JP5242167B2 - Ｎ−（ヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体及びバニロイドｔｒｐｖ１受容体リガンドとしてのその使用 - Google Patents

Ｎ−（ヘテロアリール）−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体及びバニロイドｔｒｐｖ１受容体リガンドとしてのその使用 Download PDF

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Description

本発明は、ＴＲＰＶ１（又はＶＲ１）タイプの受容体のインビトロ及びインビボでの拮抗物質又は作動物質活性を示す、Ｎ−（ヘテロアリール）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド系化合物に関する。
本発明の第１の主題は、下記一般式（Ｉ）に対応する化合物に関する。
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
本発明の別の主題は、特に医薬品又は薬剤組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に対応する。
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外である。
一般式（Ｉ）の化合物の場合には、
− 複素環Ａの硫黄原子は、酸化型（Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２）であり得、
− 複素環Ａの窒素原子は酸化型（Ｎ−オキシド）であり得る。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１のサブグループは、ｎが０又は１である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５が互いに独立に、水素又はハロゲン原子、より具体的にはフッ素であり、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル基、より具体的にはメチルであり、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル基、より具体的にはＣＦ３であり、又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基、より具体的にはメトキシである、化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３のサブグループは、Ｗが、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキソアゼピニル及びテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基から選択され、
前記基Ｗの炭素及び／又は窒素原子が、一般式（Ｉ）において定義したように置換されていてもよい、
化合物からなる。
第３のサブグループの化合物のうち、化合物の第４のサブグループは、Ｗが、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル及びキノキサリニル基から選択され、
前記基Ｗの炭素原子が、一般式（Ｉ）においてＡに関係して定義したように、オキソ基、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、より具体的にはメチル若しくはエチル、又はアリール、より具体的にはフェニルから選択される１個以上の基で置換されていてもよく、及び／又は
前記基Ｗの窒素原子が、オキソ基で置換された炭素原子に該窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、Ｒ６及びＲ７は、一般式（Ｉ）においてＡに関係して定義した通りであり、
Ｒ６が水素原子であり、又はＣ１−Ｃ６−アルキル基、より具体的にはメチルであり、
Ｒ７が水素原子であり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、より具体的にはメチルであり、又はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、より具体的にはメチルスルホニルである、
化合物からなる。
化合物の第５のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物からなり、
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外であり、
但し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５が同時に水素原子であるときには、ｎ＝２又は３である。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第６のサブグループは、Ｗが、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル又はテトラヒドロイソキノリル基以外である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第７のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物の全てからなり、
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は水素原子であり、Ｘ２は水素原子、フッ素原子又はＣＦ３基であり、Ｚ２は水素原子又はフッ素原子であり、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外である。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第８のサブグループは、Ｗが上記第６のサブグループにおいて定義した通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５が上記第７のサブグループにおいて定義した通りである、化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第９のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物の全てからなり、
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外であり、
以下の化合物は除外される：Ｎ−（キノル−７−イル）−１−ベンジル−６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（キノル−７−イル）−１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド及びＮ−（キノル−７−イル）−６−ブロモ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。これら３種類の化合物は、米国特許出願公開第２００５／０１６５０４９号に記載されている。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１０のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物の全てからなる。
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソで置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外であり、
但し、Ｗがベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾオキサゾリル基であるときには、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基である。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１１のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物の全てからなる。
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外であり、
但し、Ａが５員の複素環であるときには、Ａは不飽和である。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１２のサブグループは、一般式（Ｉ）の化合物の全てからなる。
Figure 0005242167
 式中、
ｎは０、１、２又は３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、
Figure 0005242167
 Ａは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環であり、
Ａの炭素原子は、水素原子及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、オキソ又はチオ基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン又はアリール基であり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−又はアリール基であり、
Ｗはインドリル以外であり、
但し、Ａは５員の不飽和複素環以外である。
ｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＷが、化合物の上記サブグループにおいて定義した通りである化合物は、第１３のサブグループを形成する。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１４のサブグループは、以下の化合物からなる。
Ｎ−（イソキノル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（（３−トリフルオロメチル）フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−１−（（３−５−ジメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−７−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノル−７−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルインドリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−６−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−７−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルインドリン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（イソキノル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−８−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾオキサゾル−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾフラン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルスルホニルインドリン−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（イソキノル−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾル−４−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（キノル−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルインダゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾチアゾル−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノル−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソインドリン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチルスルホニルインドリン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１，２−ジメチルベンズイミダゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−エチルベンゾオキサゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−フェニルベンゾオキサゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（キノキサリン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（キノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（イソキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルベンゾイミダゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（ベンゾイミダゾル−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノル−７−イル）−６−メトキシ−１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド及び
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾル−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
本発明においては、以下の意味を適用する。
− ｔ及びｚが１から７の値をとることができるＣｔ−Ｃｚ： ｔからｚ個の炭素原子を場合によっては含む炭素系鎖。例えばＣ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を含むことができる炭素系鎖である。
− アルキル： 線状又は分枝状の飽和脂肪族基。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基が挙げられる。
− アルキレン： 線状又は分枝状の二価飽和アルキル基＠。例えば、Ｃ１−３−アルキレン基は、１から３個の炭素原子の線状又は分枝状の二価の炭素系鎖、より具体的にはメチレン、エチレン、１−メチルエチレン又はプロピレンである。
− シクロアルキル： 環式炭素系基。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が挙げられる。
− フルオロアルキル： １個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基。
− アルコキシ： −Ｏ−アルキル基（アルキル基は上記の通りである。）。
− フルオロアルコキシ： １個以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルコキシ基。
− チオアルキル： −Ｓ−アルキル基（アルキル基は上記の通りである。）。
− アリール： ６から１０個の炭素原子を含む環式芳香族基。アリール基の例としてはフェニル及びナフチル基が挙げられる。
− 複素環： Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和又は芳香族の５から７員の環式基。Ｗの例としては、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキソアゼピニル及びテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基が挙げられる。
− ハロゲン原子： フッ素、塩素、臭素又はヨウ素。
− 「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する。
− 「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在し得る。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにラセミ混合物を含めたその混合物は本発明の一部を成す。
式（Ｉ）の化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩の形で存在し得る。かかる付加塩は、本発明の一部を成す。
