PT1841737E - Derivados de n-(heteroaril)-1h-indole-2-carboxamidas e sua utilização como ligandos do receptor vanilóide trpv1 - Google Patents

Derivados de n-(heteroaril)-1h-indole-2-carboxamidas e sua utilização como ligandos do receptor vanilóide trpv1 Download PDF

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PT1841737E
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Yannick Evanno
Laurent Dubois
Andre Malanda
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Sanofi Aventis
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-(HETEROARIL)—1H—ÍNDOLE—2—CARBOXAMIDAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO LIGANDOS DO RECEPTOR VANILÓIDE TRPV1" A invenção tem por objecto compostos derivados de N- (heteroaril)-l#-indole-2-carboxamidas, que apresentam uma actividade antagonista ou agonista in vitro e in vivo para os receptores do tipo TRPV1 (ou VR1).
Um primeiro objecto da invenção refere-se aos compostos que respondem à fórmula geral (I) a seguir.
Um outro objecto da invenção refere-se aos processos de preparação dos compostos de fórmula geral (I).
Um outro objecto da invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula geral (I), nomeadamente em medicamentos ou em composições farmacêuticas.
Os compostos da invenção respondem à fórmula geral (I):
Z3 Z2 1 (I) na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3;
Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (O)-alquilo-Ci-C6, -S(0)2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cê, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou R7 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; 2 W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
4 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alguilo-Ci-C6, cicloalguilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com Rê quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; um atomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou R6 representa alquilo-Ci-C6, alquileno-Ci-C3, arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO) 3 fluoroalquilo-Ci-C6-C (0) cicloalquilo-C3-C7-C (0) arilo-C (0) aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquilo-Ci-C6- S (0) 2 —, f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; e W é diferente de indolilo.
Nos compostos de fórmula geral (I): o ou os átomos de enxofre do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (S(0) ou S(0)2); o ou os átomos de azoto do heterociclo A podem estar sob a forma oxidada (N-óxido).
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais n é igual a 0 ou 1.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais X7, X2, X3, X4, Z3, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, mais particularmente um flúor, ou um grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente um metilo, ou um grupo f luoroalquilo-Ci-C6, mais particularmente um CF3, ou um grupo alcoxilo-Ci-C6, mais particularmente um metoxilo. 4
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais W é seleccionado dos grupos indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzotiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo [b] [ 1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b] [1,4]tiazepinilo; estando o ou os átomos de carbono e/ou de azoto do referido grupo W eventualmente substituídos como definido na fórmula geral (I).
Dos compostos do terceiro sub-grupo, um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais W é seleccionado dos grupos isoquinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzofuranilo, indolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, quinoxalinilo; estando o ou os átomos de carbono do referido grupo W eventualmente substituídos com um ou vários 5 grupos seleccionados de um grupo oxo, alquilo-Ci-C6, mais particularmente metilo ou etilo, ou arilo, mais particularmente fenilo, tais como definidos na fórmula geral (I) em relação a A; e/ou estando o ou os átomos de azoto do referido grupo W eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos, estando Rõ e R7, tais como definidos na fórmula geral (I) relativamente a A, com R6 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente um metilo, com R7 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, mais particularmente um metilo, ou um alquilo-Ci-Ce-S (0) 2-, mais particularmente um metilsulfonilo.
Um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos de fórmula geral (I):
(I) na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3; 6 χ2, x3 Χι, Χ2, Χ3, Χ41 Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 e Ζ5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR!R2, nitro, NR4R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Ch-Cg, -S (0) 2—alquilo-Ci—C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-Cê, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; 7 W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: ΚΘ 4 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou Rê representa alquilo-Ci-C6, alquileno-Ci-C3, arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- 8 (CO)-, fluoroalquilo-Ci-C6-C(Ο)cicloalquilo-C3-C7-C(O) arilo-C(O)-, aril-alquileno-Ci-C6-C(O)alquilo-Ci-C6-S(0)2-, f luoroalquilo-Ci-C6-S (O) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (O) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (O) 2-, arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-Cg-S (O) 2- ou arilo; e W é diferente de indolilo; na condição de que quando Z7, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam simultaneamente átomos de hidrogénio, então n = 2 ou 3.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais W é diferente dos grupos quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo ou tetra-hidroisoquinoleinilo.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelo conjunto dos compostos da fórmula geral (I):
9 na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3;
Xi, X3, X4, Zi, Z3, Z4 e Z5 representam átomos de hidrogénio, X2 representa um átomo de hidrogénio, um átomo de flúor ou um grupo CF3 e Z2 representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de flúor;
Ri e R2, representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
4 ligado ao átomo de azoto pelas posiçoes 1, 2, 3 ou 4; 10 A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com Rê quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6- C (0) —, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-(CO)-, fluoroalquilo-Ci-C6-C(0)-, cicloalquilo-C3-C7-C(0)-, arilo-C(O)-, aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquilo-Ci-C6-S (0) 2~I f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2~, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2~r cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; e 11 W é diferente de indolilo.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um oitavo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais W é tal como definido no sexto sub-grupo acima e Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 são tais como definidos no sétimo subgrupo acima.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um nono sub-grupo de compostos é constituído pelo conjunto dos compostos da fórmula geral (I):
na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3;
Xi, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z 4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-C4-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-C4-C6, ciano, C(0)NR4R2, nitro, NR4R2, tioalquilo-C4-C6, -S (O)-alquilo-C4-C6, — S (0) 2—alqui 1 o—C4—Cê, S02NR4R2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, 12 estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3—C1, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
4 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; 13 A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; Rô representa alquilo-Ci-C6, alquileno-Ci-C3, arilo; um átomo de hidrogénio ou um grupo cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6-C (0) cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3- (CO)-, fluoroalquilo-Ci-C6-C(0)cicloalquilo-C3-C7-C(0) arilo-C(O)-, aril-alquileno-Ci-Cg-C(0)alquilo-Ci-C6-S(0) 2_ , f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2~t cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2~, arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-Cg-S (0) 2~ ou arilo; e 14 W é diferente de indolilo estando os seguintes compostos excluídos: N-(quinolein-7-il)-l-benzil-6-bromo-lH-indole-2-carboxamida, N-(quinolein-7-il)-l-benzil-5-bromo-lH-indole-2-carboxamida e N-(quinolein-7-il)-6-bromo-l-(4-(trifluorometil)benzil)-1H-indole-2-carboxamida. Estes três compostos estão descritos no documento US2005/0165049.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo sub-grupo de compostos é constituído pelo conjunto dos compostos da fórmula geral (I) : Xi H \ X2n N-W X3^ / V Νχ 0 (1) λ z4— M z’ Z3' na qual n é igual a 0, 1 , 2 ou 3;
Xi, X2, X3, X4, Z2, Z2, Z3, Z 4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR7R2, nitro, NR2R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquiI0-C1-C6, 15 -s (0) 2-alquilo-Ci-Ce, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Ce, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3—C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou R7 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C8 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
ligado ao átomo de azoto pelas posiçoes 1, 2, 3 ou 4; 16 A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, arilo-alquileno-Ci-Cs, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R.6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; R.6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6- C (0) - , cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-(CO)-, f luoroalquilo-Ci-C6-C (0)cicloalquilo-C3-C7-C (0)arilo-C (0) aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquilo-Ci-C6-S (0) 2~r f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2~r cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2 cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-/· arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; e W é diferente de indolilo; 17 com a condição de que quando W é um grupo benzimidazolilo, benzot iazolilo ou benzoxazolilo, então Zlr Z2, Z3, Z4 e Z5 representam um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR!R2, -S (0)-alquilo-Ci-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo.
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelo conjunto dos compostos da fórmula geral (I):
na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3;
Xi, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR4R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02Rs ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários 18 substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-Cg, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
4 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; 19 estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; R-6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6- C (0) - , cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-(CO)-, f luoroalquilo-Ci-C6-C (0)-, cicloalquilo-C3-C7-C (0)arilo-C(0)-, aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquilo-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; e W é diferente de indolilo na condição de que quando A é um heterociclo de 5 ligações, então está insaturado. 20
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo segundo sub-grupo de compostos é constituído pelo conjunto dos compostos da fórmula geral (I):
na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3;
Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR4R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (O)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NR4R2, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cs, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Cq-Cs, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;
Ri e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo- 21 C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou R3 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C8, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula:
\t) ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci~C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; 22 estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com R.6 quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-Ci-C6, alquilo-Ci-C6- C (0) - , cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-(CO)-, f luoroalquilo-Ci-C6-C (0)cicloalquilo-C3-C7-C (0)arilo-C (0) —, aril-alquileno-Ci-C6-C (0)alquilo-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-S (0) 2-, arilo-S(0)2~ ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2- ou arilo; e W é diferente de indolilo na condição de que A seja diferente de um heterociclo de 5 ligações insaturado.
Os compostos para os quais n, Xlr X2, X3, X4, Z7, Z2, Z3, Z4, Z5 e W são tais como definidos nos sub-grupos de compostos acima, formam um décimo terceiro sub-grupo. 23
Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos seguintes compostos: IV- (isoquinolein-5-il)-5-fluoro-1-[((3 — trif luorometil) f enil) metil ] -lfí-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-[3-(trif luorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, IV- (1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-((3 — 5— dimetil) fenil) -lií-indole-2-carboxamida, IV- (1,2,3, 4-tetra-hidroquinolein-7-il) -1- [3-(trif luorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, IV- (4-metil-3-oxo-2íí-benzoxazin-7-il) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (4-metil-3-oxo-2íí-benzoxazin-6-il) -1- [3-(trifluorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, N-(2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-1- [3-(trifluorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, N- (benzofuran-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-indolin-5-ilo)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indole-2-carboxamida, 2 4 Ν- (2,3-di-hidrobenzoxazin-6-il)-1-[3- (trifluorometil) fenil] -lfí-indole-2-carboxamida, N- (3-oxo-2H-benzoxazin-7-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (1-metil-indolin-5-il)-5-fluoro-l-[(3 — fluorofenil)metil] 1H-índole-2-carboxamida, N- (1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, IV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H indole-2-carboxamida, iV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-8-il)-l-[3-(trif luorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, N- (benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H indole-2-carboxamida, N-(1-meti1-1H-indazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, 25 Ν- (benzofuran-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1Η-índole-2-carboxamida, N- (2,3-di-hidrobenzoxazin-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (3-oxo-2i7-benzoxazin-6-il) -5-fluoro-l- [ (3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, IV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-oxo-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (1-metil-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil-1ϋ-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (benzotiazol-6-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, 26 Ν- (1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (1-metil-benzimidazol-4-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (líí-benzotriazol-5-il) - 5-trif luoromet il-1- [ (3 — fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N-(quinolein-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-indazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (benzotiazol-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, 27 Ν- (2-oxo-indolin-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H- índole-2-carboxamida, N- (lH-benzotriazol-5-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N-(1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-fluoro-l- [ (3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (1,2-dimetil-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-etil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-fenil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (quinoxalin-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, iV-(quinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-metilbenzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, 28 Ν— (benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3—fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-6-metoxi-l-[(4 — fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida e N- (l-metilbenzimidazol-6-il)-5-fluoro-l-[(3 — fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida.
No âmbito da presente invenção entende-se por:
Ct-Cz em que tez podem ter os valores de 1 a 7, uma cadeia carbonada podendo ter de t a z átomos de carbono, por exemplo, C1-C3 uma cadeia carbonada que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; um alquilo: um qrupo alifático saturado linear ou ramificado. A título de exemplos, podem referir-se os qrupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terciobutilo, pentilo, etc; um alquileno: um qrupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci_3 representa uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, mais particularmente, um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; um cicloalquilo: um grupo carbonando cíclico. A título de exemplos, podem referir-se os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc; 29 um fluoroalquilo: um grupo alquilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um alcoxilo: um radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como definido anteriormente; um fluoroalcoxilo: um grupo alcoxilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um tioalquilo: um radical -S-alquilo em que o grupo alquilo é tal como definido anteriormente; um arilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplos de grupos arilo, podem referir-se os grupos fenilo ou naftilo; um heterociclo: um grupo cíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático de 5 a 7 ligações, compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de O, S ou N. A título de exemplos de grupo W, podem referir-se os grupos indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzo- tiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzoxazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidro- isoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzo- 30 tiazinilo, cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroqui-noxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidro-ftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidro- benz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidro-benz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[e] [ 1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo [b] [ 1, 4 ] oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo [b] [1,4]tia- zepinilo; um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; « oxo » significa « =0 »; « tio » significa « =S ».
Os compostos de fórmula (I) podem ter um ou vários átomos de carbono assimétricos. Assim, podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, bem como suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou de sais de adição de ácidos. Tais sais de adição fazem parte da invenção.
Estes sais são preparados, de um modo vantajoso, com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I), também fazem parte da invenção. 31
Os compostos de fórmula geral (I) podem estar sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber, sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos também fazem parte da invenção.
No gue se segue, entende-se por grupo abandonante, um grupo que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolítica, com partida de um par de electrões. Assim, este grupo pode ser facilmente substituído com um outro grupo aquando de uma reacção de substituição, por exemplo. Tais grupos abandonantes são, por exemplo, os halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tal como um metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos abandonantes bem como referências para a sua preparação são apresentados em «Advances in Organic Chemistry», J. March, 5a Edição, Wiley Interscience, 2001.
Em conformidade com a invenção, podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo ilustrado pelo esquema 1 a seguir.
De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula geral (II), na qual Xi, X2, X3, X4 são tais como definidos na fórmula geral (I) acima e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6 ou hidroxilo, com um composto de fórmula geral (III), na qual Zlr Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I) acima e R' representa um átomo de bromo, de iodo, um grupo tosilato ou qualquer outro grupo abandonante. 32
Quando η = 1, 2 ou 3, o composto de fórmula geral (III) pode ser um halogeneto de alquilo, tal como um brometo de benzilo (n = 1: Kolasa T., Bioorg. Med. Chem. 1997, 5 (3) 507) ou um iodeto de fenetilo (n = 2: Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1), e a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente polar, tal como a dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo ou a acetona. 33
Esquema 1
W. M N H (V)
B = alcoxilo-C^Cg: AIMe3 B = átomo de halógeneo : NEt3 B = OH : agente de acoplamento / NEt3
(D 34
Quando η = 0, o composto de fórmula geral (III) é um iodeto ou um brometo de arilo e a reacção pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 250 °C, na presença de um catalisador de cobre, tal como o brometo de cobre ou o óxido de cobre bem como de uma base, tal como o carbonato de potássio (Murakami Y., Chem. Pharm. Buli., 1995, 43 (8), 1281). Também se podem utilizar as condições mais suaves, descritas em S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684. Em alternativa, os compostos de fórmula geral (IV), na qual n = 0, podem ser obtidos por reacção do composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) do tipo ácido borónico (n = 0, R' = B(OH)2) , na presença de uma base, tal como a trietilamina ou a piridina, bem como de diacetato de cobre, por analogia com protocolos descritos em W.W.K.R. Mederski, Tetrahedron, 1999, 55, 12757.
Os compostos de fórmula geral (II) estão disponíveis no comércio ou são preparados de acordo com vários processos descritos na literatura (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186; T.M. Williams J. Med. Chem. 1993, 36 (9), 1291; documento JP2001151771A2, por exemplo).
No caso dos indóis de fórmula geral (IV), na qual B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, o composto de fórmula geral (I) é obtido por reacção de um composto de fórmula geral (IV), tal como obtido acima, com um amideto do composto de fórmula geral (V) , na qual W é tal como definido na fórmula geral (I) acima, ao refluxo de um solvente, tal como o tolueno. 0 amideto do composto de fórmula geral (V) é preparado por acção prévia do trimetilalumínio nas aminas de fórmula geral (V). 35
No caso dos indóis de fórmula geral (IV), na qual B representa um grupo hidroxilo, a função ácido carboxílico pode ser previamente transformada em halogeneto de ácido, tal como um cloreto de ácido, por acção do cloreto de tionilo, ao refluxo de um solvente, tal como o diclorometano ou o dicloroetano. 0 composto de fórmula geral (I) é então obtido por reacção do composto de fórmula geral (IV), na qual B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V) , na presença de uma base, tal como a trietilamina ou o carbonato de sódio. Em alternativa, o indole de fórmula geral (IV), na qual B representa um grupo hidroxilo, pode ser acoplado com o composto de fórmula geral (V) na presença de um agente de acoplamento, tal como uma dialquilcarbodiimida, o hexafluorofosfato de benzotriazole-l-il-oxi-trispirrolidinofosfónio, o dietilcianofosfonato ou qualquer outro agente de acoplamento conhecido pelo perito na técnica, na presença de uma base como a trietilamina, num solvente, tal como a dimetilformamida.
No esquema 1, os compostos de fórmula (II), (III) e (V) e os outros reagentes, quando o seu modo de preparação não é descrito, estão disponíveis no comércio ou descritos na literatura (documentos WO2003049702, W02003068749, por exemplo).
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano ou um arilo, podem ser obtidos por uma reacção de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, realizada nos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nas quais X4, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um átomo de bromo. 36
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais Xi, X2, X3, X4, Z4, Z 2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo C(0)NRiR2, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nas quais X2, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo ciano, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo perito na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais
Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo -S(0)-alquilo ou -S(0)2-alquilo, podem ser obtidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nas quais X2, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo tioalquilo-Ci-C6, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo perito na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais
Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo NRiR2, NR3COR4 ou NR3S02R5, podem ser obtidos a partir dos compostos de fórmulas gerais (II), (IV) ou (I) correspondentes, nas quais X4, X2, X3, X4, Zlf Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo nitro, por exemplo, por redução e acetilação ou sulfonilação, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo perito na técnica.
Os compostos de fórmulas gerais (II), (IV) e (I), nas quais
Xi, X2, X3, X4, Zlf Z2, Z3, Z4 e/ou Z5 representam um grupo S02NR;]R2, podem obtidos por um método análogo ao descrito em Pharmazie 1990, 45, 346, ou de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo perito na técnica. 37
Os compostos de fórmula geral (I), na qual R7 representa um átomo de hidrogénio, podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (I), na qual R7 representa um grupo fenilmetilo, por hidrogenação catalisada, por exemplo pelo paládio, ou por quaisquer métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo perito na técnica.
Os seguintes exemplos descrevem a preparação de determinados compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem aos apresentados na tabela 1. As microanálises elementares, as análises LC-MS (cromatografia liquida acoplada à espectrometria de massa) , os espectros de I.R. e R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.
Exemplo 1 (Composto Ns 12) N- (1-meti1-1H-indolin-5-i1)-5-fluoro-1-[ (3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida 1.1. 5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo
Agita-se uma suspensão de 0,207 g (1 mmol) de 5-fluoro-lH-indole-2-carboxilato de etilo, de 0,173 g (1,2 mmol) de cloreto de 3-fluorobenzilo e de 0,276 g (2 mmol) de carbonato de potássio em 10 mL de dimetilformamida durante 24 horas a 60 °C. Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional, verte-se numa mistura de água gelada e de acetato de etilo. Após decantação, 38 separa-se a fase orgânica e lava-se duas vezes com 50 mL de água e com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Obtém-se 0,195 g de um óleo utilizado tal e qual no passo seguinte. 1.2 N-(1-meti1-1H-indoliη-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lfí-indole-2-carboxamida (composto n° 12)
Adiciona-se, sob árgon, 0,089 g (0,6 mmol) de 5-amino-l-metil-lH-indolina (documento W02003049702) e 0,5 mL de trimetilalumínio (2 M em tolueno) em 2 mL de tolueno. Aquece-se 2 h a 50 °C e adiciona-se 0,157 g (0,5 mmol) de 5-fluoro-l-[(3-f luorof enil) metil ]-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1. Leva-se ao refluxo durante 10 min e deixa-se o meio reaccional à temperatura ambiente toda a noite. Verte-se sobre gelo e adiciona-se 1 mL de ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparativa. Obtém-se 0,066 g de sólido.
Ponto de fusão: 145 - 147 °C R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,65 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,2 (t, 2H) ; 5,85 (s, 2H) ; 6,45 (d, 1H) ; 6,9 (m, 2H) ; 7,1 (m, 2H) ; 7,3 (m, 3H); 7,5 (m, 3H) ; 39
Exemplo 2 (composto n2 13) N- (1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H- índole-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito no passo 1.2 do exemplo 1 a partir de 0,185 g de 7-amino-l-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinoleína (documento W02003049702), de 0,95 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) e de 0,3 g de 5-fluoro-1-[ (3-fluorofenil) metil ]-líí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1. Obtém-se 0,122 g de produto.
Ponto de fusão: 159 - 160 °C R.M, .N. de ΤΗ (DMSO D6) : δ (ppm): 1,85 (m, 2H); 2,65 (t, 2H) ; 2,8 (s, 3H) ; 3,15 (t, 2H) ; 5,85 (s, 2H); 7 (m, 7H); 7,3 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 10,1 (s, 1H) .
Exemplo 3 (composto n2 14) IV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito no passo 1.2 do exemplo 1 a partir de 0,169 g de 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleína (documento W02003049702), de 0,95 mL de trimet ilaluminio (2 M em tolueno) e de 0,3 g de 5-fluoro-1-[ (3-fluorofenil) metil ]-lff-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1. Obtém-se 0,033 g de produto.
Ponto de fusão: 149 - 151 °C 40 R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6) : δ (ppm) : 1,75 (m, 2H) / 2,6 (t, 2H) ; 3,1 (t, 2H); 5,85 (s, 2H) ; 6,95 (m, 7H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 10, 1 (s, 1H) .
Exemplo 4 (composto ns 18) N- (2-metil-benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1h-indole-2-carboxamida
Adiciona-se 0,091 mL (0,6 mmol) de dietilcianofosfonato, 0,168 mL (0,6 mmol) de trietilamina e 0,lllg (0,6 mmol) de cloridrato de 5-amino-2-metil-benzoxazole a uma solução de 0,152 g (0,5 mmol) de ácido 1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indole-2-carboxílico (documento JP2001151771A2) em 3 mL de dimetilformamida. Agita-se uma noite à temperatura ambiente, concentra-se sob pressão reduzida e toma-se novamente o resíduo em água e diclorometano. Após decantação, a fase orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparativa. Obtém-se 0,102 g de sólido.
Ponto de fusão: 223 - 225 °C R.M.N. de ΧΗ (DMSO D6): δ (ppm): 2,55 (s, 3H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,6 (m, 3H); 7,75 (m, 5H); 7,95 (s, 1H); 10,5 (s, 1H). 41
Exemplo 5 (composto na 19) N- (1-meti1-1H-indazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil) met il ] -lií-indole-2-carboxamida 5.1 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2- carboxilato de etilo
Adiciona-se, gota a gota, uma solução de 2,88 g (11,2 mmol) de 5-trifluorometil-lií-indole-2-carboxilato de etilo (obtido por síntese indólica de Fisher a partir da 4-(trifluorometil)fenil-hidrazina) em 50 mL de dimetilformamida, numa suspensão de 0,58 g (14,56 mmol) de hidreto de sódio em 5 mL de dimetilformamida arrefecida por um banho de gelo. Agita-se 2 h à temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de 2,54 g (13,44 mmol) de brometo de 3-f luorobenzilo em 20 mL de dimetilformamida. Mantém-se a agitação durante 24 h. Adiciona-se mais 2,44 mmol de brometo de 3-fluorobenzilo e deixa-se a agitar durante mais 4 h. Evapora-se, sob pressão reduzida, o solvente e toma-se novamente o resíduo em água e acetato de etilo. Após decantação, separa-se a fase orgânica e lava-se duas vezes com 50 mL de água e com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em sílica gel. Obtém-se 2,74 g de produto. 42 5.2. Ν-(1-metil-líf-indazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil] -lfí-indole-2-carboxamida
Adiciona-se, em banho de gelo, uma solução de 0,34 g (2,3 mmol) de 5-amino-l-metil-lH-indazole (I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36 (8), 1104) em 10 mL de tolueno a uma solução de 1,92 mL (3,83 mmol) de trimetilalumínio (2 M em tolueno) em 5 mL de tolueno. Leva-se o meio reaccional a 50 °C durante 30 min. Em seguida, adiciona-se (1,92 mmol) de 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H- indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 5.1, em solução em 10 mL de tolueno. Aquece-se a mistura durante 3 h ao refluxo e deixa-se voltar até à temperatura ambiente. Adiciona-se 20 mL de água e 30 mL de acetato de etilo. Extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo; reúnem-se as fases orgânicas que se lavam com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo e de diclorometano. Toma-se novamente o resíduo em éter de petróleo, filtra-se, enxagua-se e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 0,71 g de sólido.
Ponto de fusão: 198 - 199 °C R.M.N. de XH (CDC13) : δ (ppm): 4 (s, 3H); 5,9 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7 (m, 1H) ; 7,3 (m, 1H) ; 7,6 (m, 4H) ; 7,8 (d, 1H); 8 (s, 1H); 8, 2 (d, 2H); 10, 6 (s, 1H) . 43
Exemplo 6 (composto n2 20) N-(lH-2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-1- [ (3-f luorofenil) metil] -l.ff-indole-2-carboxamida
Adiciona-se, sob árgon, 0, 097 g (0,6 mmol) de 7-amino-líf-3,4-di-hidroquinolein-2-ona (documento W02003049702) e 0,5 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) e 2 mL de tolueno. Aquece-se 2 h a 50 °C e adiciona-se 0,157 g (0,5 mmol) de 5-fluoro-1-[(3-f luorofenil) metil ]-líí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1, em solução em 1 mL de tolueno. Leva-se ao refluxo durante 2 h e deixa-se o meio reaccional à temperatura ambiente toda a noite. Verte-se sobre gelo e adiciona-se 2 mL de ácido clorídrico a 1 N. Extrai-se com acetato de etilo, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentra-se sob pressão reduzida. Purifica-se o resíduo por cromatografia preparativa. Obtém-se 0,047 g de sólido.
Ponto de fusão: 277- 279 °C R.M.N. de XH (DMSO D6) : δ (ppm) : 2,4 (t, 2H); 2,8 (t, 2H) ; 5, 85 (s, 2H); 6,9 (m, 2H); 7,1 (m, 5H) ; 7,4 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H) ; 10,05 (s, 1H) ; 10,4 (s, 1H). 44
Exemplo 7 (composto n2 22) N-(2,3-di-hidrobenzoxazin-6-il)-5-fluoro-l-[ (3-fluorofenil)metil] -lfí-indole-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 6, a partir de 0,090 g de 6-amino-2,3-di-hidrobenzoxazina (documento W02003049702), de 0,5 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) e de 0,157 g de 5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1. Obtém-se 0,061 g de produto.
Ponto de fusão: 216 - 217 °C R.M.N. de TH (DMSO D6) : δ (ppm) : 3,25 (t, 2H); 4,1 (t, 2H) ; 5,85 (s, 2H+1H); 6,55 (d, 1H); 6,9 (m, 3H); 7,1 (m, 3H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,5 (m, 2H); 10, 1 (s, 1H).
Exemplo 8 (composto n2 23) N-(3-oxo-2H-benzoxazin-6-il)-5-fluoro-l-[ (3-fluorofenil) metil] -líí-indole-2-carboxamida
Procede-se de acordo com o método descrito no exemplo 6, a partir de 0,107 g de 6-amino-3-oxo-2ff-benzoxazina (documento W02003049702), de 0,5 mL de trimetilaluminio (2 M em tolueno) e de 0,157 g de 5-fluoro-l-[ (3-f luorofenil) metil]-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1. Obtém-se 0,053 g de produto. LC-MS: M+H = 434 45 R.M.N. de ΤΗ (DMSO D6) : δ (ppm): 4,5 (s, 2H) ; 5, 85 (s, 2H) ; 6,9 (m, 3H) 10,4 (s, 1H); ; 7,1 (m, 10,7 (s, 1H) 4H) ; 7,4 (s, 1H) ; 7,5 (m, 3H) ;
Exemplo 9 (composto ns 24) N-(1,2,3, 4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H- índole-2-carboxamida
Adiciona-se, a 0 °C em banho de gelo, uma solução de 0,24 g (1,64 mmol) de 7-amino-l,2,3,4-tetra-hidroquinoleina (documento W02 003 0 49 702) i em 5 mL de tolueno a uma solução de 1, 37 mL (2,74 mmo 1) de trimetilaluminio (2 M em tolueno) em 5 mL de tolueno. Leva-se o meio reaccional a 50 °C durante 2 h.
Em seguida, adiciona-se 0,5 g (1,37 mmol) de 5-trifluorometil-l-[ (3-f luorofenil) metil]-lfí-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 5.1 do exemplo 5, em solução em 10 mL de tolueno.
Aquece-se a mistura durante 3 h ao refluxo e deixa-se voltar até à temperatura ambiente. Adiciona-se 20 mL de água gelada, 20 mL de acetato de etilo e 20 mL de ácido clorídrico a 1 N. Após filtração da mistura e decantação, lava-se a fase orgânica com uma solução alcalina e com uma solução saturada de cloreto de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se o filtrado sob pressão reduzida.
Toma-se novamente em éter de petróleo, recolhe-se o resíduo por filtração e seca-se sob pressão reduzida. Purifica-se por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de heptano e de diclorometano. Recristaliza-se o resíduo de etanol. Obtém-se 0,29 g de sólido.
Ponto de fusão: 203 - 204 °C 46 R. M.N . de αΗ (DMSO) : δ (ppm) Γ-1—1 (m, 2H); 2,6 (m, 2H) ; 3, 1 (m, 2H) ; 5, 7 (t, 1H) ; 5,9 (s, 2H) ; 6,7 (m, 2H) ; 6, 95 (m, 4H); 7,3 (m, 1H) ; 7, 45 (s, 1H) ; 7,5 (d, 1H) ; 7, 75 (d, 1H); 8, d (s, 1H) ; 10,2 (s, 1H) e
Exemplo 10 (composto na 26) N- (1-metil-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida 10.1 Ácido 5-trif luorometil-1-[ (3-fluorofenil) metil]-lfí- indole-2-carboxílico
Leva-se ao refluxo uma solução de 0,7 g (1,92 mol) de 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 5.1 do exemplo 5, e de 0,21 g (3,83 mmol) de hidróxido de potássio em 10 mL de metanol. Concentra-se sob pressão reduzida; toma-se novamente o resíduo em água e acidifica-se com ácido clorídrico. Recolhe-se o precipitado por filtração, enxagua-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 0,69 g de sólido que se utiliza tal e qual no passo seguinte. 10.2 N-(1-metil-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[ (3- fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida
Leva-se ao refluxo, durante 2 h, uma solução de 0,32 g (0,95 mmol) de ácido 5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lil-indole-2-carboxí lico, obtido no passo 10.1, e de 0,69 mL (9,49 mmol) de cloreto de tionilo em 25 mL de diclorometano.
Concentra-se sob pressão reduzida, toma-se novamente o resíduo em 20 mL de éter dietílico e adiciona-se 0,17 g (1,14 mmol) de 5-amino-l-metil-benzimidazole e uma solução de 0,2 g (1,9 mmol) de carbonato de sódio em 2 mL de água. Agita-se durante 24 h à temperatura ambiente, evapora-se a fase orgânica sob pressão reduzida e extrai-se a fase resultante com acetato de etilo e diclorometano. As fases orgânicas são lavadas com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. Toma-se novamente o resíduo em éter de petróleo, recolhe-se por filtração, lava-se e seca-se sob pressão reduzida. Em seguida, é purificado por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetato de etilo. Toma-se novamente o resíduo em éter de petróleo, recolhe-se por filtração, lava-se e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 0,3 g de sólido.
Ponto de fusão: 223 - 224 °C R.M. .N. de (DMSO) , δ (ppm): 5,9 (s, 2H); 7 (m, 3H) ; 7,3 (m, 1H ); 7,55 (m, 4H); 7,8 (d, 1H); 8,05 (s, 1H) ; 8,1 (d, 2H); O \—1 5 (s, 1H) . 48
Exemplo 11 (composto na 49) N-(quinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)-metil]-1H-indole-2-carboxamida 11.1 Ácido 5-f luoro-1-[ (3-f luorof enil) metil ]-lií-indole-2-carboxilico
Leva-se ao refluxo, durante 2 h, uma solução de 8,3 g (26,3 mmol) de 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo, obtido no passo 1.1 do exemplo 1, e de 5,2 g (79 mmol) de hidróxido de potássio numa solução de 140 mL de etanol e de 14 mL de água. Concentra-se sob pressão reduzida, toma-se novamente o resíduo em água e acidifica-se com ácido clorídrico. Recolhe-se o precipitado por filtração, enxagua-se com água e seca-se sob pressão reduzida. Obtém-se 7,4 g de sólido gue se utiliza tal e gual no passo seguinte.
Ponto de fusão: 205 - 206 °C 11.2 N- (quinolein-7-il)-5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]- 1H-indole-2-carboxamida
Adiciona-se, sob agitação e sob azoto, 1 g (1,9 mmol) de hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il- oxi)trispirrolidinofosfónio a uma suspensão de 0,5 g (1,74 mmol) de ácido 5-fluoro-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H- indole-2-carboxílico, obtido no passo 11.1, em 10 mL de dimetilformamida seca. Após 5 min, adiciona-se 0,4 g (1,83 mmol) de cloridrato de 7-aminoguinoleína (documento W02003049702) e 0,9 g (7 mmol) de diisopropilet ilamina. Após 2 h de agitação à 49 temperatura ambiente e 2 h a 60 °C, verte-se o meio reaccional em 100 mL de água e 50 mL de acetato de etilo. Após decantação e extracção da fase aquosa, as fases orgânicas são reunidas, lavadas com água e secas sobre sulfato de sódio. Purifica-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano e de acetona. Recristaliza-se o sólido obtido de álcool isopropílico. Obtém-se 0,26 g de sólido.
Ponto de fusão : 222 - 223 °C R. M.N de (DMSO), δ (ppm): 5, 95 (s, 2H) ; 6, , 95 (t, 2H) ; 7, 05 (m, 1H) ; 7,2 (t, 1H) ; 7, 35 (q, i—1 7, 45 (m, K t—1 7, 55 (s, 1H) i; 7,65 (m , 2H) ; 8 (s, 2H) ; 8 / ,3 (d, 1H) ; 8, 55 (s, 1H) ; 8,9 (m, 1H) ; 11 (s , 1H) . A tabela 1 a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção. Nesta tabela, a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C) . Quando os produtos foram isolados sob a forma de sólido amorfo ou de óleo, são caracterizados nesta coluna pela sua massa ([MH]+) . Além disso, na coluna « sal », « - » representa um composto sob a forma de base livre, enquanto « HC1 » representa um composto sob a forma de cloridrato e a razão entre parêntesis é a razão (ácido:base) . 50
Tabela 1
Xi Λ Zr ι H yyJ-w ^ 0 ® 7 Mn i5 f H ! í Ρ Xi, h, h, n Zi, li, Z3, Z<, Z5 w PF (SC) Sal 1 H, F, Η, H 1 H, CF3, Η, Η, H isoquinolein-5-ilo 208-209 - 2 Η, Η, Η, H 0 H, CF3, Η, Η, H 1-metil-l,2,3,4-tetra- hidroquinolein-7-ilo 92-95 - 3 Η, Η, Η, H 0 H, CH3, H, CH3, H 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 170-178 - 4 Η, Η, Η, H 0 H, CF3, Η, Η, H 1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 140-143 - 5 Η, Η, Η, H 0 H, CF3, Η, Η, H 4-metil-3-oxo-2H-benzoxazin-7- ilo 198-200 - 6 Η, Η, Η, H 0 H, CF3, Η, Η, H 4-metil-3-oxo-2fí-benzoxazin-6- ilo 178-180 - (continuação) Νϋ Χι, Χ2( Χ3( Χ4 η k k k k z5 W PF («0 Sal 7 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H 2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-ilo [MH]+=450 - 8 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H benzofuran-5-ilo 141-143 - 9 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H l-metil-indolin-5-ilo [MH]*=436 - 10 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H 2,3-di-hidrobenzoxazin-6-ilo 90-92 - 11 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H 3-oxo-2H-benzoxazin-7-ilo 214-216 - 12 Η, F, Η, Η 1 Η, F, H, H, H l-metil-indolin-5-ilo 145-147 - 13 Η, F, Η, Η 1 Η, F, H, H, H 1-metil-l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 159-160 - 14 Η, F, Η, Η 1 Η, F, H, H, H 1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 149-151 - 15 Η, F, Η, Η 1 Η, F, H, H, H isoquinolein-5-ilo 206-207 - 16 Η, Η, Η, Η 0 Η, CF3, H, H, H 1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-8-llo 93-95 - η Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H benzoxazol-5-ilo 222-224 - 18 Η, Η, Η, Η 0 Η, cf3, H, H, H 2-metil-benzoxazol-5-ilo 223-225 - 19 Η, cf3 Η Η 1 Η, F, H, H, H l-metil-indazol-5-ilo 198-199 - 20 Η, F, Η, Η 1 Η, F, H, H, H 2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-ilo 277-279 - (continuação) Νϋ Xi, X2( X3( X4 n h h, h k h H PF («0 Sal 21 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H benzofuran-5-ilo [MH]*=403 - 22 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H 2,3-di-hidrobenzoxazin-6-ilo 216-217 - 23 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H 3-oxo-2H-benzoxazin-6-ilo [MH]*=434 - 24 H, CF3, h, H 1 H, F, H, H, H 1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-ilo 203-204 - 25 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H 2-oxo-índolín-2-ílo 244-246 - 26 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H l-metil-benzimidazolol-5-ilo 223-224 - 27 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H 1-metil-l,2,3,4-tetra-hdroquínoleín-7-ílo 146-147 - 28 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H benzotiazol-6-ilo 191-192 - 29 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H 2-metil-benzoxazol-5-ilo 182-183 - 30 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H 2-metil-benzotiazol-5-ilo 191-192 - 31 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H l-metilsulfonil-indolin-5-ilo 214-215 - 32 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H isoquinolein-6-ilo 139-141 - 33 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H l-metil-benzimidazolol-5-ilo 248-251 - 34 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H l-metil-benzimidazolol-4-ilo 195-197 - 35 H, cf3, H, H 1 H, F, H, H, H lfl-benzotriazol-5-ilo 167-174 - 36 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H quinolein-6-ilo 208-210 - 37 H, F, H, H 1 H, F, H, H, H l-metil-indazol-5-ilo 210-211 - (continuação) Νϋ Xi, X2( X3( X4 n Zj, Z2, Z3, Z4, Z5 W PF («0 Sal 38 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzoxazol-5-ilo 188-189 - 39 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H benzotiazol-6-ilo 167-168 - 40 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-metil-benzotiazol-5-ilo 201-202 - 41 H, CF3, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-ilo 298-299 - 42 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-oxo-índolín-5-ílo 249-250 - 43 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H lfi-benzotríazol-5-ílo 220-221 - 44 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H l-metilsulfonil-indolin-5-ilo 192-193 - 45 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 1,2-dimetil-benzimidazol-5-ilo 281-282 46 H, CF3, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-etil-benzoxazol-5-ilo 187-189 43 H, CF3, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-fenil-benzoxazol-5-ilo 194-195 48 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H quinoxalin-6-ilo 188-189 - 49 H, F, Η, Η H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, Η H, F, Η, Η, H quinolein-7-ilo 222-223 - 50 H, F, H, H 1 H, F, Η, Η, H isoquinolein-7-ilo 270-272 HC1 (1:1) (continuação) N* Xl, X2, h, X4 n Zi, Z2, Z3, Z<, Z5 H PF («0 Sal 51 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H 2-metilbenzimidazol-5-ilo 195-200 HC1 (1:1) 52 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H benziirddazol-5-ilo 275-200 HC1 (1:1) 53 Η, H, CH30, H 1 H, F, Η, Η, H 2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-ilo 255-256 - 54 H, F, Η, H 1 H, F, Η, Η, H l-metil-benzimidazol-6-ilo 215-216 -
Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro e in vivo que evidenciaram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.
Ensaio de inibição da corrente induzida pela capsaicina nos DRG de rato
Cultura primária de células de gânglios de raiz dorsal (DRG) de rato:
Os neurónios de DRG exprimem naturalmente o receptor TRPV1.
As culturas primárias de DRG de ratos recém-nascidos são preparadas a partir de murganhos com 1 dia. Resumidamente, após dissecação, os gânglios são tripsinizados e as células dissociadas mecanicamente por trituração branda. As células são novamente suspensas num meio de cultura basal de Eagle contendo 10% de soro bovino fetal, 25 mM de KC1, 2 mM de glutamina, 100 pg/mL de gentamicina e 50 ng/mL de NGF, e depositadas em lâminas de vidro cobertas com laminina (0,25 x 106 células por lâmina) que são colocadas, em seguida, em placas de 12 poços Corning. As células são incubadas a 37 °C em atmosfera humidificada contendo 5% de CO2 e 95% de ar. É adicionada citosina β-D-arabinosídeo (1 μΜ) 48 h após o inicio da cultura, para prevenir o desenvolvimento das células não neuronais. As lâminas são transferidas para câmaras experimentais para os estudos de "patch-clamp" após 7-10 dias de cultura. 56
Electrofisiologia:
As câmaras de medida (volume de 800 pL) contendo a preparação celular são colocadas sobre a platina de um microscópio invertido (Olympus IMT2) equipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, Nova Iorque) e observadas com ampliação de 400X. As câmaras são continuamente impregnadas por gravidade (2,5 mL/min) com o auxilio de um distribuidor de soluções que aceita 8 entradas e cuja única saída, constituída por um tubo de polietileno (abertura de 500 pm) está colocada a menos de 3 mm da célula estudada. A configuração "célula inteira" da técnica de "patch-clamp" foi utilizada. As pipetas em vidro boro-silicatado (resistência de 5-10 MOhm) são aproximadas da célula graças a um micromanipulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). As correntes globais (potencial de membrana fixado a -60 mV) são registadas com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster city, Califórnia), conectado a um PC controlado pelos softwares de Pclamp8 (Axon Instrument). Os vestígios de corrente são registados em papel e simultaneamente digitalizados (frequência de amostragem de 15 a 25 Hz) e adquiridos no disco duro do PC. A aplicação de uma solução de capsaicina a 300 nM, provoca nas células de DRG (voltagem fixa a -70 mV) uma corrente catiónica de entrada. De modo a minimizar a dessensibilização dos receptores, o intervalo de um minuto mínimo entre duas aplicações de capsaicina é respeitado. Após um período de controlo (estabilização da resposta da capsaicina sozinha), os compostos a ensaiar são aplicados sozinhos a uma dada concentração (concentração de 10 nM ou de 1 nM) durante uma duração de 4 a 5 minutos, durante os quais vários ensaios capsaicina + composto são realizados (obtenção da inibição 57 máxima). Os resultados são expressos em % de inibição da resposta da capsaicina de controlo.
As percentagens de inibição da resposta de capsaicina (300 nM) estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos antagonistas mais activos da invenção ensaiados na concentração de 10 nM ou de 1 nM (ver alguns exemplos na tabela 2).
Tabela 2
Na composto % de inibição em patch DRG 14 38% (10 nM) 19 48% (1 nM) 20 45% (1 nM) O efeito próprio agonista dos compostos pode ser avaliado pela medida da corrente induzida em diferentes concentrações de composto no DRG de rato, na presença ou não de capsazepina.
Ensaio de irritação corneai de murganho A caracteristica irritante da capsaicina é facilmente apreciada ao nível da córnea uma vez que este órgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Neste contexto, de acordo com experiências preliminares, a aplicação de uma quantidade muito fraca de capsaicina (2 pL numa concentração de 160 μΜ) , na superfície da córnea de um animal, provoca um determinado número de comportamentos estereotipados, relacionados com a irritação e que é fácil de registar. Destes, refere-se: piscadela do olho, esfrega do olho instilada pela pata dianteira ipsilateral, esfrega da face com as duas patas dianteiras, raspagem da face 58 ipsilateral pela pata traseira. A duração destes comportamentos não ultrapassa os 2 minutos de observação, e o animal volta então à sua actividade normal. Por outro lado, o seu aspecto também é normal. 0 murganho não está recluso num canto com os pêlos eriçados e não desenvolve nenhum sinal observável de sofrimento. Pode concluir-se que a duração de acção da capsaicina nestas doses é inferior a 2 minutos.
Resumo da metodologia: 0 principio da série de experiências é o de determinar se os compostos da invenção podem influenciar a resposta comportamental induzida por uma dada quantidade de capsaicina. A capsaicina é inicialmente diluída a 25 mM em DMSO e diluída, para a sua utilização final, em Tween 80 a 10% em soro fisiológico. Parece, a partir de estudos de controlo, que nestas condições o solvente não tem nenhum efeito. Na prática, o produto a ensaiar é administrado por via oral e, com um atraso (tempo de pré-tratamento: t) que depende dos dados de farmacocinética, o animal recebe a instilação ocular de 2 pL de uma solução de capsaicina a 160 μΜ preparada como indicado acima. Durante uma observação de 2 minutos após a instilação, o número de esfregas do olho instilado pela pata dianteira ipsilateral é registado.
Para um dado animal, a percentagem de protecção é calculada como se segue: P = 100 - ((número de raspagens observadas / número médio de raspagem do grupo tratado pelo solvente) x 100) 59
Esta percentagem de protecção é média para cada grupo de animais (n = número de animais ensaiados com o composto da invenção).
As percentagens de protecção avaliadas, neste modelo, para os compostos da invenção mais activos, utilizados na dose de 1 mg/kg (po), estão compreendidas entre 20% e 100% (ver alguns exemplos na tabela 3):
Tabela 3 na composto % P - (t) a 1 mg/kg (po) - (n = 8) 14 46% - (lh) 20 20% - (lh)
Os resultados destes ensaios mostram que os compostos podem ter efeitos agonista ou antagonista no receptor TRPV1. Os compostos antagonistas mais activos da invenção bloqueiam os efeitos induzidos pelo estímulo dos receptores TRPV1. Assim, os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de medicamentos, nomeadamente, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar as patologias nas quais os receptores do tipo TRPV1 estão envolvidos.
Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do referido composto.
Estes medicamentos encontram a sua aplicação em terapêutica, nomeadamente, na prevenção e/ou no tratamento da dor e da inflamação, da dor crónica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, induzida por um 60 tratamento anticanceroso ou iatrogénico), (osteo-) artrítico, reumática, fibromialgias, da dor de costas, da dor relacionada com cancro, da nevralgia facial, das cefaleias, da enxaqueca, da dor de dentes, da queimadura, da queimadura solar, da mordedura ou da picada, da nevralgia pós-herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica), dos traumatismos da medula e/ou do cérebro, da isquemia (da medula e/ou do cérebro), da neurodegeneração, dos acidentes vasculares hemorrágicos (da medula e/ou do cérebro), da dor pós-enfarte.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios urológicos, tais como a hiperactividade da bexiga, a hiperreflexia vesical, a instabilidade vesical, a incontinência, a urgência miccional, a incontinência urinária, a cistite, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pélvica e a dor pélvica.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios ginecológicos como a vulvodínia, as dores relacionadas com as salpingites, as dismenorreias.
Também se pode utilizar estes produtos para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios gastrointestinais, tais como o distúrbio do refluxo gastro-esofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duodeno, a dispepsia funcional, a colite, a IBS, a doença de Crohn, a pancreatite, a esofagite, a cólica hepática.
Do mesmo modo, os produtos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e/ou no tratamento dos distúrbios respiratórios, tais como a asma, a tosse, a COPD, a 61 broncoconstrição e os distúrbios inflamatórios. Estes produtos também podem ser utilizados para prevenir e/ou tratar a psoríase, o prurido, as irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, o herpes, a zona.
De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, bem como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dos excipientes correntes que são conhecidos pelo perito na técnica.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, endotraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima, ou seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, à mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, em animais e em seres humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças referidas acima.
As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas macias ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, endotraqueal, intra-ocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular 62 ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, pode utilizar-se os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscarmelose sódica Amido de milho Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio
As referidas formas unitárias são doseadas para permitir uma administração diária de 0,001 a 30 mg de princípio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica.
Podem existir casos particulares, em que dosagens mais elevadas ou mais fracas sejam apropriadas; tais dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente. 63 A presente invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, refere-se também a um método para tratar patologias acima indicadas que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidratos ou solvatos.
Lisboa, 1 de Junho de 2010 64

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que responde à fórmula (I)
    na qual n é igual a 0, 1, 2 ou 3; Xi, X2, X3, X4, Z7, Z2, Z3, Z4 e Z5 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR7R2, nitro, NR7R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Ci-Ce, -S (0) z-alquilo-C^Cg, SOsNR^, NR3COR4, NR3S02R5 ou arilo, estando o arilo eventualmente substituído com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C4-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-C4-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; 1 r3 e R2 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; ou R7 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepina, morfolina, tiomorfolina, piperazina, homopiperazina, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3 ou arilo; R3 e R4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6 ou arilo; W representa um grupo bicíclico fundido de fórmula: 1
    4 ligado ao átomo de azoto pelas posições 1, 2, 3 ou 4; A representa um heterociclo de 5 a 7 ligações compreendendo de um a três heteroátomos seleccionados de 0, S ou N; estando o ou os átomos de carbono de A eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de 2 um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, oxo ou tio; estando o ou os átomos de azoto de A eventualmente substituídos com Rê quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos; Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-C7-C6 ou arilo; R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, aril-alquileno-C1-C6, alquilo-Ci-C6-C (0)cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3-(C0)-, fluoroalquilo-Ci-C6-C(0)cicloalquilo-C3—C7—C(0)—, arilo-C(O)-, aril-alquileno-Ci-C6-C (0) alquilo-Ci-C6-S (0) 2-, f luoroalquilo-Ci-C6-S (0) 2-, cicloalquilo-C3-C7-S (0) 2-, cicloalquil-C3-C7-alquileno-C7-C3-S (0) 2-, arilo-S(0)2- ou aril-alquileno-Ci-C6-S (0) 2-ou arilo; e W é diferente de indolilo; podendo o ou os átomos de enxofre do heterociclo A estar sob a forma oxidada; 3 podendo o ou os átomos de azoto do heterociclo A estar sob a forma oxidada; na forma de base ou de sal de adição de um ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
  2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por n ser igual a 0 ou 1, na forma de base ou de sal de adição de um ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
  3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por Xi, X2, X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4 e Z5 representarem, independentemente uns dos outros, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-Cê, fluoroalquilo-Ci-C6 ou alcoxilo-Ci-C6, na forma de base ou de sal de adição de um ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
  4. 4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por W ser seleccionado dos grupos indolinilo, isoindolinilo, benzofuranilo, di-hidrobenzofuranilo, benzotiofenilo, di-hidrobenzo-tiofenilo, benzoxazolilo, di-hidrobenzo-xazolinilo, isobenzofuranilo, di-hidroisobenzofuranilo, benzimidazolilo, di-hidrobenzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, di-hidroisobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidroquinoleinilo, isoquinoleinilo, di-hidroisoquinoleinilo, tetra-hidroisoquinoleinilo, benzoxazinilo, di- hidrobenzoxazinilo, benzotiazinilo, di-hidrobenzotiazinilo, 4 cinolinilo, quinazolinilo, di-hidroquinazolinilo, tetra-hidroquinazolinilo, quinoxalinilo, di-hidroquinoxalinilo, tetra-hidroquinoxalinilo, ftalazinilo, di-hidroftalazinilo, tetra-hidroftalazinilo, tetra-hidrobenz[b]azepinilo, tetra-hidrobenz[c]azepinilo, tetra-hidrobenz[d]azepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [l,4]di- azepinilo, tetra-hidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, tetra-hidrobenzo[b] [1,4]oxazepinilo ou tetra-hidrobenzo[b] [ 1,4]tiazepinilo; estando o os átomos de carbono e/ou de azoto do referido grupo W eventualmente substituídos, como definido na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1; na forma de base ou de sal de adição de um ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
  5. 5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por W ser seleccionado dos grupos isoquinoleinilo, di-hidroquinoleinilo, tetra-hidro- quinoleinilo, benzoxazinilo, di-hidrobenzoxazinilo, benzofuranilo, indolinilo, benzoxazolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, quinoxalinilo; estando o ou os átomos de carbono do referido grupo W eventualmente substituídos com um ou vários grupos seleccionados de um grupo oxo, alquilo-Ci-C6 ou arilo, tais como definidos na fórmula geral (I) relativamente a A; e/ou estando o ou os átomos de azoto do referido grupo W eventualmente substituídos com 3¾ quando o azoto está adjacente a um átomo de carbono substituído com um grupo oxo, ou por R7 nos outros casos, estando 3¾ e R7, tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, relativamente a A, 5 com R6 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, com R7 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou um alquilo-Ci-C6-S (0) 2~} na forma de base ou de sal de adição de um ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
  6. 6. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, seleccionado de: N-(isoquinolein-5-il)-5-fluoro-l- [ ( (3- trifluorometil) fenil)metil] -lfí-indole-2-carboxamida, N-(1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-[3-(trif luorometil) fenil] -líí-indole-2-carboxamida, N-(1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-((3-5-dimetil) fenil) -lfí-indole-2-carboxamida, N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-1-[3-(trifluorometil) fenil] -lií-indole-2-carboxamida, N- ( 4-metil-3-oxo-2ií-benzoxazin-7-il) -1- [3-(trifluorometil)fenil]-l.ff-indole-2-carboxamida, N- (4-metil-3-oxo-2ií-benzoxazin-6-il) -1- [3-(trif luorometil) fenil] -lií-indole-2-carboxamida, N-(2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-1- [3-(trifluorometil) fenil] -li7-indole-2-carboxamida, 6 N- (benzofuran-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-2-carboxamida, N-(1-metil-indolin-5-ilo)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2,3-di-hidrobenzoxazin-6-il)-1-[3-(trif luorometil) fenil] -l/í-indole-2-carboxamida, N- (3-oxo-2i7-benzoxazin-7-il) -1- [3- (trif luorometil) fenil] -1H-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-indolin-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil] 1H-indole-2-carboxamida, N-(1-meti1-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, IV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H indole-2-carboxamida, N-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-8-il)-l-[3-(trif luorometil) fenil] -li7-indole-2-carboxamida, N- (benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzoxazol-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H indole-2-carboxamida, 7 Ν-(1-metil-lH-indazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil) metil ] -líí-indole-2-carboxamida, N-(2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-5-fluoro-l- [ (3-fluorofenil) met il ] -líí-indole-2-carboxamida, N- (benzofuran-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H índole-2-carboxamida, N- (2,3-di-hidrobenzoxazin-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (3-oxo-2íí-benzoxazin-6-il) -5-fluoro-l- [ (3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, IV-(l,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1 [(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N-(2-oxo-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N-(1-metil-benzimidazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil) met il-17í-índole -2 -carboxamida, N- (1-metil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (benzotiazol-6-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, Ν- (2-metil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil) metil ] -lfí-indole-2-carboxamida, N- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil) metil ] -lfí-indole-2-carboxamida, N- (1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3 — fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H indole-2-carboxamida, N- (1-metil-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N-(1-metil-benzimidazol-4-il)-5-fluoro-l -[ (3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (líí-benzotriazol-5-il) - 5-trif luoromet il-1- [ (3 — fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, IV-(quinolein-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lH-indole-2-carboxamida, N- (1-metil-indazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil] 1H-indole-2-carboxamida, N-(2-metil-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (benzotiazol-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, 9 Ν- (2-metil-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil) metil ] -17í-indole-2-carboxamida, N- (2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (2-oxo-indolin-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-índole-2-carboxamida, N- (líí-benzotriazol-5-il) - 5-fluoro-l - [ (3-fluorofenil) metil] 1H-indole-2-carboxamida, N-(1-metilsulfonil-indolin-5-il)-5-fluoro-l -[ (3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (1,2-dimetil-benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-etil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (2-fenil-benzoxazol-5-il)-5-trifluorometil-1-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, N- (quinoxalin-6-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, iV-(quinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-lil-indole-2-carboxamida, N- (isoquinolein-7-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H indole-2-carboxamida, 10 Ν-(2-metilbenzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[ (3-fluorofenil) metil ] -lH-indole-2-carboxamida, N-(benzimidazol-5-il)-5-fluoro-l-[(3-fluorofenil)metil]-1H-indole-2-carboxamida, iV-(2-oxo-3,4-di-hidroquinolein-7-il)-6-metoxi-l-[(4 — fluorofenil) metil] -l/í-indole-2-carboxamida e N-(1-metilbenzimidazol-6-il)-5-fluoro-l -[ (3-fluorofenil) metil ] -li7-indole-2-carboxamida .
  7. 7. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)
    (IV) na qual Xi, X2, definidos na reivindicação 1 X3, X4, Zi, Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como fórmula geral (I), de acordo com a e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C4, 11 com um amideto do composto de fórmula geral (V) /H N H na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, ao refluxo de um solvente, sendo o amideto do composto de fórmula geral (V) preparado por acção prévia do trimetilalumínio nos compostos de fórmula geral (V).
  8. 8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por se transformar um composto de fórmula geral (IV)
    na qual Xi, X2, X3, X4, Z2, Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um grupo hidroxilo, em cloreto de ácido por acção do cloreto de tionilo ao refluxo de um solvente, 12 e em que se faz reagir, na presença de uma base, o composto de fórmula geral (IV) obtido, na qual Xi, X2, X3, X4, Zlf Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um átomo de cloro, com o composto de fórmula geral (V), /H N H na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, ou em que se realiza uma reacção de acoplamento entre um composto de fórmula geral (IV), na qual na qual Xlr X2, X3, X4, Zlr Z2, Z3, Z4, Z5 e n são tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um hidroxilo, e o composto de fórmula geral (V) , na qual W é tal como definido na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de acoplamento e de uma base, num solvente.
  9. 9. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I). 13
  10. 10. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal f armaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato deste composto, bem como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar as patoloqias nas quais os receptores do tipo TRPV1 estão envolvidos.
  12. 12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar a dor e a inflamação, os distúrbios urológicos, os distúrbios ginecológicos, os distúrbios gastrointestinais, os distúrbios respiratórios, a psoriase, o prurido, as irritações dérmicas, dos olhos ou das mucosas, o herpes, a zona.
  13. 13. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por a dor e a inflamação serem de natureza crónica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, induzida por um tratamento anticanceroso ou iatrogénico) , (osteo-) artrite, reumática, ou do tipo f ibromialgias, dor de costas, dor relacionada com cancro, nevralgia facial, cafaleias, enxaqueca, dor de dentes, queimadura, queimadura solar, mordedura ou picada, nevralgia pós-herpética, dor muscular, compressão nervosa (central e/ou periférica), traumatismos da medula e/ou do cérebro, isquemia (da medula e/ou do 14 acidentes vasculares cérebro), neurodegeneração, hemorrágicos (da medula e/ou do cérebro), dor pós-enfarte.
  14. 14. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por os distúrbios urológicos serem seleccionados da hiperactividade da bexiga, a hiperreflexia vesical, a instabilidade vesical, a incontinência, a urgência miccional, a incontinência urinária, a cistite, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pélvica e a dor pélvica.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por os distúrbios ginecológicos serem seleccionados da vulvodinia, as dores relacionadas com as salpingites, as dismenorreias.
  16. 16. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por os distúrbios gastrointestinais serem seleccionados do distúrbio do refluxo gastro-esofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duodeno, a dispepsia funcional, a colite, a IBS, a doença de Crohn, a pancreatite, a esofagite, a cólica hepática.
  17. 17. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 12, caracterizada por os distúrbios respiratórios serem seleccionados da asma, a tosse, a COPD, a broncoconstrição e os distúrbios inflamatórios. Lisboa, 1 de Junho de 2010 15
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