烷溶液。用二氯甲烷萃取此水相并将合并的二氯甲烷相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。用乙醚/石油醚将所得产物重结晶。
收率：2.9g(理论值的10％)
M.p.：59-61℃
Rf＝0.54(IV)
MS(DCI/NH3)：m/e＝300，302(M+H)
实施例65
3-氨基-5-(萘基-1-氧基)吡啶
Figure S2007101667578D00701
在-33℃，将实施例64A的产物(1.98g，6.6mmol)的THF(15ml)溶液滴加到氨化钾[26.4mmol，由钾(1.03g)和催化量的三氯化铁在液氨(50ml)中制备]。
10分钟后，加入氯化铵(2.0g)并让氨气挥发。用浓氯化铵水溶液(25ml)和水(25ml)处理此残余物，并用二氯甲烷(5×25ml)萃取。用水(1×25ml)洗涤合并的有机相，干燥并真空浓缩。
收率：1.40g(理论值的90％)
M.p.：91-92℃
Rf＝0.22(VII)
MS(ESI)：m/e＝237(M+H)
按照与实施例1A类似的方法制备表IV中所示的化合物：
表IV：
R1-D-G-NO2
Figure S2007101667578D00711
Figure S2007101667578D00731
Figure S2007101667578D00741
Figure S2007101667578D00751
a)反应温度：80℃
实施例81A
4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure S2007101667578D00761
在0℃，将亚磺酰氯(31.5ml，0.432mol)慢慢滴加到4-氟-2-硝基苯甲酸(16.0g，86.4mmol)的甲醇(240ml)溶液中。加温至室温后，搅拌过夜并沸腾回流4小时，真空浓缩此反应溶液并在乙酸乙酯和碳酸氢钾溶液中间分配。干燥并浓缩有机相得到黄色油状物。
收率：15.7g(理论值的85％)
Rf＝0.53(XXIX)
MS(EI)：m/e＝199(M)
按照与实施例29A(方法A)和30A(方法B)类似的方法制备表V中所示的化合物：
表V：
R1-O-G-NH2
Figure S2007101667578D00771
Figure S2007101667578D00781
Figure S2007101667578D00791
Figure S2007101667578D00801
Figure S2007101667578D00811
Figure S2007101667578D00821
实施例97A
4-(2-乙氧羰基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-1-硝基苯
Figure S2007101667578D00831
按照与实施例1A类似的方法制备，以4-氟-1-硝基苯(3.76g，26.7mmol)和4-羟基-1，2-二氢化茚-2-甲酸乙酯(5.50g，26.7mmol；EP 425946)开始。
收率：0.7g(理论值的7.5％)
Rf＝0.37(X)
MS(DCI，NH3)：m/e＝345(M+NH4)
实施例98A
4-(2-乙氧羰基-1，2-二氢化茚-4-氧基)-苯胺
Figure S2007101667578D00832
按照与实施例30A类似的方法，由实施例97的产物(0.70g，2.14mmol)开始制备。
收率：0.616g(理论值的94％)
Rf＝0.12(XXXI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝315(M+NH4)
实施例99A
3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-硝基苯
Figure S2007101667578D00841
按照与实施例13A类似的方法，由1-萘酚(13.59g，94.3mmol)和3，5-二氟硝基苯(15.00g，94.3mmol)开始制备。
收率：17.9g(理论值的67％)
Rf＝0.32(III)
MS(DCI，NH3)：m/e＝425(M+NH4)
实施例100A和101A
3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯胺(实施例100A)
N-[3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯基]羟基胺(实施例101A)
Figure S2007101667578D00842
实施例100A    实施例101A
将实施例99A产物的甲醇(200ml)和THF(15ml)的溶液用存在于活性炭上的10％钯(0.2g)处理并在1个大气压下氢化至1.8升氢气被吸收。通过硅藻土将此反应混合物过滤并真空浓缩滤液。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率(实施例100A)：3.92g(理论值的44％)
Rf＝0.55(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝254(M+H)
收率(实施例101A)：5.2g(理论值的47％)
Rf＝0.33(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝270(M+H)
按照与实施例1A类似的方法进行表VI中所示的实施例：
表VI
Figure S2007101667578D00851
Figure S2007101667578D00852
a)由2-乙酰基-1，2，3，4H-四氢异喹啉-5-醇开始
b)由N-甲基-1，2，3，4H-四氢异喹啉-5-醇开始，该化合物按照
Bull.Soc.Chim.Fr.1961，270由异喹啉-5-醇制备
c)由N-烯丙基-1，2，3，4H-四氢异喹啉-5-醇开始，该化合物按照DOS[德国专利]3329098由异喹啉-5-醇制备
实施例106A
1-(2-乙酰基-1，2，3，4H-四氢异喹啉-5-氧基)-4-硝基苯
Figure S2007101667578D00861
将实施例105A产物(12g，45mmol)、乙酸酐(4.3ml，45mmol)和吡啶(3.6ml，45mmol)的二氯甲烷溶液沸腾回流4小时。冷却至室温后，将此反应混合物加入到冰中，用水将此有机相洗涤4次，并浓缩。将此残余物用二氯甲烷/石油醚重结晶。
收率：11.1g(理论值的79％)
M.p.：137℃
MS(ESI)：m/e＝313(M+H)
按照与实施例29A(方法A)和实施例30(方法B)类似的方法进行表VII中所示的实施例：
表VII
Figure S2007101667578D00871
Figure S2007101667578D00872
3)起始于实施例104A
实施例111A
2-氟-6-硝基苯甲酸
Figure S2007101667578D00881
按照类似于Kaminski等，J.Med.Chem.1987，30，2047的方法制备实施例111A。
收率：理论值的70％
M.p.：149-151℃
Rf＝0.35(XXXIX)
MS 185  (M)  (A)
实施例112A
2-氟-6-硝基苯甲酸甲酯
Figure S2007101667578D00882
按照与实施例81A类似的方法制备实施例112A。
收率：理论值的93％
M.p.：60-61℃
Rf＝0.83(XXVII)
MS  199  (M)  (A)
按照与实施例1A类似的方法制备表VIII中的实施例：
表VIII
Figure S2007101667578D00891
a)通过用1N HCl/乙醚处理游离胺制备盐酸盐后；由N-甲基-1，2，3，4H-四氢喹啉-8-醇开始，该化合物由喹啉-8-醇按照DOS[德国专利]750339制备。
按照与实施例30A类似的方法制备表IX中所示的实施例：
表IX
Figure S2007101667578D00901
实施例117A
2-丙基-5-(4-羟基苯氧基)-[1，2，3，4H]-四氢异喹啉
Figure S2007101667578D00902
按照与实施例56A类似的方法制备实施例117A并用1N HCl/乙醚沉淀。
收率：理论值的47％
M.p.：239-240℃
Rf＝0.58(XL)
MS 284  (M+H)  (C)
按照与实施例1A类似的方法制备表X中所示的实施例：
表X
R1-O-G-NO2
Figure S2007101667578D00921
Figure S2007101667578D00931
a)在140℃下反应
b) 5用乙酸酐、吡啶彻底酰化反应后，室温
按照与实施例29A类似的方法制备表XI中所示的实施例：
表XI
R1-O-G-NH2
Figure S2007101667578D00951
表XI：(续)
Figure S2007101667578D00961
表XI：(续)
实施例131A
4-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯酚半硫酸盐
Figure S2007101667578D00981
在3-4℃，在60分钟内，将浓度为5％的NaNO2水溶液(30ml，21.7mmol)滴加到实施例108A的化合物(5g，19.7mmol)在20％硫酸(200g)的悬浮液中。通过加入200mg氨基硫酸破坏过量的亚硝酸盐，并将此反应在100℃加热4小时。将此反应混合物冷却至3℃，并滤出沉淀，并用异丙醇洗涤。
收率：4.1g(理论值的68％)
Rf＝0.28(XXXIII)
M.p.：207℃
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝256(M+H)
实施例132A
5-羟基-萘-2-甲酸甲酯
Figure S2007101667578D00982
将存在于冰醋酸(450ml)和浓度为48％的氢溴酸水溶液(450ml)中的5-甲氧基-2-萘甲酸(49.7g，0.246mol；J.Med.Chem.1993，36，2485)加热回流15小时。冷却后，真空浓缩此反应混合物并在加入到水中后用二氯甲烷萃取。用水洗涤有机相，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将此残余物溶解于甲醇(1.6升)中。用氯化氢饱和此溶液(约1小时)，将此反应混合物加热至回流温度。然后真空蒸除溶剂，将此残余物在乙酸乙酯中回收，并用饱和氯化钠溶液洗涤此混合物，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱进行色谱纯化。用二氯甲烷/石油醚搅拌所得产物，抽滤并真空干燥。
收率：31.5g(理论值的63％)
M.p.：116-117℃
Rf＝0.33(IV)
MS(ESI)：m/e＝220(M+NH4)
实施例133A
6-羟甲基-1-萘酚
Figure S2007101667578D00991
在20-25℃，将氢化锂铝的1N THF溶液(112.5ml，112.5mmol)滴加到实施例132A产物(18.2g，90mmol)的THF(500ml)溶液中。3小时后，用浓氯化铵水溶液(250ml)处理此混合物并用乙酸乙酯(3×)萃取。有机相用浓氯化铵水溶液(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。用乙酸乙酯将此残余物重结晶。
收率：11.7g(理论值的75％)
M.p.：169-170℃
Rf＝0.22(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1)
MS(DCI)：m/e＝192(M+NH4)
实施例134A
1-溴-6-羟甲基萘
Figure S2007101667578D00992
按照与实施例133A类似的方法进行制备，由5-溴-萘-2-甲酸甲酯(104.7g，395mmol；Aust.J.Chem.1965，18，1351)开始。
收率：78.7g(理论值的84％)
Rf＝0.52(VII)
MS(DCI/NH3)：m/e＝254(M+NH4)
实施例135A
4-羟基-2-羟甲基-1，2-二氢化茚
Figure S2007101667578D01001
按照与实施例133A类似的方法进行制备，由4-羟基-1，2-二氢化茚-2-甲酸乙酯(10.0g，48.5mmol；EP 425946)开始。
收率：7.0g(理论值的84％)
M.p.：101℃
Rf＝0.33(VII)
MS(DCI/NH3)：m/e＝224(M+NH4)
实施例136A
4-(1-萘基氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D01002
将1-萘酚(24.00g，166.5mmol)、4-氯吡啶盐酸盐(24.97g，166.5mmol)和碳酸钾(46.02g，332.9mmol)在吡啶(200ml)中的悬浮液用氩气脱氧。然后加入氧化铜(II)(26.48g，332.9mmol)，并在氩气氛下将此反应混合物搅拌回流过夜。然后，真空蒸除溶剂，并用二氯甲烷回收此残余物，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用乙酸乙酯∶EA(10∶1)洗脱进行色谱纯化。将所得产物在乙醚中搅拌，过滤并真空干燥。
收率：6.80g(理论值的18％)
M.p.：85-86℃
Rf＝0.29(VII)
MS(DCI/NH3)：m/e＝222(M+H)
实施例137A
4-(1-萘氧基)-吡啶-N-氧化物
Figure S2007101667578D01011
将实施例136A产物(6.62g，29.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用浓度为80％的间氯过苯甲酸(7.10g，32.9mmol)处理，室温搅拌24小时，然后再加热回流2小时。将此反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用二氯甲烷萃取合并的水相，并将二氯甲烷相干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物用二氯甲烷/石油醚结晶。
收率：3.85g(理论值的54％)
M.p.：128℃
