EA016829B1 - Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии - Google Patents

Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA016829B1
EA016829B1 EA200970149A EA200970149A EA016829B1 EA 016829 B1 EA016829 B1 EA 016829B1 EA 200970149 A EA200970149 A EA 200970149A EA 200970149 A EA200970149 A EA 200970149A EA 016829 B1 EA016829 B1 EA 016829B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
group
formula
compounds
general formula
Prior art date
Application number
EA200970149A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970149A1 (ru
Inventor
Лоран Дюбуа
Янник Эванно
Андре Маланда
Original Assignee
Санофи Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи Авентис filed Critical Санофи Авентис
Publication of EA200970149A1 publication Critical patent/EA200970149A1/ru
Publication of EA016829B1 publication Critical patent/EA016829B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата; способу получения и применению в терапии.

Description

Объектом настоящего изобретения являются соединения, производные Ы-(аминогетероарил)-1Ниндол-2-карбоксамидов, которые обладают антагонистической активностью ίη νίίτο и ίη νίνο по отношению к рецепторам типа ТКРУ1 (или УК1).
Первый объект изобретения относится к соединениям, отвечающим нижеприводимой общей формуле (I).
Другой объект изобретения относится к способам получения соединений общей формулы (I).
Следующий объект изобретения относится к применению соединений общей формулы (I), в частности, в лекарственных средствах или в фармацевтических композициях.
Соединения согласно настоящему изобретению отвечают общей формуле (I)
*ί-. Т1 γϊ ГУ- Ч /1=¾ N —/)—ИКаКЬ Ч ΖΓΖ*
О
А )П
4 Υ (1)
в которой
Х1 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил;
Х2 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил;
Х3 и Х4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена, или С1-С6-фторалкил;
Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(К6), причем по меньшей мере один соответствует атому азота и по меньшей мере один соответствует группе С(К6);
η равно 0, 1, 2 или 3;
Υ означает арил или гетероарил, возможно замещенный одной или несколькими группами, выбираемыми из атома галогена;
Ка и КЬ означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, причем Ка и КЬ, в случае необходимости, могут быть замещены группой Кс;
Кс означает оксогруппу;
К6 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил.
В соединениях общей формулы (I) атом или атомы азота могут находиться в окисленной форме (Νоксид).
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, первая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Χι, Х2, Х3 и Х4 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или галогена или С1-С6-алкила или С1-С6-фторалкила.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, вторая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х1, Х2, Х3 и Х4 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или фтора или трифторметила.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, третья подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х1 и Х4 означают атом водорода; Х2 и Х3 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или галогена или С1-С6-фторалкила.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, четвертая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х1 и Х4 означают атом водорода; Х2 и Х3 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода или фтора или трифторметила.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, пятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(К6), причем по меньшей мере два из них соответствуют группе С(К6); К6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, шестая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1 и Ζ2 означают группу С(К6) и Ζ3 и Ζ4 означают атом азота; причем Кб имеет значение, как указанное в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, седьмая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1 и Ζ2 означают группу С(К6) и Ζ3 и Ζ4 означают атом азота; причем К6 соответствует атому водорода.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, восьмая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1, Ζ2, Ζ3 , Ζ4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(К6), причем один соответствует атому азота, а другие соответствуют группе С(К6); К6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, девятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1 и Ζ2 означают группу С(К6) и Ζ3 и Ζ4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(К6) , причем один из Ζ3 и Ζ4 соответствует группе С(К6); К означает атом водорода или галогена, или С1-С6-алкил, или С1-С6-фторалкил.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, десятая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ1 и Ζ2 означают группу С(К6) и Ζ3 и Ζ4 означают, неза
- 1 016829 висимо друг от друга, атом азота или группу С(К6), причем один из Ζ3 и Ζ4 соответствует группе С(К6); Кб означает атом водорода или фтора, или метил, или трифторметил.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, одиннадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ4 означает атом азота и Ζμ Ζ2, Ζ3, независимо друг от друга, означают группу С(К6); Кб имеет значения, указанные в случае общей формулы (I).
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двенадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ4 означает атом азота и Ζ4, Ζ2 и Ζ3, независимо друг от друга, означают группу С(К6); К6 означает атом водорода или галогена, или С1-С5-алкил, или С1С6-фторалкил.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, тринадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ζ4 означает атом азота и Ζ1, Ζ2 и Ζ3, независимо друг от друга, означают группу С(К6); К6 означает атом водорода или фтора, или метил, или трифторметил.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, четырнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых η равно 1.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, пятнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Υ означает арил или гетероарил, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, шестнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Υ означает фенил или пиридинил, причем фенил возможно замещен атомом галогена.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, восемнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ка и КЬ означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, причем Ка и КЬ, в случае необходимости, могут быть замещены одной или несколькими, одинаковыми или отличными одна от другой, группами Кс; Кс означает оксогруппу.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, девятнадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Ка и КЬ означают, независимо друг от друга, атом водорода или метил, пропил, циклопропил, причем Ка и КЬ, в случае необходимости, могут быть замещены группой Кс, где Кс означает оксогруппу.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двадцатая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, η, Υ, Ка и КЬ имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) ; при условии, что, когда Υ означает незамещенный фенил, тогда η равно 2 или 3.
Среди соединений общей формулы (I), объектов данного изобретения, двадцать первая подгруппа соединений образована соединениями, в случае которых Х1, Х2, Х3, Х4, Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, η, Υ, Ка и КЬ имеют значения, указанные в случае вышеприведенных подгрупп.
Из соединений общей формулы (I) , объектов данного изобретения, можно назвать следующие соединения:
1. Ы-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
2. гидрохлорид (1:1) Ы-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамида;
3. Ы-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -бензил-1Н-индол-2-карбоксамид;
4. Ы-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-бензил-1 Н-индол-2-карбоксамид;
5. Ν- [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-6-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
6. №[5-(диметиламино)пиридин-2-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
7. №[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(2-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
8. гидрохлорид (1:1) №[6-(1-пропиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид;
9. гидрохлорид (1:1) №[6-(циклопропиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид;
10. №[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(4-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1);
11. №[(6-ацетиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
12. Ν- [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5 -трифторметил-1-(3 -фторбензил)- 1Н-индол-2-карбоксамид;
13. №[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-З-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
14. №[(6-ацетиламино)пиридин-3-ил]-6-трифторметил-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
15. №[6-(метиламино)-4-метилпиридин-3 -ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
16. №[6-(диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3 -фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
17. №[6-(диметиламино)-4-метилпиридин-3-ил]-5-фгор-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
18. №[6-(метиламино)-4-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
- 2 016829
19. №[6-(диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
20. Ы-[6-(диметиламино)-5-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид;
21. Ы-[(6-метиламино)-2-метилпиридин-3 -ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
22. Ы-[5-(диметиламино)пиридазин-2-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид и его гидрохлорид (1:1);
23. Ы-[5-(диметиламино)пиридазин-2-ил]-5-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
24. Ы-[5-(диметиламино)пиридазин-2-ил]-6-трифторметил-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
25. гидрохлорид (1:1) Ы-[5-(диметиламино)пиридазин-2-ил]-5-трифторметил-1-(пиридин-4- илметил)-1 Н-индол-2-карбоксамида;
26. Ы-[6-(метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
27. Ы-[(6-диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид;
28. Ы-[(6-диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамид.
В рамках настоящего изобретения понимают под:
-СтС2, где ΐ и ζ могут иметь значения 1-7: углеродную цепь, которая может включать от I до ζ атомов углерода, например С1-С3 углеродная цепь, которая может включать от 1 до 3 атомов углерода;
алкилом: линейную или разветвленную насыщенную алифатическую группу. В качестве примеров можно назвать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.д.;
алкиленом: линейную или разветвленную насыщенную двухвалентную группу, например С1.залкиленовая группа означает линейную или разветвленную двухвалентную углеродную цепь с 1-3 атомами углерода, как например, метилен, этилен, 1-метилэтилен, пропилен;
циклоалкилом: циклическую углеродсодержащую группу. В качестве примеров можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.;
фторалкилом: алкильную группу, один или несколько атомов водорода которой заменены атомом фтора;
алкоксилом: -О-алкильный радикал, где алкильная группа имеет вышеуказанное значение; фторалкоксилом: алкоксильную группу, один или несколько атомов водорода которой заменены атомом фтора;
тиоалкилом: -8-алкильный радикал, где алкильная группа имеет вышеуказанное значение;
арилом: циклическую ароматическую группу, включающую от 6 до 10 атомов углерода. В качестве примеров арильных групп можно назвать фенил или нафтил;
гетероарилом: 5-6-членную циклическую ароматическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбираемых из О, 8 или N. В качестве примеров можно назвать имидазолил, тиазолил, оксазолил, фуранил, тиофенил, оксадиазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, индазолил, бензотиазолил, изобензотиазолил, бензотриазолил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил;
атомом галогена: фтор, хлор, бром или иод;
оксогруппа означает =О;
тиогруппа означает =8.
Соединения формулы (I) могут включать один или несколько асимметрических атомов углерода. Следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров или диастереоизомеров. Эти энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть изобретения.
Соединения формулы (I) могут находиться в виде оснований или в виде аддитивных солей кислот. Такие аддитивные соли составляют часть изобретения.
Эти соли преимущественно получают с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть изобретения.
Соединения общей формулы (I) могут находиться в форме гидратов или сольватов, а именно, в форме ассоциаций или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть изобретения.
В нижеследующем контексте, под удаляемой группой понимают группу, которая может быть легко отщеплена от молекулы путем разрыва гетеролитической связи с разделением электронной пары. Эта группа также может быть легко заменена другой группой, например, во время реакции замещения. Такими удаляемыми группами являются, например, галогены или активированная гидроксильная группа, такая как метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, трифлат, ацетат и т.д. Примеры удаляемых групп, а также ссылки на их получение представлены в руководстве 1. Магсй Абуапсек ίη Огдашс СЪстМгу. 5-е издание, \УПеу [Щегеаепсе. 2001.
- 3 016829
Согласно изобретению, можно получать соединения общей формулы (I) по способу, проиллюстрированному на нижеприводимой схеме 1.
Согласно схеме 1, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II), в которой Х1, Х2, Х3, Х4 имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), и В означает С1-С6-алкоксильную группу, с соединением общей формулы (III), в которой Υ и η имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), и СР означает удаляемую группу, где СР означает гидроксильную группу.
Соединения общей формулы (I) являются коммерчески доступными или их получают согласно многочисленным способам, описанным в литературе (например, Ό. Кшйе1, 8уп!ке818, 2, 186 (1985); Т.М. МШашз, Г Меб. Скет., 3.)6(9), 1291 (1993); ДР2001151771-А2).
Схема 1
В = С^С6*-алкоксил (IV)
В = С,-С6-алкоксиг в = гидроксил
Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что η равно 1, 2 или 3 и СР означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетон (п=1: Ко1аза Т., Вюотд. Меб. Скет., 5(3), 507 (1997); п=2: АЬтатоуйск В., 8уп1к. Соттип., 25(1), 1 (1995)).
Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что п равно 1, 2 или 3 и СР означает гидроксильную группу, соединения общей формулы (IV) могут быть получены путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (II) с соединением общей формулы (III) в присутствии фосфина, такого как, например, трифенилфосфин, и реагента, такого как, например, диэтилазодикарбоксилат, в растворе в растворителе, таком как дихлорметан или тетрагидрофуран (О. МкзопоЬи, 8уп1ке818, 128 (1981)).
Когда соединение общей формулы (III) представляет собой такое, что п равно 0 и СР означает удаляемую группу, такую как атом хлора, брома или иода, реакция может быть осуществлена при температуре от 80 до 250°С, в присутствии катализатора на основе меди, такого как бромид меди или оксид меди, а также основания, такого как карбонат калия (Митакат1 Υ., Скет. Ркагт. Ви11., 43(8), 1281 (1995)). Также можно использовать более мягкие условия, описываемые 8.Ь. Вискета1б, 1. Ат. Скет. 8ос., 124, 11684 (2002).
Соединение общей формулы (IV), в котором В означает С1-С6-алкоксил, может быть превращено в соединение общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, путем воздействия основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, в растворе в растворителе, таком как этанол. Соединение общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, затем может быть превращено в соединение общей формулы (IV), где В означает атом хлора, путем воздействия хлорирующего агента, та кого как тионилхлорид, в растворителе, таком как дихлорметан.
Соединение общей формулы (I) может быть получено, например, путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), где В означает атом хлора, такого как полученное выше, с амином
- 4 016829 общей формулы (V), в которой Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ка и КЬ имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), в растворителе, таком как дихлорэтан, толуол или тетрагидрофуран.
Соединение общей формулы (I) также может быть получено путем введения во взаимодействие соединения общей формулы (IV), где В означает гидроксильную группу, такого как полученное выше, с амином общей формулы (V), в которой Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4, Ка и КЬ имеют значения, указанные в случае общей формулы (I), в присутствии связующего вещества, такого как диэтилцианофосфонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как диметилформамид.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χμ Х2, Х3 и/или Х4 означают цианогруппу или арил, могут быть получены путем реакции сочетания, катализируемой металлом, таким как палладий, осуществляемой при использовании соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χμ Χ2, Х3 и/или Х4 означают удаляемую группу, например бром, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых X!, Χ2, Х3 и/или Х4 означают группу С(О)ЫК1К2, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых X!, Χ2, Х3 и/или Х4 означают цианогруппу, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Χ3, Х4 и/или К6 соответствуют -8(О)алкильной или -8(О)2-алкильной группе, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Х3, Х4 и/или К6 означают С1-С6-тиоалкил, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Точно также соединения общих формул (I) и (IV), в которых Υ замещен -8(О)-алкильной или 8(О)2-алкильной группой, могут быть получены путем окисления соответствующих соединений общих формул (I) и (IV), в которых Υ замещен С1-С6-тиоалкилом, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (I), в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3 и/или Ζ4 означают группу С(К6), где Кб означает гидроксильную группу, могут быть получены из соответствующих соединений общей формулы (I), в которых Ζ1, Ζ2, Ζ3 и/или Ζ4 означают группу С(К6), где К6 означает С1-С6-алкоксил, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Х2, Х3 и/или Х4 означают группу ИК.1К2, ЫК3СОК4 или ЫК38О2К5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Х3 и/или Х4 означают нитрогруппу, например путем восстановления, затем ацилирования или сульфонилирования, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Х3 и/или Х4 означают группу ИК.1К2, ЫК3СОК4 или ЫК38О2К5, могут быть получены из соответствующих соединений общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Х3, и/или Х4 означают, например, атом брома, путем реакции сочетания, соответственно, с амином, амидом или сульфонамидом, в присутствии основания, фосфина и катализатора на основе палладия, согласно способам, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общих формул (I), (II) и (IV), в которых Χ1, Χ2, Х3 и/или Х4 означают группу 8О2ХК1К2, могут быть получены способом, аналогичным таковому, описанному в Ρΐιαηηαζίο. 45, 346 (1990), или способами, которые описаны в литературе или которые известны специалисту в данной области.
Соединения общей формулы (I), в которых ИйаКЬ соответствуют группе ΝΗ2, могут быть получены в условиях, известных специалисту в данной области и описанных в литературе (Сгееие, Аи18 Рго1сс11ус дгоирк ίη огдашс куиШещк, АбеуНШегааеисе), исходя из предшественников общей формулы (I), где NКаКЬ=NΗ-СР, причем СР соответствует защитной группе, такой как ацетил или третбутоксикарбонил.
Соединения общей формулы (III) являются коммерчески доступными, описанными в литературе (Сагйид К.А. е1 а1., 1. Меб. Сйет., (47), 1807-1822 (2004), или Ки88с1 ΜΌ.Ν. е1 а1., 1. Меб. Сйет., (48), 1367-1383 (2005)) или доступными при использовании способов, известных специалисту в данной области. Некоторые соединения общей формулы (IV) описаны в литературе (например, АО 2007/010144). Соединения формулы (V) и другие реагенты, когда способ их получения не описан, являются коммерчески доступными или описанными в литературе (например, АО 05/028452, АО 02/048152, АО 06/040522, АО 04/052869, АО 04/062665, 1Р 540028330, СВ 870027, И8 4104385, АО 04/110985, Не1егосус1е8, 6(12), 1999-2004 (1977)).
Объектом данного изобретения согласно другому из его аспектов являются соединения общих формул (Аа) и (\Ь). Эти соединения пригодны в качестве промежуточных продуктов синтеза соединений формулы (I).
- 5 016829
нзс (УЬ) (\Л>)
Амины формул (Уа) и (УЬ) получают согласно способам, описанным в примерах 8 и 10.
В нижеследующих примерах описывается получение некоторых соединений согласно изобретению. Эти примеры не являются ограничивающими объем охраны изобретения и приводятся только для пояснения настоящего изобретения. Номера приводимых в примерах соединений соответствуют таковым, указанным в табл. 1. Элементные микроанализы, анализы путем ЬС-М8 (жидкостная хроматография в сочетании с масс-спектрометрией), ИК-спектры или ЯМР-спектры подтверждают структуры полученных соединений.
Пример 1 (соединение № 1). Ы-[6-(Метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол2-карбоксамид
1.1. 5-Фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия, приготовленный из 1,15 г (28,92 ммоль) пастилок гидроксида натрия в 50 мл воды, добавляют к раствору 7,6 г (24,10 ммоль) этил-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол2-карбоксилата (АО 2006/024776) в 241 мл этанола. Смесь нагревают в течение двух часов, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают с помощью 200 мл воды. Раствор промывают два раза с помощью 100 мл диэтилового эфира, подкисляют путем последовательных добавлений небольших количеств концентрированной соляной кислоты, после чего экстрагируют с помощью 200 мл этилацетата. Органическую фазу, наконец, промывают два раза с помощью 100 мл воды, один раз с помощью 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. После высушивания при температуре 50°С при пониженном давлении, получают 6,4 г ожидаемого продукта в виде твердого вещества, которое используют без очистки на следующей стадии.
1.2. Ы-[6-(Метиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1 -(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 1)
При температуре 20°С и в атмосфере аргона к раствору 0,4 г (1,39 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоновой кислоты (получена на стадии 1.1) и 0,216 г (1,67 ммоль) 3-амино-6метиламинопиридина (АО 2005/028452) в 10 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,27 мл (1,67 ммоль) диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем по каплям добавляют 0,43 мл (3,08 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 50 мл этилацетата. Этот раствор потом последовательно промывают три раза с помощью 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 50 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в порошок в изопропиловом эфире при нагревании. Получают 0,471 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении.
Температура плавления: 225-227°С
Ή-ЯМР (ДМСО-Э..) δ (м.д.): 2,61 (д, 3Н); 5,82 (с, 2Н); 6,3 (кв, 1Н); 6,41 (д, 1Н); 7,02 (м, 6Н); 7,49 (м, 2Н); 7,65 (дд, 1Н); 8,2 (д, 1Н); 10,15 (с, 1Н).
Пример 2 (соединение № 2).
Гидрохлорид (1:1) Ы-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамида
2.1. Ы-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид
При температуре 20°С и в атмосфере аргона к раствору 0,4 г (1,39 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоновой кислоты (получена на стадии 1.1) и 0,229 г (1,67 ммоль) 3-амино-6диметиламинопиридина в 3,5 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,27 мл (1,67 ммоль) диэтилцианофосфоната. Смесь перемешивают в течение 10 мин, затем по каплям добавляют 0,43 мл (3,06 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, концентрируют при пониженном давлении, затем обрабатывают с помощью 50 мл этилацетата. Этот раствор тогда последовательно промывают три раза с помощью 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 50 мл воды и 20 мл насыщенного раствора хлорида натрия, после чего сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирают в порошок в изопропиловом эфире при нагревании. Путем фильтрации получают 0,423 г твердого вещества, которое высушивают при пониженном давлении и используют без очистки на следующей стадии.
2.2. Гидрохлорид (1:1) Ы-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2карбоксамида (соединение № 2)
При температуре 0°С перемешивают суспензию твердого вещества, полученного на стадии 2.1, в изопропиловом эфире и 4н раствор хлороводорода в диоксане. Путем фильтрации получают твердое вещество, высушивают, растирают в порошок в новой порции изопропилового эфира при нагревании, по
- 6 016829 лучают путем фильтрации и высушивают его при пониженном давлении.
Температура плавления: 232-234°С; НС1 (1:1)
Ή-ЯМР (ДМСО-Ое) δ (м.д.): 3,2 (с, 6Н); 5,85 (с, 2Н); 6,80 (м, 2Н); 7,0 (м, 1Н); 7,2 (м, 3Н); 7,5 (м, 3Н); 8,2 (д, 1Н); 8,5 (с, 1Н); 10,85 (с, 1Н).
Пример 3 (соединение № 12). Ы-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-5-трифторметил-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид
При температуре 20°С и в атмосфере аргона к раствору 0,35 г (1,04 ммоль) 5-трифторметил-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736), 0,198 г (1,14 ммоль) N-(3диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимидгидрохлорида и 0,165 г (1,14 ммоль) 1гидроксибензотриазолмоногидрата в 6 мл безводного диметилформамида по каплям добавляют 0,185 г (1,35 ммоль) 3-амино-6-диметиламинопиридина (\УО 2005/028452) в 2 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, выливают в 100 мл воды, после чего экстрагируют три раза с помощью 50 мл этилацетата. Органические фазы затем объединяют, промывают три раза с помощью 20 мл воды, сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Ожидаемый продукт очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом выделяют 0,19 г ожидаемого соединения.
Температура плавления: 192-193°С
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6) δ (м.д.): 3,01 (с, 6Н); 5,93 (с, 2Н); 6,68 (д, 1Н); 6,92 (м, 2Н); 7,06 (тд, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,51 (с, 1Н); 7,58 (д, 1Н); 7,78 (д, 1Н); 7,85 (д, 1Н); 8,2 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 10,39 (с, 1Н).
Пример 4 (соединение № 16). №[6-(Диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 16, исходя из 5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 3-амино-5-метил-6диметиламинопиридина(СВ 870027) .
Температура плавления: 145-146°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н); 2,78 (с, 6Н); 5,91 (с, 2Н); 6,91 (м, 2Н); 7,06 (тд, 1Н); 7,26 (тд, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,88 (с, 1Н); 8,39 (с, 1Н); 10,39 (с, 1Н).
Пример 5 (соединение № 19). №[6-(Диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4илметил)-1Н-индол-2-карбоксамид
5.1 5-Фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота
В течение 2 ч кипятят с обратным холодильником раствор 2,1 г (7,04 ммоль) этил-5-фтор-1(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоксилата и 1,18 г (21,12 ммоль) гидроксида калия в 80 мл этанола и 2 мл воды. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют 100 мл воды и значение рН раствора доводят до 8 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Путем фильтрации получают осадок, который промывают водой, затем высушивают при пониженном давлении. Таким образом получают 1,5 г ожидаемого продукта.
Температура плавления: 282-283°С.
5.2 №[6-(Диметиламино)-5-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2карбоксамид (соединение № 19)
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 19, исходя из 5-фтор-1(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты, синтезированной на стадии 5.1, и 3-амино-5метил-6-диметиламинопиридина (СВ 870027).
Температура плавления: 164-165°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-И6) δ (м.д.): 2,28 (с, 3Н); 2,75 (с, 6Н); 5,91 (с, 2Н); 6,99 (д, 2Н); 7,26 (тд, 1Н); 7,46 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 7,85 (с, 1Н); 8,36 (с, 1Н); 8,49 (д, 2Н); 10,39 (с, 1Н).
Пример 6 (соединение № 20). №[6-(Диметиламино)-5-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 20, исходя из 5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 3-амино-5-трифторметил-6диметиламинопиридина.
Температура плавления: 142-143°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-ϋβ) δ (м.д.): 2,89 (с, 6Н); 5,89 (с, 2Н); 6,88 (м, 2Н); 7,03 (тд, 1Н); 7,15 (тд, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,42 (с, 1Н); 7,59 (м, 2Н); 8,4 (с, 1Н); 8,72 (с, 1Н); 10,65 (с, 1Н).
Пример 7 (соединение № 11). №[(6-Ацетиламино)пиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Ниндол-2-карбоксамид
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 11, исходя из 5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 6-ацетиламино-3-аминопиридина.
Температура плавления: 252-254°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6) δ (м.д.): 2,08 (с, 3Н); 5,89 (с, 2Н); 6,89 (м, 2Н); 7,01 (тд, 1Н); 7,15 (тд, 1Н); 7,29 (м, 1Н); 7,41 (с, 1Н); 7,58 (м, 2Н); 8,06 (с, 2Н); 8,68 (с, 1Н); 10,42 (с, 1Н); 10,56 (с, 1Н).
- 7 016829
Пример 8 (соединение № 21). Ы-[(6-Метиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)1Н-индол-2-карбоксамид
8.1 6-Метиламино-2-метил-3-аминопиридин (соединение № Уа)
Суспензию 0,4 г (2,39 ммоль) 6-метиламино-2-метил-3-нитропридина (Ргасе №ико\\'с Акабети Екопо1шсхпе) 1Ш1ета Озкага Ьаидедо \\'е \Угос1а\\щ. 435, 119-128 (1988)) и 0,1 г 10%-ного палладия на угле в 50 мл метанола перемешивают в течение 6 ч при температуре 20°С при давлении водорода 4 атм. Реакционную смесь затем фильтруют через слой целита, после чего концентрируют при пониженном давлении. Таким образом выделяют 0,33 г ожидаемого продукта в виде масла, которое используют без очистки на следующей стадии синтеза.
8.2 Ы-[(6-Метиламино)-2-метилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид (соединение № 21)
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 21, исходя из 5-фтор-1- (3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 6-метиламино-2-метил-3аминопиридина (Уа), полученного на стадии 8.1.
Температура плавления: 229-230°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Э6) δ (м.д.): 2,18 (с, 3Н); 2,75 (с, 3Н); 5,86 (с, 2Н); 6,26 (д, 1Н); 6,36 (м, 1Н); 6,85 (д, 1Н); 6,91 (д, 1Н); 7,03 (тд, 1Н); 7,13 (тд, 1Н); 7,22 (д, 1Н); 7,31 (м, 1Н); 7,35 (с, 1Н); 7,51 (дд, 1Н); 7,6 (м, 1Н); 9,9 (с, 1Н).
Пример 9 (соединение № 27). Ы-[(6-Диметиламино)-5-фторпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)1 Н-индол-2-карбоксамид
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 27, исходя из 0,3 г (1,04 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 0,3 г (1,57 ммоль) гидрохлорид 6-диметиламино-5-фтор-3-аминопиридина (\УО 2004/110986).
Температура плавления: 158-159°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6) δ (м.д.): 3,11 (с, 6Н); 5,89 (с, 2Н); 6,8 (дт, 1Н); 6,97 (м, 2Н); 7,12 (м, 2Н); 7,35 (м, 3Н); 7,91 (м, 3Н).
Пример 10 (соединение № 28). Ы-[(6-Диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3фторбензил)-1Н-индол-2-карбоксамид
10.1 Метил-6-диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилат
При температуре 100°С в течение 1 ч нагревают смесь 2,5 г (10,43 ммоль) метил-6-хлор-4трифторметилникотината и 18,4 мл (146 ммоль) 40%-ного раствора диметиламина в воде. Затем путем отфильтровывания охлажденной смеси получают осадок, который промывают с помощью 150 мл воды. После высушивания при пониженном давлении выделяют 2,3 г ожидаемого соединения.
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 3,27 (с, 6Н); 3,94 (с, 3Н); 6,81 (с, 1Н); 8,9 (с, 1Н).
10.2 6-Диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоновая кислота
В течение 24 ч при температуре 20°С перемешивают смесь 2,3 г (9,27 ммоль) метил-6диметиламино-4-трифторметилпиридин-3-карбоксилата, полученного на стадии 10,1, и 0,78 г (13,9 ммоль) гидроксида калия в 50 мл метанола и 2 мл воды. Смесь затем концентрируют при пониженном давлении. После этого добавляют 100 мл воды и раствор промывают с помощью 100 мл дихлорметана, после чего подкисляют до рН 4 путем добавления концентрированной соляной кислоты. Путем фильтрации получают осадок, который промывают с помощью 50 мл воды. После высушивания при пониженном давлении получают 1,7 г ожидаемого соединения.
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6) , δ (м.д.): 3,19 (с, 6Н); 6,9 (с, 1Н); 8,75 (с, 1Н); 12,87 (уш. пик, 1Н).
10.3 6-Диметиламино-4-трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридин
В течение 5 ч нагревают при температуре 90°С смесь 1,7 г (7,26 ммоль) 6-диметиламино-4трифторметилпиридин-3-карбоновой кислоты, полученной на стадии 10.2, 2,03 мл (9,44 ммоль) дифенилфосфорилазида и 2,53 мл (18,15 ммоль) триэтиламина в 23 мл трет-бутанола. Реакционную смесь затем концентрируют при пониженном давлении, обрабатывают с помощью 50 мл воды и экстрагируют 3 раза с помощью 50 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают с помощью 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью дихлорметана и метанола. Таким образом получают 0,7 5 г ожидаемого продукта.
Ή-ЯМР (СБС13) δ (м.д.): 1,39 (с, 9Н); 3,07 (с, 6Н); 5,91 (уш. пик, 1Н); 6,53 (с, 1Н); 8,31 (с, 1Н).
10.4 6-Диметиламино-4-трифторметил-3-аминопиридингидрохлорид (амин УЬ)
В течение 5 ч кипятят с обратным холодильником раствор 0,73 г (2,39 ммоль) 6-диметиламино-4трифторметил-3-(трет-бутоксикарбониламино)пиридина, полученного на стадии 10.3, в 8,5 мл 4н раствора хлороводорода в диоксане. Затем к охлажденной реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира. Путем отфильтровывания получают 0,6 г осадка.
Температура плавления: 198-201°С;
Ή-ЯМР (ДМСО-Б6) δ (м.д.): 3,11 (с, 6Н); 7,2 (с, 1Н); 7,21 (уш. пик, 2Н); 8,09 (с, 1Н).
- 8 016829
10.5 Ы-[(6-Диметиламино)-4-трифторметилпиридин-3-ил]-5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2- карбоксамид (соединение № 28)
Согласно способу, описанному в примере 3, получают соединение № 28, исходя из 0,3 г (1,04 ммоль) 5-фтор-1-(3-фторбензил)-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (\УО 2006/072736) и 0,328 г (1,36 ммоль) 6-диметиламино-4-трифторметил-3-аминопиридингидрохлорида, описанного на стадии 10.4.
Температура плавления: 209-210°С;
Ή-ЯМР (СОС13) δ (м.д.): 3,2 (с, 6Н); 5,86 (с, 2Н); 6,75 (с, 1Н); 6,82 (м, 1Н); 6,98 (м, 2Н); 7,12 (м, 2Н); 7,3 (м, 2Н); 7,41 (м, 1Н); 7,66 (с, 1Н); 8,61 (м, 1Н).
В нижеприводимой табл. 1 представлены химические структуры и физические свойства некоторых соединений общей формулы (I) согласно изобретению.
В этой таблице:
в колонке Т.пл. указываются температуры плавления продуктов в градусах Цельсия (°С);
в колонке соль/основание знак - означает соединение в виде свободного основания, тогда как НС1 означает соединение в виде гидрохлорида и указанное в скобках соотношение представляет собой соотношение (кислота:основание);
пРг означает линейную пропильную цепь, циклоРг означает циклопропильную группу, Ас оз начает ацетильную группу.
Таблица 1
I1 Нх /Н >7 МКаКЬ к 1 УЧ ζ~τ*
N ХьХьХъХ* Υ Ζυ Ζ& Ζ* Т.пл. С) Соль/ основание
1 Н, Р, н, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N ИНСН3 225-227 -
2 Н, Р, н, н Э-фторфенил СН, СН, СН, N Н(СН,)г 232 - 234 НС! (1:1)
3 н, р, н, н фенил СН, СН, СН, N ИНСНз 246 - 247
4 Н, Р, н, н фенил СН, СН, СН, N М(СНз)г 196-197 -
5 Н, Н.Р. н 3-фторфенип СН. СН, СН, N К(СНз)2 194-195 -
6 Н, Р, н, н 3-фторфенил СН. СН, Ν, СН М(СН,)3 190-192 -
7 н, г, н, н 2-фторфенил СН, СН, СН, N ШСНз 253 - 254 -
8 Н, Р, н, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N ЫНпРг 132-134 НС1 (1:1)
9 Н, Р, н, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N ИНциклоРг 120-140 НС1 (1:1)
10 Н, Р,н, н 4-фторфенил СН, СН, СН, N Ν(ΟΗ3>2 208- 209
228 - 229 НС! (1:1)
11 Н. Р.н, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N ΝΗΑο 252-254
12 Н. СРз, н, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N И(СН3)2 192-193 -
13 Н, Р. н, н 3-фторфенил С-СН3, СН, СН, N М(СН3)г 183-185 -
14 Η. Н, СРз, н 3-фторфенил СН, СН, СН, N ННАс 293 - 295 -
15 Н, Р, н, н 3- фторфенил С-СНз, СН, СН, N МНСН3 215-217 -
16 Н, Р, н. н 3- фторфенип СН, С-СН3, СН, N Н(СН,)з 145- 146 -
17 Η, Ε, Η, Н пиридин-4-ил С-СНз, СН, СН, N Н(СНз)2 217-219 -
- 9 016829
18 Η, Е, Н, Н пиридин-4-ил С-СНз. СН. СН, N ЫНСН5 218-220 -
19 Η, Е, Η, Н лиридин-4-ил СН, С-СНз, СН, N М(СН3)г 164 -165 -
20 Η, Е, Η, Н 3- фторфенил СН, С-СЕз, СН, N М(СН,)г 142 -143 -
21 Η. Е, Η, Н 3-фторфен ил СН, СН, С-СНз, N ИНСНз 229- 230 -
22 Η, Е, Η, Н 3-фторфенил СН, СН, Ν, N М(СН,)г 239-241 НС1 (1:1)
169 · 170
23 Н, СЕ3, Η, Н 3- фторфенил СН. СН, Ν, N Ν(ΟΗ,)2 138-139 -
24 Η, Н, СЕз, Н 3-фторфенил СН, СН. Ν, N М(СН3)2 265 - 267 -
25 Н, СЕз, Η, Н пиридин-4-ил СН, СН. N. N ЩСН3)з 268 - 272 НС1 (1:1)
26 Η, Е, Η, Н пиридин-4-ил СН, СН, СН, N ΝΗΟΗ3 220-222
27 Η, Е. Η, Н 3-фторфенил СН, С-Е, СН, N Ν(ϋΗ3)ί 158-159 -
28 Н, Р, Н, Н 3-фторфен ил С-СРз, СН, СН, N М(СНэ)г 209-210 -
Соединения согласно изобретению подвергали фармакологическим тестам ίη νίΐτο и ίη νίνο, которые выявили интерес к ним как к веществам с терапевтическими активностями.
Соединения согласно изобретению также имеют характеристики в отношении растворимости в воде, которые благоприятствуют хорошей активности ίη νίνο.
Тест в отношении ингибирования тока, индуцируемого капсаицином в БКС крысы Первичная культура ганглионарных клеток дорсального корешка (БКС) крысы
Нейроны ΌΚΟ по своей природе продуцируют рецептор ТКРУ1.
Первичные культуры ΌΚΟ новорожденных крыс получали из крысят в возрасте одних суток. Кратко, после препарирования, ганглии трипсинировали и клетки механически разъединяли путем осторожного растирания в порошок. Клетки ресуспендировали в базальной культуральной среде Игла, содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, 25 мМ КС1, 2 мМ глутамина, 100 мкг/мл гентамицина и 50 нг/мл фактора роста нервной ткани (ΝΟΕ), затем помещали на стеклянные покровные стекла, покрытые ламинином (0,25х106 клеток на покровное стекло), которые затем помещали в 12-луночные чашки Корнинга. Клетки инкубировали при температуре 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2 и 95% воздуха. Спустя 48 ч после культивирования добавляли цитозин-З-Э-арабинозид (1 мкМ) для предотвращения развития не нейронных клеток. Покровные стекла переносили в экспериментальные камеры для исследований пэтч-кламп после культивирования в течение 7-10 суток.
Электрофизиология
Камеры для измерения (объем 800 мкл), содержащие клеточный препарат, помещали на предметный столик инвертированного микроскопа (О1утрйи8 1МТ2), снабженного оптикой Гофмана (Μοάιιίαΐίοη СоШгаЧ. Нью-Йорк), и проводили наблюдения при 400-кратном увеличении. Камеры непрерывно перфузировали под действием силы тяжести (2,5 мл/мин) с помощью дозатора растворов, имеющего 8 входов и единственный выход которого, образованный полиэтиленовой трубкой (проем в свету 500 мкм), расположен менее чем за 3 мм от исследуемой клетки. Использовали конфигурацию целая клетка согласно методу пэтч-кламп. Пипетки из боросиликатного стекла (сопротивление 5-10 МОм) приближали к клетке благодаря пьезоэлектрическому микроманипулятору 3Ό (Виг1е1дй, РС1000). Общие токи (фиксированный мембранный потенциал составлял -60 мВ) регистрировали с помощью амплификатора Λχοραίοΐι ГО (Αχοη Iη8ΐ^итеηΐ8, Εο^Γ οίΐν, Калифорния), связанного с персональным компьютером (РС), управляемым программными обеспечениями Рс1атр8 (Αχοη ИгДгитеЩ). Следы тока регистрировали на бумаге и одновременно дискретизировали (частота выборки 15-25 Гц) и данные собирали на жестком диске РС.
Введение микромолярного раствора капсаицина провоцирует в клетках ЭРС (фиксированное напряжение составляет -70 мВ) входящий катионный ток. Для минимизации десенсибилизации рецепторов соблюдали интервал, минимально одну минуту между двумя введениями капсаицина. После контрольного периода (стабилизация ответа на один капсаицин) вводили тестируемые соединения, индивидуально, в заданной концентрации (концентрация 10 или 0,1 нМ) в течение периода времени от 4 до 5 мин, на протяжении которых осуществляли несколько тестов капсаицин + соединение (достижение максимального ингибирования). Результаты выражали в % ингибирования контрольного ответа на капсаицин.
Проценты ингибирования ответа на капсаицин (1 микромоль) составляли от 20 до 100% для наиболее активных соединений согласно изобретению, тестируемых в концентрации от 10 до 0,1 нМ (см. примеры в табл. 2).
Соединения согласно изобретению, следовательно, являются эффективными антагонистами ίη νίΐτο рецепторов типа ТКРУ1.
- 10 016829
Таблица 2
№ соединения % ингибирования в виде пэтч ОВ.С
1 53% (1 нМ)
12 100% (1 нМ)
17 60% (10 нМ)
19 33% (10 нМ)
Тест на раздражение роговицы мыши
Раздражающий характер капсаицина легко определяется на уровне роговицы, так как этот орган является более иннервированным волокнами С. В данном контексте, согласно предварительным экспериментам, нанесение очень незначительного количества капсаицина (2 мкл при концентрации 160 мкМ) на поверхность роговицы животного вызывает некоторое количество стереотипных поведений, связанных с раздражением и которые легко регистрируются. Из них следует отметить: моргание глаза, трение инстиллированного глаза гомолатеральной передней лапой, трение передней части головы двумя передними лапами, царапанье гомолатеральной передней части головы задней лапой. Продолжительность этих поведений не превышает 2 мин наблюдения, и животное тогда восстанавливает свою нормальную активность. Его внешний вид, кроме того, также является нормальным. Мышь не забивается в угол с взъерошенными волосками и не проявляет никакого заметного признака страдания. Можно сделать вывод, что продолжительность действия капсаицина при этих дозах составляет менее 2 мин.
Краткое изложение методологии
Принципом серии экспериментов является определение, могут ли соединения согласно изобретению влиять на поведенческий ответ, индуцированный данным количеством капсаицина. Капсаицин сначала разводили до концентрации 25 мМ в ДМСО и, для его конечного использования, разводили в физиологической сыворотке с 10% Твина 80. Исходя из контрольных исследований, оказалось, что в этих условиях растворитель не оказывает никакого действия.
На практике, тестируемый продукт, приготовленный в концентрации 25 мМ в ДМСО и разведенный, для его конечного использования, в физиологической сыворотке с 10% Твина 80 до самой высокой концентрации 500 мкМ, вводили в виде местной аппликации на поверхность роговицы в объеме 2 мкл за 10 мин до применения капсаицина. Животное получало путем закапывания капель в глаза 2 мкл 160 мкМ раствора капсаицина, приготовленного как указано выше. В течение времени наблюдения 2 мин, согласно закапыванию капель в глаза, в случае каждого животного подсчитывали количество трений инстиллированного глаза гомолатеральной задней лапой.
Для данной группы процент защиты рассчитывали следующим образом:
Р=100-((среднее число царапаний в случае обработанной соединением группы/среднее число царапаний в случае обработанной растворителем группы)х 100)
Этот процент защиты усредняли для каждой группы животных (п=количество животных, тестированных при использовании соединения согласно изобретению).
Определенные проценты защиты, в случае этой модели, для наиболее активных соединений согласно изобретению, используемых в концентрации 500 мкМ, составляли от 20 до 100% (см. пример в табл. 3).
Таблица 3
№ соединения % ₽ (500 мкМ)
1 23%
Результаты этих тестов показывают, что наиболее активные соединения согласно изобретению блокируют эффекты, индуцируемые стимуляцией рецепторов ТРРУ1.
Соединения согласно изобретению, следовательно, могут быть использованы для получения лекарственных средств, в частности, для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, в случае которых принимают участие рецепторы типа ТКРУ1.
Также, согласно другому из его аспектов, объектом изобретения являются лекарственные средства, которые включают соединение формулы (I) или фармацевтически приемлемую соль или еще гидрат или сольват вышеуказанного соединения.
Эти лекарственные средства находят свое применение в терапии, в частности, в случае предотвращения и/или лечения боли и воспаления, хронической, невропатической (травматической, диабетической, метаболической, инфекционной, токсической, вызываемой противораковой или гиатрогенной терапией), (остео)артритной, ревматической боли, фибромиалгий, боли в спине, связанной с раковым заболеванием боли, лицевой невралгии, головных болей, мигрени, зубной боли, боли от ожога, солнечного удара, укуса или инъекции, постгерпетической невралгии, мышечной боли, нервной (центральной и/или периферической) компрессии, повреждений спинного мозга и/или головного мозга, ишемии (спинного мозга и/или головного мозга), нейродегенерации, васкулярных субарахноидальных кровоизлияний (спинного мозга и/или головного мозга), боли после инсульта.
- 11 016829
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения урологических нарушений, таких как гиперактивность мочевого пузыря, гиперрефлексия мочевого пузыря, нестабильность мочевого пузыря, недержание, неотложное мочеиспускание, недержание мочи, цистит, почечная колика, тазовая гиперчувствительность и тазовая боль.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения гинекологических нарушений, как вульводиния, боли, связанные с сальпингитами, дисменореями.
Эти продукты также можно использовать для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения и/или лечения желудочно-кишечных нарушений, таких как нарушение гастроэзофагеального рефлекса, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, функциональная диспепсия, колит, 1ВБ, болезнь Крона, панкреатит, эзофагит, печеночная колика.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета.
Точно также продукты согласно настоящему изобретению могут быть пригодны в случае предотвращения и/или лечения респираторных нарушений, таких как астма, кашель, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), бронхоконстрикция и воспалительные нарушения. Эти продукты также могут быть использованы для предотвращения и/или лечения псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая.
Соединения согласно изобретению также могут быть использованы для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения депрессии.
Согласно другому из его аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве действующего начала, соединение согласно изобретению. Эти фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата вышеуказанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения среди обычных эксципиентов, которые известны специалисту в данной области.
В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, интратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, действующее начало вышеприведенной формулы (I), или его возможная соль, сольват или гидрат, может быть введено в разовой форме введения, в виде смеси с классическими фармацевтическими эксципиентами, животным и людям для профилактики или лечения вышеуказанных нарушений или заболеваний.
Соответствующие разовые формы введения включают формы для перорального пути введения, такие, как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии; сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, внутриглазные, интраназальные формы введения; формы введения путем ингаляции, местные, чрескожные, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения, ректальные формы введения и имплантаты. Для местного введения можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, гелях, мазях или лосьонах.
В качестве примера разовая форма введения соединения согласно изобретению в виде таблетки может включать следующие компоненты:
Соединение согласно изобретению 50,0 мг
Маннит 223,75 мг
Натрийкроскармеллоза 6, 0 мг
Кукурузный крахмал 15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,25 мг
Стеарат магния 3,0 мг
Вышеуказанные разовые формы дозированы для возможности ежедневного введения от 0,001 до 30 мг действующего начала на кг массы тела, согласно галеновой форме.
Могут иметь место конкретные случаи, где подбирают более высокие или более низкие дозировки; такие дозировки не входят в рамки изобретения. Согласно обычной практике соответствующую дозировку каждому пациенту определяет врач в зависимости от способа введения, массы и ответа пациента.
Настоящее изобретение согласно другому из его аспектов также относится к способу лечения вышеуказанных патологий, который включает введение пациенту эффективной дозы соединения согласно изобретению, или одного из его фармацевтически приемлемых солей, или гидратов, или сольватов.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, отвечающее формуле (I) в которой
    Х1 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил;
    Х2 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил;
    Х3 и Х4 означают, независимо друг от друга, атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил;
    Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 означают, независимо друг от друга, атом азота или группу С(Н6), причем по меньшей мере один соответствует атому азота и по меньшей мере один соответствует группе С(Н6);
    η равно 0, 1, 2 или 3;
    Υ означает арил или гетероарил, возможно замещенный одной или несколькими группами, выби раемыми из атома галогена;
    На и НЬ означают, независимо друг от друга, атом водорода или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, причем На и ИЬ, в случае необходимости, могут быть замещены группой Нс;
    Нс означает оксогруппу;
    И6 означает атом водорода или галогена или С1-С6-фторалкил; причем атом или атомы азота соединения общей формулы (I) могут быть в окисленной форме; в виде основания или аддитивной соли кислоты, а также в виде гидрата или сольвата.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что Х1 и Х4 означают атом водорода; Х2 и Х3 выбирают независимо друг от друга из атома водорода или галогена или С1-С6-фторалкила.
  3. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4 означают независимо друг от друга атом азота или группу С(Н6), причем по меньшей мере два из них соответствуют группе С(Н6); И6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что Ζι и Ζ2 означают группу С(И6) и Ζ3 и Ζ4 означают атом азота; И6 соответствует атому водорода.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.3, отличающееся тем, что Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4 означают независимо друг от друга атом азота или группу С(Н6), причем один соответствует атому азота, а другие соответствуют группе С(Н6); И6 имеет значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.5, отличающееся тем, что Ζι и Ζ2 означают группу С(Н6) и Ζ3 и Ζ4 означают независимо друг от друга атом азота или группу С(Н6), причем один из Ζ3 и Ζ4 соответствует группе С(К,6); И6 означает атом водорода или галогена, или С1-С6-алкил, или С1-С6-фторалкил.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.6, отличающееся тем, что Ζ4 означает атом азота и Ζμ Ζ2, Ζ3 независимо друг от друга означают группу С(Н6); И6 означает атом водорода или галогена, или С1-С6-алкил, или С1-С6-фторалкил.
  8. 8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что η равно 1.
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Υ и η имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В означает атом хлора, вводят во взаимодействие с амином общей формулы (V) в которой Ζμ Ζ2, Ζ3, Ζ4, На и ИЬ имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в растворителе.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV)
    - 13 016829 значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, и В в которой Х1, Х2, Х3, Х4, Υ и η имеют означает гидроксильную группу, вводят во взаимодействие с амином общей формулы (V) в которой Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4, На и НЬ имеют значения, указанные в случае общей формулы (I) по п.1, в присутствии связующего вещества и основания в растворителе.
  11. 11. Соединение формулы (να)
    Из0 (Уа)
  12. 12. Соединение формулы (Ш) (УЬ)
  13. 13. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или фармацевтически приемлемую соль, или еще гидрат, или сольват соединения формулы (I).
  14. 14. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает соединение формулы (I) по любому из пп.1-8, или фармацевтически приемлемую соль, или еще гидрат, или сольват этого соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения патологий, опосредованных участием рецепторов типа ΤΗΡν1.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, предназначенного для предотвращения или лечения боли, воспаления, урологических нарушений, гинекологических нарушений, желудочно-кишечных нарушений, респираторных нарушений, псориаза, зуда, раздражений кожи, глаз или слизистых оболочек, герпеса, опоясывающего лишая или лечения депрессии или диабета.
EA200970149A 2006-07-24 2007-07-20 Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии EA016829B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0606742A FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2006-07-24 Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2007/001250 WO2008012418A1 (fr) 2006-07-24 2007-07-20 Derives de n- (amino-heteroaryl) - 1h-indole-2 -carboxamides comme antagonistes des recepteurs de type trpv1 ou vr1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970149A1 EA200970149A1 (ru) 2009-06-30
EA016829B1 true EA016829B1 (ru) 2012-07-30

Family

ID=37734283

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970149A EA016829B1 (ru) 2006-07-24 2007-07-20 Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии

Country Status (29)

Country Link
US (2) US8227489B2 (ru)
EP (1) EP2046775B1 (ru)
JP (1) JP5265541B2 (ru)
KR (1) KR20090042239A (ru)
CN (1) CN101495469B (ru)
AR (1) AR061946A1 (ru)
AU (1) AU2007279166C1 (ru)
BR (1) BRPI0714559A2 (ru)
CA (1) CA2656716C (ru)
CO (1) CO6150146A2 (ru)
CY (1) CY1113470T1 (ru)
DK (1) DK2046775T3 (ru)
EA (1) EA016829B1 (ru)
ES (1) ES2393630T3 (ru)
FR (1) FR2903985B1 (ru)
IL (1) IL196113A0 (ru)
MA (1) MA30694B1 (ru)
ME (1) ME00584A (ru)
MX (1) MX2009000649A (ru)
MY (1) MY147465A (ru)
NO (1) NO20090726L (ru)
NZ (1) NZ574265A (ru)
PE (1) PE20080947A1 (ru)
PL (1) PL2046775T3 (ru)
PT (1) PT2046775E (ru)
SI (1) SI2046775T1 (ru)
TW (1) TWI388554B (ru)
WO (1) WO2008012418A1 (ru)
ZA (1) ZA200900228B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2926553B1 (fr) * 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2794565B1 (en) 2011-12-21 2017-07-26 Novira Therapeutics Inc. Hepatitis b antiviral agents
NZ704752A (en) 2012-08-28 2018-06-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US10125094B2 (en) 2013-02-28 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
MX366787B (es) 2013-05-17 2019-07-23 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoiltiofenamida y su uso como medicamentos para tratar la hepatitis b.
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US9567299B2 (en) 2013-10-23 2017-02-14 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
AU2015214096B2 (en) 2014-02-05 2021-02-11 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of HBV infections
AP2016009257A0 (en) 2014-02-06 2016-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylpyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2016232801A1 (en) 2015-03-19 2017-10-12 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
HUE057041T2 (hu) 2015-07-06 2022-04-28 Alkermes Inc Hiszton deacetiláz hetero-halogén gátlói
CN105295896B (zh) * 2015-09-11 2017-12-29 浙江大学 一种特异性标记的辣椒素荧光探针及其合成方法和应用
CA3000197A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Novira Therapeutics, Inc. Crystalline forms of a hepatitis b antiviral agent
MX2018012557A (es) 2016-04-15 2019-07-04 Janssen Sciences Ireland Uc Combinaciones y métodos que comprenden un inhibidor del ensamblaje de la cápside.
RS62959B1 (sr) 2017-01-11 2022-03-31 Alkermes Inc Biciklični inhibitori histon-deacetilaze
PT3664802T (pt) 2017-08-07 2022-05-24 Alkermes Inc Inibidores bicíclicos de histona-desacetilase
CR20200378A (es) 2018-03-14 2021-01-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Régimen posológico del modulador del emsalblaje de la cápside
WO2020169784A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases
CA3132554A1 (en) 2019-05-06 2020-11-12 Bart Rudolf Romanie Kesteleyn Amide derivatives useful in the treatment of hbv infection or hbv-induced diseases

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028445A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Merck Sharp & Dohme Limited Derivatives of n-(1h-indazolyl)- and n-(1h-indolyl)-urea as well as related compounds as modulators of the vanilloid-1 receptor (vr1) for the treatment of pain
WO2006072736A1 (fr) * 2005-01-07 2006-07-13 Sanofi-Aventis DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL106957C (ru) 1958-09-30
US4104385A (en) 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
JPS609062B2 (ja) * 1977-08-03 1985-03-07 広栄化学工業株式会社 新規な２−置換アミノ−５−γ−ピコリン類またはこれらの塩およびそれらの製造法とそれらを含有する角質繊維用染料
JP2004520299A (ja) 2000-12-12 2004-07-08 ニューロジェン・コーポレーション スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン類及び３ｈ−スピロイソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン類
DE10147672A1 (de) * 2001-09-27 2003-04-10 Bayer Ag Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung
US7132425B2 (en) 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
JP2006511562A (ja) * 2002-12-20 2006-04-06 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト 泌尿器系疾患の処置のための置換２，５−ジアミドインドール類の使用
EP1438956A1 (en) 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
JP2006515334A (ja) 2003-01-16 2006-05-25 エスビー ファームコ プエルト リコ インコーポレーテッド ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリール置換ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1666473B1 (en) 2003-09-17 2013-01-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid compounds and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
BRPI0414663A (pt) 2003-09-22 2006-11-21 Pfizer derivados triazol substituìdos como antagonistas de oxitocina
WO2005035526A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Argenta Discovery Ltd. Bicyclic compounds and their therapeutic use
JP2008515960A (ja) 2004-10-12 2008-05-15 アストラゼネカ アクチボラグ キノリン誘導体
JP2009501217A (ja) 2005-07-15 2009-01-15 アストラゼネカ アクチボラグ 治療薬
BRPI0619052A2 (pt) 2005-11-28 2011-09-20 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de diacilglicerol aciltransferase, e seu uso

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028445A2 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Merck Sharp & Dohme Limited Derivatives of n-(1h-indazolyl)- and n-(1h-indolyl)-urea as well as related compounds as modulators of the vanilloid-1 receptor (vr1) for the treatment of pain
WO2006072736A1 (fr) * 2005-01-07 2006-07-13 Sanofi-Aventis DERIVES DE N- (HETEROARYL) -1H-IND0LE-2-CARB0XAMIDΞS ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DU RECEPTEUR VANILLOIDE TRPVl

Also Published As

Publication number Publication date
CY1113470T1 (el) 2016-06-22
ME00584A (en) 2011-12-20
CA2656716A1 (fr) 2008-01-31
SI2046775T1 (sl) 2012-12-31
NZ574265A (en) 2011-11-25
AU2007279166C1 (en) 2013-03-14
ZA200900228B (en) 2010-03-31
IL196113A0 (en) 2009-09-01
AU2007279166A1 (en) 2008-01-31
FR2903985A1 (fr) 2008-01-25
WO2008012418A1 (fr) 2008-01-31
PE20080947A1 (es) 2008-09-04
EP2046775A1 (fr) 2009-04-15
ES2393630T3 (es) 2012-12-26
TW200813013A (en) 2008-03-16
NO20090726L (no) 2009-02-25
MX2009000649A (es) 2009-01-30
EA200970149A1 (ru) 2009-06-30
CA2656716C (fr) 2014-10-14
US8227489B2 (en) 2012-07-24
CO6150146A2 (es) 2010-04-20
JP5265541B2 (ja) 2013-08-14
CN101495469A (zh) 2009-07-29
MY147465A (en) 2012-12-14
AR061946A1 (es) 2008-10-01
US20090156809A1 (en) 2009-06-18
FR2903985B1 (fr) 2008-09-05
CN101495469B (zh) 2013-05-01
KR20090042239A (ko) 2009-04-29
EP2046775B1 (fr) 2012-08-22
DK2046775T3 (da) 2012-12-10
JP2009544669A (ja) 2009-12-17
AU2007279166B2 (en) 2012-11-01
MA30694B1 (fr) 2009-09-01
US8481745B2 (en) 2013-07-09
US20120264944A1 (en) 2012-10-18
TWI388554B (zh) 2013-03-11
PT2046775E (pt) 2012-11-23
PL2046775T3 (pl) 2013-01-31
BRPI0714559A2 (pt) 2014-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA016829B1 (ru) Производные n-(аминогетероарил)-1h-индол-2-карбоксамидов, их получение и их применение в терапии
US7786104B2 (en) N-(aminoheteroaryl)-1H-indole-2-carboxamide derivatives, and preparation and therapeutic application thereof
JP5264773B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリール−１ｈ−インドール−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
JP5281890B2 (ja) Ｎ−（ヘテロアリール）−１−ヘテロアリールアルキル−１ｈ−インドール−２−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用
KR101288698B1 (ko) Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도
JP5100381B2 (ja) Ｎ‐（１ｈ‐インドリル）‐１ｈ‐インドール‐２‐カルボキサミド誘導体、それらの調製法およびそれらの治療学的使用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU