EA013264B1 - Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1 - Google Patents

Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1 Download PDF

Info

Publication number
EA013264B1
EA013264B1 EA200701451A EA200701451A EA013264B1 EA 013264 B1 EA013264 B1 EA 013264B1 EA 200701451 A EA200701451 A EA 200701451A EA 200701451 A EA200701451 A EA 200701451A EA 013264 B1 EA013264 B1 EA 013264B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
general formula
group
alkyl
cycloalkyl
compound
Prior art date
Application number
EA200701451A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701451A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Андре Маланда
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34955041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA013264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA200701451A1 publication Critical patent/EA200701451A1/ru
Publication of EA013264B1 publication Critical patent/EA013264B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касается соединений общей формулы (I)в которой n равно 0, 1, 2 или 3; X, Х, Х, Х, Z, Z, Z, Zи Zобозначают атом водорода или некоторые специфические заместители; W обозначает конденсированную бициклическую группу формулысвязанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4; А обозначает гетероцикл, возможно замещенный, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, S или N. Данные соединения являются лигандами ваниллоидного рецептора TRPV, применяемыми, в частности, при лечении боли и воспаления.

Description

Предметом изобретения являются производные №(гетероарил)-1Н-индол-2-карбоксамидов, которые обладают антагонистической или агонистической активностью ίη νίΐτο и ίη νίνο по отношению к рецепторам типа ТКРУ1 (или УК1).
Первый объект изобретения относится к соединениям, отвечающим общей формуле (I), следующей ниже.
Другой объект изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).
Другим объектом изобретения является применение соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях.
Соединения согласно изобретению отвечают общей формуле (I)
в которой η равно 0, 1, 2 или 3;
Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)Ж|И2. С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6алкил, 8Ο2ΝΒ1Β2, ΝΚ^ΟΒ4, ΝΚ38Ο2Κ5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкилС1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или цианогруппы;
Κ1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или Κ1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил; обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А возможно замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А возможно замещены Κ6, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или Κ7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2-, арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил; и отлична от индолила.
В соединениях общей формулы (I) атом или атомы серы гетероцикла А могут быть в окисленной форме (8(О) или 8(О)2;
атом или атомы азота гетероцикла А могут быть в окисленной форме (Ν-оксид).
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, для которых η равно 0 или 1.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, для которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независи
- 1 013264 мо один от другого, атом водорода или галогена, более конкретно фтор или группу С1-С6-алкил, более конкретно метил или группу С1-С6-фторалкилалкил, более конкретно СР3 или группу С1-С6-алкокси, более конкретно метоксигруппу.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, для которых выбрана среди следующих групп: индолинил, изоиндолинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиофенил, дигидробензотиофенил, бензоксазолил, дигидробензоксазолинил, изобензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, дигидроизобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензтиазинил, дигидробензтиазинил, циннолинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидрофталазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидробенз[Ь]азепинил, тетрагидробенз[с]азепинил, тетрагидробенз[б]азепинил, тетрагидробензо [Ь][1,4]диазепинил, тетрагидробензо [е][1,4]диазепинил, тетрагидробенз[Ь][1,4]оксазепинил или тетрагидробенз[Ь][1,4]тиазепинил; при этом атом или атомы углерода и/или азота вышеупомянутой группы возможно замещены, как определено в общей формуле (I).
Среди соединений третьей подгруппы четвертая подгруппа соединений образована соединениями, для которых выбрана среди следующих групп: изохинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензофуранил, индолинил, бензоксазолил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензотриазолил, хинолинил, хиноксалинил;
при этом, атом или атомы углерода вышеупомянутой группы смогут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из следующих групп: оксогруппа, С1-С6-алкил, более конкретно, метил, или этил, или арил, более конкретно фенил, такими как определены в общей формуле (I) в отношении А; и/или атом или атомы азота вышеупомянутой группы возможно замещены К6, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях, причем К6 и К7 являются такими, как определено в общей формуле (I) в отношении А, с К6, представляющим собой атом водорода или С1-С6-алкил, более конкретно метил, с К7, представляющим собой атом водорода или С1-С6-алкил, более конкретно метил или С1-С6алкил-8(О)2-, более конкретно метилсульфонил.
Пятая подгруппа соединений образована соединениями общей формулы (I)
Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкскси, циано, С(О)ХК1К2, С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, нитро, ΝΚ1Κ2, С1-С6-тиоалкил, 8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ΝΡ3ί.ΌΡ.·|. ΝΚ38Ο2Κ.5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или цианогруппы;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа возможно замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил;
обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
- 2 013264
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С|-С6-алкил. С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил; и отлична от индолила;
при условии, что когда Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают одновременно атомы водорода, тогда п=2 или 3.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, шестая подгруппа соединений образована соединениями, для которых является отличной от следующих групп: хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, гидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил. Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, седьмая подгруппа соединений образована совокупностью соединений общей формулы (I):
в которой п равно 0, 1, 2 или 3;
Х1, Х3, Х4, Ζ1, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают атомы водорода, Х2 обозначает атом водорода, атом фтора или группу СЕ3 и Ζ2 обозначает атом водорода или атом фтора;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, с которым они связаны, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил; К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил;
обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С^С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С^С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С^С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-,
- 3 013264 арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил;
и V отлична от индолила.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, восьмая подгруппа соединений образована соединениями, для которых V является такой, как определенная выше в шестой подгруппе, и Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 являются такими, как определенные выше в седьмой под группе.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, девятая подгруппа соединений образована совокупностью соединений общей формулы (I)
в которой η равно 0, 1, 2 или 3;
Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С|-С6-алкил. С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)ХК.1К2, нитро, ΝΚ1Κ2, С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ΝΚ^ΟΚ4, ΝΚ38Ο2Κ5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или циа ногруппы;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С^С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил;
V обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил;
и V отлична от индолила, при этом исключены следующие соединения: №(хинолин-7-ил)-1-бензил-6-бром-1Н-индол-2карбоксамид, №(хинолин-7-ил)-1-бензил-5-бром-1Н-индол-2-карбоксамид и №(хинолин-7-ил)-6-бром-1(4-(трифторметил)бензил)-1Н-индол-2-карбоксамид. Данные три соединения описаны в документе и8 2005/0165049.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, десятая подгруппа соединений образована совокупностью соединений общей формулы (I)
- 4 013264
в которой η равно 0, 1, 2 или 3;
Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С|-С6-алкил. С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)ЫК1К2, нитро, ΝΚ1Κ2, С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ΝΚ^ΟΚ4, ΝΚ38Ο2Κ5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или цианогруппы;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С|-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил;
обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил; и отлична от индолила;
при условии, что когда представляет собой бензимидазолильную, бензтиазолильную или бензоксазолильную группу, тогда Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)МК.1К2, -8(О)-С1-С6-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ΝΚ^ΟΚ4, ΝΚ38Ο2Κ5 или арил.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, одиннадцатая подгруппа соединений образована совокупностью соединений общей формулы (I)
- 5 013264
в которой η равно 0, 1, 2 или 3;
Χι, Х2, Хз, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, циано, С(О)ЫК1К2, нитро, ΝΚ1Κ2, С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6-алкил, 8Ο2ΝΚ1Κ2, ΝΒ3ίΌΚ4. ΝΚ38Ο2Κ5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или циа ногруппы;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил; обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, окоо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил;
и отлична от индолила;
при условии, что когда А представляет собой гетероцикл, состоящий из 5 звеньев, тогда он является ненасыщенным.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, двенадцатая подгруппа соединений образована совокупностью соединений общей формулы (I)
Χ1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалких:-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1- 6 013264
С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, циано, Ο(Θ)ΝΚιΚ2, нитро, ΝΚιΚ2, С1-С6-тиоалкил, -8(О)-С1-С6-алкил, -8(О)2-С1-С6-алкил, 8Θ2ΝΚ1Κ2, ΝΚ^ΘΚ4, ΝΚ38Θ2Κ5 или арил, причем арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6-фторалкил, С1-С6-алкокси, С1-С6-фторалкокси, нитрогруппы или цианогруппы;
К1 и К2 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С|-С6-алкил. С3-С7циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил; или К1 и К2 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, азетидиновую, пирролидиновую, пиперидиновую, азепиновую, морфолиновую, тиоморфолиновую, пиперазиновую или гомопиперазиновую группу, причем вышеупомянутая группа может быть замещена группой С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен или арил;
К3 и К4 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или группу С1-С6-алкил или арил;
К5 обозначает группу С1-С6-алкил или арил;
обозначает конденсированную бициклическую группу формулы
связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν;
атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен, С1-С6фторалкил, арил, арил-С1-С6-алкилен, оксо или тио;
атом или атомы азота А могут быть замещены К<5, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен или арил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил-С1-С3алкилен, С1-С6-фторалкил, арил-С1-С6-алкилен, С1-С6-алкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкиленС(О)-, С1-С6-фторалкил-С(О)-, С3-С7-циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, арил-С1-С6-алкилен-С(О)-, С1-С6алкил-8(О)2-, С1-С6-фторалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-8(О)2-, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкилен-8(О)2-, арил-8(О)2- или арил-С1-С6-алкилен-8(О)2- или арил; и отлична от индолила;
при условии, что А будет отлична от ненасыщенного гетероцикла, состоящего из 5 звеньев.
Соединения, для которых одновременно п, Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и являются такими, как определено в подгруппах, упомянутых выше, образуют тринадцатую подгруппу.
Среди соединений общей формулы (I), являющихся предметами изобретения, четырнадцатая подгруппа соединений образована следующими соединениями:
№(изохинолин-5-ил)-5-фтор-1-[((3 -трифторметил)фенил)метил]-1Н-индол-2-карооксамид,
N-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил)] -1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохиноли1-7-ил)-1 -((3,5-диметил)фенил)-1Н-индол-2-карбоксамид, №(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил)] -1Н-индол-2-карбоксамид, Ν- (4-метил-3-оксо-2Н-бензоксазин-7-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил)] -1Н-индол-2-карбоксамид, №(4-метил-3 -оксо-2Н-бензоксазин-6-ил)-1-[3 -(трифторметил) фенил)] -1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-7-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(бензофуран-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метилиндолин-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2,3-дигидробензоксазин-6-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(3 -оксо-2Н-бензоксазин-7-ил)-1-[(3-трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метилиндолин-5 -ил)-5-фтор-1-[3-(фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид, №(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(изохинолин-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-8-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(бензоксазол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-[3 -(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метил-1Н-индазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(бензофуран-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2,3-дигидробензоксазин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
- 7 013264
N-(3 -оксо-2Н-бензоксазин-7-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
М-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид, №(2-оксоиндолин-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метилбензимидазол-5 -ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид,
N-(1 -бензтиазол-б-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]- 1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензоксазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензтиазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метилсульфонилиндолин-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид, №(изохинолин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метилбензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метилбензимидазол-4-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]- 1Н-индол-2-карбоксамид, №(1Н-бензотриазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(хинолин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N-(1 -метилиндазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензоксазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(бензтиазол-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензтиазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-7-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид, №(2-оксоиндолин-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(1Н-бензотриазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метилсульфонилиндолин-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1,2-диметилбензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-этилбензоксазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-фенилбензоксазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид,
N (хиноксалин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(хинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(изохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-метилбензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(бензимидазол-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, №(2-оксо-3,4-дигидрохинолин-7-ил)-6-метокси-1-[(4-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид, N-(1 -метилбензимидазол-6-ил)-5-фтор-1-[(-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
В рамках настоящего изобретения подразумевают следующие значения терминов:
С1-С2, где ΐ и ζ могут принимать значения от 1 до 7: углеродная цепочка, которая может иметь от ΐ до ζ атомов углерода, например С1-С3 углеродная цепочка, которая может иметь от 1 до 3 томов углерода;
алкил: насыщенная алифатическая группа, линейная или разветвленная; в качестве примеров можно назвать следующие группы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и.т.д.;
алкилен: двухвалентная насыщенная алкильная группа, линейная или разветвленная, например С1С3-алкилен представляет собой двухвалентную углеродную цепочку, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, линейную или разветвленную, более конкретно, метиленовую, этиленовую, 1-метилэтиленовую, пропиленовую;
циклоалкил: циклическая углеродная группа; в качестве примеров можно назвать следующие группы: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и.т.д.;
фторалкил: алкильная группа, один или несколько атомов водорода которой замещены на атом фтора;
алкокси: радикал -О-алкил, в котором алкильная группа такая, как определена ранее;
фторалкокси: алкоксигруппа, один или несколько атомов водорода которой замещены на атом фтора;
тиоалкил: радикал -8-алкил, в котором алкильная группа такая, как определена ранее;
арил: ароматическая циклическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода; в качестве примеров арильных групп можно назвать фенильную и нафтильную группы;
гетероцикл: циклическая группа, насыщенная, частично ненасыщенная или ароматическая, состоящая из 5-7 звеньев, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, 8 или N в качестве примеров группы можно назвать следующие группы: индолинил, изоиндолинил, бензофуранил, дигидробензофуранил, бензотиофенил, дигидробензотиофенил, бензоксазолил, дигидробензоксазолинил, изобензофуранил, дигидроизобензофуранил, бензимидазолил, дигидробензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, дигидроизобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, дигидрохинолинил, тетрагид
- 8 013264 рохинолинил, изохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, бензтиазинил, дигидробензтиазинил, циннолинил, хиназолинил, дигидрохиназолинил, тетрагидрохиназолинил, хиноксалинил, дигидрохиноксалинил, тетрагидрохиноксалинил, фталазинил, дигидрофталазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидробенз[Ь]азепинил, тетрагидробенз[с]азепинил, тетрагидробенз[б]азепинил, тетрагидробензо[Ь][1,4] диазепинил, тетрагидробензо[е][1,4] диазепинил, тетрагидробензо[Ь] [ 1,4]оксазепинил или тетрагидробензо [Ь] [ 1,4]тиазепинил;
атом галогена: фтор, хлор, бром или иод;
оксо означает =О;
тио означает =8.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Упомянутые энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, являются частью изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или солей присоединения кислот. Упомянутые соли присоединения составляют часть изобретения.
Вышеупомянутые соли получают предпочтительно с фармацевтически приемлемыми кислотами, но соли других кислот, применяемые, например, при очистке и выделении соединений формулы (I), также являются частью изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциатов или соединений с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты или сольваты равным образом являются частью изобретения.
В том, что следует ниже, под отщепляемой группой подразумевают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы в результате гетеролитического разрыва связи с отделением электронной пары. Упомянутая группа может также быть легко замещена другой группой, например, при реакции замещения. Такими отщепляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая, как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат, и.т.д. Примеры отщепляемых групп, а также ссылки по их получению даны в Абуапсез ΐπ Огдашс Сйеш1з1гу, I. Магсй, 5ίΗ Εάϊΐϊοη, Аэ1еу ^егзшепсе, 2001.
Согласно изобретению можно получать соединения общей формулы (I) согласно способу, иллюстрируемому схемой 1, следующей ниже.
Согласно схеме 1 соединения общей формулы (IV) могут быть получены реакцией соединения общей формулы (II), в которой X], Х2, Х3, Х4 являются такими, как определенные выше в общей формуле (I), и В обозначает С)-Сб-алкоксигруппу или гидроксильную группу, с соединением общей формулы (III), в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η являются такими, как определены выше в общей формуле (I), и К' обозначает атом брома, иода, тозилатную группу или любую другую отщепляемую группу.