MS(ESI)：m/e＝260(M+Na)
实施例138A
2-氯-4-(1-萘氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D01012
在1.5小时内，将实施例137A产物(4.50g，19.0mmol)在磷酰氯(50ml)中的悬浮液加热至回流温度，并在此温度搅拌过夜。真空蒸除磷酰氯，用冰水处理此残余物，并用二氯甲烷萃取此混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA(5∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：2.99g(理论值的60％)
Rf＝0.58(IV)
MS(ESI)：m/e＝256(M+H)
实施例139A
2-氨基-4-(1-萘氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D01021
按照与实施例65A类似的方法进行制备，由实施例138A产物(2.08g，8.13mmol)开始。
收率：1.32g(理论值的69％)
M.p.：97-99℃
Rf＝0.23(VII)
MS(ESI)：m/e＝237(M+H)
实施例140A
1-(6-羟甲基-萘基-2-氧基)-3-硝基苯
将实施例133A产物(9.40g，54.0mmol)的DMF(200ml)溶液用碳酸钾(7.50g，54.0mmol)处理，并在室温搅拌1小时。加入3-氟-1-硝基苯(7.60g，54.0mmol)后，将此反应混合物在155℃(浴温)在氩气氛下搅拌过夜。真空蒸除DMF，并用水和乙酸乙酯(1∶1)回收此残余物并过滤。相分离后，用乙酸乙酯再萃取水相3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相2次，干燥(硫酸镁)并在旋转蒸发器中真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：1.75g(理论值的11％)
Rf＝0.56(二氯甲烷∶EA＝20∶3)
MS(DCI/NH3)：m/e 313(M+NH4)
实施例141A
3-(6-甲基-萘基-1-氧基)-苯胺
Figure S2007101667578D01031
将实施例140A产物(1.94g，6.60mmol)和10％钯/活性炭(0.6g)在THF∶MeOH(1∶1，50ml)的悬浮液，在3巴的氢气压力下氢化3小时。通过硅胶过滤此反应混合物。真空浓缩此滤液并将此残余物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行色谱纯化。
收率：1.05g(理论值的64％)
Rf＝0.60(二氯甲烷)
MS(ESI)：m/e＝250(M+H)
实施例142A
2-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)-5-硝基吡啶
按照与实施例12A类似的方法，由实施例133A产物(10.0g，57.4mmol)开始制备。
收率：15.2g(理论值的88％)
M.p.：94℃
Rf＝0.12(IV)
MS(ESI)：m/e＝297(M+H)
实施例143A
5-氨基-2-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D01041
将实施例142A产物(10.3g，34.8mmol)和10％铂/活性炭(1.0g)的THF(80ml)悬浮液在室温和1巴氢气压下氢化4小时。将此反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。
收率：9.2g(理论值的89％)
M.p.：163℃
Rf＝0.09(VII)
MS(ESI)：m/e＝267(M+H)
实施例144A
3-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-苯胺
Figure S2007101667578D01042
在50℃(浴温)下，将碘代甲烷(0.853g，6.01mmol)加入到存在于THF(5ml)中的氢化钠的60％液体石蜡液(0.152g，3.80mmol)中，然后在15分钟内滴加实施例140A产物(0.901g，3.05mmol)的THF(10ml)溶液，并将此混合物在50℃再搅拌10分钟。加入水后，用乙酸乙酯萃取。将此有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤两次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷洗脱进行色谱纯化。不进一步纯化，将所得1-(6-甲氧基甲基萘基-1-氧基)-3-硝基苯(0.43g)在室温和1巴氢气压下用10％铂/活性炭(0.1g)在THF(15ml)中氢化3小时。将此反应混合物通过硅藻土过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶EA(20∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.070g(理论值的7％)
Rf＝0.50(二氯甲烷∶EA＝10∶1)
MS(EI)：m/e＝279(M)
实施例145A
(R，S)-1-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-3-硝基苯
Figure S2007101667578D01051
按照与实施例140A类似的方法制备，由实施例135A产物(60.0g，365.4mmol)开始。
收率：34.4g(理论值的32％)
M.p.：77-79℃
Rf＝0.24(VI)
MS(ESI)：m/e＝286(M+H)
实施例146A
(R，S)-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯胺
Figure S2007101667578D01061
按照与实施例30A类似的方法制备，由实施例145A产物(4.45g，15.60mmol)开始。
收率：3.93g(理论值的97％)
Rf＝0.42(VII)
MS(ESI)：m/e＝256(M+H)
实施例147A
(R，S)-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯酚
按照与实施例56A类似的方法制备，由实施例146A产物(3.07g，12.0mmol)开始。
收率：1.17g(理论值的38％)
Rf＝0.49(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝274(M+NH4)
实施例148A
3-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)-苯酚
Figure S2007101667578D01071
将实施例134A产物(88.9g，375mmol)和3-甲氧基苯酚(88.3g，651mmol)在吡啶(1000ml)中用碳酸钾(89.9g，651mmol)处理，用氩气去氧并在氩气下加热至回流。加入氧化铜(II)(38.8g，488mmol)后，将此反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后，将此反应混合物过滤并真空浓缩此滤液。用乙酸乙酯回收此残余物，再次过滤并用水将此滤液洗涤3次，干燥(硫酸镁)并用旋转蒸发器真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶EA(5∶2)洗脱进行色谱纯化。得到3-(6-羟甲基萘基-1-氧基)-苯甲醚(Rf＝0.56(VII))、实施例134A(Rf＝0.51(VII))和3-甲氧基苯酚(Rf＝0.60(VII))的混合物，其比例为49％∶32％∶5％(HPLC)，将此混合物引入N-甲基吡咯烷酮(470ml)中，用无水硫化钠(111.2g，1.42mol)处理，并在140℃搅拌3小时。然后，将此反应混合物引入2N HCl(1000ml)中，并用20％的盐酸将pH调节至2-3。用乙酸乙酯将此混合物萃取3次，并用水将合并的有机相洗涤2次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。
将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA(10∶3)洗脱进行色谱纯化。
收率：8.7g(理论值的9％)
Rf＝0.54(甲苯∶EA＝5.4)
MS(DCI/NH3)：m/e＝284(M+NH4)
实施例149A
3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯甲醚
首先，在氩气氛下将2，3-二甲基-1-溴代苯(80.0g，0.432mol)、3-甲氧基苯酚(107.3g，0.865mol)和碳酸钾(119.5g，0.865mol)引入吡啶(350ml)中并加热至100℃。加入氧化铜(II)(51.6g，0.648mol)后，将此反应在140℃下搅拌。15小时和40小时后，再加入2，3-二甲基-1-溴代苯(15小时后80.0g，0.432mol；40小时后66.0g，0.357mol)。64小时后，真空浓缩此反应混合物，用乙酸乙酯回收此残余物，并用半浓盐酸将此混合物的pH调节至2-3。相分离后，用饱和氯化钠水溶液洗涤此有机相，干燥(硫酸钠)并在旋转蒸发器中真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA＝5∶1洗脱进行色谱纯化。
收率：94.9g(理论值的36％)
Rf＝0.76(甲苯)
MS(DCI，NH3)：m/e＝264(M+NH4)
实施例150A
3-(2，3-二甲基苯氧基)-苯酚
Figure S2007101667578D01082
首先，将实施例149A产物(109.6g，480mmol)引入48％溴化氢水溶液(900ml)和乙酸(1500ml)中，并将此混合物回流搅拌过夜。然后真空浓缩此反应，用水回收此残余物，并用乙酸乙酯萃取3次。用水将合并的有机相洗涤2次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：86.5g(理论值的83％)
Rf＝0.15(甲苯)
MS(ESI)：m/e＝215(M+H)
实施例151A
硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯
在0℃，向搅拌的4，4，4-三氟丁醇(35g，0.027mol)和三乙胺(28.3g，0.280mol)的200ml二氯甲烷溶液，滴加甲磺酰氯(32.1g，0.280mol)的100ml二氯甲烷溶液进行处理。加毕，将此混合物再搅拌30分钟，然后倒在冰上，并随后进行相分离。用硫酸镁干燥有机相并减压浓缩。得到55g粗品甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯，为桔黄色油状物。
将此甲磺酸酯(55g)与硫氰酸钠(30.6g，0.30mol)在丙酮(300ml)中回流沸腾6小时。冷却至室温后，将此混合物到在冰上，进行相分离，用硫酸镁干燥有机相。过滤并减压浓缩后，得到41g(理论值的89％)硫氰酸4，4，4-三氟丁基酯，为油状物。
19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]：-66.3
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]：2.15(m，2H)；2.3(m，2H)；3.05
(t，J＝7.1Hz，2H)
按照与实施例151A类似的方法制备表XII中所示的化合物。
表XII
R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SCN
  实施例编号  U   R49  R50  R51     收率[％]
  152A  O   H  H  F     91.5
  153A  O   CF3  H  F     94
  154A  CH2   F  F  F     93
  155A  -   Cl  F  Cl     55
实施例156A
4，4，4-三氟丁烷磺酰氯
F3C-CH2-CH2-CH2-SO2Cl
在20至40℃，将氯气通入实施例151A产物(40g，0.236mol)的醋酸水溶液(150ml醋酸和70ml水)中，并通过气相色谱控制该反应进程。当氯化完毕后，通过通入氮气流除去过量的氯，加入200ml水，并用二氯甲烷将此反应混合物萃取若干次。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。得到44g(理论值的89％)4，4，4-三氟丁烷磺酰氯，为黄色油状物。
19F-NMR(376MHz，CDCl3；CFCl3)δ[ppm]：-66.65(t，J＝10Hz)
1H-NMR(400MHz，CDCl3，TMS)δ[ppm]：3.8(m，2H)；2.35(m，4H)
按照与实施例156A类似的方法制备表XIII中所示的化合物。
表XIII
R51-CF2-CR49R50-U-CH2-CH2-SO2-Cl
实施例编号  U  R49  R50  R51 NMR-数据(CDCl3)19F：CFCl3/1H：TMS：δ[ppm]     收率[％]
157A  O  H  H  F -74.5(t，8Hz)/4.2(m，2H)；3.95(m，4H)     87
158A  O  CF3  H  F -74.2/4.45(m，2H)；4.2(m，1H)；3.95(m，2H)     75
159A  CH2  F  F  F -74.2(CF3)；-118(CF2)/3.8(m，2H)；2.4(m，4H)     91
160A  -  Cl  F  Cl -68.5(2F)；-120(1F)     60
制备实施例
实施例1(方法A)
1-N-(1-丁基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
