TWI357814B - New imidazole derivatives - Google Patents

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TWI357814B
TWI357814B TW097124782A TW97124782A TWI357814B TW I357814 B TWI357814 B TW I357814B TW 097124782 A TW097124782 A TW 097124782A TW 97124782 A TW97124782 A TW 97124782A TW I357814 B TWI357814 B TW I357814B
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Hans P Maerki
Patrizio Mattei
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Description

1357814 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式（I)之新穎咪唑衍生物，
•其中 為雜環基’其為具有四至八個環原子之非芳族單 環狀基團，其中一或兩個環原子為氮原子，其餘 環原子為碳原子； E 為1^或（：^ ,其限制條件為R1或R2可藉由置換H而連 接至C ; R丨與R2獨立地為氫、画素、。丨6烷氧基、Ci6烷基、齒基 C1院基、齒基c W烧氧基或視情況經取代之雜環 基； 其限制條件為R1與R2中之一者不為氫； R3及R4獨立地為氫、Cl 6烧氧基、函基L院基、自基Cu 烷氧基或鹵素； R 為匕.6烧基、齒基Ci 6烷基、c3 7環烷基或c3.7環烷 基<^-6烷基； 132130.doc 1357814 R6 為氫、C卜6烧基、鹵基C〗.6院基、三曱基石夕院基匸16 烷基、雜烷基、C2_6烯基、C：2·6炔基、羥基c2_6稀 基、羥基C：2·6炔基、C,_6烷氧基(：2·6烯基、Cl.6烧氧 基C：2-6炔基、三甲基矽烷基C2_6烯基、三甲基石夕院 基C2·6快基、Ci·6烧氧基、鹵基c〗_6统氧基、雜燒氧 基、視情況經取代之C3.7環烷基、視情況經取代之 C3-7環烧基Cl-6烧基、鹵素、氰基、視情況經取代 之朱基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 • 之雜環基、視情況經取代之苯基·甲氧基_Cl 6院 基； m R7 為 〇、1、2、3或 4 ; 在連接至環碳原子時獨立地為氫、Gw烷基、鹵基 烷基、雜烷基、c2-6烯基、c26炔基、羥基Cw 烯基、羥基CM炔基、烷氧基CM烯基、^ 6烷 氧基Cw炔基、羥基、Ci 0烷氧基、鹵基烷氧 基、雜烷氧基、函素、氰基、視情況經取代之苯 基、視情況經取代之CL?環烷基、視情況經取代之 C3·7環烷基C!·6烷基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯基丨6烷 基 '視情況經取代之雜芳基_C16院基、視情況經6: 代之雜環基-c,.6烧基、硝基、竣基 '甲酿基 '醯 基' C〗·6烷氧基羰基 '胺甲醯基、經單或二6烷 基取代之胺基羰基、c烷硫A、 卜6凡 丨-6仇硫暴、C丨烷基亞磺醯 基或C,.6_相基或視情況經一或兩個獨立地選 I32130.doc I S 3 -8 - 1357814 自由下列基團組成之群之取代基取代的胺基：Ci i 烷基、雜烷基、視情況經取代之C3 7環烷基及視情 況經取代之雜環基；
在連接至環氮原子時，獨立地為氯、c丨·6烧基、齒基 Cw烷基、雜烷基、C2·6烯基、c26炔基、羥基c2.6 烯基、羥基Cm炔基、Cl.6烷氧基C26烯基、c, 6烷 氧基C2-6炔基、視情況經取代之C3.7環烷基或視情 况經取代之C3·7環烷基烷基、視情況經取代之 雜環基或視情況經取代之雜環基C16烷基； ^ 〉NVR7)m '、限制條件為含有至少-個不與羰基或雜原 子直接鍵結之氮原子；且 )m 不含有與雜原子直接鍵結之氮原子； 或其則藥或醫藥學上可接受之鹽。 較佳地E為CH，其限制條件為Ri或r2可藉由置換η而連 接至C ’且R丨及R2獨立地為氣、豳素、^院氧基、c丨-6院 基、鹵基Ci·6烷基或鹵基烷氧基。 此外，本發明係關於一種製造上述化合物之方法；含有 該等化合物之醫藥製劑；此等化合物用於製造醫藥製劑之 用途。 【先前技術】 式（I)化合物為CCR2受體（趨化因子受體2/單核細胞趨化 I32l30.doc 0 9· [ 1357814 蛋白1受體）拮抗劑且亦為CCR-5受體（趨化因子受體5)及/或 CCR-3受體（趨化因子受體3)拮抗劑。趨化因子為充當白血 球之化學引誘劑之小的分泌型促發炎性細胞激素家族。其 促進白jk球回應發炎性信號自血管床運輸至周圍組織中。 趨化性在趨化因子與受體（GPCR)結合後，藉由啟始包括增 加Ca通量、抑制CAMP產生、細胞骨架重排、整合素及細 胞運動性過程之活化及黏著蛋白質表現增加之信號轉導路 徑而起始。 認為促發炎性趨化因子牽涉於動脈粥樣硬化及其他具有 發炎性組分之重要疾病的進展中，該等疾病如類風濕性關 節炎、哮喘、多發性硬化症、移植排斥反應及缺血再灌注 損傷’其中在腎病及周邊血管病中具有特別顯著之作用。 認為單核細胞趨化性蛋白1為經由單核細胞上及一些T淋巴 細胞上之CCR2受體介導此等疾病中之發炎過程的主要受 刺激趨化因子。此外，論及MCP-1/CCR2與代謝症候群進 展至肥胖及糖尿病性疾病之更嚴重階段相關。 CCR2亦經由其與用作病毒進入宿主細胞中之辅助受體 的CCR5之雜二聚化而與HIV感染相關聯且因此與自體免疫 疾病過程相關聯。 因此，CCR2可為用於治療周圍血管病，且更特定言之 用於治療患有重症肢體缺血之患者的新藥之標靶。此外， 用於此適應症之新穎CCR2藥物研發之研究結果及經驗可 促進治療動脈粥樣硬化之後續研發。存在大量來自具有wt 或apoE-/-或LDL-R-/-背景之MCP-1及CCR2 ko小鼠動物模 132130.doc -10- [S3 1357814 型之資訊，該等資訊證明MCP_1/CCR2路徑對於單核細胞/ 巨噬細胞募集為必需且對内膜增生及動脈粥樣硬化病變之 形成及穩定性亦為必需。此外，許多報導描述在人類損傷 後及各種發炎過程（包括血管床中之發炎過程）中牽涉到 MCP-1/CCR2 路徑。 【發明内容】 本發明提供新穎式（I)化合物，其為對（：(：11_3及CCR5亦 具有一些拮抗活性之CCR2受體拮抗劑。 除非另有指示，否則闡明以下定義以說明且定義用以描 述本文中本發明之各種術語的含義及範疇。 術語"雜原子"意謂氮原子、氧原子或硫原子。 術語”函素”或"鹵基"意謂氟、氣、溴及碘，其中氣及氟 在函基·烷基中較佳，且溴及碘在函基_芳基部分中較佳。 術語"Cw烷基"（單獨或與其他基團組合）意謂具有1至6個 碳原子之支鏈或直鏈單價烷基。此術語進一步由諸如甲 基乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基'第三丁 基之基團來例示e Ci·4烷基或Cw烷基更佳。 術π經基C^6院基"意謂經一或多個，較佳一個經基取 代之烷基。 術"。鹵基C!·6炫基"意謂經一或多個相同或不同之鹵素 原子取代之cN6烷基。 術語"C〗·6伸烷基"（單獨或與其他基團組合）意謂具有1至6 個碳原子之支鏈或直鏈飽和二價烴基諸如亞曱基、伸乙 基、四甲基伸乙基。 132130.doc "11 · 1357814 術語"cw環烷基"（單獨或與其他基團組合）意謂具有3至7 個環碳之飽和單價單環烴基，例如環丙基、環丁基環己 基。 術語"Cw烷氧基"（單獨或與其他基團組合）意謂基團R，_ 〇- ’其中R’SCw烷基。 術語"自基C,·6烷氧基"（單獨或與其他其團組合）意謂經— 或多個，較佳一至三個鹵素取代之Ci 6烷氧基。 術語"C2_6烯基"（單獨或與其他基團組合）意謂包含碳-碳 雙鍵，具有2至6個碳原+之直鏈或支鍵烴殘基。此術語進 一步由諸如乙烯基、2-丙烯基之基團例示。 術語"羥基a·6烯基"或”Cl·6烷氧基6烯基，，意謂分別經 一或多個，較佳一或兩個羥基*Ci ^烷氧基取代之Cw烯 基。最佳為羥基Cw烯基及Cl_6烷氧基c36烯基。 術-C2·6炔基"（單獨或與其他基團組合）意謂包含碳·碳 參鍵，具有2至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。此術語進 步由諸如乙炔基、2-丙炔基之基團例示。 =語"羥基C2·6炔基"或"Cl 6烷氧基CM烯基"意謂分別經 或夕個，較佳一或兩個經基或c〗6烧氧基取代之Gw块 基。最佳為羥基C3·6炔基及Cw烷氧基c3-6炔基。 術浯醯基I’意謂R_c(〇)_，其中尺為^·6烷基、鹵基烷 基、C3.7環烷基或Cw環烷基Ci6烷墓。 術°。雜貌基'意謂經一或多個獨立地選自由下列基團組 _之群的取代基取代之C】·6烧基：硝，基、經基、氰基、c I 6 烷氧基、甲醯基、醯基、羧基、Ci_6烷基硫基、Cw烷基亞 132130.doc 1357814 磺醯基、cw烷基磺醯基、胺甲醯基、胺基及經單或二 烷基取代之胺基。 術語，，雜烷氧基"意謂經一或多個獨立地選自由下列基團 組成之群之取代基取代的Cl·6烷氧基：硝基、羥基、氰 基、C“6烧氧基、甲酿基、酿基、竣基、^ 6燒基硫基、 Cw烷基亞磺酿基、Cw烷基磺醯基、胺甲醯基、胺基及經 單或二CN6烷基取代之胺基。 術語”雜環基"意謂具有四至七個環原子之非芳族單環狀 • 基團，其中一至三個環原子為獨立地選自N、〇及s(0)n(其 中η為0至2之整數）之雜原子，其餘環原子為c。 術語"雜芳基"意謂具有一至三個獨立地選自Ν、〇及8之 %雜原子，其餘環原子為c之具有5或6個環原子之芳族單 環狀基團。 術語”視情況經取代之（：3_7環烷基”意謂視情況經一至三 個獨立地選自由下列基團組成之群之取代基取代的c3 7環 统基：CK6烷基、鹵基cN6烷基、雜烷基、c2_6烯基、C2.6 ® 块基、羥基C2·6烯基、羥基c2-6炔基、Cl-6烷氧基c2-6烯 基、C〗.6烷氧基(：2·6炔基、羥基、Ci-6烷氧基、鹵基CN6烷 氧基、雜烷氧基、C3_7環烷基、c3.7環烷基Cw烷基、鹵 素、氰基、硝基、胺基、經單或二Cw烷基取代之胺基、 叛基、甲酿基、醯基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、經單 或二C!·6烷基取代之胺基羰基、Cl_6烷基硫基、CN6烷基亞 磺醯基、Ci.6烷基磺醞基及-NHCO-Cw烷基。 術語”視情況經取代之苯基”意謂視情況經一至三個獨立 】32l30.doc -13- 1357814 地選自由下列基團組成之群之取代基取代的苯基：Cl6烷 基、鹵基C〗.6烷基、雜烷基、c26烯基、c2-6炔基、羥基c26 烯基、羥基C2·6炔基、Cw烷氧基c2-6烯基、Cw烷氧基c2-6 炔基、羥基、Cl·6烷氧基、鹵基cN6烷氧基、雜烷氧基、 C3·7環燒基、C3-7環炫基C|-6院基、鹵素、氰基、硝基、胺 基、纟二单或一 Cl.6烧基取代之胺基、幾基、曱酿基、酿 基、C!.6烧氧基羰基、胺甲醯基、經單或二c16燒基取代之 胺基羰基、C!·6烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、CN6烷基磺 醯基及-NHCO-Cw烷基。 術語"視情況經取代之雜環基"意謂視情況經一至三個獨 立地選自由下列基團組成之群之取代基取代之雜環基：
Cw烷基、鹵基c,_6烷基、雜烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、 經基Cw烯基、羥基c2.6炔基、Cw烷氧基c2-6烯基、CN6烷 氧基C2_6炔基、羥基、cN6烷氧基、鹵基c〗.6烷氧基、雜烷 氧基、（：3_7環烷基、c3-7環烷基Cw烷基、鹵素、氰基、硝 基、胺基、經單或二Cw烷基取代之胺基、羧基、曱醯 基、醢基、Cw烷氧基羰基、胺甲醯基、經單或二Cl 6烷基 取代之胺基幾基、Cl.6院基硫基、Cl.6统基亞續醯基、C’l-6 烷基磺醯基及-NHCO-C^烷基。 術語"視情況經取代之雜芳基”意謂視情況經一至三個獨 立地選自由下列基图組成之群之取代基取代的雜芳基：
Cw烷基、鹵基Cw烷基、雜烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、 羥基C2·6烯基、羥基c2-6炔基、Cl_6烷氧基c26烯基、Cl.6烷 氧基C2·6炔基、羥基、cN6烷氧基、鹵基Cl.6烷氧基、雜烷 132130.doc [S3 1357814 氧基、C3.7環烷基、C3-7環烷基Cw烷基、鹵素、氰基 '硝 基、胺基、經單或二C,.6烷基取代之胺基、羧基、曱醯 基、醯基、Cw烷氧基羰基、胺曱醯基、經單或二cN6烷基 取代之胺基羰基、C,.6烷基硫基、Cw烷基亞磺醯基、c,_6 烧基績酿基及-NHCO-Ci_6炫基。 術語"C!·6烷基磺醯基”、” C!·6烷基亞磺醯基"及"Ci.6烷基 硫基"（單獨或與其他基團組合）分別意謂Cw烷基-S02-、 Ci_6 炫基-SO-及（^1.6燒基-8-。 上文給出定義之化學基團之較佳基團為在實例中特別例 示之彼等基團》 式⑴化合物可形成醫藥學上可接受之酸加成鹽Q該等醫 藥學上可接受之鹽的實例為式⑴化合物與生理上相容之無 機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、亞硫酸或磷酸)或與有機 酸(諸如甲烷磺酸、對甲苯磺酸、乙 酸、棒樣酸、反丁稀二酸、順丁稀二酸、酒石酸、一丁= 或水揚酸)之鹽。術語"醫藥學上可接受之鹽"_ 非=或:視情況"意謂隨後所述之事件或情況可能；並 、 現且意6胃該描述包括事件或情況I4 β _ 事件或情況未發生之情形。舉_!^騎生之情形及 代之芳基"素W其/ 視情況經院基取 芳基經垸Α取:二〜但並非必需存在’且該描述包括 "醫;？上取= 樂予上可接受之賦形劑"意謂適用 — 皆非不合需要，且包括對於獸醫:途生:= 及人類醫藥用途而 ^3213〇,d〇c [S ] -15- 1357814 言均可接受之賦形劑。如說明書及申請專利範圍中所用之 ”醫藥學上可接受之賦形劑"包括一種及—種以上該賦形 劑。 具有相同分子式但性質或其原子之鍵結順序或其原子空 間排列不同的化合物稱為"異構體"。原子在空間中排列不 同的異構體稱為"立體異構體"。彼此非鏡像的立體異構體 稱為"非對映異構體"且彼此位不重疊鏡像的彼等立體異構 體稱為”對映異構體、當化合物具有不對稱中心時，例如 • 在碳原子與4個不同基團鍵結之情況下，可能存在一對對 映異構體。對映異構體可由其不對稱中心之絕對構型表 徵，且由Cahn、Ingold及Pre丨叫之尺·及8_定序規則或由分 子使偏振光平面旋轉之方式來描述，且命名為右旋或左旋 (亦即，分別為（+)或（-)異構體卜對掌性化合物可以個別對 映異構體形式存在或以其混合物形式存在。含有等比例之 對映異構體的混合物稱"外消旋混合物，，。 式（I)化合物可具有一或多個不對稱中心。除非另外指 鲁出’否則說明書及中請專利範圍中之特定化合物的描述或 命名意欲包括個別對映異構體及其混合物（外消旋混合物 或其他混合物），以及個別差向異構體及其混合物。用於 測定立體化學及分離立體異構體的方法為此項技術中所熟 知（參見"Advanced Organic Chemistry丨丨，第 4版，第 4章，厂
March，John Wiley及 Sons，New Y〇rk，1992 中之論述）〇 儘管此前已描述本發明之最廣泛定義，但某些式⑴化合 物較佳。 132130.doc [S3 1357814 i) 在式（1)化合物中，較佳為吡咯啶-κ基、哌 咬-1-基或[1，4] 一氮雜環庚院_1_基，更佳為略咬_丨_基。 ii) 在式⑴化合物中，m較佳為1。 iii) 在式（I)化合物中，R7較佳為羥基Ci ό烷基、經單或 二C〗·6烷基取代之胺基或視情況經取代之雜環基，更佳為 視情況經取代之雜環基，尤其為吡咯啶_丨·基或2_羥基甲 基比略咬-1-基。
iv) 在式⑴化合物十，較佳為4_吡咯啶小 基-哌啶-1-基或4-(2-羥基甲基-吡咯啶“_基）·哌啶、丨_基。 v) 在式⑴化合物中，R1與R2較佳為氫、C〗_6烷基、齒 基心.6烧基或產基仁!-6烧氧基且另一者為Cl ό烧基、卣基Cl 烧基或鹵基C〗_6烧氧基。更佳地R丨與R2中之一者為氣且另 一者為C〗.6烷基，諸如正己基；鹵基Ci 6烷基，諸如三氟甲 基；或鹵基C 1-6 烧氧基’諸如三氟甲氧基。
vi) 在式⑴化合物中，R3與R4較佳獨立地為氫或Ci 6烷 氧基，更佳地R3與R4皆為氫。 vii)在式（I)化合物中，R5較佳為Cl_6烷基，更佳為甲 基。 viii)在式⑴化合物中，V較佳為氫、Ci4烷基、三甲基 矽烧基C,·6烷基、雜烷基、C2·6烯基、C2·6炔基、經基c26 烯基、經基c2_6炔基、Cw烷氧基c2 6稀基、cN6烷氧基c26 炔基、三甲基矽烷基C2·6烯基、三甲基矽烷基C2.6炔基、視 132130.doc -17.
