CN101687844B - 用作ccr2受体拮抗剂的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新的咪唑衍生物及其生理学上可接受的盐，其中(Ia)、m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如说明书和权利要求书中定义的。这些化合物是CCR-2受体、CCR-5受体和/或CCR-3受体拮抗剂并且可以用作药物。

Description

用作CCR2受体拮抗剂的咪唑衍生物
本发明涉及式(I)的新的咪唑衍生物或其前药或可药用盐，
Figure G2008800222230D00011
其中
Figure G2008800222230D00012
是杂环基，其是具有4至8个环原子的非芳族单环基团，其中1个或2个环原子是氮原子，其余的环原子是碳原子；
E是N或CH，条件是R1或R2通过代替H可以与C连接；
R1和R2独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、卤素C1-6烷氧基或任选取代的杂环基；
条件是R1和R2之一不是氢；
R3和R4独立地是氢、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷基、卤素C1-6烷氧基或卤素；
R5是C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、三甲基硅烷基C2-6链烯基、三甲基硅烷基C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基；
m是0、1、2、3或4；
当与环碳原子连接时R7独立地是氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基或者任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基的取代基取代的氨基；
当与环氮原子连接时，R7独立地是氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
条件是
Figure G2008800222230D00021
包含至少一个氮原子，其不直接与羰基或杂原子连接；并且
Figure G2008800222230D00022
不包含氮原子，其直接与杂原子连接。
优选E是CH，条件是R1或R2可以通过代替H与C连接，并且R1和R2独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基。
进一步的是，本发明涉及制备以上化合物的方法，包含该化合物的药物制剂，这些化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)化合物是CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂并且也是CCR-5受体(趋化因子受体5)和/或CCR-3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是用作白细胞的化学引诱物的小的、分泌的促炎细胞因子家族。它们促进白细胞从血管床向对炎性信号有响应的周围组织的运输。趋化性通过开始信号转导通路从趋化因子与受体(GPCR)结合开始，其涉及Ca流量增加、cAMP产生的抑制、细胞骨架的重排、整联蛋白的活化和细胞运动过程以及吸附蛋白表达的增加。
促炎趋化因子被认为参与动脉粥样硬化和其它具有炎性组分的重要疾病的发生，所述的疾病例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植排斥反应和局部缺血再灌注损伤，其对肾病和外周血管疾病具有特别显著的作用。单核细胞趋化蛋白1被认为是主要的刺激的趋化因子，其在这些疾病中通过在单核细胞和某些T淋巴细胞上的CCR2受体介导炎性过程。另外，MCP-1/CCR2被认为与代谢综合征的进程、肥胖症和糖尿病更严重的阶段相关。
CCR2还与HIV感染相关，并且因此与自身免疫性疾病有关，其是通过与CCR5的杂二聚化实现的，所述的CCR5作为病毒进入宿主细胞的共受体发挥作用。
因此，CCR2可以是用于治疗外周血管疾病的新的药物靶标，并且更特别的是其可以是用于治疗患有临界性肢体缺血的患者的药物靶标。另外，对于该适应证的新的CCR2药物的开发的研究结果和经验可以使随后发展治疗动脉粥样硬化更容易。大量MCP-1和CCR2 ko小鼠(以wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景)的动物模型信息(显示MCP-1/CCR2途径)对于单核细胞/巨噬细胞的募集以及内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定性很重要。另外，很多报道描述了人类损伤后以及多种炎性过程、包括在血管床中涉及MCP-1/CCR2途径。
本发明提供了新的式(I)化合物，其是CCR2受体拮抗剂，其在CCR-3和CCR-5上也具有某些拮抗活性。
除非另外说明，否则以下定义用于说明并且定义本文中用于描述本发明的多种术语的含义和范围。
术语“杂原子”指的是氮原子、氧原子或硫原子。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘，在卤素-烷基中优选氯和氟，并且在卤素芳基中优选溴和碘。
术语“C1-6烷基”(单独或与其它基团组合)指的是具有1至6个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步通过以下基团列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。C1-4烷基或C1-3烷基是更优选的。
术语“羟基C1-6烷基”指的是被一个或多个、优选一个羟基取代的C1-6烷基。
术语“卤素C1-6烷基”指的是被一个或多个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“C1-6亚烷基”(单独或与其它基团组合)指的是具有1至6个碳原子的支链或直链饱和的二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、四甲基亚乙基。
术语“C3-7环烷基”(单独或与其它基团组合)指的是具有3至7个环碳的饱和的一价单环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基。
术语“C1-6烷氧基”(单独或与其它基团组合)指的是基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“卤素C1-6烷氧基”(单独或与其它基团组合)指的是被一个或多个、优选一至三个卤素取代的C1-6烷氧基。
术语“C2-6链烯基”(单独或与其它基团组合)指的是包含碳-碳双键、具有2至6个碳原子的直链或支链烃残基。该术语进一步通过以下基团列举：乙烯基、2-丙烯基。
术语“羟基C2-6链烯基”或“C1-6烷氧基C2-6链烯基”指的是分别被一个或多个、优选一个或两个羟基或C1-6烷氧基取代的C2-6链烯基。最优选的是羟基C3-6链烯基和C1-6烷氧基C3-6链烯基。
术语“C2-6-炔基”(单独或与其它基团组合)指的是包含碳-碳三键、具有2至6个碳原子的直链或支链烃残基。该术语进一步通过以下基团列举：乙炔基、2-丙炔基。
术语“羟基C2-6炔基”或“C1-6烷氧基C2-6链烯基”指的是分别被一个或多个、优选一个或两个羟基或C1-6烷氧基取代的C2-6炔基。最优选的是羟基C3-6炔基和C1-6烷氧基C3-6炔基。
术语“酰基”指的是R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
术语“杂烷基”指的是被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-6烷基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂烷氧基”指的是被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂环基”指的是具有4至7个环原子、其中1至3个环原子是独立地选自N、O和S(O)n(其中n是0至2整数)的杂原子、其余环原子是C的非芳族单环基团。
术语“杂芳基”指的是具有5或6个环原子、1至3个环杂原子独立地选自N、O和S、其余环原子是C的芳族单环基团。
术语“任选取代的C3-7环烷基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的C3-7环烷基：C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基。
术语“任选取代的苯基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基。
术语“任选取代的杂环基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的杂环基：C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基。
术语“任选取代的杂芳基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基：C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷基硫代、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和-NHCO-C1-6烷基。
术语“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷基硫代”(单独或与其它基团组合)分别指的是C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
对于以上给出定义的化学基团，优选的基团是那些在实施例中特别列举的基团。
式(I)化合物可以形成可药用酸加成盐。此类可药用盐的实例是式(I)化合物与生理学上相容的无机酸形成的盐，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或者与有机酸形成的盐，所述的有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”指的是此类盐。
“任选”指的是随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形以及其不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”指的是烷基可以但不必须存在，并且该描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。
“可药用赋形剂”指的是用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒并且既不是生物学上的也不是其它不希望的，并且包括对于兽药用途和人类药用均可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种或一种以上此类赋形剂。
具有相同的分子式但它们的性质或原子的键合顺序或者它们的原子空间排列不同是术语“异构体”。在它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”并且彼此是非重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心、例如如果碳原子与四个不同的基团键合时，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述并且定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为它们的混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外说明，否则在说明书和权利要求书中的特别化合物的描述和命名旨在包括单独的对映异构体和其混合物、外消旋体等以及单独的差向异构体及其混合物。确定立体化学的方法和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见在“Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)”，第四版，J.March，JohnWiley and Sons，New York，1992的第4章中的讨论)。
本发明最广的定义已经在之前描述，某些式(I)化合物是优选的。
i)在式(I)化合物中，
Figure G2008800222230D00071
优选吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基，更优选哌啶-1-基。
ii)在式(I)化合物中，m优选1。
iii)在式(I)化合物中，R7优选羟基C1-6烷基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基或任选取代的杂环基，更优选任选取代的杂环基，特别是吡咯烷-1-基或2-羟基甲基-吡咯烷-1-基。
iv)在式(I)化合物中，
Figure G2008800222230D00081
优选4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基或4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基。
v)在式(I)化合物中，R1和R2优选氢、C1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基，并且另一个是C1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基。更优选R1和R2之一是氢并且另一个是C1-6烷基例如正己基、卤素C1-6烷基例如三氟甲基或卤素C1-6烷氧基例如三氟甲氧基。
vi)在式(I)化合物中，R3和R4优选独立地是氢或C1-6烷氧基，更优选R3和R4都是氢。
vii)在式(I)化合物中，R5优选C1-6烷基，更优选甲基。
viii)在式(I)化合物中，R6优选氢、C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、三甲基硅烷基C2-6链烯基、三甲基硅烷基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基-C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基，更优选氢、C1-6烷基、杂烷基、C2-6炔基、羟基C2-6炔基或C1-6烷氧基C2-6炔基、三甲基硅烷基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基-C1-6甲氧基-C1-6烷基，进一步更优选R6是C2-6炔基、卤素、氰基或任选取代的杂芳基，特别的是R6是吡啶基、嘧啶基、碘、乙炔基或氰基。
ix)优选的本发明化合物是式(I)化合物，其是
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-腈，
[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮，
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮或
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮，
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮或
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
通用合成方法
式(I)化合物可以通过本领域已知的方法制备，通过以下给出的方法制备、通过实施例中给出的方法制备或者通过类似方法制备。单个反应步骤的适合反应条件是本领域技术人员已知的。原料是可商购获得的或者是已知的或者可以通过以下给出的方法或者通过实施例中描述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
通式(I)化合物的合成在流程图4、流程图5和流程图6中描述。流程图1-3描述了中间体的合成。
醛1(流程图1)是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备，例如具有取代基等于炔-1-基的醛可以从带有溴或碘官能的醛通过与1-炔在Sonogashira反应条件下制备：用碘化酮(I)和四-(三苯膦)-钯(0)在哌啶中、在室温至约100℃之间处理。任选醛1中存在的任何取代基可以在合成的任何步骤中修饰，例如通过将双键或三键氢化为单键。然后，咪唑2可以由醛1通过用含水的乙二醛和含水的氢氧化铵、在甲醇中、优选在约0℃下处理而形成(步骤a)。
流程图1
Figure G2008800222230D00111
(在流程图1中，Hal、E、R1、R2、R3、R4和R5如以上定义。R是C1-6烷基。)
将咪唑2或4二-卤化为二卤素-咪唑3或5可以例如用碘和硫酸银、在乙醇中、在约室温下，用N-氯琥珀酰亚胺、在溶剂例如乙腈中、在温度为约50℃下进行[Pringle，W.C.；Peterson，J.M.；Xie，L.；Ge，P.；Gao，Y.；Ochterski，J.W.；Lan，J.PCT Int.Appl.(2006)WO 2006089076 A2]，或者用溴、在溶剂例如氯仿中、优选在室温下进行(步骤b)。咪唑2或3的N-烷基化可以例如用烷基卤化物或烷基烷-或芳基磺酸酯、在碱例如氢化钠或碳酸钾的帮助下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在0℃至约140℃之间进行(这取决于所用的烷基化试剂的反应性)，并且得到N-烷基咪唑4或5(步骤c)。可选择的是，取代的咪唑4可以直接从醛1制备，通过用含水的乙二醛和含水的氢氧化铵或乙酸铵、氯化铵或碳酸铵以及伯胺、在溶剂例如甲醇或乙醇中、在温度范围为约0℃至溶剂的回流温度下处理而实现[Matsuoka，Y.；Ishida，Y.；Sasaki，D.；Saigo，K.Tetrahedron(2006)，62(34)，8199-8206](步骤d)。
N-乙烯基咪唑6可以通过将咪唑3与1，2-二溴乙烷和50％NaOH、四丁基溴化铵、优选在回流条件下反应而制备[Seley，K.L.；Januszczyk，P.；Hagos，A.；Zhang，L.；Dransfield，D.T.J.Med.Chem.2000，43，4877-4883]，或者与甲苯-4-磺酸2-氯-乙酯、在N，N-二甲基甲酰胺中、在碳酸钾的存在下、优选在约120℃下反应而制备(烷基化后消除)(步骤e)。然后，N-乙烯基咪唑6的环丙烷化可以例如与二乙基锌和氯-碘-甲烷或二-碘-甲烷、优选在溶剂例如二氯乙烷中或者在二氯乙烷和二甲氧基乙烷的溶剂混合物中、在温度范围为-15℃至室温之间进行[类似于Maligres，P.E.；Waters，M.M.；Lee，J.；Reamer，R.A.；Askin，D.；Ashwood，M.S.；Cameron，M.J.Org.Chem.2002，67，1093-1101和Vu，T.C.；Brzozowski，D.B.；Fox，R.；Godfrey，J.D.，Jr.；Hanson，R.L.；Kolotuchin，S.V.；Mazzullo，J.A.，Jr.；Patel，R.N.；Wang，J.；Wong，K.；Yu，J.；Zhu，J.；Magnin，D.R.；Augeri，D.J.；Hamann，L.G.PCT Int.Appl.(2004)，WO2004052850A2](步骤g)。二卤素-咪唑5或7的处理用正丁基锂(优选在-78℃下)或者烷基格氏试剂(优选在-50℃至室温之间)、在溶剂例如四氢呋喃中进行，得到金属中间体，其在与取代的咪唑氮原子相邻的咪唑碳原子上带有金属原子[Butz，R.H.J.；Lindell，S.D.Synthesis and Chemistry of4，5-Dimagnesioimidazole Dianions.J.Org.Chem.2002，67，2699-2701]。然后，当此类中间体分别与碳酸二烷基酯或二氧化碳在温度为-78℃至室温之间(在锂化的情况下)或者在-50℃至室温之间或升高的温度(在咪唑镁加合物的情况下)，形成加合物8或9(步骤f)。然后，酯8可以皂化，例如通过应用氢氧化锂、在四氢呋喃/甲醇/水中、在室温或升高的温度下而实现，得到酸9(步骤h)。
流程图2
Figure G2008800222230D00131
(在流程图2中，Hal、E、R1、R2、R3、R4和R5如以上定义。)
对于流程图1中描述的合成可选择的是，二卤素-芳基咪唑5可以从以下物质制备：三卤素-咪唑12和芳基硼酸衍生物11(Ri独立地是氢、C1-6烷基或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基)和催化剂例如四-(三苯膦)-钯(0)，在溶剂例如甲苯、N，N-二甲基甲酰胺以及它们的混合物中，以及含水或不含水的碱，在温度范围优选为80℃至100℃之间，例如描述于[Pringle，W.C.；Peterson，J.M.；Xie，L.；Ge，P.；Gao，Y.；Ochterski，J.W.；Lan，J.PCTInt.Appl.(2006)WO 2006089076 A2](步骤a)。
流程图3
Figure G2008800222230D00132
(在流程图3中，Hal、E、R1、R2、R3、R4和R5如以上定义。Rii是C1-6烷基、卤素C1-6烷基或杂烷基。)
二卤素-咪唑5可以转化为单独的锂或镁金属衍生物(如在流程图1中关于化合物5和7中描述的)。然后，当与N，N-二甲基甲酰胺、在温度为-78℃至室温之间(在锂化的情况下)或在-50℃至室温之间或升高的温度(在咪唑镁加合物的情况下)反应时，此类中间体形成醛22(步骤a)。用醇钠或醇钾或者用醇在碱例如氢氧化钠的存在下、在温度范围为约80℃至约140℃之间处理醛22(优选应用具有卤素等于氯或溴的醛22)，得到醚化合物23[Kleemann，H-W.；Lang，H.J.；Schwark，J-R.；Petry，S.；Weichert，A.Ger.Offen.(2000)，DE 19832428 A1](步骤b)。然后，醛23可以被氧化为酸24，例如用亚氯酸钠、磷酸二氢钠-二水合物、在叔丁醇/水2∶1中、在2-甲基-2-丁烯的存在下、优选在室温下，用硝酸银、氢氧化钠在乙腈/水中、或者用氧化锰(IV)、氰化钠在甲醇/乙酸中，得到甲酯，其可以随后被皂化(步骤c)。
流程图4
Figure G2008800222230D00141
(在流程图4中，
Figure G2008800222230D00151
m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上定义。
Figure G2008800222230D00152
是杂环基，其是具有4至8个环原子、其中两个环原子是氮原子、其余的环原子是碳原子的非芳族单环基团。Riii和Riv独立地是氢、C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基或者
Figure G2008800222230D00153
是任选取代的杂环基。
Figure G2008800222230D00154
是C1-6烷基、卤素C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基。)
仲胺(III)(流程图4)是已知的，可以通过本领域已知的方法制备，或者通过实施例中描述的方法制备，或者可以例如通过酮31与仲胺32进行还原氨基化制备，或者可以通过仲胺34与酮35进行还原氨基化制备，例如应用三乙氧基-硼氢化钠、氰基-硼氢化钠或硼烷-吡啶络合物作为试剂、在乙酸和潜在的碱例如三乙胺的存在下、在溶剂例如1，2-二氯-乙烷中、在温度约室温下进行(步骤a)。此类还原氨基化产生Boc-保护的加合物33或36，其随后通过很好建立的方法进行脱保护，例如用三氟乙酸，具有或不具有另外的溶剂或醇氯化氢，得到仲胺(III)(步骤b)。然后，咪唑羧酸(II)可以与仲胺(III)偶联，通过偶联方法，例如应用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、三乙胺、在N，N-二甲基甲酰胺中，或者通过将咪唑羧酸(II)首先与2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪和N-甲基吗啉在乙腈中反应，然后加入仲胺(III)(0℃至室温)(步骤c)。
流程图5
Figure G2008800222230D00161
(在流程图5中，
Figure G2008800222230D00162
m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上定义。Rvii是C1-4烷基、卤素C1-4烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-4烷基、任选取代的苄基氧基甲基、任选取代的苄基氧基甲基-C1-4烷基，其中杂烷基指的是被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-4烷基：羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫代或二-C1-6烷基取代的氨基。)
取代的咪唑(I)、43、45和46(流程图5)可以通过本领域已知的方法从卤素咪唑41制备。与硼酸42在催化剂例如四-(三苯膦)-钯的存在下并且在碱例如磷酸钾的存在下、在溶剂例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中、在温度范围优选为约70℃至约130℃之间进行Suzuki偶联，得到咪唑(I)(Ri独立地是氢、C1-6烷基或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基)(步骤a)。与氰化锌在四-(三苯膦)-钯的存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在温度范围优选为130℃至150℃之间进行偶联，得到氰基咪唑43(步骤b)。与包含末端炔基官能的试剂44在碘化铜(I)、四-(三苯膦)-钯、四丁基碘化铵和三乙胺的存在下、优选在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在温度范围优选为50℃至80℃之间进行Sonogashira偶联，得到带有炔取代基的咪唑45(步骤c)。炔取代基中的三键可以任选通过氢化应用例如PtO2作为催化剂还原为单键(步骤d)。任选的是，Rvii可以进一步被修饰：例如带有羟基官能的Rvii基团可以与苄型卤化物在碱例如氢化钠的存在下、在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在温度范围优选为0℃至50℃之间反应，以连接苄型醚官能。
流程图6
Figure G2008800222230D00171
(在流程图6中，m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如以上定义。Rviii是C1-4烷基，Rix是卤素、咪唑-1-基或-O-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)。
可选择的是，取代的咪唑(I)可以通过流程图6中描述的反应顺序制备。将甘氨酸酯51与酰氯52、在溶剂例如二氯甲烷中、在碱例如饱和的碳酸氢钠溶液的存在下、优选在室温下反应，得到酰基甘氨酸化合物53(步骤a)。酰基甘氨酸化合物53的烯醇化物，任选通过与六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)、在温度为-78℃至-30℃之间反应获得，其可以与活化的酸衍生物54、优选温度范围为-30℃至室温之间进行缩合，得到中间体55(步骤b)。将中间体55与三氟乙酸铵、在温度约110℃下反应，形成咪唑酯56(步骤c)。将咪唑酯56例如与氢氧化钠、在乙醇中、在回流下皂化，得到酸(II)(步骤d)，其可以与胺(III)偶联，得到流程图4中描述的酰胺(I)(步骤c)。
除了流程图1-6中明确描述的反应步骤外，任选地，可以在任何取代基上在任何所述的合成阶段进行能很好实现的合成结构修饰，例如引入和除去保护基。
如上所述，式(I)化合物是CCR-2受体拮抗剂，其在CCR-3和CCR-5上也具有某些拮抗活性。因此，这些化合物通过阻碍CCR-2刺激来防止多种白细胞群的迁移。因此，它们可以用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病，例如外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘。
预防和/或治疗炎性疾病、特别是外周动脉闭塞疾病或动脉粥样硬化血栓形成是优选的适应证。
因此，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含以上定义的化合物和可药用赋形剂。
本发明还包含上述化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及过敏、哮喘的治疗活性物质。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或过敏性疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘的药物中的用途。此类药物包含上述化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备中间体的方法。
本发明化合物的CCR-2受体拮抗活性可以通过以下试验说明。
受体结合试验
结合试验用稳定过表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞的膜(Euroscreen)进行。
通过在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM苄脒、抑蛋白酶醛肽6mg/L中匀化细胞并且在1000g下分离碎片来制备膜。然后，将该膜在100000g下，在50mM Tris pH 7.4、MgCl2 10mM、EGTA 1mM、甘油10％、苄脒0.05mM、抑蛋白酶醛肽6mg/L中分离。
为了结合，将CCR2拮抗剂化合物以在50mM HEPES pH 7.2、1mMCaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3中的多种浓度与100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起加入至约5 fMol CCR2膜中并且在室温下培养1小时。对于非特异性对照，加入57.7nM MCP-1(R&DSystems或在Roche制备)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡，空气干燥并且通过在topcounter(NXT Packard)上计数确定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合并且典型地为约90-95％总结合。拮抗活性表示为50％抑制(IC50)特异性结合所需的抑制剂浓度。
钙迁移试验
将稳定过表达人类趋化因子受体2同种型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在补充有5％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、400μg/mL G418和5μg/mL嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养。
为了试验，将细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中、在37℃、5％CO2下生长过夜。用DMEM、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒、0.1％BSA(DMEM试验缓冲液)洗涤后，在30℃下，将细胞与4μM Fluo-4一起置于相同的DMEM试验缓冲液中达2小时。除去过量的染料并且将细胞用DMEM试验缓冲液洗涤。用DMEM试验缓冲液/0.5％DMSO制备384-孔化合物板，其中具有或不具有多种浓度的试验化合物。通常，试验化合物的激动和拮抗活性。
将试验化合物加入至试验板中并且用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)监控激动活性80秒(荧光)。在30℃下培养20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)并且再次监控荧光80秒。细胞内钙的增加被记录为将激动剂暴露后的荧光最大值减去暴露前的基础荧光值。拮抗活性表示为50％抑制特异性钙增加所需的抑制剂浓度。
对于CCR2，通式(I)化合物在Ca迁移试验中或在受体结合试验中显示出IC50值为0.1nM至10μM、优选1nM至1.5μM。下表显示对于某些选择的本发明化合物在钙迁移试验中的测量值。
  实施例   IC50(μM)
  1   0.12
  3   0.13
  13   0.035
  18   0.075
  实施例   IC50(μM)
  25   0.071
  36   0.018
  22   0.090
  46   0.16
式(I)化合物和/或其可药用盐可以用作药物，例如以用于肠道、非肠道或局部施用的药物制剂形式。它们可以例如经口服例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用，经直肠例如以栓剂的形式施用，非肠道例如以注射溶液剂或混悬剂或输注溶液剂的形式施用，或者局部例如以软膏剂、乳膏剂或油状物的形式施用。优选口服施用。
药物制剂产品可以以本领域技术人员熟悉的方式发挥作用，通过将所述的式I化合物和/或其可药用盐、任选与其它治疗上有价值的物质组合，与适合的、无毒、惰性、治疗可相容的固体或液体载体物质(并且如果需要，与通常的药物佐剂)一起引入至盖伦施用形式中。
适合的载体物质不仅是无机载体物质，也可以是有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体物质。对于软明胶胶囊剂，适合的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，取决于活性成分的性质，可能在软明胶胶囊剂的情况中不需要载体)。对于制备溶液剂和糖浆剂，适合的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。对于注射溶液剂，适合的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂，适合的载体物质是例如天然或硬化油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。对于局部制剂，适合的载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩味剂以及抗氧化剂可以考虑作为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量可以在很宽的限制内变化，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体条件以及施用方式，并且将当然适合每个特别情况的个体需要。对于成年患者，日剂量为约1至1000mg、特别是约1至300mg可以考虑。取决于疾病的严重程度和精确的药物动力学性质，化合物可以每天施用一个或多个剂量单位、例如1至3个剂量单位。
药物制剂方便地包含约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。
以下实施例用于更详细地说明本发明。但是，它们不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩略语：
AcOH＝乙酸，BOC＝叔丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二-异丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙基胺，LAH＝氢化锂铝，LDA＝二异丙基酰胺锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化钠，Red-Al＝二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
通用注释
所有反应在氩气下进行。
中间体1
2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸
A)3-己-1-炔基-苯甲醛
在室温下，将10.0g(54.05mmol)3-溴-苯甲醛的150mL哌啶溶液用1.029g(5.40mmol)碘化酮(I)和6.246g(5.40mmol)四-(三苯膦)-钯处理，然后将混合物温至60℃。10分钟后，在1小时期间滴加入9.30mL＝6.66g(81.07mmol)己-1-炔的150mL哌啶溶液。30分钟后，将油浴温度稳定增至80℃。然后，将反应混合物在80℃下搅拌15小时，随后冷却至室温。将溶剂蒸发并且将残留物倾倒至碎冰中，用HCl(37％)酸化至pH 2-3并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 1∶0至97∶3)，得到8.78g(87％)标题化合物，为黄色油状物。MS：186.2(M+)。
B)2-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-咪唑
将8.60g(46.17mmol)3-己-1-炔基-苯甲醛的200mL MeOH溶液用60.47mL＝55.02g(392.5mmol)氢氧化铵(25％，在水中)处理并且冷却至0℃。然后，在0℃至8℃下，将34.29mL＝43.55g(300mmol)乙二醛溶液(40％，在水中)滴加至该混合物中。然后，将反应在0℃下保持68小时，随后倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取四次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至96∶4)，得到5.33g(51％)标题化合物，为淡棕色固体。MS：225.2(MH+)。
C)2-(3-己基-苯基)-1H-咪唑
将6.15g(27.4mmol)2-(3-己-1-炔基-苯基)-1H-咪唑的140mL MeOH溶液用1.46g(1.4mmol)Pd-C(10％)处理并且在室温下用H2(1bar)氢化1小时。通过过滤除去催化剂后，将溶剂蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至98∶2)，得到5.92g(95％)标题化合物，为淡棕色固体。MS：229.2(MH+)。
D)2-(3-己基-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑
将5.60g(24.52mmol)2-(3-己基-苯基)-1H-咪唑的250mL MeOH或EtOH溶液用8.265g(26.24mmol)硫酸银处理，然后，在22℃至25℃下分小批加入13.072g(51.5mmol)碘。1小时后，加入约6mL硫代硫酸钠溶液(0.1摩尔，在水中)直至反应混合物的颜色从深棕色变为黄色。然后将混合物倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2)，得到8.45g(72％)标题化合物，为淡黄色固体。MS：480.9(MH+)。
E)2-(3-己基-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑
在0℃下，将8.45g(17.6mmol)2-(3-己基-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑的150mL DMF溶液用0.806g(18.5mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)处理；15分钟后，在0℃下，滴加入1.52mL＝3.47g(24.2mmol)碘甲烷的25mL DMF溶液。2小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 1∶0至4∶1)，得到7.52g(87％)标题化合物，为淡红色油状物。MS：495.1(MH+)。
F)2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸
将7.27g(14.7mmol)2-(3-己基-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑的150mL THF溶液冷却至-75℃；然后，在低于-70℃下，滴加入11.95mL(19.1mmol)正丁基锂溶液(1.6摩尔，在正己烷中)。30分钟后，将反应混合物用过量的固体二氧化碳处理，随后温至室温。然后将其倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至4∶1)，得到2.97g(49％)标题化合物，为淡红色油状物。MS：411.2([M-H]-)。
