KR101171480B1 - Ｃｃｒ-2 수용체 길항제로서의 이미다졸 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 이미다졸 유도체 및 생리적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 CCR-2 수용체, CCR-5 수용체 및/또는 CCR-3 수용체의 길항제이고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I

[화학식 Ia]

상기 식에서,
(Ia), m, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 본 명세서 및 청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

ＣＣＲ-2 수용체 길항제로서의 이미다졸 유도체{IMIDAZOLE DERIVATIVES AS CCR-2 RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 이미다졸 유도체, 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

는 4 내지 8개 고리 원자의 비방향족 단환 래디컬인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고;

E는 N 또는 CH이고, 단 R¹ 또는 R²는 H를 치환함으로써 C에 결합될 수 있고;

R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로젠, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알콕시 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; 단, R¹ 및 R² 중 하나는 수소가 아니며;

R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알콕시, 할로 C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알콕시 또는 할로젠이고;

R⁵는 C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 사이클로알킬 또는 C_{3 -7} 사이클로알킬 C_{1 -6} 알킬이고;

R⁶은 수소, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알켄일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐-메톡시-C_1-6 알킬이고;

m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R⁷은, 고리 탄소 원자에 결합될 때, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 페닐-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴-C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴-C_1-6 알킬, 나이트로, 카복시, 폼일, 아실, C_1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬설핀일 또는 C_1-6 알킬설폰일, 또는 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아미노이고;

고리 질소 원자에 결합될 때, 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬이고;

단,

는 카본일기 또는 헤테로 원자에 직접 결합하지 않는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고;

는 헤테로 원자에 직접 결합하는 질소 원자를 함유하지 않는다.

바람직하게는 E는 CH이고, 단 R¹ 또는 R²는 H를 치환함으로써 C에 결합될 수 있고, R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로젠, C_{1 -6} 알콕시, C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬 또는 할로 C_{1 -6} 알콕시이다.

또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 제제, 약학적 제제를 생성하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

또한, 화학식 I의 화합물은 CCR-2 수용체(케모카인 수용체 2/단구 주화성 단백질(Monocyte chemotactic protein) 1 수용체) 길항제이고, 또한 CCR-5 수용체(케모카인 수용체 5) 및/또는 CCR-3 수용체(케모카인 수용체 3) 길항제이다. 케모카인은 백혈구에 대한 화학 유인물질로서 기능하는 분비된 염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 작은 군이다. 이들은 염증 시스널에 대해 혈관상(vascular beds)으로부터 주변 조직으로의 백혈구 수송을 촉진한다. 주화성(Chemotaxis)은 증가된 Ca-유동, cAMP 생성의 저해, 세포골격(cytoskeleton)의 재배열, 인테그린(integrin) 및 세포 유동성 과정의 활성화 및 접착 단백질 발현의 증가에 관여하는 시그널 경로를 개시하는 것에 의해, 케모카인을 리셉터(GPCRs)에 결합시킴으로써 시작된다.

염증성 케모카인(Proinflammatory chemokines)은 아테롬성 동맥경화(atherosclerosis) 및 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 다발성 경화(multiple sclerosis), 이식 거부 반응(transplant rejection), 및 신증(nephropathy) 및 말초 혈관 질환(peripheral vascular diseases)에 특별히 현저한 영향을 미치는 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury)과 같은 염증성 요소를 갖는 기타 중요한 질환의 발병에 관여하는 것으로 여겨진다. 단구 주화성 단백질 1은 단구 및 일부 T 림프구 상의 CCR-2 수용체를 통해 이들 질환에서 염증 과정을 매개하는 주요 자극성 케모카인이 되는 것으로 여겨진다. 게다가 MCP-I/CCR2가 대사 증후군(metabolic syndrome)을 비만 및 당뇨병의 더 심각한 단계로 진행시키는 것에 대해 논의되고 있다.

또한 CCR-2는 HIV 감염, 및 결과적으로 바이러스가 숙주세포로 들어오게 하는 보조 수용체로서의 역할을 하는 CCR-5과의 헤테로이중화(heterodimerization)를 통해 자가면역 질환의 과정에도 연관되어 왔다.

따라서, CCR-2는 말초 혈관 질환의 치료, 및 보다 상세하게는 중증 하지 허혈(critical limb ischemia) 환자 치료용 신약의 타겟이 될 수 있다. 또한, 이를 위한 CCR-2 신약의 개발로부터의 연구 결과 및 실험은 아테롬성 동맥 경화 치료를 위한 후속 개발을 촉진할 수 있다. 야생형 또는 apoE-/-나 LDL-R-/-백그라운드의 MCP-1 및 CCR-2 넉아웃 마우스의 동물 모델로부터, MCP-1/CCR-2 경로가 단구/마크로파지의 동원, 및 내막 과형성(intimal hyperplasia) 및 아테롬성 동맥 경화증의 형성 및 안정성에 필수적임을 나타내는 다량의 정보가 있다. 추가로, 인체 손상 후에 및 혈관상을 포함한 다양한 염증 과정에 MCP-I/CCR-2 경로가 관여함을 설명하는 수많은 보고가 있다.

본 발명은, CCR-2 수용체 길항제이고, CCR-3 및 CCR-5에도 약간의 길항제 활성을 갖는 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.

달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본 명세서에서의 설명에 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 나타내고 정의한다.

용어 "헤테로 원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.

용어 "할로젠" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 할로-알킬기에서는 염소 및 플루오르가, 할로-아릴 부분에서는 브롬 및 요오드가 바람직하다.

용어 "C_{1 -6} 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분기 또는 직쇄의 1가 알킬 래디컬을 의미한다. 또한, 이 용어의 전형적인 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸을 들 수 있다. C_{1 -4} 알킬 또는 C_{1 -3} 알킬이 보다 바람직하다.

용어 " 하이드록시 C_{1 -6} 알킬"은 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1개의 하이드록시기로 치환된 C_{1 -6} 알킬을 의미한다.

용어 "할로 C_{1 -6} 알킬"은 1개 이상의 같거나 다른 할로젠 원자로 치환된 C_{1 -6} 알킬을 의미한다.

용어 "C_{1 -6} 알킬렌"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1 내지 6개 탄소 원자의 분기 또는 직쇄의 포화된 2가 탄화수소 래디컬을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 테트라메틸에틸렌을 예로 들 수 있다.

용어 "C_{3 -7} 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 3 내지 7개 고리 탄소의 포화된 1가 단환 탄화수소 래디컬을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로헥실을 예로 들 수 있다.

용어 "C_{1 -6} 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, R'-O-기를 의미하고, 상기 R'은 C_{1 -6} 알킬이다.

용어 "할로 C_{1 -6} 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1개 이상의 할로젠, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로젠으로 치환된 C_{1 -6} 알콕시를 의미한다.

용어 "C_{2 -6} 알켄일"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분기의 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한, 이러한 용어의 예로는 에텐일, 2-프로펜일과 같은 래디컬을 들 수 있다.

용어 "하이드록시 C_{2 -6} 알켄일" 또는 "C_{1 -6} 알콕시 C_{2 -6} 알켄일"은 각각, 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시기 또는 C_{1 -6} 알콕시기로 치환된 C_{2 -6} 알켄일을 의미한다. 가장 바람직한 것은 하이드록시 C_{3 -6} 알켄일 및 C_{1 -6} 알콕시 C_{3 -6} 알켄일기이다.

용어 "C_{2 -6}-알킨일"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분기의 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한, 이러한 용어의 예로는 에틴일, 2-프로핀일과 같은 래디컬을 들 수 있다.

용어 "하이드록시 C_{2 -6} 알킨일" 또는 "C_{1 -6} 알콕시 C_{2 -6} 알켄일"은 각각, 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시기 또는 C_{1 -6} 알콕시기로 치환된 C_{2 -6} 알킨일을 의미한다. 가장 바람직한 것은 하이드록시 C_{3 -6} 알킨일 및 C_1-6 알콕시 C_{3 -6} 알킨일기이다.

용어 "아실"은 R-C(O)-(이때, R은 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬임)를 의미한다.

용어 "헤테로알킬"은 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C_1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬 설핀일, C_1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C_1-6 알킬을 의미한다.

용어 "헤테로알콕시"는 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C_1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬 설핀일, C_1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C_1-6 알콕시를 의미한다.

용어 "헤테로사이클릴"은 4 내지 7개 고리 원자의 비방향족 단환 래디컬을 의미하고, 이때 1 내지 3개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)n(상기 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다.

용어 "헤테로아릴"은 5 또는 6개 고리 원자의 방향족 단환 래디컬을 의미하고, 이때 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고, 나머지 고리 원자는 C이다.

용어 "선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬"은, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C_1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬설핀일, C_1-6 알킬설폰일 및 -NHCO-C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환된 페닐"은, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C_1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬설핀일, C_1-6 알킬설폰일 및 -NHCO-C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C_1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬설핀일, C_1-6 알킬설폰일 및 -NHCO-C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 의미한다.

용어 "선택적으로 치환된 헤테로아릴"은, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C_1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C_1-6 알킬싸이오, C_1-6 알킬설핀일, C_1-6 알킬설폰일 및 -NHCO-C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 의미한다.

용어 "C_{1 -6} 알킬설폰일", "C_{1 -6} 알킬설핀일" 및 "C_{1 -6} 알킬싸이오"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 각각 C_{1 -6} 알킬-SO₂-, C_{1 -6} 알킬-SO- 및 C_{1 -6} 알킬-S-를 의미한다.

상기에서 정의된 화학기에 대한 바람직한 래디컬은 실시예에서 특정적으로 예시된다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다.

이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 화학식 I의 화합물과, 염산, 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 적합한 광산(mineral acid); 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 의미한다.

"선택적" 또는 "선택적으로"는 그 후에 기재된 사건이나 상황이 반드시 일어날 필요는 없고, 명세서는 해당 사건이나 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우 모두를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 선택적으로 치환된 아릴기"란 알킬기가 반드시 존재할 필요는 없고, 명세서에는 아릴기가 알킬기로 치환되는 경우와 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 경우 모두가 포함된다는 것을 의미한다.

"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 다른 분야에서도 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 이에는 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제도 포함된다. 본 명세서 및 청구항에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 그 이상의 부형제를 포함한다.

동일한 분자식을 갖지만 그들 원자의 결합 특성이나 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상 입체 이성질체를 "광학 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 다른 기에 결합되면, 한 쌍의 광학 이성질체가 가능하다. 광학 이성질체는 그것의 비대칭 중심의 절대 배열(absolute configuration)로 특징지어질 수 있고, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-서열 규칙에 의해, 또는 평면 편광에서 분자의 회전 방식에 의해 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)으로서 표시된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 각각의 입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 입체 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.

화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 있어서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 각각의 에피머 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것을 의미한다. 입체 화학의 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다("Advanced Organic Chemistry" 4판의 제4장에서의 논의 참조).

본 발명의 가장 광범위한 정의는 상기한 바와 같지만, 특정한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

i) 화학식 I의 화합물에 있어서,

는 바람직하게는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1-일이고, 보다 바람직하게는 피페리딘-1-일이다.

ii) 화학식 I의 화합물에 있어서, m은 바람직하게는 1이다.

iii) 화학식 I의 화합물에 있어서, R⁷은 바람직하게는 하이드록시 C_1-6 알킬, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이며, 특히 바람직하게는 피롤리딘-1-일 또는 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일이다.

iv) 화학식 I의 화합물에 있어서,

는 바람직하게는 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일 또는 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일이다.

v) 화학식 I의 화합물에 있어서, 바람직하게는 R¹ 및 R² 중 하나는 수소, C_1-6 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬 또는 할로 C_{1 -6} 알콕시이고 나머지는 C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬 또는 할로 C_{1 -6} 알콕시이다. 보다 바람직하게는 R¹ 및 R² 중 하나는 수소이고 나머지는 n-헥실, 할로 C_{1 -6} 알킬(예를 들면, 트라이플루오로메틸) 또는 할로 C_{1 -6} 알콕시(예를 들면, 트라이플루오로메톡시)와 같은 C_{1 -6} 알킬이다.

vi) 화학식 I의 화합물에 있어서, R³ 및 R⁴는 바람직하게는 독립적으로 수소 또는 C_{1 -6} 알콕시이고, 보다 바람직하게는 R³ 및 R⁴ 모두 수소이다.

vii) 화학식 I의 화합물에 있어서, R⁵는 바람직하게는 C_{1 -6} 알킬이고, 보다 바람직하게는 메틸이다.

viii) 화학식 I의 화합물에 있어서, R⁶은 바람직하게는 수소, C_1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알켄일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬-C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 페닐-메톡시-C_1-6 알킬이고, 보다 바람직하게는 수소, C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알킨일 또는 C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 페닐-C_1-6 메톡시-C_1-6 알킬이고, 보다 더 바람직하게는 R⁶은 C_2-6 알킨일, 할로젠, 사이아노 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이며, 특히 바람직하게는 R⁶은 피리딘일, 피리미딘일, 요오도, 에틴일 또는 사이아노이다.

ix) 본 발명의 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물로서, 다음과 같다:

[2-(3-헥실-페닐)-3-메틸-5-피리미딘-5-일-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-에틴일-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

1-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴,

[3-메틸-5-피리딘-4-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,

[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온,

[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온 또는

[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-피리딘-4-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-(1H-피라졸-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,

[3-사이클로프로필-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 또는

[3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온.