[S 3 情況經取代之C3·7環烷基、視情況經取代之c3 7環烷基_Ci 6 烷基、齒素、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代 之雜芳基、視情況經取代之雜環基或視情況經取代之笨 基-甲氧基-C,·6烷基，更佳為氫、C|6烷基、雜烷基、c26 炔基、羥基C2_6炔基或C,·6烷氧基c：2 6炔基、三甲基矽烷基 C2-6炔基、視情況經取代之C3·7環烷基、鹵素、氰基、視情 況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳基或視情況經取代 之苯基-C]·6甲氧基-C!.6烷基，此外更佳地R6為c26炔基、 鹵素、氰基或視情況經取代之雜芳基，尤其…為吼啶基、 嘧啶基、碘、乙炔基或氰基。 IX)本發明之較佳化合物為式⑴化合物，其為 [2-(3-己基-苯基）·3·甲基·5_喷啶_5_基w米。坐_4基]_(4-0比洛咬-1-基-〇底π定_ι_基）_甲_、 [5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基咪唑_4_基卜(4 -0比嘻0定-1-基-Π底咬_1_基）_甲酮' [3-曱基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）·3//-咪唑-4-基]-(斗-吼》1 各咬·；[-基_〇底咬_1_基）_甲酮、 [3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟曱基-苯基咪唑_4-基]-(4-π比略咬-1_基_略咬_1_基）·曱酮、 [5-乙炔基-3- f基-2-(3-三氟甲基-苯基）_3//·咪唑_4_基;ΙΟ-。比 口各咬-1-基 ·派咬 _ι· 基）_曱_ 、 1-甲基-5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶_卜羰基）_2_(3_三氟甲氧 基-苯基）-1//·味〇坐_4_腈、 [3 -曱基-5-nt咬-4-基-2-(3-三氟曱氧基·苯基）·3//·咪咬-4- 132130.doc -18- 1357814 基]-(4 -0比鳴·咬-1 -基-略咬-1 -基）_甲嗣、 [2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-[4-(2-羥基 甲基-〇比洛咬-1 -基）-旅咬-1 -基]-曱嗣、 [4 - ( 2 -經基曱基-0比洛咬-1 -基）-略咬-1 -基]-[5 -埃-3 -曱基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-曱酮、
[4-(2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-[3 -曱基-5-嘧 啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]•甲酮，或 [4 - ( 2 -經基甲基-°比嘻咬-1 -基）-略咬-1 -基]-[3 -甲基-5 -0比 啶-4-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-甲酮、 [3-環丙基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4 - °比嗜咬-1 -基-略·-1 -基）-甲嗣、 [3-甲基-5-嘴咬-5-基- 2- (4-二氣甲氧基-苯基）-3//-°米°坐-4_ 基]-(4 -π比嗜· °定-1 -基-略· °定-1 -基）-曱嗣、 [3-環丙基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4 -基]-(4 -D 比嗜· - 1 -基-*5^·〇定-1 -基）-甲嗣、
[3-環丙基-5-。比啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-[4-((S)-2-羥基曱基比咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-曱酮、 [3-ί哀丙基-5-嘴°定-5-基- 2- (4-二氣甲氧基-苯基）-3//喷°坐_ 4 -基]-(4 -0比洛咬-1 -基-派咬-1 -基）-甲嗣、 [5-(2-胺基-嘧啶-5-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮、 [5-(6-胺基-°比。定-3 -基）-3 -ί哀丙基- 2- (4-二氣甲氧基-本基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮、 [3-環丙基-5-(1//-[1,2,4]三唑-3-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 132130.doc -19- ί S 1 1357814 基）-3//-味嗅-4-基]-(4_ η比洛咬-1-基·略咬-1-基）-曱綱、 [3-環丙基咣唑_4-基）-2-(4-三氟曱氧基·笨基）-3孖· 哺唾-4-基]-(4-n比哈咬基·略咬·ι_基）-甲酮、 [3-環丙基-5-(1孖-[1，2,3]三唑-4-基）-2-(4-三氟曱氧基_笨 基）-3/ί-σ米嗤-4-基]-(4-0比格咬-1 -基-略咬-1 ·基）-甲_ ' [3-環丙基-5-(2-經基- η比咬-4-基）-2-(4-三氣甲氧基_笨基） 3//-味嗅-4-基]-(4-0比洛咬_1_基-痕咬-1-基）-甲明，或 [3-環丙基-5-嘧啶_5_基-2-(4-三氟曱氧基-笨基）_3//-咪唾· # 4_基]-[4-((s)-2-羥基曱基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1·基]_曱酿j。 通用合成程序 式（I)化合物可藉由此項技術中已知之方法，藉由以下^ 出之方法’藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製 造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所已 知。起始物質可購得或為已知或可藉由以下給出之方法或 藉由實例中所描述之方法，或藉由此項技術中已知之方法 製備。 〆 _通式⑴之化合物之合成描述;^流程4、流程5及流程6 中。流程1 -3描述中間物之合成。 醛1 (流程1)為已知或可藉由此項技術中已知之方法製 備例如具有等於烷-1-炔基之取代基之醛可藉由與貌·“ 快在。卩納蓋西拉反應（s〇n〇gashira reacti〇n)條件下反應而 2攜有溴或碘官能基之醛製備，邵納蓋西拉反應條件：在 至恤與約100X：之間於哌啶中以碘化銅⑴及肆（三苯基膦）· 把（〇)處理。存在於^中之任何取代基視情況可在合成之 132130.doc ί S1 -20- 丄J J /Ο丄Η· 任何步驟^ φ 接* 列如藉由使雙鍵或參鍵氫化為單鍵而改質。 & # σ *由較佳在約〇c下於甲醇中以含水乙二醛及含水 乳乳化銨處理而由醛1形成味唑2(步驟a” 流程1
(在流程1中，Hal、E、R1、R2、r3、尺4及r5係如上文所 定義。R*CN6烷基。） 將咪唑2或4二鹵化為二鹵基咪唑3或5可（例如）在約rT下 於乙醇申使用埃及硫酸銀，在約5〇。匚之溫度下於諸如乙腈 之溶劑中使用N-氣代丁二醯亞胺[Pringie，w. c; peters〇n， J. M.; Xie, L.; Ge, P.; Gao, Y.； Ochterski, J. W.; Lan, J. 尸CT /«i.却/?/. (2006) WO 2006089076 A2]，或較佳在 rt下 於如氣仿之溶劑中使用溴來進行（步驟b)。咪唑2或3之N_ I32130.doc 21 [S ] 1357814 烷基化可（例如）較佳在與約〗4〇。〇之間（視所使用之烷基 化劑之反應性而定），於諸如二甲基甲醯胺之溶劑 中，藉助於諸如氫化鈉或碳酸鉀之鹼，使用烷基函化物或 烷基烷烴或芳基磺酸酯來進行，且得到N_烷基咪唑4或 5(步驟c)。或者，經取代之咪唑4可藉由在約〇它與溶劑回 流溫度之間之溫度範圍内，於諸如甲醇或乙醇之溶劑中， 使用含水乙二醛及含水氫氧化銨或乙酸銨、氯化銨或碳酸 銨及第一胺處理而由醛1直接製備[Matsu〇ka，γ ; Ishida，γ ;
Sasaki, D.; Saigo, K. Tetrahedron (2006), 62(34), 8199-8206](步驟 d)。 N-乙烯基畔嗤6可藉由使咪唑3與】，2二溴乙烷及 NaOH、溴化四丁基銨較佳在回流條件下反應[Seiey，κ £ ; Januszczyk, P.； Hagos, A.; Zhang, L.; Dransfield, D. T. J. Md. C/zem. 2000, 43, 4877-4883]或較佳在約 12(TC下，在 碳酸卸存在下於见二甲基甲醯胺中與曱苯_4_續酸2_氣· 乙基酯反應（烷基化，隨後消除）來製備（步驟e)。接著可 (例如）在-15 C與RT之間之溫度範圍内，較佳在諸如二氯乙 烷之溶劑中，或在二氯乙烷與二曱氧基乙烷之溶劑混合物 中，（例如）使用二乙基鋅及氯-硖_甲烧或二峨-曱院進行 乙烯基咪唑6之環丙烷化[類似於Maligres，ρ. β.; waters，Μ. Μ., Lee, J., Reamer, R. A.; Askin, D.; Ashwood, M. S.;
Cameron，M. J. C；zem. 2002，67，1093-1101 及 Vu，T. C.; Brzozowski, D. B.; Fox, R.； Godfrey, J. Jr.; Hanson, R. L.; Kolotuchin, S. V.; Mazzullo, J. A., Jr.; Patel, R. N.; 132130.doc -22- .[s ] 1357814
Wang, J.; Wong, K.; Yu, J·； Zhu, J.; Magnin, D. R.; Augeri, D. J.； Hamann, L. G. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004052850 A2](步驟g)。在諸如四氫呋喃之溶劑中，以正 丁基鐘（較佳在-78C下）或以烧基格林納試劑（Grignard reagent)(較佳在-50°C與RT之間）處理二卤基-咪唑5或7得到 在與經取代咪唑氮原子相鄰之咪唑碳原子處攜有金屬原子 之金屬化中間物[Butz，R. H. J·; Lindell，S. D.办价〜仏 and Chemistry of 4,5-Dimagnesioimidazole Dianions. J. • 2002, Μ，2699-2701]。接著該等中間物在分別 與碳酸二烷基酯或二氧化碳在_78°c與RT之間之溫度下（在 鋰化之情況下）或在-5(TC與RT之間或高溫下（在咪唑鎂加合 物之情況下）反應時形成加合物8或9(步驟f)。接著可（例如） 藉由在RT或高溫下於四氫呋喃/甲醇/水中使用氫氧化鋰使 酯8皂化得到酸9(步驟h)。 流程2
(在流程2中，Hal、E、Ri、r2、r3、“及“係如上文所 定義。） 作為流程1中所述合成之替代，如（例如）[PringU，w c ; Peterson, J. M.; Xie, L.； Ge, P.； Gao, Y.； Ochterski, J. W.; 132130.doc -23- 1357814
Lan，J. PC：T /价却〆（2〇〇6) w〇 2006089076 A2]中所述’ 一函基芳基咪唑5可在較佳80°C與l〇〇°C之間之溫度範圍 内’在諸如甲笨、厦二甲基曱醯胺及其混合物及含水或 不含水鹼之溶劑中’由三鹵基_咪唑12及芳基晒酸衍生物 11(R獨立地為氫、C〗.6烷基或兩個1^共同形成Cl6伸烷基） 及催化劑（諸如肆·（三苯基膦）·鈀（〇))製備（步驟a)。
C (在流程3中’ Hal、E、R1、R2、R3、尺4及R5係如上文所 定義。R為(：1.6烷基、鹵基Ci 6烷基或雜烷基。） 可將二齒基-咪唾5轉化為各別之鋰或鎂金屬化衍生物 (如流程1中關於化合物5及7所述）^接著該等中間物在與 —曱基甲醯胺在_78°C與RT之間的溫度下（在鋰化之情 況下）或在-50°C與RT之間或高溫下（在咪唑鎂加合物之情況 下）反應時形成醛22(步驟在約80〇c與約i4〇°c之間之溫 度範圍内’在諸如氫氧化鈉之鹼存在下，以醇鈉或醇鉀或 以醇處理醛22(較佳使用具有等於氣或溴之卣素之醛22)得 132l30.doc -24- 1357814 到醚化合物 23[Kleemann，H-W.; Lang, H. J.; Schwark，J-R.; Petry, S.; Weichert, A. Ger. Offen. (2000), DE 19832428 Al](步驟b)。接著可（例如）較佳在室溫下，在2-甲基-2-丁 烯存在下’於第三丁醇/水2:1中以亞氯酸鈉、二氫磷酸鈉_ 一水合物，於乙腈/水中以确酸銀、氩氧化納；或於曱醇/ 乙酸中以氧化錳（IV)、氰化鈉將醛23氧化為酸24，得到隨 後可經皂化之甲基酯（步驟c)。 流程4
132130.doc -25- 比 7814 (在流程 4 中，、m、E、Rl、r2、r3、r4、r5、r6 及R7係如上文所定義。^)為雜環基，其為具有四至八 個環原子之非方族單環狀基圏，其中兩個環原子為氮原 子，其餘環原子為碳原子。R"i與RiV獨立地為氯、心烧 基、雜⑥基、⑨情況,經取代之匕7環烧基或視情況經取代 只出 Rv 之雜環基或、Μ、#為視情況經取代之雜環基。\為&
R 烷基、函基c,.6烧基、雜院基、c26烯基、C26炔基、經基
Cw烯基、羥基C2-6炔基、Ci_6烷氧基C26烯基、烷氧基 C2·6炔基、視情況經取代之C37環烷基或視情況經取代之 C3·7環烷基C】·6烷基、視情況經取代之雜環基或視情況經取 代之雜環基C〗·6烷基。） 第一胺（111)( /,,L程4)為已知，可藉由於此項技術中已知之 方法或描述於實例中之方法製備，或可（例如）藉由在約RT 之溫度下，在諸如1，2_二氣-乙烷之溶劑中，在乙酸及諸如 一乙胺之可能之鹼存在下，使用三乙醯氧基-硼氫化鈉、 氰基-硼氫化鈉或硼烷-吡啶錯合物作為試劑來（例如）以第 二胺32還原胺化酮31或以酮3S還原胺化第二胺34來製備 (步驟ap該還原胺化產生經B〇c保護之加合物”或刊，隨 後將加合物藉由明確程序（如例如具有或不具有額外溶劑 之二氟乙酸或氣化氫乙醇溶液）去保護得到第二胺（ΠΙ)(步 驟b)。接著可藉由偶合方法（諸如於况#_二曱基曱醯胺中使 用六氟磷酸0-(7-氮雜笨并三唑_丨·基）四甲基錁 132130.doc .26· 1357814 (HATU)、三乙胺）或藉由使咪唑羧酸（π)首先與乙腈中之2_ 氯-4,6-二甲氧基-[1，3,5]三嗪及沁甲基嗎啉反應，隨後添加 第二胺（III)而使咪嗓羧酸（II)與第二胺（111)偶合（〇<t至 RT)(步驟 c)。 流程5
參 及R7係如上文所定義。烷基、鹵基C,·4烷基、雜 烷基、視情況經取代之C3.7環烷基、視情況經取代之c3.7環 烷基Cm烷基、視情況經取代之苄氧基曱基、視情況經取 代之苄氧基甲基-C 1 ·4烧基，其中雜烧基意謂經一或多個獨 立地選自由羥基、Cw烷氧基、Cw烷基硫基或經二cN6烷 基取代之胺基組成之群的取代基取代之Cm烷基。） 經取代之咪唑（I)、43、45及46(流程5)可藉由此項技術 中熟知之方法，由鹵基咪唑41製備》較佳在約70。(：與約 132130.doc •27- [S] 1357814 130°C之間之溫度範圍内，在諸如曱笨或二甲基甲醯 胺之溶劑中，在諸如肆_(三苯基膦）_鈀之催化劑存在下且 在諸如磷酸鉀之驗存在下，與國酸42進行^幻偶合產生 咪唑（I)(R'獨立地為氫、Cw烷基或兩個以共同形成Cw伸 烷基）（步驟a)。較佳在130它與15〇。〇之間之溫度範圍内， 在諸如W·二曱基甲醯胺之溶劑中，在肆-(三笨基膦）_鈀 存在下與氰化鋅偶合得到氰基咪唑43(步驟b)。較佳在5〇。〇 與8〇°C之間之溫度範圍内，較佳在諸如二甲基曱醯胺 鲁之溶劑中，在碘化銅⑴、肆_(三苯基膦）_鈀、碘化四丁基 銨及二乙胺存在下，與含有末端乙炔官能基之試劑44進行 邵納蓋西拉偶合得到攜有炔系取代基之咪唑45(步驟c)。視 情況可藉由使用（例如）Pt〇2作為催化劑氫化來將炔系取代 基中之參鍵還原為單鍵（步驟d)。視情況，RVii可經進一步 改質’例如可較佳在〇。〇與5〇。〇之間之溫度範圍内，在諸
士〇 —田甘^ Q ’ 一〒基甲醜胺之溶劑中’在諸如氫化納之驗存在下 使攜有經基官能基之RVII部分與苄基自化物反應來連接苄 •基醚官能基。
132130.doc •28· 1357814 (在流程 6 十，^^、m、E、Rl、r2、r3、r4、r5、r| 及R7係如上文中所定義。RVin*Ci4烷基，Rix為卣素、咪 °坐-1基或-0-(吡咯啶-2,5-二酮-1基）。） 或者，經取代之咪唾⑴可藉由如流程6中所述之反應順 序來製備。較佳在室溫下，在如飽和碳酸氫納溶液之驗存 在下，在如一氣甲烷之溶劑令使甘胺酸酯51與酸氯化物52 反應得到醯基甘胺酸化合物53(步驟a)。可較佳在_3〇它與 至溫之間之溫度範圍内，使視情況藉由在·78。。與_3〇艺之 間之孤度下與雙（二甲基矽烷）胺基鋰反應獲得之醯基甘胺 酸化合物53之烯醇鹽與經活化酸衍生物54縮合得到中間物 55(步驟b)。中間物55與三氟乙酸銨在約工1〇。〇之溫度下反 應以形成咪唑酯56(步驟c)。（例如）在回流下以於乙醇中之 氫氧化鈉使咪唑酯56皂化得到酸（11)(步驟d)，如流程4所述 可將酸（II)與胺（III)偶合為酿胺〇)(步驟c)。 除流程1-6中明確描述之反應步驟以外，視情況可在所 述合成之任何階段，於任何取代基處進行額外已明確之合 成結構改質，例如引入及移除保護基。 如上所述’式（I)化合物為對CCR-3及CCR-5亦具有一些 拮抗活性之CCR-2受體拮抗劑。因此，此等化合物經由阻 斷CCR-2刺激而防止各種白血球群體遷移。因此，其可用 於治療及/或預防發炎性及/或過敏性疾病，諸如周圍動脈 阻塞性疾病、重症肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑塊患 者、不穩定心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥厚、缺血 132130.doc •29· L S ] 再灌注損傷、中風、心肌症、再狹窄 '類風濕性關節灸、 糖尿病腎病、大腸急躁症、克羅恩氏病（(：_以、 多發性硬化症、神經痛、動脈粥樣化企检形成及/或糖尿 病/CLI之灼熱/潰瘍或哮喘。 預防及/或治療發炎性疾病，尤其周圍動脈阻塞性疾病 或動脈粥樣化血栓形成為較佳適應症。
*因此，树明亦係關於包含如上文所定義之化合物及f 藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。
同樣，本發明涵蓋如上所述之化合物其係用作治療3 性物f ’尤其用作用於治療及/或預防發炎性及/或過敏招 疾病之治療活性物質，特定言之用作用於治療及/或㈣ 下列疾病之治療活性物質：周圍動脈阻塞性疾病、重症胜 體缺金、㈣動脈粥樣硬化斑塊患者、不穩定心、絞痛、充 血性心力衰蝎、左心室肥厚、缺血再灌注損傷、中風、心 :症、再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿病腎病、大腸急躁 :、克羅恩氏病、多發性硬化症、神經痛、動脈粥樣化血 栓形成、㈣病/CLI之灼熱/潰瘍及過敏、哮喘。 發月亦係關於如上所述之化合物用於製備藥物之用 ^ ’該等㈣係m療性及/或預防性治療發炎性及/或 =敏》·生疾病，肖定言之用於治療性及/或預防性治療周圍 P塞!生疾病、重症肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑塊 :者：不穩定心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥厚、缺 再灌在知傷、中風、心肌症、再狹窄、類風濕性關節 、糖尿病腎病、大腸急躁症、克羅恩氏病、多發性硬化 132I30.doc 症、神經痛、動脈粥樣化▲栓形成、糖尿病/CLI之灼熱/潰 瘍及哮喘。該等藥物包含如上所述之化合物。 本發明亦係關於用於製造式⑴化合物之方法及中間物以 及用於製造中間物之方法。 本發明化合物之CCR-2受體拮抗活性可藉由以下檢定證 明。 受體結合檢定 使用來自穩定過度表現人類CCR2B之CHOK卜CCR2B-A5 細胞（Euroscreen)之膜進行結合檢定。 藉由將細胞於 10 mM Tris(pH 7.4)、1 mM EDTA、0.05 mM苯甲脒、亮抑蛋白酶肽6 mg/L中均質化且在1000 g下 分離碎片來製備膜。接著將膜在100000 g下，於50 mM Tris(pH 7.4)、MgCl2 10 mM、EGTA 1 mM、甘油 10%、苯 曱脒0.05mM、亮抑蛋白酶肽6 mg/1中分離。 對於結合，將CCR2拮抗劑化合物以於50 mM HEPES(pH 7.2)、1 mM CaCl2、5 mM MgCl2、0.5% BSA、0.01〇/〇 NaN3 中之各種濃度連同 100 pM 125I-MCP-l(PerkinElmer，2200 Ci/mmol)—起添加至約5 fMol CCR2膜中，且在室溫下培 育1小時。對於非特異性對照，添加57.7 nM MCP-1(R&D Systems或在Roche製備）。將膜經由GF/B(玻璃纖維過濾 器；PerkinElmer)盤收集，以0.3%聚伸乙基亞胺、0.2% BSA平衡，風乾且藉由於頂部計數器（topcounter)(NXT Packard)中計數來測定結合。將特異性結合定義為總結合 減去非特異性結合且通常代表總結合之約90-95%。將拮抗 132130.doc 1357814 活性表示為抑制50%特異性結合所需之抑制劑濃度（IC50)。 妈動員檢定 將穩定過度表現人類趨化因子受體2同功異型物B之 CHOK1-CCR2B-A5 細胞（來自 Euroscreen)於補充有 5% FBS、100 U/ml盤尼西林（penicillin)、100 pg/ml 鏈徽素、 400 pg/ml G418及5 pg/ml嘌呤黴素之營養漢姆氏 F12(Nutrient Hams F12)培養基中培養。 對於檢定，使細胞在37°C及5% C02下，於384孔黑色透 明平底聚苯乙烯盤（Costar)中生長隔夜。以DMEM、20 mM Hepes、2.5 mM 丙磺舒（probenecid)、0.1% BSA(DMEM檢 定緩衝液）洗滌後，使細胞在30°C下於相同DMEM檢定緩衝 液中負載4 μΜ Fluo-4歷時2小時。移除過量染料且將細胞 以DMEM檢定緩衝液洗務。384孔化合物培養盤係以具有 或不具有各種濃度測試化合物之DMEM檢定緩衝液/0.5% DMSO製備。通常測試化合物之促效劑活性及拮抗劑活 性0 將測試化合物添加至檢定盤中且以FLIPR(488 nm激發； 510-570 nm發射；Molecular Devices)以螢光形式監測促效
劑活性歷時80秒。在3(TC下培育2〇·3〇 min後，添加2〇 nM MCP-1(R&D ; Roche)且再次監測螢光歷時8〇秒。將胞内鈣 之增加報導為促效劑暴露後之最大螢光減去暴露前之基礎 螢光。將拮抗劑活性表示為抑制5〇%特異性鈣增加所需之 抑制劑濃度。 通式（I)化合物在Ca動員檢定或在受體結合檢定中對 132J30.doc 32· 1357814 CCR2展現0.1 ιιΜ至10 μΜ，較佳丨nM至丨5州之^值 下表展示一些所選本發明化合物在鈣動員檢 。 值。 之量測 實例 IC50(pM) 1 0.12 ~~ 3 0J3 13 0.035 18 0.075 實例 ^ζ〇(||]νπ^ 25 -_0^07Γ~ -___α〇ΙΓ __^〇9〇-- 36 22 46 ΟΪ6^
式（I)化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽可用作例如呈 用於腸内、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式之藥物。其 可（例如）讀劑、包讀劑、糖衣藥丸、硬質及軟質㈣
膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式(例如)經口投與；（例J 以栓劑形式經直腸投與；（例如）以注射溶液或懸浮液或輪 注溶液形式非經腸投與或(例如)以軟膏、乳膏或油狀物形 式局部投與。經口投藥較佳。
醫藥製劑之製備可以任何熟f此項技術者熟知之方式藉 由使視情況與其他治療上有價值之物質組合之所述式 :: 合物及/或其醫藥學上可接受之鹽與合適、無毒、惰性、 治療相容之固體或液體載劑物質及（若需要）常見之醫藥佐 劑一起製成蓋倫（galenica丨）投藥形式來實現。 合適载劑物質不僅為無機載劑物質且亦為有機載劑物 :。因此，例如乳糖、玉米搬粉或其衍生物、滑石、硬脂 酸或其鹽可用作用於錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明 ㈣囊之载劑物質。用於軟質明膠膠囊之 (例如）植物油、峨、脂肪及半固體及液體多元醇载(然而視活 132130.doc •33· [S3 1357814 性成份之性質而定，在軟質明膠膠囊之情況下可能不需要 載劑）。用於製備溶液及糖漿之合適載劑物質為（例如）水、 多元醇、蔗糖、轉化糖。用於注射溶液之合適載劑物質為 (例如）水 '醇、多元醇、甘油及植物油。用於栓劑之合適 載"丨物質為（例如）天然油或硬化油、蠛、脂肪及半液體或 液體多70醇。用於局部製劑之合適載劑物質為甘油酯、半 合成及合成甘油酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂 肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 考慮常用之穩定劑、防腐劑、濕潤劑及乳化劑、稠度改 良劑、香味改良劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝物質、増 溶劑、著色劑及遮蔽劑及抗氧化劑作為醫藥佐劑。 視待控制之疾病、患者之年齡及個別病狀及投藥模式而 定’式（I)化合物之劑量可在寬泛限度内變化，且當然在各 特定情況下應符合個體需要。對於成年患者而言，考慮約 〇〇〇 mg ’尤其約1至300 mg之每日劑量。視疾病之嚴 重程度及精確藥物動力學概況而定，可以一或若干每曰劑 量單位（例如以1至3個劑量單位）投與化合物。 醫藥製劑適宜地含有約卜500 mg，較佳1-100 mg之式（I) 化合物。 【實施方式】 以下實例用於更詳細地說明本發明。然而，其並不意欲 以任何方式限制其範疇。 實例 縮寫： 132130.doc 34- [S ] 1357814
AcOH=乙酸’ BOC=第三丁氧基羰基，BuLi=丁基鋰， CDI=1，1-幾基二咪唑，CH2C12=二氣甲烷，DCE=1，2-二氯 乙烷’ DIBALH=氫化二異丁基鋁，DCC=N，N'-二環己基碳 化二醯亞胺’ DMA=A^-二甲基乙醯胺，DMAP=4-二曱基 胺基°比啶’ DMF=iV,A^-二甲基甲醯胺，EDCI=AK3-二甲基 胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二醯亞胺鹽酸鹽，Et〇Ac=乙酸乙 酯，EtOH=乙醇，Et20=乙醚，Et3N=三乙胺，eq=當量， HATU=六氟鱗酸0-(7-氮雜苯并三唾_ι_基）_113 3·四甲基 _ 錄、Η0ΒΤ=1·羥基苯并三唑，Huenig氏鹼=iPr2NEt=#-乙基 二異丙基胺’ LAH=氫化經|呂，LDA=二異丙基酿胺經， LiBH4 =硼氫化裡，MeOH=甲醇，Nal=蛾化鈉，Red-Al =雙 (2 -曱氧基乙氧基）氫化鋁鈉，rt=室溫，TBDMSC1=第三丁 基二甲基矽烧基氣，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃， quant=定量.。 概述 所有反應均係在氬下進行。 •中間物1 2-(3 -己基-苯基）-5-破-3 -曱基-3丑-_嗅-4-甲酸 A) 3-己-1-炔基-苯甲醛 在RT下將10.0 g(54.05 mmol)3-溴-苯曱醛於150 ml哌啶 中之溶液以 1.029 g(5.40 mmol)碘化銅（I)及 6.246 g(5.40 mmol)肆-(三苯基膦）·鈀處理且接著使混合物溫至60〇c ^⑺ min後，經 1小時逐滴添加 9.30 ml=6.66 g(81.07 mmol)己-1-炔於1 50 ml派咬中之溶液。30 min後，使油浴溫度穩步增 132130.doc -35-
1357814 加至8〇C接著將反應混合物在80 °C下授拌15小時且隨後 使其冷卻至RT。蒸發溶劑且將殘餘物傾入碎冰中，以 HC1(37%)酸化至pH值為2_3，且以Et〇Ac萃取兩次；將有 機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以 急驟官柱層析（正庚烷/Et0Ac 1:〇至97:3)純化得到8 78 g (87%)呈黃色油狀之標題化合物。MS: 186 2 (M+)。 B) 2-(3-己-1-块基-苯基）·ιη·咪峻 將8.60 g(46.17 _〇1)3-己小炔基-苯甲醛於2〇〇 ml • MeOH 中之溶液以 60.47 ml = 55.02 g(392.5 mmol)氫氧化錢 (水中25%)處理，且冷卻至〇。〇。接著，在〇。〇與8它之間將 34.29 ml=43.55 g(300 mmol)乙二醛溶液（水中 4〇%)逐滴添 加至此混合物十。接著將反應保持在〇。〇下歷時68小時且 隨後傾入碎冰中且以EtOAc萃取四次；將有機相以水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。以急驟管柱層析 (CHfh/MeOH 1:0至96:4)純化殘餘物得到5.33 g(51%)呈淺 棕色固體狀之標題化合物。MS: 225.2 (MH+)。 ® C) 2-(3-己基-苯基）_ih-咪唑 將6,15 g(27.4 mmol)2-(3-己-1-炔基·苯基）_丨片·咪唑於14〇 ml MeOH 中之溶液以 1.46 g(1.4 mmol)Pd-C(10%)處理且在 RT下以出（1巴）氫化1小時。藉由過濾移除催化劑後，蒸發 溶劑。將殘餘物藉由急驟管柱層析（CH2ci2/MeOH 1 :〇至 98:2)純化得到5_92 g(95%)呈淺棕色固體狀之標題化合 物。MS: 229.2 (MH+) » D) 2-(3-己基-苯基）-4,5-二填-1H-咪唑 132130.doc -36· 在 22°C 與 25°C 之間，將 5.60 g(24.52 mmol)2-(3-己基-苯 基）-1开-咪唑於25〇1^1^011或丑1〇11中之溶液以8.265 g(26.24 mmol)硫酸銀處理，隨後以小份添加13 〇72 g(51 5 mmol)碘^ 1小時後，添加約6 mi硫代硫酸鈉溶液（水中〇1 莫耳濃度）直至反應混合物之顏色由深棕色變為黃色。接 著將混合物傾入碎冰中且以EtO Ac萃取兩次；將有機相以 水洗滌’經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以急驟管 柱層析（CH2C12)純化得到8.45 g(72%)呈淺黃色固體狀之標 題化合物。MS: 480.9 (MH+)。 E) 2-(3-己基苯基）-4,5-二碘-1-甲基-1H-咪唑 在 〇°C下’將 8.45 g(17.6 mmol)2-(3-己基-苯基）_4,5_ 二 蛾-1//-咪。坐於 150 ml DMF 中之溶液以 0.805 g(18.5 mmol) 氫化鈉（礦物油中55%分散液）處理，15 min後，在〇。(：下逐 滴添加 1.52 ml=3.47 g(24.2 mmol)碘甲烷於 25 ml DMF 中之 溶液。2小時後，將反應混合物傾入碎冰中且以Et〇ac萃取 兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。 將殘餘物以急驟管柱層析（正庚烷/EtOAc 1 :〇至4:1)純化得 到7.52 g(87%)呈淺紅色油狀之標題化合物。ms: 495.1 (MH+)。 F) 2-(3-己基·苯基）-5-碘-3-甲基-3H-咪唑-4·甲酸 將 7.27 g(14.7 mmol)2-(3-己基·苯基）·4,5-二埃-i_ 甲基-1//-咪唑於150 ml THF中之溶液冷卻至-75°C ;接著在低於-70T：下逐滴添加11.95 ml(19.1 mmol)正丁基鋰溶液（正己烷 中1.6莫耳濃度）。30 min後’將反應混合物以過量固體二 132130.doc -37· 1357814 氧化碳處理’且隨後溫至R1^接著將其傾入碎冰中且 EtOAc萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且蒸發。藉由急驟管柱層析（CH2C12/Me〇H 1:〇至4:1)純 化殘餘物得到2.97 g(49%)呈淺紅色油狀之標題化合物。 MS: 411.2 ([M-Η].)。 中間物2 ((R)-l-略咬-4-基-nt洛啶-2-基）-甲酵二鹽酸鹽 A) 4-((R)-2-經基甲基-吹咯咬-i_基）_哌啶小甲酸第三丁薛 • 將5.98 g(30.0 mmol)4-側氧基·哌啶曱酸第三丁酽及 3.55 ml=3.64 g(36.0 mmol)(R)-(-)-吡咯啶 _2•基·甲醇於 6〇 〇 ml EtOH中之溶液以60_0 ml 1，2-二氣乙烷處理，接著以 4.50 ml(36 mmol)硼烷-吼啶錯合物（8莫耳濃度）處理。接著 將4.46 ml=4.68 g(78.0 mmol)乙酸添加至此溶液中。在RT 下攪拌16小時後，將反應混合物傾入碎冰中，接著以碳酸 納溶液將pH值調節至9-10 ’且以EtOAc萃取混合物兩次； 將經合併有機相以水洗滌，經MgS〇4乾燥，過渡且蒸發。 _ 將殘餘物以急驟管柱層析（CHAh/MeOH 1:0至8:2)純化得 到7,69 g(90%)呈淺黃色油狀之標題化合物。Ms: 285 i (MH+)。 B) ((R)-l·旅咬·4·基-咕洛咬-2-基）-甲醇二鹽睃里 在RT下將8.80 g(30.9 mmol)4-((R)-2-羥基曱基-吡„各咬· 1 -基）-〇底咬-1-甲酸第三丁醋於200 ml EtOH中之溶液以1 $ 5 ml(62.0 mmol)於1,4-二噁烷中之鹽酸（4莫耳濃度）處理且將 混合物加熱至100°C »兩小時後，蒸發溶劑且將殘餘物自 132130.doc -38- [S] 1357814
MeOH/MeCN及Et20中再結晶得到6.53 g(82%)呈灰白色固 體狀之標題化合物。MS: 185·1 (MH+)。 中間物3 1-環丙基甲基-4,5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基•咪唑 在 RT下將 3.712 g(8.0 mmol)4,5_二碘-2-(3-三氟曱基-笨 基）-1//-咪唑（類似於關於中間物⑺及1D所述之程序，藉由 i)將3-三氟曱基-苯甲醛轉化為2_(3_三氟曱基-苯基）_1/7•味 。坐；Π)使2-(3-三氟曱基-苯基咪唑碘化得到4,5•二峨_ 鲁 2-(3-三氟甲基-苯基）_!//_咪唑而製備）、〇 266 g(16 mm〇i) 碘化鉀及3.317 g(24 mmol)碳酸鉀於50 ml DMF中之懸浮液 以0.95 ml = 1.35 g(10.0 mmol)l-(溴曱基）環丙烷處理；接著 使反應混合物溫至120°C。3小時後’將其傾入碎冰中且以 EtOAc举取兩次；將有機相以水洗蘇，經硫酸鎂乾燥，過 濾且蒸發。將殘餘物以急驟管柱層析（正庚烷/Et〇Ac i :〇至 4:1)純化得到2.63 g(63%)呈淺紅色油狀之標題化合物。 MS: 518.7 (MH+) 〇 •中間物4 1-環丙基-4,5-二碘-2-(3-三氟甲基-苯基）·1/Γ_咪唑 A) 1-環丙基-2-(3-三氟甲基-苯基）·1Η_咪唑 將 8.17 m卜6.62 g(I13.6 mmol)環丙胺及 8.90 g(i13.6 mmol)乙酸敍添加至6.80 g(37.9 mmol)3-(三氟甲基）苯甲路 於60 ml MeOH中之溶液中且使反應混合物冷卻至〇。〇。在 攪拌下添加9.59 ml=16.49 g(113.6 mmol)乙二醛溶液（於水 中40%)且接著使反應溫至5(rc。冷卻至尺了後，蒸發溶劑且 132130.doc i S] -39- 1357814 將殘餘物溶解於水及EtzO中。將反應混合物以Et20萃取三 次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將 殘餘物以急驟管柱層析（CH2Cl2)純化得到1 96 g(21%)呈聲 紅色油狀之標題化合物。MS: 253.1 (MH+)。 B) 1-環丙基_4,5·二碘_2_(3·三氟甲基_苯基）_1H•咪唑 在 22°C 與 25。(：之間，將 2.45 g(9.71 mmol)l-環丙基-2-(3、 二氟曱基-苯基）-1//-咪唑於1〇〇 ml EtOH中之溶液以3 27 « (10.39 mmol)硫酸銀處理，隨後以小份添加5 18 g(2〇 4 mm〇1)碘。3小時後，添加約12 ml硫代硫酸鈉溶液（於水中 〇.1莫耳濃度）直至反應混合物之顏色由深棕色變為黃色。 接著將混合物傾入碎冰中且以Et〇Ac萃取三次；將有機相 以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以急騍 管柱層析（正庚烷/Et0Ac 9:1至85:5)純化得到丨96 g(4〇%) 呈無色油狀之標題化合物。MS: 504·9 (MH+)。 中間物5 4,5-二溴-2-(3-三氟甲氧基_苯基）_1H_咪唑 向9,40 g(41，2 mm〇l)2-(3·三氟曱氧基_苯基）_丨扒咪唑（實 例19)於300 ml CHCl3中之懸浮液中添加4 23 mi=i3 17 ^ (82.4 mmol)溴於CHC丨3(1〇〇 ml)中之溶液。在尺丁下攪拌3小 時後，將反應混合物傾入碎冰中且將各相分離。將有機相 經硫酸鎮乾燥，過據且蒸發。將殘餘物以急驟管柱層析 (CH2Cl2)純化得到7.60 g(48%)呈無色非晶形固體狀之標題 化合物。河8:384.8(河11+，2仏，最低質量峰）。 中間物6 132130.doc 40· [S] 1357814 苯甲酸（S)-l-哌啶-4-基-吡咯啶-2·基甲酯 A) 4-((S)-2-經基甲基略咬-1-基）-旅咬-1-甲酸第三丁輯 將10.0 g(50.2 mmol)4-側氧基-略咬-1-甲酸第三丁醋及 6.00 ml=6.15 g(60.2 mmol)(S)-(-)-°比洛咬-2-基-曱醇於 100.0 ml EtOH中之溶液以100.0 ml 1,2-二氣乙烷處理，隨 後以7.53 ml(60.2 mmol)棚院比咬錯合物（8莫耳濃度）處 理。接著將7.46 ml=7_84 g(130.5 mmol)乙酸添加至此溶液 中。在RT下攪拌16小時後，將反應混合物傾入碎冰中，接 著以碳酸鈉溶液將pH值調節至9-10且以EtOAc萃取混合物 兩次；將經合併有機相以水洗滌，經MgS〇4乾燥，過滤且 蒸發。將殘餘物以急驟管柱層析（CH2Cl2/MeOH 1:〇至9:1) 純化得到10.4 g(73%)呈淺黃色油狀之標題化合物。ms: 285.1 (MH+) ° B) 4-((S)-2-苯甲酿氧基甲基-吼洛咬_ι_基卜旅咬甲酸第 三丁酯 在RT下將3.35 g(11.8 mmol)4-((S)-2-羥基甲基“比洛啶·N 基）-哌啶-1-曱酸第三丁酯溶解於55 ml THF中且以0.57 g(l3.0 mmol)氫化鈉（礦物油中55%)處理。逐滴添加丨68 ml=2.03 g(14.1 mmol)笨曱醯氯，且持續攪拌2小時。接著 將反應混合物傾入碎冰中且以EtOAc萃取三次；將有機相 以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以急驟 管柱層析（CHzCh/MeOH 1:0 至 95:5)純化得到 2.80 g(61°/〇)呈 黃色油狀之標題化合物。MS: 389.3 (MH+)。 C) 苯甲酸（S)-l-旅咬-4-基比洛咬-2-基甲輯 [S ] 132130.doc 1357814 向2.78 g(7.2 mmol)4-((S)-2-苯甲醯氧基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1-甲酸第三丁酯於80 ml CH2C12中之溶液中逐滴 添加5.83 ml TFA(於水中90%)。16小時後，將反應混合物 傾入碎冰中；接著以碳酸鈉溶液將pH值調節至9-10且將混 合物以CHAl2萃取三次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，過濾且蒸發《將殘餘物藉由急驟管柱層析[CH2C12(以 NH3飽和）及MeOH 1:0至9:1]純化得到1.96 g(95%)呈黃色油 狀之標題化合物。MS: 289.1 (MH+)。 中間物7 3-環丙基_5-甲基_2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3H-咪唑-4-甲酸 A) 環丙基胺基-乙酸乙酯 向1〇 g(〇.18 mol)環丙胺於50 ml EtOH中之溶液中添加7 g(0.04 mol)溴乙酸乙酯且攪拌反應1 h。接著使反應蒸發至 乾燥，再溶解於Cj^ci2中，以水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃 縮以提供6 g(定量）呈無色油狀之標題化合物。MS: 1411 (MH+)。 B) [環丙基-(4-三氟甲氧基·苯甲醢基）_胺基】_乙酸乙輯 向4.9 g(34 mmol)環丙胺基-乙酸乙酯於5〇 ml CH2C12& 25 m丨飽和碳酸氫鈉中之用力攪拌溶液中添加&4以37 mmol)4-(三氟甲氧基）苯甲醯氯於1〇 ml cHwh中之溶液且 攪拌反應1 h。接著將有機相分離，以硫酸鈉乾燥且濃 縮。以急驟管柱層析[正庚烷/EtOAc 1:9至3:7]純化提供8.9 g(80%)呈無色油狀之標題化合物。MS: 332」（mh+卜 C) 2-【環丙基_(4_三氟甲氧基苯甲醯基）胺基】·3•侧氧基丁 132130.doc iS} • 42- 1357814 酸乙酯 在Ar下向冷卻至_78。(：之6.6 ml (於THF中1 Μ，7 mmol)六 甲基二石夕烷基疊氮鋰溶液中逐滴添加2 〇 g(6 mmol)[環丙 基-(4-三I曱氧基_苯曱醯基）_胺基]•乙酸乙酯於1〇 mi thf 中之溶液。將混合物攪拌1 h，隨後添加0.7 g乙酸酐且使 混合物達到室溫。2 h後’將反應以EtOAc稀釋，以飽和氯 化敍溶液洗滌’將有機相以硫酸鈉乾燥且濃縮。以急驟管 柱層析[正庚烷/Et0Ac 1:9至3:7]純化提供〇3 g(n%)呈無 色油狀之標題化合物。MS: 374.2 (MH+)。 D) 3-環丙基·5·曱基_2_(4_三氟甲氧基苯基）·3Η咪唑_4甲 酸乙酯 向於 5 ml MeOH 中之 0.15 g(〇.4 mmol)2-[環丙基-(4-三氟 曱氧基-苯曱醯基）_胺基]_3_側氧基-丁酸乙酯中添加〇2 g (1.5 mmol)三氟乙酸銨。蒸發Me〇H且將殘餘物加熱至 ll〇°C歷時4 h。將經冷卻之殘餘物於飽和碳酸氫鈉溶液與 CHeh之間分溶。將有機相以硫酸鈉乾燥且濃縮。以急驟 管柱層析[正庚烷/EtOAc 3:7至1:1]純化提供〇1 g(73%)呈 無色固體狀之標題化合物。MS: 355.2 (MH+)。 Ε) 3·環丙基-5-甲基-2-(4_三氟甲氧基·苯基）_3Η·味唾_4·甲酸 向於3 ml Et〇H中之(M g(0.3 mm〇1)3_環丙基巧甲基·2_ (4二氟甲氧基苯基)·㈣唑_4_甲酸乙醋中添加6 i二 Μ氫氧化鈉溶液（0·4 mm〇i)且將混合物加熱至回流歷時6匕。 接著蒸發溶劑，添加丨Μ鹽酸溶液且藉由過濾分離所得沈 澱，提供0.06 g(62%)呈白色固體狀之標題化合物。ms: 132130.doc I S3 -43· 1357814 327.1 (MH+)。 中間物8 3·環丙基-5-¾啶基_2_(4_三氟甲氧基苯基）·3Η咪唑_4_ 甲酸鈉鹽 A) 2-[環丙基_(4_三氟甲氧基_苯甲醢基）·胺基】3側氧基·3· 咬-3-基-丙酸乙輯 向在Ar下冷卻至-78。〇之12 7 mK於THF中！ M，l3 mm〇i) 六甲基二矽烷基疊氮鋰溶液中逐滴添加3.8 g(12 mmol)[環 丙基（4 一氟甲氧基_苯甲酿基）_胺基]乙酸乙酯（中間物π) 於20 ml THF中之溶液。使混合物達到_3(rc且攪拌i j^將 0.6 g(5 mmol)菸鹼酸單獨添加至於1〇 ml CH2Cl2中之〇 8 g (5 mmol)l，l-羰基二咪唑中且攪拌混合物丨h，隨後將其濃 縮至乾燥。將粗殘餘物在Ar下再溶解於mi THF中且冷 部至-30°C。接著藉由套管將中間物冗（上述）之烯醇鹽溶液 添加至粗咪唑溶液中且使混合物達到室溫。2 ^後，將反 應以EtOAc稀釋，以飽和氣化銨溶液洗滌，將有機相以硫 酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟管柱層析[正庚烷/Et〇Ac 純化提供1.2 g(58%)呈橘黃色油狀之標題化合物。Ms: 437.2 (MH+)。 B) 3-環丙基_5_吼啶·3_基_2_(4_三氟甲氧基苯基）3H咪唑· 4-甲酸乙酯 向於10 ml EtOH中之1.2 g(3 mmol)2-[環丙基-(4-三氟甲 氧基-苯甲醯基）-胺基]-3-側氧基·3-α比啶-3-基-丙酸乙醋中 添加1.4 g(ll mm〇l)三氟乙酸銨。蒸發Et〇H且將殘餘物加 132130.doc [S ] •44· 1357814 熱至110C歷時4 h。將經冷卻之殘餘物於飽和碳酸氫鈉溶 液與CHaCl2之間分溶。將有機相以硫酸鈉乾燥且濃縮。藉 由急驟管柱層析[正庚烷/EtOAc 3:7至1:1]純化提供〇,9 g (80%)呈無色固體狀之標題化合物。ms:418.2 (MH+)。 C) 3-環丙基_5_吡啶_3_基_2_(4三氟甲氧基·苯基）3H•咪唑· 4-甲酸鈉鹽 向於5 ml EtOH中之〇.9 g(2 mmol)3-環丙基-5-吡啶-3-基- 2- (4-二氟ι甲氧基_苯基）·3//_咪唑_4_甲酸乙酯中添加〇 4 ml 6 Μ氫氧化鈉溶液（2 mm〇i)且將混合物加熱至回流歷時6 h。接著蒸發溶劑，提供1·〇 g(定量）呈白色固體狀之標題 化合物。MS: 390.1 (MH+) » 中間物9 3- 環丙基-5-(6羥基-吡啶·3·基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_ 3H-味唾甲酸 A) 3-(6-苄氧基_吼啶·3-基）-2-[環丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲 酿基）-胺基】-3-側氧基-丙酸乙酯 類似於中間物8A，藉由使[環丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲 酿基）-胺基]-乙酸乙酯（中間物7B)與6-(苄氧基）菸鹼酸反應 來製備標題化合物’無色油狀物（1.5 g，62%)。MS: 543.2 (MH+)。 B) 3-環丙基-5-(6-羥基-哺啶-3-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_ 3H·咪唑_4_甲酸乙輯 向於5 ml EtOH中之 1.4 g(3 mmol)3-(6-苄氧基-»比咬-3-基）_2_[環丙基-(4-三氟曱氧基-苯曱醯基）·胺基]_3_側氧基_ 132130.doc • 45- ί S ] 1357814 丙酸乙酯中添加丨，4 g(10 mmol)三氟乙酸銨。蒸發Et〇H且 將殘餘物加熱至11(rc„16 h。將經冷卻之殘餘物於餘和 碳酸虱鈉溶液與Ci^C〗2之間分溶。將有機相以硫酸鈉乾燥 且濃縮。將粗殘餘物再溶解於10 ml Et0H中，添加一大勺 10〇/°活性炭上鈀，且在氫氣氛下攪拌混合物1 h。接著將混 。物里Hyflo過據且濃縮。藉由急驟管柱層析 [MeOH/EtOAc 4:96至1:9]純化提供〇8 g(7〇%)呈無色固體 狀之標題化合物。MS: 434 2 (MH+)。 C) 3-環丙基_5.(6·經基κ3基）·2·⑷三氟甲氧基·苯基卜 3Η-咪唑-4-f酸 向於3 ml EtOH中之〇.8 g(1 8 _〇1)3·環丙基_5(6經基 吼咬-3-基）-2-(4-三敦甲氧基·苯基）韻_咪唾·4·甲酸乙醋^ 添加0.6 ml 6 Μ氫氧化納溶液（3 8職〇1)且將混合物加熱至 回流歷時16卜接著蒸發溶劑’添加1 Μ鹽酸溶液，且系 由過遽分離所得沈職供〇.7 g(94%)呈白色固體狀之標焉
化合物。MS: 406.1 (MH+)。 中間物10 3-環丙基邻甲基硫基m基）_2(4三氟甲氧基1 基）-3H-味嚷-4·甲酸納里 Α) 2·丨環丙基_(4-三氟甲氧基-苯甲酿基>胺基]-M2-甲基碎 基-嘧啶-5·基）-3-側氧基_丙酸乙_ 類似於中間物8A，藉由使[環丙基-⑷三氣甲氧基苯甲 酿基）-胺基卜乙酸乙自旨（中間物7B)與2_甲基硫基•甲 酸反應製備標題化合物，纟色油狀物（〇.7 g，32% 132130.doc is] •46· 1357814 (Arukwe, J.； Undheim, K. Acta Chem. Scand. Ser. B; 1986; 764-767) 〇 MS: 484.2 (MH+)= B) 3-環丙基-5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3H-咪唑-4-甲酸乙酯 標題化合物係直接類似於中間物8B，藉由與三氟乙酸銨 反應而由2-[環丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基）-胺基]-3·(2- 曱基硫基-嘧啶-5-基）-3-側氧基-丙酸乙酯製備。MS: 465.1 (MH+)。 ® C) 3·環丙基-5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3H-咪唑_4_甲酸鈉鹽 標題化合物係類似於實例8C由3-環丙基-5-(2-甲基硫基-嘯咬-5-基）-2_(4-三氟曱氧基·苯基）_3H-咪唑-4-甲酸乙酯製 備。MS: 437.1 (MH+)。 中間物11 【3-環丙基-5-(6-二苄基胺基-吡啶_3·基）_2·(4_三氟甲氧基_ 苯基）-3Η-_唑-4-基】-(4_吡咯啶小基·痕啶小基）·甲酮 Α) 2-[環丙基-(4-三氟甲氧基_苯甲醯基胺基】_3_(6·二苄基 胺基-吡啶-3-基）-3-侧氧基-丙酸乙薛 類似於中間物8A藉由使[環丙基_(4·三氟甲氧基-苯甲醯 基）-胺基]-乙酸乙醋（中間物78)與6_二苄基胺基_菸鹼酸反 應製備標題化合物，無色油狀物（〇7 g ， 32%)(Aminopyridines. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1979), JP 54041881) 〇 MS: 632.3 (MH+) 〇 B) 3-環丙基-5-(6-二苄基胺基·吼啶·3_*)_2·(4•三氟甲氧