Когда η=1, 2 или 3, соединение общей формулы (III) может представлять собой алкилгалогенид, такой как бензилбромид (η=1: Ко1аза Т., Вюогд.Меб.Сйеш. 1997, 5(3) 507) или фенетилиодид (η=2: АЬгашоуйсй К., Зу^к Сошшип., 1995, 25 (1), 1), и реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон.
Схема 1
- 9 013264
Когда п=0, соединение общей формулы (III) представляет собой арилйодид или арилбромид и реакция может быть осуществлена при температуре, находящейся в интервале от 80 до 250°С, в присутствии катализатора на основе меди, такого как бромид меди или оксид меди, а также основания, такого как карбонат калия (Мигакат1 Υ., Сйет.Рйагт.Ви11., 1995, 43 (8), 1281). Можно также использовать более мягкие условия, описанные в статье 8.Ь. ВиейетаИ, 1.Ат.Сйет.8ое., 2002, 124, 11684.
В качестве альтернативы соединения общей формулы (IV), в которой п=0, могут быть получены реакцией соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III), типа бороновой кислоты (п=0, К.' =В(ОН)2), в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, а также диацетата меди, по аналогии с протоколами, описанными в ν.ν.Κ.Κ. Мейегекг Тейайейгоп, 1999, 55,12757.
Соединения общей формулы (II) имеются в продаже или их получают согласно многочисленным способам, описанным в литературе (Ό. Кшйе1, 8уп1йещ5, 1985, 2, 186; Т.М. ^ййатк, кМей.Сйет., 1993, 36, (9), 1291; 1Р2001151771А2, например).
В случае индолов общей формулы (IV), в которой В представляет собой С1-С6-алкоксигруппу, соединение общей формулы (I) получают реакцией соединения общей формулы (IV), такого как полученное выше, с амидом соединения общей формулы (V), в котором V такая, как определена выше в общей формуле (I), при кипячении с обратным холодильником растворителя, такого как толуол. Амид соединения общей формулы (V) получают предварительным действием триметилалюминия на амины общей формулы (V).
В случае индолов общей формулы (IV), в которой В представляет собой гидроксильную группу, функциональная группа карбоновой кислоты может быть предварительно превращена в галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид, действием тионилхлорида при кипячении с обратным холодильником растворителя, такого как дихлорметан или дихлорэтан. В таком случае соединение общей формулы (I) получают реакцией соединения общей формулы (IV), в которой V представляет собой атом хлора, с соединением общей формулы (V) в присутствии основания, такого как триэтиламин или карбонат натрия.
В качестве альтернативы, индол общей формулы (IV), в которой В представляет собой гидроксильную группу, может быть связан с соединением общей формулы (V) в присутствии связывающего агента (агента образования связи), такого как диалкилкарбодиимид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис-пирролидинфосфония, диэтилцианофосфонат или любой другой связывающий агент, известный специалисту, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид.
В схеме 1 соединения формул (II), (III) и (V) и другие реагенты, когда способ их получения не описан, имеются в продаже или описаны в литературе (\УО 2003/049702, \νϋ 2003/068749, например).
Соединения общих формул (II), (IV) ν. (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой цианогруппу или арильную группу, могут быть получены реакцией сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, осуществляемой с соответствующими соединениями общих формул (II), (IV) или (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 обозначают атом брома.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой группу С(О)ХК1К2, могут быть получены, исходя из соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой цианогруппу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой группу -8(О)-алкил или -8(О)2-алкил, могут быть получены окислением соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой С1-С6-тиоалкильную группу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой группу ΝΚιΒ2, ХК3СОК4 или ХК38О2К5, могут быть получены, исходя из соответствующих соединений общих формул (II), (IV) или (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой нитрогруппу, например, восстановлением, затем ацилированием или сульфонилированием согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту.
Соединения общих формул (II), (IV) и (I), в которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и/или Ζ5 представляют собой группу, 8О2NК1Β2, могут быть получены способом, аналогичным способу, описанному в Рйагта71е, 1990, 45, 346, или согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны
- 10 013264 специалисту.
Соединения общей формулы (I), в которой Р- обозначает атом водорода, могут быть получены, исходя из соединений общей формулы (I), в которой Р- обозначает фенилметильную группу, гидрированием, катализируемым, например, палладием, или любыми способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту.
Следующие примеры описывают получение некоторых соединений согласно изобретению. Приведенные примеры не являются ограничивающими и даны только для того, чтобы проиллюстрировать настоящее изобретение. Номера соединений, приведенных в примерах, соответствуют номерам, данным в табл. 1. Элементные анализы, анализы методом ЖХ-МС (жидкостная хроматография в сочетании с массспектрометрией), ИК-спектры и спектры ЯМР подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1 (Соединение № 12). Ы-(1-метил-1Н-индолин-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Ниндол-2-карбоксамид.
1.1. 5 -Фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилат.
Перемешивают суспензию 0,207 г (1 ммоль) 5-фтор-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, 0,173 г (1,2 ммоль) 3-фторбензилхлорида и 0,276 г (2 моль) карбоната калия в 10 мл диметилформамида в течение 24 ч при 60°С. Затем реакционную смесь охлаждают, выливают в смесь воды со льдом и этилацетата. После декантации отделяют органическую фазу, затем промывают ее два раза 50 мл воды, затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат раствор над сульфатом магния, фильтруют его, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Получают 0,195 г масла, используемого таким, какое есть, на следующей стадии.
1.2. Ы-(1-метил-1Н-индолин-5-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 12).
В атмосфере аргона в 2 мл толуола добавляют 0,089 г (0,6 ммоль) 5-амино-1-метил-1Н-индолина (ЛУО 02/003049702) и 0,5 мл триметилалюминия (2М в толуоле). Греют 2 ч при 50°С и добавляют 0,157 г (0,5 ммоль) 5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1. Кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин и оставляют реакционную среду при комнатной температуре на всю ночь. Реакционную смесь выливают на лед и добавляют 1 мл 1н. соляной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют ее при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией. Получают 0,066 г твердого вещества.
Температура плавления: 145-147°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,65 (с, 3Н); 2,85 (т, 2Н); 3,2 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,45 (д, 1Н); 6,9 (м, 2Н); 7,1 (м, 2Н); 7,3 (м, 3Н); 7,5 (м, 3Н).
Пример 2 (Соединение № 13). Ы-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил)]-1Н-индол-2-карбоксамид.
Действуют согласно методике, описанной на стадии 1.2 примера 1, исходя из 0,185 г 7-амино-1метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (УО 2003/049702), 0,95 мл триметилалюминия (2М в толуоле) и 0,3 г 5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1. Получают 0,122 г продукта.
Температура плавления: 159-160°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), 5(м.д.): 1,85 (м, 2Н); 2,65 (т, 2Н); 2,8 (с, 3Н); 3,15 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 7 (м, 7Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н).
Пример 3 (Соединение № 14). Ы-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил)]1 Н-индол-2-карбоксамид.
Действуют согласно методике, описанной на стадии 1.2 примера 1, исходя из 0,169 г 7-амино-1,2, 3,4-тетрагидрохинолина (УО 2003/049702), 0,95 мл триметилалюминия (2М в толуоле) и 0,3 г 5-фтор-1[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1. Получают 0,0 33 г продукта.
Температура плавления: 149-151°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), 5(м.д.): 1,75 (м, 2Н); 2,6 (т, 2Н); 3,1 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,95 (м, 7Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н).
Пример 4 (Соединение № 18). Ы-(2-метилбензоксазол-5-ил)-1-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-индол2-карбоксамид.
