KR20090042239A - Ｎ-(아미노헤테로아릴)-1ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체,그의 제조 방법 및 치료 용도 - Google Patents

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로렌트 뒤부아
야니크 에반노
안드레 멜란다
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Abstract

본 발명은 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 제조 방법 및 치료적 용도에 관한 것이다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112009004897315-PCT00029
상기 식에서:
X1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
X2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이며;
X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, Ra 및 Rb는 임의 치환될 수 있다.
N-(아미노헤테로아릴)-1H-인돌-2-카르복스아미드 유도체, TRPV1 수용체, 길항제 활성

Description

Ｎ-(아미노헤테로아릴)-1Ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체, 그의 제조 방법 및 치료 용도{N-(AMINOHETEROARYL)-1H-INDOLE-2-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF AND THERAPEUTIC USE THEREOF}
본 발명의 주제는 시험관 내에서 및 생체 내에서 TRPV1 (또는 VR1) 유형의 수용체에 대하여 길항제 활성을 나타내는 N-(아미노헤테로아릴)-1H-인돌-2-카르복스아미드 유도체이다.
본 발명의 제1 주제는 하기 화학식 (I)에 해당하는 화합물이다.
본 발명의 또 다른 주제는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 주제는 특히 의약 또는 제약 조성물에 있어서 화학식 (I)의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)에 해당한다.
[화학식 Ⅰ]
Figure 112009004897315-PCT00001
상기 식에서:
X1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Z1, Z2, Z3 및 Z4는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 적어도 하나가 질소 원자에 해당하고 적어도 하나는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된, 고리에 존재하는 상기 질소 원자 또는 질소 원자들 중 하나는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
Y는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, 티올, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, Ra 및 Rb가 서로 동일하거나 다른 하나 이상의 Rc기로 임의 치환되는 것이 가능하고;
Rc는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 시아노, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR4, NR3CONR1R2, 히드록실, 티올, 옥소, 티오, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R5는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
R6는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 헤테로아릴, 히드록실, 티올, 옥소 또는 티오 기를 나타내고;
R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물에서, 질소 원자(들)는 산화된 형태(N-옥시드)일 수 있다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제1 하위군의 화합물은, X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제2 하위군의 화합물은, X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 불소 원자 또는 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제3 하위군의 화합물은, X1 및 X4가 수소 원자를 나타내고, X2 및 X3가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제4 하위군의 화합물은, X1 및 X4가 수소 원자를 나타내고, X2 및 X3가, 서로 독립적으로, 수소 또는 불소 원자 또는 트리플루오로메틸 기로부터 선택된 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제5 하위군의 화합물은, Z1, Z2, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 그 중 적어도 2개는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된, 고리에 존재하는 상기 질소 원자 또는 질소 원자들 중 하나는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제6 하위군의 화합물은, Z1 및 Z2가 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4가 질소 원자를 나타내며, R6가 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제7 하위군의 화합물은 Z1 및 Z2가 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4가 질소 원자를 나타내며, R6가 수소 원자에 해당하는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제8 하위군의 화합물은, Z1, Z2, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 하나는 질소 원자에 해당하고 나머지는 C(R6) 기에 해당하며;
위치 1의 질소로 정의된, 고리에 존재하는 상기 질소 원자 또는 질소 원자들 중 하나는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제9 하위군의 화합물은 Z1 및 Z2가 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내며, Z3 및 Z4 중의 하나는 C(R6) 기에 해당하고;
R6가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제10 하위군의 화합물은, Z1 및 Z2가 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내며, Z3 및 Z4 중의 하나는 C(R6) 기에 해당하고;
R6가 수소 또는 불소 원자 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제11 하위군의 화합물은, Z4가 질소 원자를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3가, 서로 독립적으로, C(R6) 기를 나타내며; 위치 1의 질소로 정의된 고리에 존재하는 상기 질소 원자는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제12 하위군의 화합물은, Z4가 질소 원자를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3가, 서로 독립적으로, C(R6) 기를 나타내며, R6가 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제13 하위군의 화합물은, Z4가 질소 원자를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3가, 서로 독립적으로, C(R6) 기를 나타내며, R6가 수소 또는 불소 원자 또는 메틸 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제14 하위군의 화합물은, n이 1인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제15 하위군의 화합물은, Y가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제16 하위군의 화합물은 Y가 페닐 또는 피리디닐을 나타내는 화합물로 구성되고, 상기 페닐은 할로겐 원자로 임의 치환된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제17 하위군의 화합물은, Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O- 기를 나타내고, Ra 및 Rb가 하나 이상의 서로 동일하거나 다른 Rc 기로 임의로 치환되는 것이 가능하며;
Rc가 C1-C6-알콕실, NH2 또는 히드록실 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제18 하위군의 화합물은, Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기를 나타내고, Ra 및 Rb를 하나 이상의 서로 동일하거나 다른 Rc 기 (Rc는 옥소 기를 나타냄)로 임의로 치환하는 것이 가능한 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제19 하위군의 화합물은, Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 메틸, 프로필 또는 시클로프로필 기를 나타내고, Ra 및 Rb를 Rc 기 (Rc 기는 옥소 기를 나타냄)로 임의로 치환하는 것이 가능한 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제20 하위군의 화합물은, X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, n, Y, Ra 및 Rb가 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, 단, Y가 비치환 페닐을 나타내면, n은 2 또는 3과 같은 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제21 하위군의 화합물은 X1, X2, X3, X4, Z1, Z2, Z3, Z4, n, Y, Ra 및 Rb가 상기 하위군에 정의된 바와 같은 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 제22 하위군의 화합물은, X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택되고/거나;
Z1, Z2, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내며, 하나는 질소 원자에 해당하고 나머지는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된 고리에 존재하는 상기 질소 원자는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
R6 및 R7이 화학식 (I)에 정의된 바와 같고/거나;
n이 1과 같고/거나;
Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O- 기를 나타내고, Ra 및 Rb가 하나 이상의 서로 동일하거나 다른 Rc기로 임의로 치환되는 것이 가능하며;
Rc가 C1-C6-알콕실, NH2 또는 히드록실 기를 나타내는 것인 화합물로 구성된다.
본 발명의 주제인 화학식 (I)의 화합물 중에서, 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다.
1. N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
2. N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
3. N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-벤질-1H-인돌-2-카르복사미드
4. N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-벤질-1H-인돌-2-카르복사미드
5. N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-6-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
6. N-[5-(디메틸아미노)피리딘-2-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
7. N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
8. N-[6-(1-프로필아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
9. N-[6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
10. N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 및 그의 히드로클로라이드 염 (1:1)
11. N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
12. N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
13. N-[6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
14. N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-6-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
15. N-[6-메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
16. N-[6-디메틸아미노-5-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
17. N-[6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
18. N-[6-메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
19. N-[6-디메틸아미노-5-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
20. N-[6-디메틸아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
21. N-[6-메틸아미노-2-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
22. N-[5-(디메틸아미노)피리다진-2-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 및 그의 히드로클로라이드 염 (1:1)
23. N-[5-(디메틸아미노)피리다진-2-일]-5-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
24. N-[5-(디메틸아미노)피리다진-2-일]-6-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
25. N-[5-(디메틸아미노)피리다진-2-일]-5-트리플루오로메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
26. N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
27. N-[6-디메틸아미노-5-플루오로피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
28. N-[6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
본 발명의 문맥상:
- Ct-Cz (여기서 t 및 z는 1 내지 7의 값을 취할 수 있음)는 t 내지 z개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 사슬로 해석된다. 예를 들어 C1-C3는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 탄소 사슬로 해석된다;
- 알킬은 포화, 선형 또는 분지형, 지방족 기로 해석된다. 언급할 수 있는 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 또는 펜틸 기 등을 들 수 있다;
- 알킬렌은 포화, 선형 또는 분지형, 2가 알킬 기로 해석된다. 예를 들어, C1-3-알킬렌 기는 1 내지 3개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 2가 탄소 사슬, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다;
- 시클로알킬은 시클릭 탄소 기로 해석된다. 언급할 수 있는 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기 등을 들 수 있다;
- 플루오로알킬은 1개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬기로 해석된다;
- 알콕실은 -O-알킬 라디칼로 해석된다 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 플루오로알콕실은 한 개 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕실 기로 해석된다;
- 티오알킬은 -S-알킬 라디칼로 해석된다 (여기서 알킬 기는 앞서 정의된 바와 같음);
- 아릴은 6 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 시클릭 기로 해석된다. 언급할 수 있는 아릴 기의 예로는, 페닐 또는 나프틸 기를 들 수 있다;
- 헤테로아릴은 O, S 또는 N로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 방향족 시클릭 기로 해석된다. 언급할 수 있는 예로는 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 이소벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴녹살리닐 기를 들 수 있다;
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 해석된다;
- "옥소"는 "=O"를 의미한다;
- "티오"는 "=S"를 의미한다.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 그들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 상기 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 포함하는 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 든다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 부가 염은 본 발명의 범주에 든다. 상기 염은 제약상 허용가능한 산으로 유리하게 제조되지만, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 정제 또는 분리에 유용한 다른 산의 염 또한 본 발명의 범주에 든다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉 1개 이상의 물 분자 또는 용매와의 조합물 또는 회합물의 형태로 존재할 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물 또한 본 발명의 범주에 든다.
이하의 본문 중에서, "이탈기"라는 용어는 전자쌍의 이탈과 헤테로 결합의 분열에 의해 분자로부터 쉽게 분리될 수 있는 기를 의미한다. 상기 기는, 예를 들어 치환 반응 도중에 다른 기로 쉽게 대체될 수 있다. 상기 이탈기는, 예를 들어, 할로겐 또는 활성화된 히드록실 기, 예컨대 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 트리플레이트, 아세테이트 등이다. 이탈기의 예 및 그들의 제조를 위한 참조문헌은 문헌 ["Advances in Organic Chemistry" J.　March, 5th Edition, Wiley Interscience, 2001]에 제공된다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 예시한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 1에 따르면, 화학식 (IV)의 화합물은 X1, X2, X3 및 X4가 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, B가 C1-C6-알콕실 기를 나타내는 것인 화학식 (II)의 화학물을 Y 및 n이 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, LG가 히드록실 기인 이탈 기를 나타내는 것인 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
화학식 (II)의 화합물은 시판되거나, 문헌 (예를 들어, [D.　Knittel, Synthesis, 1985, 2, 186]; [T.M.　Williams, J. Med . Chem ., 1993, 36(9), 1291]; JP2001151771A2)에 기재된 다수의 방법에 따라 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00002
화학식 (III)의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고 LG가 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 극성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 아세톤 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산칼륨의 존재 하에 수행될 수 있다 (n　=　1: 문헌 [Kolasa　T., Bioorg.Med.Chem., 1997, 5(3), 507], n　=　2: 문헌 [Abramovitch　R., Synth . Commun., 1995, 25(1), 1]).