中间体2
((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐
A)4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将5.98g(30.0mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和3.55mL＝3.64g(36.0mmol)(R)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇的60.0mL EtOH溶液用60.0mL1，2-二氯乙烷处理，随后用4.50mL(36mmol)硼烷-吡啶络合物(8摩尔)处理。然后，将4.46mL＝4.68g(78.0mmol)乙酸加入至该溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中；然后，用碳酸钠溶液将pH调节至9-10并且将混合物用EtOAc萃取两次；将合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至8∶2)，得到7.69g(90％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：285.1(MH+)。
B)((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐
在室温下，将8.80g(30.9mmol)4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的200mL EtOH溶液用在1，4-二噁烷(4摩尔)中的15.5mL(62.0mmol)盐酸处理并且将混合物加热至100℃。2小时后，将溶剂蒸发并且将残留物在MeOH/MeCN和Et2O中重结晶，得到6.53g(82％)标题化合物，为类白色固体。MS：185.1(MH+)。
中间体3
1-环丙基甲基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑
在室温下，将3.712g(8.0mmol)4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(用类似于中间体1B和1D中所述的方法制备，通过i)将3-三氟甲基-苯甲醛转化为2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑碘化，得到4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑)、0.266g(1.6m mol)碘化钾和3.317g(24mmol)碳酸钾在50mL DMF中的悬浮液用0.95mL＝1.35g(10.0mmol)1-(溴甲基)环丙烷处理；然后，将反应混合物温至120℃。3小时后，将其倾倒至碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 1∶0至4∶1)，得到2.63g(63％)标题化合物，为淡红色油状物。MS：518.7(MH+)。
中间体4
1-环丙基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑
A)1-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑
将8.17mL＝6.62g(113.6mmol)环丙基胺和8.90g(113.6mmol)乙酸铵加入至6.80g(37.9mmol)3-(三氟甲基)苯甲醛的60mL MeOH溶液中并且将反应混合物冷却至0℃。在搅拌下，加入9.59mL＝16.49g(113.6mmol)乙二醛溶液(40％，在水中)，然后将反应温至50℃。冷却至室温后，将溶剂蒸发并且将残留物溶于水和Et2O中。将反应混合物用Et2O萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2)，得到1.96g(21％)标题化合物，为淡红色油状物。MS：253.1(MH+)。
B)1-环丙基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑
将2.45g(9.71mmol)1-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑的100mL EtOH溶液用3.27g(10.39mmol)硫酸银处理，然后在22℃至25℃下分小批加入5.18g(20.4mmol)碘。3小时后，加入约12mL硫代硫酸钠溶液(0.1摩尔，在水中)，直至反应混合物的颜色从深棕色变为黄色。然后将混合物倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 9∶1至85∶5)，得到1.96g(40％)标题化合物，为无色油状物。MS：504.9(MH+)。
中间体5
4，5-二溴-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑
在9.40g(41.2mmol)2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑(实施例19)在300mL CHCl3中的悬浮液中加入4.23mL＝13.17g(82.4mmol)溴的CHCl3(100mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且将各相分离。将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2)，得到7.60g(48％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：384.8(MH+，2Br，最低质量峰)。
中间体6
苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯
A)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将10.0g(50.2mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯和6.00mL＝6.15g(60.2mmol)(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇的100.0mL EtOH溶液用100.0mL1，2-二氯乙烷处理，随后用7.53mL(60.2mmol)硼烷-吡啶络合物(8摩尔)处理。然后，将7.46mL＝7.84g(130.5mmol)乙酸加入至该溶液中。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中；然后用碳酸钠溶液将pH调节至9-10并且将混合物用EtOAc萃取两次；将合并的有机相用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到10.4g(73％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：285.1(MH+)。
B)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将3.35g(11.8mmol)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于55mL THF中并且用0.57g(13.0mmol)氢化钠(55％，在矿物油中)处理。滴加入1.68mL＝2.03g(14.1mmol)苯甲酰氯并且继续搅拌2小时。然后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且用EtOAc萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至95∶5)，得到2.80g(61％)标题化合物，为黄色油状物。MS：389.3(MH+)。
C)苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯
在2.78g(7.2mmol)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的80mL CH2Cl2溶液中滴加入5.83mL TFA(90％，在水中)。16小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中；然后用碳酸钠溶液将pH调节至9-10并且将混合物用CH2Cl2萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化[CH2Cl2(用NH3饱和)和MeOH 1∶0至9∶1]，得到1.96g(95％)标题化合物，为黄色油状物。MS：289.1(MH+)。
中间体7
3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
A)环丙基氨基-乙酸乙酯
在10g(0.18mol)环丙基胺的50mL EtOH溶液中加入7g(0.04mol)溴乙酸乙酯并且将反应搅拌1小时。然后，将反应蒸发至干燥，重新溶于CH2Cl2中，用水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，得到6g(定量)标题化合物，为无色油状物。MS：144.1(MH+)。
B)[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯
在剧烈搅拌的4.9g(34mmol)环丙基氨基-乙酸乙酯在50mL CH2Cl2和25mL饱和的碳酸氢钠中的溶液中加入8.4g(37mmol)4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯的10mL CH2Cl2溶液并且将反应搅拌1小时。然后将有机相分离，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 1∶9至3∶7]，得到8.9g(80％)标题化合物，为无色油状物。MS：332.1(MH+)。
C)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丁酸乙酯
向在Ar下冷却至-78℃的6.6mL(1M，在THF中，7mmol)六甲基二甲硅烷基叠氮化锂溶液中滴加入2.0g(6mmol)[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯的10mL THF溶液。将混合物搅拌1小时，然后加入0.7g乙酸酐并且使混合物达到室温。2小时后，将反应用EtOAc稀释，用饱和的氯化铵溶液洗涤，将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 1∶9至3∶7]，得到0.3g(13％)标题化合物，为无色油状物。MS：374.2(MH+)。
D)3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
向在5mL MeOH中的0.15g(0.4mmol)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丁酸乙酯中加入0.2g(1.5mmol)三氟乙酸铵。将MeOH蒸发并且将残留物加热至110℃达4小时。将冷却的残留物在饱和的碳酸氢钠溶液和CH2Cl2之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 3∶7至1∶1]，得到0.1g(73％)标题化合物，为无色固体。MS：355.2(MH+)。
E)3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
向在3mL EtOH中的0.1g(0.3mmol)3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯中加入61微升6M氢氧化钠溶液(0.4mmol)并且将混合物加热至回流达6小时。然后，将溶剂蒸发，加入1M盐酸溶液并且将产生的沉淀通过过滤分离，得到0.06g(62％)标题化合物，为白色固体。MS：327.1(MH+)。
中间体8
3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐
A)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-3-吡啶-3-基-丙 酸乙酯
向在Ar下冷却至-78℃的12.7mL(1M，在THF中，13mmol)六甲基二甲硅烷基叠氮化锂溶液中滴加3.8g(12mmol)[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)的20mL THF溶液。使混合物至-30℃并且搅拌1小时。另外，将0.6g(5mmol)烟酸加入至在10mL CH2Cl2中的0.8g(5mmol)1，1-羰基二咪唑中并且将混合物搅拌1小时，然后将其浓缩至干燥。将粗残留物在Ar下重新溶于10mL THF中并且冷却至-30℃。然后，将中间体7B(上述)的烯醇化物溶液通过套管加入至粗咪唑化物溶液中并且使混合物达到室温。2小时后，将反应用EtOAc稀释，用饱和的氯化铵溶液洗涤，将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 1∶1]，得到1.2g(58％)标题化合物，为橙色油状物。MS：437.2(MH+)。
B)3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
向在10mL EtOH中的1.2g(3mmol)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯中加入1.4g(11mmol)三氟乙酸铵。将EtOH蒸发并且将残留物加热至110℃达4小时。将冷却的残留物在饱和的碳酸氢钠溶液和CH2Cl2之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 3∶7至1∶1]，得到0.9g(80％)标题化合物，为无色固体。MS：418.2(MH+)。
C)3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐
向在5mL EtOH中的0.9g(2mmol)3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯中加入0.4mL 6M氢氧化钠溶液(2mmol)并且将混合物加热至回流达6小时。然后将溶剂蒸发，得到1.0g(定量)标题化合物，为白色固体。MS：390.1(MH+)。
中间体9
3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
A)3-(6-苄基氧基-吡啶-3-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨 基]-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(1.5g，62％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与6-(苄基氧基)烟酸反应。MS：543.2(MH+)。
B)3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4- 甲酸乙酯
向在5mL EtOH中的1.4g(3mmol)3-(6-苄基氧基-吡啶-3-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯中加入1.4g(10mmol)三氟乙酸铵。将EtOH蒸发并且将残留物加热至110℃达16小时。将冷却的残留物在饱和的碳酸氢钠溶液和CH2Cl2之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。将粗残留物重新溶于10mL EtOH中，加入大量片状10％钯炭，并且将混合物在氢气气氛下搅拌1小时。然后将混合物经Hyflo过滤并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[MeOH/EtOAc 4∶96至1∶9]，得到0.8g(70％)标题化合物，为无色固体。MS：434.2(MH+)。
C)3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4- 甲酸
向在3mL EtOH中的0.8g(1.8mmol)3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯中加入0.6mL 6M氢氧化钠溶液(3.8mmol)并且将混合物加热至回流达16小时。然后，将溶剂蒸发，加入1M盐酸溶液并且将产生的沉淀通过过滤分离，得到0.7g(94％)标题化合物，为白色固体。MS：406.1(MH+)。
中间体10
3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐
A)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶 -5-基)-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(0.7g，32％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲酸反应(Arukwe，J.；Undheim，K.Acta Chem.Scand.Ser.B；1986；764-767)。MS：484.2(MH+)。
B)3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H- 咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物从2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-3-氧代-丙酸乙酯以直接类似于中间体8B的方法制备，通过与三氟乙酸铵反应。MS：465.1(MH+)。
C)3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H- 咪唑-4-甲酸钠盐
标题化合物从3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于实施例8C的方法制备。MS：437.1(MH+)。
中间体11
[3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A)2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-(6-二苄基氨基-吡啶 -3-基)-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(0.7g，32％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与6-二苄基氨基-烟酸反应(Aminopyridines.Jpn.Kokai Tokkyo Koho(1979)，JP54041881)。MS：632.3(MH+)。
B)3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H- 咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物从2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-3-氧代-丙酸乙酯以直接类似于中间体8B的方法制备，通过与三氟乙酸铵反应。MS：613.2(MH+)。
C)3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H- 咪唑-4-甲酸钠盐
标题化合物从3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于中间体8C中描述的方法制备。MS：585.2(MH+)。
D)[3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H- 咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
