PT2046775E - Derivados de n-(amino-heteroaril)-1h-indole-2-carboxamidas, sua preparação e sua aplicação em terapêutica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N- (AMINO—HETEROARIL) —1JÍ-ÍNDOLE—2—CARBOXAMIDAS, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPÊUTICA" A invenção tem por objecto, compostos derivados de N-(amino-heteroaril)-lfí-indole-2-carboxamidas, que apresentam uma actividade antagonista in vitro e in vivo para os receptores do tipo TRPV1 (ou VR1).

Um primeiro objecto da invenção refere-se a compostos que respondem à fórmula geral (I) a seguir.

Um outro objectivo da invenção refere-se a processos de preparação dos compostos de fórmula geral (I).

Um outro objectivo da invenção refere-se à utilização dos compostos de fórmula geral (I), nomeadamente, em medicamentos ou em composições farmacêuticas.

Os compostos da invenção respondem à fórmula geral (I):

X

Y z=z ‘2

^—NRaRb (l) 1

X na qual

Xi representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Cq-Cg, ciano, CCCpNR^, nitro, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Cq-Cg, -S (0) 2~alquilo-Ci-C6, SO2NR1R2, aril-alquileno-Ci-Cg, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; X2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-Cg, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-Cg, ciano, C(0)NRiR2, tioalquilo-Ci-Cg, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2~alquilo-Ci-C6, SO2NR1R2, aril-alquileno-Ci-Cg, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, alcoxilo-Ci-Cg, f luoroalcoxilo-Cq-Cg, nitro ou ciano; X3 e X4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, alcoxilo-Ci-Cg, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-Cg-O-, f luoroalcoxilo-Ci-Cg, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR3R2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, — S (0) 2—alqui 10—Ci~Cg, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3S02Rs, 2 aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; 2, Z3, Z4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(R6> r pelo menos um correspondendo a um átomo de azoto e pelo menos um correspondendo a um grupo C(Re); o átomo de azoto ou um dos átomos de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; n é igual a 0, 1, 2 ou 3; Y representa um arilo ou um heteroarilo eventualmente substituído com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR3R2, tioalquilo-Ci-C6, tiol, -S (O)-alquilo-Ci-Ce, -S (O) 2-alquilo-Ci-C6, SO^NR^, NR3COR4, NR3S02R5, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo, estando o arilo e o arilo-alquileno-Ci-C6 eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7- 3 alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;

Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro;

Rc representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo-Ci—C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, NR7R2, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02Rs, 0C(0)NR!R2, NR3COOR4, NR3CONRiR2, hidroxilo, tiol, oxo, tio, arilo-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano;

Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; ou R2 e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, estando este grupo 4 eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, arilo-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; R6 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, heteroarilo, hidroxilo, tiol, oxo ou tio; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6 ou heteroarilo.

Nos compostos de fórmula geral (I), o ou os átomos de azoto podem estar sob a forma oxidada (N-óxido). 5 0 pedido W02006/072736Α divulga derivados de N-(heteroaril)-1H—índole-2-carboxamidas, bem como a sua utilização para prevenir ou tratar patologias nas quais os receptores do tipo TRPV1 estão envolvidos.

Esses derivados que ilustram o estado da técnica anterior diferenciam-se dos da presente invenção pela presença de um grupo bicíclico fundido ligado ao átomo de N do grupo amida.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Xi, X2, X3 e X4 são seleccionados, independentemente uns dos outros, de um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou f luoroalquilo-Ci-C6.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Xi, X2, X3 e X4 são seleccionados, independentemente uns dos outros, de um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo trifluorometilo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Xi e X4 representam um átomo de hidrogénio; X2 e X3 são seleccionados, independentemente um do outro, de um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo fluoroalquilo-Ci-C6.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Xi e X4 representam um átomo de hidrogénio; X2 e X3 são seleccionados, independentemente um do outro, de um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo trifluorometilo. 6

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4, Z2, Z3, Z4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(R6), pelo menos dois deles correspondendo a um grupo C(R6); o átomo de azoto ou um dos átomos de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo R6 e R7 tais como definidos na fórmula geral (I).

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 e Z2 representam um grupo C(Rg) e Z3 e Z4 representam um átomo de azoto; sendo R6 tal como definido na fórmula geral (I).

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 e Z2 representam um grupo C(R6) e Z3 e Z4 representam um átomo de azoto; correspondendo R6 a um átomo de hidrogénio.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um oitavo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4, Z2, Z3, Z4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(Rg), um correspondendo a um átomo de azoto e os outros correspondendo a um grupo C(Rg); o átomo de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo R6 e R7 tais como definidos na fórmula geral (I). 7

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um nono sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 e Z2 representam um grupo C(R6) e Z3 e Z4, independentemente um do outro, um átomo de azoto ou um grupo C(R6) , um de Z3 e Z4 correspondendo a um grupo C(Rg); Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou fluoroalquilo-C4-C6.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 e Z2 representam um grupo C(R6) e Z3 e Z4, independentemente um do outro, um átomo de azoto ou um grupo C(R6) , um de Z3 e Z4 correspondendo a um grupo C(Rg); Rg representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou trifluorometilo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 representa um átomo de azoto e Z4, Z2 e Z3 representam, independentemente uns dos outros, um grupo C(Rg); o átomo de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo Rg e R7 tais como definidos na fórmula geral (I).

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 representa um átomo de azoto e Z4, Z2 e Z3 representam, independentemente uns dos outros, um grupo C(R6); Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou fluoroalquilo-C4-C6.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo terceiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Z4 representa um átomo de azoto e Z3, Z2 e Z3 representam, independentemente uns dos outros, um grupo C (R6) ; R-6 representa um átomo de hidrogénio ou de flúor ou um grupo metilo ou trifluorometilo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo quarto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais n é igual a 1.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo quinto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Y representa um arilo ou um heteroarilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogéneo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo sexto sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Y representa um fenilo ou um piridinilo, estando o fenilo eventualmente substituído com um átomo de halogéneo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo sétimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro; 9

Rc representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, NH2 ou hidroxilo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo oitavo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro; Rc representa um grupo oxo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um décimo nono sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, propilo, ciclopropilo, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um grupo Rc, em que Rc representa um grupo oxo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um vigésimo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais

Xi, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4, η, Y, Ra e Rb são tal como definidos na fórmula geral (I); com a condição de que quando Y representa um fenilo não substituído, então n é igual a 2 ou 3.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um vigésimo primeiro sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais X4, X2, X3, X4, Z4, Z2, Z3, Z4, η, Y, Ra e Rb são tal como definidos nos sub-grupos acima. 10

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, um vigésimo segundo sub-grupo de compostos é constituído pelos compostos para os quais

Xlf X2, X3 e X4 são seleccionados, independentemente uns dos outros, de um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou fluoroalquilo-Ci-C6; e/ou

Zi, Z2, Z3, Z4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(Rg), um correspondendo a um átomo de azoto e os outros correspondendo a um grupo C(R6>; o átomo de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo R6 e R7 tais como definidos na fórmula geral (I); e/ou n é igual a 1; e/ou

Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro;

Rc representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, NH2 ou hidroxilo.

Dos compostos de fórmula geral (I) objectos da invenção, podem referir-se os seguintes compostos: 11 1. IV- [6-(metilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil) 1H-indole-2-carboxamida 2. Cloridrato (1:1) de (N- [6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1- (3-fluorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida 3 . IV- [6 - (metilamino) piridin-3-il] - 5-f luoro-1 -benzi 1-1íí-indole 2-carboxamida 4 . IV- [6 - (dimetilamino) piridin-3-il] - 5-f luoro-1 -benzi 1-1H-indole-2-carboxamida 5 . IV- [6 - (dimet ilamino) piridin-3-il] - 6-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida 6. N-[5-(dimetilamino)piridin-2-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida 7. IV- [6-(metilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(2-fluorobenzil) 1H-indole-2-carboxamida 8. Cloridrato (1:1) de IV-[6-(1-propilamino) piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida 9. Cloridrato (1:1) de IV-[6-(ciclopropilamino)piridin-3-il]-5 fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida 10 . IV- [6 - (dimetilamino) piridin-3-il ] -5-f luoro-1- ( 4-fluorobenzil)-lH-indole-2-carboxamida e o seu sal de cloridrato (1:1) 12 11. Ν-[(6-acetilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -Ιϋ-indole-2-carboxamida 12 . IV— [6 — (dimetilamino) piridin-3-il] - 5-trif luorometil-1- (3-f luorobenzil) -Ιϋ-indole-2-carboxamida 13. N-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -1/í-indole-2-carboxamida 14. N-[(6-acetilamino)-piridin-3-il]-6-trifluorometil-1-(3-f luorobenzil) -li7-indo le-2-carboxamida 15. N-[6-(metilamino)-4-metilpiridin-3-i1]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida 16. N-[6-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida 17. N-[6-(dimetilamino)-4-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(piridin-4-il-metil) -líí-indole-2-carboxamida 18. N- [6-(metilamino)-4-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(piridin-4-il-metil) -líí-indole-2-carboxamida 19. N-[6-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(piridin-4-il-metil) -li7-indole-2-carboxamida 20. N-[6-(dimetilamino)-5-trifluorometil-piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-índole-2-carboxamida 21. N- [(6-metilamino)-2-metil-piridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida 13 22 . IV- [5 - (dimet i lamino) piridazin-2-il]-5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-l.ff-indole-2-carboxamida e o seu sal de cloridrato (1:1) 23. IV-[5-(dimetilamino)piridazin-2-il]-5-trifluorometil-1-(3-f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida 24. IV-[5-(dimetilamino)piridazin-2-il]-6-trifluorometil-1-(3-fluorobenzil)-líí-indole-2-carboxamida 25. Cloridrato (1:1) de N- [5-(dimetilamino)piridazin-2-il]-5-trifluorometil-1-(piridin-4-il-metil)-lfí-indole-2-carboxamida 26. N-[6-(metilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(piridin-4-il-metil) -lfí-indole-2-carboxamida 27. N-[(6-dimetilamino)-5-fluoropiridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida 28. N-[(6-dimetilamino)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-5-fluoro-1- (3 — f luorobenzil) -líí-indole-2-carboxamida

No âmbito da presente invenção entende-se por:

Ct-Cz, em que tez podem ter os valores de 1 a 7, uma cadeia carbonada podendo ter de t a z átomos de carbono, por exemplo, uma cadeia carbonada C1-C3 que pode ter de 1 a 3 átomos de carbono; um alquilo: um grupo alifático saturado linear ou ramificado. A titulo de exemplos, podem referir-se os 14 grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terciobutilo, pentilo, etc; um alquileno: um grupo alquilo divalente saturado, linear ou ramificado, por exemplo, um grupo alquileno-Ci_3 representa uma cadeia carbonada divalente de 1 a 3 átomos de carbono, linear ou ramificada, por exemplo, um metileno, etileno, 1-metiletileno, propileno; um cicloalquilo: um grupo carbonado ciclico. A titulo de exemplos, podem referir-se os grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, etc; um fluoroalquilo: um grupo alquilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um alcoxilo: um radical -O-alquilo em que o grupo alquilo é tal como definido anteriormente; um fluoroalcoxilo: um grupo alcoxilo em que um ou vários átomos de hidrogénio foram substituídos com um átomo de flúor; um tioalquilo: um radical -S-alquilo em que o grupo alquilo é tal como definido anteriormente; um arilo: um grupo aromático cíclico compreendendo entre 6 e 10 átomos de carbono. A título de exemplos de grupos arilo, podem referir-se os grupos fenilo ou naftilo; 15 um heteroarilo: um grupo cíclico aromático de 5 a 10 ligações contendo de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, S ou N. A título de exemplos, podem referir-se os grupos imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, furanilo, tiofenilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotiazolilo, isobenzotiazolilo, benzotriazolilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, quinoxalinilo; um átomo de halogéneo: um flúor, um cloro, um bromo ou um iodo; "oxo" significa "=0"; "tio" significa "=S".

Os compostos de fórmula (I) podem conter um ou vários átomos de carbono assimétricos. Assim, podem existir sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Esses enantiómeros, diastereoisómeros, bem como suas misturas, compreendendo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.

Os compostos de fórmula (I) podem existir na forma de bases ou de sais de adição de ácidos. Tais sais de adição fazem parte da invenção.

Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas os sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento dos compostos de fórmula (I) também fazem parte da invenção. 16

Os compostos de fórmula geral (I) podem encontrar-se sob a forma de hidratos ou de solvatos, a saber, sob a forma de associações ou de combinações com uma ou várias moléculas de água ou com um solvente. Tais hidratos e solvatos também fazem parte da invenção.

No que se segue, entende-se por grupo abandonante, um grupo que pode ser facilmente clivado de uma molécula por ruptura de uma ligação heterolitica, com saida de um par electrónico. Esse grupo pode assim ser facilmente substituído com um outro grupo aquando de uma reacção de substituição, por exemplo. Tais grupos abandonantes são, por exemplo, os halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tal como um metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, triflato, acetato, etc. Exemplos de grupos abandonantes, bem como referências para a sua preparação são apresentados em "Advances in Organic Chemistry", J. March, 5a Edição, Wiley Interscience, 2001.

Em conformidade com a invenção, podem preparar-se os compostos de fórmula geral (I) de acordo com o processo ilustrado pelo esquema 1 a seguir.

De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por reacção de um composto de fórmula geral (II), em que Χχ, X2, X3, X4 são tais como definidos na fórmula geral (I) e B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, com um composto de fórmula geral (III), em que Yen são tais como definidos na fórmula geral (I) e GP representa um grupo abandonante, em que GP representa um grupo hidroxilo. 17

Os compostos de fórmula geral (II) estão comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com vários processos descritos na literatura (D. Knittel Synthesis 1985, 2, 186; T.M. Williams J.Med.Chem. 1993, 36 (9), 1291; documento JP2001151771A2, por exemplo).

Esquema 1

(II) Y-(CH2Hp (III)

RaRbN

NaOH SOCI2

NRaRb 18

Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e GP representa um grupo abandonante, tal como um átomo de cloro, de bromo ou de iodo, a reacção pode ser realizada na presença de uma base, tal como o hidreto de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente polar, tal como a dimetilformamida, o sulfóxido de dimetilo ou a acetona (η = 1 :

Kolasa T., Bioorg.Med.Chem. 1997, 5 (3) 507, n = 2 : Abramovitch R., Synth. Commun., 1995, 25 (1), 1).

Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 1, 2 ou 3 e GP representa um grupo hidroxilo, os compostos de fórmula geral (IV) podem ser obtidos por reacção do composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III), na presença de uma fosfina, tal como, por exemplo, a trifenilfosfina e de um reactivo, tal como, por exemplo, o azodicarboxilato de dietilo em solução num solvente, tal como o diclorometano ou o tetra-hidrofurano (O. Mitsonobu, Synthesis, 1981, 1-28).

Quando o composto de fórmula geral (III) é definido tal que n é igual a 0, GP representa um grupo abandonante, tal como um átomo de cloro, de bromo ou de iodo e a reacção pode ser realizada a uma temperatura compreendida entre 80 °C e 250 °C, na presença de um catalisador à base de cobre, tal como o brometo de cobre ou o óxido de cobre, bem como uma base, tal como o carbonato de potássio (Murakami Y., Chem.Pharm.Buli., 1995, 43 (8), 1281). Também se podem utilizar as condições mais suaves, descritas em S.L. Buchwald, J. Am.Chem.Soc. 2002, 124, 11684. 19 0 composto de fórmula geral (IV), para o qual B representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, pode ser transformado em composto de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, por acção de uma base, tal como a soda cáustica ou a potassa em solução num solvente, tal como o etanol. 0 composto de fórmula geral (IV), em que B representa um grupo hidroxilo, pode ser transformado, em seguida, no composto de fórmula geral (IV), em que B representa um átomo de cloro, pela acção de um agente clorante, tal como o cloreto de tionilo, num solvente, tal como o diclorometano. 0 composto de fórmula geral (I) pode ser obtido, em seguida, por exemplo, por reacção de um composto de fórmula geral (IV), em que B é um átomo de cloro, tal como obtido acima, com uma amina de fórmula geral (V) , em que Zi, Z2, Z3, Z4, Ra e Rb são tais como definidos na fórmula geral (I), num solvente, tal como o dicloroetano, o tolueno ou o tetra-hidrofurano. 0 composto de fórmula geral (I) também pode ser obtido por reacção de um composto de fórmula geral (IV), em que B é um grupo hidroxilo, tal como obtido acima, com uma amina de fórmula geral (V) , em que Z4, Z2, Z3, Z4, Ra e Rb são tais como definidos na fórmula geral (I), na presença de um agente de acoplamento, tal como o diet ilcianof osf onato, na presença de uma base, tal como a trietilamina, num solvente, tal como a dimetilformamida.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que Xi, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo ciano ou um arilo, podem ser obtidos por uma reacção de acoplamento, catalisada por um metal, tal como o paládio, realizada nos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que X4, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo abandonante, por exemplo, um bromo, de 20 acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que Xi, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo C(0)NRiR2, podem ser obtidos dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que X4, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo ciano, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que Xi, X2, X3 e/ou X4 e/ou R6 representam um grupo -S (0)-alquilo ou -S (0) 2-alquilo, podem ser obtidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que Xi, X2, X3 e/ou X4 e/ou R6 representam um grupo tioalquilo-Ci-Cê, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

De igual modo, os compostos de fórmulas gerais (I) e (IV), em que Y está substituído com um grupo -S (0) -alquilo ou -S(0)2-alquilo podem ser obtidos por oxidação dos compostos de fórmulas gerais (I) e (IV) correspondentes, em que Y está substituído com um grupo t ioalquilo-Ci-C6, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmula geral (I), em que Zlr Z2, Z3 e/ou Z4 representam um grupo C(R6), em que R6 representa um grupo hidroxilo, podem ser obtidos dos compostos de fórmula geral (I) correspondentes, em que Z4, Z2, Z3 e/ou Z4 representam um grupo C (R6) , em que R6 representa um grupo alcoxilo-Ci-C6, de acordo com 21 métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que X4, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo NRiR2, NR3COR4 ou NR3S02R5, podem ser obtidos dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que Xi, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo nitro, por exemplo, por redução e acilação ou sulfonilação, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que Xi, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo NR4R2, NR3COR4 ou NR3S02Rs, podem ser obtidos dos compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV) correspondentes, em que X4, X2, X3 e/ou X4 representam, por exemplo, um átomo de bromo, por reacção de acoplamento com, respectivamente, uma amina, uma amida ou uma sulfonamida, na presença de uma base, de uma fosfina e de um catalisador a base de paládio, de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmulas gerais (I), (II) e (IV), em que X4, X2, X3 e/ou X4 representam um grupo S02NR4R2, podem ser obtidos por um método análogo ao descrito em Pharmazie 1990, 45, 346, ou de acordo com métodos que estão descritos na literatura ou que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Os compostos de fórmula geral (I), em que NRaRb corresponde a um grupo NH2, podem ser obtidos de acordo com as condições conhecidas pelo especialista na técnica e descritas na literatura (Greene, Wuts, Protective groups in organic synthesis, Wiley-Interscience), a partir de precursores de 22 fórmula geral (I), em que NRaRb = NH-GP, GP correspondendo a um grupo protector tal como um grupo acetilo ou terbutoxicarbonilo.

Os compostos de fórmula geral (III) estão comercialmente disponíveis, descritos na literatura (Carling R.W. et ai. J.Med.Chem. 2004 (47), 1807-1822 ou Russel M.G.N. et ai. J.Med.Chem. 2005 (48), 1367-1383) ou acessíveis utilizando métodos conhecidos pelo especialista na técnica. Alguns compostos de fórmula geral (IV) estão descritos na literatura (documento W02007/010144, por exemplo). Os compostos (V) e os outros reactivos, quando o seu modo de preparação não está descrito, estão comercialmente disponíveis ou descritos na literatura (documentos WO05028452, W002048152, W006040522, WO04052869, WO04/062665, JP540028330, GB870027, US4104385, W004110985, Heterocycles 1977, 6(12), 1999-2004, por exemplo). A invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, também tem por objecto compostos de fórmulas gerais (Va) e (Vb) . Esses compostos são úteis como intermediários de síntese dos compostos de fórmula (I).

H3C (Va) (Vb)

As aminas Va e Vb são preparadas de acordo com os processos descritos nos exemplos n° 8 e 10.

Os seguintes exemplos descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Esses exemplos não são 23 limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos exemplificados remetem aos apresentados na tabela 1. As microanálises elementares, as análises de LC-MS (cromatografia liquida acoplada à espectrometria de massa) , os espectros de I.V. ou os espectros de R.M.N. confirmam as estruturas dos compostos obtidos.

Exemplo 1 (Composto N2 1) N- [6-(metilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-l-(3 — fluorobenzil)-lfí-indole-2-carboxamida 1.1. Ácido 5-fluoro-l-(3 — fluorobenzil)-lH-indole-2- carboxilico

Adiciona-se uma solução aquosa de soda cáustica, preparada a partir de 1,15 g (28,92 mmol) de pastilhas de soda cáustica em 50 mL de água, a uma solução de 7,6 g (24,10 mmol) de 5-fluoro-1-(3-f luorobenzil)-líí-indole-2-carboxilato de etilo (documento W02006/024776) em 241 mL de etanol. A mistura é aquecida durante duas horas e concentrada sob pressão reduzida. O sólido resultante é novamente tomado em 200 mL de água. A solução é lavada duas vezes com 100 mL de éter etílico, acidificada por adição sucessiva de pequenas quantidades de ácido clorídrico concentrado e extraída com 200 mL de acetato de etilo. A fase orgânica é finalmente lavada duas vezes com 100 mL de água, uma vez com 50 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Obtém-se, após secagem a 50 °C sob pressão reduzida, 6,4 g do produto desejado sob a forma de um sólido que será utilizado tal e qual no passo seguinte. 1.2 Ν-[6-(metilamino)-piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3- fluorobenzil)-lfZ-indole-2-carboxamida (composto n° 1)

Adiciona-se, gota a gota, a 20 °C sob árgon, a uma solução de 0,4 g (1,39 mmol) de ácido 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxílico (obtido no passo 1.1) e de 0,216 g (1,67 mmol) de 3-amino-6-metilamino-piridina (documento W02005/028452) em 10 mL de dimetilformamida seca, 0,27 mL (1,67 mmol) de dietilcianofosfonato. A mistura é agitada 10 minutos e adiciona-se, gota a gota, 0,43 mL (3,08 mmol) de trietilamina. A mistura é agitada 18 horas à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e novamente tomada em 50 mL de acetato de etilo. Esta solução é então lavada, sucessivamente, três vezes com 2 0 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 50 mL de água e 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é triturado em éter isopropilico a quente. Obtém-se 0,471 g de um sólido que é seco sob pressão reduzida.

Ponto de fusão: 225-227 °C RMN de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm): 2,61 (d, 3H) ; 5,82 (s, 2H) ; 6,3 (q, 1H); 6,41 (d, 1H); 7, 02 (m, 6H) ; 7,49 (m, 2H) ; 7,65 (dxd, 1H); 8,2 (d, 1H) ; 10,15 (s, 1H) 25

Exemplo 2 (Composto Na 2)

Cloridrato (1:1) de N- [6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1- (3-fluorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida 2.1. N-[6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida

Adiciona-se, gota a gota, a 20 °C sob árgon, a uma solução de 0,4 g (1,39 mmol) de ácido 5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-lH-

indole-2-carboxilico (obtido no exemplo 1.1) e de 0,229 g (1,67 mmol) de 3-amino-6-dimetilamino-piridina em 3,5 mL de dimetilformamida seca, 0,27 mL (1,67 mmol) de dietilcianofosfonato . A mistura é agitada 10 minutos e adiciona-se, gota a gota, 0,43 mL (3,06 mmol) de trietilamina. A mistura é agitada 18 horas à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e novamente tomada em 50 mL de acetato de etilo. Esta solução é então lavada, sucessivamente, três vezes com 20 mL de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 50 mL de água e 20 mL de uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido obtido é triturado em éter isopropilico a quente. Recolhe-se, por filtração, 0,423 g de um sólido que é seco sob pressão reduzida e utilizado tal e qual no passo seguinte. 26 2.2. Cloridrato (1:1) de IV-[6-(dimetilamino)-piridin-3-il] -5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-índole-2-carboxamida (composto n° 2)

Agita-se a 0 °C uma suspensão do sólido obtido no passo 2.1 em éter isopropílico e uma solução de ácido clorídrico a 4 N em dioxano. Recolhe-se o sólido por filtração, seca-se, tritura-se de novo em éter isopropílico a quente, recolhe-se por filtração e seca-se sob pressão reduzida.

Ponto de fusão: 232-234 °C; HC1 (1:1) RMN de ΤΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,2 (s, 6H) ; 5,85 (s, 2H) ; 6,80 (m, 2H) ; 7,0 (m, 1H) ; 7,2 (m, 3H) ; 7,5 (m, 3H) ; 8,2 (d, 1H); 8,5 (s, 1H); 10,85 (s, 1H)

Exemplo 3 (Composto Ne 12) N- [6-(dimetilamino)piridin-3-il]-5-trifluorometil-1-(3-fluorobenzil)-1H-indole-2-carboxamida

Adiciona-se, gota a gota, a 20 °C sob árgon, a uma solução de 0,35 g (1,04 mmol) de ácido 5-trifluorometil-1-(3- f luorobenzil) -lií-indole-2-carboxílico (documento W02006/072736) , de 0,198 g (1,14 mmol) de cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida e de 0,165 g (1,14 mmol) de 1-hidroxibenzotriazole mono-hidrato em 6 mL de dimetilformamida seca, 0,185 g (1,35 mmol) de 3-amino-6-dimetilamino-piridina (documento W02005/028452) em 2 mL de dimetilformamida seca. A mistura reaccional é agitada uma noite, vertida sobre 100 mL de água e extraída três vezes com 50 mL de 27 acetato de etilo. Em seguida, as fases orgânicas são reunidas, lavadas três vezes com 20 mL de água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O produto desejado é purificado por cromatografia em coluna de silica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Isola-se, assim, 0,19 g do composto desejado.

Ponto de fusão: 192-193 °C; RMN de 1 H (DMSO D6) , δ (ppm) : 3 ,01 (s, 6H) ; 5 ,93 (s, 2H) ; 6,68 (d, 1H) ; 6,92 (m, 2H); 7, 06 (txd, 1H); 7, 32 (m, 1H) ; 7, 51 (s, 1H) ; 7,58 (d , 1H); 7, 78 (d, 1H); 7 ,85 (d, 1H) ; 8, 2 (s, 1H) ; 8,39 (s, 1H); 10, 39 (s, 1H) .

Exemplo 4 (Composto N2 16) N- [6-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 16 a partir de ácido 5-fluoro-l-(3 —f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxílico (W02006/072736 ) e de 3-amino-5-metil-6-dimetilaminopiridina (GB870027).

Ponto de fusão: 145-146 °C; RMN de ΧΗ (DMSO Dg) , δ (ppm): 2,28 (s, 3H); 2,78 (s, 6H) ; 5,91 (s, 2H) ; 6, 91 (m, 2 H) ; 7,06 (txd, 1H); 7, 26 (txd, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,41 (s , 1H) ; 7,58 (m, 2H) ; 7,88 (s, 1H); 8,39 (s, 1H) ; 10, 39 (s, 1H) . 28

Exemplo 5 (Composto N2 19) N-[6-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-il]-5-fluoro-l-(piridin-4-il-metil) -lfí-indole-2-carboxamida 5.1 Ácido 5-fluoro-1-(piridin-4-il)-lfí-indole-2-carboxilico

Aquece-se, 2 horas ao refluxo, uma solução de 2,1 g (7,04 mmol) de 5-fluoro-1-(piridin-4-il-metil)-lH-indole-2- carboxilato de etilo e de 1,18 g (21,12 mmol) de potassa em 80 mL de etanol e 2 mL de água. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se 100 mL de água e leva-se o pH da solução a pH 8 por adição de uma solução concentrada de ácido clorídrico. Recolhe-se, por filtração, um precipitado que é lavado com água e seco sob pressão reduzida. Obtém-se, assim, 1,5 g do produto desejado.

Ponto de fusão: 282-283 °C. 5.2 N-[6-(dimetilamino)-5-metilpiridin-3-i1]-5-fluoro-l- (piridin-4-il-metil)-lfí-indole-2-carboxamida (Composto n° 19)

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 19 a partir de ácido 5-fluoro-l-(piridin-4-il-metil)-l/í-indole-2-carboxí lico, sintetizado no passo 5.1, e de 3-amino-5-metil-6-dimetilamino-piridina (documento GB870027).

Ponto de fusão: 164-165 °C; 29 RMN de ΧΗ (DMSO D6> , δ (ppm) : 2, , 28 (s , 3H) ; 2,75 (S, 6H) ; 5, 91 (s, 2H) ; 6,99 (d, 2H); 7,26 (txd, 1H); 7,46 (s, 1H) ; 7, 58 (m, 2H) ; 7, 85 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,49 (d, 2H) ; 10,39 (s, 1H) .

Exemplo 6 (Composto Na 20) N- [6-(dimetilamino)-5-trifluorometil-piridin-3-il]-5-f luoro-1- (3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 20 a partir de ácido 5-fluoro-l-(3-fluorobenzil)-lfí-indole-2-carboxí lico (W02006/072736) e de 3-amino-5-trifluorometil-6-dimetilamino-piridina.

Ponto de fusão: 142-143 °C; RMN de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 2,89 (s, 6H) ; ΟΊ co (s, 2H) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,03 (txd, 1H) ; 7,15 (txd, 1H) ; 7,31 (m, 1H) ; 7,42 (s, 1H) ; 7 , 59 (m, 2H) ; 8,4 (s, 1H); 8,72 (s, 1H) ; 10,65 (s, 1H) .

Exemplo 7 (Composto Ns 11) N-[(6-acetilamino)-piridin-3-il]-5-fluoro-l- (3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 11 a partir de ácido 5-fluoro-l- 30 (documento (3-f luorobenzil) -1/í-índole-2-carboxílico WO2006/072736) e de 6-acetilamino-3-aminopiridina.

Ponto de fusão: 252-254 °C; RMN de (DMSO d6) , δ (ppm): 2, 08 (s , 3H); 5,89 (s, 2H) ; 6,89 (m, 2H) ; 7, 01 (txd, 1H); 7, 15 (txd, 1H); 7,29 (m, 1H) ; 7, 41 (s, 1H) ; 7, 58 (m, 2H); 8, 06 (s, 2H); 8,68 (s, 1H) ; 10, 42 (s, 1H) ; 10, 56 (s, 1H).

Exemplo 8 (Composto Na 21) N- [(6-metilamino)-2-metil-piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-1H-índole-2-carboxamida 8.1 6-metilamino-2-metil-3-aminopiridina (composto n° Va)

Uma suspensão de 0,4 g (2,39 mmol) de 6-metilamino-2-metil-3-nitropiridina (Prace Naukowe Akademii Ekonomicznej imienia Oskara Langego we Wroclawiu (1988), 435, 119-28) e 0,1 g de paládio em carbono a 10% em 50 mL de metanol é agitada 6 horas a 20 °C sob 4 atmosferas de hidrogénio. Em seguida, a mistura reaccional é filtrada sobre um tampão de celite e concentrada sob pressão reduzida. Isola-se, assim, 0,33 g do produto desejado sob a forma de um óleo que será utilizado tal e qual no seguimento da síntese. 31 8.2 Ν- (6-metilamino)-2-metil-piridin-3-il]-5-fluoro-1-(3-fluorobenzil)-lfí-indole-2-carboxamida (composto n° 21)

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 21 a partir de ácido 5-fluoro-l-(3-fluorobenzil) -lií-indole-2-carboxí lico (documento W02006/072736) e de 6-metilamino-2-metil-3-aminopiridina (Va) , preparada no passo 8.1.

Ponto de fusão: 229-230 °C; RMN de ΧΗ (DMSO D6) , δ (ppm) : 2,18 (s, 3H) ; 2,75 (s, 3H) ; 5,86 (s, 2H); 6,26 (d, 1H); 6,36 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 7,03 (txd, 1H); 7,13 (txd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,51 (dxd, 1H); 7,6 (m, 1H); 9,9 (s, 1H).

Exemplo 9 (Composto N° 27) N- [(6-dimetilamino)-5-fluoropiridin-3-il]-5-fluoro-l-(3-f luorobenzil) -lfí-indole-2-carboxamida

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 27 a partir de 0,3 g (1,04 mmol) de ácido 5-f luoro-1-(3 — f luorobenzil)-lfí-indole-2-carboxí lico (documento W02006/072736) e de 0,3 g (1,57 mmol) de cloridrato de 6-dimetilamino-5-fluoro-3-aminopiridina (documento W02004/110986).

Ponto de fusão: 158-159 °C; 32 RMN de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,11 (s, 6H) ; 5,89 (s, 2H) ; 6,8 (dxt, 1H); 6,97 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,35 (m, 3H); 7,91 (m, 3H) .

Exemplo 10 (Composto N° 28) N- [(6-dimetilamino)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-5-fluoro-1- (3 — fluorobenzil) -li7-indole-2-carboxamida 10.1 6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridina-3-carboxilato de metilo

Aquece-se a 100 °C, durante 1 hora, uma mistura de 2,5 g (10,43 mmol) de 6-cloro-4-trifluorometil-nicotinato de metilo e de 18,4 mL (146 mmol) de uma solução de dimetilamina a 40% em água. Em seguida, recolhe-se, por filtração da mistura arrefecida, um precipitado que se lava com 150 mL de água. Isola-se, após secagem sob pressão reduzida, 2,3 g do composto desejado. RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 3,27 (s, 6H); 3,94 (s, 3H); 6,81 (s, 1H); 8, 9 (s, 1H) . 10.2 Ácido 6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridina-3- carboxílico

Agita-se durante 24 horas, a 20 °C, uma mistura de 2,3 g (9,27 mmol) de 6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridina-3- carboxilato de metilo, obtido no passo 10.1, e de 0,78 g (13,9 mmol) de potassa em 50 mL de metanol e 2 mL de água. Em 33 seguida, a mistura é concentrada sob pressão reduzida. Em seguida, adiciona-se 100 mL de água e a solução é lavada com 100 mL de diclorometano e acidificada a pH 4 por adição de ácido clorídrico concentrado. Recolhe-se um precipitado por filtração que se lava com 50 mL de água. Isola-se, após secagem sob pressão reduzida, 1,7 g do composto desejado. RMN de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,19 (s, 6H) ; 6,9 (s, 1H) ; 8,75 (s, 1H); 12,87 (pico largo, 1H). 10.3 6-dimetilamino-4-trifluorometil-3-(terbutoxicarbo-nilamino)piridina

Aquece-se, durante 5 horas a 90 °C, uma mistura de 1,7 g (7,26 mmol) de ácido (6-dimetilamino-4-trifluorometil-piridina-3-carboxílico, obtido no passo 10.2, de 2,03 mL (9,44 mmol) de difenilfosforilazida e de 2,53 mL (18,15 mmol) de trietilamina em 23 mL de terbutanol. Em seguida, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida, novamente tomada em 50 mL de água e extraída 3 vezes com 50 mL de diclorometano. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 50 mL de água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O óleo obtido é purificado por cromatografia em coluna de sílica eluindo com uma mistura de diclorometano e de metanol. Isola-se, assim, 0,75 g do produto desejado. RMN de ΤΗ (CDC13) , δ (ppm): 1,39 (s, 9H) ; 3,07 (s, 6H) ; 5,91 (pico largo, 1H); 6,53 (s, 1H); 8,31 (s, 1H). 34 10.4 Cloridrato de 6-dimetilamino-4-trifluorometil-3- aminopiridina (amina Vb)

Agita-se 5 horas ao refluxo uma solução de 0,73 g (2,39 mmol) de 6-dimetilamino-4-trifluorometil-3- (terbutoxicarbonilamino)piridina, preparada no passo 10.3, em 8,5 mL de ácido clorídrico a 4 N em dioxano. Em seguida, adiciona-se 200 mL de éter etílico à mistura reaccional arrefecida. Recolhe-se 0,6 g de um precipitado por filtração.

Ponto de fusão: 198-201 °C; RMN de ΧΗ (DMSO D6), δ (ppm) : 3,11 (s, 6H) ; 7,2 (s, 1H) ; 7,21 (pico largo, 2H); 8,09 (s, 1H). 10.5 N-[(6-dimetilamino)-4-trifluorometil-piridin-3-il]-5-f luoro-1- (3-f luorobenzil) -lií-indole-2-carboxamida (composto n° 28)

De acordo com um processo semelhante ao descrito no exemplo n° 3, prepara-se o composto n° 28 a partir de 0,3 g (1,04 mmol) de ácido 5-f luoro-1-(3-f luorobenzil)-lií-indole-2-carboxí lico (documento W02006/072736) e de 0,328 g (1,36 mmol) de cloridrato de 6-dimetilamino-4-trifluorometil-3-aminopiridina descrito no passo 10.4.

Ponto de fusão: 209-210 °C; RMN de ΧΗ (CDC13), δ (ppm): 3,2 (s, 6H) ; 5,86 (s, 2H) ; 6,75 (s, 1H) ; 6,82 (m, 1H) ; 6,98 (m, 2H) ; 7,12 (m, 2H) ; 7,3 (m, 2H) ; 7,41 ( m, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,61 (m, 1H). 35 A tabela 1 a seguir ilustra as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção.

Nessa tabela: - a coluna "PF" informa os pontos de fusão dos produtos em graus Celsius (°C); - na coluna "Sal/base", representa um composto sob a forma de base livre, enquanto que "HC1" representa um composto sob a forma de cloridrato e a razão entre parêntesis é a razão (ácido:base) . - "nPr" representa uma cadeia propilo linear, "cicloPr" representa um grupo ciclopropilo, "Ac" representa um grupo acetilo.

Tabela 1

N2 Xlf x2, x3, x4 Y Zi r Z2, Z3, z4 NRaRb PF (2C) Sal/Base 1 H, F, Η, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N nhch3 225-227 - 2 H, F, Η, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N N(CH3)2 232-234 HC1 (1:1) 36 (continuação) N2 Xi, x2, x3, x4 Y Zi r Z2, Z3, Z4 NRaRb PF (2C) Sal/Base 3 H, F, H, H fenilo CH, CH, CH, N nhch3 246-247 - 4 H, F, H, H fenilo CH, CH, CH, N N(CH3)2 196-197 - 5 H, H, F, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N N(CH3)2 194-195 - 6 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, N, CH N(CH3)2 190-192 - 7 H, F, H, H 2-fluorofenilo CH, CH, CH, N nhch3 253-254 - 8 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N NHnPr 132-134 HC1 (1:1) 9 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N NHcicloPr 120-140 HC1 (1:1) 208-209 - 10 H, F, H, H 4-fluorofenilo CH, CH, CH, N N(CH3)2 228-229 HC1 (1:1) 11 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N NHAc 252-254 - 12 H, cf3, h H r 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N N(CH3)2 192-193 - 13 H, F, H, H 3-fluorofenilo C-CH 3, CH, CH, N N(CH3)2 183-185 - 14 H, H, H cf3, 3-fluorofenilo CH, CH, CH, N NHAc 293-295 - 15 H, F, H, H 3-fluorofenilo C-CH 3, CH, CH, N nhch3 215-217 - 16 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, C-CH3, CH, N N(CH3)2 145-146 - 17 H, F, H, H Piridin-4-ilo C-CH 3, CH, CH, N N(CH3)2 217-219 - 18 H, F, H, H Piridin-4-ilo C-CH 3, CH, CH, N nhch3 218-220 - 19 H, F, H, H Piridin-4-ilo CH, C-CH3, CH, N N(CH3)2 164-165 - 20 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, C-CF3, CH, N N(CH3)2 142-143 - 21 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, C-CH3, N nhch3 229-230 - 22 H, F, H, H 3-fluorofenilo CH, CH, N, N N(CH3)2 239-241 HC1 (1:1) 169-170 - 23 H, cf3, h H f 3-fluorofenilo CH, CH, N, N N(CH3)2 138-139 - 37 (continuação) N2 Xlf X2, X3, X4 Y Zi, Z2, z3, z4 NRaRj, PF (2C) Sal/Base 24 H, H, CF3, H 3-fluorofenilo CH, CH, N, N N(CH3)2 265-267 - 25 H, cf3, h, H Piridin-4-ilo CH, CH, N, N N(CH3)2 268-272 HC1 (1:1) 26 H, F, Η, H Piridin-4-ilo CH, CH, CH, N nhch3 220-222 - 27 H, F, Η, H 3-fluorofenilo CH, C-F, CH, N N(CH3)2 158-159 - 28 H, F, Η, H 3-fluorofenilo C-CF3, CH, CH, N N(CH3)2 209-210 -

Os compostos da invenção foram submetidos a ensaios farmacológicos in vitro e in vivo que evidenciaram o seu interesse como substâncias com actividades terapêuticas.

Os compostos da invenção também apresentam caracteristicas de solubilidade em água, o que favorece uma boa actividade in vivo.

Ensaio da inibição da corrente induzida pela capsaicina nos DRG de rato - Cultura primária de células de gânglios da raiz dorsal (DRG) de rato:

Os neurónios do DRG expressam naturalmente o receptor TRPV1.

As culturas primárias de DRG de ratos recém-nascidos são preparadas a partir de ratos com um dia de idade. Resumidamente, após dissecação, os gânglios são tripsinizados e as células dissociadas mecanicamente por trituração suave. As células são 38 novamente suspensas num meio de cultura basal de Eagle contendo 10% de soro fetal de bovino, KC1 a 25 mM, glutamina a 2 mM, gentamicina a 100 pg/mL e NGF a 50 ng/mL, em seguida depositadas nas lamelas de vidro cobertas com laminina (0,25 x 106 células por lamela) gue são posteriormente colocadas em placas de 12 poços Corning. As células são incubadas a 37 °C em atmosfera humidificada contendo 5% de CO2 e 95% de ar. É adicionada citosina β-D-arabinosido (1 μΜ) 48 h após a cultura, para evitar o desenvolvimento das células não neuronais. As lamelas são transferidas para as câmaras experimentais para os estudos de contacto hermético após 7-10 dias de cultura. - Eletrofisiologia:

As câmaras de medida (volume de 800 pL) contendo a preparação celular, são colocadas sobre a platina de um microscópio invertido (Olympus IMT2) eguipado com ópticas Hoffman (Modulation Contrast, Nova Iorgue) e observadas com uma ampliação de 400X. As câmaras são continuamente perfundidas por gravidade (2,5 mL/min) com a ajuda de um distribuidor de soluções que tem 8 entradas e cuja saida única, constituída por um tubo de polietileno (abertura de 500 pm) , está colocada a menos de 3 mm da célula estudada. A configuração "célula inteira" da técnica de contacto hermético foi utilizada. As pipetas em vidro de borossilicato (resistência 5-10 MOhms) são aproximadas da célula utilizando um micromanipulador piezoeléctrico 3D (Burleigh, PC1000). As correntes globais (potencial de membrana fixado a -60 mV) são registadas com um amplificador Axopatch 1D (Axon Instruments, Foster City,

Califórnia) ligado a um PC controlado pelos "softwares" Pclamp8 (Axon Instrument). Os vestígios de corrente são registados em 39 papel e simultaneamente digitalizados (frequência de amostragem de 15 a 25 Hz) e adquiridos no disco rígido do PC. A aplicação de uma solução micromolar de capsaicina provoca nas células de DRG, (voltagem fixada a -70 mV) uma corrente catiónica de entrada. A fim de minimizar a dessensibilização dos receptores, é respeitado o intervalo mínimo de um minuto entre duas aplicações de capsaicina. Após um período de controlo (estabilização da resposta da capsaicina sozinha) , os compostos a testar são aplicados por si só a uma dada concentração (concentração de 10 nM ou de 0,1 nM) durante um período de tempo de 4 a 5 minutos, durante os quais são realizados vários ensaios capsaicina + composto (a obtenção da inibição máxima). Os resultados são expressos em % de inibição da resposta de capsaicina de controlo.

As percentagens de inibição da resposta de capsaicina (1 microM) estão compreendidas entre 20% e 100% para os compostos mais activos da invenção ensaiados na concentração de 10 nM a 0,1 nM (ver exemplo na tabela 2).

Os compostos da invenção são antagonistas eficazes in vitro dos receptores do tipo TRPV1. 40

Tabela 2 N2 de Composto % de inibição em células DRG 1 53% (1 nM) 12 100% (1 nM) 17 60% (10 nM) 19 33% (10 nM)

Ensaio de irritação da córnea de murganho 0 carácter irritante da capsaicina é facilmente observado ao nível da córnea uma vez que este órgão é um dos mais inervados pelas fibras C. Neste contexto, de acordo com experiências preliminares, a aplicação de uma quantidade muito pequena de capsaicina (2 pL, a uma concentração de 160 μΜ) na superfície da córnea de um animal, resulta num determinado número de comportamentos estereotipados relacionados com a irritação e que é fácil de registar. Dstes, observa-se: piscar do olho, esfregar o olho instilado com pata dianteira ipsilateral, esfregar a face com as duas patas dianteiras, coçar a face ipsilateral com a pata traseira. A duração desses comportamentos não ultrapassa os 2 minutos de observação e o animal retoma então a sua actividade normal. O seu aspecto é, além disso, igualmente normal. O murganho não está recluso num canto com os pelos eriçados e não desenvolve qualquer sinal observável de sofrimento. Pode concluir-se que a duração de acção da capsaicina nestas doses é inferior a 2 minutos. 41

Resumo da Metodologia: 0 princípio da série de experiências é o de determinar se os compostos da invenção podem influenciar a resposta comportamental induzida por uma dada quantidade de capsaicina. A capsaicina é inicialmente diluída a 25 mM em DMSO e diluída, para sua utilização final, em soro fisiológico com Tween 80 a 10%. Parece, a partir de estudos de controlo nessas condições que o solvente não tem qualquer efeito.

Na prática, o produto a ensaiar, preparado a 25 mM em DMSO, é diluído para a sua utilização final em soro fisiológico com 10% de Tween 80 na maior concentração de 500 μΜ, é administrado em aplicação local na superfície da córnea sob um volume de 2 pL, 10 minutos antes da aplicação da capsaicina. O animal recebe a instilação ocular de 2 pL de uma solução de capsaicina a 160 pM preparada como indicado acima. Durante uma observação de 2 minutos após a instilação, o número de acções de fricção do olho instilado pela pata dianteira ipsilateral é contado para cada animal.

Para um determinado grupo, a percentagem de protecção é calculada como se segue: P = 100 - ((número médio de coçagens do grupo tratado pelo composto/número médio de coçagens do grupo tratado pelo solvente) x 100) .

Esta percentagem de protecção é convertida para uma média para cada grupo de animais (n = número de animais ensaiados com o composto da invenção). 42

As percentagens de protecção avaliadas, neste modelo, para os compostos mais activos da invenção, utilizados na concentração de 500 μΜ, estão compreendidos entre 20% e 100% (ver exemplo na tabela 3):

Tabela 3 n2 do composto % de P (500 μΜ) 1 23%

Os resultados destes ensaios mostram que os compostos mais activos da invenção bloqueiam os efeitos induzidos pela estimulação dos receptores TRPV1.

Os compostos da invenção podem assim ser utilizados para a preparação de medicamentos, nomeadamente, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar as patologias nas quais os receptores do tipo TRPV1 estão envolvidos.

Assim, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem por objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou, ainda, um hidrato ou um solvato do referido composto.

Esses medicamentos encontram a sua utilização em terapêutica, nomeadamente na prevenção e/ou no tratamento da dor e da inflamação, da dor crónica, neuropática (traumática, diabética, metabólica, infecciosa, tóxica, induzida por um tratamento anticancerigeno ou iatrogênica), (osteo-) artrítica, reumática, das fibromialgias, da dor óssea, da dor relacionada 43 com cancro, da nevralgia facial, das cefaleias, da enxaqueca, da dor dentária, da queimadura, da queimadura do sol, da mordedura ou picada, da nevralgia pós-herpética, da dor muscular, da compressão nervosa (central e/ou periférica), dos traumatismos da medula e/ou do cérebro, da isquemia (da medula e/ou do cérebro), da neurodegeneração, dos acidente vasculares hemorrágicos (da medula e/ou do cérebro), da dor pós-derrame.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios urológicos, tais como a hiperactividade da bexiga, a hiperreflexia vesical, a instabilidade vesical, a incontinência, a urgência miccional, a incontinência urinária, a cistite, a cólica nefrética, a hipersensibilidade pélvica e a dor pélvica.

Os compostos da invenção podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios ginecológicos como a vulvodinia, as dores relacionadas com salpingites, as dismenorréias.

Também se podem utilizar esses produtos para a preparação de um medicamento para prevenir e/ou tratar os distúrbios gastro-intestinais, tais como o distúrbio do refluxo gastro-esofágico, a úlcera do estômago, a úlcera do duodeno, a dispepsia funcional, a colite, a IBS, a doença de Crohn, a pancreatite, a esofagite, a cólica hepática.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para tratar a diabetes. 44

Do mesmo modo, os produtos da presente invenção podem ser úteis na prevenção e/ou no tratamento dos distúrbios respiratórios, tais como a asma, a tosse, a COPD, a broncoconstrição e os distúrbios inflamatórios. Esses produtos também podem ser utilizados para prevenir e/ou tratar a psoriase, o prurido, as irritações da derme, dos olhos ou das mucosas, o herpes, a zona.

Os compostos da invenção também podem ser utilizados para a preparação de um medicamento para tratar a depressão.

De acordo com um outro dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Essas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de, pelo menos, um composto de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou solvato do referido composto, bem como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os referidos excipientes são seleccionados de acordo com a forma farmacêutica e o modo de administração desejado, dos excipientes correntes que são conhecidos pelo especialista na técnica.

Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima, ou seu eventual sal, solvato ou hidrato, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, à mistura com excipientes farmacêuticos clássicos, aos animais e aos humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças referidas acima. 45

As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral, tais como os comprimidos, as cápsulas macias ou duras, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intra-ocular, intranasal, por inalação, as formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, as formas de administração rectal e os implantes. Para a aplicação tópica, podem utilizar-se os compostos da invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A titulo de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os seguintes componentes:

Composto de acordo com a invenção 50,0 mg Manitol 223, 75 mg Croscarmelose sódica 6, 0 mg Amido de milho 15, 0 mg Hidroxipropil-metilcelulose 2,25 mg Estearato de magnésio 3,0 mg

As referidas formas unitárias são doseadas de modo a permitir uma administração diária de 0,001 a 30 mg de principio activo por kg de peso corporal, de acordo com a forma galénica. 46

Podem existir casos particulares em que dosagens superiores ou inferiores sejam apropriadas; tais dosagens não saem do âmbito da invenção. De acordo com a prática corrente, a dosagem apropriada para cada doente é determinada pelo médico de acordo com o modo de administração, o peso e a resposta do referido doente.

Lisboa, 8 de Novembro de 2012

Claims (20)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto que responde à fórmula (I)

   em que Xx representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, ciano, C(0)NR1R2, nitro, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) -alquilo—Ci—C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; X2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0) —alquilo-Ci-Ce, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, S02NRiR2, 1 aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; X3 e X4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C (0) NRiR2, nitro, NRiR2, tioalquilo-Ci-C6, -S (0)-alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, SO2NR1R2, NR3COR4, NR3SO2R5, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3- -C 7, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Zi, Z2, Z3, Z4 representam, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(Rg), pelo menos um correspondendo a um átomo de azoto e pelo menos um correspondendo a um grupo C(R6); o átomo de azoto ou um dos átomos de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; 2 n é igual a Ο, 1, 2 ou 3; Y representa um arilo ou um heteroarilo eventualmente substituído com um ou vários grupos seleccionados de um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, f luoroalcoxilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, nitro, NR7R2, tioalquilo-Ci-C6, tiol, -S (0) -alquilo-Ci-C6, -S (0) 2-alquilo-Ci-Ce, S02NR!R2, NR3COR4, NR3S02R5, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo, estando o arilo e o aril-alquileno-Ci-C6 eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-Ce, nitro ou ciano; Ra e Rb representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-C6, hidroxilo, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, arilo ou heteroarilo, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro; Rc representa um átomo de halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7- alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, -S(0)-alquiI0-C1-C6, 3 -S (0) 2-alquilo-Ci-C6, ciano, C(0)NRiR2, NR1R2, S02NRiR2, NR3COR4, NR3S02R5, 0C(0)NRiR2, NR3COOR4, NR3CONR4R2, hidroxilo, tiol, oxo, tio, aril-alquileno-Ci-Cg, arilo ou heteroarilo, estando o arilo e o heteroarilo eventualmente substituídos com um ou vários substituintes seleccionados de um halogéneo, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, fluoroalcoxilo-Ci-C6, nitro ou ciano; Ri e R2 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6 ou arilo; ou Ri e R2 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os contém, um grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, estando este grupo eventualmente substituído com um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; R3 e R4 representam, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; R5 representa um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, aril-alquileno-Ci-C6, arilo ou heteroarilo; 4 R-6 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, tioalquilo-Ci-C6, -S(0)-alquilo-Ci-C6, -S(0)2-alquilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6, heteroarilo, hidroxilo, tiol, oxo ou tio; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, f luoroalquilo-Ci-C6, alcoxilo-Ci-C6, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C6-0-, fluoroalcoxilo-Ci-C6, arilo, aril-alquileno-Ci-C6 ou heteroarilo; podendo o ou os átomos de azoto do composto de fórmula geral (I) estar sob a forma oxidada; na forma de base ou de sal de adição de ácido, bem como na forma de hidrato ou de solvato.
2. 2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X7, X2, X3 e X4 serem seleccionados, independentemente um do outro, de um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou fluoroalquilo-Ci- Cg.
3. 3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por X3 e X4 representarem um átomo de hidrogénio; X2 e X3 são seleccionados, independentemente um 5 do outro, de um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo fluoroalquilo-Ci-C6.
4. '4 (IV) V na qual Xlr X2, X3, X4 /· Yen são tal como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um grupo hidroxilo, com uma amina de fórmula geral (V)

   na qual Zi, Z2, Z3, Z4, Ra e Rb são tal como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, na presença de um agente de acoplamento e de uma base, num solvente. 9

   4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por Zlr Z2, Z3 e Z4 representarem, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(R6>, pelo menos dois deles correspondendo a um grupo C(R6>; o átomo de azoto ou um dos átomos de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo R6 e R7 tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1.
5. 5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z4 e Z2 representarem um grupo C(Rg) e Z3 e Z4 representam um átomo de azoto; R6 correspondendo a um átomo de hidrogénio.
6. 6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Z4, Z2, Z3 e Z4 representarem, independentemente uns dos outros, um átomo de azoto ou um grupo C(R6), um correspondendo a um átomo de azoto e os outros correspondendo a um grupo C(Rg); o átomo de azoto presente no ciclo, definido como azoto de posição 1, estando eventualmente substituído com R7 quando o átomo de carbono em posição 2 ou 4 relativamente a este azoto de referência está substituído com um grupo oxo ou tio; sendo Rg e R7 tais como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1. 6
7. 7. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por Z4 e Z2 representarem um grupo C(Rg) e Z3 e Z4, independentemente um do outro, um átomo de azoto ou um grupo C(R6), um de Z3 e Z4 correspondendo a um grupo C(R6); Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-C6 ou f luoroalquilo-Ci-C6.
8. 8. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Z4 representar um átomo de azoto e Z4, Z2 e Z3 representam, independentemente um do outro, um grupo C(Rg); Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo-Ci-Cg ou fluoroalquilo-Ci-Cg.
9. 9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por n ser igual a 1.
10. 10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por Y representar um arilo ou um heteroarilo eventualmente substituído com um ou vários átomos de halogéneo.
11. 11. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por Ra e Rb representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Cg-Cg, cicloalquilo-C3-C7, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-C3, fluoroalquilo-Ci-Cg, hidroxilo, alcoxilo-Ci-Cg, cicloalquil-C3-C7-alquileno-Ci-Cg-0-, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes um do outro; Rc representa um grupo alcoxilo-Ci-Cg, NH2 ou hidroxilo. 7
12. 12. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por Ra e Rb representarem, independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci-C6, cicloalquilo-C3-C7, podendo Ra e Rb estar eventualmente substituídos com um ou vários grupos Rc idênticos ou diferentes uns dos outros; Rc representa um grupo oxo.
13. 13. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)

    na qual Xi, X2»· X3»· X4 r Yen são tal como definidos na fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, e B representa um átomo de cloro, com uma amina de fórmula geral (V) zr-zy% RaRbN 4 (V) Ra e Rb são tal como definidos na na qual Z4, Z2, Z3, Z4, fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, num solvente.
14. 14. Processo de preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula geral (IV)
15. 15. Composto de fórmula (Va):
16. 16. Composto de fórmula (Vb):

    (Vb)
17. 17. Medicamento, caracterizado por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou ainda um hidrato ou um solvato do composto de fórmula (I).
18. 18. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal f armaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse composto, bem como, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
19. 19. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar as patologias nas quais os receptores do tipo TRPV1 estão envolvidos. 10
20. 20. Utilização de um composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar a dor, a inflamação, os distúrbios urológicos, os distúrbios ginecológicos, os distúrbios gastro-intestinais, os distúrbios respiratórios, a psoriase, o prurido, as irritações da derme, dos olhos ou das mucosas, o herpes, a zona, ou para tratar a depressão ou a diabetes. Lisboa, 8 de Novembro de 2012 11