JP5242167B2 - N−(ヘテロアリール)−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体及びバニロイドtrpv1受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents
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Description
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外である。
− 複素環Aの硫黄原子は、酸化型(S(O)又はS(O)2)であり得、
− 複素環Aの窒素原子は酸化型(N−オキシド)であり得る。
前記基Wの炭素及び/又は窒素原子が、一般式(I)において定義したように置換されていてもよい、
化合物からなる。
前記基Wの炭素原子が、一般式(I)においてAに関係して定義したように、オキソ基、C1−C6−アルキル、より具体的にはメチル若しくはエチル、又はアリール、より具体的にはフェニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、及び/又は
前記基Wの窒素原子が、オキソ基で置換された炭素原子に該窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、R6及びR7は、一般式(I)においてAに関係して定義した通りであり、
R6が水素原子であり、又はC1−C6−アルキル基、より具体的にはメチルであり、
R7が水素原子であり、C1−C6−アルキル基、より具体的にはメチルであり、又はC1−C6−アルキル−S(O)2−、より具体的にはメチルスルホニルである、
化合物からなる。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外であり、
但し、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5が同時に水素原子であるときには、n=2又は3である。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X3、X4、Z1、Z3、Z4及びZ5は水素原子であり、X2は水素原子、フッ素原子又はCF3基であり、Z2は水素原子又はフッ素原子であり、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外である。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外であり、
以下の化合物は除外される:N−(キノル−7−イル)−1−ベンジル−6−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド、N−(キノル−7−イル)−1−ベンジル−5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボキサミド及びN−(キノル−7−イル)−6−ブロモ−1−(4−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−2−カルボキサミド。これら3種類の化合物は、米国特許出願公開第2005/0165049号に記載されている。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソで置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外であり、
但し、Wがベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリル基であるときには、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、−S(O)−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基である。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外であり、
但し、Aが5員の複素環であるときには、Aは不飽和である。
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、C1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Aの炭素原子は、水素原子及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C6−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン又はアリール基であり、
R7は、水素原子、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−、アリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−又はアリール基であり、
Wはインドリル以外であり、
但し、Aは5員の不飽和複素環以外である。
N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−1−((3−5−ジメチル)フェニル)−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(4−メチル−3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン−7−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(4−メチル−3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロキノル−7−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾフラン−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルインドリン−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2,3−ジヒドロベンゾオキサジン−6−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン−7−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルインドリン−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(イソキノル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−8−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾオキサゾル−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾオキサゾル−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾフラン−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2,3−ジヒドロベンゾオキサジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルベンゾイミダゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾチアゾル−6−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾオキサゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾチアゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルスルホニルインドリン−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(イソキノル−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルベンゾイミダゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルベンゾイミダゾル−4−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1H−ベンゾトリアゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(キノル−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルインダゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾオキサゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾチアゾル−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾチアゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロキノル−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソインドリン−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1H−ベンゾトリアゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1−メチルスルホニルインドリン−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(1,2−ジメチルベンズイミダゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−エチルベンゾオキサゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−フェニルベンゾオキサゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(キノキサリン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(キノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(イソキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−メチルベンゾイミダゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(ベンゾイミダゾル−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド、
N−(2−オキソ−3,4−ジヒドロキノル−7−イル)−6−メトキシ−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド及び
N−(1−メチルベンゾイミダゾル−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド。
N−(1−メチル−1H−インドリン−5−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
1.1. エチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート
エチル5−フルオロ−1H−インドール−2−カルボキシラート0.207g(1mmol)、塩化3−フルオロベンジル0.173g(1.2mmol)及び炭酸カリウム0.276g(2mmol)の10mlジメチルホルムアミド懸濁液を60℃で24時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、氷水と酢酸エチルの混合物に注ぐ。相を沈降によって分離させた後、有機相を分離し、次いで水50mlで2回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。油0.195gを得る。これを、さらに精製せずに以下の段階に使用する。
5−アミノ−1−メチル−1H−インドリン(国際公開第2003/049702号)0.089g(0.6mmol)及びトリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.5mlをトルエン2mlにアルゴン下で添加する。混合物を50℃で2時間加熱し、段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.157g(0.5mmol)を添加する。反応媒体を10分間還流させ、室温で終夜放置する。反応媒体を氷に注ぎ、1N塩酸1mlを添加する。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体0.066gを得る。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):2.65(s、3H);2.85(t、2H);3.2(t、2H);5.85(s、2H);6.45(d、1H);6.9(m、2H);7.1(m、2H);7.3(m、3H);7.5(m、3H);
N−(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7−アミノ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノール(国際公開第2003/049702号)0.185g、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.95ml及び実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.3gから出発して、実施例1の段階1.2に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物0.122gを得る。
1H NMR(DMSO D6):δ(ppm):1.85(m、2H);2.65(t、2H);2.8(s、3H);3.15(t、2H);5.85(s、2H);7(m、7H);7.3(m、2H);7.5(m、2H);10.1(s、1H)
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノール(国際公開第2003/049702号)0.169g、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.95ml及び実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.3gから出発して、実施例1の段階1.2に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物0.033gを得る。
1H NMR(DMSO D6):δ(ppm):1.75(m、2H);2.6(t、2H);3.1(t、2H);5.85(s、2H);6.95(m、7H);7.3(m、2H);7.5(m、2H);10.1(s、1H)
N−(2−メチルベンゾオキサゾル−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
ジエチルシアノホスホナート0.091ml(0.6mmol)、トリエチルアミン0.168ml(0.6mmol)及び5−アミノ−2−メチルベンゾオキサゾール塩酸塩0.111g(0.6mmol)を1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−インドール−2−カルボン酸(JP2001151771A2)0.152g(0.5mmol)の3mlジメチルホルムアミド溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水とジクロロメタンにとる。相を沈降によって分離させた後、有機相を脱水し、減圧蒸発させる。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体0.102gを得る。
1H NMR(DMSO D6);δ(ppm):2.55(s、3H);7.2(m、3H);7.6(m、3H);7.75(m、5H);7.95(s、1H);10.5(s、1H)
N−(1−メチル−1H−インダゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
5.1 エチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート
(4−(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジンからフィッシャーインドール合成によって得た)エチル5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−カルボキシラート2.88g(11.2mmol)の50mlジメチルホルムアミド溶液を、氷浴で冷却した水素化ナトリウム0.58g(14.56mmol)の5mlジメチルホルムアミド懸濁液に滴下する。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで臭化3−フルオロベンジル2.54g(13.44mmol)の20mlジメチルホルムアミド溶液を添加する。撹拌を24時間続ける。臭化3−フルオロベンジル2.44mmolを添加し、混合物をさらに4時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水と酢酸エチルにとる。相を沈降によって分離させた後、有機相を分離し、次いで水50mlで2回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物2.74gを得る。
5−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール(I.T. Forbes, J. Med. Chem. 1993, 36(8), 1104)0.34g(2.3mmol)の10mlトルエン溶液を、氷浴上で、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)1.92ml(3.83mmol)の5mlトルエン溶液に添加する。反応媒体を50℃で30分間維持する。次いで、段階5.1で得たエチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート1.92mmolをトルエン10mlに溶解させ、添加する。混合物を3時間還流させ、室温に冷却する。水20ml及び酢酸エチル30mlを添加する。水相を酢酸エチルで抽出する。各有機相を混合し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出させて精製する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過し、リンスし、減圧乾燥させる。固体0.71gを得る。
1H NMR(CDCl3):δ(ppm):4(s、3H);5.9(s、2H);6.9(m、2H);7(m、1H);7.3(m、1H);7.6(m、4H);7.8(d、1H);8(s、1H);8.2(d、2H);10.6(s、1H)。
N−(1H−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7−アミノ−1H−3,4−ジヒドロキノル−2−オン(国際公開第2003/049702号)0.097g(0.6mmol)及びトリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.5mlをトルエン2mlにアルゴン下で添加する。混合物を50℃で2時間加熱する。実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.157g(0.5mmol)をトルエン1mlに溶解させ、添加する。反応媒体を2時間還流させ、室温で終夜放置する。反応媒体を氷に注ぎ、1N塩酸2mlを添加する。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体0.047gを得る。
1H NMR(DMSO D6):δ(ppm):2.4(t、2H);2.8(t、2H);5.85(s、2H);6.9(m、2H);7.1(m、5H);7.4(m、2H);7.5(m、2H);10.05(s、1H);10.4(s、1H)
N−(2,3−ジヒドロベンゾオキサジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
6−アミノ−2,3−ジヒドロベンゾオキサジン(国際公開第2003/049702号)0.090g、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.5ml及び実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.157gから出発して、実施例6に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物0.061gを得る。
1H NMR(DMSO D6):δ(ppm):3.25(t、2H);4.1(t、2H);5.85(s、2H+1H);6.55(d、1H);6.9(m、3H);7.1(m、3H);7.3(m、2H);7.5(m、2H);10.1(s、1H)
N−(3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
6−アミノ−3−オキソ−2H−ベンゾオキサジン(国際公開第2003/049702号)0.107g、トリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)0.5ml及び実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.157gから出発して、実施例6に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物0.053gを得る。
1H NMR(DMSO D6):δ(ppm):4.5(s、2H);5.85(s、2H);6.9(m、3H);7.1(m、4H);7.4(s、1H);7.5(m、3H);10.4(s、1H);10.7(s、1H)
N−(1,2,3,4−テトラヒドロキノル−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
7−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノール(国際公開第2003/049702号)0.24g(1.64mmol)の5mlトルエン溶液をトリメチルアルミニウム(2Mトルエン溶液)1.37ml(2.74mmol)の5mlトルエン溶液に氷浴上で0℃で添加する。反応媒体を50℃で2時間維持する。次いで、実施例5の段階5.1で得たエチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.5g(1.37mmol)をトルエン10mlに溶解させ、添加する。混合物を3時間還流させ、室温に冷却する。氷水20ml、酢酸エチル20ml及び1N塩酸20mlを添加する。混合物をろ過し、相を沈降によって分離させた後、有機相をアルカリ溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、減圧乾燥させる。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンとジクロロメタンの混合物で溶出させて精製する。残渣をエタノールから再結晶させる。固体0.29gを得る。
1H NMR(DMSO):δ(ppm):1.7(m、2H);2.6(m、2H);3.1(m、2H);5.7(t、1H);5.9(s、2H);6.7(m、2H);6.95(m、4H);7,3(m、1H);7.45(s、1H);7.5(d、1H);7.75(d、1H);8.1(s、1H);10.2(s、1H)。
N−(1−メチルベンゾイミダゾル−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.1 5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例5の段階5.1で得たエチル5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート0.7g(1.92mol)と水酸化カリウム0.21g(3.83mmol)の10mlメタノール溶液を加熱還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣を水にとり、塩酸で酸性化する。沈殿をろ過によって収集し、水でリンスし、減圧乾燥させる。固体0.69gを得る。これをさらに精製せずに以下の段階に使用する。
段階10.1で得た5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.32g(0.95mmol)と塩化チオニル0.69ml(9.49mmol)の25mlジクロロメタン溶液を2時間還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル20mlにとり、5−アミノ−1−メチルベンゾイミダゾール0.17g(1.14mmol)及び炭酸ナトリウム0.2g(1.9mmol)の2ml水溶液を添加する。混合物を室温で24時間撹拌し、有機相を減圧蒸発させ、得られた相を酢酸エチルとジクロロメタンで抽出する。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、洗浄し、減圧乾燥させる。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶出させて精製する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、洗浄し、減圧乾燥させる。固体0.3gを得る。
1H NMR(DMSO)、δ(ppm):5.9(s、2H);7(m、3H);7.3(m、1H);7.55(m、4H);7.8(d、1H);8.05(s、1H);8.1(d、2H);10.5(s、1H)。
N−(キノル−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
11.1 5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸
実施例1の段階1.1で得たエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシラート8.3g(26.3mmol)と水酸化カリウム5.2g(79mmol)のエタノール140mlと水14mlの溶液を2時間還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣を水にとり、塩酸で酸性化する。沈殿をろ過によって収集し、水でリンスし、減圧乾燥させる。固体7.4gを得る。これをさらに精製せずに以下の段階に使用する。
融点:205−206℃
ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリス(ピロリジン)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート1g(1.9mmol)を、段階11.1で得た5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸0.5g(1.74mmol)の10ml無水ジメチルホルムアミド懸濁液に撹拌しながら窒素下で添加する。5分後、7−アミノキノリン塩酸塩(国際公開第2003/049702号)0.4g(1.83mmol)及びジイソプロピルエチルアミン0.9g(7mmol)を添加する。室温で2時間及び60℃で2時間撹拌後、反応媒体を水100mlと酢酸エチル50mlに注ぐ。相を沈降によって分離させ、水相を抽出した後、各有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとアセトンの混合物で溶出させて精製する。得られた固体をイソプロピルアルコールから再結晶させる。固体0.26gを得る。
1H NMR(DMSO)、δ(ppm);5.95(s、2H);6.95(t、2H);7.05(m、1H);7.2(t、1H);7.35(q、1H);7.45(m、1H);7.55(s、1H);7.65(m、2H);8(s、2H);8.3(d、1H);8.55(s、1H);8.9(m、1H);11(s、1H)。
− ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、TRPV1受容体を自然に発現する。
細胞調製物を含む測定チャンバ(体積800μl)を、Hoffman光学系(Modulation Contrast、New York)を備えた倒立顕微鏡(オリンパスIMT2)のプラットフォーム上に配置し、倍率400×で観察する。チャンバに、8個の注入口を備えた分注器を用い、ポリエチレン管(開口500μm)からなるただ1つの注入口を試験細胞から3mm未満の位置に置いて、連続して重力流入(gravity−influx)(2.5ml/min)させる。。パッチクランプ技術の「ホールセル」設定を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5−10Mオーム)を3D圧電マイクロマニピュレーター(Burleigh、PC1000)によって細胞に近づける。全電流(膜電位設定−60mV)を、Pclamp8ソフトウエア(Axon Instrument)を実行させたPCに接続されたAxopatch 1D増幅器(Axon Instruments、Foster city、California)によって記録する。電流のプロットを紙上に記録し、同時にデジタル化し(サンプリング周波数15から25Hz)、PCのハードディスクドライブに取り込む。
カプサイシンの刺激性は角膜によって容易に評価される。というのは、角膜は、C線維が最も密に神経支配する器官の1つだからである。この状況において、予備実験から、きわめて少量のカプサイシン(160μMの濃度で2μl)をマウスの角膜表面に投与すると、刺激に関連して、容易に検出される幾つかのステレオタイプの行動形質をもたらす。このうち、以下が顕著である:まばたき、滴下した方の眼を同側の前足でこする、両前足で顔をこする、後足で同側の顔をひっかく。この挙動の期間は観察の2分間を超えず、次いで、マウスはその正常な行動に戻る。さらに、この側面も正常である。マウスは、うなじ毛を逆立てて角に引きこもることもなく、観察可能な苦痛の徴候も生じない。これらの用量のカプサイシンの作用期間は2分未満であると結論し得る。
一連の実験の原理は、本発明の化合物が、所与の量のカプサイシンによって引き起こされる行動上の応答に影響を及ぼし得るかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初にDMSOで25mMに希釈され、最後に使用するときに、Tween 80中で生理食塩水で10%に希釈される。対照試験から、これらの条件下では、溶媒は何の効果もないとわかる。
この保護割合を各マウス群について平均する(n=本発明の化合物を用いて試験した動物の数)。
マンニトール 223.75mg
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
前記単位剤形は、ガレヌス製剤(galenical form)によって、体重1kg当たり活性成分0.001から30mgの連日投与が可能なように投薬される。
Claims (9)
- 塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、式(I)に対応する化合物:
nは0、1、2又は3であり、
X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5は互いに独立に、水素又は、ハロゲン原子、あるいはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R1及びR2は互いに独立に、水素原子、あるいはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン若しくはアリール基であり、又はR1とR2は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
R3及びR4は互いに独立に、水素原子、あるいはC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
R5はC1−C6−アルキル又はアリール基であり、
Wは、位置1、2、3又は4を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びキノリル基から選択され、
Aの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に該窒素が隣接するときにはR6で置換されていてもよく、それ以外の場合にはR7で置換されていてもよく、
R6は、水素原子又はC1−C6−アルキル基であり、
R7は、水素原子、あるいはC1−C6−アルキル又はC1−C6−アルキル−S(O)2基であり、ならびに
複素環Aの硫黄原子は場合によっては酸化型であり、
複素環Aの窒素原子は場合によっては酸化型である。) - nが0又は1であることを特徴とする、塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4及びZ5が互いに独立に、水素原子、あるいはハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C1−C6−フルオロアルキル又はC1−C6−アルコキシ基であることを特徴とする、塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、請求項1又は2に記載の式(I)の化合物。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物を調製するであり、
一般式(IV)
の化合物が、溶媒の還流温度で、塩化チオニルの作用によって、酸塩化物に転化され、
次いで、得られる一般式(IV)の化合物(式中、X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びnは、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りであり、ならびにBは塩素原子である。)が、塩基の存在下で、一般式(V)
の化合物と反応する、
或いは、カップリング反応が、一般式(IV)の化合物(式中、X1、X2、X3、X4、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5及びnは、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りであり、ならびにBはヒドロキシル基である。)と、一般式(V)の化合物(式中、Wは、請求項1に記載の一般式(I)において定義された通りである。)との間で、カップリング剤及び塩基の存在下で、溶媒中で実施される
ことを特徴とする、方法。 - 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬剤として許容される、式(I)の化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物又は薬剤として許容される、この化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物、及び薬剤として許容される少なくとも1種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
- TRPV1受容体が関与する病状を予防又は治療する医薬品を調製するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- とう痛、婦人科の障害、胃腸疾患、呼吸器障害、乾せん、掻よう症、皮膚、眼球又は粘膜の過敏、ヘルペス及び帯状ほう疹を予防又は治療する医薬品を調製するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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