일반적인 합성법

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 하기에 주어진 방법에 의해, 실시예에서 주어진 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 출발 물질은 시판 중 또는 공지된 것이거나, 하기에 주어진 방법 또는 실시예에서 설명된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 4, 반응식 5 및 반응식 6에 설명되어 있다. 반응식 1 내지 3은 중간체의 합성을 설명한다.

알데하이드(1)(반응식 1)는 공지된 것이거나 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들면, 알크-1-인일기와 동일한 치환기를 가진 알데하이드는 소노가시라(Sonogashira) 반응 조건(실온 내지 약 100℃의 피페리딘에서 구리(I) 요오다이드 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)으로 처리) 하에서 알크-1-인과 반응시켜 브로모 또는 요오도 작용기를 운반하는 알데하이드로부터 제조될 수 있다. 알데하이드(1)에 존재하는 임의의 치환기는 임의의 합성 단계, 예를 들면 이중 또는 삼중 결합의 단일 결합으로의 수소화 단계에서 변경될 수 있다. 그런 다음, 이미다졸(2)은 바람직하게는 0℃ 정도의 메탄올에서 알데하이드(1)를 수성 글라이옥살(glyoxal) 및 수성 수산화 암모늄과 반응시킴으로써 형성될 수 있다(단계 a).

[반응식 1]

(반응식 1에서, Hal, E, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같고, R은 C_{1 -6} 알킬임)

이미다졸(2 또는 4)의 다이할로-이미다졸(3 또는 5)로의 다이할로젠화는, 예를 들면, 실온 정도의 에탄올에서 요오다인 및 황산과 함께, 50℃ 정도의 온도의 아세토나이트릴과 같은 용매에서 N-클로로석신이미드[문헌 Pringle, W. C; Peterson, J. M.; Xie, L.; Ge, P.; Gao, Y.; Ochterski, J. W.; Lan, J. PCT Int. Appl. (2006) WO 2006089076 A2]와 함께, 또는 바람직하게는 실온에서 클로로폼과 같은 용매에서 브롬과 함께 수행될 수 있다(단계 b). 이미다졸(2 또는 3)의 N-알킬화는, 바람직하게는 0℃ 내지 약 140℃(사용하는 알킬화제의 활성에 의존함)의 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 염기의 도움으로 알킬 할라이드 또는 알킬 알케인- 또는 아릴 설포네이트 등과 함께 행해져서, N-알킬 이미다졸(4 또는 5)을 생성한다(단계 c). 또는, 치환된 이미다졸(4)은, 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위의 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매에서, 수성 글라이옥살 및 수성 수산화 암모늄 또는 암모늄 아세테이트, 클로라이드 또는 카보네이트 및 1차 아민으로 처리함으로써 알데하이드(1)로부터 직접 제조될 수도 있다[Matsuoka, Y.; Ishida, Y.; Sasaki, D.; Saigo, K. Tetrahedron(2006), 62(34), 8199-8206](단계 d).

N-바이닐이미다졸(6)은, 바람직하게는 환류 조건하에서, 이미다졸(3)을 1,2-다이브로모에테인 및 50% NaOH, 테트라뷰틸암모늄 브로마이드와 반응시키거나[Seley, K. L.; Januszczyk, P.; Hagos, A.; Zhang, L.; Dransfield, D. T. J. Med. Chem. 2000, 43, 4877-4883], 바람직하게는 120℃ 정도의 탄산 칼륨 존재하에서 N,N-다이메틸포름아마이드에서 톨루엔-4-설폰산 2-클로로-에틸에스터와 반응시킴으로써 제조될 수 있다(제거에 따른 알킬화)(단계 e). 그런 다음, -15℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 다이클로로에테인과 같은 용매, 또는 다이클로로에테인과 다이메톡시에테인의 혼합 용매에서, 다이에틸 아연과 클로로-요오도-메테인 또는 다이-요오도-메테인과 함께 N-바이닐이미다졸(6)의 사이클로프로페인화가 수행될 수 있다[Maligres, P. E.와 유사함; Waters, M. M.; Lee, J.; Reamer, R. A.; Askin, D.; Ashwood, M. S.; Cameron, M. J. Org. Chem. 2002, 67, 1093-1101 및 Vu, T. C.; Brzozowski, D. B.; Fox, R.; Godfrey, J. D., Jr.; Hanson, R. L.; Kolotuchin, S. V.; Mazzullo, J. A., Jr.; Patel, R. N.; Wang, J.; Wong, K.; Yu, J.; Zhu, J.; Magnin, D. R.; Augeri, D. J.; Hamann, L. G. PCT Int. Appl. (2004), WO 2004052850 A2](단계 g). 다이할로-이미다졸(5 또는 7)을, 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 n-뷰틸 리튬(바람직하게는 -78℃에서) 또는 알킬 그리냐르 시약(바람직하게는 -50℃ 내지 실온에서)으로 처리하면, 치환된 이미다졸 질소 원자에 인접한 이미다졸 탄소 원자에 금속 원자를 운반하는 메탈화 중간체가 형성된다[Butz, R. H. J.; Lindell, S. D. Synthesis and Chemistry of 4,5-다이magnesioimidazole Dianions. J. Org. Chem. 2002, 67, 2699-2701]. 이러한 중간체는, 리튬화의 경우에는 -78℃ 내지 실온의 온도에서, 또는 이미다졸 마그네슘 부가물인 경우에는 -50℃ 내지 실온의 온도에서, 각각 탄산 다이알킬 또는 이산화탄소와 반응하여 부가물(8 또는 9)을 형성한다(단계 f). 그런 다음, 에스터(8)는 실온 이상의 테트라하이드로퓨란/메탄올/물에서 수산화 리튬을 사용하는 등에 의해 비누화되어 산(9)을 형성한다(단계 h).

[반응식 2]

(반응식 2에서, Hal, E, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같음)

반응식 1에서 설명된 합성에 대신해서, 다이할로-아릴 이미다졸(5)은, 예를 들면 [Pringle, W. C; Peterson, J. M.; Xie, L.; Ge, P.; Gao, Y.; Ochterski, J. W.; Lan, J. PCT Int . Appl . (2006) WO 2006089076 A2]에 설명된 것처럼, 바람직하게는 80℃ 내지 100℃의 온도 범위의 톨루엔, N,N-다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물 등의 용매, 및 수성 또는 비수성 염기에서, 트라이할로-이미다졸(12) 및 아릴 보론산 유도체(11)(Rⁱ는 독립적으로 수소, C_{1 -6} 알킬이거나 또는 두개의 Rⁱ 모두 C_1-6 알킬렌기를 형성함) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)과 같은 촉매로부터 제조될 수 있다(단계 a).

[반응식 3]

(반응식 3에서, Hal, E, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기에서 정의된 바와 같고, Rⁱⁱ는 C_{1 -6} 알킬, 할로 C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로알킬임)

다이할로-이미다졸(5)은 각각 리튬 또는 마그네슘 메탈화 유도체(반응식 1에서 화합물 5 및 7로 설명됨)로 전환될 수 있다. 그런 다음, 이러한 중간체는, 리튬화인 경우에는 -78℃ 내지 실온의 온도에서, 이미다졸 마그네슘 부가물인 경우에는 보다 고온에서, N,N-다이메틸포름아마이드와 반응함으로써 알데하이드(22)를 형성한다(단계 a). 알데하이드(22)(바람직하게는 알데하이드(22)를 염소 또는 브롬과 같은 할로젠과 함께 사용함)를 약 80℃ 내지 약 140℃의 온도 범위에서 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 나트륨 또는 칼륨 알코올레이트 또는 알코올로 처리함으로써, 화합물(23)을 형성한다[Kleemann, H-W.; Lang, H. J.; Schwark, J-R.; Petry, S.; Weichert, A. Ger . Offen . (2000), DE 19832428 A1](단계 b). 그런 다음, 알데하이드(23)는, 예를 들면, 바람직하게는 실온의 2-메틸-2-뷰텐의 존재 하에 t-뷰탄올/물 2:1에서 아염소산 나트륨, 나트륨 다이하이드로젠포스페이트-이수화물과, 아세토나이트릴/물에서 질산 은, 수산화 나트륨과, 또는 메탄올/아세트산 에서 산화 망간(IV), 사이안화 나트륨과 함께 산(24)으로 산화되어, 이후에 비누화 될 수 있는 메틸 에스터를 제공한다(단계 c).

[반응식 4]

(반응식 4에서,

, m, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기에서 정의된 바와 같다.

는 4 내지 8개 고리 원자의 비방향족 단환 래디컬인 헤테로사이클릴이고, 이때 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. Rⁱⁱⁱ 및 R^iv는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 또는

는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.

는 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 헤테로알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 또는 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 C_1-6 알킬이다.)

2차 아민(III)(반응식 4)은 공지되어 있고, 당업계에 공지된 방법 또는 실시예에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있고, 또는 실온 정도 온도의 1,2-다이클로로-에테인과 같은 용매에서, 아세트산 및 트라이에틸아민과 같은 잠재적 염기의 존재 하에, 시약으로서 나트륨 트라이아세톡시-붕소수소화물, 나트륨 사이아노-붕소수소화물 또는 보레인-피리딘 복합체를 사용하여, 예를 들면 케톤(31)과 2차 아민(32)의 환원성 아민화에 의해 제조되거나 또는 2차 아민(34)과 케톤(35)의 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다(단계 a). 이러한 환원성 아민화는 Boc-보호된 부가물(33 또는 36)을 생성하는데, 이는 나중에 부가적인 용매 또는 알코올성 염화 수소의 존재 또는 부재하에서 예를 들면 트라이플루오로아세트산의 확립된 절차에 의해 탈보호되어 2차 아민(III)을 생성한다(단계 b). 그런 다음, 이미다졸 카복실산(II)은, N,N-다이메틸포름아마이드에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 트라이에틸 아민 등을 사용하는 커플링법에 의해, 또는 이미다졸 카복실산(II)을 우선 아세토나이트릴에서 2-클로로-4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진 및 N-메틸몰폴린과 반응시킨 다음 2차 아민(III)을 첨가함으로써, 2차 아민(III)과 결합될 수 있다(단계 c).

[반응식 5]

(반응식 5에서,

, m, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기에서 정의된 바와 같다. R^vii은 C_1-4 알킬, 할로 C_1-4 알킬, 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C_3-7 사이클로알킬 C_1-4 알킬, 선택적으로 치환된 벤질옥시메틸, 선택적으로 치환된 벤질옥시메틸-C_1-4 알킬이고, 상기 헤테로알킬은 하이드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬싸이오 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C_1-4 알킬을 의미한다.)

치환된 이미다졸((I), 43, 45 및 46)(반응식 5)은 당업계에 공지된 방법에 의해 할로이미다졸(41)로부터 제조될 수 있다. 보론산(42)과의 스즈키 커플링은, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 130℃의 온도 범위의 톨루엔 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에, 및 인산 칼륨과 같은 염기의 존재 하에, 이미다졸(I)을 생성한다(Rⁱ는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬이거나, 또는 2개의 R¹이 함께 C_1-6 알킬렌기를 형성함)(단계 a). 사이안화 아연과의 커플링은, 바람직하게는 130℃ 내지 150℃의 온도 범위의 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에, 사이아노이미다졸(43)을 형성한다(단계 b). 말단 아세틸렌 작용기를 함유하는 시약(44)과의 소노가시라(Sonogashira) 커플링은, 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도 범위의 바람직하게는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서, 구리(I) 요오다이드, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 테트라뷰틸암모늄 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재 하에, 아세틸렌 치환기를 운반하는 이미다졸(45)을 형성한다(단계 c). 아세틸렌 치환기 내의 삼중 결합은 촉매로서 PtO₂ 등을 사용하는 수소화에 의해 단일 결합으로 선택적으로 환원될 수 있다(단계 d). 선택적으로, R^vii은 더 변환될 수 있다: 예를 들면, 하이드록실 작용기를 운반하는 R^vii 부분은, 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위의 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매에서, 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재 하에, 벤질 할라이드와 반응하여 벤질 에터 작용기에 결합할 수 있다.

[반응식 6]

(반응식 6에서,

, m, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기에서 정의된 바와 같다. R^viii은 C_{1 -4} 알킬, Rix는 할로젠, 이미다졸-1-일 또는 -O-(피롤리딘-2,5-다이온-1-일이다.)

또는, 치환된 이미다졸(I)은 반응식 6에 도시된 반응 순서에 의해 제조될 수도 있다. 바람직하게는 실온의 포화된 탄산 수소 나트륨 용액과 같은 염기의 존재 하에서, 글라이신 에스터(51)가 다이클로로메테인과 같은 용매 중의 산 염화물(52)과 반응하여, 아실 글라이신 화합물(53)을 형성한다(단계 a). -78℃ 내지 -30℃의 온도에서 리튬 헥사메틸다이실라자이드와의 반응에 의해 선택적으로 얻어진 아실 글라이신 화합물(53)의 엔올레이트는, 바람직하게는 -30℃ 내지 실온의 온도 범위에서 활성화된 산 유도체(54)와 축합되어 중간체(55)를 형성할 수 있다(단계 b). 중간체(55)는 110℃ 정도의 온도에서 암모늄-트라이플루오로아세테이트와 반응하여 이미다졸 에스터(56)를 형성한다(단계 c). 이미다졸 에스터(56)는 환류하의 에탄올에서 수산화 나트륨 등과 비누화하여 산(II)을 형성하고(단계 d), 이는 아민(III)과 결합하여 반응식 4에서 설명된 것처럼 아마이드(I)를 형성할 수 있다(단계 e).

반응식 1 내지 6에서 명확하게 설명된 반응 단계에 부가하여, 설명된 합성의 임의의 단계의 임의의 치환기에서, 예를 들면, 보호기의 도입 및 제거와 같이, 잘 확립된 합성의 구조적 변형이 부가적으로 행해질 수 있다.

상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CCR-2 수용체 길항제로서, CCR-3 및 CCR-5에도 일부 길항제 활성을 갖는다. 그 결과, 이들 화합물은 CCR-2 자극의 차단을 통해 다양한 백혈구 집단의 이동을 막는다. 그러므로, 이들은 말초 동맥 폐색성 질환(peripheral arterial occlusive disease), 중증 하지 허혈(critical limb ischemia), 취약성 동맥경화반 질환(vulnerable atherosclerotic plaque), 불안정성 협심증(unstable angina), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 중풍(stroke), 심근증(cardiomyopathy), 재협착(restenosis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 과민성 대장 질환(irritable Bowel Disease), 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신경 장해성 통증(neuropathic pain), 아테롬 혈전증(아테롬 혈전증), 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식(asthma)과 같은 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.

염증성 질환, 특히 말초 동맥 폐색성 질환이나 아테롬 혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적용예이다.

또한, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질, 특히 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 중풍, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 아테롬 혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 알러지, 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 화합물을 포괄한다.

또한, 본 발명은 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료, 특히 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 동맥경화반 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 중풍, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 아테롬 혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 중간체 뿐만 아니라, 상기 중간체의 제조 방법에도 관한다.

본 발명의 화합물에 의한 CCR-2 수용체 길항제 활성은 다음의 분석에 의해 입증될 수 있다.

수용체 결합 어쎄이( Receptor binding assay )

결합 반응은 인간 CCR-2B를 안정적으로 과다 발현하는 CHOK1-CCR-2B-A5 세포(유로스크린)로부터의 막으로 행했다.

10mM 트리스 pH 7.4, 1mM EDTA, 0.05mM 벤즈아미딘, 류펩틴 6mg/L에서 세포를 균질화하고, 1000g로 잔해를 분리하여 막을 제조했다. 그런 다음, 50mM 트리스 pH 7.4, MgCl₂ 10mM, EGTA 1mM, 글라이세롤 10%, 벤즈아미딘 0.05mM, 류펩틴 6mg/l에서 100000g로 막을 분리했다.

결합을 위해, CCR-2 길항제 화합물을 100pM ¹²⁵I-MCP-1(퍼킨엘머, 2200Ci/mmol)과 함께 다양한 농도로 50mM 헤페스(HEPES) pH 7.2, ImM CaCl₂, 5mM MgCl₂, 0.5% BSA, 0.01% NaN₃에 약 5 fMol CCR-2 막에 가하여, 실온에서 1시간 동안 배양했다. 불특정 대조군을 위해 57.7nM MCP-1(R&D 시스템 또는 로체(Roche)에서 제조됨)을 가했다. GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트를 통해 막을 채취하고, 0.3% 폴리에틸렌이민, 0.2% BSA로 평형이 되도록 하여 대기 건조하고, 탑카운터(topcounter)(NXT 패커드)로 카운트하여 결합을 측정했다. 특정 결합은 총 결합에서 불특정 결합을 뺀 값으로 정했고, 일반적으로 총 결합의 약 90 내지 95%를 나타냈다. 길항제 활성은 특정 결합의 50% 저해(IC50)에 필요한 저해제 농도로서 표시된다.

칼슘 이동 어쎄이( Calcium mobilization assay )

인간 케모카인 수용체 2 아이소폼 B를 안정적으로 과다 발현하는 CHOK1-CCR-2B-A5 세포(유로스크린제)를 5% FBS, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 400μg/ml G418 및 5μg/ml 퓨로마이신이 보충된 뉴트리언트 햄즈 F12 배지(Nutrient Hams F12 medium)에서 배양했다.

반응을 위해, 세포를 37℃의 384 웰의 검고 투명하고 판판한 바닥의 폴리스타이렌 플레이트(코스타)에서 5% CO₂로 하룻밤 배양했다. DMEM, 20mM 헤페스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), 0.1% BSA (DMEM 어쎄이 버퍼)로 세정한 다음, 세포를 30℃의 동일한 DMEM 어쎄이 버퍼에 4μM 플루오-4와 함께 2시간 동안 로딩했다. 과잉 염료를 제거하고, 세포를 DMEM 어쎄이 버퍼로 세정했다. 다양한 농도의 시험 화합물이 있거나 없는 DMEM 어쎄이 버퍼/0.5% DMSO로 384-웰 화합물 플레이트를 제조했다. 일반적으로 화합물이 작용제 및 길항제 활성을 갖는지 실험했다.

시험 화합물을 어쎄이 플레이트에 가하여, 작용제 활성을 FLIPR(488nm 여기; 510-570nm 방사; Molecular Devices)로 80초 동안 형광으로 모니터링했다. 30℃에서 20 내지 30분 배양한 다음, 20nM MCP-1(R&D; Roche)를 가하여, 80초 동안 다시 형광을 모니터링했다. 세포 내 칼슘의 증가는 작용제 노출 이후의 최대 형광에서 노출 전의 기초 형광을 뺌으로서 알 수 있다. 길항제 활성은 특정한 칼슘 증가의 50% 저해에 필요한 저해제의 농도로서 표시된다.

화학식 I의 화합물은 칼슘 이동 어쎄이 또는 수용체 결합 어쎄이에서, CCR-2에 대한 0.1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 1.5μM의 IC50값을 보인다. 다음의 표에서는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 칼슘 이동 어쎄이에서의 측정값을 나타낸다.

화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들면, 장내, 비경구 또는 국소성 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어, 주사액이나 현탁액 또는 수액의 형태로, 또는 국부적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

약학 제제의 제조는, 상기한 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과의 조합을, 적절한, 비독성, 비활성, 치료적으로 잘 맞는 고체 또는 액체 담체 재료 및, 바람직하게는 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 하는 당업자에게 익숙한 방법으로 행해질 수 있다.

적절한 담체 재료는 무기 담체 재료 뿐만 아니라 유기 담체 재료도 포함된다. 따라서, 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분이나 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염이, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 재료로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 재료는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 본질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐에서 담체를 요구하지 않는 경우도 있다). 용액 및 시럽의 제조용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 물, 폴리올, 수크로오즈, 전화당을 들 수 있다. 주사액용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일을 들 수 있다. 좌약용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 국소용 제제용으로 적절한 담체 재료는, 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.

약학적 부형제로는, 유용한 안정제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 농도 개선제, 향미 개선제, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제, 및 항산화제를 들 수 있다.

화학식 I의 화합물의 투여량은, 제어하고자 하는 질환, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 제한내에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자의 1일 투여량은 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg이다. 질환의 심각성 및 정확한 약물동태 프로파일에 따라, 화합물은 하나 또는 수개의 1일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여 단위로 투여될 수 있다.,

약학 제제는 편리하게 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.

다음에는, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 어떤 식으로 제한하는 것은 아니다.

[실시예]

약어:

AcOH = 아세트산, BOC = t-뷰틸옥시카본일, BuLi = 뷰틸리튬, CDI= 1,1-카본일다이이미다졸, CH₂Cl₂ = 다이클로로메테인, DCE = 1,2-다이클로로에테인, DIBALH = 다이-i-뷰틸알루미늄 수소화물, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et₂O = 다이에틸에터, Et₃N = 트라이에틸아민, eq = 등가물, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 후니그 염기(Huenig's base) = iPr₂NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민, LAH = 리튬 알루미늄 수소화물, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, LiBH₄ = 리튬 붕소수소화물, MeOH = 메탄올, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 수소화물, RT = 실온, TBDMSCl = t-뷰틸다이메틸실릴 염화물, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, quant = 수량.

참고 사항

모든 반응은 아르곤 하에서 이루어졌다.

중간체 1

2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산

A) 3- 헥스 -1-인일- 벤즈알데하이드

피페리딘 150ml 중 10.0g(54.05mmol)의 3-브로모-벤즈알데하이드의 용액을 1.029g(5.40mmol)의 구리(I) 요오다이드 및 6.246g(5.40mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐으로 실온에서 처리한 다음, 혼합물을 60℃까지 가온했다. 10분 후, 9.30ml = 6.66g(81.07mmol)의 헥스-1-인 용액을 1시간에 걸쳐 조금씩 150ml의 피페리딘에 가했다. 30분 후, 오일 배쓰 온도를 서서히 80℃로 올렸다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 깨진 얼음에 붓고, HCl(37%)로 pH 2 내지 3으로 산성화한 다음, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 1:0 내지 97:3)로 정제하여, 8.78g(87%)의 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 186.2 (M⁺).

B) 2-(3- 헥스 -1-인일- 페닐 )-1H- 이미다졸

MeOH 200ml 중 8.60g(46.17mmol)의 3-헥스-1-인일-벤즈알데하이드의 용액을 60.47ml = 55.02g(392.5mmol)의 수산화 암모늄(물에서 25%)으로 처리하고 0℃로 냉각했다. 그런 다음, 이 혼합물에 0℃ 내지 8℃의 34.29ml = 43.55g(300mmol)의 글라이옥살 용액(물에서 40%)을 조금씩 가했다. 그런 다음, 반응을 0℃에서 68시간 동안 유지하고, 이어서 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 4번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 96:4)로 정제하여, 5.33g(51%)의 밝은 갈색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 225.2 (MH⁺).

C) 2-(3- 헥실 - 페닐 )-1H- 이미다졸

MeOH 140ml 중 6.15g(27.4mmol)의 2-(3-헥스-1-인일-페닐)-1H-이미다졸의 용액을 1.46g(1.4mmol)의 Pd-C(10%)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 H₂(1bar)로 수소화했다. 여과에 의해 촉매를 제거한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 98:2)로 정제하여, 5.92g(95%)의 밝은 갈색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 229.2 (MH⁺).

D) 2-(3-헥실-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸

MeOH 또는 EtOH 250ml 중 5.60g(24.52mmol)의 2-(3-헥실-페닐)-1H-이미다졸의 용액을 8.265g(26.24mmol)의 황산 은으로 처리한 다음, 22℃ 내지 25℃의 13.072g(51.5mmol)의 요오다인을 소량 가했다. 1시간 후, 반응 혼합물의 색이 짙은 갈색에서 노란색으로 변할때까지 ca. 6ml의 싸이오황산 나트륨 용액(물에서 0.1mol)을 가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂)로 정제하여, 8.45g(72%)의 밝은 노란색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 480.9 (MH⁺).

E) 2-(3-헥실-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸

DMF 150ml 중 8.45g(17.6mmol)의 2-(3-헥실-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸의 용액을 0℃에서 0.806g(18.5mmol)의 수소화 나트륨(미네랄 오일에서 55% 분산)으로 처리하고; 15분 후, 0℃에서 1.52ml = 3.47g(24.2mmol)의 요오도메테인 용액을 25ml의 DMF에 조금씩 가했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 두번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 7.52g(87%)의 밝은 적색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 495.1 (MH⁺).

F) 2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산

THF 150ml 중 7.27g(14.7mmol)의 2-(3-헥실-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸의 용액을 -75℃로 냉각한 다음; -70℃ 미만에서 11.95ml(19.1mmol)의 n-뷰틸리튬 용액(n-헥세인에서 1.6mol)을 조금씩 가했다. 30분 후, 반응 혼합물을 과량의 고체 이산화탄소로 처리하고, 이어서 실온으로 가온했다. 그런 다음 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 2.97g(49%)의 밝은 적색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 411.2 ( [M-H]^-).

중간체 2

((R)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-일)-메탄올 다이 - 하이드로클로라이드

A) 4-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터

EtOH 60.0ml 중 5.98g(30.0mmol)의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 3.55ml = 3.64g(36.0mmol)의 (R)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올의 용액을 60.0ml의 1,2-다이클로로에테인으로 처리한 다음, 4.50ml(36mmol)의 보레인-피리딘 복합체(8mol)로 처리했다. 그런 다음, 이 용액에 4.46ml = 4.68g(78.0mmol)의 아세트산을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고; 탄산 나트륨을 용액으로 pH를 9 내지 10으로 적정하고 혼합물을 EtOAc로 2번 추출하여; 결합된 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 8:2)로 정제하여, 7.69g(90%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 285.1 (MH⁺).

B) ((R)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-일)-메탄올 다이 - 하이드로클로라이드

EtOH 200ml 중 8.80g(30.9mmol)의 4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 용액을 실온에서 1,4-다이옥세인(4mol) 중 15.5ml(62.0mmol)의 염산으로 처리하고, 혼합물을 100℃까지 가열했다. 2시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH/MeCN 및 Et₂O로 재결정하여, 6.53g(82%)의 황백색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 185.1 (MH⁺).

중간체 3

1-사이클로프로필메틸-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸

DMF 50ml 중 3.712g(8.0mmol)의 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(중간체 1B 및 ID에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻음), 0.266g(1.6mmol)의 칼륨 요오다이드 및 3.317g(24mmol)의 탄산 칼륨의 현탁액을 실온에서 0.95ml = 1.35g(10.0mmol)의 1-(브로모메틸)사이클로프로페인으로 처리한 다음; 반응 혼합물을 120℃까지 가온했다. 3시간 후, 깨진 얼음에 붓고 EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 2.63g(63%)의 밝은 적색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 518.7 (MH⁺).

중간체 4

1-사이클로프로필-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸

A) 1- 사이클로프로필 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸

8.17ml = 6.62g(113.6mmol)의 사이클로프로필아민과 8.90g(113.6mmol)의 암모늄 아세테이트를 MeOH 60ml 중 6.80g(37.9mmol)의 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각했다. 교반하면서, 9.59ml =16.49g(113.6mmol)의 글라이옥살 용액(물에서 40%)을 가한 다음, 반응을 50℃로 가온했다. 실온으로 냉각한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 물과 Et₂O에 용해시켰다. 반응 혼합물을 Et₂O로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂)로 정제하여, 1.96g(21%)의 밝은 적색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 253.1 (MH⁺).

B) 1-사이클로프로필-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸

EtOH 100ml 중 2.45g(9.71mmol)의 1-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸의 용액을 3.27g(10.39mmol)의 황산 은으로 처리한 다음, 22℃ 내지 25℃에서 5.18g(20.4mmol)의 요오다인을 소량 가했다. 3시간 후, 반응 혼합물의 색이 짙은 갈색에서 노란색으로 변할 때까지 ca. 12ml의 싸이오황산 나트륨 용액(물에서 0.1mol)을 가했다. 그런 다음, 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 9:1 내지 85:5)로 정제하여, 1.96g(40%)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 504.9 (MH⁺).

중간체 5

4,5- 다이브로모 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다졸

CHCl₃ 300ml 중 9.40g(41.2mmol)의 2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸(실시예 19)의 현탁액을 CHCl₃(100ml) 중 4.23ml = 13.17g(82.4mmol)의 브롬의 용액에 가했다. 실온에서 3시간 교반한 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, 상을 분리했다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂)로 정제하여, 7.60g(48%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 384.8 (MH⁺, 2Br, 가장 낮은 질량 피크).

중간체 6

벤조산(S)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2- 일메틸 에스터

A) 4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터

EtOH 100.0ml 중 10.0g(50.2mmol)의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 및 6.00ml = 6.15g(60.2mmol)의 (S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올의 용액을 100.0ml의 1,2-다이클로로에테인으로 처리한 다음, 7.53ml(60.2mmol)의 보레인-피리딘 복합체(8mol)로 처리했다. 그런 다음, 이 용액에 7.46ml = 7.84g(130.5mmol)의 아세트산을 가했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, 탄산 나트륨 용액으로 pH를 9 내지 10으로 적정하고, 혼합물을 EtOAc로 2번 추출하여; 결합된 유기상을 물로 세정하고, MgSO₄로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 10.4g(73%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 285.1 (MH⁺).

B) 4-((S)-2- 벤조일옥시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 t- 뷰틸 에스터

3.35g(11.8mmol)의 4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 실온에서 55ml의 THF에 용해시키고, 0.57g(13.0mmol)의 수소화 나트륨(미네랄 오일에서 55%)으로 처리했다. 1.68ml = 2.03g(14.1mmol)의 벤조일 클로라이드를 조금씩 가하고, 2시간 동안 교반을 계속했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 95:5)로 정제하여, 2.80g(61%)의 노란색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 389.3 (MH+).

C) 벤조산(S)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2- 일메틸 에스터

CH₂Cl₂ 80ml 중 2.78g(7.2mmol)의 4-((S)-2-벤조일옥시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 용액에 5.83ml의 TFA(물에서 90%)를 조금씩 가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고; 탄산 나트륨 용액으로 pH를 9 내지 10으로 적정하고, 혼합물을 CH₂Cl₂로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂(NH₃으로 포화됨) 및 MeOH 1:0 내지 9:1]로 정제하여, 1.96g(95%)의 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 289.1 (MH⁺).

중간체 7

3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

A) 사이클로프로필아미노 -아세트산 에틸 에스터

EtOH 50ml 중 10g(0.18 mol)의 사이클로프로필아민의 용액에 7g(0.04mol)의 에틸브로모아세테이트를 가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응을 증발시켜서 건조하고, CH₂Cl₂에 다시 용해시키고 물로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축하여, 6g(quant.)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 144.1 (MH⁺).

B) [ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 벤조일 )-아미노]-아세트산 에틸 에스터

CH₂Cl₂ 50ml 중 4.9g(34mmol)의 사이클로프로필아미노-아세트산 에틸 에스터 및 25ml의 포화된 탄산 수소 나트륨의 격렬하게 교반된 용액에 CH₂Cl₂ 10ml 중 8.4g(37mmol)의 4-(트라이플루오로메톡시)벤조일 클로라이드의 용액을 가하고, 반응을 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 유기상을 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 1:9 내지 3:7]로 정제하여, 8.9g(80%)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 332.1 (MH⁺).

C) 2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 벤조일 )-아미노]-3-옥소- 뷰티르산 에틸 에스터

아르곤 하에서 -78℃까지 냉각된 6.6ml(THF에서 1M, 7mmol)의 리튬 헥사메틸다이실릴아자이드 용액에 THF 10ml 중 2.0g(6mmol)의 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터의 용액을 한 방울씩 가했다. 혼합물을 0.7g의 무수 아세트산을 가하기 전에 1시간 동안 교반하고, 혼합물을 실온이 되도록 했다. 2시간 후, 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화된 염화 암모늄 용액으로 세정하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 1:9 내지 3:7]로 정제하여, 0.3g(13%)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 374.2 (MH⁺).

D) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스터

MeOH 5ml 중 0.15g(0.4mmol)의 2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터에 0.2g(1.5mmol)의 암모늄 트라이플루오로아세테이트를 가했다. MeOH을 증발시키고, 잔류물을 110℃로 4시간 동안 가열했다. 냉각된 잔류물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액과 CH₂Cl₂로 분리했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 3:7 내지 1:1]로 정제하여, 0.1g(73%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 355.2 (MH⁺).

E) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

EtOH 3ml 중 0.1g(0.3mmol)의 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터에 61㎕의 6M 수산화 나트륨 용액(0.4mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류했다. 그런 다음, 용매를 증발시켰다. 1M 염산 용액을 가하고, 얻어진 침전물을 여과로 분리하여, 0.06g(62%)의 흰색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 327.1 (MH⁺).

중간체 8

3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 나트륨염

A) 2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 벤조일 )-아미노]-3-옥소-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스터

아르곤 하에서 -78℃까지 냉각된 12.7ml(THF에서 1M, 13mmol)의 리튬 헥사메틸다이실릴아자이드 용액에 THF 20ml 중 3.8g(12mmol)의 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)의 용액을 한 방울씩 가했다. 혼합물을 -30℃가 되도록 하여, 1시간 동안 교반했다. 별도로, 0.6g(5mmol)의 니코틴산을 CH₂Cl₂ 10ml 중 0.8g(5mmol)의 1,1-카본일 다이이미다졸에 가하고, 건조를 위해 농축되었을 시간 이후에 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 조 잔류물(crude residue)을 아르곤 하에서 10ml의 THF에 재용해하고, -30℃까지 냉각했다. 그런 다음, 중간체 7B(상기함)의 엔올레이트 용액을 캐뉼라(cannula)에 의해 조 이미다졸 용액에 가하고, 혼합물을 실온이 되도록 한다. 2시간 후, 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화된 염화 암모늄 용액으로 세정하고, 유기 상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 1:1]로 정제하여, 1.2g(58%)의 주황색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 437.2 (MH⁺).

B) 3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스터

EtOH 10ml 중 1.2g(3mmol)의 2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-3-피리딘-3-일-프로피온산 에틸 에스터에 1.4g(11mmol)의 암모늄 트라이플루오로아세테이트를 가했다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 110℃로 4시간 동안 가열했다. 냉각된 잔류물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액과 CH₂Cl₂로 분리했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 3:7 내지 1:1]로 정제하여, 0.9g(80%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 418.2 (MH⁺).

C) 3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 나트륨염

EtOH 5ml 중 0.9g(2mmol)의 3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터에 0.4ml의 6M 수산화 나트륨 용액(2mmol)을 가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류했다. 그런 다음, 용매를 증발시켜서, 1.0g(quant.)의 흰색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 390.1 (MH⁺).

중간체 9

3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

A) 3-(6- 벤질옥시 -피리딘-3-일)-2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 -벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사하게, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 6-(벤질옥시)니코틴산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(1.5g, 62%)을 제조했다. MS: 543.2 (MH+).

B) 3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복 실산 에틸 에스터

EtOH 5ml 중 1.4g(3mmol)의 3-(6-벤질옥시-피리딘-3-일)-2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터에 1.4g(10mmol)의 암모늄 트라이플루오로아세테이트를 가했다. EtOH을 증발시키고, 잔류물을 110℃로 16시간 동안 가열했다. 냉각된 잔류물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액과 CH₂Cl₂로 분리했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 조 잔류물을 10ml의 EtOH에 재용해시키고, 활성화된 차콜상의 10% 팔라듐의 넉넉한 스패튤라를 가하여, 혼합물을 수소 대기하에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 하이플로(Hyflo)에 의해 여과하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[MeOH/EtOAc 4:96 내지 1:9]로 정제하여, 0.8g(70%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 434.2 (MH⁺).

C) 3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

EtOH 3ml 중 0.8g(1.8mmol)의 3-사이클로프로필-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터에 0.6ml의 6M 수산화 나트륨 용액(3.8mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 가열 환류했다.그런 다음, 용매를 증발시키고, 1M 염산 용액을 가하고, 얻어진 침전물을 여과에 의해 분리하여, 0.7g(94%)의 흰색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 406.1 (MH⁺).

중간체 10

3- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복 실산 나트륨염

A) 2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 - 벤조일 )-아미노]-3-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사하게, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 2-메틸설판일-피리미딘-5-카복실산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(0.7g, 32%)을 제조했다(Arukwe, J.; Undheim, K. Acta Chem . Scand . Ser . B; 1986; 764-767). MS: 484.2 (MH⁺).

B) 3- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)-3H- 이미다졸 -4- 카 복실산 에틸 에스터

중간체 8B와 직접 유사하게, 2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 암모늄 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜, 목적 화합물을 제조했다. MS: 465.1 (MH⁺).

C) 3- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 -페닐)-3H- 이미다졸 -4- 카 복실산 나트륨염

실시예 8C와 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 얻었다. MS: 437.1 (MH⁺).

중간체 11

[3- 사이클로프로필 -5-(6- 다이벤질아미노 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

A) 2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 -벤조일)-아미노]-3-(6- 다이벤질 아미노-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사하게, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 6-다이벤질아미노-니코틴산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(0.7g, 32%)을 제조했다(Aminopyridins. Jpn . Kokai Tokkyo Koho (1979), JP54041881). MS: 632.3 (MH⁺).

B) 3- 사이클로프로필 -5-(6- 다이벤질아미노 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡 시- 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-카복실산 에틸 에스터

중간체 8B와 직접 유사하게, 2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-(6-다이벤질아미노-피리딘-3-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 암모늄 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜, 목적 화합물을 제조했다. MS: 613.2 (MH⁺).

C) 3- 사이클로프로필 -5-(6- 다이벤질아미노 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-카복실산 나트륨염

중간체 8C에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(6-다이벤질아미노-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 585.2 (MH⁺).

D) [3- 사이클로프로필 -5-(6- 다이벤질아미노 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

DMF 1ml 중 0.12g(0.2mmol)의 3-사이클로프로필-5-(6-다이벤질아미노-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염 및 0.03g(0.2mmol)의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘의 용액에 83㎕(0.6mmol)의 트라이에틸아민 및 0.08g(0.2mmol)의 HATU를 가했다. 혼합물이 증발되어 건조되었을 시간 이후에 1시간 동안 교반하고, 잔류물을 CH₂Cl₂와 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[MeOH/CH₂Cl₂ 5:95]로 정제하여, 0.1g(79%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 721.3 (MH⁺).

중간체 12

[5-(1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

A) 1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 카복실산 에틸 에스터

DMF 15ml 중 1.3g(10mmol)의 메틸-1H-1,2,4-트라이아졸-3-카복실레이트에 2.8g(20mmol)의 탄산 칼륨 및 1.9g(11mmol)의 벤질 브로마이드를 가했다. 혼합물을 여과 및 증발에 의해 건조되었을 시간 이후에 16시간 동안 교반했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 1:2]로 정제하여, 1.2g(55%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 218.0 (MH⁺).

B) 1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 카복실산

EtOH 10ml 중 1.2g(6mmol)의 1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산 에틸 에스터에 1.4ml(8mmol)의 6M 수산화 나트륨 용액을 가했다. 혼합물이 농축되었을 시간 이후에 16시간 동안 교반한 다음; 1M 염산 용액을 가하고, 얻어진 침전물을 여과하여, 1.1g(99%)의 목적 화합물을 얻었다. MS: 204.1 (MH⁺).

C) 3-(1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 -벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사하게, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-카복실산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(1.1g, 50%)을 제조했다. MS: 517.2 (MH+).

D) 5-(1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로 메톡시- 페닐 )-3H- 이미다 졸-4- 카복실산 에틸 에스터

중간체 8B와 직접 유사하게, 3-(1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 암모늄 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜, 목적 화합물을 제조했다. MS: 498.2 (MH⁺).

E) 5-(1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

중간체 9C와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 468.2 (M-H^-).

F) [5-(1-벤질-1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

중간체 11D와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산으로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 606.2 (MH⁺).

중간체 13

[5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

A) 3-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메톡시 -벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사한 방법으로, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 1-벤질-1H-피라졸-4-카복실산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(0.9g, 41%)을 제조했다(Kalla R. V.; Elzein E.; Perry T.; Li X.; Palle V.; Varkhedkar V.; Gimbel A.; Maa T.; Zeng D.; Zablocki J. Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(12), 3682-92). MS: 516.1 (MH⁺).

B) 5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스터

중간체 8B와 직접 유사하게, 3-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 암모늄 트라이플루오로아세테이트과 반응시켜, 목적 화합물을 제조했다. MS: 497.2 (MH⁺).

C) 5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

중간체 9C와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 469.1 (MH⁺).

D) 5-(1-벤질-1H- 피라졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

중간체 11D와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산으로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 605.3 (MH⁺).

중간체 14

[5-(1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

A) 1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4- 카복실산

중간체 12B와 유사하게, 1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복실산 메틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다(Kacprzak, K. Synlett (2005), (6), 943-946). MS: 204.1 (MH⁺).

B) 3-(1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-2-[ 사이클로프로필 -(4- 트라이플루오로메 톡시- 벤조일 )-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터

중간체 8A와 유사하게, [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸-4-카복실산과 반응시켜, 목적 화합물인 무색 오일(0.6g, 27%)을 제조했다. MS: 517.1 (MH⁺).

C) 5-(1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로 메톡시- 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 에틸 에스터

중간체 8B와 직접 유사하게, 3-(1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 암모늄 트라이플루오로아세테이트와 반응시켜, 목적 화합물을 제조했다. MS: 498.1 (MH⁺).

D) 5-(1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

중간체 9C와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 470.1 (MH⁺).

E) [5-(1-벤질-1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

중간체 11D와 유사하게, 5-(1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산으로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 606.2 (MH⁺).

중간체 15

3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 몰폴린 -4-일-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

A) (t- 뷰톡시카본일 - 사이클로프로필 -아미노)-아세트산 에틸 에스터

CH₂Cl₂ 50ml 중 5.5g(38mmol)의 사이클로프로필아미노-아세트산 에틸 에스터(중간체 7A)에 8.0g(38mmol)의 Boc 무수물을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔(EtOAc/n-헵테인 1:1의 용리액)의 플러그를 통한 여과로 정제하여, 8.8g(94%)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 244.1 (MH⁺).

B) 2-(t- 뷰톡시카본일 - 사이클로프로필 -아미노)-3-옥소- 뷰티르산 에틸 에스터

아르곤 하에서 -78℃로 냉각된 63ml(THF에서 1M, 63mmol)의 리튬 헥사메틸다이실릴아자이드의 용액을 THF 10ml 중 7.3g(30mmol)의 (t-뷰톡시카본일-사이클로프로필-아미노)-아세트산 에틸 에스터의 용액에 한 방울씩 가했다. 혼합물을 -40℃로 하여 1시간 동안 교반했다. 2.3ml(30mmol)의 염화 아세틸을 가하고, 10% 시트르산 용액을 가하여 반응을 중지시킨 이후에 1시간에 걸쳐 혼합물을 실온이 되도록 했다. 그런 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 1:9 내지 2:8]로 정제하여, 출발 물질로 부분적으로 오염된 5.8g(67%)의 목적 화합물인 무색 오일을 얻었다. MS: 286.1 (MH⁺).

C) 2- 사이클로프로필아미노 -3-옥소- 뷰티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드

6.4g(23mmol)의 2-(t-뷰톡시카본일-사이클로프로필-아미노)-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터에 다이옥세인 내의 10ml의 4M 염산을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 그런 다음, 다이에틸 에터를 가하여, 여과에 의해 3.5g(70%)의 생성물을 분리했다. MS: 186.0 (MH⁺).

D) 3- 몰폴린 -4-일-5- 트라이플루오로메틸 -벤조산

중간체 12B와 유사하게, 3-몰폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-벤조산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다(Belfield, A. J.; Brown, G. R.; Foubister, A. J.; Ratcliffe, P. D. Tetrahedron (1999), 55(46), 13285-13300). MS: 274.0 (M-H^-).

E) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 몰폴린 -4-일-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이 미다졸-4- 카복실산 에틸 에스터

0.4g(2mmol)의 2-사이클로프로필아미노-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터 하이드로클로라이드, 0.6g(2mmol)의 3-몰폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-벤조산, 0.4g(2mmol)의 EDCI 및 0.3g(2mmol)의 HOBT에 2ml의 DMF 및 0.6ml(4mmol)의 트라이에틸아민을 가했다. 용매가 증발에 의해 제거되었을 시간이 경과된 후에, 혼합물을 3시간 동안 교반하여; 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 10% 시트르산 용액, 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 재농축하여, 0.8g(93%)의 조 2-[사이클로프로필-(3-몰폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-벤조일)-아미노]-3-옥소-뷰티르산 에틸 에스터를 얻었다. 이 물질을 5ml의 EtOH에 재용해시키고, 1g(8mmol)의 암모늄 트라이플루오로아세테이트를 가했다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 130℃로 16시간 동안 가열했다. 냉각된 잔류물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액과 CH₂Cl₂로 분리했다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[n-헵테인/EtOAc 6:4]로 정제하여, 0.4g(55%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 424.2 (MH⁺).

F) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 몰폴린 -4-일-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

중간체 9C와 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(3-몰폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 목적 화합물을 제조했다. MS: 396.2 (MH⁺) .

중간체 16

3- 사이클로프로필 -5- 퓨란 -2-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

A) 3- 사이클로프로필 -5- 퓨란 -2-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-카 복실 산 에틸 에스터

아르곤 하에서, THF 10.0ml 중 1.071g(3.23mmol)의 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터(중간체 7B)를 -70℃로 냉각된 3.5ml의 LiHMDS(THF에서 1M 용액, 3.5mmol)에 조금씩 가했다. 반응 혼합물을 -70℃에서 10분 동안, -30℃에서 1시간 동안 교반했다. 그런 다음, -30℃에서 THF 10.0ml 중 0.167g(1.28mmol)의 퓨란-2-카본일 염화물의 용액을 한 방울씩 가한 다음, 반응 혼합물을 -30℃에서 1시간 동안 교반하고 2시간에 걸쳐 실온이 되도록 했다. 갈색 용액을 포화된 NH₄Cl 용액과 EtOAc로 분리했다. 유기상을 소금물(brine)로 세정하고, 수상을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헵테인 1:1)로 정제하여, 0.3g의 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 및 2-[사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-3-퓨란-2-일-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터의 1:2 혼합물을 얻었다. 이 혼합물(0.30g, max. 0.47mmol) 및 0.368g(2.81mmol)의 암모늄 트라이플루오로아세테이트를 실온의 EtOH 5ml에서 10분 동안 교반한 다음; 용매를 증발시키고, 갈색 오일을 110℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH₂Cl₂와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분리하여, 수상을 CH₂Cl₂로 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 증발시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/n-헵테인 1:4)하여, 0.098g(49%)의 흰색 파우더인 목적 화합물을 얻었다. MS: 407.2 (MH⁺) .

B) 3- 사이클로프로필 -5- 퓨란 -2-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-카 복실 산

THF 4ml 중 0.076g(1.87mmol)의 3-사이클로프로필-5-퓨란-2-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 0.013g(5.42mmol)의 LiOH 용액, 2ml의 MeOH 및 2ml의 H₂O를 80℃에서 4.5시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 10% KHSO₄ 용액 및 소금물로 세정했다. 수상을 EtOAc로 2번 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축하여, 69mg(96%)의 흰색 파우더인 목적 화합물을 얻었다. MS: 377.1 (MH⁺).

중간체 17

5- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

A) 5- 브로모 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 메 틸 에스터

DMF 20ml 중 1.826g(5.0mmol)의 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 72)의 교반된 용액을 2.073g(15.0mmol)의 탄산 칼륨으로 실온에서 처리한 다음, 0.62ml = 1.42g(10.0mmol)의 요오도메테인을 가했다. 70시간 후, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, Et₂O로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/CH₂Cl₂ 1:0 내지 0:1)로 정제하여, 1.77g(93%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 379.0 (MH⁺, 1Br).

B) [5- 브로모 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-메탄올

5.62ml(5.6mmol)의 수소화 알루미늄 리튬(THF에서 1mol)을 -70℃로 냉각된 THF 100ml 중 3.55g(9.4mmol)의 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터의 용액에 천천히 가했다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30분 후 -50℃로 냉각하고, i) EtOAc, ii) H₂O 및 iii) HCl(1N)로 가수분해 하고; 실온으로 가온한 후, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/ EtOAc 9:1 내지 1:1)로 정제하여 3.25g(99%)의 무색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 351.0 (MH⁺, 1Br).

C) 5- 브로모 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카브알데하이드

EtOAc 120ml 중 2.80g(8.0mmol)의 [5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄올의 용액을 소량의 4.85g(55.8mmol)의 산화 망간(IV)으로 처리하고; 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안, 50℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각하고, 여과하고(다이칼라이트(dicalite)의 도움으로), 용매를 제거하여, 2.813g(quant.)의 무색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 349.0 (MH⁺, 1Br).

D) 5- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카브알데하이드

MeOH 25ml 중 1.00g(2.9mmol)의 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드의 용액을 3.20ml(17.3mmol)의 메톡사이드 나트륨-용액(MeOH에서 5.4mol)으로 처리한 다음, 48시간 동안 환류 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시키고, 냉수 및 EtOAc을 가한 다음, 혼합물을 EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 4:1 내지 1:1)로 정제하여, 0.926g(quant.)의 밝은 노란색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 301.1 (MH⁺).

E) 5- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산 메 틸 에스터

MeOH 40ml 중 0.300g(1.0mmol)의 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드의 교반된 용액을 0.25g(5.0mmol)의 사이안화 나트륨 및 0.09ml = 0.096g(1.6mmol)의 AcOH, 이어서 2.03g(21mmol)의 산화 망간(IV)으로 처리했다. 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 교반한 다음, 실온으로 냉각하고 여과하여; 용매를 증발시켜서 제거하고, 잔류물에 냉수 및 EtOAc를 가했다. 혼합물을 EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/EtOAc 9:1 내지 4:1)로 정제하여, 0.29g의 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드 및 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터의 약 1:1 혼합물을 얻었다[MS: 331.3 (MH+)].

F) 5- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4- 카복실산

THF/MeOH이 1:1인 10ml 중 0.27g의 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드 및 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 메틸 에스터(ca. 1:1) 혼합물의 교반된 용액을 0.49ml(0.5mmol)의 LiOH 용액(H₂O에서 1.0mol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 34일 동안 교반했다. 그런 다음, 깨진 얼음에 붓고, HCl(1.0N)로 산성화하고, MeCl₂로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 추가적인 정의 없이 사용되는 0.056g(두 단계에 걸쳐 ca. 22%)의 목적 화합물을 얻었다.

실시예 1

(rac)-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-메탄온

MeCN 10ml 중 0.41g(1.0mmol)의 2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 1)의 용액을 0.192g(1.1mmol)의 2-클로로-4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진으로 처리하고 0℃로 냉각했다. 0.33ml = 0.30g(3.0mmol)의 N-메틸몰폴린을 가하고 0℃에서 추가로 2시간 동안 계속 교반했다. 그런 다음, 0.159g(1.1mmol)의 (rac)-다이에틸-피롤리딘-3-일-아민의 용액을 MeCN 5ml에 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 했다. 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 0.39g(73%)의 밝은 갈색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 537.3 (MH⁺).

실시예 2

[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

7.20g(17.5mmol)의 2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 1)을 290ml의 DMF에 용해시키고, 6.846g(17.5mmol)의 HATU로 처리했다. 7.30ml = 5.30g(52.4mmol)의 Et₃N을 가하고, 30분 후, DMF 70ml 중 2.72g(17.5mmol)의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 용액을 가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, Et₂O로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 8.65g(90%)의 밝은 갈색 기포(foam)인 목적 화합물을 얻었다. MS: 549.3 (MH⁺).

실시예 3

[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온

실시예 1에서 설명한 제법과 유사하게, 2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 1) 및 2-[1,4]다이아제판-1-일-에탄올로부터 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 539.3 (MH⁺).

실시예 4

( rac )-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

MeOH 10ml 중 0.230g(0.43mmol)의 (rac)-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 1)의 용액을 0.091g(0.1mmol)의 Pd-C(10%)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H₂로 수소화했다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 완전히 증발시켜서, 0.17g(96%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 411.2 (MH⁺).

실시예 5

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메 탄온

실시예 4에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 수소화하여, 밝은 노란색 검(gum)인 목적 화합물을 얻었다. MS: 423.4 (MH⁺).

실시예 6

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4] 다이아 제판-1-일]- 메탄온

실시예 4에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온(실시예 3)을 수소화하여, 밝은 갈색 검인 목적 화합물을 얻었다. MS: 413.4 (MH⁺).

실시예 7

[5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

DMF 10ml 중 0.275g(0.50mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2) 및 0.140g(1.0mmol)의 4-플루오로페닐 보론산 용액에 2.50ml의 제3 인산 칼륨(물에서 2M), 이어서 0.029g(0.025mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐을 조금씩 가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 그 후 실온으로 냉각한 다음, 깨진 얼음에 붓고, CH₂Cl₂로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 0.20g(76%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 517.4 (MH⁺).

실시예 8

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-3-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.3 (MH⁺).

실시예 9

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-4-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.3 (MH⁺).

실시예 10

4-[2-(3-헥실-페닐)-1-메틸-5-(4-피롤리딘-1- 일-피페리딘- 1-카본일)- 1H-이미다졸 -4-일]-벤조산 메틸 에스터

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 (4-메톡시카본일페닐)보론산과 반응시켜, 밝은 갈색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 557.3 (MH⁺).

실시예 11

4-[2-(3- 헥실 - 페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-카본일)-1H- 이미다졸 -4-일]-벤조산

THF/MeOH이 1:1인 10ml 중 0.15g(0.27mmol)의 4-[2-(3-헥실-페닐)-1-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-1H-이미다졸-4-일]-벤조산 메틸 에스터(실시예 10)의 용액에 0.67ml(0.67mmol)의 수산화 리튬 용액(물에서 1mol)을 조금씩 가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열했다. 10시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 깨진 얼음에 붓고, HCl(물에서 25%)로 산성화하고, CH₂Cl₂/2-프로판올 4:1로 2번 추출하여; 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 0.13g(89%)의 밝은 갈색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 541.2 ([M-H]^-).

실시예 12

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5- 트라이메틸실란일에틴일 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

DMF 10ml 중 0.55g(1.00mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2), 0.057g(0.3mmol)의 구리(I) 요오다이드, 0.117g(0.1mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 및 1.134g(3.00mmol)의 테트라뷰틸암모늄 요오다이드의 현탁액에 2.027ml = 1.471g(14.5mmol)의 Et₃N을 가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0.57ml = 0.394g(4.0mmol)의 트라이메틸실릴아세틸렌을 가하고, 반응을 1시간 동안 70℃까지 가열한 다음 실온으로 냉각했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 0.52g(100%)의 갈색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 519.4 (MH⁺).

실시예 13

[5- 에틴일 -2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

EtOH:THF가 5:1인 10ml 중 0.52g(1.00mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-3-메틸-5-트라이메틸실란일에틴일-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 12)의 용액에 0.277g(2.0mmol)의 고체 탄산 칼륨을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 그런 다음, 깨진 얼음에 붓고, HCl(물에서 25%)에서 산성화하고, CH₂Cl₂로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 0.27g(60%)의 밝은 갈색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 447.4 (MH⁺).

실시예 14

[5-에틸-2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

MeOH 5ml 중 0.13g(0.29mmol)의 [5-에틴일-2-(3-헥실-페닐)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 13)의 용액을 0.031g(0.03mmol)의 Pd-C(10%)로 처리한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 H₂(1bar)로 수소화했다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 0.12g(92%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 451.1 (MH⁺).

실시예 15

[5- 사이클로프로필 -2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

톨루엔 10ml 중 0.275g(0.50mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2), 0.086g(1.0mmol)의 사이클로프로필 보론산 및 0.573g(2.7mmol)의 제3 인산 칼륨 현탁액을 0.30ml의 물, 이어서 0.031g(0.11mmol)의 트라이사이클로헥실포스핀 및 0.012g(0.055mmol)의 아세트산 팔라듐(II)으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고, 이 온도에서 18시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓소, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 4:1)로 정제하여, 0.077g(33%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 463.4 (MH⁺).

실시예 16

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 501.3 (MH⁺).

실시예 17

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-2-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 피리딘-2-일-보론산과 반응시켜, 노란색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.0 (MH⁺).

실시예 18

2-(3- 헥실 - 페닐 )-1- 메틸 -5-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-카본일)-1H- 이미다졸 -4- 카 보나이트릴

DMF 10ml 중 0.275g(0.50mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)의 용액을 0.118g(1.0mmol)의 사이안화 아연 및 0.058g(0.05mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐으로 처리했다. 이 반응 혼합물을 150℃까지 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 그런 다음, 깨진 얼음에 붓고, CH₂Cl₂로 3번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 1:0 내지 9:1)로 정제하여, 0.18g(81%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 448.2 (MH⁺).

실시예 19

[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드를 2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iii) 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 메틸화하여 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iv) 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 노란색 기포인 목적 화합물을 얻었다. MS: 549.1 (MH⁺).

실시예 20

[3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 4에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 수소화하여, 황백색 기포인 목적 화합물을 얻었다. MS: 423.2 (MH⁺).

실시예 21

[3- 메틸 -5-피리딘-3-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 무색 기포인 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.1 (MH⁺).

실시예 22

[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 501.1 (MH⁺).

실시예 23

[3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 트라이메틸실란일에틴일 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 12에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 트라이메틸실릴아세틸렌과 반응시켜, 짙은 갈색 검의 목적 화합물을 얻었다. MS: 519.2 (MH⁺).

실시예 24

[5- 에틴일 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 13에서 설명한 제법과 유사하게, [3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-트라이메틸실란일에틴일-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 23)을 탄산 칼륨과 반응시켜, 무색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 447.2 (MH⁺).

실시예 25

[5-에틸-3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 14에서 설명한 제법과 유사하게, [5-에틴일-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 24)를 수소화하여, 밝은 노란색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 451.2 (MH⁺).

실시예 26

[5-(6- 클로로 -피리딘-3-일)-2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 6-클로로-피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 검의 목적 화합물을 얻었다. MS: 534.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 27

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(2- 메톡시 -피리딘-4-일)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 2-메톡시-피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 검의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.3 (MH⁺).

실시예 28

[5-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 2-클로로-피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 검의 목적 화합물을 얻었다. MS: 534.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 29

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(6- 메톡시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 6-메톡시-피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.3 (MH⁺).

실시예 30

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 2-메톡시-피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 531.5 (MH⁺).

실시예 31

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(3- 하이드록시 - 프로프 -1-인일)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시에 12에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 프로프-2-인-1-올과 반응시켜, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 477.3 (MH⁺).

실시예 32

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(3- 메톡시 - 프로프 -1-인일)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤 리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 12에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 2)을 3-메톡시-프로파인과 반응시켜, 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 491.4 (MH⁺).

실시예 33

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(3- 하이드록시 -프로필)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 14에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-(3-하이드록시-프로프-1-인일)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 31)을 촉매로서 산화 백금을 사용하여 수소화하여, 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 481.4 (MH⁺).

실시예 34

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-5-(3- 메톡시 -프로필)-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 14에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 32)을 촉매로서 산화 백금을 사용하여 수소화하여, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 495.4 (MH⁺).

실시예 35

[5-[3-(4- 플루오로 - 벤질옥시 )-프로필]-2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

DMF 5.0ml 중 0.200g(0.42mmol)의 [2-(3-헥실-페닐)-5-(3-하이드록시-프로필)-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 33) 및 0.107ml = 0.162g(0.83mmol)의 4-플루오로벤질브로마이드 용액을 실온에서 0.036g(0.83mmol)의 수소화 나트륨(미네랄 오일에서 55% 분산액)과 반응시켰다. 125시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 깨진 얼음에 붓고, CH₂Cl₂로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여, 0.063g(26%)의 밝은 노란색 오일인 목적 화합물을 얻었다. MS: 589.0 (MH⁺).

실시예 36

[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iii) 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 메틸화하여 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iv) 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 노란색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 533.1 (MH⁺).

실시예 37

[3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 4에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 36)을 수소화하여, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 407.3 (MH⁺).

실시예 38

[3- 메틸 -5-피리딘-3-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 36)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 무색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 484.4 (MH⁺).

실시예 39

[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 36)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 485.3 (MH⁺).

실시예 40

[3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 트라이메틸실란일에틴일 -3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 12에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 36)을 트라이메틸실릴아세틸렌과 반응시켜, 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 503.3 (MH⁺).

실시예 41

[5-에틴일-3-메틸-2-(3-트라이플루오로 메틸- 페닐)-3H- 이미다졸 -4- 일 ]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 13에서 설명한 제법과 유사하게, [3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-트라이메틸실란일에틴일-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 40)을 탄산 칼륨과 반응시켜, 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 431.4 (MH⁺).

실시예 42

[5-에틸-3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 14에서 설명한 제법과 유사하게, [5-에틴일-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 41)을 촉매로서 산화 백금을 사용하여 수소화하여, 노란색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 435.3 (MH⁺).

실시예 43

1- 메틸 -5-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-카본일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-이 미다 졸-4- 카보나이트릴

실시예 18에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 DMF에서 사이안화 아연 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 반응시켜, 무색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 448.2 (MH⁺).

실시예 44

[3- 메틸 -5-피리딘-4-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 19)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 무색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.2 (MH⁺).

실시예 45

[2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 1) 및 ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)로부터 밝은 적색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 579.3 (MH⁺).

실시예 46

[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 19) 및 ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)로부터 밝은 적색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 579.3 (MH⁺).

실시예 47

[4-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 46)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 531.3 (MH⁺).

실시예 48

[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1- 일 )-피페리딘-1- 일 ]-[3-메틸-5-피리딘-4-일-2-(3-트 라이플루오로메 톡시- 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 46)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.2 (MH⁺).

실시예 49

[4-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[3- 메틸 -5-피리딘-3-일-2-(3-트 라이플루오로메 톡시- 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 46)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 황백색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.3 (MH⁺).

실시예 50

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 45)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 531.3 (MH⁺).

실시예 51

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-4-일-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((R)-2- 하이드록시 메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 45)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.2 (MH⁺).

실시예 52

[2-(3- 헥실 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-3-일-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((R)-2- 하이드록시 메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 45)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.3 (MH⁺).

실시예 53

[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 19) 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올을 출발 물질로 하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것과 마찬가지로 제조됨]으로부터 갈색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 579.1 (MH⁺).

실시예 54

[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[3- 메틸 -5-피리딘-4-일-2-(3-트 라이플루오로메 톡시- 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 53)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 무색 기포의 목적 화합물을 얻었다. MS: 530.1 (MH⁺).

실시예 55

[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온(실시예 53)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 531.1 (MH⁺).

실시예 56

[3-사이클로프로필메틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 1-사이클로프로필메틸-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(중간체 3)을 카복실화하여 3-사이클로프로필메틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; ii) 3-사이클로프로필메틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 573.2 (MH⁺).

실시예 57

[3-사이클로 프로필메틸- 5-피리딘-4- 일 -2-(3-트라이플루오로 메틸- 페닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [3-사이클로프로필메틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 56)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 524.5 (MH⁺).

실시예 58

(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 36)과 [1,4']바이피페리딘일-4-올을 커플링하여, 밝은 적색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 563.2 (MH⁺).

실시예 59

(rac)-(3-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 36)과 (rac)-[1,4']바이피페리딘일-3-올을 커플링하여, 황백색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 563.2 (MH⁺).

실시예 60

[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸로 요오드화하고; iii) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸을 메틸화하여 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 얻고; iv) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 카복실화하여 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 갈색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 601.1 (MH⁺).

실시예 61

[2-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-4-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 60)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 552.1 (MH⁺).

실시예 62

[2-(3,5- 비스 - 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 60)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 553.1 (MH⁺).

실시예 63

[3-사이클로프로필-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 1-사이클로프로필-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(중간체 4)을 카복실화하여 3-사이클로프로필-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; ii) 3-사이클로프로필-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 559.2 (MH⁺).

실시예 64

[3- 사이클로프로필 -5-피리딘-4-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [3-사이클로프로필-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 63)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 510.3 (MH⁺).

실시예 65

[3- 사이클로프로필 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [3-사이클로프로필-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 63)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 511.2 (MH⁺).

실시예 66

[5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 4-트라이플루오로메톡시-벤즈알데하이드를 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 4,5-다이요오도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iii) 4,5-다이요오도-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 메틸화하여 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iv) 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 549.3 (MH⁺).

실시예 67

[3- 메틸 -5-피리딘-4-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 66)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 갈색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.2 (MH⁺).

실시예 68

[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 66)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 501.1 (MH⁺).

실시예 69

[3-에틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 3, 중간체 1F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 알킬화하여 1-에틸-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; ii) 1-에틸-4,5-다이요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 3-에틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; iii) 3-에틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 황백색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 547.1 (MH⁺).

실시예 70

[3-에틸-5-피리딘-4-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤 리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [3-에틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 69)을 피리딘-4-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 498.1 (MH⁺).

실시예 71

[3-에틸-5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [3-에틸-5-요오도-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 69)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 499.2 (MH⁺).

실시예 72

[5- 브로모 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

중간체 1E 및 1F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 4,5-다이브로모-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸(중간체 5)을 요오다이드화 메틸과 알킬화하여 4,5-다이브로모-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; ii) 4,5-다이브로모-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; iii) 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 501.0 (MH⁺, 1Br).

실시예 73

[5- 브로모 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

THF/MeOH이 1:1인 10ml 중 0.15g(0.24mmol)의 벤조산 (S)-1-{1-[5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터 용액[실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-브로모-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 72) 및 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 6C)로부터 제조됨]을 0.59ml(0.59mmol)의 LiOH 용액(H₂O에서 1.0mol)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반했다. 그런 다음, 깨진 얼음에 붓고, HCl(1.0N)로 산성화하고, EtOAc로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂/MeOH 98:2 내지 4:1)로 정제하여, 0.128g(quant.)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 531.0 (MH⁺, 1Br).

실시예 74

[5- 클로로 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7, 중간체 1F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 다음의 반응 순서에 의해 목적 화합물을 얻었다: i) 2-브로모-4,5-다이클로로-1-메틸-1H-이미다졸[Ali, A.; Napolitano, J. M.; Deng, Q.; Lu, Z.; Sinclair, P. J.; Taylor, G. E.; Thompson, Ch. F.; Quraishi, N.; Smith, C. J.; Hunt, J. A.; Dowst, A. A.; Chen, Y-H.; Li, H. PCT Int . Appl . (2006), 288 pp., WO 2006014413 A1]을 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 스즈키 반응하여 4,5-다이클로로-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; ii) 4,5-다이클로로-1-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-클로로-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; iii) 5-클로로-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 황백색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 441.3 (MH⁺, 1Cl).

실시예 75

[5- 클로로 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하 이드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 73에서 설명한 제법과 유사하게, 벤조산 (S)-1-{1-[5-클로로-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터[실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-클로로-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 74) 및 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 6C)로부터 제조됨]를 비누화하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 471.2 (MH⁺, 1Cl).

실시예 76

[3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 7)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 463.3 (MH⁺).

실시예 77

[3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이 드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 7)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 493.3 (MH⁺).

실시예 78

[3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(단계 7B에서 4-트라이플루오로메톡시-벤조일 클로라이드 대신에 3-트라이플루오로메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 7의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 463.3 (MH⁺).

실시예 79

[3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이 드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 78 참조)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 493.3 (MH⁺).

실시예 80

[3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(중간체 8)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 526.4 (MH⁺).

실시예 81

[3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(중간체 8)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 556.4 (MH⁺).

실시예 82

[3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(단계 8A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 8의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 526.4 (MH⁺).

실시예 83

[3- 사이클로프로필 -5-피리딘-3-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(실시예 82 참조)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 556.4 (MH⁺).

실시예 84

[3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 9)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 542.4 (MH⁺).

실시예 85

[3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 9)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 572.4(MH⁺).

실시예 86

[3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(단계 9A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 9의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 542.4 (MH⁺).

실시예 87

[3- 사이클로프로필 -5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(6-하이드록시-피리딘-3-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(실시예 86 참조)과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 572.4 (MH⁺).

실시예 88

[3- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(중간체 10)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 573.2 (MH⁺).

실시예 89

[3- 사이클로프로필 -5-(2- 메틸설판일 -피리미딘-5-일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 나트륨염(단계 10A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 10의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체를 얻었다. MS: 573.2 (MH⁺).

실시예 90

[3- 사이클로프로필 -5-피리미딘-5-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

EtOH 1ml 중 0.08g(0.14mmol)의 [3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 88)의 용액에 넉넉한 스패튤라의 라니 니켈(Rainey nickel)을 가했다. 반응이 하이플로에 의해 여과되어 농축되었을 시간 이후에, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂/MeOH 8:2]로 정제하여, 0.03g(38%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 527.2(MH⁺)

실시예 91

[3- 사이클로프로필 -5-피리미딘-5-일-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 90에서 설명한 제법과 유사하게, [3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 89)을 에탄올에서 라니 니켈로 처리하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 527.2 (MH⁺).

실시예 92

[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H-이 미다 졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

0.06g(0.1mmol)의 [3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 88)을 1ml의 DMA 및 0.5ml의 하이드라진 일수화물에 용해시켰다. 용매가 증발되었을 시간 이후에, 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열한 다음, EtOH에 재용해시키고, 넉넉한 스패튤라의 라니 니켈을 가했다. 하이플로에 의해 여과되고 농축되었을 시간 이후에, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂/MeOH 8:2]로 정제하여, 0.01g(17%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 542.2(MH⁺).

실시예 93

[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3- 사이클로프로필 -2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H-이 미다 졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

0.2g(0.2mmol)의 [3-사이클로프로필-5-(6-다이벤질아미노-피리딘-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 11)을 3ml의 HBr/아세트산에 용해시키고, 혼합물을 100℃로 24시간 동안 가열했다. 용매를 증발시키고, CH₂Cl₂에서 취한 잔류물을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂/MeOH 8:2]로 정제하여, 0.05g(39%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 541.2 (MH⁺)

실시예 94

[5-(6-아미노-피리딘-3- 일 )-3-사이클로 프로필 -2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이 미다 졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 93에서 설명한 제법과 유사하게, [3-사이클로프로필-5-(6-다이벤질아미노-피리딘-3-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(단계 11A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 11의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)을 100℃에서 HBr/아세트산과 반응시켜, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 541.2 (MH⁺).

실시예 95

[3- 사이클로프로필 -5-(1H-[1,2,4] 트라이아졸 -3-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

25% HCl을 몇 방울 가하여 산성화된 MeOH 1ml 중 0.07g(0.1mmol)의 [5-(1-벤질-1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 12)의 용액 및 활성화된 차콜 상의 넉넉한 스패튤라의 10% 팔라듐을 16시간 동안 하나의 수소 분위기 하에서 교반했다. 그런 다음, 혼합물을 하이플로에 의해 여과하고, 농축하고, CH₂Cl₂에서 잔류물을 취했다. 유기상을 포화된 탄산 수소 나트륨 용액으로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 농축했다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[CH₂Cl₂/MeOH 9:1 내지 8:2]로 정제하여, 0.04g(64%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 516.2 (MH⁺).

실시예 96

[3- 사이클로프로필 -5-(2- 하이드록시 -피리미딘-5-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

DMSO 0.5ml 중 0.06g(0.1mmol)의 [3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 88)의 용액 및 0.1ml의 6M 수산화 나트륨 용액을 100℃로 3시간 동안 가열했다. 아이솔루트(Isolute) SPE 103 카트리지를 사용하여 DMSO를 제거하고, 예비 HPLC에 의해 조 생성물을 정제하여, 0.01g(22%)의 무색 무정형 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 543.2 (MH⁺).

실시예 97

[3- 사이클로프로필 -5-(1H- 피라졸 -4-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미 다졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 95에서 설명한 제법과 유사하게, [5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 13)을 챠콜 상의 10% 팔라듐으로 수소화하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 515.2(MH⁺).

실시예 98

[3- 사이클로프로필 -5-(1H- 피라졸 -4-일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미 다졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 95에서 설명한 제법과 유사하게, [5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(단계 13A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 13의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)을 챠콜 상의 10% 팔라듐으로 수소화하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 515.2 (MH⁺).

실시예 99

[3- 사이클로프로필 -5-(1H-[1,2,3] 트라이아졸 -4-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 95에서 설명한 제법과 유사하게, [5-(1-벤질-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 14)을 챠콜 상의 10% 팔라듐으로 수소화하여, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 516.2 (MH⁺).

실시예 100

[3- 사이클로프로필 -5-(2- 하이드록시 -피리딘-4-일)-2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페 닐)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(단계 9A에서 [사이클로프로필-(4-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터 대신에 [사이클로프로필-(3-트라이플루오로메톡시-벤조일)-아미노]-아세트산 에틸 에스터를 사용하고, 6-벤질옥시-니코틴산 대신에 2-벤질옥시-아이소니코틴산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 9의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 542.2 (MH⁺).

실시예 101

[3- 사이클로프로필 -5-(2- 하이드록시 -피리딘-4-일)-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(단계 9A에서 6-벤질옥시-니코틴산 대신에 2-벤질옥시-아이소니코틴산을 사용하는 것을 제외하고는, 중간체 9의 제법에서 설명한 순서와 유사하게 제조됨)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 542.2 (MH⁺).

실시예 102

[3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 몰폴린 -4-일-5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미 다졸-4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(3-몰폴린-4-일-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 15)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 532.2 (MH⁺).

실시예 103

[3- 사이클로프로필 -5- 퓨란 -2-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 3-사이클로프로필-5-퓨란-2-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 16)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 515.3 (MH⁺).

실시예 104

[5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 4-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸로 변환하고; ii) 2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 4,5-다이요오도-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iii) 4,5-다이요오도-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 메틸화하여 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; iv) 4,5-다이요오도-1-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸을 카복실화하여 5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 533.2 (MH⁺).

실시예 105

[2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3,4-다이클로로-벤즈알데하이드를 변환하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-1H-이미다졸을 얻고; ii) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-1H-이미다졸을 요오드화하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸을 얻고; iii) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이요오도-1H-이미다졸을 메틸화하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 얻고; iv) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸을 카복실화하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 갈색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 533.1 (MH⁺, 2Cl).

실시예 106

[5- 메톡시 -3- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, 5-메톡시-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산(중간체 17)과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 밝은 갈색 오일의 목적 화합물을 얻었다. MS: 453.3 (MH⁺).

실시예 107

[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 485.3 (MH⁺).

실시예 108

[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 105)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 485.3 (MH⁺, 2Cl).

실시예 109

[3- 메틸 -5-피리딘-3-일-2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤 리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)를 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 484.3 (MH⁺).

실시예 110

[2-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3- 메틸 -5-피리딘-3-일-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [2-(3,4-다이클로로-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 105)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 484.3 (MH⁺, 2Cl).

실시예 111

[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)을 2-아미노-피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 499.7 (MH⁺).

실시예 112

[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)을 6-아미노-피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 황백색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 499.2 (MH⁺).

실시예 113

[5-(6- 하이드록시 -피리딘-3-일)-3- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)을 6-하이드록시-피리딘-3-일-보론산 피나콜 에스터와 반응시켜, 황백색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 500.2 (MH⁺).

실시예 114

[5-(2- 메톡시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 104)을 2-메톡시-피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 515.3 (MH⁺).

실시예 115

[5-(2- 하이드록시 -피리미딘-5-일)-3- 메틸 -2-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

MeCl₂ 10ml 중 0.25g(0.49mmol)의 [5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-3-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 114)의 용액을 0℃로 냉각한 다음; 0.97ml(1.0mmol)의 삼브롬화 붕소 용액(MeCl₂에서 1.0mol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온했다. 3시간 후, 깨진 얼음에 붓고, 수성 탄산 수소 나트륨 용액으로 중화시킨 다음, MeCl₂로 2번 추출하여; 유기상을 물로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과 및 증발시켜, 0.089g(37%)의 노란색 고체인 목적 화합물을 얻었다. MS: 501.2 (MH⁺).

실시예 116

[5-요오도-3-메틸-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온

중간체 1B, 1D-F 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-카브알데하이드를 5-(1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘으로 변환하고; ii) 5-(1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 요오드화하여 5-(4,5-다이요오도-1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 얻고; iii) 5-(4,5-다이요오도-1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 메틸화하여 5-(4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 얻고; iv) 5-(4,5-다이요오도-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-피리딘을 카복실화하여 5-요오도-3-메틸-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; v) 5-요오도-3-메틸-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-이미다졸-4-카복실산과 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 커플링하여, 황백색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 534.1 (MH⁺).

실시예 117

[3- 메틸 -5-피리딘-3-일-2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 116)을 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 485.4 (MH⁺).

실시예 118

[3- 메틸 -5-피리미딘-5-일-2-(6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-3H- 이미다졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온

실시예 7에서 설명한 제법과 유사하게, [5-요오도-3-메틸-2-(6-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 116)을 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜, 무색 무정형 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 486.3 (MH⁺).

실시예 119

[3- 사이클로프로필 -5-피리미딘-5-일-2-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-3H- 이미다졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온

실시예 90, 중간체 9C 및 실시예 2에서 설명한 제법과 유사하게, i) 3-사이클로프로필-5-(2-메틸설판일-피리미딘-5-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(중간체 10B)를 에탄올에서 라니 니켈로 처리하여 3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터를 얻고; ii) 3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터를 비누화하여 3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산을 얻고; iii) 3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-카복실산과 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드[(S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 출발하는 것을 제외하고는, ((R)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 2)에서 설명한 것처럼 제조됨]를 커플링하여, 밝은 노란색 고체의 목적 화합물을 얻었다. MS: 557.2 (MH⁺).

실시예 A

다음의 성분을 함유하는 필름 피복된 정제는 종래의 방법으로 제조될 수 있다:

활성 성분을 체로 쳐서 미결정성 셀룰로오스와 혼합하고, 그 혼합물을 물에서 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 압축하여, 각각 120 또는 350㎎의 중심부를 얻는다. 중심부는 상기한 필름 피복의 수용액/현탁액으로 칠해진다.

실시예 B

다음의 성분을 함유하는 캡슐은 종래의 방법으로 제조될 수 있다:

구성요소는 체로 쳐서 혼합하여, 사이즈 2의 캡슐에 채워진다.

실시예 C

주사액은 다음의 조성을 가질 수 있다:

활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 적정한다. 잔량의 물을 가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알을 채우고, 살균한다.

실시예 D

다음의 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 종래의 방법으로 제조될 수 있다:

활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용해조에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 제법에 따라 처리한다.

실시예 E

다음 성분을 함유한 사쉐(Sachet)는 종래의 방법으로 제조될 수 있다:

활성 성분을 락토오스, 미결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 혼합하고, 물에서 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화했다. 과립을 스테아르산 마그네슘 및 향료 첨가제와 혼합하여 사쉐를 채운다.

Claims (27)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
   화학식 I
   

   

   
   상기 식에서,
   

   

   는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1-일이고;
   E는 N 또는 CH이고, 단 R¹ 또는 R²는 H를 치환함으로써 C에 결합될 수 있고;
   R¹ 및 R²는 독립적으로 수소, 할로젠, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알콕시 또는 몰폰린일이고, 단 R¹ 및 R² 중 하나는 수소가 아니고;
   R³ 및 R⁴는 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알콕시이고;
   R⁵는 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬이고;
   R⁶은 수소, C_1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C_1-6 알킬, C_2-6 알켄일, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알켄일, 하이드록시 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알켄일, C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알켄일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알킨일, C_1-6 알콕시, 할로 C_1-6 알콕시, C_3-7 사이클로알킬, C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 퓨란일, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피라졸일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 트라이아졸일 또는 선택적으로 치환된 페닐-메톡시-C_1-6 알킬이고;
   m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
   R⁷은, 고리 탄소 원자에 결합될 때, 독립적으로 하이드록시 C_1-6 알킬, 하이드록시, 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일, 또는 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 아미노이고;
   단,

   

   는 카본일기 또는 헤테로 원자에 직접 결합하지 않는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고;
   

   

   는 헤테로 원자에 직접 결합하는 질소 원자를 함유하지 않고;
   달리 명시되지 않는 한,
   용어 "선택적으로 치환된 페닐"은, 할로젠, 카복시 및 C_1-6 알콕시카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐을 의미하고;
   용어 "선택적으로 치환된 퓨란일", "선택적으로 치환된 피리딘일", "선택적으로 치환된 피라졸일", "선택적으로 치환된 피리미딘일" 및 "선택적으로 치환된 트라이아졸일"은 독립적으로, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, 하이드록시, C_1-6 알콕시, 할로젠, 아미노, 모노- 또는 다이-C_1-6 알킬 치환된 아미노, 및 C_1-6 알킬싸이오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 퓨란일, 피리딘일, 피라졸일, 피리미딘일 및 트라이아졸일을 의미하고;
   용어 "헤테로알콕시"는, 1개 이상의 하이드록시로 치환된 C_1-6 알콕시를 의미하고;
   용어 "아실"은 R-C(O)-(이때, R은 C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬, C_3-7 사이클로알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬 C_1-6 알킬임)를 의미한다.
2. 제 1 항에 있어서,
   E가 CH이되, R¹ 또는 R²가 H를 치환함으로써 C에 결합될 수 있고, R¹ 및 R²가 독립적으로 수소, 할로젠, C_1-6 알콕시, C_1-6 알킬, 할로 C_1-6 알킬 또는 할로 C_1-6 알콕시인 화합물.
3. 삭제
4. 제 2 항에 있어서,
   

   

   가 피페리딘-1-일인 화합물.
5. 제 1 항에 있어서,
   m이 1인 화합물.
6. 삭제
7. 삭제
8. 제 1 항에 있어서,
   R⁷이 피롤리딘-1-일 또는 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일인 화합물.
9. 제 1 항에 있어서,
   

   

   가 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일 또는 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일인 화합물.
10. 삭제
11. 제 1 항에 있어서,
    R¹ 및 R² 중 하나가 수소이고, 나머지가 n-헥실, 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시인 화합물.
12. 삭제
13. 제 1 항에 있어서,
    R³ 및 R⁴가 수소인 화합물.
14. 제 1 항에 있어서,
    R⁵가 C_1-6 알킬 또는 C_3-7 사이클로알킬인 화합물.
15. 제 1 항에 있어서,
    R⁵가 메틸인 화합물.
16. 삭제
17. 제 1 항에 있어서,
    R⁶이 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알킨일, 하이드록시 C_2-6 알킨일 또는 C_1-6 알콕시 C_2-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C_2-6 알킨일, C_3-7 사이클로알킬, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 퓨란일, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피라졸일, 선택적으로 치환된 피리미딘일, 선택적으로 치환된 트라이아졸일 또는 선택적으로 치환된 페닐-C_1-6 메톡시-C_1-6 알킬인 화합물.
18. 제 1 항에 있어서,
    R⁶이 C_2-6 알킨일, 할로젠, 사이아노, 선택적으로 치환된 퓨란일, 선택적으로 치환된 피리딘일, 선택적으로 치환된 피라졸일, 선택적으로 치환된 피리미딘일 또는 선택적으로 치환된 트라이아졸일인 화합물.
19. 제 1 항에 있어서,
    R⁶이 피리딘일, 피리미딘일, 요오도, 에틴일 또는 사이아노인 화합물.
20. 제 1 항에 있어서,
    [2-(3-헥실-페닐)-3-메틸-5-피리미딘-5-일-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-에틴일-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    1-메틸-5-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-카보나이트릴,
    [3-메틸-5-피리딘-4-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [2-(3-헥실-페닐)-5-요오도-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-요오도-3-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온,
    [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온,
    [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[3-메틸-5-피리딘-4-일-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-메틸-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-피리딘-3-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-(6-아미노-피리딘-3-일)-3-사이클로프로필-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-(1H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-(1H-피라졸-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [3-사이클로프로필-5-(2-하이드록시-피리딘-4-일)-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온, 또는
    [3-사이클로프로필-5-피리미딘-5-일-2-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-3H-이미다졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
    인 화합물.
21. 하기 화학식 II의 화합물과 화학식

    

    의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    

    

    
    [화학식 II]
    

    

    
    상기 식에서,
    

    

    , m, E, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 제 1 항에서 정의된 바와 동일하다.
22. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 11 항, 제 13 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈(CLI), 취약성 동맥경화반 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 중풍, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 아테롬 혈전증, 당뇨병/중증 하지 허혈(CLI)에서의 화상/궤양 또는 천식의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
23. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 11 항, 제 13 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
24. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 8 항, 제 9 항, 제 11 항, 제 13 항 내지 제 15 항 및 제 17 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    케모카인 수용체 2(CCR-2 수용체) 길항제, 케모카인 수용체 3(CCR-3 수용체) 길항제 또는 케모카인 수용체 5(CCR-5 수용체) 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
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