화학식 (III)의 화합물이, n이 1, 2 또는 3이고, LG가 히드록실 기를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 화학식 (IV)의 화합물은 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 용액으로서 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 반응물 존재하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다 (문헌 [O.　Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28]).
화학식 (III)의 화합물이, n이 0이고, LG가 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 이탈기를 나타내는 것으로 정의되는 경우에는, 상기 반응은 80℃와 250℃ 사이의 온도에서 브롬화구리 또는 산화구리와 같은 구리계 촉매와 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 수행될 수 있다 (문헌 [Murakami　Y., Chem . Pharm . Bull., 1995, 43(8), 1281]). 문헌 [S.L.　Buchwald, J. Am . Chem . Soc., 2002, 124, 11684]에 설명된 좀 더 순한 조건을 사용하는 것 또한 가능하다.
B가 C1-C6-알콕실 기를 나타내는 화학식(IV)의 화합물은, 에탄올과 같은 용 매 중 용액으로서 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 염기의 작용에 의해, B가 히드록실 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있다. B가 히드록실 기를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물은 그 후, 디클로로메탄과 같은 용매 중에 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제의 작용에 의해, B가 염소 원자를 나타내는 화학식 (IV)의 화합물로 전환될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 그 후, 예를 들어, 위에서 얻어진 것과 같은, B가 염소 원자인 화학식 (IV)의 화합물을, 디클로로에탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 하에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb가 화학식 (I)에 정의된 바과 같은 것인 화학식 (V)의 아민과 반응시켜 얻을 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 위에서 얻어진 것과 같이, B가 히드록실 기인 화학식 (IV)의 화합물을, 디에틸 시아노포스포네이트와 같은 커플링제와 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb가 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것인 화학식 (V)의 아민과 반응시켜 얻을 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노 기 또는 아릴을 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 이탈기 예를 들어, 브롬을 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 해당 화합물에 대하여 수행되고, 금속, 예컨대 팔라듐으로 촉매화 되는 커플링 반응을 통해서 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 C(O)NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 시아노 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3, X4 및/또는 R6가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기에 해당하는 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, X1, X2, X3, X4 및/또는 R6가 C1-C6-티오알킬 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 해당 화합물의 산화에 의해서 수득할 수 있다.
마찬가지로, Y가 -S(O)-알킬 또는 -S(O)2-알킬 기로 치환된 화학식 (I) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, Y가 C1-C6-티오알킬 기로 치환된 화학식 (I) 및 (IV)의 해당 화합물의 산화에 의해서 수득할 수 있다.
Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4가 C(R6) 기 (여기서 R6는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, Z1, Z2, Z3 및/또는 Z4가 C(R6) 기 (여기서 R6는 C1-C6-알콕실 기를 나타냄)를 나타내는 것인 화학식 (I)의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 환원 후 아실화 또는 술포닐화에 의해서, X1, X2, X3 및/또는 X4가 니트로 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 NR1R2, NR3COR4 또는 NR3SO2R5 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서, 염기, 포스핀, 팔라듐계 촉매의 존재 하에 각각 아민, 아미드 또는 술폰아미드와의 커플링 반응에 의하여, X1, X2, X3 및/또는 X4가 예를 들어, 브롬 원자를 나타내는 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 해당 화합물로부터 수득할 수 있다.
X1, X2, X3 및/또는 X4가 SO2NR1R2 기를 나타내는 것인 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은, 문헌 [Pharmazie, 1990, 45, 346]에 기재된 것과 유사한 방법을 통해서, 또는 문헌에 기재되거나 당업자에게 공지된 방법에 따라서 수득할 수 있다.
NRaRb가 NH2 기에 해당하는 것인 화학식 (I)의 화합물은, 당업자에게 공지되거나 문헌에 기재된 (문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience]) 조건에 따라서, NRaRb　=　NH-PG이고, PG는 아세틸 또는 tert-부톡시카르보닐 기와 같은 보호기인 화학식 (I)의 화합물의 전구체로부 터 수득할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되거나, 문헌 (문헌 [Carling　R.W. et al., J.Med.Chem., 2004 (47), 1807-1822] 또는 문헌 [Russel　M.G.N. et al., J. Med . Chem., 2005 (48), 1367-1383])에 기재되어 있거나 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 입수가능하다. 화학식 (IV)의 몇몇 화합물은 문헌 (예컨대 WO2007/010144)에 기재되어 있다. 화합물 (V) 및 다른 반응물은, 그들의 제조 방법이 기재되지 않은 경우에는, 시판되거나 문헌(예를 들어 WO05028452, WO02048152, WO06040522, WO04052869, WO04/062665, JP540028330, GB　870　027, US　410　4385, WO04110985, 문헌 [Heterocycles, 1977, 6(12), 1999-2004])에 기재되어 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 화학식 (Va) 및 (Vb)의 화합물 또한 발명의 주제로 한다. 상기 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용하다.