これらの塩は、薬剤として許容される酸を用いて都合よく調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離に有用である他の酸の塩も本発明の一部を成す。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形、すなわち１個以上の水分子との又は溶媒との会合又は組み合わせの形であり得る。かかる水和物及び溶媒和物も本発明の一部を成す。
以下、「脱離基」という用語は、電子対を失うヘテロリシスによって、分子から容易に開裂し得る基を意味する。したがって、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置換し得る。かかる脱離基は、例えば、ハロゲン又はメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例及びそれを調製するための参考文献は、”Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ２００１に記載されている。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、下記スキーム１に示す方法によって調製することができる。
スキーム１によれば、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は上記一般式（Ｉ）において定義した通りであり、ＢはＣ１−Ｃ６−アルコキシ又はヒドロキシル基である。）を一般式（ＩＩＩ）の化合物（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びｎは上記一般式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ’は、臭素原子、ヨウ素原子、トシラート基又は任意の他の脱離基である。）と反応させることによって得ることができる。
ｎ＝１、２又は３であるときには、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、臭化ベンジル（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９７， ５（３） ５０７）、ヨウ化フェネチル（ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．， Ｓｙｎｔｈ． Ｃｏｍｍｕｎ．， １９９５， ２５（１）， １）などのハロゲン化アルキルであり得る。反応は、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンなどの極性溶媒中で、実施することができる。
Figure 0005242167
 ｎ＝０であるときには、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、ヨウ化アリール又は臭化アリールである。反応は、８０℃から２５０℃の温度で、臭化銅、酸化銅などの銅系触媒及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、実施することができる（Ｍｕｒａｋａｍｉ Ｙ．， Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．， １９９５， ４３（８）， １２８１）。Ｓ．Ｌ． Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２００２， １２４， １１６８４に記載のより穏和な条件を使用することもできる。
或いは、ｎ＝０である一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｗ．Ｗ．Ｋ．Ｒ． Ｍｅｄｅｒｓｋｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９９， ５５， １２７５７に記載のプロトコルと同様にして、一般式（ＩＩ）の化合物をボロン酸タイプの一般式（ＩＩＩ）の化合物（ｎ＝０、Ｒ’＝Ｂ（ＯＨ）２）と、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基及び酢酸銅（ＩＩ）の存在下で反応させることによって得ることができる。
一般式（ＩＩ）の化合物は、市販されており、又は文献に記載の多数の方法に従って調製される（例えば、Ｄ． Ｋｎｉｔｔｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５， ２， １８６； Ｔ．Ｍ． Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６（９）， １２９１； ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）。
ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシ基である一般式（ＩＶ）のインドールの場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、上で得た一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物のアミド（式中、Ｗは、上記一般式（Ｉ）において定義した通りである。）と、トルエンなどの溶媒の還流温度で反応させることによって得られる。一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）のアミンに対するトリメチルアルミニウムの事前の作用によって調製される。Ｂがヒドロキシル基である一般式（ＩＶ）のインドールの場合には、カルボン酸官能基を、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの溶媒の還流温度で塩化チオニルの作用によって、酸塩化物などの酸ハロゲン化物に前もって転化することができる。次いで、一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂが塩素原子である一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物と、トリエチルアミン、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で反応させることによって得られる。
或いは、Ｂがヒドロキシル基である一般式（ＩＶ）のインドールは、一般式（Ｖ）の化合物と、ジアルキルカルボジイミド、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジノホスホニウム）ヘキサフルオロホスファート、シアノホスホン酸ジエチル、当業者に公知の任意の他のカップリング剤などのカップリング剤の存在下で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でカップリングさせることができる。
スキーム１において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の各化合物並びに他の試薬は、その調製方法を記載しないときには、市販されているか、又は文献（例えば、国際公開第２００３／０４９７０２号又は同２００３／０６８７４９号）に記載されている。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がシアノ基又はアリールである一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｉ）の各化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５が臭素原子である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｉ）の対応する化合物に対して実施される、パラジウムなどの金属によって触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｉ）の各化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がシアノ基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｉ）の対応する化合物から、文献に記載の方法又は当業者に公知の方法に従って得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５が−Ｓ（Ｏ）−アルキル又は−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｉ）の各化合物は、文献に記載の方法又は当業者に公知の方法に従って、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がＣ１−Ｃ６−チオアルキル基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｉ）の対応する化合物を酸化して得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４又はＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｉ）の各化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がニトロ基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｉ）の対応する化合物から、文献に記載の方法又は当業者に公知の方法に従って、例えば、還元とそれに続くアシル化又はスルホニル化によって、得ることができる。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及び／又はＺ５がＳＯ２ＮＲ１Ｒ２基である一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｉ）の各化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０， ４５， ３４６に記載の方法と類似の方法によって、又は文献に記載の方法若しくは当業者に公知の方法に従って、得ることができる。
Ｒ７が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ７がフェニルメチル基である一般式（Ｉ）の化合物から、例えばパラジウム触媒による、水素化によって、又は文献に記載の任意の方法若しくは当業者に公知の任意の方法によって得ることができる。
以下の実施例によって本発明によるある種の化合物の調製について説明する。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明の単なる説明に過ぎない。実施例として示す化合物の番号は、表１に記載の番号である。元素の微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析法と組み合わせた液体クロマトグラフィー）分析、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルによって、得られる化合物の構造を確認する。
（化合物１２）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドリン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１． エチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
エチル５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．２０７ｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化３−フルオロベンジル０．１７３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム０．２７６ｇ（２ｍｍｏｌ）の１０ｍｌジメチルホルムアミド懸濁液を６０℃で２４時間撹拌する。次いで、反応混合物を冷却し、氷水と酢酸エチルの混合物に注ぐ。相を沈降によって分離させた後、有機相を分離し、次いで水５０ｍｌで２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。油０．１９５ｇを得る。これを、さらに精製せずに以下の段階に使用する。
１．２ Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インドリン−５−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１２）
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インドリン（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．０８９ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．５ｍｌをトルエン２ｍｌにアルゴン下で添加する。混合物を５０℃で２時間加熱し、段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．１５７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応媒体を１０分間還流させ、室温で終夜放置する。反応媒体を氷に注ぎ、１Ｎ塩酸１ｍｌを添加する。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体０．０６６ｇを得る。
融点：１４５−１４７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ、３Ｈ）；２．８５（ｔ、２Ｈ）；３．２（ｔ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７．１（ｍ、２Ｈ）；７．３（ｍ、３Ｈ）；７．５（ｍ、３Ｈ）；
（化合物１３）
Ｎ−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７−アミノ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノール（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．１８５ｇ、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．９５ｍｌ及び実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．３ｇから出発して、実施例１の段階１．２に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物０．１２２ｇを得る。
融点：１５９−１６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１．８５（ｍ、２Ｈ）；２．６５（ｔ、２Ｈ）；２．８（ｓ、３Ｈ）；３．１５（ｔ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；７（ｍ、７Ｈ）；７．３（ｍ、２Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ）；１０．１（ｓ、１Ｈ）
（化合物１４）
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．１６９ｇ、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．９５ｍｌ及び実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．３ｇから出発して、実施例１の段階１．２に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物０．０３３ｇを得る。
融点：１４９−１５１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｔ、２Ｈ）；３．１（ｔ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；６．９５（ｍ、７Ｈ）；７．３（ｍ、２Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ）；１０．１（ｓ、１Ｈ）
（化合物１８）
Ｎ−（２−メチルベンゾオキサゾル−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジエチルシアノホスホナート０．０９１ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１６８ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−メチルベンゾオキサゾール塩酸塩０．１１１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２）０．１５２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３ｍｌジメチルホルムアミド溶液に添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水とジクロロメタンにとる。相を沈降によって分離させた後、有機相を脱水し、減圧蒸発させる。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体０．１０２ｇを得る。