在0.12g(0.2mmol)3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐和0.03g(0.2mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶的1mL DMF溶液中加入83微升(0.6mmol)三乙胺和0.08g(0.2mmol)HATU。将混合物搅拌1小时，然后将其蒸发至干燥，将残留物在CH2Cl2和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配，将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[MeOH/CH2Cl25∶95]，得到0.1g(79％)标题化合物，为无色固体。MS：721.3(MH+)。
中间体12
[5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A)1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯
向在15mL DMF中的1.3g(10mmol)甲基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酸酯中加入2.8g(20mmol)碳酸钾和1.9g(11mmol)苄基溴。将混合物搅拌16小时，然后将其过滤并且蒸发至干燥。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc1∶2]，得到1.2g(55％)标题化合物，为无色固体。MS：218.0(MH+)。
B)1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸
向在10mL EtOH中的1.2g(6mmol)1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸乙酯中加入1.4mL(8mmol)6M氢氧化钠溶液。将混合物搅拌16小时，然后将其浓缩；然后加入1M盐酸溶液并且将产生的沉淀过滤，得到1.1g(99％)标题化合物。MS：204.1(MH+)。
C)3-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰 基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(1.1g，50％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸反应。MS：517.2(MH+)。
D)5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物从3-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯以直接类似于中间体8B的方法制备，通过与三氟乙酸铵反应。MS：498.2(MH+)。
E)5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-甲酸
标题化合物从5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于中间体9C的方法制备。MS：468.2(M-H-)。
F)[5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物从5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸以类似于中间体11D的方法制备。MS：606.2(MH+)。
中间体13
[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A)3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨 基]-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(0.9g，41％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与1-苄基-1H-吡唑-4-甲酸反应(Kalla R.V.；Elzein E.；Perry T.；Li X.；Palle V.；Varkhedkar V.；Gimbel A.；Maa T.；Zeng D.；Zablocki J.Journal ofMedicinal Chemistry(2006)，49(12)，3682-92)。MS：516.1(MH+)。
B)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑 -4-甲酸乙酯
标题化合物从3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯以直接类似于中间体8B的方法制备，通过与三氟乙酸铵反应。MS：497.2(MH+)。
C)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑 -4-甲酸
标题化合物从5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于中间体9C的方法制备。MS：469.1(MH+)。
D)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑 -4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物从5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸以类似于中间体11D的方法制备。MS：605.3(MH+)。
中间体14
[5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
A)1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
标题化合物从1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸甲酯(Kacprzak，K.Synlett(2005)，(6)，943-946)以类似于中间体12B的方法制备。MS：204.1(MH+)。
B)3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰 基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯
标题化合物为无色油状物(0.6g，27％)，类似于中间体8A制备，通过将[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)与1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸反应。MS：517.1(MH+)。
C)5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
标题化合物从3-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丙酸乙酯以直接类似于中间体8B的方法制备，通过与三氟乙酸铵反应。MS：498.1(MH+)。
D)5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-甲酸
标题化合物从5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于中间体9C的方法制备。MS：470.1(MH+)。
E)[5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物从5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸以类似于中间体11D的方法制备。MS：606.2(MH+)。
中间体15
3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
A)(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-乙酸乙酯
向在50mL CH2Cl2中的5.5g(38mmol)环丙基氨基-乙酸乙酯(中间体7A)中加入8.0g(38mmol)Boc酸酐并且将混合物搅拌1小时。将溶剂蒸发并且通过硅胶填料过滤纯化(洗脱EtOAc/正庚烷1∶1)，得到8.8g(94％)标题化合物，为无色油状物。MS：244.1(MH+)。
B)2-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-3-氧代-丁酸乙酯
向在Ar下冷却至-78℃的63mL(1M，在THF中，63mmol)六甲基二甲硅烷基叠氮化钠溶液中滴加入7.3g(30mmol)(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-乙酸乙酯的10mL THF溶液。使混合物为-40℃并且搅拌1小时。然后加入2.3mL(30mmol)乙酰氯并且使混合物历经1小时达到室温，然后通过加入10％柠檬酸溶液将反应猝灭。然后将混合物用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 1∶9至2∶8]，得到5.8g(67％)标题化合物，为无色油状物。其部分被原料污染。MS：286.1(MH+)。
C)2-环丙基氨基-3-氧代-丁酸乙酯盐酸盐
在6.4g(23mmol)2-(叔丁氧基羰基-环丙基-氨基)-3-氧代-丁酸乙酯中加入10mL 4M在二噁烷中的盐酸并且将混合物搅拌2小时。然后加入乙醚并且将3.5g(70％)产物通过过滤分离。MS：186.0(MH+)。
D)3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸
标题化合物从3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸乙酯(Belfield，A.J.；Brown，G.R.；Foubister，A.J.；Ratcliffe，P.D.Tetrahedron(1999)，55(46)，13285-13300)以类似于中间体12B的方法制备。MS：274.0(M-H-)。
E)3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸 乙酯
在0.4g(2mmol)2-环丙基氨基-3-氧代-丁酸乙酯盐酸盐、0.6g(2mmol)3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酸、0.4g(2mmol)EDCI和0.3g(2mmol)HOBT中加入2mL DMF和0.6mL(4mmol)三乙胺。将混合物搅拌3小时，然后将溶剂通过蒸发除去；然后将残留物重新溶于EtOAc中，用10％柠檬酸溶液、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且重新浓缩，得到0.8g(93％)粗2-[环丙基-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯甲酰基)-氨基]-3-氧代-丁酸乙酯。将该物质重新溶于5mL EtOH中并且加入1g(8mmol)三氟乙酸铵。将溶剂蒸发并且将残留物加热至130℃达16小时。将冷却的残留物在饱和的碳酸氢钠溶液和CH2Cl2之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[正庚烷/EtOAc 6∶4]，得到0.4g(55％)标题化合物，为无色固体。MS：424.2(MH+)。
F)3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
标题化合物从3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯以类似于中间体9C的方法制备。MS：396.2(MH+)。
中间体16
3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
A)3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯
在氩气下，将1.071g(3.23mmol)[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯(中间体7B)的10.0mL THF溶液滴加至冷却至-70℃的3.5mL LiHMDS(1M THF溶液，3.5mmol)中。将反应混合物在-70℃下搅拌10分钟并且在-30℃下搅拌1小时。然后在-30℃下滴加入0.167g(1.28mmol)呋喃-2-羰基氯的10.0mL THF溶液并且将反应混合物在-30℃下搅拌1小时，然后使其历经2小时达到室温。将棕色溶液在饱和的NH4Cl溶液和EtOAc之间分配。将有机相用盐水洗涤并且将水相用EtOAc萃取。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残留物通过柱色谱纯化(EtOAc/正庚烷1∶1)，得到0.3g[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯和2-[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-3-呋喃-2-基-3-氧代-丙酸乙酯的1∶2混合物。将该混合物(0.30g，最多0.47mmol)和0.368g(2.81mmol)三氟乙酸铵在5mL EtOH中在室温下搅拌10分钟；然后将溶剂蒸发并且将棕色油状物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且在CH2Cl2和饱和的NaHCO3溶液之间分配，将水相用CH2Cl2萃取。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发并且进行色谱(硅胶，EtOAc/正庚烷1∶4)，得到0.098g(49％)标题化合物，为白色粉末。MS：407.2(MH+)。
B)3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
将0.076g(1.87mmol)3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯和0.013g(5.42mmol)LiOH在4mL THF、2mLMeOH和2mL H2O中的溶液在80℃下搅拌4.5小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并且用10％KHSO4溶液和盐水洗涤。将水相用EtOAc萃取两次。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到69mg(96％)标题化合物，为白色粉末。MS：377.1(MH+)。
中间体17
5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
A)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
在室温下，将搅拌的1.826g(5.0mmol)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例72)的20mL DMF溶液用2.073g(15.0mmol)碳酸钾处理，然后加入0.62mL＝1.42g(10.0mmol)碘甲烷。70小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且用Et2O萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/CH2Cl2 1∶0至0∶1)，得到1.77g(93％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：379.0(MH+，1Br)。
B)[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇
将5.62mL(5.6mmol)氢化锂铝(1摩尔，在THF中)溶液缓慢加入至冷却至-70℃的3.55g(9.4mmol)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4--甲酸甲酯的100mL THF溶液中。将反应混合物温至0℃并且30分钟后冷却至-50℃并且用以下物质水解：i)EtOAc、ii)H2O和iii)HCl(1N)；温至室温后，将其用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 9∶1至1∶1)，得到3.25g(99％)标题化合物，为无色固体。MS：351.0(MH+，1Br)。
C)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛
将2.80g(8.0mmol)[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲醇的120mL EtOAc溶液分小批用4.85g(55.8mmol)氧化锰(IV)处理；将反应混合物在室温下搅拌2小时并且在50℃下搅拌5小时，然后将其冷却至室温并且过滤(在dicalite的帮助下)并且将溶剂蒸发，得到2.813g(定量)标题化合物，为无色油状物。MS：349.0(MH+，1Br)。
D)5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛
将1.00g(2.9mmol)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛的25mL MeOH溶液用3.20mL(17.3mmol)甲醇钠溶液(5.4摩尔，在MeOH中)处理，然后在回流下搅拌48小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发，加入冷却的水和EtOAc，然后将混合物用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 4∶1至1∶1)，得到0.926g(定量)标题化合物，为淡黄色固体。MS：301.1(MH+)。
E)5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯
将搅拌的0.300g(1.0mmol)5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛的40mL MeOH溶液用0.25g(5.0mmol)氰化钠和0.09mL＝0.096g(1.6mmol)AcOH处理，然后用2.03g(21mmol)氧化锰(IV)处理。将反应混合物在回流下搅拌8小时，然后冷却至室温并且过滤；将溶剂通过蒸发除去并且将冷却的水和EtOAc加入至残留物中。将混合物用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(正庚烷/EtOAc 9∶1至4∶1)，得到0.29g 5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛和5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯的约1∶1混合物[MS：331.3(MH+)]。
F)5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸
将0.27g 5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-醛和5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸甲酯(约1∶1)的混合物的10mL THF/MeOH 1∶1溶液用0.49mL(0.5mmol)LiOH溶液(1.0摩尔，在H2O中)处理并且将混合物在室温下搅拌34天。然后将其倾倒入碎冰中，用HCl(1.0N)酸化并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至4∶1)，得到0.056g(历经两步约22％)标题化合物，将其应用而无需进一步表征。
实施例1
(外消旋)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00381