[화학식 Ⅴa] [화학식 Ⅴb]
Figure 112009004897315-PCT00003
Va 및 Vb의 아민은 실시예 8 및 10에 기재된 방법에 따라서 제조한다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제법을 기술한다. 이들 실시 예는 본 발명을 한정하지 않으며, 단지 예시할 뿐이다. 예로서 제공되는 화합물의 번호는 표 1에 제공되는 것들을 가리킨다. 원소 미세분석, LC-MS 분석 (질량분광법과 결합된 액체 크로마토그래피), IR 스펙트럼 및 NMR 스펙트럼으로, 수득한 화합물의 구조를 확인한다.
실시예 1 (화합물 1)
N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
1.1 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산
50　ml의 물 중의 1.15　g (28.92　mmol)의 수산화나트륨 펠릿으로부터 제조한 수산화나트륨 수용액을 241　ml의 에탄올 중 7.6　g (24.10　mmol)의 에틸 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (WO2006/024776)의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 두 시간 동안 가열하고 그 후 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 200　ml의 물에 녹인다. 상기 용액을 100　ml의 에틸 에테르로 2번 세척하고, 소량의 농축된 염산을 계속 첨가하여 산성화시키고, 그 후 200　ml의 에틸 아세테이트로 추출한다. 마지막으로 유기상을 100　ml의 물로 2번 그리고 50　ml의 포화된 염화나트륨 용액으로 1번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시킨다. 감압 하에 50℃에서 건조시킨 후, 예상 생성물 6.4　g를 고체 형태로 수득하였으며, 이것은 그대로 다음 단계에서 이용될 것이다.
1.2 N-[6-(메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 (화합물 1)
0.27　ml (1.67　mmol)의 디에틸 시아노포스포네이트를 20℃에서 아르곤 하에 10　ml의 무수 디메틸포름아미드 중 0.4　g (1.39　mmol)의 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (단계1.1에서 얻음)과 0.216　g (1.67　mmol)의 3-아미노-6-(메틸아미노)피리딘 (WO2005/028452)의 용액에 적가한다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 그 후 0.43　ml (3.08　mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 50　ml의 에틸 아세테이트에 녹인다. 이 용액을 그 후 20　ml의 탄산수소나트륨 포화 용액으로, 50　ml의 물로 그리고 20　ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속으로 3회 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 수득한 고체를 뜨거운 이소프로필 에테르로 연화 처리한다. 감압 하에 건조시킨 0.471　g의 고체를 수득하였다.
Figure 112009004897315-PCT00004
실시예 2 (화합물 2)
N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1)
2.1 N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
0.27　ml (1.67　mmol)의 디에틸 시아노포스포네이트를 20℃에서 아르곤 하에, 3.5　ml의 무수 디메틸포름아미드 중 0.4　g (1.39　mmol)의 5-플루오로-1-(3-플루오 로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (실시예　1.1에서 얻어짐)과 0.229　g (1.67　mmol)의 3-아미노-6-(디메틸아미노)피리딘의 용액에 적가한다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 0.43　ml (3.06　mmol)의 트리에틸아민을 적가한다. 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 50　ml의 에틸 아세테이트에 녹인다. 이 용액을 그 후 20　ml의 탄산수소나트륨 포화 용액으로, 50　ml의 물로 그리고 20　ml의 염화나트륨 포화 용액으로 연속으로 3회 세척한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 감압 하에서 농축시킨다. 수득한 고체를 뜨거운 이소프로필 에테르로 연화 처리한다. 여과에 의해 0.423　g의 고체가 수득되었고, 감압 하에 건조되어 다음 단계에서 사용된다.
2.2 N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 2)
이소프로필 에테르 중 단계 2.1에서 얻은 고체의 현탁액과 디옥산 중 염산의 4 N 용액을 0℃에서 교반시킨다. 여과하여 고체를 수득하고, 건조하고, 뜨거운 이소프로필 에테르로 다시 연화 처리하고, 여과하여 수득한 후, 감압 하에 건조시킨다.
Figure 112009004897315-PCT00005
실시예 　3 (화합물 12)
N-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
2　ml 의 무수 디메틸포름아미드 중 0.185　g (1.35　mmol)의 3-아미노-6-(디메틸아미노)피리딘 (WO2005/028452)을 20℃에서 아르곤 하에, 6　ml의 무수 디메틸포름아미드 중 0.35　g (1.04　mmol)의 5-트리플루오로메틸-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736), 0.198　g (1.14　mmol)의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 0.165　g (1.14　mmol)의 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 100　ml의 물에 녹인(run onto) 후, 50　ml의 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 이어서 유기상을 합하고, 20　ml의 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 예상 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리를 수행하여 실리카 칼럼 크로마토그래피를 한다. 0.19　g의 예상 화합물이 분리된다.
Figure 112009004897315-PCT00006
실시예 　4 (화합물 16)
N-[6-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
화합물 16은 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 3-아미노-5-메틸-6-디메틸아미노피리딘 (GB　870　027)으로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00007
실시예 　5 (화합물 19)
N-[6-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드
5.1 5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산
80　ml의 에탄올과 2　ml의 물 중 2.1　g (7.04　mmol)의 에틸 5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트와 1.18　g (21.12　mmol)의 수산화칼륨의 용액을 2시간 동안 환류 하에 가열시킨다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시킨다. 100　ml의 물을 섞고, 농축된 염산 용액을 첨가하여 용액의 pH 값을 pH 8로 만든다. 여과에 의해 침전물을 모으고, 물로 세척한 후, 감압 하에 건조시킨다. 1.5　g의 예상 생성물이 수득된다.
융점: 282-283℃.
5.2 N-[6-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복사미드 (화합물 19)
화합물 19는, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 단계 5.1에서 합성된 5-플루오로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르복실산과 3-아미노-5-메틸-6-(디메틸아미노)피리딘 (GB　870　027)으로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00008
실시예 6 (화합물 20)
N-[6-(디메틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
화합물 20은, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 3-아미노-5-트리플루오로메틸-6-(디메틸아미노)피리딘으로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00009
실시예 　7 (화합물 11)
N-[6-(아세틸아미노)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
화합물 11은, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 6-아세틸아미노-3-아미노피리딘으로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00010
실시예 　8 (화합물 21)
N-[6-메틸아미노-2-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
8.1 6-메틸아미노-2-메틸-3-아미노피리딘 (화합물 Va)
50　ml의 메탄올 중 0.4　g (2.39　mmol)의 6-메틸아미노-2-메틸-3-니트로피리딘 (문헌 [Prace Naukowe Akedimii Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu (1988), 435, 119-28])과 0.1　g의 10% 옥탄 상의 팔라듐의 현탁액을 20℃에서, 6시간 동안, 4 기압의 수소 하에 교반시킨다. 이어서 반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과시키고, 그 후 감압 하에 농축시킨다. 0.33　g의 예상 생성물이 오일 형태로 분리되어 계속되는 합성에 그대로 사용될 것이다.
8.2 N-[6-메틸아미노-2-메틸피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 (화합물　21)
화합물 21은, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 단계 8.1에서 제조한 6-메틸아미노-2-메틸-3-아미노피리딘(Va)으로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00011
실시예 9 (화합물 27)
N-[6-디메틸아미노-5-플루오로피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)- 1H-인돌-2-카르복사미드
화합물 27은, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 0.3　g (1.04　mmol)의 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 0.3　g (1.57　mmol)의 6-디메틸아미노-5-플루오로-3-아미노피리딘 히드로클로라이드 (WO2004/110986)로부터 제조된다.
Figure 112009004897315-PCT00012
실시예 　10 (화합물 28)
N-[6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드
10.1 메틸　6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)-피리딘-3-카르복실레이트
2.5　g (10.43　mmol)의 메틸 6-클로로-4-(트리플루오로메틸)니코티네이트와 물 중 18.4　ml (146　mmol)의 40% 디메틸아민 용액의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서 냉각된 혼합물을 여과하여 침전물을 모으고, 150　ml의 물로 세척한다. 감압 하에 건조시키면, 2.3　g의 예상 화합물이 분리된다.
Figure 112009004897315-PCT00013
10.2 6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산
50　ml의 메탄올 및 2　ml의 물 중 0.78　g (13.9　mmol)의 수산화칼륨과 단계 10.1에서 얻은 2.3　g (9.27　mmol)의 메틸　6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)-피 리딘-3-카르복실레이트의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 감압하에 농축시킨다. 그 후 100　ml의 물을 첨가하고, 그 용액을 100　ml의 디클로로메탄으로 세척한 후, 농축된 염산을 첨가하여 pH　4까지 산성화시킨다. 여과에 의해 침전물을 모으고 50　ml의 물로 세척한다. 감압 하에 건조시키면, 1.7　g의 예상 화합물이 분리된다.
Figure 112009004897315-PCT00014
10.3 6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘
23 ml의 tert-부탄올 중 단계 10.2에서 얻은 1.7　g (7.26　mmol)의 6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산, 2.03　ml (9.44　mmol)의 디페닐 포스포릴 아지드 및 2.53　ml (18.15　mmol)의 트리에틸아민의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 50 ml의 물에 녹인 후, 50　ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 합치고, 50　ml의 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시킨다. 수득한 오일을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물로 용리를 수행하여 실리카 칼럼 크로마토그래피를 하여 정제한다. 0.75　g의 예상 생성물이 분리된다.
Figure 112009004897315-PCT00015
10.4 6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-3-아미노피리딘 히드로클로라이드 (아민 Vb)
디옥산 중 4 N 염산 8.5　ml 중 0.73　g (2.39　mmol)의 6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)피리딘 (단계 10.3에서 제조됨)의 용액을 환류하에 5시간 동안 교반시킨다. 이어서 200　ml의 에틸 에테르를 냉각된 반응 혼합물에 첨가한다. 여과에 의해 0.6　g의 침전물을 모은다.
Figure 112009004897315-PCT00016
10.5 N-[6-디메틸아미노-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]-5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복사미드 (화합물 28)
화합물 28은, 실시예 3에 기재된 것과 비슷한 방법을 통해서, 0.3　g (1.04　mmol)의 5-플루오로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르복실산 (WO2006/072736)과 단계 10.4에 기재된 0.328　g (1.36　mmol)의 6-디메틸아미노-4-트리플루오로메틸-3-아미노피리딘 히드로클로라이드로부터 제조한다.
Figure 112009004897315-PCT00017
본 발명에 따른 화학식 (I)의 일부 화합물의 화학 구조 및 물리적 성질은 다음 표 1에 기재되어 있다.
이 표에서:
- "m.p." 난은 생성물의 융점을 섭씨 (℃)로 제공하고;
- "염/염기" 난에서, "-"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내지만, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타내고, 괄호 안의 비는 산:염기 비이고;
- "nPr"은 선형 프로필 사슬을 나타내고, "cycloPr"은 시클로프로필 기를 나타내며, "Ac"는 아세틸 기를 나타낸다.
Figure 112009004897315-PCT00018
Figure 112009004897315-PCT00019
본 발명의 화합물을, 치료 활성을 갖는 물질로서의 그들의 이점을 입증하는 시험관 내 및 생체 내 약리학적 시험에 적용시켰다.
본 발명의 화합물은 또한, 양호한 생체 내 활성을 제공하는 수 용해도 특징을 나타내었다.
래트 DRG 에 대한 캡사이신으로 유도된 전류의 억제 시험
- 래트 배근 신경절 (DRG) 세포의 일차 배양:
DRG의 뉴런은 자연상태에서 TRPV1 수용체를 발현한다.
신생 래트 DRG의 일차 배양물을 1일령 래트를 사용하여 제조하였다. 간략하게는, 절제 후, 신경절을 트립신처리하고, 세포를 부드러운 분쇄에 의해서 기계적으로 파쇄시켰다. 세포를 10％ 소 태아 혈청, 25 mM KCl, 2 mM 글루타민, 100 ㎍/ml 겐타마이신 및 50 ng/ml의 NGF를 함유하는 이글(Eagle) 기본 배양 배지에 재현탁시킨 후, 라미닌으로 코팅한 유리 커버슬립에 놓고 (커버슬립 당 0.25 × 106개의 세포), 이어서, 이것을 코닝(Corning) 12-웰 접시에 두었다. 세포를 5％ CO2 및 95％ 공기를 함유하는 가습 대기 중에서 37℃에서 인큐베이션시켰다. 시토신 β-D-아라비노시드 (1 μM)를 배양 48시간 후에 첨가하여 비-신경성 세포의 성장을 막았다. 커버 슬립을 배양 7-10일 후에 패치-클램프 연구용 실험 챔버로 옮겼다.
- 전기생리학:
세포 조직표본을 함유하는 측정 챔버 (부피 800 ㎕)를 호프만(Hoffman) 렌즈 (뉴욕 소재의 모듈레이션 콘트라스트(Modulation Contrast))가 장착된 도립 현미경 (올림푸스(Olympus) IMT2)의 스테이지에 놓고, 400× 배율로 관찰하였다. 챔버는 8개의 주입구가 있으며, 폴리에틸렌 튜브 (개구 500 ㎛)로 이루어진 그의 유일한 배출구가 연구 중인 세포로부터 최소 3 mm에 위치하는 용액 분배기를 사용하여 지속적으로 중력-유입 (2.5 ml/min)시켰다. 패치-클램프 기술의 "전세포" 구조를 사용하였다. 보로실리케이트-유리 피펫 (저항 5-10 Mohms)을 3D 압전 미세조작기 (벌리(Burleigh), PC1000)를 이용하여 세포에 가까이 대었다. 전체 전류 (막전위 설정 -60 mV)를 피클램프8(Pclamp8) 소프트웨어 (캘리포니아주 포스터시 소재의 액슨 인스트루먼츠(Axon Instruments))를 구동 중인 PC에 연결된 액소패치(Axopatch) 1D 증폭기 (액슨 인스트루먼츠)로 기록하였다. 전류 좌표를 지면에 기록하고, 동시에 디지털화 (샘플링 주파수 15 내지 25 Hz)하여, PC의 하드 디스크에 입력하였다.
마이크로몰 캡사이신 용액의 적용은 DRG 세포 (전압 설정 -70 mV)에 들어오는 양전류를 발생시킨다. 수용체의 탈감작을 최소화시키기 위해서, 캡사이신의 두 적용 사이에 1분의 최소 간격을 관찰하였다. 대조 기간 (캡사이신 반응 단독의 안정화) 후, 시험 화합물을 4 내지 5분의 시간 동안 주어진 농도 (10 nM 또는 1 nM의 농도)로 단독 적용하였고, 그동안 (최대 억제를 얻기 위한) 여러 가지 캡사이신 + 화합물 시험을 수행하였다. 결과는 대조 캡사이신 반응의 억제 백분율로서 표현하였다.
캡사이신 반응 (1 microM)의 억제 백분율은 10 nM 내지 0.1 nM의 농도에서 시험한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에서 20％ 내지 100％였다 (표 2의 예 참조).
따라서, 본 발명의 화합물은 TRPV1 유형의 수용체의 효과적인 시험관 내 길항제이다.
Figure 112009004897315-PCT00020
마우스 각막 자극 시험
캡사이신의 자극적 성질은 각막에서 쉽게 평가되는데, 이는 상기 장기가 C 섬유로 가장 조밀하게 신경이 발달된 장기 중 하나이기 때문이다. 이러한 정황상, 예비 실험으로부터, 매우 소량의 캡사이신 (160 μM의 농도에서 2 ㎕)을 동물의 각막 표면에 적용하여 자극과 연관된 많은 종류의 정형화된 유형의 행동을 이끌어 내었으며, 이것들은 기록하기 용이하였다. 눈 깜박거리기, 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르기, 양쪽 앞발로 안면 문지르기, 뒷발로 같은 쪽 안면 긁기를 포함한다. 상기 행동의 지속시간은 관찰 중 2분을 넘기지 않았고, 그 후 동물은 그의 평상시의 활동을 되찾았다. 게다가 그의 외관은 역시 정상이다. 마우스는 털을 곧추세우고 구석에 숨지 않았고, 관찰가능한 어떠한 고통의 기미도 나타내지 않았다. 그것으로부터 상기 투여량에서 캡사이신의 작용 지속시간은 2분 미만이라고 결론지을 수 있다.
방법의 개요:
일련의 실험의 원리는 본 발명의 화합물이 소정량의 캡사이신으로 유도된 행동 반응에 영향을 미칠 수 있는지의 여부를 측정하는 것이다. 캡사이신을 처음에 DMSO 중 25 mM로 희석시키고, 최종 사용을 위해서는, 생리식염수 중 10％ 트윈(Tween) 80에 희석시켰다. 대조 연구로부터, 이러한 조건 하에서는 용매의 효과는 없는 것으로 나타났다.
실제로, DMSO 중 25 mM로 준비되고, 최종 사용을 위해, 생리식염수 중 10％ 트윈(Tween) 80으로 500μM의 더 진한 농도로 희석시킨 시험 생성물을 캡사이신의 도포 10분 전에, 각막 표면에, 2μl의 부피 하에서, 국소적으로 도포하여 투여한다. 동물에게 앞서 나타낸 바와 같이 제조한 160 μM 캡사이신 용액 2 ㎕를 안구 점적으로 투여하였다. 점적 후 2분의 관찰 동안, 동물 각각에 대해서 점적된 눈을 같은 쪽 앞발로 문지르는 횟수를 기록하였다.
주어진 동물군에서, 보호 백분율은 다음과 같이 계산하였다:
P = 100 - ((화합물로 처리한 군에서 긁는 행동의 평균 횟수/용매로 처리한 군에서 긁는 행동의 평균 횟수) × 100)
상기 보호 백분율은 각 군의 동물 (n = 본 발명의 화합물로 시험한 동물의 수)에 대하여 평균하였다.
500μM의 농도로 사용한 본 발명의 대부분의 활성 화합물에 대해 상기 모델에서 평가한 보호 백분율은 20％ 내지 100％였다 (표 3에서 선택된 예 참조):
Figure 112009004897315-PCT00021
상기 시험의 결과는 본 발명의 대부분의 활성 화합물이 TRPV1 수용체의 자극에 의해서 유도되는 효과를 차단시킨다는 것을 보여준다.
따라서, 본 발명의 화합물은 의약의 제조, 특히 TRPV1 수용체가 연관된 병리상태의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 주제는 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 의약이다.
상기 의약은 특히 통증 및 염증, 만성 통증, 신경병증 (외상성, 당뇨성, 대사성, 전염성 또는 독성, 또는 항암 치료 또는 의원성 치료에 의해서 유발된) 통증, (골)관절염성 통증, 류마티스성 통증, 섬유근육통, 뼈통증(bone pain), 암-관련 통증, 삼차 신경통, 두통, 편두통, 치통, 화상, 일광화상, 교창 또는 곤충에 쏘임, 포진 후 신경통, 근육통, 신경 압박 (중추 및/또는 말초), 골수 및/또는 뇌 외상, (골수 및/또는 뇌의) 허혈, 신경변성, (골수 및/또는 뇌의) 출혈성 뇌졸중 또는 뇌졸중 후 통증의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
본 발명의 화합물은 비뇨기 장애, 예컨대 방광의 과다활동, 방광 과다반사, 방광 불안정, 실금, 급박성 배뇨, 요실금, 방광염, 신염성 선통, 골반 과민 및 골반 통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 여성외음부통 및 자궁관염 또는 월경통과 연관된 통증과 같은 부인과 장애의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
상기 생성물은 또한 위장 장애, 예컨대 위식도 역류 장애, 위 궤양, 십이지장 궤양, 기능성 소화불량, 대장염, IBS, 크론(Crohn) 질환, 췌장염, 식도염 및 쓸개급통증의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 당뇨병의 치료를 위한 의약을 제조하는 데에 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명의 생성물은 호흡기 장애, 예컨대 천식, 기침, COPD, 기관지수축 및 염증성 장애의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다. 상기 생성물은 또한 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 및 대상포진의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 우울증 치료용 의약의 제조에 사용할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 유효 투약량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 제약적 형태 및 원하는 투여 방식에 따라서, 당업자에게 공지된 통상의 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 표면, 국소, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 그의 임의적인 염, 용매화물 또는 수화물은, 앞서 언급한 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위하여, 전통적인 제약적 부형제와의 혼합물로서, 단위 투여 형태로 인간 및 동물에게 투여될 수 있다.
적당한 단위 투여 형태로는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 구강, 기관내, 안내 및 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 표면, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 임플란트가 포함된다. 표면 도포를 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기의 성분을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 소듐 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단위 형태를, 제약상의 투약 형태에 따라서, 체중 1 kg 당 0.001 내지 30 mg의 활성 성분이 매일 투여되도록 투약한다.
더 높거나 더 낮은 투약량이 적당한 특별한 경우가 있을 수 있으며, 상기의 투약량은 본 발명의 범주를 벗어나지 않는다. 통상의 관례에 따르면, 각 환자에게 적당한 투약량은 투여 방식, 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사가 결정한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 유효 투약량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 앞서 나타낸 병리상태의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 염기 또는 산-부가 염 형태, 또는 수화물 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 (I)의 화합물.
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112009004897315-PCT00022
    상기 식에서:
    X1은 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X2는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클 로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기 중에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    X3 및 X4는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Z1, Z2, Z3 및 Z4는, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 적어도 하나가 질소 원자에 해당하고 적어도 하나는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된, 고리에 존재하는 상기 질소 원자 또는 질소 원자 중 하나는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4의 위치에 있는 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    Y는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 시아노, C(O)NR1R2, 니트로, NR1R2, C1-C6-티오알킬, 티올, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 상기 아릴 및 아릴-C1-C6-알킬렌은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, Ra 및 Rb가 하나 이상의 서로 동일하거나 다른 Rc 기로 임의로 치환되는 것이 가능하고;
    Rc는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 시아노, C(O)NR1R2, NR1R2, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, OC(O)NR1R2, NR3COOR4, NR3CONR1R2, 히드록실, 티올, 옥소, 티오, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내며, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C1-C6-플루오로알콕실, 니트로 또는 시아노 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 아릴 기를 나타내거나; 또는 R1 및 R2는 함께, 그들을 지니고 있는 질소 원자와, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐 기를 형성하며, 상기 기는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기로 임의로 치환되고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    R5는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, 아릴-C1-C6-알킬렌, 아릴 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    R6는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, C1-C6-티오알킬, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌, 헤테로아릴, 히드록실, 티올, 옥소 또는 티오 기를 나타내고;
    R7은 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, C1-C6-알콕실, C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O-, C1-C6-플루오로알콕실, 아릴, 아릴-C1-C6-알킬렌 또는 헤테로아릴 기를 나타내고;
    화학식 (I)의 화합물의 질소 원자(들)는 산화된 형태일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알 킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    X1 및 X4가 수소 원자이고, X2 및 X3가, 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-플루오로알킬 기로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 적어도 2개는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된, 고리에 존재하는 상기 질소 원자 또는 질소 원자들 중 하나는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4 위치의 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되고; R6 및 R7이 제1항의 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Z1 및 Z2는 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4는 질소 원자를 나타내고 R6는 수소 원자에 해당하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    Z1, Z2, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내고, 하나는 질소 원자에 해당하고 나머지는 C(R6) 기에 해당하며; 위치 1의 질소로 정의된 고리에 존재하는 상기 질소 원자는, 상기 기준 질소에 대하여 2 또는 4 위치의 탄소 원자가 옥소 또는 티오 기로 치환되는 경우, R7으로 임의로 치환되고; R6 및 R7이 제1항의 화학식 (I)에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    Z1 및 Z2가 C(R6) 기를 나타내고, Z3 및 Z4가, 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 C(R6) 기를 나타내며, Z3 및 Z4중 하나는 C(R6) 기에 해당하고, R6는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    Z4가 질소 원자를 나타내고, Z1, Z2 및 Z3는, 서로 독립적으로, C(R6) 기를 나 타내고, R6는 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C1-C6-플루오로알킬 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    n은 1인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬, C3-C7-시클로알킬, C3-C7-시클로알킬-C1-C3-알킬렌, C1-C6-플루오로알킬, 히드록실, C1-C6-알콕실 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C6-알킬렌-O- 기를 나타내고, Ra 및 Rb를 동일하거나 서로 다른 하나 이상의 Rc 기로 임의 치환하는 것이 가능하고, Rc는 C1-C6-알콕실, NH2 또는 히드록실 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Ra 및 Rb가, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 C1-C6-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기를 나타내고, Ra 및 Rb를 동일하거나 서로 다른 하나 이상의 Rc 기로 임의 치환하는 것이 가능하고, Rc는 옥소 기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  13. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 용매 중에서 하기 화학식 (V)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112009004897315-PCT00023
    (상기 식 중, X1, X2, X3, X4, Y 및 n은 제1항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, B는 염소 원자를 나타낸다.)
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112009004897315-PCT00024
    (상기 식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 제1항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.)
  14. 하기 화학식 (IV)의 화합물을 용매 중에서 커플링제와 염기의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 Ⅳ]
    Figure 112009004897315-PCT00025
    (상기 식 중,X1, X2, X3, X4, Y 및 n은 제1항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, B는 히드록실 기를 나타낸다.)
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112009004897315-PCT00026
    (상기 식 중, Z1, Z2, Z3, Z4, Ra 및 Rb는 제1항에 따른 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.)
  15. 하기 화학식 (Va)의 화합물:
    [화학식 Ⅴa]
    Figure 112009004897315-PCT00027
  16. 하기 화학식 (Vb)의 화합물:
    [화학식 Ⅴb]
    Figure 112009004897315-PCT00028
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용가능한 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  19. TRPV1 유형의 수용체가 연관된 병리상태를 예방 또는 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용 도.
  20. 통증, 염증, 비뇨기 장애, 부인과 장애, 위장 장애, 호흡기 장애, 건선, 가려움증, 피부, 안구 또는 점막 자극, 헤르페스 또는 대상포진을 예방 또는 치료하기 위한, 또는 우울증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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