融点：２２３−２２５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）；δ（ｐｐｍ）：２．５５（ｓ、３Ｈ）；７．２（ｍ、３Ｈ）；７．６（ｍ、３Ｈ）；７．７５（ｍ、５Ｈ）；７．９５（ｓ、１Ｈ）；１０．５（ｓ、１Ｈ）
（化合物１９）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５．１ エチル５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
（４−（トリフルオロメチル）フェニルヒドラジンからフィッシャーインドール合成によって得た）エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート２．８８ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の５０ｍｌジメチルホルムアミド溶液を、氷浴で冷却した水素化ナトリウム０．５８ｇ（１４．５６ｍｍｏｌ）の５ｍｌジメチルホルムアミド懸濁液に滴下する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで臭化３−フルオロベンジル２．５４ｇ（１３．４４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌジメチルホルムアミド溶液を添加する。撹拌を２４時間続ける。臭化３−フルオロベンジル２．４４ｍｍｏｌを添加し、混合物をさらに４時間撹拌する。溶媒を減圧下で蒸発させて除去し、残渣を水と酢酸エチルにとる。相を沈降によって分離させた後、有機相を分離し、次いで水５０ｍｌで２回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。生成物２．７４ｇを得る。
５．２． Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール（Ｉ．Ｔ． Ｆｏｒｂｅｓ， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９３， ３６（８）， １１０４）０．３４ｇ（２．３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌトルエン溶液を、氷浴上で、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）１．９２ｍｌ（３．８３ｍｍｏｌ）の５ｍｌトルエン溶液に添加する。反応媒体を５０℃で３０分間維持する。次いで、段階５．１で得たエチル５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１．９２ｍｍｏｌをトルエン１０ｍｌに溶解させ、添加する。混合物を３時間還流させ、室温に冷却する。水２０ｍｌ及び酢酸エチル３０ｍｌを添加する。水相を酢酸エチルで抽出する。各有機相を混合し、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルとジクロロメタンの混合物で溶出させて精製する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過し、リンスし、減圧乾燥させる。固体０．７１ｇを得る。
融点：１９８−１９９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：４（ｓ、３Ｈ）；５．９（ｓ、２Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７（ｍ、１Ｈ）；７．３（ｍ、１Ｈ）；７．６（ｍ、４Ｈ）；７．８（ｄ、１Ｈ）；８（ｓ、１Ｈ）；８．２（ｄ、２Ｈ）；１０．６（ｓ、１Ｈ）。
（化合物２０）
Ｎ−（１Ｈ−２−オキソ−３，４−ジヒドロキノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７−アミノ−１Ｈ−３，４−ジヒドロキノル−２−オン（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．０９７ｇ（０．６ｍｍｏｌ）及びトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．５ｍｌをトルエン２ｍｌにアルゴン下で添加する。混合物を５０℃で２時間加熱する。実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．１５７ｇ（０．５ｍｍｏｌ）をトルエン１ｍｌに溶解させ、添加する。反応媒体を２時間還流させ、室温で終夜放置する。反応媒体を氷に注ぎ、１Ｎ塩酸２ｍｌを添加する。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧濃縮する。残渣を分取クロマトグラフィーによって精製する。固体０．０４７ｇを得る。
融点：２７７−２７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：２．４（ｔ、２Ｈ）；２．８（ｔ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；６．９（ｍ、２Ｈ）；７．１（ｍ、５Ｈ）；７．４（ｍ、２Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ）；１０．０５（ｓ、１Ｈ）；１０．４（ｓ、１Ｈ）
（化合物２２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６−アミノ−２，３−ジヒドロベンゾオキサジン（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．０９０ｇ、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．５ｍｌ及び実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．１５７ｇから出発して、実施例６に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物０．０６１ｇを得る。
融点：２１６−２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：３．２５（ｔ、２Ｈ）；４．１（ｔ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ＋１Ｈ）；６．５５（ｄ、１Ｈ）；６．９（ｍ、３Ｈ）；７．１（ｍ、３Ｈ）；７．３（ｍ、２Ｈ）；７．５（ｍ、２Ｈ）；１０．１（ｓ、１Ｈ）
（化合物２３）
Ｎ−（３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
６−アミノ−３−オキソ−２Ｈ−ベンゾオキサジン（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．１０７ｇ、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）０．５ｍｌ及び実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．１５７ｇから出発して、実施例６に記載の方法に従ってプロセスを実施する。生成物０．０５３ｇを得る。
ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３４
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：４．５（ｓ、２Ｈ）；５．８５（ｓ、２Ｈ）；６．９（ｍ、３Ｈ）；７．１（ｍ、４Ｈ）；７．４（ｓ、１Ｈ）；７．５（ｍ、３Ｈ）；１０．４（ｓ、１Ｈ）；１０．７（ｓ、１Ｈ）
（化合物２４）
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロキノル−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノール（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．２４ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の５ｍｌトルエン溶液をトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液）１．３７ｍｌ（２．７４ｍｍｏｌ）の５ｍｌトルエン溶液に氷浴上で０℃で添加する。反応媒体を５０℃で２時間維持する。次いで、実施例５の段階５．１で得たエチル５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．５ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解させ、添加する。混合物を３時間還流させ、室温に冷却する。氷水２０ｍｌ、酢酸エチル２０ｍｌ及び１Ｎ塩酸２０ｍｌを添加する。混合物をろ過し、相を沈降によって分離させた後、有機相をアルカリ溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、減圧乾燥させる。生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘプタンとジクロロメタンの混合物で溶出させて精製する。残渣をエタノールから再結晶させる。固体０．２９ｇを得る。
融点：２０３−２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．７（ｍ、２Ｈ）；２．６（ｍ、２Ｈ）；３．１（ｍ、２Ｈ）；５．７（ｔ、１Ｈ）；５．９（ｓ、２Ｈ）；６．７（ｍ、２Ｈ）；６．９５（ｍ、４Ｈ）；７，３（ｍ、１Ｈ）；７．４５（ｓ、１Ｈ）；７．５（ｄ、１Ｈ）；７．７５（ｄ、１Ｈ）；８．１（ｓ、１Ｈ）；１０．２（ｓ、１Ｈ）。
（化合物２６）
Ｎ−（１−メチルベンゾイミダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１ ５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例５の段階５．１で得たエチル５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．７ｇ（１．９２ｍｏｌ）と水酸化カリウム０．２１ｇ（３．８３ｍｍｏｌ）の１０ｍｌメタノール溶液を加熱還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣を水にとり、塩酸で酸性化する。沈殿をろ過によって収集し、水でリンスし、減圧乾燥させる。固体０．６９ｇを得る。これをさらに精製せずに以下の段階に使用する。
１０．２ Ｎ−（１−メチル−ベンゾイミダゾル−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階１０．１で得た５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．３２ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）と塩化チオニル０．６９ｍｌ（９．４９ｍｍｏｌ）の２５ｍｌジクロロメタン溶液を２時間還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル２０ｍｌにとり、５−アミノ−１−メチルベンゾイミダゾール０．１７ｇ（１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム０．２ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の２ｍｌ水溶液を添加する。混合物を室温で２４時間撹拌し、有機相を減圧蒸発させ、得られた相を酢酸エチルとジクロロメタンで抽出する。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、洗浄し、減圧乾燥させる。次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合物で溶出させて精製する。残渣を石油エーテルにとり、ろ過によって収集し、洗浄し、減圧乾燥させる。固体０．３ｇを得る。
融点：２２３−２２４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）：５．９（ｓ、２Ｈ）；７（ｍ、３Ｈ）；７．３（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、４Ｈ）；７．８（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｓ、１Ｈ）；８．１（ｄ、２Ｈ）；１０．５（ｓ、１Ｈ）。
（化合物４９）
Ｎ−（キノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１１．１ ５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
実施例１の段階１．１で得たエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート８．３ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム５．２ｇ（７９ｍｍｏｌ）のエタノール１４０ｍｌと水１４ｍｌの溶液を２時間還流させる。混合物を減圧濃縮し、残渣を水にとり、塩酸で酸性化する。沈殿をろ過によって収集し、水でリンスし、減圧乾燥させる。固体７．４ｇを得る。これをさらに精製せずに以下の段階に使用する。
融点：２０５−２０６℃
１１．２ Ｎ−（キノル−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ピロリジン）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート１ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を、段階１１．１で得た５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．５ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ無水ジメチルホルムアミド懸濁液に撹拌しながら窒素下で添加する。５分後、７−アミノキノリン塩酸塩（国際公開第２００３／０４９７０２号）０．４ｇ（１．８３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン０．９ｇ（７ｍｍｏｌ）を添加する。室温で２時間及び６０℃で２時間撹拌後、反応媒体を水１００ｍｌと酢酸エチル５０ｍｌに注ぐ。相を沈降によって分離させ、水相を抽出した後、各有機相を混合し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンとアセトンの混合物で溶出させて精製する。得られた固体をイソプロピルアルコールから再結晶させる。固体０．２６ｇを得る。
融点：２２２−２２３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、δ（ｐｐｍ）；５．９５（ｓ、２Ｈ）；６．９５（ｔ、２Ｈ）；７．０５（ｍ、１Ｈ）；７．２（ｔ、１Ｈ）；７．３５（ｑ、１Ｈ）；７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｓ、１Ｈ）；７．６５（ｍ、２Ｈ）；８（ｓ、２Ｈ）；８．３（ｄ、１Ｈ）；８．５５（ｓ、１Ｈ）；８．９（ｍ、１Ｈ）；１１（ｓ、１Ｈ）。
以下の表１に、本発明による一般式（Ｉ）の幾つかの化合物の化学構造及び物性を示す。この表の「融点」の列は、生成物の摂氏（℃）単位の融点である。生成物をアモルファス固体又はオイルの形で単離したときには、この列にはその質量（［ＭＨ］＋）を示す。さらに、「塩」の列において、「−」は遊離塩基の形の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩の形の化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比である。
Figure 0005242167
Figure 0005242167
Figure 0005242167
Figure 0005242167
本発明の化合物をインビトロ及びインビボでの薬理試験に供した。薬理試験によれば、本発明の化合物は、治療上活性な物質として有用である。
ラットＤＲＧ上でカプサイシンによって生じた電流の阻害試験
− ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、ＴＲＰＶ１受容体を自然に発現する。