132130.doc -47 1357814 基-苯基）-3H-咪唑-4-甲酸乙酯 標題化合物係直接類似於中間物8B，餌山& 稭由與三氟乙酸銨 反應而由2-[環丙基-(4·三氟甲氧基-笨甲酼 T醞基）-胺基]-3-(6_ 備0 MS: 二苄基胺基比咬-3-基）-3-侧氧基·丙酸乙自匕製 613.2 (MH+)。 C) 3-環丙基-5-(6-二苄基胺基-吡啶·3·基）_2 _ ' 氣甲氣 基·苯基）-3Η-咪唑-4-甲酸鈉鹽 標題化合物係類似於關於中間物8C所述 、权序而由3·環 • 丙基_5-(6-二苄基胺基_。比啶_3_基）-2-(4-三氟甲氧基苯基）_ 3//-咪唑-4-甲酸乙酯製備。MS: 585.2 (MH+)。 D) [3-環丙基·5·(6-二苄基胺基-吡啶·3_基）_2(4三氟甲氧 基-苯基）-3Η-咪唑-4-基】-(4-吡咯啶-丨-基·哌啶-j基）甲鲷 向0.12 g(0.2 mm〇l)3_環丙基·5_(6_二苄基胺基·吡啶+ 基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_3//•咪唑_心甲酸鈉鹽及〇 〇3笆 (0.2 mmol)4-吡咯啶基-哌啶於丨如DMF中之溶液中添加 83微升（0.6 mmol)三乙胺及0.08 g(〇 2 mm〇1)HATU。攪拌 ® 混合物1 h，其後將其蒸發至乾燥，將殘餘物於CH2Ch與 飽和碳酸氫鈉溶液之間分溶，將有機相以硫酸鈉乾燥且濃 縮。藉由急驟管柱層析[Me〇H/CH2Cl2 5:95]純化提供0.1 g (79%)呈無色固體狀之標題化合物。Ms: 7213 (MH+)。 中間物12 [5-(1-苄基-1/Γ·[1，2,4]三唑-3·基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧 基-苯基唑_4_基】·（4·吡咯啶小基旅啶-i•基甲酮 A) 1-苄基-1H-丨1，2,4】三嗅-3·甲酸乙酯 132130.doc •48- 1357814 向於 15 ml DMF 中之 1.3 g(l〇 三唑-3_甲 酸甲酯中添加2.8 g(2〇 mm〇l)碳酸鉀及19 g(u mm〇丨）苄基 溴。將混合物攪拌16 h，其後將其過濾且蒸發至乾燥。藉 由急驟官柱層析[正庚烷/Et0Ac 1:2]純化提供！ 2 g(55%)呈 無色固體狀之標題化合物。MS: 218·0 (MH+)。 B) 1-苄基-1H-[1，2,4】三嗅-3-甲酸 向於 10 ml EtOH 中之 1.2 g(6 mmol)l-苄基 _1/m124]三 唑-3-甲酸乙酯中添加14 mi(8 mm〇i)6河氫氧化鈉溶液。 • 將混合物攪拌16 h，其後將其濃縮，接著添加丨M鹽酸溶 液，且過濾所得沈澱，提供M g(99%)標題化合物。Ms: 204.1 (MH+) ° C) 3-(1苄基-1H-[1，2,4】三唑-3-基）-2-丨環丙基_(4_三氟甲氧 基-苯甲醯基）-胺基】-3-側氧基·丙酸乙酯 類似於中間物8A，藉由使[環丙基_(4_三氟甲氧基·苯甲 醯基）-胺基]-乙酸乙酯（中間物78)與丨_苄基4^·^ 2 4]: 唑-3-甲酸反應製備標題化合物，無色油狀物（丨1层， ® 50%)。MS: 5 1 7.2 (MH+)。 D) 5-(1-苄基-IHmq三唑_3_基）_3·環丙基_2 (4·三氟甲 氧基-苯基）-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯 標題化合物係直接類似於中間物8Β，藉由與三氣乙酸敍 反應而由3-(1-苄基-l//-[l，2,4]三唑-3-基）-2-[環丙基·（4· = 氟甲氧基-笨曱醯基）-胺基]-3-側氧基-丙酸乙酿製備。Ms 498.2 (MH+) 〇 E) 5-(1-苄基三唑_3_基•環丙基_2 (4·三氟甲 132130.doc -49· 1357814 氧基·苯基）-3H-味吐-4-甲酸 標題化合物係類似於中間物9C而由5-(1-苄基_1好-[1，2,4] 三唾-3-基）-3-環丙基·2-(4-三氟甲氧基-苯基）_3开·咪唑_4•甲 酸乙酯製備。MS: 468.2 (M-Η·)。 F) [5-(1·苄基-1H-[1，2,4】三唑-3-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-3Η·味峻-4-基】-(4·°Λ洛咬-1·基-痕咬·ι_基）·甲綱 標題化合物係類似於中間物11D由5-(1-苄基-ΐ//-[ι，2,4] 三唑-3-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-笨基）·3//·咪唑-4-甲 酸製備。MS: 606.2 (ΜΗ+)。 中間物13 [5-(1-苄基-1H-吼唑-4-基）-3-環丙基-2·(4-三氟甲氧基-苯 基）-3Η·味吐-4-基】-(4-*Λ洛咬-1-基·旅咬·ι_基）-甲明 Α) 3-(1·苄基-ΙΗ-咐唑-4-基）-2-[環丙基-(4-三氟甲氧基-苯 甲酿基）-胺基]-3-側氧基-丙酸乙酯 類似於中間物8A ’藉由使[環丙基_(4_三氟曱氧基-苯甲 酿基）-胺基]-乙酸乙酯（中間物78)與丨·苄基吡唑_4-甲 酸反應製備標題化合物，無色油狀物（〇 9 g，41%)(Kalla R. V.； Elzein E.; Perry T.; Li X.; Palle V.; Varkhedkar V.;
Gimbel A.; Maa T.; Zeng D.; Zablocki J. Journal of M—“/ CTzembiry (2006)，49(12)，3682-92)。MS: 516.1 (MH+)。 B) 5-(1-苄基_ih-吼唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-3H-味峻-4-甲酸乙酯 標題化合物係直接類似於中間物8B，藉由與三氟乙酸銨 132I30.doc •50- [si 反應而由3-(1-苄基-1//·吡唑_4_基）_2_[環丙基_(4_三氟甲氧 基-苯曱醯基）-胺基卜3_側氧基·丙酸乙酯製備。MS: 497.2 (MH+)。 C) 5-(1·苄基_1H-吡唑-4-基）·3_環丙基·2_(4_三氟甲氧基_苯 基）-3Η-咪唑-4-甲酸 標題化合物係類似於中間物9C而由5·(1_苄基比唑_ 4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基咪唑_4_曱酸乙 酯製備。MS: 469.1 (MH+)。 D) 5·(1·苄基_1H-吼唑_4_基）_3_環丙基_2 (4三氟甲氧基苯 基）-3H-味峡-4·基]-(4-nb略咬·ι_基-旅咬小基）_甲酮 標題化合物係類似於中間物11D而由5-(1·苄基_ι//_吡唑_ 4-基）-3-環丙基·2-(4-三氟甲氧基-笨基）_3//_咪。坐_4_甲酸製 備。MS: 605.3 (MH+)。 中間物14 【S_(l-节基-1H-[1，2,3】三唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-3H-咪唑基】_(4_吼咯啶小基_根啶小基）_甲嗣 A) 1·苄基·1Η-[1，2,3】三唑-4-甲酸 標題化合物係類似於中間物12β而由1-苄基_ι//_[ι，2,3] 二0坐-4-甲酸曱酯（Kacprzak，K 办”化"（2〇〇5)，（6)，943_ 946)製備。MS: 204.1 (MH+)。 B> ^(1-苄基-1H-[1，2,3】三唑·4·基）·2·【環丙基·(4·三氟甲氧 基·苯甲酿基）-胺基卜3_側氧基-丙酸乙酯 類似於中間物8A ’藉由使[環丙基_(4_三氟甲氧基-苯甲 酿基）-胺基]-乙酸乙酯（中間物78)與苄基_1/7·[12 3]三 132I30.doc 51 1357814 唾-4-甲酸反應來製備標題化合物，無色油狀物（0.6 g， 27%) 〇 MS: 517.1 (MH+)。 C) 5-(1-苄基-1H·丨1，2,3】三唑-4-基）-3-環丙基-2·(4-三氟甲 氧基-苯基）-3Η-咪嗅-4-甲睃乙薛 標題化合物係直接類似於中間物8Β，藉由與三氟乙酸銨 反應而由3-(1-苄基-ΐτ/-[ι，2,3]三唑-4-基）-2-[環丙基-(4-三 氟甲氧基-苯曱醯基）-胺基]-3-側氧基-丙酸乙酯製備。MS: 498.1 (MH+) ° _ D) 5-(1-苄基·1Η-[1，2,3】三唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲 氧基-苯基）·3Η-味嗅-4-甲酸 標題化合物係類似於中間物9C而由5-(1-节基-1Η-[1，2,3] 三唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3丹_咪唑-4-甲 酸乙酯製備。MS: 470.1 (MH+)。 E)【5-(1-苄基_ih_[1，2,3]三唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧 基·苯基）-3H-味嗅_4_基】-(4-β*略咬·ι·基-旅咬-1_基）_甲酮 標題化合物係類似於中間物1 iD而由5-(1-节基_1//_ • [1，2,3]三唑-4-基）-3-環丙基-2-(4-三氟曱氧基-苯基咪 唑-4-甲酸製備。MS: 606.2 (MH+)。 中間物15 3-環丙基-5·甲基-2-(3-嗎啉-4-基-5-三氟甲基·苯基）_3Η·咪 唑-4-甲酸 Α)(第三丁氡基羰基_環丙基-胺基）_乙酸乙酯 向於50 ml CH2C12中之5.5 g(38 mmol)環丙基胺基-乙酸 乙3曰（中間物7A)中添加8.0 g(38 mmol)Boc肝且檀拌混合物 132130.doc •52- …發'合劑且藉丨經由石夕夥塞過滤純化（溶離劑EtOAc/ 庚烧1.1)提供8.8 g(94%)呈無色油狀之標題化合物。Ms 244.1 (MH+)。 B) 2-(第三丁氧基羰基環丙基胺基"側氧基丁酸乙酯 向在Ar下冷部至_78。。之63爪1(於thf中1 μ，μ _〇丨) 、曱基一矽烷基疊氮鋰溶液中逐滴添加”居⑽mm〇〇(第 丁氧基幾基環丙基_胺基）乙酸乙酿於THF中之溶 液使在口物達到_4〇。〇且擾摔i h。接著添加2 3吨3〇 mmol)乙醯氣，且使混合物經】“到室溫，其後藉由添加 至10 /“甲樣心’合液中來中止反應。接著將混合物以 萃取以硫酸納乾燥且濃缩。藉由急驟管柱層析[正庚烧/ £1〇八。1.9至2.8]純化提供58§(67%)呈無色油狀之標題化 合物，該標題化合物為起始物質部分污染。MS: 286.1 (MH+) 〇 C) 2-環丙基胺基_3·側氧基丁酸乙酯鹽酸盥 向6.4 g(23 mmol)2-(第三丁氧基羰基_環丙基_胺基）3_側 氧基-丁酸乙酯中添加1〇 ml於二噁烷中之4 M鹽酸且攪拌 混合物2 h。接著添加乙醚且藉由過濾分離3 5 g(7〇%)產 物。MS: 186.0 (MH+)。 D) 3-嗎琳-4-基-5-三氟甲基_苯曱酸 標題化合物係類似於中間物12B，由3_嗎啉_4•基_5_三氟 曱基-本曱酸乙 S曰（Belfield，A. J.; Brown，G. R.; Foubister， A. J.; Ratcliffe, P. D. Tetrahedron (1999), 55(46), 13285- 13300)製備。MS: 274.0 (M-H·)。 132130.doc •53· 1357814 E) 3-環丙基-5-甲基-2-(3-嗎琳-4-基-5-三氟甲基-苯基）-3Η· 咪唑-4-甲酸乙酯 向0.4 g(2 mmol)2-環丙基胺基-3-側氧基·丁酸乙酯鹽酸 鹽、0.6 g(2 mmol)3-嗎琳-4-基-5-三氟曱基-苯甲酸、〇.4 g (2 mmol)EDCI 及 0.3 g(2 mmol)HOBT 中添加 2 ml DMF 及 0.6
ml(4 mmol)三乙胺。攪拌混合物3 h，其後藉由蒸發移除溶 劑’接著將殘餘物再溶解於EtOAc中，以1〇%檸檬酸溶 液’飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且再濃縮以提 供0.8 g(93%)粗2-[環丙基-(3-嗎琳_4-基_5_三氟甲基·苯曱 醯基）-胺基]-3-側氧基-丁酸乙酯。將此物質再溶解於5 ml EtOH中且添加1 g(8 mm〇i)三氟乙酸銨。蒸發溶劑且將殘 餘物加熱至13(TC歷時16 h。將經冷卻殘餘物於飽和碳酸氫 鈉溶液與之間分溶。將有機相以硫酸鈉乾燥且濃 縮。以急驟管柱層析[正庚烧/Et〇Ae 6:4]純化提供〇4 ^ (55%)呈無色固體狀之標題化合物。ms:424 2 (mh+)。
F) 3-環丙基_5_甲基-2_(3_嗎啉_4_基_5三氟甲基苯基) 咪唑-4-甲酸 標題化合物係類似於中間物9C由3環丙基·5·甲基邮 嗎琳-4-基_5_三氣甲基·笨基卜抓咪。坐_4·曱酸乙酿製備。 MS: 396.2 (ΜΗ+) 中間物16 3-環丙基-5-咳喃-2·基 甲酸 -(4-二氟甲氧基-苯基）咪峻·4_ A) 3-環丙基_5_咳喃-2·基 -2·(4·三氟甲氧基_苯基）_3H•咪唑_ 132130.doc t S ] -54- 1357814 4-甲酸乙酯 在氬下，將1.071 g(3.23 mmol)[環丙基-(4-三氟甲氧基一 苯甲醯基）-胺基]-乙酸乙酯（中間物7B)於10.0 ml THF中之 溶液中逐滴添加至冷卻至-70°C之3.5 ml LiHMDS(於THF中 之1 Μ溶液’ 3.5 mmol)中。將反應混合物在-7(TC下攪拌1〇 min且在-30°C下攪拌1小時。接著，在-30*t下，逐滴添加 0.167 g(l.28 mmol)呋喃-2-羰基氯於 1〇·〇 ml THF中之溶 液’且將反應混合物在-3(TC下攪拌1小時且接著使其經2 • 小時達到RT。將棕色溶液於飽和NHfl溶液與EtOAc之間 分溶。將有機相以鹽水洗滌，且將含水相以EtOAc萃取。 將有機層經硫酸鎂乾燥’過濾且於真空中濃縮。藉由管柱 層析（EtOAc/正庚烷1:1)純化殘餘物得到〇.3 g [環丙基_(4_ 三氟曱氧基-苯曱醯基）-胺基]-乙酸乙酯與2-[環丙基-(4-三 氟甲氧基-苯曱醯基）-胺基]-3-呋喃-2-基-3-側氧基-丙酸乙 S旨之1:2混合物。將此混合物（〇.3〇 g，最大〇 47 mm〇1)& 0.368 g(2.81 mmol)三氟乙酸銨在室溫下在5 ml EtOH中授 ® 拌10 min ;接著蒸發溶劑且將棕色油狀物在11 〇°C下加熱隔 仪。將反應混合物冷卻至RT且於CH2C12與飽和NaHC03溶 液之間分溶’以CHeh萃取含水相。將有機層經硫酸鎂乾 燥，蒸發且層析（石夕膝’ EtOAc/正庚貌1:4)提供0 098 g (49°/。）呈白色粉末狀之標題化合物。MS: 407.2 (MH+)。 B) 3-環丙基-5-咬味-2-基-2-(4-三氟甲氧基_苯基）_3U-蜂峻-4-甲酸 將0.076 g(1.87 mmol)3-環丙基-5-呋喃_2·基_2-(4-三氟甲 132130.doc -55- [S] 1357814 氧基-苯基）-3//-咪唑-4-甲酸乙酯及0.013 g(5.42 mmol)Li〇H 於 4 ml THF、2 ml MeOH 及 2 ml H20中之溶液 在80°C下攪拌4.5小時。接著將反應混合物冷卻至rt，以 EtOAc稀釋且以10% KHSO4溶液及鹽水洗滌。以EtOAc萃 取含水相兩次。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且於真空中 濃縮得到69 mg(96%)呈白色粉末狀之標題化合物。Ms: 377·1 (MH+)。 中間物17 • 5·甲氧基_3_甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3H-咪唑-4-甲酸 A) 5-溪-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3H-味嗅-4-甲酸甲酯 在 RT下將 1.826 g(5.0 mm〇1)5_演-3 -甲基-2-(3-三氟曱氧 基-苯基）-3开-咪唑-4-曱酸（實例72)於20 ml DMF中之授拌 溶液以2.073 g(15.0 mmol)碳酸鉀處理，隨後添加〇62 ml=1.42 g(l〇.〇 mm〇l)碘甲烷。70小時後，將反應混合物 傾入碎冰中且以EtzO萃取兩次’將有機相以水洗滌，經硫 酸鎖乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以急驟管柱層析（正庚 • 焼/CHaCh 1:0至0:1)純化得到1.77 g(93%)呈淺黃色油狀之 標題化合物。MS: 379_0 (MH+，IBr)。 B) 【5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基·苯基)_3H-咪嗤-4-基]-甲醇 將5.62 ml(5.6 mmol)氫化鋰鋁溶液（於THF中1莫耳濃度） 緩慢添加至冷卻至-70C之3.55 g(9.4 mmol)5-溴-3-甲基-2_ (3-二敗曱氧基-苯基）-3//-咪°坐-4-曱酸曱酿於1〇〇 mi thf中 之溶液中。使反應混合物溫至〇°C且在30 min後冷卻至_ 50。〇，且以i)EtOAc ’ ii)H20 及 iii)HCl(l N)水解；溫至rt 132130.doc -56- 1357814 後，將其以EtOAc萃取兩次，將有機相以水洗滌，經硫酸 鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘物以急驟管柱層析（正庚烷/ EtOAc 9:1至1:1)純化得到3.25 g(990/。）呈無色固體狀之標題 化合物。MS: 351.0 (MH+，IBr)。 C) 5_溴甲基-2·(3·三氟甲氧基_苯基咪唑_4甲醛 以小份將2.80 g(8.0 mmol)[5-溴-3-甲基-2-(3-三氟甲氧 基-苯基）-3丑-咪唑-4-基]-曱醇於120 ml Et0Ac中之溶液以 4.85 g(55.8 mmol)氧化錳（IV)處理，將反應混合物在尺丁下 • 攪拌2小時且在5〇°C下攪拌5小時，接著將其冷卻至RT且過 濾（藉助於矽藻土（dicalite))且蒸發溶劑得到2.813 g(定量） 呈無色油狀之標題化合物。MS: 349.0 (MH+，IBr)。 D) 5-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3Η·咪唑·4_曱搭 將1.00 g(2.9 mmol)5-溴-3-甲基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）· 3仏咪唑-4-甲醛於25 ml MeOH中之溶液以3.20 ml(173 mmol)甲醇鈉溶液（於MeOH中5.4莫耳濃度）處理且接著在 回流下攪拌48小時。冷卻至RT後’蒸發溶劑，添加冷水及 ® EtOAc且接著將混合物以EtOAc萃取兩次；將有機相以水 洗滌，經硫酸鎂乾燥’過濾且蒸發。以急驟管柱層析（正 庚烷/EtOAc 4:1至1:1)純化殘餘物得到〇 926 g(定量）呈淺黃 色固體狀之標題化合物。MS: 301.1 (MH+)。 E) S·甲氧基-3·甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）·3Η-咪唑_4·甲 酸甲酯 將0.300 g(l.〇 mmol)5 -甲氧基-3 -曱基-2-(3-三氟甲氧基· 苯基）-3Η·咪唑-4-甲醛於40 ml MeOH中之攪拌溶液以〇.25 132130.doc -57- 1357814 g(5.0 mmol)氰化鈉及 0〇9 mi=0.096 g(1.6 mmoOAcOH 處 理，隨後以2.03 g(21 mmol)氧化錳（iv)處理◊將反應混合 物在回流下攪拌8小時，接著冷卻至尺丁且過濾；將溶劑藉 由蒸發移除’且將冷水及EtOAc添加至殘餘物中。以 EtOAc萃取混合物兩次，將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾 燥，過濾且蒸發。以急驟管柱層析（正庚烷/Et〇Ac 9:丨至 4:1)純化殘餘物得到〇.29 g 5•甲氧基_3曱基_2_(3•三氟甲氧 基-苯基）-3丑-咪唑_4-甲醛與5·甲氧基_3_甲基·2_(3_三氟甲 • 氧基-苯基）·3Η-咪唑-4-甲酸甲酯之約1:1混合物[MS: 331 3 (MH+)]。 F) 5·甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基）_3Hn4甲酸 將0.27 g 5-甲氧基·3·曱基·2_(3·三氣曱氧基苯基卜抓味 咬-4-甲路與5_甲氧基_3_甲基_2·(3·三氟甲氧基·苯基）_3η_ 咪唑-4_甲酸甲酯之混合物（約1:1)於10 ml THF/MeOH 1:1 中之攪拌溶液以0.49 ml(0.5 mmol)LiOH溶液（ha中1〇莫 耳）處理且將混合物在RT下攪拌34天。接著將其傾入碎冰 中，以HC1(1.0 N)酸化且以MeCl2# ;將彳機相以水先 滌，經硫酸鎮乾燥，過滤且蒸發。將殘餘物以急驟管柱層 析（CH2Cl2/MeOH μη])純化得到㈣％ g(經兩步 22%)標題化合物，該標題化合物在未經進一步表 、 下使用。 Wit况 實例1 (外消旋）-(3-二乙胺基-吡咯啶4•基）_【2_(3已基苯基 破-3-甲基·3丑-咪唑-4-基】-甲明 •58· 132130.doc
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將 O’41 g(l.〇 mm〇l)2-(3-己基-苯基）-5-埃-3-甲基-3/f-味 坐4甲酸（中間物1)於10 ml MeCN中之溶液以o.i 92 g( i,i mm〇1)2•氣-4,6_二甲氧基-[1，3,5]三嗪處理且冷卻至(TC。添 加〇.33 mb0.30 g(3.〇 mmol)#-甲基嗎啉且在(TC下再持續 攪拌2小時。接著添加0.159 g(l.l mmol)(外消旋）_二乙基_ 比咯定-3-基-胺於5 ml MeCN中之溶液且使反應混合物達 到RT在R丁下搜拌1 8小時後’將其傾入碎冰中且以 萃取兩次，將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥過濾且蒸 發。將殘餘物以急驟管柱層析（CH2Cl2/Me〇H no至4:1)純 化得到0.39 g(73%)呈淺棕色油狀之標題化合物。MS: 537.3 (MH+) 〇 實例2 [2-(3-己基-苯基）-5-碘_3·甲基_3好_咪唑_4_基】·(4吡咯啶 基-旅咬-1-基）·甲明
132130.doc -59- 1357814 將 7.20 g(17.5 mmol)2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-曱基-3斤-咪 «坐-4-甲酸（中間物〇溶解於29〇 ml DMF中且以6.846 g(17.5 mmol)HATU處理。添加 7.30 ml = 5.30 g(52.4 mmol)Et3N且 在30 min後’添加2.72 g(17.5 mmol)4-吡咯啶-1-基-略啶於 70 ml DMF中之溶液。16小時後，將反應混合物傾入碎冰 中且以EhO萃取三次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾 燥’過濾且蒸發。以急驟管柱層析（CH2Cl2/Iy[e〇H ! :〇至 9:1)純化殘餘物得到8 65 g(9〇%)呈淺棕色泡沫狀之標題化 鲁 合物。MS: 549.3 (MH+)。 實例3 -3孖-咪唑_4_基】-[4-(2-羥基- [2-(3·己基-苯基）_5碘·3甲基_3孖令 乙基）·丨1，4】二氮雜環庚烷4•基】甲鲷
1 -基·乙 乙醇得到呈淺黃色油狀 (MH+)。 ，由2-(3-己基-苯基）-5-碘- 曱酸（中間物U及2-[1，4]二氮雜環庚烷_ ^ κ色'由狀之標題化合物。MS: 539.3 實例4 (外消旋）·(3-二乙胺^ 基-3丑-咪唑_4_基卜甲 乙胺基-啦洛咬小基）-[2-(3-己基·苯基）-3-甲 _基卜甲酮 132130.doc •60- 1357814
將0.230 g(0.43 mmol)(外消旋）-(3-二乙胺基-吡咯啶-1-基）-[2·(3-己基-苯基）-5-碘-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-甲酮（實 例 1)於 10 ml MeOH 中之溶液以 0.091 g(0.1 mmol)Pd- C(10%)處理且接著在RT下將反應混合物以H2(l巴）氫化2小 時。藉由過濾移除催化劑後，完全蒸發溶劑得到0.17 g(96%)呈淺黃色油狀之標題化合物。MS: 411.2 (MH+)。 實例5 [2-(3-己基·苯基）-3-甲基-3好-咪唑-4-基】-(4-吼咯啶-1-基-哌 啶-1-基）-甲酮
類似於關於實例4所述之程序，將[2_(3_己基·苯基）_5_ 碘-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶·丨_基·哌啶_丨_基）_甲酮 (實例2)氫化得到呈淺黃色膠狀之標題化合物。MS: 423 4 132130.doc -61 - [S3 1357814 (MH+)。 實例6 【2-(3-己基-笨基）-3-甲基-3/Γ-咪唑-4-基]-丨4-(2-羥基-乙基）-[1,4]二氮雜環庚烷-1·基卜甲酮 0
0H 類似於關於實例4所述之程序，將[2_(3_己基_苯基）_5_ 破-3-甲基-3//-咪唾-4·基[[4_(2經基·乙基）-1^ 4]二氣雜環 庚烧-1-基]-甲嗣（實例3)氫化得到呈淺栋色膠狀之標題化合 物。MS: 413.4 (MH+)。 實例7 [5-(4-氟-苯基)-2-(3-己基_苯基)3甲基_3籽咪唑_4基】_(4_ 吡咯啶-1-基-哌啶_1_基）_甲網 Φ
I32l30.doc [S] •62 _ U57814 咪唑_4-基]-(4-吡咯啶·〗_基-哌啶_丨_基）_甲酮（實例2)及 U40 g(l.〇 mm〇i)4_氟苯基自朋酸於1〇 mi dmf中之溶液中逐 滴添加2.50„11磷酸三鉀（於水中21^，隨後添加〇〇29 g(〇·025 mm〇l)肆-(三苯基膦）·鈀。將此反應混合物在8(TC 下攪拌兩小時且隨後冷卻至RT，接著傾入碎冰中且以 CH2C12萃取二次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且蒸發。以急驟管柱層析（C^Ch/MeOH 1:0至9:1)純化 殘餘物得到〇.20 g(76%)呈淺黃色油狀之標題化合物。MS: 霉 517.4 (MH+)。 實例8 [2·(3-己基-笨基）_3_甲基·5_吡啶_3基_3开咪峻·4·基】_(4咕 洛啶-1-基-哌啶-1-基）_甲酮
曱基-3//H4·基]-(4·η㈣咬小基痕咬小基）曱鋼（實例 2)與吼啶-3 ·基-國酸反應得到呈淺黃色油狀之標題化合 物。MS: 500.3 (ΜΗ+)。 實例9 132130.doc •63· 1357814 【2-(3-己基-笨基）-3-甲基-5-咕啶-4·基·3好-咪唑·4_基】_(4吡 洛咬· 1 -基-旅咬-1 -基）-甲明
類似於關於實例7所述之程序，使[2(3·己基·笨基 蛾-3-曱基H唾-4-基]_(4-口比。各咬·^基派变]·基）甲酮 (實例2)與吡啶-4-基-_酸反應得到呈淺黃色油狀之標題化 合物。MS: 500.3 (MH+)。 實例10 4-[2-(3·己基-苯基）-1-甲基吡咯啶d基哌啶羰 基）-1好-咪唑-4-基】-苯甲酸甲酯
132130.doc -64- [ g 1357814 類似於關於實例7所述之程序，使[2_(3_己基·苯基）_5_ 蜗I甲基基]_(4_料咬+基_派咬小基）·曱酮 (實例2)與（4_甲氧錢基苯基）自驗反應㈣呈淺掠色油狀 之標題化合物。MS: 557.3 (MH+)。 實例11 Μ2-(3·己基苯基w•甲基_5_(4咕咯啶小基旅啶小羰 基）_1丑·咪唑_4_基卜苯甲酸
向 〇·15 g(〇.27 mmol)4-[2-(3·己基-笨基 Μ-甲基 _5_(4_0 比 咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）_丨仏咪唑_4_基]_苯甲酸甲酯（實例 1〇)於10 ml THF/MeOH 1:1中之溶液中逐滴添加〇 67 ml(0.67 mmol)氫氧化鋰溶液（於水中1莫耳濃度）且將反應 混合物加熱至5(TC。10小時後，蒸發溶劑且將殘餘物傾入 碎冰中，以HC1(於水中25%)酸化，且以CH2Cl2/2_丙醇4:1 萃取兩次，將有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘 物以急驟管柱層析（Ci^Ch/MeOH 1:0至9:^純化得到〇13 [S3 132130.doc 1357814 g(89%)呈淺棕色固體狀之標題化合物。MS: 541.2 ([M-Η]·)。 實例12 【2·(3·己基-苯基）-3-甲基-5-三甲基矽烷基乙炔基_3籽_咪唑· 4-基】-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮
向 0.55 g(1.00 mmol)[2-(3-己基-苯基）_5_ 碘-3-曱基-3//· 咪唑-4-基]-(4- °比洛啶-1-基-哌啶-1_基）_曱酮（實例2)、 0.057 g(0.3 mmol)碘化銅（I)、0.117 g(〇.l mmol)肆·（三苯基 膦）-lE及 1.134 g(3.00 mmol)峨化四丁基錄於 1〇 mi DMF 中 之懸浮液中添加 2.027 ml=1.471 g(14.5 mmol)Et3N。在 RT 下攪拌30 min後，添加0·57 ml = 〇.394 g(4.0 mmol)三曱基石夕 烧基乙炔且將反應加熱至70°C歷時1小時且隨後冷卻至 RT。接著將反應混合物傾入碎冰中且以Et〇Ac萃取兩次， 將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。將殘餘 物以急驟管柱層析（CI^CL/MeOH 1:0至9:1)純化得到 〇·52(1〇〇%)呈棕色油狀之標題化合物。ms: 519.4 (MH+)。 實例13 132130.doc -66- 1357814 【5-乙块基-2-(3-己基-苯基）-3-甲基-3ίΓ-嘯哇-4-基】-(心咕洛 咬-1-基-旅啶-1-基）-甲酮
向0.52 g(1.00 mm〇l)[2-(3-己基-苯基）-3-甲基-5-三甲基 矽烷基乙炔基-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）- 甲酮（實例12)於10 ml EtOH:THF 5:1中之溶液中添加0.277 g(2.0 mmol)固體碳酸鉀且在rt下攪拌反應混合物18小 時。接著將其傾入碎冰中，以HC1(水中25%)酸化，且以 CHsCh萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥過 濾且蒸發。以急驟管柱層析（C^C^/MeOH 1:〇至9丨）純化 殘餘物得到0.27 g(60%)呈淺棕色固體狀之標題化合物。 MS: 447.4 (MH+)。 實例14 [5·乙基-2-(3-己基-苯基）·3.甲基_3丑_味嗓_4基】_(4_吨咯咬_ 1-基·哌啶-1-基）-甲鲷 132130.doc -67- 1357814
將0.13 g(0,29 mmol)[5-乙炔基-2-(3-己基-笨基）_3-甲基-3米。坐-4-基]-(4 -°比嘻咬-1 -基-略咬-1 -基）-甲網（實例13)於 5 ml MeOH 中之溶液以 0.031 g(0.03 mmol)Pd-C(10%)處理 且接著在RT下將反應混合物以Ηζ(1巴）氫化2小時。藉由過 濾移除催化劑後，蒸發溶劑。以急驟管枉層析 (CH2Cl2/MeOH 1:0至4:1)純化殘餘物得到0.12 g(92%)呈淺 黃色油狀之標題化合物。MS: 45 1.1 (MH+)。 實例15 [5-環丙基-2·(3-己基-苯基）_3_甲基_3好·咪唑_4•基卜(4_吡咯 咬-1·基-旅咬-1-基）-甲辆
132130.doc -68- 1357814 °米吐-4-基]-(4·β比略咬-1-基-略咬-1-基）-甲鋼（實例2)、 0.086 g(1.0 mmol)環丙基蝴酸及 0.573 g(2.7 mm〇i)鱗酸三 鉀於10 m丨曱苯中之懸浮液以0.30 ml水處理，隨後以〇〇31 g(0.11 mmol)三環己基膦及0.012 g(〇.055 mmol)乙酸纪處 理。將此反應混合物加熱至100°C，在此溫度下攪掉1 §小 時且隨後冷卻至RT。接著將反應混合物傾入碎冰中且以 EtOAc萃取兩次；將有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過 濾且蒸發。以急驟管柱層析（CHzCh/MeOH 1:〇至4:1)純化 # 殘餘物得到〇·〇77 g(33%)呈淺黃色油狀之標題化合物。 MS: 463.4 (MH+)。 實例16 [2-(3-己基-笨基）-3-甲基-5-嚷咬-5-基喷峻_4_基】_(4哺 咯啶-1·基·哌啶-1-基）-甲玥
132130.doc •69- 1357814 合物。MS: 501.3 (MH+)。 實例17 [2-(3-己基-苯基）-3-甲基-5-«Λ啶-2-基-3/Γ-咪唑-4-基]-(4-¾ 咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲明
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-苯基）-5-磁-3-曱基- 3//-咪0坐-4-基]-(4-°比17各咬-1-基-派咬-1-基）-甲_ (實例2)與吡啶-2-基-蝴酸反應得到呈淺黃色固體狀之標題 化合物。MS: 500.0 (MH+)。 實例18 2-(3-己基-苯基）-1-甲基-5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-羰基）-1/Γ-咪唑-4-腈
132130.doc -70 1357814 將 0.275 g(0.50 mm〇〇[2-(3-己基·苯基）_5冬3甲基_3//_ 味峻-4-基H4_D比洛咬小基-娘啶小基）甲酮（實例2)於1〇 ㈤DMF中之溶液以〇·118 g〇.〇 _ι)氰化辞及〇〇58 g(0.05 三苯基膦）_城理。將此反應混合物加熱 至150 C，在此溫度下攪拌8小時，且隨後冷卻至尺1^接著 將其傾入碎冰令，且以CAci2萃取三次；將有機相以水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。以急驟管柱層析 (CH2Cl2/MeOH 1:0至9:1)純化殘餘物得到〇 18 g(81%)呈淺 鲁 黃色油狀之標題化合物。MS:448·2 (MH+)。 實例19 [5-块_3_甲基_2_(3_二氟甲氧基苯基）_3丑咪咬心基卜（心吡 格咬-1-基-旅咬-1-基）_甲嗣
類似於關於中間物1B、1D_F所述之程序及關於實例2所 述之程序’標題化合物係藉由i)將3-三a甲氧基-苯甲路轉 化為2_(3·二氣甲氧基·苯基）-1好_咪唑；ii)使2-(3-三氟甲氧 基苯基）-1仏咪唑碘化得到4,5_二碘·2 (3·三氟甲氧基苯 基）1好米唑’ Ul)使4,5-二碘-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-1//-味吐甲基化得到4,5_二破小甲基·2《3_三氣甲氧基-苯基卜 I32l30.doc •71 · 1357814 ㈨使4,5_二碘小甲基-2·(3_三氟甲氧基笨基）_ 米唾幾化得到5令3_甲基_2-(3_三氟甲氧基苯基）⑽· 味峰-4·甲酸；乃使5•碘小甲基|(3·三氟甲氧基-苯基）-3好-咪唑-4-f酸與4_吡咯啶_ι_基-哌啶偶合得到呈淺黃色泡 沫狀之標題化合物而獲得》MS: 549·ι (MH+)。 實例20 [3-甲基-2-(3-三氟甲氧基·苯基）_3丑-咪唑_4_基]_(4_吨咯啶· 1-基-旅咬-1-基）-甲朗
類似於關於實例4所述之程序，使[5_碘_3_曱基_2_(3_三 氟曱氧基-笨基咪σ坐-4-基]-(4· «•比β各咬_丨_基-娘咬_ι_ φ 基）-甲酮（實例19)氫化得到呈灰白色泡沫狀之標題化合 物。MS: 423.2 (ΜΗ+)。 實例21 【3·甲基-5-咕啶-3-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）_3好·咪唑_4_ 基】-(4-吡咯啶-1-基-哌啶·1-基）-甲嗣 132130.doc •72·
F
氟甲氧美H 序，使[5_碘·3_甲基_2·(3·三 基V甲_"r眘土）舰咪唑·44]-(4_〇比咯啶小基-〇底啶小 之h作人 比咬基·蝴酸反應得到i無色泡珠狀 _化合物。ms:500.1 (mh+)。 類似於關於實例7所、十. h 實例22 [3_甲基-S·嘧啶_s其 基】似略心基二 甲氧基_苯基）抓体4_ 又1-基_哌啶-1-基）-甲酮
類似於關於實例7所述之程序，使[5H甲基 =氧基-笨基）林基]似如底二 土）-甲_(實例19)與㈣.5•基顧反應得到呈無色泡沐狀 132130.doc [S ] •73· 1357814 之標題化合物。MS: 501.1 (MH+)。 實例23 [3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-5-三甲基矽烷基乙炔基-3/Γ-咪唑-4-基】-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲嗣
類似於關於實例12所述之程序，使[5-碘-3-曱基-2-(3-三 氟曱氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮（實例19)與三甲基矽烷基乙炔反應得到呈深棕色 膠狀之標題化合物。MS: 519.2 (MH+)。
實例24 [5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基咪唑-4-基】-(4 - 洛咬-1 -基-旅咬-1 -基）-甲嗣
132130.doc -74- 1357814 類似於關於實例13所述之程序，使[3-甲基-2-(3-三氟曱 氧基-苯基）-5-三曱基矽烷基乙炔基_3//·咪唑-4-基]-(4-吡咯 咳-1-基-哌啶-1-基）-曱酮（實例23)與碳酸鉀反應得到呈無 色泡珠狀之標題化合物。MS: 447.2 (MH+)。 實例25 [5-乙基-3-甲基_2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3好·咪唑_4_基】-(4-洛咬-1_基-旅咬_ 1_基）-甲調
類似於關於實例I4所述之程序，使[5_乙炔基_3_曱基_2_ (3-二氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑基]_(4•吡咯啶丨基-哌啶_ 卜基）-甲酮（實例24)氫化得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合 物。MS: 451.2 (MH+)。 實例26 [5-(6-氣-咕啶-3-基）-2-(3-己基·苯基）_3_甲基_3丑·咪唑_4_ 基]-(4-吡咯啶]-基_味啶小基）_甲明 132130.doc -75.
[S ] 1357814
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3_己基-苯基）-5-缺-3-曱基-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶_1_基）-甲酮 (實例2)與6-氣-吡啶-3-基-蝴酸反應得到呈淺黃色膠狀之標 題化合物。MS: 534.3 (MH+，1C1)。 實例27
[2-(3_己基-苯基）_5_(2-甲氧基-咕咬基）-3-甲基_3Η·咪峻-4-基】洛咬-1-基-艰咬基）甲酮
類似於關於實例7所、+， 所迷之程序，使[2-(3-己基-苯基）·5- 域-3 -甲基-3//-咪唑-4-篡〕， 吡咯啶-卜基-哌啶-1-基）_曱酮 (實例2)與2-甲氧基^比喷 哭~4-基-g明酸反應得到呈淺黃色膠狀 I32130.doc •76, 1357814 之標題化合物。MS: 530.3 (MH+)。 實例28 [5-(2-氱-吡啶-4-基）-2-(3-己基-苯基）_3_甲基·3开咪唑·4· 基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶_ι_基）_甲綢
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-苯基）-5-蜗-3-曱基- 3//·°米°坐-4 -基]-(4-β比洛咬-1-基_0底咬-1·基）-甲酮 (實例2)與2-氣比啶·4-基-晒酸反應得到呈淺黃色膠狀之標 題化合物。MS: 534.3 (MH+，1C1)。 實例29 [2-(3-己基-笨基）-5·(6-甲氧基咬-3-基甲基-3丑咪嗤-4-基]咯啶-1-基-哌啶基）_甲網
132130.doc •77- 1357814 類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-苯基）_5_ 峨-3 -曱基-3//-咪唑-4-基]-(4-°比哈咬-1-基-呢咬_1_基）·甲嗣 (實例2)與6-甲氧基-吡啶-3-基-麵酸反應得到呈淺黃色油狀 之標題化合物。MS: 530.3 (MH+)。 實例30 【2-(3·已基-苯基）-5-(2-甲氧基·漆咬-5-基）-3-甲基-3丑-咪岐_ 4-基]-(4-¾洛咬-1-基艰咬基）_甲酮
類似於關於實例7所述之程序，使[2_(3_己基苯基）巧_ 碰-3-甲基-3//-味唾-4_基]_(4“比咯咬小基略咬]•基）甲酮 (實例2)與2-曱氧基’交·5•基-蝴酸反應得到呈黃色油狀之 標題化合物。MS: 531.5 (ΜΗ+)。 實例31 【2-(3-己基-苯基）·5_(3·經基丙小快基）小甲基_3丑味嗅心 基】-(4-响略咬-1·基-哌啶-1-基）_f嗣 132130.doc •78- [S] 1357814
類似於關於實例12中所述之程序’使[2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-曱基-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基_哌啶-卜基卜甲 酿I (實例2)與丙-2-炔-1 -醇反應得到呈淺黃色油狀之標題化 合物。MS: 477.3 (MH+)。 實例32 [2-(3-己基-笨基）-5-(3-甲氧基-丙-1-块基）-3-甲基-3//-咪咬· 4-基]-(4-吡咯啶_1_基-哌啶-1-基）-甲_
類似於關於實例12所述之程序，使[2_(3_己基苯基）·5· 織I甲基·3仏咪唾·4_基]·(4_ρ比⑨唆小基旅咬小基卜甲酮 (實例2)與3_曱氧基_丙炔反應得到呈淺黃色油狀之標題化 132l30.doc [S ] -79- 1357814 合物。MS: 491.4 (MH+)。 實例33 [2-(3-己基-笨基）-5-(3-羥基-丙基）-3-甲基-3开-咪唑-4-基]-(4 -吼洛咬-1 -基-略 -1 -基）-甲萌
類似於關於實例14所述之程序，使用氧化鉑作為催化 劑，使[2-(3-己基·苯基）-5-(3-羥基-丙-1-炔基）-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮（實例31)氫化 得到呈黃色油狀之標題化合物。MS: 481.4 (MH+)。 實例34 [2-(3-己基-苯基）-5-(3-甲氧基-丙基）-3-甲基-3好-咪唑-4-基]_(4_吼咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮
132130.doc 80- 1357814 類似於關於實例14所述 使[2-(3-己基-苯基）·5_(3程序，使用氧化鉑作為催化劑 啥-4-基]·(4_料咬小義:基-丙·1·块基㈣ 到呈淺黃色油狀之標題；^小基）_甲網（實㈣氫化得 w 口物。MS: 495.4 (MH+)。
實例3S
[5· [3-(4-氟-苄氧基）·丙農 畦4 I 】_2_(3-己基-苯基）-3-甲基-3"-咪 基】-(4·料m旅咬小基）-甲嗣
在 RT 下將 0.200 g(0.42 mm〇1)[2_(3_ 己基-苯基）_5(3 經 基丙基）-3 -甲基-3//-味。坐冰基]_(4“比咯咬小基派咬-卜 基）-甲酮（實例 33)及 0.107 ml = 〇.i62 g(〇.83 mmol)4-氟苄基 溴於5.0 ml DMF中之溶液以〇〇36 g(〇83 mm〇i)氫化鈉（於 礦物油中之55%分散液）處理。攪拌丨25小時後，將反應混 合物傾入碎冰中且以CHWh萃取兩次，將有機相以水洗 滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發。以急驟管柱層析 (CH2Cl2/MeOH 98:2至4:1)純化殘餘物得到 〇 〇63 g(26%)呈 淺黃色油狀之標題化合物。MS: 589.0 (MH+)。 實例36
132130.doc •81 · 1 S 1357814 [5•填_3_甲基ΙΟ三氡甲基苯基）从咪峻_4·基】（4·呢略 咬-1-基-旅咬-1·基）_甲詞
類似於關於中間物IB、1D_F所述之程序及關於實例2所 述之程序’標題化合物係藉由i}使3·三氣甲基-苯甲酸轉化 為2-(3-二氟甲基-苯基）_丨片咪唑；u)使2_(3_三氟甲基·笨 基）-1//-咪唑碘化得到4,5-二碘-2-(3-三氟曱基-苯基）_1/f•咪 唑；iii)使4,5-二碘-2-(3-三氟甲基苯基咪唑甲基化得 到4,5-二碘-1·甲基-2-(3-三氟甲基-苯基咪唑；iv)使 4,5-二碘-1-甲基_2_(3_三氟曱基_苯基）·17/_咪唑羧化得到％ 蛾-3-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基咪唑_4-甲酸；力使5 埃-3-曱基-2-(3-三氟甲基-苯基）_3尺·咪唑·4_曱酸與4_览哈 咬-1-基-痕啶偶合得到呈淺黃色泡沫狀之標題化合物來 得。MS: 533.1 (mh+)。 實例37 [3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）_3开_味唑_4_基】_(4_0比嚷焚1 基-旅咬-1·基）_甲酮 132130.doc •82· 1357814
類似於關於實例4所 .氟曱基-苯基）-311-咪。坐 甲嗣（實例36)氫化得到 407.3 (MH+)。 述之程序，使[5-碘-3-甲基-2_(3·三 基]-(4-吡咯啶_1_基-哌啶基）-呈淺黃色油狀之標題化合物。MS: 實例38 •(3-三氟甲基·苯基）-3丑-咪唑》4_基卜 ~基）·甲鲷
[3-甲基·5-吡咬-3·基-2 (4-吡咯啶-ΐ_基-哌啶-j 類似於關於實例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(3-三 氟甲基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶_卜基-哌啶-1-基）· 曱鲷（實例36)與吡啶-3-基-麵酸反應得到呈無色油狀之標 題化合物。MS: 484.4 (MH+)。 132130.doc -83 f S3 1357814 實例39 [3-甲基-5-嘧啶-5-基-2·(3-三氟甲基-苯基）-3丑-咪唑-4-基]-(4 - 鳴 -1 -基-祿咬-1 -基）-甲闕
類似於關於實例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(3-三 鼠曱基-苯基）-3Η-σ4^ °坐-4-基]-(4-D比洛咬-1 -基-B辰咬-1 -基）· 曱酮（實例36)與嘧啶-5-基-晒酸反應得到呈淺黃色固體狀 之標題化合物。MS: 485.3 (MH+)。 實例40 [3·甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-5-三甲基矽烷基乙炔基-3好-味咬-4 -基]-(4 - 洛咬-1 -基·'5^·-1 -基）·曱嗣
132130.doc -84- 1357814 類似於關於實例12所述之程序，使[5-碘-3·甲基-2-(3-三 乱甲基_本基）-3 //11 米。坐-4 -基]-(4_0比洛咬-1-基-派咬-1-基）· 曱酮（實例36)與三甲基矽烷基乙炔反應得到呈棕色油狀之 標題化合物。MS: 503·3 (MH+)。 實例41 [5-乙块基-3·甲基-2-(3-三氣甲基-苯基）-3丑-咪嗤·4·基】_(4 洛咬_ 1 -基-旅咬-1-基）·甲嗣
基-苯基）-5-三甲基石夕烷基乙炔基_3//_咪唑基]_(4_d比略 啶-1-基-哌啶-卜基）-曱酮（實例40)與碳酸鉀反應得到呈黃 色油狀之標題化合物。MS: 431_4 (MH+)。 汽 實例42 [5_乙基-3-甲基-2-(3·三氟甲基苯基）_3H•节唑心基】·⑷吨 略啶-1-基-哌咬-1·基）-甲酮
132130.doc • 85 · 1357814 類似於關於實例14所述之程序，使用氧化鉑作為催化劑 使[5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）·3//_咪唑-4-基]· (4- °比咯啶-1 ·基-哌啶-1 -基）_曱酮（實例41)氫化得到呈黃色 泡沐狀之標題化合物。MS: 435.3 (MH+)。 實例43 1-甲基·5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶“·羰基）_2·(3_三氟甲氧基_ 苯基）-1开-咪唑-4-腈 Ν
類似於關於實例18所述之程序，使[5-破_3_甲基_2_(3_三 氟甲氧基-笨基）-3//-°米《坐-4-基]-(4-°比》各π定-丨_基派咬卜 基）-甲酮（實例19)與於DMF中之氰化鋅及肆_(三苯基膦）_鈀 反應付到呈無色泡珠狀之標題化合物。Ms: 448.2 (MH+>。 實例44 [3-甲基-5-"It啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3丑_咪唑·4· 基】-(4- 洛咬-1 -基-旅咬-1 ·基）_甲明 132130.doc • 86 - 1357814
類似於關於實例7所述之程序，使[5_碘_3_甲基_2(3三 氟甲氧基-苯基咪唑·4_基]_(4•吡咯啶_丨_基-哌啶-卜 基）-甲酿!（實例19)與„比啶_4_基·晒酸反應得到呈無色油狀之 才示題化合物。MS: 500.2 (MH+) » 實例45 [2 (3-已基·笨基）_s硪·3甲基⑽咪峻·4·基】·卜(叫2·經 基甲基-吡咯啶小基)_哌啶小基】·甲鲷
132130.doc ί S3 •87· 1357814 [4-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基卜丨s碟3甲 基-2-(3-三氟甲氧基·苯基）-3好-咪唑-4-基】-甲_
類似於關於實例2所述之程序，由5-碘-3-曱基9 必、-(3-三氟 曱氧基-苯基）-3//-咪唑-4-曱酸（實例19)及（(R)_K呢咬_4某 吡咯啶-2-基）-曱醇二鹽酸鹽（中間物2)得到呈淺紅$ , '巴非晶形 固體狀之標題化合物。MS: 579.3 (MH+)。 實例47 [4-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）·哌啶-i_基卜【3_甲基$喊 咬-5-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3//•味嗅-4-基】-甲網
類似於關於實例7所述之程序，使[4-((R)-2-羥基甲基-吡 132130.doc -88 - [S] 1357814 略咬-1-基）-0底咬小基]-[5-峨-3-曱基-2-(3-三氟曱氧基-笨 基）-3//-咪唑-4-基]-甲酮（實例46)與嘧啶-5-基-_酸反應得 到呈淺黃色油狀之標題化合物。MS: 531.3 (MH+)。 實例48 [4-((R)-2_經基甲基-吼洛咬-1-基）-痕咬-1_基】-【3-甲基-5-«〇fc 咬_4_基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3付-咪嗅-4-基]-甲明
類似於關於實例7
咯啶-1·基）-哌啶」述之程序，使[4-((R)-2-羥基曱基-吡 基）-3仏咪唑-4_基]_•基H5_碘·3_甲基-2-(3-三說曱氧基·苯 到呈淺黃色油狀 _(實例46)與吡啶_4_基-關酸反應得 ^ 題化合物。MS: 530.2 (ΜΗ+)。 基甲基，:::49 啶-3-基-2-(3-= a 〜P丞陬灾-1-丞 一氣甲菊| 刊*基-笨基）-3好-咪唑-4-基】-甲 132l30.doc •89· [S]
類似於關於實例7所述之程序，使[4_((R) 2羥基曱基_吡 φ 咯啶_1·基）_哌啶基]-[5·碘-3_甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯 基）-3//-味吐-4-基]-曱綱（實例46)與吡啶_3基_晒酸反應得 到呈灰白色泡沫狀之標題化合物。MS· 53〇 3 (MH+)。 實例50 [2-(3-已基-苯基）-3-甲基嘧啶_5_基_3丑-咪唑-4-基】-[4-((R)-2·羥基甲基-吡咯啶·^基）-哌啶β1_基】·甲酮
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-笨基） 碘-3·甲基-3好·咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羥基甲基-吡咯咬 基）-哌啶-1-基]-甲酮（實例45)與嘧啶-5-基-蝴酸反應得到呈 淺黃色油狀之標題化合物。MS: 531.3 (ΜΗ+)。 132130.doc •90· 1357814 實例51 [2-(3-己基-苯基）-3-甲基-5-吡啶-4-基-3好-咪唑-4-基】-μα R) - 2 - 經 基甲基 - 洛咬 -1 - 基） -略咬 -1 - 基】- 甲明
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-曱基-3//-咪唑-4-基]-[4-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1 -基]-曱酮（實例45)與吡啶-4-基-蝴酸反應得到呈 淺黃色油狀之標題化合物。MS: 530.2 (MH+)。 實例52 [2-(3-己基-苯基）-3-甲基-5-吼啶-3-基-3i/·咪唑-4-基】-[4-# ((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基】-甲酮
OH 對掌性 132130.doc •91 · 1357814 類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-甲基-3//-咪唑-4·基]-[4-((R)-2-羥基甲基-吡咯啶-1· 基）-哌啶-1-基]-曱酮（實例45)與吡啶-3-基-_酸反應得到呈 淺棕色油狀之標題化合物。MS: 530.3 (MH+)。 實例53 [4-((S)-2-羥基甲基·吡咯啶_1_基）-哌啶-1-基】·丨5-碘-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基咪唑-4-基】-甲酮
類似於關於實例2所述之程序，由5_碘_3_甲基_2_(3·三氟 曱氧基-笨基）·3//-咪唑甲酸（實例19)與哌啶-4-基- 吡咯啶_2·基）·甲醇二鹽酸鹽[如關於（(R)-1 -哌啶-4-基-吡咯 土）曱醇一鹽酸鹽（中間物2)所述，但由（S)-(-)-0比略 定2基-甲醇起始製備]得到呈棕色非晶形固體狀之標題化 合物。MS: 579_1 。 實例54 [4-((S)-2-羥基甲基 咬-4-基-2-(3-三氟ΐ &甲基_吼咯啶-1-基）-哌啶-1-基】-[3-甲基-5-吡 二氟甲氧基-苯基）_3^Η咪唑_4_基]-甲酮 132130.doc -92· 1357814
對掌性
類似於關於實例7所述之種序 洛咬-1-基）-派咬-1-基1「ς 』_[5-碘_3-甲基_2_(3_三氟曱氧基-苯
基）-3/^。坐-4-基μ甲_ (實例53)與〇比咬.4基-㈣反應得 到呈無色泡珠狀之標題化合物。MS: 530.1 (MHV 實例 55 【4-((S)-2-羥基甲基-吡咯啶·1基）哌啶-1基][3甲基_s_碟 啶-5-基-2-(3-三氟甲氧基_笨基）3丑咪唑^基卜甲酮
對掌性
類似於關於實例7所述之程序，使[4-((S)_2·羥基曱基比 略咬-1-基）·略咬-1-基]-[5_埃-3 -甲基_2-(3-二乳曱氧基-本 [S 3 132130.doc -93· 1357814
到呈淺棕色油狀之標題化合物。Ms: 531丨（MH+)。 實例56 【3-環丙基甲基碘-2·(3·三氟甲基.苯基唾_4基】_ (4-«Λ洛咬-1-基-旅咬基）甲酮
類似於關於中間物1F所述之程序及關於實例2所述之程 序，標題化合物係藉由i)使1-環丙基甲基-4,5-二碘-2-(3-三 氣甲基·苯基）-1//-咪唑（中間物3)羧化得到3·環丙基甲基_5_ 碘_2_(3_二氟甲基-苯基）-3/f-咪唑-4-曱酸；ii)使3-環丙基甲 基-5-峨-2-(3-三氟曱基-苯基）·3仏咪唑·4甲酸與4·吡咯啶_ 1 -基底咬偶合得到呈淺黃色固體狀之標題化合物而獲得。 MS: 573.2 (MH+) 〇 實例57 [3-環丙基甲基_s·吡啶_4基_2 (3三氟甲基苯基）3好咪唑_ 4_基】·（4_吡咯啶-1-基·哌啶-1-基）-甲酮 132130.doc •94- 1357814
類似於關於實例7所述之程序，使[3-環丙基曱基巧-碰λ Π -々 ％·2· ι _二氟甲基-苯基）_3//•咪唑_4_基]_(4_吡咯啶_丨_基哌啶] 基）_甲_ (實例56)與吡啶_4_基_晒酸反應得到呈淺黃色非晶 形固體狀之標題化合物。MS: 524 5 (μΗ+) » 實例58 (4經基_【Μ’】聯旅啶基-1，-基）-[5-块甲基-2·(3-三氣甲 基-苯基）邮味唾·4·基卜甲鲖
μ狀π關於 甲美#1、 所述之程序，使5·碘-3-甲基-2-(3·三氟 偶人俨& '、—-甲酸（實例36)與[1，4，]聯哌啶基-4-醇 调σ侍到呈淺紅色 (Μη+) 〇 巴固體狀之軚題化合物》MS: 563.2 實例59 132I30.doc -95- t S ] 1357814 •基）-[5-碘-3-甲基_2_ 辑 (外消旋M3-羥基-丨1，4’】聯哌啶基十 (3-三氟甲基-苯基）-3好-咪唑-4-基】、甲
類似於關於實例2料之程序，使5_蛾冬甲基外三氣
甲基-苯基）-3//+坐-4-甲酸（實例36)與（外消旋）仰]聯略 咬基-3-醇偶合得到呈灰白色固體狀之標題化合 563_2(MH+)。 · 實例60 [2-(3,5-雙-三氟甲基_苯基）_5_nf基_3丑·味唑*基】㈠ 吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）_甲酮
類似於關於中間物1B、1D_F所述之程序，及關於實例2 所述之程序，標題化合物係藉由丨）將3,5-雙·三氟甲基_苯甲 醛轉化為2-(3,5-雙·三氟甲基_苯基）_1/f_咪唑；丨丨）將2_(3,5-雙-三氟曱基_苯基）-1开-咪唑碘化為2-(3,5-雙-三氟甲基-苯 J32130.doc [S] -96- 1357814 基Mm-味唾；叫使2(35•雙三氟甲基苯基） 4’5_H㈣曱基化得到2-(3,5-雙·三氟甲基·苯基）. 甲基-mu iv)使2_(3 5雙·三氣甲基-笨 基）-4,5-二埃d甲基L續化得到2(35•雙三氣甲基 苯基冬3-甲基抓咪嗤I甲酸；v)使2_(3,5_雙三氣甲 基苯基）-5务3-甲基m4·曱酸與4“比基“辰 咬偶合得到呈淺掠色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。 MS: 601.1 (MH+) ° 實例61 [2-(3，S-雙-三氟甲基·苯基）_3_甲基·5κ4•基紐μι•基】-(4-.°¾ 嘻咬 ·ι_ 基-略咬_1· 基 ）· 甲嗣
類似於關於實例7所述之程序，使[2-(3,5-雙_三氣甲基_ 苯基）-5-峨-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-(4-°比咯咬_丨基旅 基）-甲酮（實例60)與吡啶-4-基-蝴酸反應得到呈黃色非晶形 固體狀之標題化合物。MS: 552.1 (MH+)。 實例62 [2-(3,5-雙-三氟甲基-苯基）-3·甲基-5-嘧啶·5_基_3好味攻_ 132130.doc • 97· I S ] 1357814 4-基】-(4-°¾略咬 基-哌啶-1-基）-甲鲷
類似於關於實例7所述之程序 基甲峨_與*5_基，酸反應得到呈黃 之標題化合物。MS: 553.1 (ΜΗ+)。 實例63 唑-4-基】-(4-咐 [3-環丙基-5-碘-2-(3-三氟甲基·苯基)3丑咪 咯啶_1·基-哌啶-1-基）-甲鲷
類似於關於中間物11?所述之程序及關於實例2所述之程 序’標題化合物係藉由i)使1-環丙基-4,5-二碘-2-(3-三氟甲 基-苯基）-1好·咪唑（中間物4)羧化得到3環丙基_5_碘_2(3_ 132130.doc -98 - 1357814
三氟f基-苯基）-3好-咪唑-4-甲酸；π)使3-環丙基_5_碘_2_ (3·二氟甲基-苯基）-3/Γ-咪唑-4- f酸與4-吡咯啶-1_基_哌啶 偶合得到呈黃色非晶形固體狀之標題化合物來獲得。MS 559.2 (MH+)。 實例64 [3-環丙基-5-吡啶·4_基_2_(3·三氟甲基·苯基）_3丑咪唑 基]-(4-吼洛咬_1_基_旅咬_1_基）_甲明
一 、於實例7所述之程序，使[3-環丙基-5·碘-2-(3- (實例63)與。比啶_4_基-蝴酸反應得到呈淺棕色油狀 之標題化合物。MS:51〇.3(Mh+)。
[3-環丙基嘧 實例6S 基-2-(3_三氟甲基-苯基）-3仏咪唑_4· 基卜(4，咬小基·旅⑭基）-甲網 132130.doc •99- [S ]
類似於關於實例7 三鼠 〜 述之程序，使[3-%丙基·5-碘·2·(3· 基）-曱_警彳,_；ί'、唑_4-基HP比咯啶小基-娘啶小 形固μ 63)與喷咬·5-基·蝴酸反應得到呈淺黃色非曰 ㈣體狀，化^ Ms:5U2(mh+)。、色非日日 實例66 蛾3·甲基-2-(4_三氟甲氧 ^ Τ礼基·笨基）_3籽-咪唑-4-基1彳4_啉 洛咬-1·基-痕咬-1-基）-甲明 J (4 ^
類似於關於中間物1B a-r/vr返之程序 述之程序，標題化合物㈣㈣使4序及關於實例2所 化為2*三氟尹氧基-苯基)_則唾声氧基-笨尹盤轉 基-笨基）尊咪唾m化為4,5•二峨 H(4-三氟甲氡 二氟f氧基-笨基 132I30.doc IS) •100- 1357814 1//-味唾；iii)使 4,5-二减， φ Α , ,θ , 〜、·2-(4·三氟甲氧基·苯基）-1//-咪唑 曱基化得到4,5-二碘、丨田 甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基咪 吐 ’ iv)使4,5-二碘- Τ基-2-(4·三氟甲氧基-苯基）-1//·咪唑 幾化侍到5-碘-3-甲烏〇 _ ^ . 、 土 '2~(4-三氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4· 甲酸，v)使5·碘·3_甲 ^ φ ^ ^ 2_(4·三氟甲氧基·苯基）-3//_咪唑· 4-甲酸與4-吡咯啶q ; 了王 狀之俨1仆人此 ％-哌啶偶合得到呈黃色非晶形固體 狀之稞題化合物而獐 件。MS: 549.3 (MH+)。 實例67 [3-甲基-S-吡啶_4_基 I 弋三氟甲氧基_苯基）_3好-咪唑-4- 基]-(4·吡咯啶a·基_ m^-l-基）-甲酮
類似於關於實例 氣甲氧基-笨：序’使WW 基）-甲__^ 基WM·1·基·終】 ^ ^ ^ vm # ^ ^1 實例68 [3 -甲基-5 -啦咕笔*，/ j -_基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）_3开_咪 嗅-上 I32130.doc I357S14 基卜(4-〇lfc咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲明
類似於關於實例7所述之程序，使[5_碘 ^ 了丞 * 2 4 -: 亂甲氧基-笨基咪唑_4_基]-(4-吡咯咬# •基·呢咬·1· 基）-甲酮（實例66)與嘧啶_5·基-晒酸反應得到Β J王無色非晶形 固體狀之標題化合物。MS: 501.1 (MH+)。 實例69 [3-己基H2_(3_三氟甲基苯基）咖味唾·4基]⑷咐略 啶-1-基-哌啶4•基）甲酮
類似於關於中間物3、中間物1F所述之程序及關於實例2 所述之权序’標題化合物係藉由i)使4,5_二碘-2-(3-三氟曱 132l30.doc 102- 1357814 基-苯基咪唑烧基化得到1-乙基-4,5-二蛾·2_(3·三氟甲 基-苯基）-1付-咪唑；⑴使卜乙基_4,5-二碘_2·(3_三氟曱基· 苯基）-1//-咪唑羧化得到3-乙基-5-碘-2-(3-三氟曱基·苯基）_ 3仏咪唑-4-甲酸；ni)使3_已基_5_碘_2_(3_三氟甲基·苯基）_ 3//-咪唑-4·曱酸與4_吡咯啶-丨_基-哌啶偶合得到呈灰白色非 晶形固體狀之標題化合物而獲得。Ms: 547」（MH+)。 實例70 [3-乙基-5-咐•啶-4-基-2-(3-三氟甲基-苯基卜3丑_咪唑_4_基卜 • (4·吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮
類似於關於實例7所述之程序，使[3-乙基-5-蛾-2-(3-三 氟甲基-苯基）-3//-咪唾-4-基]-(4-。比哈°定-1_基-α底咬· 1 -基）-甲嗣（實例69)與吡啶-4-基-g朋酸反應得到呈淺黃色固體狀 之標題化合物。MS: 498.1 (MH+)。 實例71 [3-乙基·5·嘧啶_5_基-2-(3-三氟甲基-苯基）-3及-咪唑·4·基卜 (4-"比咯啶_1_基_哌啶基）_甲酮
132130.doc -103- L S I 1357814
Μ
類似於關於實例7所述之程序，使[3-乙基·5·碟_2_(3_三 氣甲基_苯基）-3片·畔β坐-4-基]-(4-1^洛咬-1-基-娘咬_1_基）· 曱酮（實例69)與嘧啶-5_基-g朋酸反應得到呈淺黃色固體狀 之標題化合物。MS: 499.2 (MH+)。 實例72 [5-’漠-3-甲基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）-3好-味嗅-4-基】-(4-〇比 洛咬-1-基-哌咬-1_基）-甲酮
Br
類似於關於中間物1£及11?所述之程序及關於實例2所述 之程序’標題化合物係藉由丨）以甲基碘使4,5•二溴_2_(3_三 氟甲氧基-苯基）-1//-咪唑（中間物5)烷基化得到4,5_二溴- 132130.doc -104· 1357814 曱基-2-(3-三氟曱氧基-苯基咪唑；Π)使4,5_二壤·丨甲 基-2-(3-三氟甲氧基-苯基咪唑羧化得到5_溴·3_甲基 2-(3-三氟曱氧基-苯基咪唑_4_甲酸；丨⑴使5填％甲 基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3Η-咪唑-4-甲酸與4-吡洛咬q 基-略咬偶合得到呈淺黃色固體狀之標題化合物^ Ms 501.0 (MH+, IBr)。 實例73 [5-溴·3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）_3好-咪唑_4_基】【4 • ((S)-2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶_ι_基卜甲輞
將 〇·ΐ5 g(〇.24 mmol)苯甲酸溴 _3_ 甲基·2_(3_ 一氟甲氧基·苯基）-3仏咪唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-2-基甲自θ [類似於關於實例2所述之程序，由弘溴_3_甲基_之_ (3 一氟甲氧基·笨基）_3好-咪唑-4-曱酸（實例72)及苯甲酸 (s)-i-哌啶_4_基_吡咯啶·2_基曱酯（中間物製備]於1〇 w THF / MeOM 1 .1 !+* .中之溶液以0.59 ml(0.59 mmol)LiOH溶液 (於H2〇中1,0莫耳濃度）處理且將混合物在RT下攪拌20小 ，接著將其傾入碎冰中，以HC1(1.0 N)酸化且以EtOAc 卒取兩-人，將有機相以水洗滌，經硫酸鎮乾燥，過濾且蒸 132130.doc -105- t S 3 1357814 發。以急驟管柱層析（CHzCh/MeOH 98:2至4:1)純化殘餘物 得到0.128 g(定量）呈無色非晶形固體狀之標題化合物。 MS: 531.0 (MH+，IBr)。 實例74
[5-氣-3-甲基-2·(3·三氟甲基-苯基）·3丑·味嗅_4_基】·(4_咕洛 咬-1-基-旅咬-1-基）-甲明 CI
類似於關於實例7，關於中間物if及關於實例2所述之程 序，標題化合物係藉由以下反應序列獲得；i)2溴-4,5-二 氯-1-甲基-1//-咪唑[Ali，A.; Napolitano, J. M·; Deng, Q.;
Lu, Z.; Sinclair, P. j.; Taylor, G. E.; Thompson, Ch. F.; Quraishi, N.; Smith, C. J.； Hunt, J. A.; Dowst, A. A.; Chen, Y-H.; Li, H. PQT Int. Appl. (2006), 288 pp.5 WO 2006014413 Al]與3·三氟甲基_苯基g朋酸之反應得到 4’5_二氯-1_甲基三氟甲基-苯基）-1//-咪唑；Π)使4,5_ 氣 甲基2(3-二敗甲基-苯基）_1片_喷11坐叛化得到5_氯_ 3-甲基-2-(3-三氟甲基_苯基咪唑_4_甲酸；出）使5_氧· 3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基咪唑_4_甲酸與4_吡咯啶_ 1 -基-哌啶偶合得到呈灰白色固體狀之標題化合物。MS: 132130.doc •106· ί S ] 1357814 441.3 (MH+, 1C1) 〇 實例75 [S-氯-3-甲基-2-(3·三氟甲基·苯基卜3丑_味嗅4基】【4 ((s) 2-輕基甲基-姑洛咬-1-基）·旅咬·ι·基】·甲萌
對掌性 0Η 類似於關於實例73之程序，將苯甲酸 甲基-2-(3-二氟曱基-苯基）_3/^咪唑_4_羰基]哌啶_4基卜咕 咯啶-2-基甲酯[類似於關於實例2所述之程序由5_氯_3_甲 基-2-(3-二氟甲基-苯基）_3//-咪唑_4_甲酸（實例74)及苯甲酸（s)_ 1-哌啶-4-基-吡咯啶-2-基甲酯（中間物6C)製備]皂化得到呈無 鲁 色非晶形固體狀之標題化合物。MS: 471.2 (MH+，1C 1)。 實例76 【3-環丙基-5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_3丑_咪唑_4_基】_ (4-吡咯啶-1-基-哌啶-基）_甲酮 132130.doc
107·
[S 1357814 類似於關於實例2所述 環丙基-5-甲基-2-⑷三“程序，標題化合物係藉由使3_ 間物7)與44㈣/基·苯基）抓味唾1曱酸（中 狀之標題化合物而獲二^偶合得到呈無色非晶形固體 尺传。MS: 463.3 (MH+)。 實例77 【3-環丙基-5-甲基-2-U = * 二氟甲氧基-苯基）-3好-咪嗤_4_基丨_ [4-((S)-2-經基甲基π略 •基）-痕咬-1-基】·甲網
對掌性
/0H 類似於關於實例2所述之兹皮描 Ϊ# ^ A s ® i . 程序，私蟪化合物係藉由使3- 環丙基-5-曱基-2-(4-三氣甲s 乳T軋基-苯基咪唑_4_
間物7)與（（S)-l·哌啶_4_其_叫必〜 V 土 略啶-2-基）-甲醇二鹽酸鹽[如關 於（（R)-l-哌啶-4-基-吡卩各 息I關 定-2-基）-曱酵二鹽酸鹽（中間物2)所 述，但由（S)-(-)-*»比洛吩^ f 啶-2-基-甲醇起始製備]偶合得到呈蛊色 非晶形固體狀之標題化合物 … 物而獲件。MS: 493.3 (MH+)。 實例78 [3-環丙基-5-甲基·2·(3_ =金甲s *發* 一鼠甲氧基-苯基）_3丑_咪唑·4基卜 132130.doc
F
NT -108-
1357814 類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3_ 環丙基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基_苯基）_3付味唾*甲酸（類 似於關於製備中間物7所述之序列，但在步驟7Β中使用 三氟甲氧基-苯甲酿氣替代心三氣曱氧基.苯甲酿氯而製備） 與4-吡咯啶-1·基-哌啶偶合得到呈無色非晶形固體狀之標 題化合物而獲得。MS: 463.3 (ΜΗ+)。 實例79 [3-環丙基-5-甲基·2-(3·三氟甲氧基-苯基）_3丑_咪唑_4基卜 Φ 【4_((S)-2-羥基甲基-吡咯啶·ι_基）-旅啶基卜甲鲷
類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3· 環丙基-5 -曱基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3 p米唆-4-曱酸（參 ^ 見實例78)與（（S)-l-^^-4-基-D比1咬-2-基）-甲醇二鹽酸鹽 [如關於（（R)-l -派咬-4-基-D比17各咬-2 -基）-甲醇二鹽酸鹽（中 間物2)所述’但由（S)-(-)-eit哈咬-2-基-曱醇起始製備]偶合 得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。Ms: 493·3 (MH+)。 實例80 [3-環丙基- 咬·3·基-2-(4-三氣曱氧基-苯基）-3丑-味唾_4 基]-(4 - "Λ哈唆_ 1 -基-旅咬_ 1_基）_甲明 132130.doc • 109- Ϊ S)
F
類似於關於實例2所、+· β + te> ^ ^ 所述之程序，標題化合物係藉由使3- 罐丙基-5-n比唆_3_其〇 ^ ^ 土 -2-(4-二軋甲氧基-苯基）_3//_咪唑_4_甲 S夂鈉鹽（以物8)與4“叫咬小基·錢偶合得到呈無色非 晶形固體狀之標題化合物而獲得。MS，，，。 實例81 [環丙基5 «Λ咬-3-基-2-(4-三氟甲氧基.苯基）_3j^k4_ 基】-[4-((S)-2-經基甲基小基）·旅咬巧基】·甲酮
類似於關於實例2所述之程序’標題化合物係藉由使3 _ 環丙基-5-咐啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_3好_味〇坐_4_甲 I32I30.doc -110- [ 1357814 酸鈉鹽（中間物8)與（（s)_i_略咬_4-基-β比略咬-2·基）-甲醇二 鹽酸鹽[如關於（（R)_i_哌啶_4_基_吡咯啶_2·基）·曱醇二鹽酸 鹽（中間物2)所述，但由（s)_(-)_吡咯啶-2-基-曱醇起始製 備]偶合得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。 MS: 556.4 (MH+) 〇 實例82 [3-環丙基_5·吡啶_3_基_2 (3三氟甲氧基苯基）3付咪唑 基】_(4-吡洛咬-1·基-哌啶-1-基）-甲酮
類似於關於實你丨9 、_L, m 貧例2所述之程序，標題化合物係藉由使3- 環丙基-5-πΛ〇定-3-其〇 μ
Α -2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4-甲 酸鈉鹽（類似於關於φ „仏。〜 、中間物8之製備所述之序列，但在步驟 8A中使用[環丙基_门： —氟甲氧基-苯甲醯基）-胺基]_乙酸乙 酿替代[環丙基-(4-三盡田@ m金好 ―既甲氧基·本甲醯基）-胺基]•乙酸乙酯 來製備）與4-°比落喷！ | 心基-哌啶偶合得到呈無色非晶形固體
狀之標題化合物而雅P 阳獲侍。MS: 526·4 (MH+)。 【3-環丙基-5-咬咬_3_|、 -基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）_3孖·咪吐·4· 基卜[4-((S)-2-經基甲甚 T暴-吡咯啶_1_基）·哌啶基]_甲嗣 132130.doc -111- L S ] 1357814
類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3_ 環丙基-5-吡啶-3-基-2-(3-三氟甲氧基-笨基咪唑_4_甲 酸鈉鹽（參見實例82)與（（s)-i-哌啶基-吡咯啶基）-曱醇 二鹽酸鹽[如關於（（R)-l_哌啶-4-基-吡咯啶-2-基）-甲醇二鹽 酸鹽（中間物2)所述，但由（S)-(-)-吡咯啶-2-基-甲醇起始製 備]偶合得到呈無色非晶形固艘狀之標題化合物而獲得。 MS: 556.4 (MH+)。 實例84 [3-環丙基-5-(6-羥基-毗啶·3_基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_ 3/Γ-咪唑基]-(4-吡咯啶_ι·基-哌啶-1-基）·甲酮
F
F--F
132130.doc •112· 1357814 類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3_ 環丙基-5-(6-經基“比咬，3·基）·2 (4三氟甲氧基_苯基）揚 味唾_4·甲酸（中間物9)與4_料咬小基-略咬偶合得到呈無 色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。MS: 542 4 (μη+” 實例85 [3_環丙基_5♦經基m基）2(4三氟甲氣基苯基）_ 3仏妹峡-4_基H4-((S)·2·羥基甲基-nt咯啶-1-基）-旅啶-1-基]-甲_
類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3-環丙基邻-經基-__3·基）_2_(4_三㈠氧基·苯基）抓 味吐-4-甲酸（中間物9)與（⑻小派咬冰基♦各咬_2_基）甲 醇二鹽酸鹽[如關於（(RM_娘心4_基_吼略咬_2•基）_曱醇二 鹽酸鹽（中間物2)所述，但由（s)朴料咬_2_基_曱醇起始 製備]偶合得到呈黃色非 晶形固體狀之標題化合物而獲 得。MS: 572,4 (MH+)。 132130.doc 1357814 實例86 [3-環丙基-5-(6-羥基-咐啶-3·基）-2-(3-三氟甲氧基_苯基）_ 3仏味嗓-4-基]-(4-吼洛咬-1-基-痕咬-1_基）·甲網
類似於關於實例2所述之程序’標題化合物係藉由使3 _ 環丙基-5-(6-羥基比啶-3-基）-2-(3-三氟曱氧基_苯基）_3//_ 咪唑-4-曱酸（類似於關於中間物9之製備所述之序列，在步 驟9A中使用[環丙基-(3-三氟曱氧基-笨甲醯基）_胺基]_乙酸 乙酯替代[環丙基-(4-三氟曱氧基-笨甲醯基）·胺基]_乙酸乙 酯而製備）與4-吡咯啶-1 -基-哌啶偶合得到呈無色非晶形固 體狀之標題化合物而獲得。MS: 542.4 (MH+)。 實例87 [3-環丙基-5-(6-羥基-咐•啶-3-基）-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3仏味岐_4·基]-丨4-((S)-2 -輕基甲基-啦略咬-1·基）-旅咬_ι· 基]-甲酮 132130.doc -114- Ϊ S] 1357814
對掌性 OH 類似於關於實例2所述之妇&
扫*序，標*§自# X 環丙基-5-(6-羥基-吡啶_3_其、1 '、项化合物係藉由使3- 丞）-2·(3-三氟甲氧基-苯基）-3丑-咪唑-4-甲酸（參見實例86)與（（s)_丨_哌啶*基吼咯啶_2_ 基）_曱醇二鹽酸鹽[如關於（（R)-^哌啶_4_基_„比咯啶_2基）_ 甲醇二鹽酸鹽（中間物2)所述，但由（sM_)_吡咯啶_2_基·甲 醇起始製備]偶合得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物 而獲得。MS: 572.4 (MH+)。 實例88
[3-環丙基-5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-3丑'-喷吐-4-基】-(4- 洛咬_ 1 -基·娘咬-1 -基）-甲嗣
132130.doc • 115· 1357814 類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3 _ 環丙基-5-(2-曱基硫基-嘧啶_5_基）_2 (4•三氟甲氧基苯基）_ 3//-味嗤-4- f酸納鹽（中間物1 〇)與比洛咬_ 1 _基娘咬偶合 得到呈黃色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。MS: 573.2 (MH+) ° ρ 0
實例89 【3-環丙基-5-(2-甲基硫基-嘧啶_5•基）·2·(3_三氟甲氧基苯 基）-3开-咪唑-4-基]-(4·吡咯啶4•基·哌啶基）甲鲷
類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3 環丙基-5-(2-甲基硫基基）_2_(3-三氟甲氧基·苯基) 3//-咪唑-4-甲酸鈉鹽(類似於關於製備中間物崎述之片 列，但於步驟1〇A中使用[環丙基♦三氣甲氧基_苯甲麵 基）-胺基]-乙酸乙醋替代[環丙基_(4•三氟甲氧基_苯甲酿 基胺基^酸乙il來製備）與4+各$小基偶合得 到呈黃色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。MS: 5乃2 (MH+)。 . 132130.doc -116- 1357814 實例90 [3-環丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）-3开·咪唑_4 基】-(4-吡咯啶-1-基-哌啶·j•基卜甲酮
向0.08 g(0.14 mmol)[3-環丙基-5-(2-甲基硫基·嘧啶·5_ 基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_3//_咪唑·4_基]_(4_吼咯咬_“ 基-哌啶-1-基）-甲酮（實例88)於1 ml EtOH中之溶液中添加 一大勺雷尼錄（Rainey nickel)。將混合物攪拌1 5分鐘，其 # 後將反應經由Hyflo過濾且濃縮。以急驟管柱層析[CH2Cl2/ MeOH 8:2]純化提供0.03 g(38%)呈無色非晶形固體狀之標 題化合物。MS: 527.2 (MH+)。 實例91 【3-環丙基-5-續咬-5-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）_3好_咪嗅_4_ 基]-(4-吼咯咬-1-基-略啶-1-基）-甲酮 132130.doc • 117· [S ] 1357814
N
類似於關於實例90所述之程序，將[3-環丙基-5-(2-甲基 硫基-嘴咬-5-基）-2-(3-二氣曱氧基-苯基）-311 米。坐-4-基]_ (4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-曱酮（實例89)以於乙醇中之雷 尼鎳處理得到呈黃色非晶形固體狀之標題化合物。MS: 527.2 (MH+) ° 實例92 [5-(2-胺基-嘧啶-5-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3好-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮
1357814 將0·06 g(〇.l mm〇i)[3-環丙基-5-(2-甲基硫基-嘧啶-5-基）-2-(4-三氟甲氧基-笨基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌 咬-1-基）-甲酮（實例88)溶解於1 ml DMA及0.5 ml單水合肼 中。將混合物加熱至1 〇〇1歷時24小時，其後將溶劑蒸 發’接著將其再溶解於EtOH中且添加一大勺雷尼鎳。將 混合物攪拌1 h，其後將其經由Hyflo過濾且濃縮。以急驟 管柱層析[CHaCh/MeOH 8:2]純化提供〇.〇1 g(17%)呈無色 非晶形固體狀之標題化合物。MS: 542.2(MH+)。 實例93 【5-(6-胺基-吡啶_3_基）·3_環丙基·2·(4·三氟甲氧基_苯基）· 3及-味嗤-4-基】-(4-吼嘻咬-ΐ_基-旅咬·ι_基）甲酮
將〇·2 g(0.2 mm〇l)[3-環丙基-5·(6_二苄基胺基_吡啶_3_ 基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）·3//_咪唑_4基]_(4_吼咯啶·^ 基-哌啶基）_甲酮（中間物11)溶解於3 ml HBr/乙酸中且將 混合物加熱至10(TC歷時24 h。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於 132130.doc -119· 1357814 CH2C12中，以飽和碳酸氫納溶液洗務，以硫酸納乾燥且濃 縮。以急驟管柱層析[CH2Cl2/MeOH 8:2]純化提供0.05 g (39°/。）呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS: 541.2 (MH+)。 實例94 [5-(6-胺基-吡啶-3-基）-3-環丙基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）· 3丑-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲酮
類似於關於實例93描述之程序，標題化合物係藉由在 l〇〇°C下使[3_環丙基_5-(6-二苄基胺基-吡啶-3-基）-2-(3-三 氟甲氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌咬 基）-甲酮（類似於關於製備中間物11所述之序列，但在步驟 11Α中使用[環丙基-(3-三氟甲氧基·苯甲醯基）-胺基]_乙酸 乙酯替代[環丙基-(4-三氟甲氧基-苯甲醯基）-胺基]-乙酸乙 酯來製備）與ΗΒι7乙酸反應而以黃色非晶形固體形式獲 132130.doc 120· 1357814 得。MS: 541.2 (MH+)。 實例95 [3-環丙基-5-(1/Μ1，2,4】三唑·3·基）·2 (4三氣甲氧基苯 基）-3好-咪峻-4-基】-(4-nt咯咬·！·基_旅啶小基卜甲嗣
將藉由添加幾滴25% HC1而雙為酸性之〇 〇7以〇1 mmolHS-d-m-nw]三唾-3_基）_3·環丙基邻三氟 曱氧基-苯基咪唑-牡基]*吡咯啶小基_哌基)· 甲_(中間物⑺及一大勺10%活性炭上纪於i⑹心⑽中 之溶液在-個大氣壓之氫氣下攪拌16 h。接著將混合物經 Hyflo過濾，濃縮且將殘餘物溶解於CH2Cl2中。將有機相 以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且濃縮。以急驟 管柱層析[CH2Cl2/MeOH 9:1至8:2]純化提供0.04 g(64%)呈 無色非晶形固體狀之標題化合物。MS: 516.2 (MH+) » 實例96 [3-環丙基-5-(2-羥基-嘧咬·5_基）_2-(4-三氟甲氧基-苯基）- 132130.doc 121· [S ] 1357814
將 0.06 g(0.1 mmol)[3-環丙基- 5-(2 -甲基硫基-°¾ 咬-5-基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）-3"-咪唑-4-基]-(4-。比咯啶-1-基-哌 。定-1 -基）-甲酮（實例88)及0· 1 ml 6 Μ氫氧化鈉溶液於0·5 ml DMSO中之溶液加熱至100°C歷時3 h。使用Isolute SPE 103 濾筒移除DMSO，且以製備型HPLC純化粗產物提供0.01 g(22%)呈無色非晶形固體狀之標題化合物。MS: 543.2 (MH+)。 實例97 [3-環丙基-5-(1开-啦唑-4-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3好-咪 唑-4-基】-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）-甲鲷 132130.doc -122- 1357814
F
观1以7;、貫例 .μ ^ ^ 程序，標題化合物俜辟由以1 喊上纪虱化由[5-(1•节基_丨 糸藉由以1 氟甲氧基-苯基）-3"·咪唾冰基卜⑷基）·3^丙基-2_(4· 基）-甲_(中間物13)得到呈無:^嘴·1·基“辰咬 物而獲得曼515.2(μη+)、、。色“㈣體狀之標題化
[3-環丙基-5-(1汉-咄唑_4_基）_2 V 一鼠甲氧基-苯基）-3丑-咪 唑-4-基】-(4-吡咯啶基·哌啶4基）·甲鲖
類似於描述於實例95中之程序，標題化合物係藉由以 10%碳上鈀氫化由[5-(1-苄基-1//-吡唑-4-基）·3_環丙A 2 132130.doc •123· 1357814 (3-三氟曱氧基-苯基）_3//·咪唑_4_基]比咯啶基哌啶_ 卜基）-甲酮（類似於關於中間物13之製備所述之序列，但於 步驟13A中使用[環丙基_(3_三氟曱氧基_苯甲醯基）_胺基 乙酸乙酯替代[環丙基-(4-三氟甲氧基_苯甲醯基）_胺基]•乙 酸乙酯而製備）得到呈無色非晶形固體狀之標題化合物而 獲得。MS: 515.2 (MH+)。 實例99 [3-環丙基-5-(1則1，2,3]三唑_4-基广2_(4_三氟甲氧基苯 • 基）·3好H4-基】咯咬-1-基-旅啶小基）-甲鲖
類似於實例95中所述之程序， 標題化合物係藉由以1 0%
化合物而獲得。MS: 516.2 (MH+)。 實例100
Jii-W嚷__4-基】-(4-nb洛咬·i•基_旅啶 -1-基）-甲輞 132130.doc -124- 1357814
乙醋且使用2-苄氧基-異菸鹼酸替代6·苄氧基_菸鹼酸來製 備）與4 -D比洛咬-1-基-旅咬偶合何·到呈黃色非晶形固體狀之 標題化合物而獲得。MS: 542.2 (MH+)。 實例101 [3-環丙基-5-(2-羥基-吡啶-4-基）-2-(4-三氟甲氧基-苯基卜 3丑-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基·哌啶·1-基）-甲酮
132130.doc .125- [S 1 1357814 類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使3-環丙基-5-(2-羥基-吡啶-4-基）-2-(4-三氟曱氧基-苯基）·3/ί-咪唑-4-甲酸（類似於關於中間物9之製備所述之序列，但在 步驟9Α中使用2-苄氧基-異菸鹼酸替代6_苄氧基_菸鹼酸）與 4-。比洛咬-1-基-派咬偶合得到呈黃色非晶形固體狀之標題 化合物而獲得。MS: 542.2 (ΜΗ+)。 實例102
[3-環丙基-5·甲基_2.(3.嗎琳_4•基_5三故甲基苯基）3丑味 唑-4-基】-(4-吡咯啶基-哌啶^•基）甲酮
類似於關於實例2所述 環丙基_5_甲基_2_(3^4程序，標題化合物係藉由使3-4-曱酸（中間物15)與4_D比咯基三氟曱基-苯基咪唑_ 晶形固體狀之標題化合物而啤·1-基-哌啶偶合得到呈黃色非 獲得。MS: 532.2 (MH+)。 實例1〇3 [3-環丙基-5-咳喃-2-基 基]-(4-吹咯啶-ι·基-哌嚷 〜氧 基 甲 甲氧基-苯基）-3好-咪唑-4-酮 132130.doc i S 1 **126- 1357814
類似於關於實例2所述夕 環而糞< 土 & ο « 程序’標題化合物係藉由使3- 土 - -0 - _土 ·2-(4·三氟甲氧基-苯基）_3丑_咪唑·4_f ^中間物16)與4令pm㈣偶合得到呈淺棕色油狀 之標題化合物而獲得。MS: 515.3 (MH+)。 實例104
【5_碘-3-甲基邻·三氟甲基·苯基㈣，唑*基】…吡咯 啶-1-基-旅啶·1·基）_甲酮
類似於關於中間物1B 132130.doc -127- 1357814 述之程序1題化合㈣藉由i)將4-三a甲基·苯甲搭轉化 為2 (4 —氟甲基苯基）]仏味唾；⑴將2 (4·三氟甲基苯 基）l坐峨化得5,j4m(4•三氟甲基笨基邮味 ^ )將4’5-—蛾_2-(4_三氟曱基·苯基）-1//-味唾曱基化得 到 4，5 - _ ；E^ · 1 · Φ Α Λ / y| - Λ- 甲基-2-(4-三氟甲基苯基）_17/_咪唑；w)將 4，5 -二碟-1 ·甲其_ ? η 一攻 土 - (-二鼠甲基-苯基咪唑羧化得到5_
雄甲基2-(4_二氟甲基-笨基Η仏咪。坐4甲酸；ν)使5· 碘甲基2-(4·二氟甲基-笨基）_3仏咪唑-4-曱酸與4-吡咯 咬*纟咬偶合得到呈黃色非晶形固體狀之標題化合物 而獲得。MS: 533.2 (MH+)。 實例105 【2 (3’4 _氣_苯基）碟_3甲基⑽味峻心基】（4·咕洛咬 1-基·哌啶-1-基）_甲酮
類似於關於中間物1B、1Df所述之程序，及關於實例2 斤述&序&題化合物係藉由〇將3，4·二氣-苯甲搭轉化為 2 (3,4-一氯.笨基^咪唑·⑴使[(Μ·二氣苯基）心-畔 化得到广(3,4·二氣·苯基K5-二蛾魯味心叫將2-(，4 一氣-苯基）_4’5_二蛾]仏味。坐甲基化得到2_(34二氣-132130.doc -128- [S 3 1357814 苯基）-4,5-二碘-1-甲基_1//-咪唑；丨¥)將2-(3,4-二氯_苯基）_ 4,5-二碘-1-甲基·17/_咪唑羧化得到2_(3,4_二氯·苯基）·5碘_ 3-甲基-3/Γ-咪唑_4-甲酸；ν)使2-(3,4-二氣·苯基）_5_碘_3-甲 基-3尺-咪°坐-4-甲酸與4 -D比洛咬-1-基底咬偶合得到呈淺棕 色非晶形固體狀之標題化合物而獲得》MS: 533.1 (MH+， 2C1)。 實例106 [S-甲氧基-3-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3丑-咪唑·4·基]· ® (4_吡咯啶-1·基-哌啶-1-基）-甲酮 0—
0 類似於關於實例2所述之程序，標題化合物係藉由使5_ 曱氧基-3-甲基-2-(3-三氟曱氧基·苯基）_3好_咪唑·4•曱酸（中 間物17)與4-吡咯啶-1-基-哌啶偶合得到呈淺棕色油狀之標 題化合物而獲得。MS: 453.3 (MH+)。 實例107 【3-甲基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟甲基-苯基）_3开_咪唑_4基卜 (4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）·甲網 I32130.doc -129- [S] 1357814
/員似於關於實例7所述之程序，使[5冬3_ 亂甲基-苯基— t坐-4_基]_(4_吡洛啶」基 甲峨例104)與…-基·蝴酸反應得到 基) 體狀之標題化合物。· 485.3 (ΜΗ+)β ^形固 實例108 [2'(3,4·二 t 苯基基册 H4·基 H4_ 吡咯啶·1·基-哌啶基广甲輞
類似於關於實例7所述之程序 ^ . m w 1 疋 12-(3,4-二氣-苯基）-5- 碘-3-甲基-3；/-咪唑-4-基]-(4-吡咯嗦,w ,说， 合疋-1-基-哌啶-1-基）-甲酮 (實例105)與嘧啶_5_基_自明酸反應得 ^忖判呈無色非晶形固體狀 132130.doc 1357814 之標題化合物。MS: 485.3 (MH+，2C1)。 實例109 [3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基-苯基）-3丑-咪唑-4-基]-(4 - 略*^ -1 -基-旅咬-1 -基）-甲嗣
類似於關於實例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-。比咯啶-1-基-哌啶-1-基）-曱酮（實例104)與吡啶-3-基-晒酸反應得到呈淺黃色非晶形 固體狀之標題化合物。MS: 484.3 (MH+)。 實例110 • [2-(3,4-二氣-苯基）-3-甲基-5-吡啶-3-基-3开-咪唑-4-基】-(4- 〇比鳴·咬-1 -基-娘咬-1 -基）·甲網
132130.doc 131 - 1357814 類似於關於實例7所述之程序， 蛾-3-甲基-3//-咪唾-4·基]_(4“比洛咬小基·:—乳-本基）·5_ (實例105)與吼咬心基_酸反應得到呈無色：晶1形基: 之標題化合物。MS: 484.3 (MH+，2C1)。 ^ 實例ill 二胺基…-基)_3·〜(4·三氣甲基苯基)例 峡-4-基】-(4-啦洛咬小基_痕咬小基甲嗣
類似於關於實例7所述之程序使[5碘_3_甲基_2 (扣三 氟曱基-苯基）-3//-味唑_4_基]·〇“比咯啶小基_〇底啶^基^ 甲酮（實例104)與2-胺基_嘧啶_s_基__酸反應得到呈無色固 體狀之標題化合物。MS: 499.7 (MH+)。 實例112 【5-(6-胺基-地啶-3-基）_3_甲基·2·(4三氟甲基_苯基）_3丑咪 嗤-4·基]-(4-吡咯啶4-基_哌啶·ι基）甲酮 132130.doc •132- [S] 1357814
類似於關於實例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-(4-吼咯啶-1-基-哌啶-1-基）-曱酮（實例104)與6-胺基-吡啶-3-基-_酸反應得到呈灰白色 固體狀之標題化合物。MS: 499.2 (MH+)。 實例113 [5-(6-羥基-nt啶-3·基）-3-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-3开-咪 峻-4 -基】 ( 4 _ 略咬-1 -基·旅咬· 1 -基）-甲嗣
OH
類似於關於實例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(4-三 132130.doc -133- 既曱基-笨基）-3//-咪唾_4_基]⑷吼㈣小基派咬小基）· 酮(實例104)與6-羥基·吡啶基自朋酸頻哪醇酯反應得到 人白色固體狀之標題化合物。(mh+)。 實钩1 u [5-(2-曱氧基_嘧啶_5基 丞）3·曱基_2_(4-三氟甲基-笨基）·3好· 咪唑·4·基】-(4-吡咯啶q•甚 在·-娘啶-1-基）-甲酮
吨之程序，使[5-碘-3-曱基·2_(4-三 氟曱基-苯基）-3扒咪唑 、 -基]-(4-«»比洛咬-1-基->»底咬-卜基）_ 類似於關於實例7所 '才、
曱酮（實例104)與2-曱惫甘 虱基嘧啶_5_基-麵酸反應得到呈淺黃 色固體狀之標題化合物。MS: 515 3 (ΜΗ+)。 實例115 咪 [5-(2-經基HS-基）·3_甲基_2 (4_三氣甲基·苯基）仰_ 攻_4_基】_(4·咕洛咬七基·旅咬4•基）_甲明 132130.doc •134- [S]
1357814 將 0.25 g(〇.49 mmol)[5-(2-曱氧基-嘧啶 _5·基）_3•甲基 _2 (4·二氟曱基-苯基咪唑_4_基]-(4-»比哈啶小基^底啶4 基）_曱_(實例114)於10 ml MeCh中之溶液冷卻至〇t ;接 著添加0.97 ml(1.0毫莫耳）三漠化硼溶液（於MeC12中i 〇莫 耳漢度）且使反應混合物溫至R1^ 3小時後，將其傾入碎冰 中，以碳酸氫鈉水溶液中和，接著wMeC12萃取兩次；將 有機相以水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發得到〇 〇89 g(37%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS: 501.2 (MH+)。 實例116 [5-碘-3-甲基-2·(6-三氟甲基-吡啶_3_基）_3好_咪唑_4_基】（4· 吡咯啶-1-基·哌啶-1·基）-甲酮
132130.doc -135- [S] 1357814 類似於關於中間物1B、1D_F所述之程序及關於實例2所 述之程序’標題化合物係藉由丨）將6·三氟曱基-吼啶_3•曱醛 轉化為5-(1//-咪唑-2-基）-2-三氟曱基·„比啶；π)將5_(1//_咪 唑-2-基）-2-二氟甲基-吡啶碘化得到5·(4,5-二碘丨开·咪唑·2_ 基）-2-二氟甲基-吡啶；出）將5_(4,5二碘-•咪唑_2基）·2· 三氟甲基-°比啶甲基化得到5-(4,5-二碘_ΐ-甲基咪唑_2· 基）-2-三氟f基-吡啶；丨幻將5_(4,5_二碘_丨甲基_丨开咪唑_ 2-基）-2-三氟甲基-吡啶羧化得到5•碘_3•甲基_2(6三氟曱 Φ 基-吡啶_3_基咪唑-4·曱酸；V)使5-碘-3-甲基-2-(6-三 氟甲基-吡啶-3-基）-3//-咪唑_4_甲酸與4•吡咯啶_丨_基哌啶 偶合得到呈灰白色非晶形固體狀之標題化合物而獲得。 MS: 534.1 (MH+) 〇 實例117 [3-甲基-5-吡啶-3-基-2-(6-三氟甲基_吡啶_3_基）_3丑_咪唑_ 4-基】-(4-nb咯咬-1-基-旅咬·;|_基）_甲明
類似於關於實例7所述之程序，使[5-埃-3-甲基-2-(6-三 132130.doc -136- t S ] 1357814 氟甲基-°tb咬-3-基）-3//-*>米吐-4-基]-(4-°比哈咬_1_基_派咬_1_ 基）-曱酮（實例116)與吡啶-3-基-麵酸反應得到呈無色非晶 形固體狀之標題化合物。MS: 485.4 (MH+)。 實例118 [3-甲基-5-峨咬-5-基·2_(6•三氟甲基4啶·3_&)_3^ •咪峻_ 4_基]-(4_吡咯啶-1-基·哌啶基）·甲酮
類似於關於實你丨 好 夏例7所述之程序，使[5-碘-3-甲基-2-(6-三 氣甲基-n比σ定-3·其、
土 咪唑·4·基]_(4_。比咯啶·1_基-略啶_1_ 土）甲酮(實例116)與嘧啶-5-基-晒酸反應得到呈無色非晶 形固體狀之標題化合物eMs:486.3 (MH+)。 ^ 實例119 [3-環丙基峨 叹基-2·(4-三氟甲氧基-苯基）-3丑-咪唑-4-基卜[4-((8)-2-羥甚w Α 丞甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1-基]-甲酮 132130.doc •137· [S 3 1357814
類似於關於實例90,中間物職述之程序及關於實例2 • 所述之程序，標題化合物係藉由i)以於乙醇中之雷尼鎳處 理3-環丙基-5-(2-甲基硫基·嘧啶·5_基）_2_(4三氟甲氧基-苯 基）-3//♦坐-4-甲酸乙醋（中間物1〇B)得到3•環丙基_5喷 啶-5_基-2-(4-三氟甲氧基·苯基）m4_甲酸⑴ 將3-環丙基-5-鳴咬-5_基·2_(4•三氟甲氧基_苯基）抓咪唾 4-甲酸乙酿息化得到3_環丙基·5•咕咬_5_基_2_(4·三敦甲氧 基-苯基咪唾·1 2·甲酸；叫使3-環丙基-5Κ5-基-2_ (4-三I甲氧基·苯基）抓咪嗤_心甲酸與（⑻小派咬_4_基· • t各咬i基）_甲醇二鹽酸鹽[如關於（⑻小派咬-4-基-η比口各 啶-2-基)-曱醇二鹽酸鹽(中間物2)所述，但由⑻吡咯 啶-2-基-甲醇起始製備]偶合得到呈淺黃色固體狀之標題化 合物而獲得。MS·· 557.2 (ΜΗ+)。
實例A 每錠劑 — - ---- 10.0 mg 200.0 mg • 138 - 1 有以下成份之薄膜包衣錠劑可以習知方式製造 成份 2 式(I)化合物 132130.doc 1357814 微晶纖維素 23.5 mg 43.5 mg 無水乳糖 60.0 mg 70.0 mg 聚乙烯吡咯酮K30 12.5 mg 15.0 mg 羥基乙酸澱粉鈉 12.5 mg 17.0 mg 硬脂酸鎂 1.5 mg 4.5 mg (核重量） 120.0 mg 350.0 mg 薄膜包衣： 羥丙基曱基纖維素 3.5 mg 7.0 mg 聚乙二醇6000 0.8 mg 1.6 mg 滑石 1_3 mg 2.6 mg 氧化鐵(黃色） 0.8 mg 1.6 mg 二氧化鈦 0.8 mg 1.6 mg
將活性成份篩分且與微晶纖維素混合且將混合物以聚乙 烯吡咯啶酮於水中之溶液造粒。將顆粒與羥基乙酸澱粉鈉 及硬脂酸鎂混合且壓縮以得到分別為120 mg或350 mg之 核、。將核用上文所提及之薄膜包衣之水溶液/懸浮液塗覆。 實例B 含有以下成份之膠囊可以習知方式製造： 成份 每膠囊 式(I)化合物 25.0 mg 乳糖 150.0 mg 玉米澱粉 20.0 mg 滑石 5.0 mg
將組份篩分且混合且填充至第2號尺寸膠囊内。 實例C 注射溶液可具有以下組成： 式(I)化合物 3.0 mg 聚乙二醇400 150.0 mg 乙酸 適量添加至pH 5.0 注射溶液用水 補足至1.0ml 132130.doc -139- 1357814 將活性成份溶解於聚乙二醇400與注射用水（部分）之混 合物中。以乙酸將pH值調節為5.0。藉由添加剩餘量之水 將體積調節為1.0 ml。將溶液過濾，使用適當超量填充至 小瓶中且滅菌。
實例D 含有以下成份之軟質明膠膠囊可以習知方式製造： 膠囊内容物 式⑴化合物 5.0 mg 黃色躐 8.0 mg 氫化大豆油 8.0 mg 部分氫化植物油 34.0 mg 大豆油 110.0 mg 膠囊内容物重量 165.0 mg 明膠膠囊 明膠 75.0 mg 甘油85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg(乾物質） 二氧化鈦 0.4 mg 黃色氧化鐵 1.1 mg 將活性成份溶解於其他成份之溫熔融物中且將該混合物 填充至適當尺寸之軟質明膠膠囊中。根據常用程序處理經 填充之軟質明膠膠囊。
實例E 含有以下成份之藥囊可以習知方式製造： 式(I)化合物 50.0 mg 乳糖，精細粉末 1015.0 mg 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0 mg 羧甲基纖維素鈉 14.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0 mg 硬脂酸鎂 10.0 mg 調味添加劑 1.0 mg 132130.doc -140- 1357814 將活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合 且以聚乙烯吡咯啶酮於水中之混合物造粒。將顆粒與硬脂 酸鎂及調味添加劑混合且填充至藥囊中。
132130.doc 141

Claims (1)

  1. Π57814
    其中
    為雜環基 其為具有四至八個環原子之非芳族單 環狀基團’其中一或兩個環原子為氮原子，其餘 環原子為碳原子； E 為N或CH，其限制條件為…或尺2可藉由置換 連接至C ; R1及R2獨立地為氫、鹵素、Ci·6烷氧基、C〗$烷基、鹵 基Ci_6烷基、鹵基Cj·6烧氧基或視情況經取代之 雜環基； 其限制條件為R1及R2中之一者不為氫； R3及R4獨立地為氫、Cw烷氧基、鹵基Ci·6烷基、鹵基 Cn6烷氧基或鹵素； R 為C!.6烧基、鹵基Ci·6炫基、C；3·7環烧基或c3 7環 烷基CN6烷基； ί 為氫、C卜6炫基、齒基C!_6炫基、三▼基梦貌基 I32130-1001007.doc 1357814 匸1.6烧基、雜烧基、匚2-6稀基、匚2-6快基、輕基匸2-6 烯基、羥基C2-6炔基、CN6烷氧基C2_6烯基、Cw 烷氧基C2_6炔基、三曱基矽烷基C2_6烯基、三曱 基矽烷基C2_6炔基、Cm烷氧基、產基Cw烷氧 基、雜烷氧基、視情況經取代之C3_7環烷基、視 情況經取代之C3.7環烷基（^.6烷基、鹵素、氰 基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜環基、視情況經取代之苯 基-曱氧基-Cu6烧基； m R7 為 〇、1、2、3或 4 ; 在連接至環碳原子時係獨立地為氫、Cl_6烷基、 鹵基Ci·6烧基、雜烧基、C2-6稀基、C2-6快基、經 基C2·6烯基、羥基c26炔基、Cw烷氧基c2_6烯 基、C,.6烷氧基C：26炔基、羥基、c16烷氧基、鹵 基匸!-6烷氧基、雜烷氧基、鹵素、氰基、視情況 經取代之苯基、視情況經取代之C3 7環烷基、視 情況經取代之C3·7環烷基Cl_6烷基 '視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、視情況經 取代之苯基-C〗·6烷基、視情況經取代之雜芳基_ c〗-6烷基、視情況經取代之雜環基-Ci-6烷基、硝 基、羧基、甲醯基、醯基、C!-6烷氧基羰基、胺 甲醯基、經單或二Ci_6烷基取代之胺基羰基、ci 6 烧基硫基Cl·6烧基亞續酿基或6院基續醯基 或視情況經一或兩個獨立地選自由下列基團組成 132130-1 〇〇 l〇〇7doc 13,57814 I I 之群之取代基取代的胺基：Ci-6烷基、雜烷基、 視情況經取代之C3-7環烷基及視情況經取代之雜 環基； 在連接至環氮原子時係獨立地為氫、Cm烷基、 鹵基Cm烷基、雜烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥 基C2-6烯基、羥基C2·6炔基、Cw烷氧基(：2_6稀 基、Cw烷氧基C2-6炔基、視情況經取代之(：3_7環 烷基或視情況經取代之C3_7環烷基Ci-6烷基、視 情況經取代之雜環基或視情況經取代之雜環基 C U烧基；
    其限制條件為 含有至少一個不與羰基或雜原 子直接鍵結之氮原子；且
    意謂具有四至七個環原子之非芳族單環
    词立地選自N、 立地選自N、〇及S之環雜原子， 或醫藥學上可接受之鹽； 其中除非另外指出，否則 術語"雜環基”意謂具有四 族單環狀基團； 京子’具有一至三個 其餘環原子為C之芳 132130-100i0Q7.doc 1357814 術語"視情況經取代之c3-7環烷基"意謂視情況經一至 三個獨立地選自由下列基團組成之群之取代基取代的C3-7 環烷基：Cw烷基、鹵基Cw烷基、雜烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、羥基C2.6烯基、羥基C2.6炔基、（^.6烷氧基C2_6 烯基、Cw烷氧基C2_6炔基、羥基、Cw烷氧基、鹵基cN6 烷氧基、雜烷氧基、C3-7環烷基、C3_7環烷基Cw烷基、 鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Ci-6烷基取代之胺 基、羧基 '甲醯基' 醯基、CN6烷氧基羰基、胺甲醯 基、經單或二CN6烷基取代之胺基羰基、Ci-6烷基硫基、 C!_6烷基亞磺醯基、Cu烷基磺醯基及-NHCO-Ci-6烷基； 術語"視情況經取代之苯基”意謂視情況經一至三個獨 立地選自由下列基團組成之群之取代基取代的苯基：C1.6 烷基、鹵基Ci·6烷基、雜烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、經 基（：2-6烯基、羥基C2-6炔基、Cw烷氧基C2-6烯基、Cw院 氧基C2.6炔基、羥基、Ci·6烧氧基、鹵基C!·6烧氧基、雜 烷氧基、Cw環烷基、C3_7環烷基C〗_6烷基、鹵素、氛 基、硝基、胺基、經單或二Cw烷基取代之胺基、緩 基、甲醯基、醯基'Ci·6烷氧基羰基、胺甲醯基、經翠 或一Ci·6烧基取代之胺基幾基、C!·6烧基硫基、c1-6燒展 亞磺醯基、C,·6烷基磺醯基及-NHCO-Ci-6烷基； 術語”視情況經取代之雜環基"意謂視情況經一至三個 獨立地選自由下列基團組成之群之取代基取代的雜學 基：Ci.6烷基、鹵基CK6烷基、雜烷基、c2.6烯基、c 2-6 炔基、羥基C2_6烯基、羥基Cw炔基、C丨6烷氧基c 2'6 Λφ 132130-1001007.doc 13,57^14 基、Ck烷氧基C2-6炔基、羥基、Ck烷氧基、鹵基CN6 烷氧基、雜烷氧基、C3-7環烷基、c3.7環烷基Cw烷基、 鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Ck烷基取代之胺 基、羧基、曱醯基、醯基、c〗_6烷氧基羰基、胺甲醯 基、經單或二Cw烷基取代之胺基羰基、Cw烷基硫基、 Cw烷基亞磺醯基、Ck烷基磺醯基及-NHCO-Cw烷基； 術語"視情況經取代之雜芳基"意謂視情況經一至三個 獨立地選自由下列基團組成之群之取代基取代的雜芳 基：Ci-6烷基、鹵基Ci-6烷基、雜烷基、c2-6烯基、C2-6 快基、經基C2-6稀基、經基C2-6炔基、Ci.6炫氧基C2-6稀 基、Ci-6烧氧基C2-6炔基、經基、Ci-6院氧基、鹵基Ck 烷氧基、雜烷氧基、C3-7環烷基、C3-7環烷基Cw烷基、 鹵素、氰基、硝基、胺基、經單或二Ck烷基取代之胺 基、羧基、甲醯基、醯基、Cw烷氧基羰基、胺曱醯 基、經單或二Cw烷基取代之胺基羰基、CN6烷基硫基、 Ci_6烧基亞績酿基、Ci-6烧基確酿基及-NHCO-Ci.6烧基； 術語••雜烷基”意謂經一或多個獨立地選自由下列基團 組成之群之取代基取代的C 1 ·6烧基：£肖基、經基、氰 基、Cw烷氧基、曱醯基、醯基、羧基、Cw烷基硫基、 Cl·6院基亞績酿基、Cl·6烧基績醯基、胺甲醯基、胺基及 經單或二Cm烷基取代之胺基； 術語"雜烷氧基"意謂經一或多個獨立地選自由下列基 團組成之群之取代基取代的C】·6烷氧基：硝基、經基、 氰基、C!_6烷氧基、甲醯基、醯基、羧基、cN6烷基硫 i32130-1001007.doc 基' C1·6烷基亞磺醯基' Cw烷基磺醯基、胺曱醯基、胺 基及經單或二Cl6烷基取代之胺基； 術語"醯基"意謂R-C(O)-，其中尺為匚^烷基、鹵基C,-6 炫•基、C3.7環烷基或C3 7環烷基c】.6烷基。 2.如請求項1之化合物，其中E為CH，其限制條件為R1或R2 可藉由置換Η而連接至C，且R1及R2獨立地為氫、鹵素、 C,·6院氧基、Cl-6烷基、齒基Cl_6烷基或自基c,_6烷氧 基。 3. 如請求項2之化合物，其中
    為 °比 - 1 -基、- 1_基或[1，4]二氮雜環庚烷-1-基。 4.如請求項2之化合物，其中為哌啶-1-基。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其中m為1。 6. 如請求項1至4中任一項之化合物’其中R7為羥基Ci6^ 基、經單或二Cl_6烷基取代之胺基或視情況經取代之雜 環基。 7. 如請求項1至4令任一項之化合物，其中R7為視情況經取 代之雜環基。 8·如請求項1至4中任一項之化合物，其中R7為吡咯啶-丨_基 或2-羥基甲基_吡咯啶_丨_基。 9·如請求項1至4中任一項之化合物，其中： I32130-1001007.doc
    為4-。比洛咬-1-基-0底咬-1-基或4-(2-經基甲基- 。比略咬-1-基）-哌啶-1-基。 如叫求項1至4中任一項之化合物，其中R1及R2中之一者 為氣、ci·6院基、鹵基C!·6烧基或鹵基Ci_6烧氧基且另一 者為烷基、鹵基Cl.6烷基或鹵基Cl_6烷氧基。 .如5月求項1至4中任一項之化合物，其中R1及R2中之一者 為氣且另一者為正己基、三氟曱基或三氟甲氧基。 •如凊求項1至4中任一項之化合物，其中R3&R4獨立地為 氫或Ck烷氧基。 13 ~it\ 1 •如請求項1至4中任一項之化合物，其中尺3及尺4為氫。 4·如明求項1至4中任一項之化合物，其中R5為Ci 6烷基或 C3-7環貌基。 15.如請求項1至4中任一項之化合物，其中R5為甲基。 ’如叫求項1至4中任一項之化合物，其中R6為氫、C〗6烷 基、二曱基矽烷基Ci_6烷基、雜烷基、C2.6烯基、c26炔 基、羥基C2·6烯基、羥基C：26炔基、Ci6烷氧基c26烯 基、c丨_6烷氧基C2 6炔基、三甲基矽烷基c26烯基、三曱 基矽烷基(：2·6炔基、視情況經取代之c3 7環烷基、視情況 經取代之C3-7環烷基-Cl·6烷基、鹵素、氰基、視情況經 取代之苯基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 雜環基或視情況經取代之苯基-甲氧基_c16烷基。 17,如凊求項1至4中任一項之化合物，其中R6為氫、6烷 基、雜烷基、C2·6炔基、羥基C2.6炔基或Ci6烷氧基c26 I32130-1001007.doi 1357814 炔基、三甲基矽烷基c：2·6炔基、視情況經取代之C37環烷 基、齒素、氰基、視情況經取代之苯基、視情況經取代 之雜芳基或視情況經取代之苯基_Ci6甲氧基Cl 6烷基。 18. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中“為^“炔基、 鹵素、氰基或視情況經取代之雜芳基。 19. 如請求項！至4中任一項之化合物，其中R6為吡啶基嘧 啶基、碘、乙炔基或氰基。 20. 如請求項1之化合物，其為 [2-(3-己基-苯基）-3 -甲基-5-嘧啶-5-基-3i/-咪唑-4-基]- (4-0比略咬-1-基-π底咬_ι_基）_曱酮； [5-碘-3-甲基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）_3尺_咪唑_4_基]_ (4-吡咯啶-1-基-哌啶基）_甲酮； [3-甲基-5-嘧啶-5-基-2·(3-三氟f氧基-苯基咪唑-4-基]-(4-0比各。定-1 -基-π底咬_ι_基）_甲_ ; [3-曱基-5-嘧啶-5-基-2-(3-三氟甲基·苯基）-3/ί-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1_基）_甲酮； [5-乙炔基-3-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-3汉-咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶基）_甲酮； 1-甲基-5-(4-吡咯啶-1-基-哌啶羰基）-2-(3-三氟曱氧 基-苯基）-1//-咪唑-4-腈； [3-甲基-5-吡啶-4-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基咪唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-卜基）·曱酮； [2-(3-己基-苯基）-5-碘-3-甲基-3//-咪唑-4-基]-[4-(2-羥 基甲基比洛咬_1·基）-0辰咬-1-基]-曱嗣； 132130-1001007.doc -8 · 1357814 • · [4_(2-經基甲基-° 比洛咬 基- 2-(3-二氣甲氧基-苯基）-3//-0米唾-4-基]-曱_ ; [4-(2-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-哌啶-1·基]-[3-甲基-5-嘧 咬-5-基-2-(3-三氟曱氧基-苯基）-3//-咪唑-4-基]-甲酮； [4-(2-羥基甲基-吡咯啶-1_基）_哌啶-1-基]-[3-曱基-5-吡 啶-4-基-2-(3-三氟甲氧基-苯基）-3i/-咪唑-4-基]-曱酮； [3-環丙基- 5-°¾咬-5-基- 2-(3-三象甲基-苯基）-3//-0米0坐-4_基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1-基）·甲酮； [3 -甲基-5-0¾咬-5-基- 2-(4-三氟甲氧基-苯基）-3//-味0坐-4-基]-(4-吡咯啶-1-基·哌啶-1-基l·甲酮； [3-環丙基-5-。比咬-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-37/-味 唑-4-基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶-1·基）-甲酮； [3-環丙基-5-0比咬-3-基-2-(4-三敦甲氧基-苯基）-3//-咪 。坐-4-基]-[4-((8)-2-經基甲基-0比°各0定-1_基）_0底咬-1_基]-曱 酮； [3-環丙基-5-嘧咬-5-基_2_(4-三氟甲氧基-苯基）_3开米 嗤-4-基]-(4-。比0各咬-1-基底咬基）_甲闕； [5-(2-胺基-癌咬-5-基）_3_環丙基- 2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-3//-0米。坐-4-基]-(4_°比洛咬_1_基_0底咬_1_基）_甲嗣； [5-(6-胺基-。比咬-3-基）-3-環丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯 基）-3//-σ米0坐-4-基]-(4-0比洛咬-1·基-痕咬基）_甲酮； [3-環丙基-S-G/H1，2,4]三唑-3-基）_2_(4_三氟甲氧基_ 苯基）-3//-咪°坐-4-基]-(4-°比略唆-1-基_11底咬-1-基）_甲酮； [3-環丙基比0坐_4_基）_2_(4_三氟曱氧基-苯基）_ 132130-1001007.doc -9- 1357814 3/ί-咪唾-4-基]-(4-°比咯啶-1-基-略咬_1_基）_曱酮； [3-環丙基-5-(1开-[1，2,3]三唑-4-基）-2-(4-三氟曱氧基- 本基味唾-4-基]-(4-°比洛咬-1-基-派咬小基）_曱嗣； [3-¾丙基-5-(2 -經基比咬-4 -基）-2-(4-三氣曱氧基-苯 基）-3//-咪唑_4·基]-(4-吡咯啶-1-基-哌啶_丨_基）_曱酮；或 [3-環丙基-5-嘧啶-5-基-2-(4-三氟曱氧基_苯基）_3丑_咪 唾-4-基]-[4-((S)-2-經基曱基比嘻咬_1_基）_0底唆-卜基]_曱 21.如請求項1至4中任一項之化合物，其係用作治療活性物 22. 如請求項1至4中任一項之化合物’其係用作用於治療及/ 或預防可由CCR-2受體拮抗劑治療之疾病之治療活性物 質。 23. —種製造式⑴化合物之方法，
    其包含使下式化合物
    132130-100I007.doc -10· (II)， 與下式化合物 Η
    反應之步驟，
    m、Ε、Ri、R2、 R、R4、R5、R6 及 R7 係如 請求項1中所定義。 24 25 26 ·:種醫藥組合物，其包含如請求項H9中任一項之化 口物及醫藥學上可接受之賦形劑。 =如π求項1至尉任1之化合物之用途，盆係用 於製備用於治隸治療及/或預防性治療可由CXR-2受體 拮抗劑治療之疾病之藥物。 如請求項25之用途’其中該疾病為周圍動脈阻塞性疾 病、重症肢體缺血、易損動脈粥樣硬化斑塊患者、不稃 ^心絞痛、充血性心力衰竭、左心室肥厚、缺血再灌^ 相傷、中風、心肌症' 再狹窄、類風濕性關節炎、糖尿 病腎病、大腸急躁症、克羅恩氏病（Cr〇hns，disease)、多 發性硬化症、神經痛、動脈粥樣化血栓形成及/或糖尿 病/CLI之灼熱/潰瘍或哮喘。 132130-1001007.doc
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079078A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
EP2257536A4 (en) 2008-02-14 2011-03-23 Amira Pharmaceuticals Inc CYCLIC DIARYL ETHERS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
JP2011518130A (ja) 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
KR101325367B1 (ko) 2008-07-03 2013-11-11 판미라 파마슈티칼스, 엘엘씨 프로스타글란딘 ｄ２ 수용체의 길항제
US8383654B2 (en) 2008-11-17 2013-02-26 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heterocyclic antagonists of prostaglandin D2 receptors
ES2551557T3 (es) 2008-12-19 2015-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pirimidin-4-carboxamidas cíclicas como antagonistas del receptor CCR2 para el tratamiento de inflamaciones, asma y EPOC
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
US9688624B2 (en) 2010-01-06 2017-06-27 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
JP5786258B2 (ja) * 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
AU2013305633B2 (en) 2012-08-24 2018-03-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
ES2864862T3 (es) 2013-03-12 2021-10-14 Celltaxis Llc Métodos de inhibición de la leucotrieno A4 hidrolasa
EP2970309A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF LEUCOTRIENE A4 HYDROLASE
EP2968265A4 (en) 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
KR20150127245A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
US9593081B2 (en) * 2013-06-12 2017-03-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 4-alkynyl imidazole derivative and medicine comprising same as active ingredient
ES2726648T3 (es) 2014-02-25 2019-10-08 Univ Texas Sales de moduladores heterocíclicos de la actividad del HIF para el tratamiento de enfermedades
EP3317270B1 (en) 2015-07-02 2020-05-13 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
CN105017046A (zh) * 2015-07-15 2015-11-04 上海博康精细化工有限公司 一种4-环丙胺基丁酸乙酯的制备方法
JP2019525947A (ja) 2016-06-01 2019-09-12 エムスリー・バイオテクノロジー・インコーポレイテッドＭ３ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． 化合物
CA3045296A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10980739B2 (en) 2016-12-14 2021-04-20 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
US10898484B2 (en) 2018-05-31 2021-01-26 Celltaxis, Llc Method of reducing pulmonary exacerbations in respiratory disease patients
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000816A1 (en) 1977-08-06 1979-02-21 Beecham Group Plc Substituted amino-pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19832428A1 (de) 1998-07-18 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolderivate mit Biphenylsulfonylsubstitution, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
SE9902765D0 (sv) * 1999-07-21 1999-07-21 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
DE10032568A1 (de) 2000-07-05 2002-01-24 Nmi Univ Tuebingen Vorrichtung und Verfahren zum elektrischen Kontaktieren von in einer Flüssigkeit in Suspension befindlichen biologischen Zellen
ES2256560T3 (es) * 2001-10-12 2006-07-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Heterociclos de 5 mienbros que contienen nitrogeno sustituidos con felino para el tratamiento de la obesidad.
AU2003209388A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US7420079B2 (en) 2002-12-09 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Methods and compounds for producing dipeptidyl peptidase IV inhibitors and intermediates thereof
CA2520259A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
WO2005080378A1 (ja) 2004-02-24 2005-09-01 Mitsubishi Pharma Corporation 縮合ピリダジン誘導体
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006089076A2 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Neurogen Corporation Thiazole amides, imidazole amides and related analogues

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