将0.41g(1.0mmol)2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(中间体1)的10mL MeCN溶液用0.192g(1.1mmol)2-氯-4，6-二甲氧基-[1，3，5]三嗪处理并且冷却至0℃。加入0.33mL＝0.30g(3.0mmol)N-甲基吗啉并且在0℃下继续搅拌2小时。然后加入0.159g(1.1mmol)(外消旋)-二乙基-吡咯烷-3-基-胺的5mL MeCN溶液并且使反应混合物达到室温。在室温下搅拌18小时后，将其倾倒至碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至4∶1)，得到0.39g(73％)标题化合物，为淡棕色油状物。MS：537.3(MH+)。
实施例2
[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00382
将7.20g(17.5mmol)2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(中间体1)溶于290mL DMF中并且用6.846g(17.5mmol)HATU处理。加入7.30mL＝5.30g(52.4mmol)Et3N并且30分钟后，加入2.72g(17.5mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶的70mL DMF溶液。16小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且用Et2O萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到8.65g(90％)标题化合物，为淡棕色泡沫状物。MS：549.3(MH+)。
实施例3
[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00391
以类似于实施例1中描述的方法，2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(中间体1)和2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-乙醇，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：539.3(MH+)。
实施例4
(外消旋)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00392
将0.230g(0.43mmol)(外消旋)-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例1)的10mL MeOH溶液用0.091g(0.1mmol)Pd-C(10％)处理，然后将反应混合物用H2(1bar)在室温下氢化2小时。通过过滤除去催化剂后，将溶剂完全蒸发，得到0.17g(96％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：411.2(MH+)。
实施例5
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例4中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)氢化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物。MS：423.4(MH+)。
实施例6
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00402
以类似于实施例4中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-甲酮(实施例3)氢化，得到标题化合物，为淡棕色胶状物。MS：413.4(MH+)。
实施例7
[5-(4-氟-苯基)-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00411
在0.275g(0.50mmol)[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)和0.140g(1.0mmol)4-氟苯基硼酸的10mL DMF溶液中滴加入2.50mL磷酸三钾(2M，在水中)，然后滴加入0.029g(0.025mmol)四-(三苯膦)-钯。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温，然后倾倒至碎冰上并且用CH2Cl2萃取3次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到0.20g(76％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：517.4(MH+)。
实施例8
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：500.3(MH+)。
实施例9
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00421
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：500.3(MH+)。
实施例10
4-[2-(3-己基-苯基)-1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与(4-甲氧基羰基苯基)硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：557.3(MH+)。
实施例11
4-[2-(3-己基-苯基)-1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸
Figure G2008800222230D00431
在0.15g(0.27mmol)4-[2-(3-己基-苯基)-1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-4-基]-苯甲酸甲酯(实施例10)的10mL THF/MeOH 1∶1溶液中滴加入0.67mL(0.67mmol)氢氧化锂溶液(1摩尔，在水中)并且将反应混合物加热至50℃。10小时后，将溶剂蒸发并且将残留物倾倒至碎冰上，用HCl(25％，在水中)酸化并且用CH2Cl2/2-丙醇4∶1萃取两次；将有机相经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到0.13g(89％)标题化合物，为淡棕色固体。MS：541.2([M-H]-)。
实施例12
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00441
在0.55g(1.00mmol)[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)、0.057g(0.3mmol)碘化铜(I)、0.117g(0.1mmol)四-(三苯膦)-钯和1.134g(3.00mmol)四丁基碘化铵在10mLDMF中的悬浮液中加入2.027mL＝1.471g(14.5mmol)Et3N。在室温下搅拌30分钟后，加入0.57mL＝0.394g(4.0mmol)三甲基甲硅烷基乙炔并且将反应加热至70℃达1小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物倾倒至碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到0.52(100％)标题化合物，为棕色油状物。MS：519.4(MH+)。
实施例13
[5-乙炔基-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00442
在0.52g(1.00mmol)[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例12)的10mLEtOH∶THF 5∶1溶液中加入0.277g(2.0mmol)固体碳酸钾并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将其倾倒入碎冰中，用HCl(25％，在水中)酸化并且用CH2Cl2萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到0.27g(60％)标题化合物，为淡棕色固体。MS：447.4(MH+)。
实施例14
[5-乙基-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00451
将0.13g(0.29mmol)[5-乙炔基-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例13)的5mL MeOH溶液用0.031g(0.03mmol)Pd-C(10％)处理，然后将反应混合物用H2(1bar)在室温下氢化2小时。通过过滤除去催化剂后，将溶剂蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至4∶1)，得到0.12g(92％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：451.1(MH+)。
实施例15
[5-环丙基-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00461
将0.275g(0.50mmol)[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)、0.086g(1.0mmol)环丙基硼酸和0.573g(2.7mmol)磷酸三钾在10mL甲苯中的悬浮液用0.30mL水处理，然后用0.031g(0.11mmol)三环己基膦和0.012g(0.055mmol)乙酸钯(II)处理。将该反应混合物加热至100℃，在该温度下搅拌18小时，然后冷却至室温。然后将反应混合物倾倒至碎冰中并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至4∶1)，得到0.077g(33％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：463.4(MH+)。
实施例16
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00462
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：501.3(MH+)。
实施例17
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-2-基-3H-咪唑-4-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与吡啶-2-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：500.0(MH+)。
实施例18
2-(3-己基-苯基)-1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-1H-咪唑-4-腈
Figure G2008800222230D00472
将0.275g(0.50mmol)[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)的10mL DMF溶液用0.118g(1.0mmol)氰化锌和0.058g(0.05mmol)四-(三苯膦)-钯处理。将反应混合物加热至150℃，在该温度下搅拌8小时，然后冷却至室温。然后将其倾倒至碎冰中并且用CH2Cl2萃取三次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0至9∶1)，得到0.18g(81％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：448.2(MH+)。
实施例19
[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00481
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将3-三氟甲氧基-苯甲醛转化为2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑碘化，得到4，5-二碘-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；iii)将4，5-二碘-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑甲基化，得到4，5-二碘-1-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；iv)将4，5-二碘-1-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；v)将5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：549.1(MH+)。
实施例20
[3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00482
以类似于实施例4中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)氢化，得到标题化合物，为类白色泡沫状物。MS：423.2(MH+)。
实施例21
[3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00491
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS：500.1(MH+)。
实施例22
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00492
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS：501.1(MH+)。
实施例23
[3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00501
以类似于实施例12中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)与三甲基甲硅烷基乙炔反应，得到标题化合物，为深棕色胶状物。MS：519.2(MH+)。
实施例24
[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00502
以类似于实施例13中描述的方法，将[3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例23)与碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS：447.2(MH+)。
实施例25
[5-乙基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00511
以类似于实施例14中描述的方法，将[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例24)氢化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：451.2(MH+)。
实施例26
[5-(6-氯-吡啶-3-基)-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00512
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与6-氯-吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色胶状物。MS：534.3(MH+，1Cl)。
实施例27
[2-(3-己基-苯基)-5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00521
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与2-甲氧基-吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色胶状物。MS：530.3(MH+)。
实施例28
[5-(2-氯-吡啶-4-基)-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00522
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与2-氯-吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色胶状物。MS：534.3(MH+，1Cl)。
实施例29
[2-(3-己基-苯基)-5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00531
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与6-甲氧基-吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：530.3(MH+)。
实施例30
[2-(3-己基-苯基)-5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00532
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与2-甲氧基-嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：531.5(MH+)。
实施例31
[2-(3-己基-苯基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例12中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与丙-2-炔-1-醇反应，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：477.3(MH+)。
实施例32
[2-(3-己基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00542
以类似于实施例12中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例2)与3-甲氧基-丙炔反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：491.4(MH+)。
实施例33
[2-(3-己基-苯基)-5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00551
以类似于实施例14中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例31)应用氧化铂作为催化剂进行氢化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：481.4(MH+)。
实施例34
[2-(3-己基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00552
以类似于实施例14中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例32)应用氧化铂作为催化剂进行氢化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：495.4(MH+)。
实施例35
[5-[3-(4-氟-苄基氧基)-丙基]-2-(3-己基-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00561
在室温下，将0.200g(0.42mmol)[2-(3-己基-苯基)-5-(3-羟基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例33)和0.107mL＝0.162g(0.83mmol)4-氟苄基溴的5.0mL DMF溶液用0.036g(0.83mmol)氢化钠(55％，分散在矿物油中)处理。搅拌125小时后，将反应混合物倾倒入碎冰中并且用CH2Cl2萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98∶2至4∶1)，得到0.063g(26％)标题化合物，为淡黄色油状物。MS：589.0(MH+)。
实施例36
[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00562
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将3-三氟甲基-苯甲醛转化为2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑碘化，得到4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；iii)将4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑甲基化，得到4，5-二碘-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；iv)将4，5-二碘-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；v)将5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡黄色泡沫状物。MS：533.1(MH+)。
实施例37
[3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00571
以类似于实施例4中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例36)氢化，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：407.3(MH+)。
实施例38
[3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00572
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例36)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：484.4(MH+)。
实施例39
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00581
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例36)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：485.3(MH+)。
实施例40
[3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00582
以类似于实施例12中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例36)与三甲基甲硅烷基乙炔反应，得到标题化合物，为棕色油状物。MS：503.3(MH+)。
实施例41
[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00591
以类似于实施例13中描述的方法，将[3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例40)与碳酸钾反应，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：431.4(MH+)。
实施例42
[5-乙基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00592
以类似于实施例14中描述的方法，将[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例41)应用氧化铂作为催化剂进行氢化，得到标题化合物，为黄色泡沫状物。MS：435.3(MH+)。
实施例43
1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-腈
Figure G2008800222230D00601
以类似于实施例18中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)与氰化锌和四-(三苯膦)-钯在DMF中反应，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS：448.2(MH+)。
实施例44
[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例19)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS：500.2(MH+)。
实施例45
[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以类似于实施例2中描述的方法，2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸(中间体1)和((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，为淡红色无定形固体。MS：579.3(MH+)。
实施例46
[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00612
以类似于实施例2中描述的方法，5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例19)和((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)得到标题化合物，为淡红色无定形固体。MS：579.3(MH+)。
实施例47
[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00621
以类似于实施例7中描述的方法，将[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例46)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：531.3(MH+)。
实施例48
[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00622
以类似于实施例7中描述的方法，将[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例46)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：530.2(MH+)。
实施例49
[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00631
以类似于实施例7中描述的方法，将[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例46)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为类白色泡沫状物。MS：530.3(MH+)。
实施例50
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00632
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(实施例45)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：531.3(MH+)。
实施例51
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(实施例45)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS：530.2(MH+)。
实施例52
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00642
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(实施例45)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：530.3(MH+)。
实施例53
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00651
以类似于实施例2中描述的方法，将5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例19)和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]，得到标题化合物，为棕色无定形固体。MS：579.1(MH+)。
实施例54
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00652
以类似于实施例7中描述的方法，将[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例53)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫状物。MS：530.1(MH+)。
实施例55
[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00661
以类似于实施例7中描述的方法，将[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮(实施例53)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：531.1(MH+)。
实施例56
[3-环丙基甲基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于中间体1F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将1-环丙基甲基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(中间体3)羧化，得到3-环丙基甲基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；ii)将3-环丙基甲基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：573.2(MH+)。
实施例57
[3-环丙基甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00671
以类似于实施例7中描述的方法，将[3-环丙基甲基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例56)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。MS：524.5(MH+)。
实施例58
(4-羟基-[1，4’]联哌啶-1’-基)-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00672
以类似于实施例2中描述的方法，将5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例36)与[1，4’]联哌啶-4-醇偶联，得到标题化合物，为淡红色固体。MS：563.2(MH+)。
实施例59
(外消旋)-(3-羟基-[1，4’]联哌啶-1’-基)-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00681
以类似于实施例2中描述的方法，将5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例36)与(外消旋)-[1，4’]联哌啶-3-醇偶联，得到标题化合物，为类白色固体。MS：563.2(MH+)。
实施例60
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00682
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将3，5-二-三氟甲基-苯甲醛转化为2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑碘化为2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑；iii)将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑甲基化，得到2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑；iv)将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑羧化，得到2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸；v)将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡棕色无定形固体。MS：601.1(MH+)。
实施例61
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例60)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：552.1(MH+)。
实施例62
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00692
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例60)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色固体。MS：553.1(MH+)。
实施例63
[3-环丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于中间体1F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将1-环丙基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑(中间体4)羧化，得到3-环丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；ii)将3-环丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：559.2(MH+)。
实施例64
[3-环丙基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00702
以类似于实施例7中描述的方法，将[3-环丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例63)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS：510.3(MH+)。
实施例65
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00711
以类似于实施例7中描述的方法，将[3-环丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例63)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：511.2(MH+)。
实施例66
[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将4-三氟甲氧基-苯甲醛转化为2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑碘化为4，5-二碘-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；iii)将4，5-二碘-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑甲基化，得到4，5-二碘-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；iv)将4，5-二碘-1-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；v)将5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：549.3(MH+)。
实施例67
[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00721
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例66)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡棕色固体。MS：500.2(MH+)。
实施例68
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例66)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：501.1(MH+)。
实施例69
[3-乙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于中间体3、中间体1F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑烷基化，得到1-乙基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将1-乙基-4，5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到3-乙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；iii)将3-乙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为类白色无定形固体。MS：547.1(MH+)。
实施例70
[3-乙基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00732
以类似于实施例7中描述的方法，将[3-乙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例69)与吡啶-4-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：498.1(MH+)。
实施例71
[3-乙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00741
以类似于实施例7中描述的方法，将[3-乙基-5-碘-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例69)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：499.2(MH+)。
实施例72
[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00742
以类似于中间体1E和1F以及实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将4，5-二溴-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑(中间体5)与碘甲烷进行烷基化，得到4，5-二溴-1-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑；ii)将4，5-二溴-1-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；iii)将5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：501.0(MH+，1Br)。
实施例73
[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00751
将0.15g(0.24mmol)苯甲酸(S)-1-{1-[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯[以类似于实施例2中描述的方法，从5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例72)和苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体6C)制备]的10mLTHF/MeOH 1∶1溶液用0.59mL(0.59mmol)LiOH溶液(1.0摩尔，在H2O中)处理并且将混合物在室温下搅拌20小时。然后将其倾倒入碎冰中，用HCl(1.0N)酸化并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将残留物通过快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98∶2至4∶1)，得到0.128g(定量)标题化合物，为无色无定形固体。MS：531.0(MH+，1Br)。
实施例74
[5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00761
以类似于实施例7、中间体1F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下反应顺序获得：i)将2-溴-4，5-二氯-1-甲基-1H-咪唑[Ali，A.；Napolitano，J.M.；Deng，Q.；Lu，Z.；Sinclair，P.J.；Taylor，G.E.；Thompson，Ch.F.；Quraishi，N.；Smith，C.J.；Hunt，J.A.；Dowst，A.A.；Chen，Y-H.；Li，H.PCT Int.Appl.(2006)，第288页，WO 2006014413 A1]与3-三氟甲基-苯基硼酸进行Suzuki反应，得到4，5-二氯-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将4，5-二氯-1-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；iii)将5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为类白色固体。MS：441.3(MH+，1Cl)。
实施例75
[5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00762
以类似于实施例73中描述的方法，将苯甲酸(S)-1-{1-[5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯[以类似于实施例2中描述的方法，从5-氯-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(实施例74)和苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体6C)制备]皂化，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：471.2(MH+，1Cl)。
实施例76
[3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00771
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体7)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：463.3(MH+)。
实施例77
[3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00772
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体7)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：493.3(MH+)。
实施例78
[3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00781
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(以类似于制备中间体7中描述的顺序制备，但是在步骤7B中应用3-三氟甲氧基-苯甲酰氯代替4-三氟甲氧基-苯甲酰氯)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：463.3(MH+)。
实施例79
[3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00782
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(参见实施例78)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：493.3(MH+)。
实施例80
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00791
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(中间体8)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：526.4(MH+)。
实施例81
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(中间体8)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：556.4(MH+)。
实施例82
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(以类似于制备中间体8中描述的顺序制备，但是在步骤8A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：526.4(MH+)。
实施例83
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00802
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(参见实施例82)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：556.4(MH+)。
实施例84
[3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00811
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体9)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：542.4(MH+)。
实施例85
[3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00821
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体9)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：572.4(MH+)。
实施例86
[3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00822
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(以类似于制备中间体9中描述的顺序制备，在步骤9A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：542.4(MH+)。
实施例87
[3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure G2008800222230D00831
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(6-羟基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(参见实施例86)与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：572.4(MH+)。
实施例88
[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00841
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(中间体10)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：573.2(MH+)。
实施例89
[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00842
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸钠盐(以类似于制备中间体10中描述的顺序制备，但是在步骤10A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：573.2(MH+)。
实施例90
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00851
在0.08g(0.14mmol)[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例88)的1mL EtOH溶液中加入大量片状Rainey镍。将混合物搅拌15分钟，然后将反应经Hyflo过滤并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[CH2Cl2/MeOH 8∶2]，得到0.03g(38％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：527.2(MH+)。
实施例91
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00861
以类似于实施例90中描述的方法，将[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例89)用Rainey镍在乙醇中处理，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：527.2(MH+)。
实施例92
[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00862
将0.06g(0.1mmol)[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例88)溶于1mL DMA和0.5mL一水合肼中。将混合物加热至100℃达24小时，然后将溶剂蒸发，然后将其重新溶于EtOH中并且加入大量片状Rainey镍。将混合物搅拌1小时，然后经Hyflo过滤并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[CH2Cl2/MeOH 8∶2]，得到0.01g(17％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：542.2(MH+)。
实施例93
[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00871
将0.2g(0.2mmol)[3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体11)溶于3mL HBr/乙酸中并且将混合物加热至100℃达24小时。将溶剂蒸发并且将残留物溶于CH2Cl2中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[CH2Cl2/MeOH 8∶2]，得到0.05g(39％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：541.2(MH+)。
实施例94
[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00881
以类似于实施例93中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将[3-环丙基-5-(6-二苄基氨基-吡啶-3-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(以类似于制备中间体11中描述的顺序制备，但是在步骤11A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯)与HBr/乙酸在100℃下反应，为黄色无定形固体。MS：541.2(MH+)。
实施例95
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00882
将0.07g(0.1mmol)[5-(1-苄基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体12)和大量片状10％钯炭的1mL MeOH溶液(通过加入几滴25％HCl酸化)在氢气气氛下搅拌16小时。然后，将混合物经Hyflo过滤、浓缩并且将残留物溶于CH2Cl2中。将有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。通过快速柱色谱纯化[CH2Cl2/MeOH 9∶1至8∶2]，得到0.04g(64％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：516.2(MH+)。
实施例96
[3-环丙基-5-(2-羟基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
将0.06g(0.1mmol)[3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例88)和0.1mL 6M氢氧化钠溶液在0.5mL DMSO中的溶液加热至100℃达3小时。应用Isolute SPE 103柱除去DMSO，并且将粗产物通过制备HPLC纯化，得到0.01g(22％)标题化合物，为无色无定形固体。MS：543.2(MH+)。
实施例97
[3-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00901
以类似于实施例95中描述的方法，标题化合物从[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体13)通过用10％钯炭氢化获得，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：515.2(MH+)。
实施例98
[3-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00902
以类似于实施例95中描述的方法，标题化合物从[5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-环丙基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(以类似于制备中间体13中描述的顺序制备，但是在步骤13A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯)通过用10％钯炭氢化获得，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：515.2(MH+)。
实施例99
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00911
以类似于实施例95中描述的方法，标题化合物从[5-(1-苄基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体14)通过用10％钯炭氢化获得，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：516.2(MH+)。
实施例100
[3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(以类似于制备中间体9中描述的顺序制备，但是在步骤9A中应用[环丙基-(3-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯代替[环丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-乙酸乙酯并且应用2-苄基氧基-异烟酸代替6-苄基氧基-烟酸)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：542.2(MH+)。
实施例101
[3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00921
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(以类似于制备中间体9中描述的顺序制备，但是在步骤9A中应用2-苄基氧基-异烟酸代替6-苄基氧基-烟酸)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：542.2(MH+)。
实施例102
[3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00931
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-甲基-2-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体15)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：532.2(MH+)。
实施例103
[3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00932
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将3-环丙基-5-呋喃-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体16)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：515.3(MH+)。
实施例104
[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00941
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将4-三氟甲基-苯甲醛转化为2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑碘化，得到4，5-二碘-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；iii)将4，5-二碘-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑甲基化，得到4，5-二碘-1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑；iv)将4，5-二碘-1-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑羧化，得到5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；v)将5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为黄色无定形固体。MS：533.2(MH+)。
实施例105
[2-(3，4-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00942
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将3，4-二氯-苯甲醛转化为2-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑；ii)将2-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑碘化，得到2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑；iii)将2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑甲基化，得到2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑；iv)将2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑羧化，得到2-(3，4-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸；v)将2-(3，4-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡棕色无定形固体。MS：533.1(MH+，2Cl)。
实施例106
[5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：将5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸(中间体17)与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为淡棕色油状物。MS：453.3(MH+)。
实施例107
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00961
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：485.3(MH+)。
实施例108
[2-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00962
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3，4-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例105)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：485.3(MH+，2Cl)。
实施例109
[3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。MS：484.3(MH+)。
实施例110
[2-(3，4-二氯-苯基)-3-甲基-5-吡啶-3-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00972
以类似于实施例7中描述的方法，将[2-(3，4-二氯-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例105)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：484.3(MH+，2Cl)。
实施例111
[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00981
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与2-氨基-嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色固体。MS：499.7(MH+)。
实施例112
[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与6-氨基-吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为类白色固体。MS：499.2(MH+)。
实施例113
[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D00991
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与6-羟基-吡啶-3-基-硼酸频哪醇酯反应，得到标题化合物，为类白色固体。MS：500.2(MH+)。
实施例114
[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例104)与2-甲氧基-嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：515.3(MH+)。
实施例115
[5-(2-羟基-嘧啶-5-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D01001
将0.25g(0.49mmol)[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例114)的10mLMeCl2溶液冷却至0℃；然后，加入0.97mL(1.0mMol)的三溴化硼溶液(1.0摩尔，在MeCl2中)并且将反应混合物温至室温。3小时后，将其倾倒至碎冰中，用碳酸氢钠水溶液中和，然后用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到0.089g(37％)标题化合物，为黄色固体。MS：501.2(MH+)。
实施例116
[5-碘-3-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D01002
以类似于中间体1B、1D-F和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)将6-三氟甲基-吡啶-3-醛转化为5-(1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶；ii)将5-(1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶碘化，得到5-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶；iii)将5-(4，5-二碘-1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶甲基化，得到5-(4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶；iv)将5-(4，5-二碘-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-三氟甲基-吡啶羧化，得到5-碘-3-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸；v)将5-碘-3-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-甲酸与4-吡咯烷-1-基-哌啶偶联，得到标题化合物，为类白色无定形固体。MS：534.1(MH+)。
实施例117
[3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D01011
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例116)与吡啶-3-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：485.4(MH+)。
实施例118
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure G2008800222230D01021
以类似于实施例7中描述的方法，将[5-碘-3-甲基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例116)与嘧啶-5-基-硼酸反应，得到标题化合物，为无色无定形固体。MS：486.3(MH+)。
实施例119
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
以类似于实施例90、中间体9C和实施例2中描述的方法，标题化合物通过以下方法获得：i)用Raney镍在乙醇中处理3-环丙基-5-(2-甲基硫烷基-嘧啶-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(中间体10B)，得到3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯；ii)将3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸乙酯皂化，得到3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸；iii)将3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-甲酸与((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐[如((R)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二盐酸盐(中间体2)中描述的制备，但是从(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇开始]偶联，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS：557.2(MH+)。
实施例A
包含以下成分的薄膜包衣片剂可以以常规方法制备：
  成分   每片
  片芯：
  式(I)化合物   10.0mg   200.0mg
  微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
  含水乳糖   60.0mg   70.0mg
  聚维酮K30   12.5mg   15.0mg
  淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
  (片芯重)   120.0mg   350.0mg
  薄膜包衣：
  羟丙甲纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石粉   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分筛分并且与微晶纤维素混合物，并且将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，以得到片芯分别为120或350mg。将片芯用以上提及的薄膜包衣的水溶液或悬浮液进行包衣。
实施例B
包含以下成分的胶囊剂可以以常规方法制备：
  成分   每个胶囊
  式(I)化合物   25.0mg
  乳糖   150.0mg
  玉米淀粉   20.0mg
  滑石粉   5.0mg
将组分筛分并且混合，并且填充入2号胶囊中。
实施例C
注射溶液剂可以具有以下组分：
  式(I)化合物   3.0mg
  聚乙二醇400   150.0mg
  乙酸   适量，调节至pH 5.0
  注射溶液剂用水   加至1.0mL
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0mL。将溶液过滤，装入小瓶中，应用适当的过量(overage)并且灭菌。
实施例D
包含以下成分的软明胶胶囊剂可以以常规方法制备：
  胶囊剂成分
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊成分的重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  山梨糖醇83   8.0mg(干燥物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
将活性成分溶于其它成分的温的融化物中并且将混合物填充入适合大小的软明胶胶囊中。根据常规方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
包含以下成分的小药囊剂可以以常规方法制备：
  式(I)化合物   50.0mg
  乳糖，细粉   1015.0mg
  微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
  羧甲基纤维素钠   14.0mg
  聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
  硬脂酸镁   10.0mg
  矫味添加剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合并且用在水中的聚乙烯吡咯烷酮的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合并且填充入小药囊中。

Claims (17)

1.式(I)化合物或其可药用盐
Figure FSB00001053818000011
其中
Figure FSB00001053818000012
是吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚烷-1-基；
E是CH，条件是R1或R2通过代替H可以与C连接；
R1和R2独立地是氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素C1-6烷基或卤素C1-6烷氧基；
条件是R1和R2之一不是氢；
R3和R4是氢；
R5是C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
R6是氢、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C2-6链烯基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6链烯基、C1-6烷氧基C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素C1-6烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基；
m是1；
当与环碳原子连接时R7独立地是羟基C1-6烷基、羟基、吡咯烷-1-基或2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或者任选被一个或两个独立地选自C1-6烷基的取代基取代的氨基；
条件是
Figure FSB00001053818000021
包含至少一个氮原子，其不直接与羰基或杂原子连接；并且
Figure FSB00001053818000022
不包含氮原子，其直接与杂原子连接；
其中，除非另外说明，
术语“任选取代的苯基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的苯基：卤素或C1-6烷氧基羰基；
术语“杂芳基”指的是具有5或6个环原子、1至3个环杂原子独立地选自N、O和S、其余环原子是C的芳族单环基团；
术语“任选取代的杂芳基”指的是任选被1至3个独立地选自下列的取代基取代的杂芳基：C1-6烷基、卤素C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、卤素、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基和C1-6烷基硫代；
术语“杂烷氧基”指的是被一个或多个独立地选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：羟基；
术语“酰基”指的是R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤素C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure FSB00001053818000023
是哌啶-1-基。
3.权利要求1的化合物，其中R7是吡咯烷-1-基或2-羟基甲基-吡咯烷-1-基。
4.权利要求1的化合物，其中
Figure FSB00001053818000024
是4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基或4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基。
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2之一是氢并且另一个是正己基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.权利要求1的化合物，其中R5是C1-6烷基或C3-7环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中R5是甲基。
8.权利要求1的化合物，其中R6是氢、C1-6烷基、C2-6炔基、羟基C2-6炔基、C1-6烷氧基C2-6炔基、C3-7环烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基-甲氧基-C1-6烷基。
9.权利要求1的化合物，其中R6是C2-6炔基、卤素、氰基或任选取代的杂芳基。
10.权利要求1的化合物，其中R6是吡啶基、嘧啶基、碘、乙炔基或氰基。
11.权利要求1的化合物，其是
[2-(3-己基-苯基)-3-甲基-5-嘧啶-5-基-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
1-甲基-5-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-腈，
[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-(3-己基-苯基)-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮，
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮，
[4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-[3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-甲酮，
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-3-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[3-环丙基-5-(2-羟基-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮或
[3-环丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
12.制备式(I)化合物的方法
Figure FSB00001053818000051
该方法包括以下步骤：将式(II)化合物
Figure FSB00001053818000052
与下式化合物反应
Figure FSB00001053818000053
其中m、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1定义的。
13.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1-11中任意一项的化合物和可药用赋形剂，其用于治疗或预防外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/临界性肢体缺血中的灼伤/溃疡或者哮喘。
14.权利要求1-11中任意一项的化合物，其用作治疗活性物质。
15.权利要求1-11中任意一项的化合物，其用作用于治疗和/或预防可由CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病的治疗活性物质。
16.权利要求1-11中任意一项的化合物在制备用于治疗和/或预防可由CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中疾病是外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/临界性肢体缺血中的灼伤/溃疡或者哮喘。
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