新生仔ラットＤＲＧの初代培養物を１日齢のラットを用いて調製する。手短に述べると、解剖後、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的にすり潰して解離させる。細胞を１０％胎児ウシ血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び５０ｎｇ／ｍｌ ＮＧＦを含むイーグル基本培地に再懸濁させ、次いでラミニン（０．２５×１０６細胞／スライド）を塗布したスライドガラスに載せ、次いでコーニング１２ウェル皿中に置く。細胞を５％ＣＯ２と９５％空気を含む加湿雰囲気中で３７℃でインキュベートする。シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養４８時間後に添加し、非神経細胞の成長を抑制する。スライドを、培養７−１０日後のパッチクランプ試験のために実験チャンバに移す。
− 電気生理学
細胞調製物を含む測定チャンバ（体積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（オリンパスＩＭＴ２）のプラットフォーム上に配置し、倍率４００×で観察する。チャンバに、８個の注入口を備えた分注器を用い、ポリエチレン管（開口５００μｍ）からなるただ１つの注入口を試験細胞から３ｍｍ未満の位置に置いて、連続して重力流入（ｇｒａｖｉｔｙ−ｉｎｆｌｕｘ）（２．５ｍｌ／ｍｉｎ）させる。。パッチクランプ技術の「ホールセル」設定を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０Ｍオーム）を３Ｄ圧電マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）によって細胞に近づける。全電流（膜電位設定−６０ｍＶ）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を実行させたＰＣに接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）によって記録する。電流のプロットを紙上に記録し、同時にデジタル化し（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードディスクドライブに取り込む。
３００ｎＭカプサイシン溶液を投与すると、ＤＲＧ細胞（電圧設定−７０ｍＶ）上に侵入陽イオン電流（ｅｎｔｅｒｉｎｇ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ）が生じる。受容体脱感作を最小にするために、２回のカプサイシン投与の最小間隔は１分である。調節期間（カプサイシン応答のみの安定化）後、試験化合物のみを所与の濃度（濃度１０ｎＭ又は１ｎＭ）で４から５分間投与し、その間に（最大阻害を得るために）幾つかのカプサイシン＋化合物試験を実施する。結果を対照カプサイシン応答の阻害率として表す。
カプサイシン応答（３００ｎＭ）の阻害割合は、濃度１０ｎＭ又は１ｎＭで試験した本発明の最も活性な拮抗化合物で２０％から１００％である（表２の選択した実施例を参照。）。
Figure 0005242167
 本化合物固有の作動効果は、カプサゼピンの存在下又は非存在下において、種々の化合物濃度でラットＤＲＧ上に生じる電流を測定することによって評価することができる。
マウス角膜刺激試験
カプサイシンの刺激性は角膜によって容易に評価される。というのは、角膜は、Ｃ線維が最も密に神経支配する器官の１つだからである。この状況において、予備実験から、きわめて少量のカプサイシン（１６０μＭの濃度で２μｌ）をマウスの角膜表面に投与すると、刺激に関連して、容易に検出される幾つかのステレオタイプの行動形質をもたらす。このうち、以下が顕著である：まばたき、滴下した方の眼を同側の前足でこする、両前足で顔をこする、後足で同側の顔をひっかく。この挙動の期間は観察の２分間を超えず、次いで、マウスはその正常な行動に戻る。さらに、この側面も正常である。マウスは、うなじ毛を逆立てて角に引きこもることもなく、観察可能な苦痛の徴候も生じない。これらの用量のカプサイシンの作用期間は２分未満であると結論し得る。
方法の概要：
一連の実験の原理は、本発明の化合物が、所与の量のカプサイシンによって引き起こされる行動上の応答に影響を及ぼし得るかどうかを決定することである。カプサイシンは、最初にＤＭＳＯで２５ｍＭに希釈され、最後に使用するときに、Ｔｗｅｅｎ ８０中で生理食塩水で１０％に希釈される。対照試験から、これらの条件下では、溶媒は何の効果もないとわかる。
実際に、試験生成物を経口投与し、薬物動態データに応じて決まる遅延時間（前処理時間：ｔ）後、上述したように調製した１６０μＭカプサイシン溶液２μｌをマウスに点眼する。点眼後２分間の観察中に、点眼した眼を同側の前足でこする回数を記録する。
所与の動物に対して、保護割合を以下のように計算する。
Ｐ＝１００−（（観測したひっかき回数／溶媒で処置した群の平均ひっかき回数）×１００）
この保護割合を各マウス群について平均する（ｎ＝本発明の化合物を用いて試験した動物の数）。
このモデルにおいて、１ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の用量で使用される本発明の最も活性な化合物について評価した保護割合は、２０％から１００％である（表３の選択した実施例を参照。）。
Figure 0005242167
 これらの試験の結果によれば、化合物は、ＴＲＰＶ１受容体に対して作動効果又は拮抗効果を有し得る。本発明の最も活性な拮抗化合物は、ＴＲＰＶ１受容体の刺激によって引き起こされる効果を遮断する。
したがって、本発明の化合物は、医薬品の調製、特にＴＲＰＶ１受容体が関与する病状を防止又は治療する医薬品の調製に使用することができる。
したがって、その態様の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容される前記化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を含む医薬品である。
これらの医薬品は、とう痛及び炎症、慢性痛、神経因性とう痛（外傷に関連した、糖尿病性、代謝的、感染に関連した、若しくは毒に起因するとう痛、又は抗癌治療若しくは医原性の処置によって引き起こされるとう痛）、（骨）関節炎痛、リウマチ性とう痛、線維筋痛、背痛、癌関連とう痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物こう創又は昆虫刺こう症、帯状ほう疹後神経痛、筋肉痛、神経痛（ｔｒａｐｐｅｄ ｎｅｒｖｅ）（中枢及び／又は末梢）、脊柱及び／又は脳損傷、（脊柱及び／又は脳の）虚血、神経変性、（脊柱及び／又は脳の）出血性卒中及び卒中後痛の予防及び／又は治療に特に有用である。
本発明の化合物は、ぼうこうの機能亢進、ぼうこうの反射亢進、不安定ぼうこう、失調、切迫性排尿（ｕｒｇｅｎｔ ｍｉｃｔｕｒｉｔｉｏｎ）、尿失禁、ぼうこう炎、腎炎性仙痛、骨盤の過敏症、骨盤痛などの泌尿器障害を予防及び／又は治療する医薬品の調製に使用することができる。
本発明の化合物は、婦人科の障害、例えば、会陰部痛及び卵管炎又は月経困難に付随するとう痛を予防及び／又は治療する医薬品の調製に使用することができる。
これらの生成物は、胃食道逆流障害、胃潰よう、十二指腸潰よう、機能性消化不良、結腸炎、ＩＢＳ、クローン病、すい炎、食道炎、胆石仙痛などの胃腸疾患を予防及び／又は治療する医薬品の調製に使用することもできる。
同様に、本発明の生成物は、ぜん息、咳そう、ＣＯＰＤ、気管支収縮、炎症性障害などの呼吸器障害の予防及び／又は治療に有用であり得る。本発明の生成物は、乾せん、掻よう症、皮膚、眼球又は粘膜の過敏、ヘルペス及び帯状ほう疹の予防及び／又は治療に使用することもできる。
その態様の別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物を有効成分として含む薬剤組成物に関する。この薬剤組成物は、本発明による少なくとも１種類の化合物又は薬剤として許容される前記化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物の有効量と、薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含む。
前記賦形剤は、剤形及び所望の投与方法に従って、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮又は直腸投与用の本発明の薬剤組成物においては、上記式（Ｉ）の有効成分又はその考えられる塩、溶媒和物若しくは水和物は、上記障害又は疾患の予防又は治療のために、標準の医薬品賦形剤との混合物として単位投与剤形でヒト及び動物に投与することができる。
適切な単位投与剤形は、錠剤、軟又は硬カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口液剤又は懸濁液剤などの経口剤形、舌下、頬、気管内、眼内及び鼻腔内投与剤形、吸入投与剤形、局所、経皮、皮下、筋肉内又は静脈内投与剤形、直腸投与剤形並びに移植片を含む。局所適用の場合、本発明による化合物をクリーム剤、ゲル剤、ポマード剤又はローション剤に使用することができる。
例として、錠剤の形の本発明による化合物の単位投与剤形は以下の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位剤形は、ガレヌス製剤（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍ）によって、体重１ｋｇ当たり活性成分０．００１から３０ｍｇの連日投与が可能なように投薬される。
これよりも高い又は低い投与量が適切である特別な場合もあり得る。かかる投与量は本発明の範囲から逸脱しない。通常の治療によれば、各患者に適切な投与量は、投与方法、前記患者の体重及び応答に応じて医師が決定する。
その態様の別の態様によれば、本発明は、本発明による化合物又は薬剤として許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、上記病状の治療方法にも関する。

Claims (9)

  1. 塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、式（Ｉ）に対応する化合物：
    Figure 0005242167
     （式中、
    ｎは０、１、２又は３であり、
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５は互いに独立に、水素又は、ハロゲン原子、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５又はアリール基であり、該アリールは、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロ又はシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、水素原子、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン若しくはアリール基であり、又はＲ１とＲ２は、これらを有する窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン又はホモピペラジン基を形成し、この基はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン又はアリール基で置換されていてもよく、
    Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、水素原子、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
    Ｒ５はＣ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基であり、
    Ｗは、位置１、２、３又は４を介して窒素原子に連結された、次式の縮合二環式基であり、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、インドリニル、、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びキノリル基から選択され、
    Figure 0005242167
     Ａの炭素原子は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル又はアリール基から選択される１個以上の基で置換されていてもよく、
    Ａの窒素原子は、オキソ基で置換された炭素原子に該窒素が隣接するときにはＲ６で置換されていてもよく、それ以外の場合にはＲ７で置換されていてもよく、
    Ｒ６は、水素原子又はＣ１−Ｃ６−アルキル基であり、
    Ｒ７は、水素原子、あるいはＣ１−Ｃ６−アルキル又はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２基であり、ならびに
    複素環Ａの硫黄原子は場合によっては酸化型であり、
    複素環Ａの窒素原子は場合によっては酸化型である。）
  2. ｎが０又は１であることを特徴とする、塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４及びＺ５が互いに独立に、水素原子、あるいはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル又はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基であることを特徴とする、塩基付加塩又は酸付加塩の形の、また、水和物又は溶媒和物の形の、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であり、
    一般式（ＩＶ）
    Figure 0005242167
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基である。）
    の化合物を、一般式（Ｖ）
    Figure 0005242167
     （式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、一般式（Ｖ）の化合物のアミドは、一般式（Ｖ）の化合物に対するトリメチルアルミニウムの事前の作用（ｔｈｅ ｐｒｉｏｒ ａｃｔｉｏｎ）によって調製される。）
    の化合物のアミドと、溶媒の還流温度で反応させることを特徴とする、方法。
  5. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するであり、
    一般式（ＩＶ）
    Figure 0005242167
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｂはヒドロキシル基である。）
    の化合物が、溶媒の還流温度で、塩化チオニルの作用によって、酸塩化物に転化され、
    次いで、得られる一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢは塩素原子である。）が、塩基の存在下で、一般式（Ｖ）
    Figure 0005242167
     （式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。）
    の化合物と反応する、
    或いは、カップリング反応が、一般式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りであり、ならびにＢはヒドロキシル基である。）と、一般式（Ｖ）の化合物（式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。）との間で、カップリング剤及び塩基の存在下で、溶媒中で実施される
    ことを特徴とする、方法。
  6. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容される、式（Ｉ）の化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬品。
  7. 請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬剤として許容される、この化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物、及び薬剤として許容される少なくとも１種類の賦形剤とを含むことを特徴とする、薬剤組成物。
  8. ＴＲＰＶ１受容体が関与する病状を予防又は治療する医薬品を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. とう痛、婦人科の障害、胃腸疾患、呼吸器障害、乾せん、掻よう症、皮膚、眼球又は粘膜の過敏、ヘルペス及び帯状ほう疹を予防又は治療する医薬品を調製するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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