在氩气氛下，室温下将正丁基磺酰氯(9.5ml，72.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液滴加到实施例51A产物(17.0g，72.3mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液中，室温下将此混合物搅拌1小时。加入吡啶(11.7ml，140mmol)后，将此混合物室温搅拌过夜。用水、1N盐酸(2×)、水(2×)依次洗涤此反应混合物，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在热乙醇中重结晶并再溶解于二氯甲烷中。加入活性炭后，过滤，真空浓缩并用甲醇重结晶。
收率：12.7g(理论值的49％)
M.p.：108-109℃
Rf＝0.32(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝373(M+NH4)
实施例2和实施例3(方法B)
3-(萘基-1-氧基)-1-N-(1-丙基磺酰基)-氨基苯(实施例2)
Figure S2007101667578D01121
3-(萘基-1-氧基)-1-双-N-(1-丙基磺酰基)-氨基苯(实施例3)
Figure S2007101667578D01122
在室温和氩气氛下，将1-丙基磺酰氯(224mg，1.57mmol)和三乙胺(304mg，3.00mmol)滴加到实施例45A(353mg，1.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并将此溶液室温搅拌过夜。加入二氯甲烷(40ml)后，用水(50ml)、2N盐酸(2×50ml)、5％硫酸(70ml)和水(50ml)洗涤。用硫酸钠干燥此有机相并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶甲酸(200∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率(实施例2)：259mg(理论值的51％)
Rf＝0.40(XV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝359(M+NH4)
收率(实施例3)：111mg(理论值的16％)
M.p.：112℃
Rf＝0.48(XV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝465(M+NH4)
按照与实施例1(方法A)及实施例2和3(方法B)类似的制备方法，制备表1中所示的实施例：
Figure S2007101667578D01141
Figure S2007101667578D01151
Figure S2007101667578D01161
Figure S2007101667578D01171
Figure S2007101667578D01181
Figure S2007101667578D01191
Figure S2007101667578D01201
Figure S2007101667578D01211
Figure S2007101667578D01221
实施例71和73
1-N-[(1-甲基)丁基磺酰基]氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(实施例72)
Figure S2007101667578D01241
1-N-[1-(1，1-二甲基)丁基磺酰基]氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(实施例73)
在氩气氛下，在-70℃至-78℃，将正丁基锂(1.6N在己烷中，1.84ml，2.94mmol)滴加到实施例1(500mg，1.40mmol)的THF(15ml)溶液中，并在-20℃至-30℃将此混合物搅拌2小时。将此反应混合物冷却至-70℃至-78℃，并在此温度下滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃将此混合物搅拌1小时，并将此反应升温至室温。加入1N盐酸(10ml)后，用乙酸乙酯(30ml)稀释并摇动。相分离后，用乙酸乙酯(2×20ml)萃取水相。用5％硫代硫酸钠水溶液(2×20ml)和水(3×40ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物(442mg)溶解于THF(10ml)中，加入实施例1(60.0mg，0.17mol)后，在-70℃至-78℃，在氩气氛下，滴加正丁基锂(1.6N在己烷中，1.8ml，2.94mmol)。然后，在0℃将此反应混合物搅拌2小时，冷却至-70℃至-78℃，并滴加碘代甲烷(199mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。在-70℃至-78℃搅拌1小时后，将此反应升温至室温，并按照上述方法处理。粗产物(523mg)是实施例72、73和1的混合物，其比率为66∶18∶16。通过制备HPLC(柱：250×20mm，其中填充有Kromasil 100，C-18，5μm；流速：15ml/分钟；洗脱液：25％水、75％甲醇；T＝40℃)，从此混合物中分离化合物72和73。
收率(实施例72)：222mg(理论值的38％)
保留时间(HPLC)：7.07分钟
MS(DCI，NH3)：m/e＝387(M+NH4)
收率(实施例73)：59mg(理论值的10％)
M.p.：97-98℃
保留时间(HPLC)：8.45分钟
MS(DCI，NH3)：m/e＝401(M+NH4)
实施例74
5-[4-(正丁基磺酰基)氨基苯基-1-氧基]-萘-1-甲酸
Figure S2007101667578D01251
室温将氢氧化钾(1.51g，27.0mmol)的水(10ml)溶液滴加到实施例16(4.10g，9.0mmol)的二_烷(20ml)溶液中，并在室温将此混合物搅拌过夜。加入水(100ml)后，用乙酸乙酯(100ml)萃取。弃去有机相，并用2N盐酸将水相的pH调节至3。滤出沉淀的产物，用水(50ml)洗涤并真空干燥。
收率：3.16g(理论值的88％)
M.p.：193℃
Rf＝0.24(XXII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝417(M+NH4)
实施例75
5-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酸
Figure S2007101667578D01261
按照与实施例74类似的制备方法，由实施例43(3.74g，9.4mmol)开始制备标题化合物。
M.p.：162℃
Rf＝0.22(XXII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝417(M+NH4)
实施例76
1-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-甲氧基-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01262
室温用碳酸钾(345mg，2.50mmol)处理实施例15(463mg，1.25mmol)的丙酮(10ml)溶液，10分钟后用碘代甲烷(177mg，1.25mmol)处理。室温将此反应混合物搅拌48小时，真空蒸出溶剂。在水(50ml)中回收此残余物并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机相并真空浓缩。将粗产物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：180mg(理论值的49％)
M.p.：119℃
Rf＝0.35(IV)
MS(ESI)：424(M+K)
实施例77
1-[N-(九氟丁基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01271
在氩气氛下，在-70℃至-75℃，将正丁基锂(1.6N在己烷中，3.50ml，5.61mmol)滴加到实施例51A(1.20g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中，并将此混合物搅拌30分钟。在-70℃至-75℃，将所得反应混合物滴加到全氟丁基-1-磺酰氟(1.54g，5.10mmol)的THF(20ml)溶液中。将此反应升温至室温，真空蒸除溶剂，并将此残余物在二氯甲烷(40ml)中回收。用1N盐酸(2×40ml)洗涤此溶液，通过硅藻土过滤，用水(40ml)洗涤并用硫酸钠干燥，真空蒸除溶剂。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(20∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：665mg(理论值的25％)
M.p.：75℃
Rf＝0.38(X)
MS(FAB)：m/e＝517(M)
实施例78
4-(萘基-1-氧基)-1-[N-(2-苯乙基磺酰基)氨基]苯
Figure S2007101667578D01272
用5％钯/活性炭(100mg)处理实施例22(630mg，1.57mmol)的乙醇(30ml)和THF(20ml)溶液，并在3巴氢气压下氢化43小时。通过硅藻土抽滤后，真空蒸除溶剂，并将此残余物在硅胶上用石油醚∶乙醚(5∶1)洗脱进行色谱纯化。得到实施例22和78的混合物，其比例为1.3∶1(Rf＝0.74(II))，将其在乙醇(20ml)中回收并在加入5％钯/活性炭(100mg)后在40℃和3巴的氢气压下再次氢化。通过硅藻土将此反应混合物抽滤，真空蒸除溶剂，并用甲醇将此残余物重结晶。
收率：260mg(理论值的41％)
M.p.：109.5℃
Rf＝0.74(II)
MS(DCI，NH3)：m/e＝421(M+NH4)
实施例79
5-[4-(正丁基磺酰基)氨基苯基-1-氧基]-萘-1-甲酸甲酯
Figure S2007101667578D01281
在-10℃，将甲醇(0.64ml，15.8mmol)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(38mg，0.32mmol)和N′-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.66g，3.46mmol)依次加入到实施例74化合物(1.25g，3.15mmol)在二氯甲烷(14ml)的悬浮液中，并将此反应升温至室温，过夜搅拌。加入二氯甲烷后，用水(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.94g(理论值的72％)
M.p.：98℃
Rf＝0.23(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝431(M+NH4)
按照与实施例79类似的制备方法制备表2中所示的实施例：
表2
Figure S2007101667578D01291
实施例84
5-[N-(正丁基磺酰基)氨基]-2-(萘基-1-氧基)苯甲酰胺
Figure S2007101667578D01301
在-15℃，在氩气氛下，将氯代甲酸异丁基酯(0.40ml，3.00ml)滴加到实施例75(799mg，2.00mmol)和N-甲基吗啉(0.33ml，3.00mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中，并在-15℃将此混合物搅拌1小时。然后滴加25％氨水溶液(0.47ml，6.3mmol)，并将此反应升温至室温。加入乙酸乙酯(80ml)和THF(20ml)后，用50％碳酸钠水溶液(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。将此残余物与乙酸乙酯/乙醚(2∶1，6ml)一起搅拌。滤出沉淀的产物，用乙醚洗涤并真空干燥。
收率：630mg(理论值的79％)
M.p.：214℃
Rf＝0.11(XXII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝416(M+NH4)
按照与实施例84类似的方法制备表3中所示的化合物：
表3
Figure S2007101667578D01311
实施例编号  R61  R62  收率(％理论值)  M.p.(℃) Rf MS m/e
85  CONH2  H  32  206 0，45(XXII) 416(M+NH4)(B)
86  H  CONHCH3  82  204 0，11(XXII) 430(M+NH4)(B)
按照类似于实施例29A的方法，制备表4所示的化合物：
表4
Figure S2007101667578D01321
实施例编号  起始物实施例编号 X Y 收率(％理论值) M.p.(℃) Rf MS m/e
 87  36  NH2  H  57  103，5  0，50(VII) 405(M+H)(B)
 88  41  H  NH2  70  182  - 405(M+H)(C)
实施例89
1-[N-(2-乙酰基氨基苯基甲基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01322
将乙酰氯(49mg，0.62mmol)滴加到实施例87化合物(250mg，0.62mmol)和三乙胺(125mg，1.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中，并将此混合物室温搅拌3小时。将此反应混合物用水(5ml)、2N盐酸(2×5ml)和水(5ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在THF(8ml)回收，在0℃滴加LiOH×H2O(52mg，1.24mmol)进行处理，并室温搅拌过夜。真空蒸除THF，通过加入1N盐酸将pH调节至2。用乙酸乙酯萃取此产物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯相并真空浓缩。
收率：209mg(理论值的75％)
M.p.：173.5℃
Rf＝0.38(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝464(M+NH4)
实施例90
1-[N-(3-乙酰基氨基苯基甲基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01331
按照类似于实施例89的方法，由实施例88(500mg，1.23mmol)开始进行制备。
收率：232mg(理论值的42％)
M.p.：169℃
MS(DCI，NH3)：m/e＝464(M+NH4)
实施例91
1-[N-(丁基磺酰基)氨基]-3-羟甲基-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01332
在氩气和室温下将实施例43(750mg，1.81mmol)在THF(6ml)中的溶液滴加到氢化锂铝的1N THF溶液(2ml，2.0mmol)和THF(5ml)中，在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液(30ml)后，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。分离的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。
收率：698mg(100％)
Rf＝0.61(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝403(M+NH4)。
按照类似于实施例91的方法制备表5所示的化合物：
表5：
Figure S2007101667578D01341
 实施例编号  R63  R64  收率(％理论值)  M.p.(℃)  Rf MS m/e
 92  CH2OH  H  51  200  0，06(IV) 403(M+NH4)(B)
 93  H  CH2OH  91  -  0，13(VI) 403(M+NH4)(B)
实施例94
1-萘基-4-[N-(正丁基磺酰基)氨基]苯基亚砜
Figure S2007101667578D01351
用浓度80％的间氯苯甲酸(290mg，1.34mmol)处理实施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室温搅拌过夜。将此反应混合物用水(2×20ml)洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。用乙醚将此残余物重结晶。
收率：402mg(理论值的78％)
M.p.：161℃
Rf＝0.40(VII)
MS(ESI)：m/e＝426(M+K)
实施例95
1-萘基-4-[N-(正丁基磺酰基)氨基]苯基砜
Figure S2007101667578D01352
用浓度80％的间氯苯甲酸(580mg，2.68mmol)处理实施例44(500mg，1.34mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液，并在室温搅拌过夜。过滤后，用水(2×15ml)洗涤此滤液，干燥(硫酸钠)并真空蒸发。在乙醚中搅拌此残余物并再在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：218mg(理论值的40％)
M.p.：180℃
Rf＝0.67(VII)
MS(ESI)：m/e＝442(M+K)
实施例96
1-[N-(正丁基亚磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01361
将正丁基亚磺酰基氯(2.20g，15.8mmol；按照JOC，1968，33，2104制备)加入到实施例51A(3.50g，15.0mmol)和吡啶(2.40g，30.0mmol)的二氯甲烷溶液中，室温将此混合物搅拌过夜。将此反应混合物引入到二氯甲烷(70ml)和水(30ml)中并搅拌。滤出沉淀的产物，用水洗涤并干燥。
收率：440mg(理论值的9％)
M.p.：138-139℃
Rf＝0.06(VI)
MS(ESI)：m/e＝362(M+Na)
实施例97
1-(正丁基磺酰氧基)-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01362
室温，将三乙胺(0.35ml，2.54mmol)和1-滴加磺酰氯(0.18ml，1.33mmol)加入到实施例56A(300mg，1.27mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室温将此混合搅拌过夜。加入二氯甲烷(50ml)后，用水(50ml)、1N盐酸(2×50ml)和水(50ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。将此残余物在硅胶上用甲苯洗脱进行色谱纯化。
收率：384mg(理论值的85％)
Rf＝0.44(甲苯)
MS(DCI，NH3)：m/e＝374(M+NH4)
按照类似于实施例97的方法制备表6所示的化合物：
表6：
Figure S2007101667578D01381
Figure S2007101667578D01382
实施例103
1-[N-(1-丙氧基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01391
首先，将实施例58A的化合物(3.20g，10.0mmol)引入甲苯(80ml)中。加入五氯化磷(2.08g，10.0mmol)后，在1小时内慢慢将此反应混合物加热至回流温度，并再搅拌回流1.5小时。然后，冷却至室温，从溶解性差的、粘稠组分中倾析掉溶液，并真空浓缩。将所得氨基磺酰氯(约3.4g)中的1.73g(约5mmol)在二氯甲烷(40ml)中回收，并用碳酸钠(3.0g)、苄基三乙基氯化铵(228mg，1.0mmol)和1-丙醇(301mg，5.0mmol)依次处理。将此反应加热至回流过夜、过滤并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(12∶1)进行色谱纯化。
收率：700mg(理论值的39％)
M.p.：95℃
Rf＝0.40(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝375(M+NH4)
实施例104
1-[N-(1-丙基氨基磺酰基)氨基]-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01392
按照类似于实施例103的合成方法，用正丙基胺代替正丙醇进行制备。
收率：280mg(理论值的16％)
M.p.：113-115℃
Rf＝0.38(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝374(M+NH4)
实施例105
1-(N-1-丁基磺酰基-N-甲基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01401
将碘代甲烷(0.18ml，2.8mmol)加入到51A(500mg，1.41mmol)和碳酸钾(389mg，2.81mmol)在DMF(10ml)中的混合物中。室温搅拌30分钟后，将此反应溶液加入到水中并用乙酸乙酯萃取两次。用水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并浓缩以得到190mg树脂，该树脂逐渐固化。
收率：190mg(理论值的37％)
Rf＝0.67(XVI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝387(M+NH4)
实施例106和实施例107
1-N-(4-叠氮基-1-丙基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯(实施例106)
Figure S2007101667578D01411
N-(4-萘基-1-氧基)苯基-1，3-丙磺内酰胺(实施例107)
Figure S2007101667578D01412
将实施例65(15.51g，41.3mmol)的DMSO(100ml)溶液用叠氮钠(2.95g，45.4mmol)处理并在80℃加热15小时。加入水(300ml)后，用乙醚(3×200ml)萃取。用饱和氯化钠水溶液(200ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙醚(10∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率(实施例106)：9.8g(理论值的62％)
M.p.：77.5℃
Rf＝0.29(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝400(M+NH4)
收率(实施例107)：1.61g(理论值的12％)
M.p.：150℃
Rf＝0.21(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝357(M+NH4)
实施例108
1-N-(4-氨基-1-苯基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01421
用10％钯/活性炭(0.5g)处理实施例106(4.76g，12.4mmol)的甲醇(100ml)溶液并在3巴和室温下氢化3.5小时。通过硅藻土将此反应混合物过滤并真空浓缩。
收率：3.67g(理论值的83％)
M.p.：159℃
Rf＝0.08(XXIII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝357(M+H)
按照类似于实施例1至71的制备方法(方法A和B)制备表7所示的实施例：
表7：
Figure S2007101667578D01432
Figure S2007101667578D01441
Figure S2007101667578D01461
实施例126
1-(苄基磺酰氧基)-3-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01471
按照类似于实施例97的方法，由实施例63A(0.709g，3.00mmol)开始进行制备。
收率：0.680(理论值的58％)
Rf＝0.50(甲苯)
MS(DCI，NH3)：m/e＝408(M+NH4)
实施例127
3-(萘基-1-氧基)-1-(戊基磺酰氧基)苯
Figure S2007101667578D01472
按照类似于实施例97的方法，由实施例63A(0.709g，3.00mmol)进行制备。
收率：0.800(理论值的72％)
Rf＝0.52(甲苯)
MS(DCI，NH3)：m/e＝388(M+NH4)
实施例128
2-(萘基-1-氧基)-4-(戊基磺酰基氨基)吡啶钠盐
Figure S2007101667578D01481
室温，在氩气氛下，用甲醇钠(0.033g，0.61mmol)的甲醇(1.56ml)溶液处理实施例110(0.227g，0.61mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液。将此反应混合物再搅拌15分钟，并真空蒸除溶剂。
将此残余物在乙醚中搅拌，过滤并真空干燥。
收率：0.240g(理论值的99％)
M.p.＝168℃(分解)
按照类似于实施例128的方法制备表8所示的化合物。
表8
Figure S2007101667578D01492
Figure S2007101667578D01501
实施例136
1-(萘基-1-氧基)-4-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯
用10％钯/活性炭(0.5g)处理实施例48(2.1g，5.0mmol)的THF(40ml)和甲醇(100ml)溶液，并在3巴压力下氢化15小时。通过硅藻土过滤此反应混合物并将此滤液真空浓缩。
将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.668g(理论值的34％)
M.p.：174-176℃
Rf＝0.13(XXVII)
MS(ESI)：m/e＝391(M+H)
实施例137
1-(萘基-1-氧基)-3-(3-吡啶基甲基磺酰基氨基)苯
Figure S2007101667578D01511
按照类似于实施例136的方法，由实施例118(1.83g，4.2mmol)开始制备。
收率：1.43g(理论值的85％)
Rf＝0.09(XVI)
MS(ESI)：m/e＝391(M+H)
实施例138
4-(正丁基磺酰基氨基)-2-(N，N-二甲基氨基)甲基-1-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01512
室温，在氩气氛下，用氢化锂铝的1N THF溶液(0.94ml，0.94mmol)处理实施例83(0.200g，0.469mmol)的THF(5ml)溶液，并加热回流18小时。加入水(20ml)后，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取此反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机相并真空浓缩。
收率：0.190g(理论值的98％)
Rf＝0.77(XXVI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝413(M+H)
按照类似于实施例138的方法制备表9中所示的实施例。
表9
Figure S2007101667578D01521
Figure S2007101667578D01522
a)用氯化氢在醚中的饱和溶液随后将其转变为盐酸盐
实施例141
1-[3-(N，N-二甲基氨基)丙基磺酰基]氨基-4-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D01523
在室温，在氩气氛下，将实施例108(0.505g，1.40mmol)、氯化锌(II)(0.772g，5.70mmol)和多聚甲醛(0.170g，5.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液搅拌1小时，然后用硼氢化钠(0.214g，5.70mmol)处理，并在室温搅拌过夜。
加入2.6N氨水溶液(8.6ml)后，用水(50ml)稀释此混合物并用二氯甲烷(50ml)萃取两次。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶乙醇(5∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.107g(理论值的20％)
Rf＝0.60(XXVI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝385(M+H)
实施例142
3-[(4-(萘基-1-氧基)-苯基)氨基磺酰基]丙基-N，N，N-三乙基碘化铵
Figure S2007101667578D01531
室温，用碘代甲烷(0.43g，3.00mmol)处理实施例108(1.07g，3.00mmol)的THF(50ml)溶液，并在室温搅拌72小时。滤出沉淀的产物并真空干燥。
收率：0.341(理论值的22％)
M.p.：＞210℃
MS(DCI，NH3)：m/e＝399(M+H)
按照类似于实施例1(方法A)和实施例2(方法B)的方法制备表10所示的实施例。
表10
R1-O-G-NH-SO2-R2
Figure S2007101667578D01541
Figure S2007101667578D01551
Figure S2007101667578D01561
Figure S2007101667578D01571
Figure S2007101667578D01581
Figure S2007101667578D01591
Figure S2007101667578D01601
Figure S2007101667578D01611
Figure S2007101667578D01621
Figure S2007101667578D01631
Figure S2007101667578D01641
实施例172和实施例173
2-N-(正丁基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸(实施例172)
Figure S2007101667578D01651
2-N-(正丁基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸正丙基酯(实施例173)
用1N氢氧化钠溶液(2.50ml)处理实施例172(0.500g，1.21mmol)的正丙醇(6ml)溶液，并在85℃搅拌过夜。将此反应混合物倒在水上，用乙酸乙酯萃取三次，调节到酸性，并用乙酸乙酯再次萃取。合并所有的乙酸乙酯相，真空浓缩并在硅胶上进行色谱。
实施例172：收率：0.213g(理论值的42％)
M.p.：145-146℃
Rf＝0.35(XXV)
MS(ESI)：m/e＝400(N+H)
实施例173：收率：0.195g(理论值的36.5％)
黄色油状物
Rf＝0.63(IV)
MS(ESI)：m/e＝364(M+Na)
实施例174
4-N-(正丁基磺酰基)氨基-2-(萘基-1-氧基)嘧啶的钠盐
Figure S2007101667578D01661
将实施例167(0.310g，0.84mmol)溶解于THF(2ml)中，并用1N氢氧化钠(0.84ml)处理。真空蒸除THF并将所得溶液冻干。
收率：0.317g的白色粉末(理论值的100％)
Rf＝0.47(VII)
实施例175
2-N-(苄基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯的钠盐
Figure S2007101667578D01662
类似于实施例1的制备方法，用实施例82A(0.590g，2.01mmol)制备2-N-(苄基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯甲酸甲酯。将经色谱纯化的产物(0.274g)溶解于THF(3ml)中并用甲醇钠(0.033g，0.61mmol)处理。通过加入甲醇(5ml)将此悬浮液彻底溶解，将此溶液浓缩，并用少量甲醇消化此固体残余物并过滤。
收率：0.186g白色固体(理论值的20％)
Rf＝0.67(IV)
MS(相应的酸，DCI/NH3)：m/e＝465(M+Na)
实施例176
1-(萘基-1-氧基)-4-N-(正戊酰基)氨基苯
将吡啶(1.0ml，3mmol)加入到实施例51A(2.0g，8.5mmol)和戊酰基氯(1.0ml，8.5mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中，并将此混合物室温搅拌过夜。将此反应溶液倒入水中并用二氯甲烷萃取(2×)。用水洗涤此有机相(2×)，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚搅拌所得固体并干燥。
收率：2.37g(理论值的87％)
M.p.：80℃
Rf＝0.57(XVI)
MS(DCI/NH3)：m/e＝320(M+H)
按照类似于实施例176的方法制备表11所示的实施例。
表11
Figure S2007101667578D01682
实施例180
1-(萘基-1-氧基)-4-N-(苯基磺酰基)氨基苯
Figure S2007101667578D01683
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例51A(2.0g，8.5mmol)
制备实施例180。
收率：2.35g(理论值的74％)
M.p.：143-144℃
Rf＝0.25(IV)
MS(DCI/NH3)：m/e＝393(M+NH4)
实施例181
1-N-(1-丁基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)苯钠盐
Figure S2007101667578D01691
按照类似于实施例128的制备方法，由实施例1(0.500g，1.41mmol)开始进行制备。
收率：0.479g(理论值的91％)
M.p.：＞210℃
Rf＝0.32(IV，相应的酸)
MS(相应的酸DCI，NH3)：m/e＝373(M+NH4)
实施例182
5-(正丁基磺酰基)氨基-2-(1-萘基-1-氧基)吡啶盐酸盐
Figure S2007101667578D01692
用2.6N盐酸的乙醚溶液(0.77ml，2.0mmol)处理实施例32(0.500g，1.40mmol)的溶液，搅拌10分钟并真空浓缩至产物开始沉淀。加入乙醚后，将此产物过滤并真空干燥。
收率：0.550g(理论值的100％)
M.p.：136-138℃
实施例183
正丁烷磷酸N-(4-(萘基-1-氧基)苯基)酰胺甲酯
Figure S2007101667578D01701
在氩气氛下，在0至5℃，将甲醇(0.365g，11.4mmol)的甲苯(10ml)溶液滴加到正丁烷磷酰氯(2.00g，11.9mmol)和三乙胺(2.30g，22.8mmol)的甲苯(40ml)溶液中，并将此混合物在此温度搅拌2小时。在氩气氛下，将此反应混合物过滤，并在室温用三乙胺(2.30g，22.8mmol)和实施例51A的化合物(2.35g，10.0mmol)的甲苯(10ml)溶液依次处理此滤液。室温下将此反应混合物搅拌过夜，并加入乙酸乙酯(100ml)，用水(3×50ml)萃取。将此有机相干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱进行色谱纯化。在乙醚中搅拌如此得到的产物，过滤并真空干燥。
收率：2.60g(理论值的70％)
M.p.：119-120℃
Rf＝0.14(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝387(M+NH4)
实施例184
4-(萘基-1-氧基)-苯磺酸N-苄基酰胺
Figure S2007101667578D01702
首先，将1-萘酚(10.7g，74mmol)和碳酸钾(20.5g，148mmol)加入到DMF(200ml)中，将此混合物室温搅拌1.5小时。加入4-氟苯磺酸N-苄基酰胺(19.6g，74mmol；Bull Soc.Chim.Fr.1961，488)后，将此反应混合物在80℃搅拌过夜，并在120℃搅拌5小时。然后真空蒸除DMF，用水处理此残余物，并用乙酸乙酯将此混合物萃取四次。用水洗涤合并的有机相两次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱进行色谱纯化。在乙醚中搅拌如此得到的产物，过滤并真空干燥。
收率：3.45g(理论值的12％)
M.p.：144-146℃
Rf＝0.39(IV)
MS(ESI)：m/e＝390(M+H)
实施例185
1-N-(正戊基磺酰基)氨基-4-(2-乙氧羰基-1，2-二氢化茚-4-氧基)苯
Figure S2007101667578D01711
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例98A(0.546g，1.84mmol)和1-戊基磺酰氯(0.313g，1.84mmol)开始进行制备。
收率：0.432g(理论值的70％)
Rf＝0.45(VII)
MS(ESI)：m/e＝432(M+H)
实施例186
1-N-(正戊基磺酰基)氨基-4-(2-羟基-1，2-二氢化茚-4-氧基)苯
Figure S2007101667578D01721
按照类似于实施例91的制备方法，由实施例185(0.260g，0.60mmol)开始进行制备。
收率：0.209g(理论值的87％)
Rf＝0.56(VII)
MS(ESI)：m/e＝412(M+Na)
实施例187
N-(3-氟-(5-萘基-1-氧基)-苯基)-N-羟基-1-戊基磺酰氯
Figure S2007101667578D01722
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例101A(1.29g，5.10mmol)和1-戊基磺酰氯(0.91g，5.36mmol)开始进行制备。
收率：0.24g(理论值的12％)
Rf＝0.27(X)
MS(FAB)：m/e＝404(M+H)
实施例188
1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氧基]-3-(萘基-1-氧基)苯
按照类似于实施例97的制备方法，由实施例63A(0.709g，3.00mmol)开始进行制备。
收率：1.10g(理论值的89％)
Rf＝0.50(XXX)
MS(DCI，NH3)：m/e＝428(M+NH4)
实施例189
1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰氨基]-2-(萘基-1-氧基)吡啶
Figure S2007101667578D01732
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例43A(0.945g，4.00mmol)开始进行制备。
收率：1.20g(理论值的75％)
M.p.：136-137℃
Rf＝0.69(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝411(M+H)
按照类似于实施例1的制备方法制备表12中所示的实施例：
表12
R1-O-G-NH-SO2-R2
Figure S2007101667578D01741
Figure S2007101667578D01751
2)    用HCl/乙醚沉淀出盐酸盐的形式
按照类似于实施例2的方法，制备表13所示的化合物。
表13
Figure S2007101667578D01762
实施例201
2-(正丁基磺酰基氨基)-4-(1-萘氧基)-苯甲酸吗啉酰胺
Figure S2007101667578D01763
将三乙胺(1.8ml，13mmol)和20％丙基磷酸酐/乙酸乙酯(1.04ml，1.58mmol)加入到实施例172(0.420g，1.05mmol)和吗啉(90μl，11mmol)在DMF(5ml)的溶液中，并将此混合物室温搅拌过夜。加入等量的吗啉、三乙胺和丙基磷酸酐溶液并搅拌过夜后，将此反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥此有机相，过滤并浓缩，将此残余物在硅胶上(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)进行色谱。用甲醇重结晶得到白色结晶。
收率：33mg(理论值的6.29％)
M.p.：105-108℃
Rf＝0.55(XXV)
MS：469(M+H)(B)
按照类似于实施例201的方法制备表14中所示的化合物。
表14
Figure S2007101667578D01781
a)用1N HCl/乙醚处理实施例202来制备
按照类似于实施例91的方法，制备表15中所示的化合物。
表15
Figure S2007101667578D01791
实施例  R2  收率(％)    M.p.(℃) Rf MS(m/e)
206  nBu  81 0.45(XXVII) 403(M+NH4)(B)
207  Bzl  82    油 0.45(XXX) 437(M+NH4)(B)
按照类似于实施例1的方法制备表16中所示的化合物。
表16
Figure S2007101667578D01792
Figure S2007101667578D01793
Figure S2007101667578D01801
a)  用1N HCl/乙醚处理相应的胺来制备
按照类似于实施例97的方法制备表17中所示的化合物。
表17
Figure S2007101667578D01811
Figure S2007101667578D01812
a)用1N HCl/乙醚处理相应的胺来制备
按照类似于实施例1的方法制备表18中所示的化合物。
表18
R1-O-G-NH-SO2-R2
Figure S2007101667578D01821
Figure S2007101667578D01831
Figure S2007101667578D01841
Figure S2007101667578D01851
Figure S2007101667578D01861
Figure S2007101667578D01881
a)由游离胺转变为盐酸盐
实施例237
1-双-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯
Figure S2007101667578D01901
按照类似于实施例3的化合物的制备方法，在35-40℃，实施例108A的化合物(3.5g，13.8mmol)与1-戊基磺酰氯(5.17g，30.3mmol)和三乙胺(9.6ml，70mmol)在二氯甲烷(30ml)中反应。反应完毕后，用水、碳酸氢钠溶液和水萃取此反应。用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。将此粗品在硅胶上(二氯甲烷/甲醇，98∶2)通过柱色谱进行纯化。
收率：1.7g(理论值的24％)
Rf＝0.58(XLV)
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝523(M+H)
实施例238
1-双-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D01911
在0℃，将氯代甲酸α-氯乙酯加入到实施例237的化合物(1g，1.92mmol)在无水1，2-二氯乙烷的溶液中。然后将此混合物加热回流16小时。将此反应真空浓缩，用甲醇(20ml)处理并加热回流1小时。反应完毕后，真空浓缩此混合物并将此残余物在纯乙醇(13ml)中重结晶。
收率：625mg(理论值的64.0％)
Rf＝0.22(XXXIII)
M.p.：162℃
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝509(M+H)
实施例239
1-双-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯
Figure S2007101667578D01912
室温下，将丙酮(1.0g，17.2mmol)、分子筛(20粒，3埃)和氰基硼氢化钠(240mg，2.81mmol)加入到实施例238的化合物(300mg，0.55mmol)在纯甲醇(15ml)中的溶液中。用若干滴乙酸将该反应的pH调节到5至6。室温下将此混合物搅拌20小时。然后，用氢氧化钠将其碱化，用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。
收率：300mg粗品，将其直接反应得到实施例240。
Rf＝0.37(XXXIII)
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝551(M+H)
实施例240
N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯盐酸盐
将实施例239的化合物(370mg，0.672mmol)在四氢呋喃(10ml)和1N氢氧化钠溶液(1.35ml，1.35mmol)中的溶液在室温搅拌8小时。然后，用1N盐酸将此反应酸化至pH为1，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥此有机相，并真空浓缩。将此产物通过柱色谱在硅胶上(洗脱液∶二氯甲烷/甲醇，98∶2)进行纯化。将此产物溶解于乙醇后，用1N盐酸处理转变为盐酸盐，随后真空浓缩。
收率：239mg(理论值的79％)
Rf＝0.39(XXXIII)
M.p.：无定型
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝417(M+H)
实施例241
1-双-N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯
Figure S2007101667578D01931
类似于实施例239，用实施例238(215mg，0.394mmol)和丁醛(889mg，12.3mmol)制备此产物。
收率：260mg粗品，将其直接反应得到实施例242。
Rf＝0.7(XXXIII)
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝565(M+H)
Figure S2007101667578D01932
N-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2-丁基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-苯
类似于实施例240，用实施例241(255mg，0.451mmol)制备此产物。
收率：236mg(理论值的64％)
Rf＝0.25(XXXIII)
M.p.：187℃
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝431(M+H)
按照类似于实施例97的制备方法，制备表19所示的实施例：
Figure S2007101667578D01941
表19
通过将其溶解于甲醇或乙醇中，用1N盐酸处理并随后真空浓缩，将表19中的化合物转变为相应的盐酸盐。
表20
Figure S2007101667578D01951
Figure S2007101667578D01952
实施例249
4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D01953
类似于实施例238，用实施例243(2g，5.14mmol)制备此产物。
收率：1.60g(理论值的75％)
Rf＝0.23(XXXIII)
M.p.：143℃
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝376(M+H)
按照类似于实施例97的制备方法，制备表21所示的实施例。通过将其溶解于甲醇或乙醇，用1N盐酸处理并随后真空浓缩将胺转变为盐酸盐。
表21
Figure S2007101667578D01961
实施例   R3   收率(％理论值)   M.p.(℃)   Rf   MS(m/e)
250   乙基   22   -   0.48(XXXIII)   -
251   异丙基   85   185   0.56(XXXIII)   418(M+H)(E)
252   正丁基   55   151   0.69(XXXIII)   432(M+H)(E)
实施例253
1-(4-氨基萘-1-基-氧基)＝4＝(苄基磺酰基氨基)-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D01971
将实施例190的化合物(374mg，0.839mmol)溶解于温热的乙醇(200ml)中。加入稀释一倍的盐酸(200ml)，将此混合物加热回流1.5小时，然后真空浓缩。
收率：370mg(理论值的100％)
Rf＝0.46(XLI)
M.p.：252℃
MS(FAB)：m/e＝405(M+H)
实施例254
4-(苄基磺酰基氨基)-1-(4-乙氧羰基氨基-萘-1-基-氧基)苯
Figure S2007101667578D01972
将由实施例253的化合物(52mg，0.12mmol)、无水二氯甲烷(40ml)、无水四氢呋喃(30ml)、三乙胺(24mg，0.24mmol)和丙酰氯(18mg，0.18mmol)组成的混合物在室温搅拌16小时。将此反应真空浓缩并将此粗产物在乙醇中重结晶。
收率：42mg(理论值的％)
Rf＝0.35(XLI)
M.p.：180℃
MS(DCI，异丁烷)：m/e＝461(M+H)
按照类似于实施例254的制备方法，制备表22中所示的实施例：
表22
Figure S2007101667578D01981
实施例   R66   收率(％理论值)   M.p.(℃)   Rf   MS(m/e)
255   环丙基羰基   66   177   0.54(XLI)   473(M+H)(E)
256   苯甲酰基   46   197   0.56(XLI)   509(M+H)(E)
257   甲磺酰基   22   205   0.3(XLVI)   483(M+H)(E)
实施例258
2-(6-羟基甲基-萘基-1-氧基)-5-(N-1-戊基磺酰基)氨基-吡啶
Figure S2007101667578D01991
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例143A(7.30g，27.4mmol)开始进行制备。
收率：2.98g(理论值的27％)
Rf＝0.42(VII)
MS(ESI)：m/e＝401(M+H)
实施例259
2-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)-5-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基吡啶
Figure S2007101667578D01992
按照类似于实施例1的制备方法，用实施例143A(1.01g，3.78mmol)开始进行制备。
收率：0.62g(理论值的36％)
M.p.：60℃
Rf＝0.36(VII)
MS(DCI/NH3)：m/e＝441(M+H)
实施例260
3-(6-甲基-萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-苯
Figure S2007101667578D02001
按照实施例1的制备方法，由实施例141A(0.90g，3.61mmol)开始制备。
收率：1.09g(理论值的71％)
M.p.：75-77℃
Rf＝0.38(二氯甲烷)
MS(ESI)：m/e＝424(M+H)
实施例261
5-(1-丁基磺酰基)氨基-2-(萘基-1-氧基)-苯甲酸N-吗啉酰胺
Figure S2007101667578D02002
按照类似于实施例79制备方法，由实施例75(0.509g，1.27mmol)进行制备。
收率：0.425(理论值的71％)
Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)
MS(DCI，NH3)：m/e＝486(M+H)
实施例262
4-(萘-1-基-氧基)-2-(1-N-戊基磺酰基)氨基吡啶
Figure S2007101667578D02011
按照类似于实施例2的制备方法，由实施例139A(0.300g，1.27mmol)进行制备。
收率：0.164g(理论值的35％)
Rf＝0.66(VII)
MS(ESI)：m/e＝371(M+H)
实施例263
2-(N-苄基磺酰基)氨基-4-(萘基-1-氧基)-吡啶
Figure S2007101667578D02012
按照类似于实施例2的制备方法，由实施例139A(0.300g，1.27mmol)开始进行制备。
收率：0.289g(理论值的58％)
Rf＝0.55(VII)
MS(ESI)：m/e＝391(M+H)
实施例264
3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺酰基)氨基-苯
Figure S2007101667578D02021
按照类似于实施例1的制备，由实施例100A(1.00g，3.95mmol)开始进行制备。
收率：1.49g(理论值的96％)
M.p.：72℃
Rf＝0.50(IV)
MS(ESI)：m/e＝410(M+Na)
实施例265
1-(N-苄基磺酰基)氨基-3-氟-5-(萘基-1-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02022
按照类似于实施例1的制备方法由实施例100A(1.00g，3.95mmol)开始进行制备。
收率：1.29(理论值的77％)
M.p.：122
Rf＝0.54(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝425(M+NH4)
实施例266
3-氟-5-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-苯
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例100A(1.00g，3.95mmol)开始进行制备。
收率：1.18g(理论值的69％)
Rf＝0.49(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝445(M+NH4)
实施例267和实施例268
(R)-和(S)-1-N-(正戊基磺酰基)氨基-4-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02032
对映体A(实施例267)和对映体B(实施例268)
通过制备HPLC(Chiralpak AD，250mm×20mm)，用82％石油醚/18％异丙醇洗脱，T＝50℃，流速＝0.2ml/分钟，将实施例186(0.100g，0.257mmol)的混合物分离为两个对映体A(实施例267)和B(实施例268)。
实施例267：
收率：3.43mg(理论值的68％)
保留时间：10.6分钟
实施例268：
收率：13.3mg(理论值的26％)
保留时间：11.4分钟
实施例269
3-(萘基-1-氧基)-1-[2-(双-三氟甲基-甲氧基)乙磺酰基]氨基苯
按照类似于实施例1的方法，由实施例45A(0.518g，2.20mmol)开始进行制备。
收率：0.315g(理论值的28％)
Rf＝0.56(二氯甲烷)
MS(DCI，NH3)：m/e＝511(M+NH4)
实施例270
3-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺酰基)氨基-苯
Figure S2007101667578D02042
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例45A(0.518g，2.20mmol)开始进行制备。
收率：0.665g(理论值的63％)
Rf＝0.54(二氯甲烷)
MS(DCI，NH3)：m/e＝477(M+NH4)
实施例271
3-(萘基-1-氧基)-1-(4，4，5，5，5-五氟-1-戊基磺酰基)氧基-苯
按照类似于实施例97的制备方法，由实施例63A(0.210g，0.89mmol)开始进行制备。
收率：0.346g(理论值的85％)
Rf＝0.38(二氯甲烷)
MS(ESI)：m/e＝461(M+H)
实施例272
3-(6-甲氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(N-1-戊基磺酰基)氨基-苯
Figure S2007101667578D02052
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例144A(59.0mg，0.21mmol)开始进行制备。
收率：64g(理论值的74％)
Rf＝0.77(二氯甲烷∶EA＝10∶1)
MS(OCI，NH3)：m/e＝431(M+NH4)
实施例273
(R，S)-1-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
按照类似于实施例1的方法，用实施例146A(0.800g，3.13mmol)开始进行制备。
收率：0.832g(理论值的64％)
Rf＝0.50(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝447(M+NH4)
实施例274和实施例275
(R)和(S)-1-N-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氨基-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02062
对映体A(实施例274)和对映体B(实施例275)
通过制备HPLC(Chiralpak AD 10μm，250×20mm，洗脱液：88％石油醚40℃-70℃/12％乙醇，T＝15℃)将实施例273的化合物(0.560g，1.30mmol)分离为对映体A(实施例274)和对映体B(实施例275)。
实施例274：
收率：85mg(理论值的15％)
保留时间：13.3分钟
实施例275：
收率：80mg(理论值的14％)
保留时间：15.6分钟
实施例276
(R，S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02071
在室温和氩气氛下，用叔丁醇钾(0.538g，4.79mmol)处理实施例147A(1.228g，4.79mmol)的THF(10ml)溶液，并在室温搅拌30分钟。然后，滴加4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氯(1.009g，4.79mmol)，并将此反应混合物搅拌16小时。加入乙酸乙酯(50ml)后，用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50ml)洗涤此混合物，并干燥(硫酸钠)，将溶剂真空蒸除。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA(3∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.894g(理论值的41％)
Rf＝0.39(甲苯∶EA＝3∶1)
MS(DCI，NH3)：m/e＝448(M+NH4)
实施例277和实施例278
(R)和(S)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-(2-羟甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02072
(+)-对映体A(实施例277)和(-)-对映体B(实施例278)
通过制备HPLC(Chiracel OD 10μm，250×20mm，流速10ml/分钟，洗脱液：80％石油醚40℃-70℃/20％异丙醇，T＝10℃)将实施例276的化合物(490mg，1.14mmol)分离为对映体A(实施例277)和对映体B(实施例278)。
实施例277：
收率：111mg(理论值的23％)
M.p.：60-61℃
保留时间：12.5分钟
[α]D 20(c＝1，甲醇)＝+10.70
实施例278：
收率：105mg(理论值的21％)
保留时间：15.4分钟
[α]D 20(c＝1，甲醇)＝-10.35
实施例279
5-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基氨基]-2-(萘基-1-氧基)-吡啶钠盐
Figure S2007101667578D02081
按照类似于实施例128的方法，由实施例189(452mg，1.10mmol)开始进行制备。
收率：315mg(理论值的66％)
M.p.：170℃(分解)
按照类似于实施例279的方法，制备表23中所示的实施例。
表23
Figure S2007101667578D02082
实施例285
5-氟-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-3-(萘基-1-氧基)-苯钾盐
Figure S2007101667578D02101
按照类似于实施例128的方法，由实施例266(400mg，0.94mmol)开始，用叔丁醇钾(105mg，0.94mmol)代替甲醇钠进行制备。
收率：433mg(理论值的99％)
M.p.：46-50℃
实施例286
(R，S)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-3-(2-甲磺酰氧基甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02102
在氩气氛下，在-10℃，将甲磺酰氯(195mg，1.70mmol)滴加到实施例276(665mg，1.55mmol)和三乙胺(235mg，2.32mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在-10℃将此反应再搅拌30分钟，并将其升温至室温。用二氯甲烷(10ml)稀释此反应混合物，并用水(20ml)、1N盐酸(10ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
收率：706mg(理论值的88％)
Rf＝0.74(VII)
MS(ESI)：m/e＝509(M+H)
实施例287
(R，S)-3-(2-叠氮基甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯
Figure S2007101667578D02111
用叠氮钠(407mg，6.26mmol)处理实施倒286(637mg，1.25mmol)的DMSO(5ml)溶液，并在氩气氛下于80℃搅拌1小时。加入水(50ml)后，用乙醚(2×50ml)萃取此混合物。用水(30ml)洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。
收率：507mg(理论值的87％)
Rf＝0.78(IV)
MS(EI)：m/e＝427(M-N2)
实施例288
(R，S)-3-(2-氨基乙基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D02112
将实施例287(457mg，1.00mmol)溶解于甲醇(10ml)中，用10％钯/活性炭(50mg)处理，并在1巴氢气下氢化1.5小时。通过硅胶过滤此反应，并真空浓缩。将此残余物在乙醚(5ml)和甲醇(4ml)中回收，并用氯化氢在乙醚(2ml)中的饱和溶液处理。然后，真空蒸除溶剂，并在乙醚中搅拌此残余物，过滤并真空干燥。
收率：321mg(理论值的69％)
M.p.：192℃
Rf＝0.10(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)
MS(DCI，NH3)：m/e＝430(M+H)
实施例289
(R，S)-3-(2-二甲基氨基甲基-1，2-二氢化茚基-4-氧基)-1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D02121
将实施例288(140mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷中，并用氨水溶液洗涤。用二氯甲烷(2×20ml)洗涤此水相。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物溶解于乙腈(5.0ml)中，并在室温用37％甲醛水溶液(246mg，3.0mmol)和氰基硼氢化钠(191mg，3.0mmol)处理。将此混合物室温搅拌30分钟，用乙酸将pH调节为3，将此混合物搅拌5分钟并加入1N氢氧化钠20ml。用二氯甲烷(2×20ml)洗涤此反应混合物。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并在旋转蒸发器中真空浓缩。将此残余物溶解于甲醇(5ml)中，并用氯化氢在乙醚(0.1ml)中的饱和溶液处理。然后将此溶液真空浓缩。
收率：134mg(理论值的90％)
Rf＝0.33(XXV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝458(M+H)
实施例290
1-[(4，4，4-三氟-1-丁基)磺酰基]氨基-3-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D02131
按照类似于实施例276的制备方法，由实施例148A(1.01g，3.80mmol)开始制备。
收率：0.72g(理论值的43％)
Rf＝0.60(甲苯∶EA＝5∶4)
MS(DCI，NH3)：m/e＝458(M+NH4)
实施例291
3-(6-羟甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D02132
按照类似于实施例276的制备方法，由实施例148(5.33g，20.0mmol)开始进行制备。
收率：4.0g(理论值的49％)
Rf＝0.67(VI)
MS(DCI，NH3)：m/e＝418(M+NH4)
实施例292
3-(6-甲磺酰氧基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D02141
按照类似于实施例286的制备方法，由实施例291(3.73g，9.00mmol)开始进行制备。
收率：3.19g(理论值的74％)
Rf＝0.64(甲苯∶EA＝5∶2)
MS(DCI，NH3)：m/e＝496(M+NH4)
实施例293
3-(6-叠氮基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D02142
按照类似于实施例287的制备方法，由实施例292(3.60g，7.52mmol)开始进行制备。
收率：2.68g(理论值的84％)
Rf＝0.88(甲苯∶EA＝5∶2)
MS(DCI，NH3)：m/e＝443(M+NH4)
实施例294
3-(6-氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D02151
按照类似于实施例288的制备方法，由实施例293(2.40g，5.64mmol)开始进行制备。
收率：2.23g(理论值的90％)
M.p.：＞150℃(分解)
Rf＝0.41(XXV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝400(M+H)
实施例295
3-(6-N，N-二甲基氨基甲基-萘基-1-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氧基-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D02152
按照类似于实施例289的制备方法，由实施例294(1.09g，2.50mmol)开始进行制备。
收率：0.220g(理论值的19％)
Rf＝0.49(XXV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝428(M+H)
实施例296
1-(1-戊基磺酰基)氨基-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02161
按照类似于实施例1的制备方法，由实施例29A(7.25g，34.0mmol)开始进行制备。
收率：10.9g(理论值的93％)
Rf＝0.43(IV)
MS(ESI)：m/e＝348(M+H)
实施例297
1-[N，N-双-(1-戊基磺酰基)氨基]-4-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D02162
在冰浴冷却下，将叔丁醇钾(1.18g，10.5mmol)加入到实施例296(3.48g，10.0mmol)的THF(40ml)溶液中，将此混合物搅拌20分钟，然后在0℃滴加1-戊基磺酰氯(2.04g，12.0mmol)。将此混合物室温搅拌过夜，并在加入水后用乙酸乙酯萃取三次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯洗脱进行色谱纯化。
收率：3.71g(理论值的77％)
M.p.：91℃
Rf＝0.64(PE∶乙醚＝10∶3)
MS(ESI)：m/e＝482(M+H)
实施例298
1-[N，N-双-(1-戊基磺酰基)氨基]-4-[2，3-(双-溴代甲基)-苯基-1-氧基]苯
Figure S2007101667578D02171
将N-溴代琥珀酰亚胺(10.2g，57.4mmol)滴加到实施例297(13.0g，27.0mmol)的四氯化碳(250ml)溶液中，并在用300W灯照射的同时将此反应加热回流4小时。冷却后，将此反应过滤并真空浓缩滤液。将此残余物在硅胶上用环己烷/乙醚(10∶1)洗脱进行色谱纯化。用环己烷将所得产物结晶。
收率：13.4g(理论值的78％)
M.p.：68-75℃
Rf＝0.90(PE∶乙醚＝10∶3)
MS(ESI)：m/e＝662(M+Na)
实施例299
4-(1-正丁基-异二氢吲哚基-3-氧基)-1-(1-戊基磺酰基)氨基-苯盐酸盐
Figure S2007101667578D02172
室温下，将实施例298(0.750g，1.17mmol)和正丁基胺(0.858g，11.7mmol)的THF(150ml)溶液搅拌过夜。用1N氢氧化钠(5.0ml)处理此反应并在50℃搅拌24小时。真空蒸除溶剂，用乙酸乙酯(50ml)回收此残余物，并用水(50ml)洗涤。用乙酸乙酯(25ml)萃取水相，并将合并的有机相干燥(硫酸钠)，并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱进行色谱纯化。将所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氢在乙醚(1ml)中的饱和溶液处理。真空蒸除溶剂并将此产物真空干燥。
收率：0.255g(理论值的47％)
M.p.：70-73℃(分解)
Rf＝0.37(VII)
MS(DCI，NH3)：m/e＝417(M+H)
按照类似于实施例299的方法制备表24中所示的实施例。
表24
Figure S2007101667578D02181
 实施例  R3  收率(％理论值) Rf MS
 300  Me  63 0.50(XXV) 375(M+H)，B
 301  nPr  50 0.58(XXV) 403(M+H)，B
实施例302
4-[2，2-双-(乙氧羰基)-1，2-二氢化茚基-4-氧基]-1-[N，N-双(1-戊基磺酰基)氨基]-苯
Figure S2007101667578D02191
用碳酸钾(1.88g，13.6mmol)处理实施例298(2.00g，3.13mmol)和丙二酸二乙酯(0.50g，3.13mmol)在2-丁酮(30ml)中的溶液，并回流下搅拌18小时。冷却至室温，并过滤，并真空浓缩此滤液。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA(30∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.480g(理论值的24％)
Rf＝0.53(X)
MS(ESI)：m/e＝638(M+H)
实施例303
4-[2，2-双-(羟甲基)-1，2-二氢化茚基-4-氧基]-1-[1-正戊基磺酰基]氨基-苯
Figure S2007101667578D02192
在氩气氛下，室温下将氢化锂铝的1N THF溶液(1.42ml，1.42mmol)滴加到实施例302(452mg，0.71mmol)的THF(5.0ml)溶液中，室温下将此混合物搅拌18小时。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)后，用乙酸乙酯(1×50ml，2×25ml)萃取。用饱和氯化钠水溶液(25ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用甲苯∶EA＝1∶1洗脱进行色谱纯化。
收率：149mg(理论值的49％)
M.p.：135-137℃
Rf＝0.25(VII)
MS(ESI)：m/e＝442(M+Na)
实施例304
3-(2，3-二甲基-苯基-1-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D02201
按照类似于实施例97的制备方法，由实施例150A(4.54g，21.2mmol)开始进行制备。
收率：7.80g(理论值的95％)
Rf＝0.51(甲苯)
MS(DCI，NH3)：m/e＝406(M+NH4)
实施例305
3-(2，3-双-溴代甲基-苯基-氧基)-1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-苯
Figure S2007101667578D02202
按照类似于实施例298的制备方法，由实施例304(6.76g，17.4mmol)开始进行制备。
收率：7.98g(理论值的84％)
Rf＝0.71(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝564(M+NH4)
实施例306
1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-[2，2-双-(甲氧羰基)-1，2-二氢化茚基-4-氧基]苯
按照类似于实施例302的制备方法，由实施例305(6.00g，10.2mmol)进行制备。
收率：1.95g(理论值的37％)
Rf＝0.45(X)
MS(DCI，NH3)：m/e＝534(M+NH4)
实施例307
1-(4，4，4-三氟-1-丁基磺酰基)氧基-3-(1-正丙基异二氢吲哚基-3-氧基)-苯
Figure S2007101667578D02212
室温下，将实施例305(2.00g，3.66mmol)和正丙基胺(2.16g，36.6mmol)在THF(200ml)中的溶液搅拌5小时。真空将THF蒸除，在水中回收此残余物，并用乙酸乙酯萃取此混合物。用5％碳酸钾水溶液萃取此有机相，并用水萃取此有机相两次，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脱进行色谱纯化。将所得胺溶解于乙醚(5ml)中并用氯化氢的乙醚(1.5ml)饱和溶液处理。真空除去溶剂，并用乙醚研磨此残余物，过滤并真空干燥。
收率：0.775g(理论值的44％)
Rf＝0.29(XXXII)
MS(ESI)：m/e＝444(M+H)
实施例308
3-(1-己基)氧基-3-(萘基-1-氧基)苯
Figure S2007101667578D02221
用碳酸钾(193mg，1.40mmol)和1-碘代己烷(296mg，1.40mmol)处理实施例63A(300mg，1.27mmol)的丙酮(5.0ml)溶液，并回流下搅拌18小时。然后真空除去溶剂，将此残余物在水(30ml)中回收，并用乙醚(3×30ml)萃取此混合物。将合并的有机相干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将此残余物在硅胶上用环己烷∶二氯甲烷(4∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：285mg(理论值的69％)
Rf＝0.50(PE∶二氯甲烷＝4∶1)
MS(DCI，NH3)：m/e＝321(M+H)
实施例309
N-1-己基-3-(萘基-1-氧基)苯胺
Figure S2007101667578D02222
将实施例45A(1.176g，5.00mmol)和1-碘代己烷(0.509g，2.40mmol)的石油醚(10ml)溶液加热回流过夜。加入1-碘代己烷(0.170g，0.80mmol)和THF(4ml)后，再将此混合物回流搅拌3小时。加入乙醚(50ml)后，用稀氨水溶液(50ml)和水(2×50ml)洗涤，并干燥(硫酸钠)，并真空除去溶剂。将此残余物在硅胶上用环己烷∶二氯甲烷(3∶1)洗脱进行色谱纯化。
收率：0.211g(理论值的28％)
Rf＝0.86(IV)
MS(DCI，NH3)：m/e＝320(M+H)

Claims (5)

1.通式(II)的化合物
R1-A-D-E-G-M-H    (II)
其中R1表示下式的基团：
Figure S2007101667578C00011
Figure S2007101667578C00012
或
Figure S2007101667578C00013
其中a表示1，
R3表示氢原子、(C2-C6)-链烯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，并且上述所有环系统和基团可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，如果适当可以是偕取代，取代基选自如下：
卤素、羧基、羟基、苯基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基，就其而言，该基团可被卤素、(C1-C6)-烷基磺酰氧基、叠氮基、氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基或羟基取代；
式-(CO)b-NR4R5基团，
其中b表示0或1，
R4和R5相同或不同，彼此独立地表示氢原子、苯基、(C1-C6)-酰基、环(C4-C7)-酰基、苯甲酰基或(C1-C6)-烷基，该基团任选地被氨基、单(C1-C6)-烷基氨基、二(C1-C6)-烷基氨基取代，
或者R4和R5与氮原子一起形成5或6元饱和杂环，该杂环可任选地含有一个或多个其它杂原子，这些杂原子选自S和O和/或一个或多个式-NR8的基团，
其中R8表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基；
及式-NR6-SO2-R7的基团，
其中R6表示氢原子、苯基、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
R7表示苯基或(C1-C6)-烷基；
A和E相同或不同，并表示一个化学键或(C1-C4)-亚烷基，
D表示氧原子或式-S(O)C-或-N(R9)-基团，
其中c表示0、1或2，
R9表示氢原子、(C1-C6)-烷基或(C1-C6)-酰基，
G表示两处键合的(C6-C10)-芳基或两处键合的5至7元芳杂环，该芳杂环最多含3个选自S、N和/或O的杂原子，该芳基和芳杂环都任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，这些取代基选自如下：
羟基、三氟甲基、羧基、卤素、(C1-C6)-烷基、羟基(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基，
及下式的基团：
-CO-O-(CH2)d-NR10R11、-NR12-SO2R13、
-(CH2)e-(CO)f-NR14R15和-OR16，
其中d表示1、2、3或4，
e和f相同或不同并表示0或1，
R10和R11与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R12与上述R6的定义相同，而它们可相同或不同，
R13与上述R7的定义相同，而它们可相同或不同，
R14和R15与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
或者彼此独立地表示下式的基团：
-(CH2)g-NR17R18，
其中g表示1、2、3或4，
而R17和R18与上述R4和R5的定义相同，而它们可以相同或不同，
R16表示(C6-C10)-芳基，
M表示氧原子或-N(R32)-，
R32是氢原子或(C1-C4)-烷基。
2.权利要求1所述的通式(II)的化合物，其中
R1表示被羟基(C1-C6)烷基取代的1，2-二氢化茚-4-基，或表示下式的基团：
Figure S2007101667578C00031
或
Figure S2007101667578C00032
其中R3是(C1-C6)-烷基，
E和A表示一个化学键，
D表示氧原子，
G表示1，3-亚苯基、1，4-亚苯基或2，5-亚吡啶基，其中每个任选地被卤素取代，
M表示氧原子或-N(R32)-，
R32是氢原子或(C1-C4)-烷基。
3.制备权利要求1的化合物的方法，其中
[A]通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H  (VI)
其中R1和A定义如权利要求1中，
D′表示氧原子、硫原子或-N(R9)-，
R9定义如权利要求1中，
在惰性溶剂中，如果适当在碱的存在下，与通式(XI)的化合物反应，
R44-E-G-NO2(XI)
其中E和G定义如权利要求1中，
而R44是离去基团，
然后，将其与常规还原剂在惰性溶剂中反应或与水合肼和Pd/C反应，如果适当，同时将(C-C)多重键氢化，得到通式(IIa)的化合物
R1-A-D′-E-G-NH2(IIa)
其中R1、A、D′、E和G定义如上，
或者，
[B]通式(IIb)的化合物
R1-A-D-E-G-NH2(IIb)
其中R1、A、E和G定义如上，D定义如权利要求1中，与亚硝基化试剂反应，并随后加热，得到通式(IIc)的化合物
R1-A-D-E-G-OH    (IIc)
其中R1、A、D、E和G定义如上，
或者，
[C]通式(XII)的化合物
R1-R36    (XII)
其中R1定义如上，
而R36为离去基团，
与通式(XIII)的化合物
HO-G-O-R45  (XIII)
其中G定义如上，
R45表示(C1-C6)烷基，
在惰性溶剂中，如果适当，在碱的存在下，以及如果适当，在铜(I/II)盐的存在下，在温度0至200℃及常压下，进行反应，从而得到通式(Ik)的化合物
R1-O-G-O-R45    (Ik)
其中R1、G和R45定义如上，
然后在酸的存在下反应，得到通式(IId)的化合物
R1-O-G-OH  (IId)
或者，
[D]通式(VI)的化合物
R1-A-D′-H  (VI)
其中R1、A和D′定义如上，
与通式(XIV)的化合物反应，
R46-E-G′-R47    (XIV)
其中R46与R36的定义相同，它们可相同或不同，
E定义如上，
G′表示两处键合的5至7元芳香杂环，该杂环最多含3个选自硫、氮和/或氧原子的杂原子，它可任选地被一个或多个、相同或不同的取代基取代，取代基定义如权利要求1中对G定义的取代基，
而R47表示卤素，
得到通式(XV)的化合物
R1-A-D′-E-G′-R47    (XV)
其中R1、A、D′、E、G′和R47定义如上，
该反应在惰性溶剂中，如果适当，在碱的存在下进行，然后用在液氨中的氨化钾将其转变为通式(IIe)的相应的游离胺
R1-A-D′-E-G′-NH2  (IIe)
其中R1、A、D′、E和G′定义如上。
4.权利要求3的方法，其中
步骤[A]中，R44表示卤素，或还原剂为H2/Pd/C，
步骤[B]中，亚硝基化试剂为硫酸和亚硝酸钠的水溶液，加热到60至100℃，
步骤[C]中，R36为卤素，R45表示甲基，所述惰性溶剂为二甲基甲酰胺或吡啶，所述碱为碳酸钾，所述铜(I/II)盐为氧化铜(II)或碘化铜(I)，所述温度为80至150℃，或所述酸为氢溴酸，
步骤[D]中，R47表示氯或溴原子。
5.权利要求4的方法，其中步骤[C]中，R36为溴原子。
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