Добавляют 0,091 мл (0,6 ммоль) дизтилцианофосфоната, 0,168 мл (0,6 ммоль) триэтиламина и 0,111 г (0,6 ммоль) хлоргидрата 5-амино-2-метилбензоксзола к раствору 0,152 г (0,5 ммоль) 1-[3(трифторметил)фенил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (ΙΡ 2001151771 А2) в 3 мл диметилформамида. Перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении и извлекают остаток водой и дихлорметаном.
После декантации органическую фазу сушат, упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной хроматографией. Получают 0,102 г твердого вещества. Температура плавления: 223-225°С.
- 11 013264
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,55 (с, 3Н); 7,2 (м, 3Н); 7,6 (м, 3Н); 7,75 (м, 5Н); 7,95 (с,1Н); 10,5 (с, 1Н).
Пример 5 (Соединение № 19). Ы-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1 Н-индол-2-карбоксамид.
5.1 5-Трифторметил-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилат.
В суспензию 0,58 г (14,56 ммоль) гидрида натрия в 5 мл диметилформамида, охлажденную на ледяной бане, по каплям добавляют раствор 2,88 г (11,2 ммоль) 5-трифторметил-1Н-индол-2этилкарбоксилата (полученного индольным синтезом Фишера, исходя из 4-(трифторметил)фенилгидразина) в 50 мл диметилформамида. Перемешивают 2 ч при комнатной температуре, затем добавляют раствор 2,54 г (13,44 ммоль) 3-фторбензилбромида в 20 мл диметилформамида. Продолжают перемешивание в течение 24 ч. Добавляют 2,44 ммоль 3-фторбензилбромида и оставляют перемешивать в течение дополнительных 4 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и извлекают остаток водой и этилацетатом. После декантации отделяют органическую фазу, затем ее промывают 2 раза 50 мл воды, затем 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Сушат раствор над сульфатом магния, фильтруют его, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле. Получают 2,74 г продукта.
5.2 Ы-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
К раствору 1,92 мл (3,83 ммоль) триэтилалюминия (2М в толуоле) в 5 мл толуола на ледяной бане добавляют раствор 0,34 г (2,3 ммоль) 5-амино-1-метил-1Н-индазола (Ι.Τ. ЕотЬек, ГМеб. Сйеш. , 1993, 36 (8), 1104) в 10 мл толуола. Выдерживают реакционную смесь при 50°С в течение 30 мин. Затем добавляют (1,92 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 5.1, в растворе в 10 мл толуола. Нагревают смесь в течение 3 ч с обратным холодильником и дают ей возвратиться к комнатной температуре. Добавляют 20 мл воды и 30 мл этилацетата. Экстрагируют водную фазу этилацетатом; объединяют органические фазы, чтобы промыть их водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат раствор над сульфатом магния, фильтруют его, затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью этилацетата и дихлорметана. Остаток извлекают петролейным эфиром, фильтруют его, промывают его и сушат его при пониженном давлении. Получают 0,71 г твердого вещества.
Температура плавления: 198-199°С.
ЯМР '11 (СЭС13), δ (м.д.): 4 (с, 3Н); 5,9 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7 (м, 1Н); 7,3 (м, 1Н); 7,6 (м, 4Н); 7,8 (д, 1Н); 8 (с, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 10,6 (с, 1Н).
Пример 6 (Соединение № 20). Ы-(1Н-2-оксо-3,4-дигидрохинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
В атмосфере аргона в 2 мл толуола добавляют 0,097 г (0,6 ммоль) 7-амино-1Н-3,4-дигидрохинолин2-она (\УО 2003/049702) и 0,5 мл триметилалюминия (2М в толуоле). Греют 2 ч при 50°С и добавляют 0,157 г (0,5 ммоль) 5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1, в растворе в 1 мл толуола. Кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и оставляют реакционную среду при комнатной температуре на всю ночь. Выливают ее на лед и добавляют 2 мл 1 н. соляной кислоты. Экстрагируют этилацетатом, сушат органическую фазу над сульфатом магния и концентрируют ее при пониженном давлении. Очищают остаток препаративной хроматографией. Получают 0,047 г твердого вещества.
Температура плавления: 277-279°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 2,4 (т, 2Н); 2,8 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,9 (м, 2Н); 7,1 (м, 5Н); 7,4 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,05 (с, 1Н); 10,4 (с, 1Н).
Пример 7 (Соединение № 22). Ы-(2,3-дигидробензоксазин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]1 Н-индол-2-карбоксамид
Действуют по методике, описанной в примере 6, исходя из 0,090 г 6-амино-2,3дигидробензоксазина (\УО 2003/049702), 0,5 мл триметилалюминия (2М в толуоле) и 0,157 г 5-фтор-1[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1. Получают 0,061 г продукта. Температура плавления: 216-217°С.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 3,25 (т, 2Н); 4,1 (т, 2Н); 5,85 (с, 2Н+1Н); 6,55 (д, 1Н); 6,9 (м, 3Н); 7,1 (м, 3Н); 7,3 (м, 2Н); 7,5 (м, 2Н); 10,1 (с, 1Н).
Пример 8 (Соединение № 23). Ы-(3-оксо-2Н-бензоксазин-6-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Ниндол-2-карбоксамид.
Действуют согласно методике, описанной в примере 6, исходя из 0,107 г 6-амино-3-оксо-2Нбензоксазина (\УО 2003/049702), 0,5 мл триметилалюминия (2М в толуоле) и 0,157 г 5-фтор-1-[(3фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1. Получают 0,053 г продукта. ЖХ-МС : М+Н=434.
ЯМР '11 (ДМСО Ό6), δ (м.д.): 4,5 (с, 2Н); 5,85 (с, 2Н); 6,9 (м, 3Н); 7,1 (м, 4Н); 7,4 (с, 1Н); 7,5 (м, 3Н);
- 12 013264
10,4 (с, 1Н); 10,7 (с, 1Н).
Пример 9 (Соединение № 24). Ν-( 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-7-ил)-5-трифторметил-1-[(3фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
При 0°С на ледяной бане добавляют раствор 0,24 г (1,64 ммоль)7-амино-1,2,3,4тетрагидрохинолина (νθ 2003/049702) в 5 мл толуола к раствору 1,37 мл (2,74 ммоль) триметилалюминия (2М в толуоле) в 5 мл толуола. Выдерживают реакционную среду при 50°С в течение 2 ч. Затем добавляют 0,5 г (1,37 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 5.1 примера 5, в растворе в 10 мл толуола. Нагревают смесь в течение 3 ч с обратным холодильником и дают ей возвратиться к комнатной температуре. Добавляют 20 мл смеси воды со льдом, 20 мл этилацетата и 20 мл 1 н. соляной кислоты. После фильтрования смеси и декантации органическую фазу промывают щелочным раствором, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Сушат органическую фазу над сульфатом магния, фильтруют ее. Затем концентрируют фильтрат при пониженном давлении. Извлекают его петролейным эфиром, собирают остаток фильтрованием и сушат его при пониженном давлении. Очищают остаток хроматографией на колонке с диоксидом кремни, элюируя смесью гептана и дихлорметана. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,2 9 г твердого вещества.
Температура плавления: 203-204°С.
ЯМР '11 (ДМСО), δ (м.д.): 1,7 (м, 2Н); 2,6 (м, 2Н); 3,1 (м, 2Н); 5,7 (т, 1Н); 5,9 (с, 2Н); 6,7 (м, 2Н); 6,95 (м, 4Н); 7,3 (м, 1Н); 7,45 (с, 1Н); 7,5 (д, 1Н); 7,75 (д, 1Н); 8,1 (с,1Н); 10,2 (с, 1Н).
Пример 10 (Соединение № 26). №(1-метилбензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил) метил] -1Н-индол-2-карбоксамид.
10.1. 5-Трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Раствор 0,7 г (1,92 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 5.1 примера 5, и 0,21 г (3,83 ммоль) гидроксида калия в 10 мл метанола кипятят с обратным холодильником. Концентрируют при пониженном давлении; остаток извлекают водой и подкисляют соляной кислотой. Осадок собирают при помощи фильтрования, промывают его водой и сушат при пониженном давлении. Получают 0,69 г твердого вещества, которое используют таким, как получено, на следующей стадии.
10.2. №(1-метилбензимидазол-5-ил)-5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
Раствор 0,32г (0,95 ммоль) 5-трифторметил-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 10.1, и 0,69 мл (9,49 ммоль) тионилхлорида в 25 мл дихлорметана в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Концентрируют при пониженном давлении, остаток извлекают 20 мл диэтилового эфира и добавляют 0,17 г (1,14 ммоль) 5-амино-1-метилбензимидазола и раствор 0,2 г (1,9 ммоль) карбоната натрия в 2 мл воды. Перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, упаривают органическую фазу при пониженном давлении и экстрагируют результирующую фазу этилацетатом и дихлорметаном. Органические фазы промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток извлекают петролейным эфиром, собирают его фильтрованием, промывают его и сушат при пониженном давлении. Затем очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата. Остаток извлекают петролейным эфиром, собирают его фильтрованием, промывают его и сушат при пониженном давлении. Получают 0,3 г твердого вещества.
Температура плавления: 223-224°С.
ЯМР '11 (ДМСО), δ (м.д.): 5,9 (с, 2Н); 7 (м, 3Н); 7,3 (м, 1Н); 7,55 (м, 4Н); 7,8 (д, 1Н); 8,05 (с, 1Н); 8,1 (д, 2Н); 10,5 (с, 1Н).
Пример 11 (Соединение № 49). №(хинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2карбоксамид.
11.1. 5-Фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Раствор 8,3 г (26,3 ммоль) 5-фтор-1-[(3-фторфенил)метил]-1Н-индол-2-этилкарбоксилата, полученного на стадии 1.1 примера 1, и 5,2 г (79 ммоль) гидроксида калия в 140 мл этанола и 14 мл воды в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Концентрируют при пониженном давлении, извлекают остаток водой и подкисляют соляной кислотой. Остаток собирают фильтрованием, промывают его водой и сушат его при пониженном давлении. Получают 7,4 г твердого вещества, которое используют таким, как получено, на следующей стадии.
Температура плавления: 205-206°С.
11.2. №(хинолин-7-ил)-5-фтор-1-[(3 -фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоксамид.
При перемешивании и в атмосфере азота к суспензии 0,5 г (1,74 ммоль) 5-фтор-1-[(3фторфенил)метил]-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, полученной на стадии 11.1, в 10 мл сухого диметилформамида добавляют 1 г (1,9 ммоль) гексафторфосфата (бензотриазол-1-илокси)-трис-пирролидинфосфония. Через 5 мин добавляют 0,4 г (1,83 ммоль) хлоргидрата 7-аминохинолина (νθ 2003/049702) и 0,9 г (7 ммоль) диизопропилэтиламина. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре и 2 ч при
- 13 013264
60°С выливают реакционную среду в 100 мл воды и 50 мл этилацетата.
После декантации и экстрагирования водной фазы органические фазы объединяют, промывают водой и сушат над сульфатом натрия.
Остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя смесью дихлорметана и ацетона. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Получают 0,26г твердого вещества.
Температура плавления: 222-223°С.
ЯМР 1Н (ДМСО), δ (м.д.): 5,95 (с, 2Н); 6,95 (т, 2Н); 7,05 (м, 1Н); 7,2 (т, 1Н); 7,35 (к, 1Н); 7,45 (м, 1Н); 7,55 (с, 1Н); 7,65 (м, 2Н); 8 (с, 2Н); 8,3 (д, 1Н); 8,55 (с, 1Н); 8,9 (м, 1Н); 11 (с, 1Н).
Табл. 1, следующая ниже, иллюстрирует химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (I) согласно изобретению. В данной таблице столбец ТП содержит данные о температурах плавления продуктов в градусах Цельсия (°С). Когда продукты были выделены в форме аморфного твердого вещества или масла, они охарактеризованы в данном столбце их массой ([МН]+). С другой стороны, в столбце «соль» знак «-» обозначает соединение в форме свободного основания, тогда как НС1 обозначает соединение в форме гидрохлорида и отношение между скобками представляет собой отношение (кислота:основание).
Таблица 1
№ Х1 X Х5, и 21, Ζ2, Ζ3 , 2,, и ТП Гс) Соль
1 н, Г, н, н 1 Η, СГ3, Η, Η, Η изохинолин-5-ил 208- 209
2 и, Н, Н, н 0 Η, СГ3, Η, Η, Η 1-метил-1,2,3,4тетра гидрохинолин- 7 ил 92-95
3 н. Н, Н, н 0 Η, Η СН3, Η ΟΗ3, 1-метил-1, 2,3,4- те тра гидрохинолин- 7 - ил 176- 178
4 н, н, н, н 0 Η, СЕ3, Η, Η; Η 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-7- ил 14 0- 143
5 Н, н, н, н 0 Η, СГЧ, Η, Η, Η 4-метил-3-оксо-2Н- бензоксазин-7-ил 198- 200
6 Н, н, и, н 0 Η, СКз, Η, Η, Η 4-метил3-оксо-2Нбензоксазин-5-ил 178- 180
7 н. н. н, н 0 Η, СР3, Η, Η, Η 2-оксо-3,4 дигидрохинолин-7-ил [МНР = 450
8 и, н, н, н 0 Η, СР3, Η, η, Η бензофуран-5-ил 141- 143
9 н, н, н, н 0 η, СГ3, Η, Η, Η 1-метилинх,0Лин-5 - ил 1мн]ψ = 436
10 н, н, Н, н 0 Ну СГ3, Η, Η, Η 2,3дигидробензоксазин6-ил 90-92
11 н, И, н 0 Η, СГ3, Η, Η, Η 3-ОКСО-2Нбензоксазин-7-ил 214- 216
12 н, г, Н, н 1 Η, Ρ, Η, Η Η 1-метилиндолин-5-ил 145- 147
- 14 013264
13 Η, Ρ, Η н 1 н, Р, я, я, н 1-метил-1,2,3,4- тетра гидрохинолин-7 - ил 159- 160
14 Η, Ρ, Η и 1 и. Р, н, я, я 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-7- ил 149- 151
15 Η, Ρ, Η н 1 н. Р, н, н, н иэохинолин- 5 - ил 206- 207
16 Η, Η, Η н 0 н, сг3 , н, н г Я 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-8 ил 93-95
17 Η, Η, Η н 0 Н, СР3 , н, н , я бензокоазол-5-ил 222- 224
1В Η, Η, Η н 0 н, СГ, , я, н , н 2-метилбензоксазол- 5-ил 223- 225
19 Η, Η ск3. н. 1 я. к, я, н, н 1-метилиндазол-5-ил 198- 199
20 Η, Ρ, Η н 1 Н, Р, я, я, н 2-оксо-З,4- дигидрохинолин-7-ил 277- 279
21 Η, Ρ, Η, н 1 я. Р, я, я. и бензофуран-5-ил [МН] + = 403
22 Η, Ρ, Η, н 1 н. Р, н, я, н 2,3- дигидробензоксазин- б-ил 216- 217
23 Η, Ρ, Η н 1 н, р, я, я, н 3-ОКСО-2Н- бензоксазг· н-6-ил [МН] + =434
24 Η, Η СР3, н, 1 н, р, н, н, н 1,2,3,4- тетрагидрохинолин-7- ил 203- 204
25 Η, Η СР3, Н, 1 н, р, я, н, н 2-оксоинцолин-5-Ил 244- 246
26 Η, Η ср3, н, 1 я, р. я, н, и 1-м.етилбензимидазол- 5-ил 223- 224
27 Η, Η СРЭ, н, 1 н. Р, н, н, н 1-метил-1.2,3,4тетрагидрохинолин-7ил 146- 14 7
2Β Η, Η СЕ3, я, 1 я, Р, я, я, н бензгиазол-6-ил 191- 192
29 Η, Η СР3, Н, 1 Н, г, я, я, я 2-метилбенэоксазол- 5-ил 182- 183
30 Η, Η ср3, я, 1 я, Р, и, я, н 2-метилбензтиазол-5- ил 191- 192
- 15 013264
31 Н, н СР3, И, 1 Н, р, н, н, н 1- мегилсулъфонилиндоли н-5-ил 214- 215
32 н, Р, н, н 1 н. Р, Η, Ή, н ИЗОХИНОЛИН6-ИД 139- 141
33 Н, Е, н, и 1 н, Г, н, н, Е 1-метилбензимидазол- 5-ил 248- 251
34 и, г, н, н 1 и, Р, Нг и, н 1-метилбензимидазол- 4 - ил 195- 197
35 н, н СР , и, 1 Н, г, н, нг н 1Н-бензотриазол-5-ил 167- 174
36 н, г, н, н 1 н, г, и, н, н хинолин-6-ил 208- 210
37 н, г, н, н 1 н, Рг н, н. н 1-метилиндазол-6-ил 210- 211
38 н. Р. н, н 1 н, Рг Н, н, и 2-метилбензоксазол- 5 - ил 188- 189
39 н, Г, н, н 1 н, Рг н, Нг Е бензтиазол-6-ил 167- 168
40 н, Р, н, н 1 Н, Рг н, Н, н 2-метилбен зтиазол-5- ил 201- 202
41 Н, н СР г Н, 1 Нг Рг нг Нг н 2-оксо-3 г 4 - дигидрохинолин- 7 -ил 298- 299
42 н, Е, н, н 1 и, Г, н, н, и 2-оксоиндолин-5-ил 249- 250
43 н, Е, н. н 1 н, Р, Нг н. н 1Н-бензотрлазол-5-ил 220- 221
44 Н, Е, н, н 1 Н, Е, Нг Н, н 1- ме тил с ул ь ф о н ил индо ли н-5-ил 192- 193
45 н, Е, н, н 1 н, Р, Нг Нг н 1,2- диметилбензимидазол - 5-ил 281- 282
46 н, н сг, , Н, 1 н. Р, Н, н. н 2-этилбензоксазол-5- ил 187- 189
47 Н, н СГ, , Н, 1 Н, г, н, н, н 2-фенилбензоксазол- 5 -ил 194- 195
48 н. Р, н, н 1 н. Р, н, н. н хиноксалин-6-ил 188- 189
49 Н, Р, н, н 1 Н, Рг Нг н, н хинолин-6-ил 222- 223
НС1
270-
1-метилбен зимидазол2-метилбензимидазолдигидрохин ЭЛИН-7-ил
215216
Соединения согласно изобретению были подвергнуты фармакологическим испытаниям ίη νίίτο и ίη νίνο, которые показали их пользу как веществ, обладающих терапевтической активностью.
Тест на ингибирование тока, индуцируемого капсаицином на клетках ганглиев заднего корешка крысы
Первичная культура клеток ганглиев заднего корешка (ГЗК) (ΌΚΟ) крысы.
Нейроны ГЗК естественно выделяют рецептор ΤΚΡν1.
Первичные культуры ГЗК новорожденных крыс получают, используя крысят в возрасте 1 дня. Кратко, после препарирования ганглии трипсинируют и клетки механически разъединяют регулируемым растиранием. Клетки вновь суспендируют в базальной культурной среде Игла, содержащей 10% сыворотки плода теленка, 25 мМ КС1, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл ΝΟΕ, затем нано
- 16 013264 сят на покровные стекла, покрытые ламинином (0,25x106 клеток на покровное стекло), которые затем помещают в 12-тилуночные кассеты. Клетки инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха. Через 48 ч после начала культивирования добавляют цитозин-β-Όарабинозид (1 мкМ), чтобы предотвратить развитие не нейронных клеток. Покровные стекла переносят в экспериментальные камеры для исследований методом фиксированного потенциала после 7-10 дней культивирования.
Электрофизиология
Измерительные камеры (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещают на предметный столик инвертированного микроскопа (О1утри§ ΙΜΤ2), оснащенного оптическими системами фирмы НоГГтап (Мойи1а(юп Соп1та81, Νονν Уотк), и наблюдают при увеличении 400Х. Камеры непрерывно перфузируют под действием силы тяжести (2,5 мл/мин) при помощи распределителя растворов, имеющего 8 входов и единственный выход которого, представляющий собой полиэтиленовую трубку (отверстие 500 мкм), помещают на расстоянии меньше 3 мм от исследуемой клетки. Используют конфигурацию «целая клетка» метода фиксированного потенциала. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближают к клетке при помощи пьезоэлектрического 3И-микроманипулятора (Виг1е1цН, РС1000). Общие токи (потенциал мембраны зафиксирован на -60 мВ) регистрируют усилителем Лхора1е11 ГО (Ахоп РЩгитепК Гойет сйу, СаПГотше), связанным с ПК (РС), управляемым программными средствами Рс1атр8 (Ахоп 1п81гитеп1). Линии тока регистрируют на бумаге и одновременно оцифровывают (частота опроса от 15 до 25 Гц) и записывают на жесткий диск ПК.
Нанесение раствора 300 нМ капсаицина вызывает на клетках ГЗК (напряжение зафиксировано на 70 В) входной катионный ток. Чтобы минимизировать десенсибилизацию рецепторов, соблюдают интервал между двумя нанесениями капсаицина минимум 1 мин. После контрольного периода (стабилизация отклика только на капсаицин) наносят единичные тестируемые соединения с заданной концентрацией (концентрация 10 или 1 нМ) в течение времени от 4 до 5 мин; в течение которых осуществляют несколько тестов на капсаицин + соединение (получение максимального ингибирования). Результаты выражены в % ингибирования контрольного отклика на капсаицин.
Проценты ингибирования отклика на капсаицин (300 нМ) находятся в интервале от 20 до 100% для самых активных соединений-антагонистов согласно изобретению, тестированных при концентрации 10 или 1 нМ (см. некоторые примеры в табл. 2).
Таблица 2
№ соединения % ингибирования в пятне ГЗК
14 38¾ (10 нМ}
19 48% (1 нМ)
20 45% (1 нМ)
Собственное агонистическое действие соединений может быть оценено измерением тока, индуцируемого при различных концентрациях соединения на ГЗК крысы, в присутствии или в отсутствие капсазепина.
Тест на роговичное раздражение мыши
Раздражающий характер капсаицина легко оценивается на уровне роговицы, так как данный орган является одним из наиболее иннервированных волокнами С. В данном контексте по примеру предварительных экспериментов нанесение очень небольшого количества капсаицина (2 мкл при концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного имело следствием некоторое число стереотипных поступков, связанных с раздражением, которые легко зарегистрировать. Среди упомянутых поступков отмечают моргание глаза, растирание инстиллированного глаза ипсилатеральной передней лапой, растирание глаза двумя передними лапами, царапание ипсилатеральной поверхности задней лапой. Длительность упомянутых поступков не превышает 2 мин наблюдения, и животное возвращается тогда к своей нормальной деятельности. Кроме того, его внешний вид также является нормальным. Мышь не уединяется в угол с взъерошенными волосами и не проявляет никаких признаков страдания. Из этого можно сделать вывод, что продолжительность действия капсаицина при указанных дозах составляет меньше 2 мин.
Резюме методологии
Первопричина серии экспериментов состоит в том, чтобы определить, могут ли соединения согласно изобретению влиять на поведенческий отклик, вызываемый данным количеством капсаицина. Капсаицин первоначально разбавляют до 25 мМ в диметилсульфоксиде и для его конечного применения разбавляют в 10%-ном растворе Т\гееп 80 в физиологическом растворе. Исходя из контрольных испытаний представляется, что в данных условиях растворитель не оказывает никакого действия.
На самом деле тестируемый продукт вводят перорально и с задержкой (время предварительной обработки: ΐ), которая зависит от фармакокинетических данных, животное получает глазную инстилляцию 2 мкл раствора 160 мкМ капсаицина, полученного как указано выше. Во время наблюдения в течение 2 мин после инстилляции регистрируют число растираний инстиллированного глаза задней ипсилатеральной лапой. Для данного животного процент защиты вычисляют следующим образом:
- 17 013264
Р=100-((число наблюдаемых морганий/среднее число морганий в группе, обработанной растворителем) х100).
Полученный процент защиты усредняют для каждой группы животных (п=число животных, тестируемых с соединением согласно изобретению).
Вычисленные проценты защиты в данной модели для самых активных соединений согласно изобретению, использованных в дозе 1 мг/кг (ро), находятся в интервале от 20 до 100% (см. несколько примеров в табл. 3):
Таблица 3
№ соединения % Р-(Р) при 1 мг/кг (ро)-(п=8)
14 46% (1 ч)
20 26% (1 ч)
Результаты описанных испытаний показывают, что соединения могут оказывать агонистическое или антагонистическое воздействие на рецептор ТКРУ1. Самые активные соединения-антагонисты согласно изобретению блокируют эффекты, индуцируемые стимуляцией рецепторов ТКРУ1.
Следовательно, соединения согласно изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственных средств, в частности для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ТКРУ1.
Таким образом, согласно другому из его аспектов предметом изобретения являются лекарственные средства, которые содержат соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват вышеупомянутого соединения.
Упомянутые лекарственные средства находят применение в терапии, в частности при профилактике и/или лечении боли и воспаления, хронической боли, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызванной противораковым или 1иа1годспс лечением), (остео)артритной, ревматической, фибромиалгий, боли в спине, боли, связанной с раком, невралгии лицевого нерва, головных болей, мигрени, зубной боли, ожога, солнечного удара, укуса или укола, постгерпетической невралгии, мышечной боли, нервного сдавления (центрального и/или периферического), травм спинного мозга и/или головного мозга, ишемии (спинного мозга и/или головного мозга), нейродегенерации, геморрагических нарушений мозгового кровообращения (спинного мозга и/или головного мозга), постинсультной боли.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения урологических расстройств, таких как гиперактивность мочевого пузыря, гиперфлексия мочевого пузыря, нестабильность мочевого пузыря, недержание, срочное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, повышенная тазовая чувствительность и тазовая боль.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения гинекологических расстройств, таких как вульводиния, боли, связанные с сальпингитами, дисменореями.
Можно также использовать данные продукты для изготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения желудочно-кишечных расстройств, таких как нарушение желудочно-пищеводного рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, ГВ8, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика.
Также продукты настоящего изобретения могут быть использованы для профилактики и лечения респираторных расстройств, таких как астма, кашель, СОРЭ, бронхостеноз и воспалительные нарушения. Равным образом, данные продукты могут быть использованы для профилактики и лечения псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего начала соединение согласно изобретению. Данные фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеупомянутого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеупомянутые эксципиенты выбирают сообразно фармацевтической форме и желаемому способу введения среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения вышеупомянутое действующее начало формулы (I), или его соль, сольват или возможный гидрат могут быть прописаны в унитарной форме введения, в смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами животным и людям для профилактики или лечения расстройств или болезней, упомянутых выше.
Соответствующие унитарные формы для введения включают в себя формы для перорального приема, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального приема; формы для сублингвального, буккального, интратрахеального,
- 18 013264 внутриглазного, интраназального, ингаляционного введения, формы для местного, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения можно использовать соединения согласно изобретению в форме кремов, гелей, мазей или лосьонов.
В качестве примера, унитарная форма для введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может содержать следующие компоненты, мг:
соединение согласно изобретению 50
маннит 223,75
натрийсодержащая кроскарамеллоза 6, 0
кукурузный крахмал 15,0
гидроксигтропилметилцеллюлоза 2,25
стеарат магния 3,0
Вышеупомянутые унитарные формы дозированы таким образом, чтобы дать возможность ежедневно вводить от 0,001 до 30 мг действующего начала на 1 кг массы тела соответственно галеновой форме.
Могут быть особые случаи, в которых применяют более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не выходят из объема патентной охраны изобретения. Согласно обычной практике дозировка, соответствующая каждому пациенту, определяется врачом сообразно способу введения, массе и ответной реакции вышеупомянутого пациента.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение касается также способа лечения патологий, указанных выше, который заключается во введении пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или одного из гидратов, или сольватов.

Claims (7)

1. Соединение, отвечающее формуле (1) в которой η равно 0, 1;
Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 обозначают, независимо один от другого, атом водорода или галогена или группу С1-С6-алкил, С1-С6-фторалкил или С1-С6-алкокси, обозначает конденсированную бициклическую группу формулы связанную с атомом азота через положения 1, 2, 3 или 4;
А обозначает гетероцикл, состоящий из 5-7 звеньев, содержащий от одного до трех гетероатомов, выбранных из О, 8 или Ν; при этом выбрана из изохинолинила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, бензоксазинила, дигидробензоксазинила, бензофуранила, индолинила, бензоксазолила, индазолила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензотриазолила, хинолинила, хиноксалинила;
при этом атом или атомы углерода А могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными из атома водорода или групп С1-С6-алкил, С6-С!0арил, или оксо;
при этом атом или атомы азота А могут быть замещены Кб, когда азот является смежным по отношению к атому углерода, замещенному оксогруппой, или К7, в других случаях;
К6 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил;
К7 обозначает атом водорода или группу С1-С6-алкил, С1-С6-алкил-8(О)2-;
и отлична от индолила;
в виде основания или соли присоединения с кислотой.
2. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV)
- 19 013264 в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η являются такими, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, и В обозначает С1-С4-алкоксигруппу, вводят во взаимодействие с амидом соединения общей формулы (V) в которой группа такая, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, при кипячении растворителя с обратным холодильником, причем амид соединения общей формулы (V) получают предварительным действием триметилалюминия на соединения общей формулы (V).
3. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η являются такими, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, и В обозначает гидроксильную группу, превращают в хлорангидрид кислоты действием тионилхлорида при кипячении растворителя с обратным холодильником, затем осуществляют взаимодействие полученного соединения общей формулы (IV), в которой Хь Х2, Х3, Х4, Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η являются такими, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, и В обозначает атом хлора, в присутствии основания с соединением общей формулы (V) в которой является такой, как определено в общей формуле (I) согласно п.1; или тем, что осуществляют реакцию сочетания между соединением общей формулы (V), в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ζ5 и η являются такими, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, и В обозначает гидроксильную группу, и соединением общей формулы (V), в которой группа такая, как определено в общей формуле (I) согласно п.1, в присутствии связывающего агента и основания в растворителе.
4. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по п.1 или фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I).
5. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по п.1 или фармацевтически приемлемую соль, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
6. Применение соединения формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, в которые вовлечены рецепторы типа ТКРУ1.
7. Применение соединения формулы (I) по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения боли и воспаления, урологических расстройств, гинекологических расстройств, желудочно-кишечных расстройств, респираторных расстройств, псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
EA200701451A 2005-01-07 2006-01-04 Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1 EA013264B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0550068A FR2880625B1 (fr) 2005-01-07 2005-01-07 Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2006/000008 WO2006072736A1 (fr) 2005-01-07 2006-01-04 DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701451A1 EA200701451A1 (ru) 2008-02-28
EA013264B1 true EA013264B1 (ru) 2010-04-30

Family

ID=34955041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701451A EA013264B1 (ru) 2005-01-07 2006-01-04 Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1

Country Status (36)

Country Link
US (2) US7407950B2 (ru)
EP (1) EP1841737B1 (ru)
JP (1) JP5242167B2 (ru)
KR (1) KR101288698B1 (ru)
CN (1) CN101115718B (ru)
AR (1) AR052450A1 (ru)
AT (1) ATE460397T1 (ru)
AU (1) AU2006204405B2 (ru)
BR (1) BRPI0606472A2 (ru)
CA (1) CA2594418C (ru)
CR (1) CR9210A (ru)
CY (1) CY1110647T1 (ru)
DE (1) DE602006012802D1 (ru)
DK (1) DK1841737T3 (ru)
EA (1) EA013264B1 (ru)
ES (1) ES2342318T3 (ru)
FR (1) FR2880625B1 (ru)
HK (1) HK1117506A1 (ru)
HR (1) HRP20100297T1 (ru)
IL (1) IL184268A (ru)
MA (1) MA29239B1 (ru)
MX (1) MX2007008308A (ru)
MY (1) MY145932A (ru)
NO (1) NO20073811L (ru)
NZ (1) NZ556318A (ru)
PE (1) PE20061019A1 (ru)
PL (1) PL1841737T3 (ru)
PT (1) PT1841737E (ru)
RS (1) RS51358B (ru)
SI (1) SI1841737T1 (ru)
TN (1) TNSN07253A1 (ru)
TW (1) TWI367879B (ru)
UA (1) UA93668C2 (ru)
UY (1) UY29327A1 (ru)
WO (1) WO2006072736A1 (ru)
ZA (1) ZA200705548B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2874015B1 (fr) * 2004-08-05 2006-09-15 Sanofi Synthelabo Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2888847B1 (fr) 2005-07-22 2007-08-31 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique
FR2903985B1 (fr) * 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) * 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008076752A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazole trpv1 inhibitors
FR2911604B1 (fr) * 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ582056A (en) * 2007-08-10 2012-08-31 Lundbeck & Co As H Bicyclic heteroaryl compounds for treating conditions related to p2x7 receptor activation
EP2240467B1 (en) * 2008-01-09 2013-03-20 Evotec AG Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
FR2926554B1 (fr) * 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) * 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
EP3295794A1 (en) 2010-07-27 2018-03-21 Flex Pharma, Inc. Methods and compositions for preventing and relieving muscle cramps and for recovery from neuromuscular irritability and fatigue following exercise
KR101293384B1 (ko) * 2010-10-13 2013-08-05 주식회사 대웅제약 신규 피리딜 벤조옥사진 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도
US11253493B2 (en) 2017-01-23 2022-02-22 Cliff-Cartwright Corporation Compositions and methods affecting exercise performance

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
WO2004096784A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides exhibiting an inhibitory activity at the vanilloid receptor 1 (vr1).
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US20050165049A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Christopher Hulme Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006024776A1 (fr) * 2004-08-05 2006-03-09 Sanofi-Aventis Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5846990A (en) * 1995-07-24 1998-12-08 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
CA2245587C (en) * 1996-02-13 2008-12-30 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
PT802183E (pt) * 1996-04-19 2002-03-28 American Home Prod Agentes estrogenicos
TR200101233T2 (tr) * 1997-08-04 2002-06-21 Abbott Laboratories Endotelin antagonistleri.
ID24568A (id) * 1997-11-06 2000-07-27 American Home Prod Kontrasepsi oral yang mengandung anti-estrogen plus progestin
RU2225397C2 (ru) * 1997-12-24 2004-03-10 Авентис Фарма Дойчланд Гмбх Производные индола как ингибиторы фактора Ха
BR9911040A (pt) * 1998-05-15 2001-02-13 American Home Prod 2-fenil-1-[4-(2-aminoetóxi)-benzil]-indol em combinação com estrogêneos
CO5180550A1 (es) * 1999-04-19 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de fab i
AR030064A1 (es) * 2000-07-06 2003-08-13 Wyeth Corp Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2004056768A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Use of substituted 2,5-diamidoindoles for the treatment of urological diseases

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003068749A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-21 Glaxo Group Limited Vanilloid receptor modulators
WO2004072069A1 (en) * 2003-02-14 2004-08-26 Glaxo Group Limited Carboxamide derivatives
WO2004096784A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides exhibiting an inhibitory activity at the vanilloid receptor 1 (vr1).
WO2004108133A2 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of vr1 receptor
US20050165049A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Christopher Hulme Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006024776A1 (fr) * 2004-08-05 2006-03-09 Sanofi-Aventis Derives de n-(1 h-indolyl)-i h-ind0le-2-carb0xamides, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
MY145932A (en) 2012-05-31
CR9210A (es) 2008-01-21
NO20073811L (no) 2007-09-27
CA2594418A1 (fr) 2006-07-13
IL184268A (en) 2011-10-31
FR2880625A1 (fr) 2006-07-14
SI1841737T1 (sl) 2010-07-30
US7407950B2 (en) 2008-08-05
IL184268A0 (en) 2007-10-31
UY29327A1 (es) 2006-08-31
TWI367879B (en) 2012-07-11
CY1110647T1 (el) 2015-06-10
US20080255131A1 (en) 2008-10-16
CA2594418C (fr) 2014-03-25
AR052450A1 (es) 2007-03-21
PL1841737T3 (pl) 2010-08-31
BRPI0606472A2 (pt) 2009-06-30
FR2880625B1 (fr) 2007-03-09
EA200701451A1 (ru) 2008-02-28
ATE460397T1 (de) 2010-03-15
UA93668C2 (en) 2011-03-10
ES2342318T3 (es) 2010-07-05
DE602006012802D1 (de) 2010-04-22
AU2006204405B2 (en) 2012-05-10
PT1841737E (pt) 2010-06-11
HRP20100297T1 (hr) 2010-07-31
TNSN07253A1 (fr) 2008-12-31
KR101288698B1 (ko) 2013-07-22
RS51358B (en) 2011-02-28
US7557134B2 (en) 2009-07-07
AU2006204405A1 (en) 2006-07-13
DK1841737T3 (da) 2010-07-05
EP1841737A1 (fr) 2007-10-10
HK1117506A1 (ru) 2009-01-16
MX2007008308A (es) 2007-09-07
MA29239B1 (fr) 2008-02-01
CN101115718A (zh) 2008-01-30
PE20061019A1 (es) 2006-10-30
TW200635896A (en) 2006-10-16
WO2006072736A1 (fr) 2006-07-13
CN101115718B (zh) 2011-06-08
US20070259946A1 (en) 2007-11-08
ZA200705548B (en) 2008-10-29
EP1841737B1 (fr) 2010-03-10
KR20070094833A (ko) 2007-09-21
JP2008526820A (ja) 2008-07-24
JP5242167B2 (ja) 2013-07-24
NZ556318A (en) 2011-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013264B1 (ru) Производные n-(гетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов и их применение в качестве лигандов ваниллоидного рецептора trpv1
JP5281890B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用
US8586573B2 (en) N-(Aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof
JP5100381B2 (ja) Ｎ‐（１ｈ‐インドリル）‐１ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド誘導体、それらの調製法およびそれらの治療学的使用
EA016829B1 (ru) Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
EA013747B1 (ru) Производные n-(арилалкил)-1н-пирролопиридин-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU