KR20100039416A - 신규의 피라졸 유도체 - Google Patents

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KR20100039416A
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알프레드 빙게리
루케 그린
구이도 하트만
한스 피 메르키
파트리지오 마테이
파비엔느 리클린
올리비에 로슈
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규의 피라졸 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00162

상기 식에서,
Figure pct00163
, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
이들 화합물은 CCR2 수용체 및/또는 CCR5 수용체의 길항제이고, 약제로 사용될 수 있다.

Description

신규의 피라졸 유도체{NEW PYRAZOL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규의 피라졸 유도체, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 식에서,
Figure pct00002
는 4 내지 8개 고리 원자들의 비-방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자이며, 단
Figure pct00003
가 제 2 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 고리 질소 원자는 또 다른 헤테로원자 또는 카보닐 기 어느 것에도 직접적으로 결합되지 않고;
X는
Figure pct00004
이고;
Y는 6개 고리 원자들의 방향족 단환 라디칼인 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자이며, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은, C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, C1 -6 알킬비닐, 할로 C1 -6 알킬비닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬비닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴비닐, 임의적으로 치환된 페닐비닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴비닐, C1 -6 알킬에티닐, 할로 C1 -6 알킬에티닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬에티닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴에티닐, 임의적으로 치환된 페닐에티닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴에티닐, C1 -6 알킬카보닐아미노, 할로 C1 -6 알킬 카보닐아미노, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬카보닐아미노, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 임의적으로 치환된 페닐카보닐아미노 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴카보닐아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4는, 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로겐, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 페닐-C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬, 나이트로, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐, C1 -6 알킬설포닐, 또는 C1-6 알킬, 아실, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아미노, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환되고;
R1, R2, R3 및 R4 중 두 개가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3 -7 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
고리 질소 원자에 부착되는 경우, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이고;
R5는 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 트라이메틸실라닐 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 트라이메틸실라닐 C2 -6 알케닐, 트라이메틸실라닐 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 페닐-메톡시-C1 -6 알킬이고;
R6은 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 C1 -6 알킬카보닐아미노 C1 -6 알킬이며;
단, Y가 모노- 또는 다이-플루오로 치환된 페닐, 모노- 또는 다이-메틸 치환된 페닐, 모노-클로로 치환된 페닐, 모노-메톡시 치환된 페닐, 모노-페닐 치환된 페닐, 모노-클로로-모노-메틸 치환된 페닐, 모노-플루오로-모노-메톡시 치환된 페닐 및 모노-클로로 치환된 피리딜인 화합물은 배제된다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제 및 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 CCR2 수용체(케모카인 수용체 2/단핵세포 주화성 단백질 1 수용체) 길항제이면서 CCR5 수용체(케모카인 수용체 5) 길항제이다. 케모카인은 백혈구에 대한 화학주성인자로 기능하는 작은 분비된 전염증성 사이토카인 계열이다. 이들은 염증 또는 항상성 신호에 반응하여 백혈구의 이동을 촉진한다. 케모카인은 부착 분자들의 주화성 구배 및 활성화를 이룸으로써 혈관상을 왕래하여 림프 또는 주변 조직 내로의 유도된 이동을 조정한다. 주화성은 수용체(GPCR)에 케모카인이 결합될 때, Ca-유동 증가, cAMP 생성 억제, 세포골격의 재배열, 인테그린 및 세포 이동 과정의 활성화, 및 부착 단백질 발현의 증가를 비롯한 신호전달 경로(signaling pathway)를 개시함으로써 시작된다.
단핵세포 주화성 단백질 1(CCL2)은 상이한 백혈구 서브세트, 특히 단핵세포 상의 CCR2 수용체를 통해 상기 질환에서의 염증 과정을 매개하는 주요 케모카인인 것으로 생각된다. 특히, CCR2 및 이의 리간드는 죽상경화증, 말초 혈관 질환 및 중증하지허혈의 발달에 관여하는 것으로 생각된다. MCP-1/CCR2 경로가 단핵세포/마크로파지 점증에 대해, 또한 내막 과형성 및 죽상경화증 병변의 형성 및 안정성에 대해 필수적인 것임을 보여주는, wt 또는 apoE-/- 또는 LDL-R-/- 배경에서 MCP-1 및 CCR2 ko 마우스의 동물 모델로부터의 많은 양의 정보가 있다. 또한, 부상후 인간, 및 혈관상에서를 비롯한 다양한 염증 과정에서 MCP-1/CCR2 경로의 관여를 기재하고 있는 다양한 보고서가 있다. CCR2는 또한 류마티스 관절염, 천식, 다발성 경화증, 이식 거부반응, 및 신장해 및 말초 혈관 질환에서 특히 두드러진 영향을 갖는 허혈 재관류 손상과 같은 염증 요소를 갖는 질환에서 중요하다. 또한, 임상전 데이타에 의하면, CCR2 및 이의 리간드는 대사 증후군이 비만 및 당뇨 질환의 보다 심각한 단계로 진행하는 것과 관계되어 있다고 한다. CCR2는 또한 HIV 감염과 관련되어 있으며, 결과적으로 숙주 세포 내로 바이러스를 침투시키기 위한 보조 수용체로 작용하는 CCR5와의 이종이합체화(heterodimerization)를 통해 자가면역질환의 과정에 관여한다.
따라서, CCR2는 전술된 질환의 치료를 위한 새로운 약제의 표적일 수 있다.
본 발명은, CCR5에서도 약간의 길항제 활성을 갖는, CCR2 수용체 길항제인 화학식 I의 신규의 화합물을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 기재된다.
"헤테로원자"란 용어는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 염소 및 불소가 바람직하다.
"C1 -6 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 분지형 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. "C1 -8 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소원자 1 내지 8개를 갖는 분지형 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 의미한다. 상기 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-헥실과 같은 라디칼로 더욱 예시된다.
"할로 C1 -6 알킬"이란 용어는 하나 이상의 동일하거나 다른 할로겐 원자에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다.
"C3 -7 사이클로알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 7개 고리 탄소의 포화 일가 단환 탄화수소 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실을 의미한다.
"C1 -6 알콕시"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, R'이 C1 -6 알킬인 R'-O- 기를 의미한다.
"할로 C1 -6 알콕시"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐에 의해 치환된 C1 -6 알콕시를 의미한다.
"C2 -6 알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 3 내지 6개 탄소원자를 갖고 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 용어는 에테닐, 2-프로페닐과 같은 라디칼로 더욱 예시된다.
"하이드록시 C2 -6 알케닐" 또는 "C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐"이란 용어는 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시 기 또는 C1 -6 알콕시 기에 의해 치환된 C2 -6 알케닐을 의미하며, 가장 바람직하게는 하이드록시 C3 -6 알케닐 및 C1 -6 알콕시 C3 -6 알케닐 기이다.
"C2 -6-알키닐"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 2 내지 6개 탄소원자를 갖는 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 용어는 에티닐, 2-프로피닐과 같은 라디칼로 더욱 예시된다.
"하이드록시 C2 -6 알키닐" 또는 "C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐"이란 용어는 각각 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시 기 또는 C1 -6 알콕시 기에 의해 치환된 C2 -6 알키닐을 의미하며, 가장 바람직하게는 하이드록시 C3 -6 알키닐 및 C1 -6 알콕시 C3 -6 알키닐 기이다.
"아실"이란 용어는 R-C(O)-을 의미하며, 여기서 R은 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬이다.
"헤테로알킬"이란 용어는 나이트로, 하이드록시, 시아노, C1 -6 알콕시, 포밀, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 의미한다.
"헤테로알콕시"란 용어는 나이트로, 하이드록시, 시아노, C1 -6 알콕시, 포밀, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 -6 알콕시를 의미한다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 1 내지 3개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C이며 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소원자 중 1 또는 2개가 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된 4 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 단환 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"이란 용어는 1 내지 3개 고리 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자가 C인 5 내지 10개 고리 원자의 방향족 단환 또는 이환 라디칼을 의미한다.
"임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬"이란 용어는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 C3 -7 사이크로알킬을 의미한다.
"임의적으로 치환된 페닐"이란 용어는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 페닐을 의미한다.
"임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"이란 용어는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, C1 -6 알킬카보닐아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐 로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 의미한다.
"임의적으로 치환된 헤테로아릴"이란 용어는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1-6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐, C1 -6 알킬설포닐 및 -NHCO-C1 -6 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"C1 -6 알킬설포닐", "C1 -6 알킬설피닐" 및 "C1 -6 알킬티오"란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, C1 -6 알킬-SO2-, C1 -6 알킬-SO- 및 C1 -6 알킬-S-을 각각 의미한다.
상기 제공된 정의를 갖는 화학 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리적으로 양립가능한 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산을 갖는 화학식 I의 화합물의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 이러한 염을 지칭한다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"란 후속적으로 기재되는 현상 또는 상황이 일어날 수 있으나 일어나지 않아도 되고, 상기 기재내용이 상기 현상 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예컨대, "알킬 기에 의해 임의적으로 치환된 아릴기"는 알킬이 존재할 수 있으나 존재하지 않아도 되며 상기 기재내용이 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되는 경우 및 아릴 기가 알킬 기에 의해 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 또는 달리 비-바람직하지 않은 약학 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의사의 이용뿐만 아니라 인간의 약학적 이용에 허용가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 특허청구범위에 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 또는 그보다 많은 상기 부형제 둘 다를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 특성 또는 순서 또는 원자의 공간 배열이 다른 화합물을 "이성체"라고 한다. 원자의 공간 배열이 다른 이성체를 "입체이성체"라고 한다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체 이성체를 "부분입체 이성체"라 하고, 서로 포개어지지 않는 거울상 이미지인 입체 이성체를 "거울상 이성체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예컨대 탄소원자가 4개의 다른 기에 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성체가 가능하다. 거울상 이성체는 비대칭 중심의 절대 배치형태를 특징으로 할 수 있으며, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-배열 법칙에 의해, 또는 분자가 편광판을 회전시키고 우회전성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체)으로 지칭되는 방식으로 기재된다. 키랄 화합물은 개별 거울상 이성체 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별적인 거울상 이성체 및 그의 라세미체 또는 비라세미체 혼합물 둘 다뿐만 아니라 개별적인 에피머(epimer) 및 그의 혼합물을 포함하고자 한다. 입체화학 결정 및 입체이성체 분리의 방법이 당해 분야에 널리 알려져 있다(문헌[Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992] 참조).
본 발명의 최 광의의 정의가 앞서 기재되어 있으나, 화학식 I의 특정 화합물이 바람직하다.
i) 화학식 I의 화합물에서,
Figure pct00005
는 바람직하게는 다이아제판-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이고, 더욱 바람직하게는 피페리딘-1-일이다.
ii) 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 R1, R2, R3 및 R4 중 두 개는 수소이고, 나머지 두 개는
고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소; 하이드록시; C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아미노; 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환되고,
이들이 동일한 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고,
고리 질소 원자에 부착되는 경우, 나머지 두 개는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬이다.
더욱 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중 세 개는 수소이고, 나머지 한 개는 고리 탄소 원자에 부착되고 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된다.
또한, 더욱 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4 중 세 개는 수소이고, 나머지 한 개는 고리 탄소 원자에 부착되고 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일이고, 이때 상기 피롤리딘-1-일의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된다. 하이드록시, 메틸카보닐아미노와 같은 C1 -6 알킬 카보닐아미노 또는 하이드록시 메틸과 같은 하이드록시 C1 -6 알킬은 피롤리딘-1-일의 치환체로 특히 바람직하다. 비치환된 피롤리딘-1-일이 또한 특히 바람직하다.
Figure pct00006
이 또한
Figure pct00007
로 바람직하다.
iii) 화학식 I의 화합물에서, X는 바람직하게는
Figure pct00008
이다.
iv) 화학식 I의 화합물에서, R5는 바람직하게는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, 더욱 바람직하게는 R5는 C1 -6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬이고, R5는 특히 메틸 또는 사이클로프로필이다.
v) 화학식 I의 화합물에서, R6는 바람직하게는 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 R6는 C1 -6 알킬이고, R6는 특히 메틸이다. 헤테로아릴, 특히 피리딜 또는 피리미딘일이 또한 R6에 바람직하다.
vi) 화학식 I의 화합물에서, Y는 바람직하게는 6개 고리 원자의 방향족 단환 라디칼인 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 1 또는 2개 고리 원자는 are 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은 C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 할로겐, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬비닐, 임의적으로 치환된 페닐비닐, C1 -6 알킬에티닐, 임의적으로 치환된 페닐에티닐, 할로 C1 -6 알킬 카보닐아미노 및 임의적으로 치환된 페닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체에 의해 치환된다. 더욱 바람직한 치환체는 클로로, 할로 C1 -6 알킬 및 할로 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체이다. 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시가 치환체로서 특히 바람직하다.
Y로서 바람직한 헤테로아릴은 피리딜 또는 피리미딘일, 특히 피리딜이다.
트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시인 1개 치환체에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이 Y로서 특히 바람직하다. 2개의 염소에 의해 치환된 페닐 또는 피리딜이 또한 Y로서 바람직하다.
vii) Y가 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시이고, R5가 사이클로프로필이고, R6이 피리딜, 피리미딘일 또는 메틸인 화합물이 특히 바람직하다.
viii) 본 발명의 바람직한 화합물은 하기인 화학식 I의 화합물이다:
[3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
7-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3,7-트라이아자-스피로[4.4]노난-2,4-다이온,
[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
N-((R)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드,
[5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-피리딘-3-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
N-((R)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드, 또는
N-((3R,5S)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드.
일반적인 합성 절차
화학식 I의 화합물은 당해 분야에 알려진 방법, 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야 숙련자들에게 알려져 있다. 출발물질은 상업적으로 구입가능 또는 공지되어 있거나 또는 본원에 인용된 문헌에 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 합성은 반응식 3 및 4에 기재되어 있다. 반응식 1 및 2는 중간체의 합성을 기술한 것이다.
[반응식 1]
Figure pct00009
(반응식 1에서, R5, R6 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고, 알킬은 C1 -6 알킬을 의미한다.)
아닐린 1(반응식 1)은 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예컨대, 아닐린은 상응하는 나이트로 화합물의 환원에 의해 입수될 수 있고, 알크-1-인일 기와 같은 치환체를 갖는 아닐린은 소노가시라(Sonogashira) 반응 조건: 실온 내지 약 100℃에서 피페리딘 중의 구리(I) 요오드화물 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0)에 의한 처리 하에서의 알크-1-인과의 반응에 의해 브로모 또는 요오도 작용기를 수반하는 아닐린으로부터 제조될 수 있다. 임의적으로, 아닐린 1에 존재하는 임의의 치환체는 상기 합성의 임의의 상태, 예컨대 이중 또는 삼중 결합의 단일 결합으로의 수소화에서 개질될 수 있다. 하이드라진 2는 공지되어 있거나 또는 아질산 나트륨 및 0℃ 내지 RT에서 25% 수성 염산 중에서 주석(II) 클로라이드에 의한 환원을 이용하여 문헌[Witte, John; Boekelheide, V. Journal of Organic Chemistry (1972), 37(18), 2849-53]에 기재된 절차에 의해 아닐린 1로부터 제조될 수 있다(단계 a). 이어서, 피라졸 4는 예컨대 문헌[Richter, Rob. Helvetica Chimica Acta (1952), 35, 478-85]과 유사하게 수성 아세트산 중에서 하이드라진 3 및 베타-다이케토 에스터 3를 시작으로 합성될 수 있다. 베타-다이케토 에스터 3은 상업적으로 입수가능하거나 또는 2℃ 내지 RT에서 무수 염화 마그네슘 및 CH2Cl2의 존재 하에서 또는 0℃에서 THF 중의 iPrMgCl을 사용하여 상기 베타-케토 에스터와 상응하는 산 클로라이드의 반응으로부터 합성될 수 있다.
다르게는, 베타-다이케토에스터 3은 2℃ 내지 RT에서 MeCN 중의 세슘 카보네이트 및 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트에 의해 메틸 에놀에터 3a로 전환된 다음, -20℃ 내지 RT에서 Et3N의 존재 하에 MeOH와 같은 용매 중의 HCl 염으로서 하이드라진 2와 반응하여 피라졸 4를 제공할 수 있다. 피라졸 4는 또한 문헌[J Jung. Tetrahedron (2002), 58, (18), 3639-3639]에 기재된 바와 같이 합성된 피라졸 6에 의해 제조된 다음, 순차적으로 100 내지 160℃에서 DMA 중의 구리 요오화물 및 세슘 카보네이트의 존재 하에서 브로모 또는 요오도 또는 클로로(헤테로아릴의 경우) 화합물 5와 커플링될 수도 있다(단계 c).
RT 내지 40℃에서 DMSO 또는 알코올계 용매 중의 수성 NaOH에 의한 에스터 4의 가수분해로 산 7을 제공할 수 있다(단계 d).
[반응식 2]
Figure pct00010
(반응식 2에서, R5, R6 및 Y는 앞서 정의된 바와 같고, 알킬은 C1 -6 알킬을 의미한다.)
치환된 아세토페논 및 헤테로아릴 케톤 11은 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(반응식 2). 옥살레이트 유도체에 의한 화합물 11의 아실화는 표준 조건 하에서, 예컨대 에탄올과 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 50℃의 온도에서 나트륨 에톡사이드와 같은 염기의 존재 하에서 다이에틸 옥살레이트에 의해, 또는 에터와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 주위 온도에서 리튬 헥사메틸다이실라자이드에 의해 수행되어, 후속적인 산성화 이후에 유리 에틸 피루베이트 12를 형성할 수 있다(단계 a). 다르게는, 피루베이트 12는 i) 예컨대 아세토나이트릴과 같은 용매에서 0℃ 내지 40℃의 온도에서 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 트라이메틸실릴 클로라이드에 의한 처리를 통한, 케톤 11의 상응하는 실릴 에놀 에터 13로의 전환(단계 b) 및 ii) 예컨대 아연 클로라이드에 의한 금속 에놀 에터의 동일계 형성에 이은, 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 용매에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 에틸 옥살일 클로라이드와 같은 아실화 시약에 의한 후속적인 아실화(단계 c)에 의해 합성될 수 있다. 피루베이트 12는 하이드라진 H2NNHR6 14(이는 상업적으로 입수가능하거나, 공지되어 있거나, 또는 예컨대 주위 온도 내지 에탄올과 같은 용매 중에서 상기 용매의 환류 온도에서, 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다)에 의한 축합을 통해 위치이성체성 피라졸 15 및 16로 전환될 수 있다(단계 d). 다르게는, 피라졸 15 및 16은 i) 바람직하게는 에탄올 중에서 환류 온도에서 피루베이트 12와 하이드라진의 반응(단계 e) 및 ii) 예컨대 20℃ 내지 에탄올과 같은 용매 중에서 상기 용매의 환류 온도에서 칼륨 하이드록사이드와 같은 염기의 존재 하에서 알킬 할로제나이드에 의한 알킬화를 통한, 표준 조건 하에서 상기 수득된 피라졸 17의 위치이성체성 15 및 16으로의 전환(단계 f)에 의해 합성될 수 있다. 위치이성체성 피라졸 15 및 16은 표준 기법, 예컨대 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 통해, 쉽게 분리될 수 있다. 에스터 15 및 16의 가수분해는 당해 분야에 익히 알려진 방법에 의해 예컨대 RT 내지 40℃에서 DMSO 중의 수성 NaOH에서 수행되어 각각 산 18 또는 19를 제공할 수 있다(단계 g).
[반응식 3]
Figure pct00011
Figure pct00012
(반응식 3에서,
Figure pct00013
,R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다.
Figure pct00014
는 4 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 두 개 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. Ri 및 Rii는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 아실, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
Figure pct00015
는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
Figure pct00016
는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1 -6 알킬이다.)
2급 아민 24(반응식 3)는 공지되어 있거나, 당해 분야에 알려진 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 예컨대 아세트산 및 잠재적으로는 약 RT에서 임의적으로 에탄올과 함께 할로-알케인과 같은 용매 중의 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 나트륨 트라이에세톡시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노-보로하이드라이드 또는 보레인-피리딘 복합체를 시약으로 사용하여, 케톤 21의 2급 아민 22에 의한 환원성 아민화에 의해 또는 2급 아민 25의 케톤 26에 의한 환원성 아민화에 의해 제조될 수 있다(단계 a). 이러한 환원성 아민화는 Boc-보호된 부가물 23 또는 27을 형성하고, 이는 순차적으로 예컨대 추가적인 용매 또는 알코올계 염화수소의 존재 또는 부재 하에 트라이플루오로아세트산에 의해 잘 정립된 절차에 의해 탈보호되어 2급 아민 24를 제공한다(단계 b). 이어서, 이러한 카복실산 28은 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N-다이메틸포름아마이드 중의 트라이에틸 아민을 사용에 의한 커플링 방법에 의해, 또는 아세토나이트릴 중에서 상기 피라졸 카복실산 28과 2-클로로-4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진 및 N-메틸모폴린의 첫 번째 반응에 이은 2급 아민 24의 첨가에 의해(0℃ 내지 RT), 또는 산 28의 옥살일 클로라이드/촉매량의 DMF에 의한 활성화에 이은 트라이에틸 아민과 같은 4급 아민의 존재 하에서 아민 24와의 반응에 의해 2급 아민 24와 커플링될 수 있다(단계 c).
[반응식 4]
Figure pct00017
Figure pct00018
(반응식 4에서,
Figure pct00019
, R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다.
Figure pct00020
는 4 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 2개 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. Ri 및 Rii는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 아실, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나, 또는
Figure pct00021
는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
Figure pct00022
는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1 -6 알킬이다.)
아마이드 33 또는 36(반응식 4)은 당해 분야에 알려진 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 피라졸 카복실산 31 및 아민 32 또는 35에 의해 제조될 수 있거나, 또는 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N-다이메틸포름아마이드 중의 트라이에틸 아민을 사용하여 제조될 수 있다(단계 a). 아민 36의 경우, 커플링 생성물은 탈보호되어야 하며, 예컨대 Boc-탈보호는 추가적인 용매 또는 알코올계 염화수소의 존재 또는 부재 하에서 트라이플루오로아세트산에 의해 수행되어 2급 아민 36을 제공한다(단계 a 및 단계 b). 예컨대 약 RT의 온도에서 임의적으로는 에탄올과 함께 할로-알케인과 같은 용매 중에서 아세트산 및 잠재적으로는 트라이에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서 나트륨 트라이아세톡시-보로하이드라이드, 나트륨 시아노-보로하이드라이드 또는 보레인-피리딘 복합체를 시약으로 사용하여, 케톤 33의 2급 아민 34에 의한 환원성 아민화 또는 2급 아민 36의 케톤 37에 의한 환원성 아민화(Ri, Rii, Riii 및 Riv은 R1 내지 R4에 대해 기재된 바와 같다)를 수행하여(단계 c) 최종 화합물 I를 제공할 수 있다.
새롭게 Y 치환된 피라졸 I는 당해 분야에 익히 알려진 방법에 의해 피라졸 I로(이때 Y는 브로모 또는 요오도 아릴 또는 헤테로아릴 시스템을 함유함)부터 제조될 수 있다. 스즈키(Suzuki) 커플링 반응은 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 130℃의 온도 범위에서 팔라듐(II)-아세테이트와 같은 촉매의 존재 하에 그리고 톨루엔 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중의 트라이사이클로헥실포스핀 및 칼륨 포스페이트와 같은 염기의 존재 하에 붕산에 의해 수행될 수 있다. 소나가시라 커플링은 50℃ 내지 80℃에서 피페리딘 중의 구리(I) 요오다이드, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에 말단 아세틸렌 기를 함유하는 시약을 사용하여 문헌[Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Collect. Czech. Chem. Commun. (1999), 64(4), 649-672]에 유사하게 수행되었다. 상기 아세틸렌 치환체 내의 삼중 결합은 임의적으로 촉매로서 예컨대 PtO2 또는 Pd/C를 사용하여 수소화에 의해 단일 결합으로 감소될 수 있다. 피라졸 I(이때 Y는 나이트로 아릴 또는 헤테로아릴 시스템을 함유함)는 촉매로서 Pd/C를 사용하여 수소화된 다음, 산 클로라이드에 의해 추가 반응하거나 또는 HATU 또는 EDCI(N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드)와 같은 커플링 시약의 존재 하에 산과 커플링될 수 있다. 임의적으로, I에 존재하는 임의의 치환체는 상기 합성의 에스터 상태(반응식 1에서의 에스터 4, 또는 반응식 2에서의 에스터 15 또는 16)에서 개질될 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00023
(반응식 5에서,
Figure pct00024
, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다. 하이드라진 41(반응식 5)은 공지되어 있거나 또는 당해 분야에 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 하이드라진 41은 트라이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 히드라자이드 42를 형성한 다음(단계 a), p-톨루엔설포닐 클로라이드/N-메틸모폴린에 의해 변형되어 토실 유도체 43을 형성한다(단계 b). 문헌[Kiyoshi Tanaka et al. Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 2631 (1986)]에 기재된 조건에 따라, 베타-케토에스터 44의 에탄올 중의 나트륨 에탄올레이트에 의한 탈보호 및 0℃ 내지 실온에서 토실레이트 43와의 반응은 피라졸 45를 제공한다(단계 c). 반응식 2 및 3에서 이미 기술된 바와 같이, 상기 에스터의 가수분해 및 아민 46과의 커플링은 최종 화합물 I를 제공한다(단계 d).
다르게는, 히드라존 48은 실온 내지 50℃에서 아세트산 중의 나트륨 아세테이트의 존재 하에서 하이드라진 41 및 알데하이드 47로부터 제조되었다(단계 e). 문헌[A. S. Shawali 및 H. M. Hassanee, Tetratrahedron, 29, 121 (1973)] 절차에 따라, 히드라존 48은 아세트산 중에서 브롬에 의해 브롬화될 수 있다(단계 f). 이어서, 상응하는 브로마이드 49는 0℃ 내지 50℃에서 상기 탈보호된 베타-케토에스터 44(에탄올 중의 나트륨 에탄올레이트)와 반응한다(단계 g). 문헌[Gerhard Mann et al. Synthesis, 331 (1985)] 절차에 따라, 히드라존 48은 또한 실온 내지 170℃에서 아연 클로라이드의 존재 하에 베타-케토에스터 44와 반응할 수 있다(단계 h).
R6이 보호기를 함유하는 경우, 피라졸 45는 탈보호 및 새로운 기를 도입시켜 새로운 R6을 갖는 45를 제공하기 위한 이상적인 중간체가다. R6이 알킨 또는 퓨레인인 경우, 이들 기는 당해 분야에 익히 알려진 방법에 의해 추가로 산으로 변형되고 추가로 헤테로아릴 시스템으로 변형된다. 상기 에스터의 가수분해 및 아민 46과의 커플링은 이미 반응식 2 및 3에 기재되어 있고 최종 화합물 I를 제공한다(단계 i).
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CCR5에서도 약간의 길항제 활성을 갖는 CCR2 수용체 길항제이다. 이들 화합물은 CCR2 자극을 봉쇄하여서 결과적으로 다양한 백혈구 개체군의 이동을 방지한다. 따라서, 이들은 말초동맥 폐색성 질환, 중증하지허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증 및/또는 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식과 같은 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
염증성 질환, 특히 말초동맥 폐색성 질환 또는 죽상혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적응증이다.
따라서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
마찬가지로, 본 발명은 치료적 활성 물질로, 특히 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로, 구체적으로는 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 알레르기, 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 염증성 및/또는 알레르기성 질환의 치료 및/또는 예방, 구체적으로는 말초동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하는 데 있어서 전술한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간 물질뿐만 아니라 상기 중간 물질을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 CCR2 수용체 길항 활성은 하기 분석시험에 의해 증명될 수 있다.
수용체 결합 분석시험
결합 분석시험은 인간 CCR2B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린(Euroscreen))로부터의 막을 사용하여 실시하였다.
10mM 트리스 pH 7.4, 1mM EDTA, 0.05mM 벤즈아미딘, 루펩틴 6mg/ℓ중에 세포를 균질화시키고 1000g에서 파편(debris)을 분리시킴으로써 막을 준비하였다. 이어서, 상기 막을 50mM 트리스 pH 7.4, MgCl2 10mM, EGTA 1mM, 글리세롤 10%, 벤즈아미딘 0.05mM, 루펩틴 6mg/ℓ중에서 100000g로 단리시켰다.
결합을 위해, CCR2 길항제 화합물을 100pM 125I-MCP-1(퍼킨엘머(PerkinElmer), 2200Ci/mmol)와 함께 50mM 헤페스(HEPES) pH 7.2, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.01% NaN3중 다양한 농도로 약 5fMol CCR2 막에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 비특이적 대조군(unspecific control)을 위해, 57.7nM MCP-1(R&D 시스템즈 또는 로슈(Roche)에서 제조됨)를 첨가하였다. GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트를 통해 막을 수거하고, 0.3% 폴리에틸렌이민, 0.2% BSA로 평형화시키고, 공기 건조시키고, 상판계수기(topcounter)(NTX 팩커드(Packard))에서 계수하여서 결합을 결정하였다. 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 차감하는 것으로 정의되었으며, 전형적으로 전체 결합의 약 90 내지 95%를 나타낸다. 길항제 활성은 특이적 결합의 50% 억제에 필요한 억제제 농도(IC50)로 표시된다.
칼슘 이동 분석시험
인간 케모카인 수용체 2 동형체(isoform) B를 안정하게 과발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린)를 5% FBS, 100U/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 400㎍/ml G418 및 5㎍/ml 푸로마이신으로 보충된 뉴트리언트 햄스(Nutrient Hams) F12 배지에서 배양하였다.
분석시험을 위해, 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 384-웰 흑색 투명 편평 바닥 폴리스티렌 플레이트(코스타(Costar))에서 밤새 증식시켰다. DMEM, 20mM 헤페스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), 0.1% BSA(DMEM 분석시험 완충액)으로 세척한 후에, 세포를 2시간 동안 30℃에서 동일한 DMEM 분석시험 완충액중 4μM 플루오(Fluo)-4와 함께 로딩하였다. 과량의 염료를 제거하고, 세포를 DMEM 분석시험 완충액으로 세척하였다. 다양한 농도의 시험 화합물을 포함하거나 포함하지 않는 DMEM 분석시험 완충액/0.5% DMSO를 이용하여 384-웰 화합물 플레이트를 준비하였다. 일반적으로 화합물은 작용제 및 길항제 활성에 대해 시험되었다.
시험 화합물을 분석시험 플레이트에 첨가하고, FLIPR(488nm 여기; 510 내지 570nm 방출; 작용제 활성을 몰리큘라 디바이시즈(Molecular Devices))에 의해 80초동안 형광으로 관측하였다. 30℃에서 배양한지 20 내지 30분 후에, 20nM MCP-1(R&D; 로슈)을 첨가하고, 다시 80초 동안 형광을 관측하였다. 세포내 칼슘의 증가는 작용제 노출 후의 최대 형광에서 노출 전 기저 형광을 차감한 것으로 기록된다. 길항제 활성은 특이적 칼슘 증가의 50% 억제에 필요한 억제제 농도로 표시된다.
본 발명의 화합물(I)은 CCR2에 대해 0.1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 1.5μM의 수용체 결합 분석시험에서 또는 Ca 이동 분석시험에서 IC50 수치를 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 몇몇 선택된 화합물에 대해 칼슘 이동 분석시험에서 측정된 수치를 나타낸다.
Figure pct00025
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 예컨대, 경구, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태의 약제로 이용될 수 있다. 이들은 예컨대, 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장내로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는 화학식 I의 전술한 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 선택적으로는 다른 치료적으로 유용한 물질과 혼합하여, 적절한 비독성, 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요시에는 일반적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당해 분야 임의의 숙련자들에게 익숙한 방식으로 이루어질 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기질 담체 물질뿐만 아니라, 유기질 담체 물질이다. 따라서, 예컨대, 락토오즈, 옥수수 녹말 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로 이용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올(그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은, 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 경화 오일(hydrogenated oil), 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로오즈 유도체이다.
일반적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화 제제, 점도-개선제, 향료-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 가리움제(masking agent) 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투약량은 억제되어야 하는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 증상, 및 투여 방식에 따라 넓은 한도에서 다양할 수 있고, 각각의 구체적인 경우에서 개별 필요조건에 맞추어질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg의 일일 투약량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약물동태학적 프로파일에 따라, 상기 화합물은 하나 이상의 일일 투약량 단위, 예컨대 1 내지 3 투약량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 편의적으로는 화학식 I의 화합물 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것이 아니다.
실시예
약어:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI = 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, DCE = 1,2-다이클로로에테인, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 휘니그(Huenig) 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaI = 요오드화 나트륨, Red-Al = 소듐 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨레인, quant = 정량적.
일반적인 사항
모든 반응을 아르곤하에서 실시하였다.
중간체 1
1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4- 카복실산
A) 3-옥소-2- 프로피오닐 - 펜타노산 메틸 에스터
5.21 g = 5.02 ml(39.2 mmol)의 3-옥소-펜타노산 메틸 에스터를 30 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 상기 용액을 2℃로 냉각시키고, 3.81 g(39.2 mmol)의 무수 염화 마그네슘을 적가하였다. 이어서, 2℃ 내지 5℃에서 6.21 g = 6.34 ml(78.4 mmol)의 피리딘을 상기 현탁액에 첨가하고, 이어서 3.89 g = 3.67 ml(41.2 mmol)의 프로피오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온시키고, 1시간 후 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, HCl(25%)에 의해 pH를 1 내지 2로 산성화시키고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 7.62 g의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 185.1([M-H]-).
B)(E 및/또는 Z)-3- 메톡시 -2- 프로피오닐 - 펜트 -2- 에노산 메틸 에스터
7.50 g(40.3 mmol)의 3-옥소-2-프로피오닐-펜타노산 메틸 에스터를 40 ml의 MeCN에 용해시키고, 혼합물을 2℃로 냉각시켰다. 교반하면서, 13.26 g(40.3 mmol)의 세슘 카보네이트를 적가하고, 이어서 상기 반응을 RT로 가온시켰다. 이어서, 22 내지 25℃에서 6.86 g = 4.73 ml(40.3 mmol)의 메틸 트라이플루오로메테인설포네이트를 적가하였다. 90분 후, 반응 혼합물을 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 7.86 g의 조질 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
C) 1-(3- 브로모 - 페닐 )-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
10 ml의 MeOH중의 7.10 g(35.5 mmol)의 (E 및/또는 Z)-3-메톡시-2-프로피오닐-펜트-2-에노산 메틸 에스터의 용액을 150 ml의 MeOH중의 8.09 g(35.5 mmol)의 3-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드의 용액에 첨가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 혼합물에 40 ml의 MeOH중의 3.79 g = 5.22 ml(37.2 mmol)의 Et3N의 용액을 적가하고, 이어서 상기 반응을 RT로 가온시켰다. 20시간 후, 이를 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, Et2O로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 7.62 g의 표제 화합물을 밝은 적색 오일로서 수득하였다. MS: 337.1(MH+, 1Br).
D) 1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
2.10 g(5.0 mmol)의 1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터 및 1.82 g(10.0 mmol)의(E)-2-(4-클로로페닐)비닐 보론산을 50 ml의 DMF에 용해시켰다. 12.5 ml의 무수 인산칼륨(3염기성, 물중 2 M)을 25℃ 미만에서 적가하고, 이어서 0.29 g(0.2 mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐을 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인:EtOAc 1:0-8:2)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 395.0(MH+, 1 Cl).
E) 1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4- 카복실산
100 ml의 THF/MeOH(1:1)중 1.78 g(4.5 mmol)의 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터의 용액을 RT에서 11.3 ml의 리튬 하이드록사이드 용액(물중 1 M)에서 처리하고, 이어서 60시간 동안 환류(끓는점 온도 = 80℃)에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 물과 CH2Cl2 사이에서 분배시키고, HCl(2N)에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 1.69 g의 조질 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 379.2([M-H]-, 1Cl).
중간체 2
3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥스 -1- 이닐 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4- 카복실산
A) 3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥스 -1- 이닐 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
35 ml의 피페리딘중 4.20 g(10.0 mmol)의 1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터(중간체 1C)의 용액을 0.19 g(1.0 mmol)의 구리(I)요오다이드로 처리하고, 1.16 g(1.0 mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐으로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시키고, 15분 후, 15 ml의 피페리딘중 0.82 g = 1.00 ml(10.0 mmol)의 헥스-1-인의 용액을 1시간 동안 적가하였다. 30분 후, 오일 중탕조 온도를 점차적으로 80℃로 상승시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, 순차적으로 RT로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, HCl(37%)에 의해 pH 1 내지 2로 산성화시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인:EtOAc 1:0-9:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 339.0(MH+).
B) 3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥스 -1- 이닐 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4- 카복실산
중간체 1E 에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터를 비누화시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 323.2([M-H]-).
중간체 3
1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 비스 - 메톡시메틸 -1 H - 피라졸 -4- 카복실산
중간체 1A 내지 E 에 대해 기재된 절차와 유사하게, i) 메톡시아세틸 클로라이드에 의해 메틸 4-메톡시아세토아세테이트를 축합시켜 4-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-3-옥소-부티르산 메틸 에스터를 제공하고; ii) 메틸-트라이플루오로메테인설포네이트에 의해 4-메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-3-옥소-부티르산 메틸 에스터를 메틸화시켜(E 및/또는 Z)-3,4-다이메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-부트-2-에노산 메틸 에스터를 제공하고; iii)(3-브로모-페닐)-하이드라진에 의해(E 및/또는 Z)-3,4-다이메톡시-2-(2-메톡시-아세틸)-부트-2-에노산 메틸 에스터를 축합시켜 1-(3-브로모-페닐)-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터를 제공하고; iv) 1-(3-브로모-페닐)-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터를(E)-2-(4-클로로페닐)비닐 보론산과 반응시켜 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터를 제공하고; v) 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터를 비누화시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 제공함에 의해 표제 화합물을 수득하였다. MS: 411.2([M-H]-, 1Cl)
중간체 4
1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 14C에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4, 1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 트랜스-2-(4-클로로페닐)비닐보론산을 사용하여 CH2Cl2중에 현탁시키고 여과시킨 후에 표제 화합물을 63% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 352.2(M+, 1 Cl).
중간체 5
1-(4- 벤조퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
A)4- 벤조퓨란 -2-일-2- 메틸설파닐 -피리미딘
4-클로로-2-메틸티오피리미딘(1.6 g, 10.0 mmol), 2-벤조퓨란보론산(1.9 g, 12.0 mmol), 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(0.3 g, 0.3 mmol)을 다이옥세인(10 ml) 중에 용해시고, 수성 Na2CO3(11 ml, 물중 2M 용액, 22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 16시간 동안 아르곤 하에 80℃로 가열한 후, 상기 다이옥세인을 증발시키고, 반응 혼합물을 무로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:n-헵테인 8:2)로 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 243.0(MH+).
B) 4- 벤조퓨란 -2-일-2- 메테인설포닐 -피리미딘
중간체 5A(1.0 g, 4 mmol)를 CH2Cl2(10 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메타-클로로퍼벤조산(2.2 g, 85%, 11 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을CH2Cl2로 희석시키고, 포화 NaHCO3로 반복적으로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 275.0(MH+).
C)(4- 벤조퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)- 하이드라진 다이하이드로클로라이드 염
중간체 5B(1.1 g, 4 mmol)를 DMF(8 ml)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.3 ml, 25 mol)의 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 130℃로 가열하였다. 생성 고체를 여과에 의해 수거하고, 25% HCl(10 ml)에 용해시키고, 30분 동안 가열 환류시킨 후, 상기 반응을 농축시켜 표제 화합물(1.2 g, quant)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 227.1(MH+).
D) 1-(4- 벤조퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
중간체 5C(1.2 g, 4 mmol)를 DMF(10 ml)중 2-사이클로프로페인카보닐-3-다이메틸아미노-아크릴산 메틸 에스터(1.8 g, 9 mmol)(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 6, p 803]에 기재된 바와 같이 제조됨)에 현탁시키고, 40분 동안 80℃로 가열시킨 후, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc에 재용해시키고, 10% 시트르산 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 3:7-1:1 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.5 g, quant)을 녹색 오일로서 수득하였다. MS: 361.2(MH+).
E) 1-(4- 벤조퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)-5- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
DMSO(5 ml)중 중간체 5D(1.4 g, 4 mmol)에 NaOH(1.3 ml, 물중 6M, 8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 1M HCl를 첨가하고, 여과에 의해 표제 생성물(0.8 g, 61%)을 단리시켜 황색 고체로서 수득하였다. MS: 347.1(MH+).
중간체 6
3,5- 다이메틸 -1-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 3,5- 다이메틸 -1-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(0.10 g, 1 mmol)(문헌[Tett 2002, 58, 18, p 3639]에 기재된 바와 같이 제조됨), 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-피리딘(0.16 g, 1 mmol), 구리 요오다이드(0.02 g, 0.2 mmol) 및 세슘 카보네이트(1.0 g, 3 mmol)를 DMA(0.5 ml) 중에 현탁시키고, 16시간 동안 160℃로 가열하였다. 상기 반응을 EtOAc로 희석시키고, 수산화 암모늄 및 염수로 반복적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:9-2:8 구배)로 정제하여 표제 화합물(0.07 g, 35%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 314.2(MH+).
B) 3,5- 다이메틸 -1-(5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-1H- 피라졸 -4- 카복실산
중간체 6A(0.07 g, 0.2 mmol)를 EtOH(0.5 ml)에 용해시키고, NaOH(0.07 ml, 물중 6M, 0.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응을 밤새 교반한 후, 앰버라이트(Amberlite) IR120 플러스 수지를 첨가하여 상기 반응을 산성화시키고, 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.06 g, 80%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. MS: 286.1(MH+ ).
중간체 7
3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(2 g, 12 mmol)와 3-트라이플루오로요오도벤젠(3.9 g, 14 mmol)을 반응시켜 상기 표제 화합물을 중간체 6A와 유사하게 제조하여 목적 생성물(1.2 g, 30%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: 313.2(MH+).
B) 3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
중간체 7A를 수산화 나트륨으로 가수분해하여 중간체 6과 유사하게 상기 표제 화합물을 제조하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 283.1(M-H).
중간체 8
3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(2 g, 12 mmol)와 3-트라이플루오로메톡시요오도벤젠(6.7 g, 14 mmol)을 반응시켜 중간체 6A와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 목적 생성물(2.9g, 73%)을 무색 액체로서 수득하였다. MS: 329.2(MH+).
B) 3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
중간체 8A를 수산화 나트륨에 의해 가수분해하여 중간체 6과 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 301.1(MH+).
중간체 9
1-[3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-온
중간체 8(0.9 g, 3 mmol), 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드(0.4 g, 4 mmol), EDCI(0.7 g, 4 mmol), HOBT(0.4g, 3 mmol)를 DMF(15 ml) 중에 혼합하고, 트라이에틸아민(1.2 ml, 9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열시킨 후, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:1)으로 정제하여 표제 화합물(1.1g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 382.2(MH+).
중간체 10
1-[3,5- 다이메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]- 피롤리딘 -3-온
중간체 8과 피롤리디논 하이드로클로라이드(Boc-피롤리디논의 다이옥세인 탈보호에서 HCl에 의해 제조됨)를 반응시켜 중간체 9와 유사하게 표제 화합물을 제조하여 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 368.1(MH+).
중간체 11
3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 2- 사이클로프로페인카보닐 -3-옥소-부티르산 에틸 에스터
아르곤 분위기 하에서 0℃에서 THF(20 ml)중 에틸아세토아세테이트(11.0 g, 85 mmol)의 용액에 아이소프로필 마그네슘 클로라이드(42 ml, 2 M in THF, 85 mmol)를 적가하였다. 상기 반응을 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 역시 아르곤 하에 0℃에서 상기 용액을 배관에 의해 THF(30 ml)중 사이클로프로필카보닐클로라이드(8.8 g, 85 mmol) 및 이미다졸(0.3 g, 4 mmol)의 용액으로 옮겼다. 상기 반응을 0℃에서 2시간, 실온에서 1시간 교반한 후, 상기 반응을 10% 시트르산 용액의 첨가에 의해 급냉시켰다. 이어서, 상기 반응을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 5:95)로 정제하여 표제 화합물(11.9 g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ0.99-1.02(2H, m), 1.22-1.24(2H, m), 1.35(3H, t, J= 6 Hz). 2.32(3H, s), 2.41-2.51(1H, m), 4.30(2H, q, J= 6 Hz), 17.95(1H, s).
B) 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
EtOH(20 ml)중 중간체 11A(3.8 g, 19 mmol)의 용액에 물(10 ml)중 하이드라진 모노하이드로클로라이드(1.3 g, 19 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로부터 재결정화시켜, 표제 화합물(3.2 g, 83%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다. MS: 195.1(MH+).
C) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터 및 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
표제 화합물을 중간체 8A와 유사하게 제조하여 3-사이클로프로필-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 주 생성물로서 수득하였다. MS: 339.1(MH+).
부 위치이성체인 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 또한 상기 반응으로부터 단리할 수 있다. MS: 339.1(MH+).
D) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을 중간체 8C와 유사하게 수산화 나트륨으로 가수분해하여 주 생성물 중간체 6으로부터 제조하였다. MS: 311.1(MH+).
중간체 12
5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을, 중간체 11의 형성으로부터 상기 부 이성체인 사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 수산화 나트륨 가수분해에 의해 제조하였다. MS: 311.1(MH+).
중간체 13
3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터 및 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실산 에틸 에스터
3-사이클로프로필-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를, 반응의 주 생성물로서 중간체 6과 유사하게 중간체 11B 및 3-트라이플루오로메톡시요오도벤젠으로부터 제조하였다. MS: 355.2(MH+).
5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터을 또한 상기 반응으로부터 부 위치이성체로서 단리할 수 있다. MS: 327.1(MH+).
B) 3- 사이클로프로필 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을, 중간체 6과 유사하게 수산화 나트륨에 의한 가수분해에 의해 3-사이클로프로필-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터로부터 제조하였다. MS: 327.1(MH+).
중간체 14
5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을, 중간체 6으로부터 부 이성체인 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 수산화 나트륨 가수분해에 의해 제조하였다. MS: 327.1(MH+).
다르게는, 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산을 하기 프로토콜에 의한 완전한 위치선택성(regioselectivity)에 의해 제조할 수 있다.
5℃에서 냉각된 중간체 11A인 아세트산(10 ml)중의 2-사이클로프로페인카보닐-3-옥소-부티르산 에틸 에스터(2.0 g, 10 mmol)의 용액에, 아세트산(10 ml)중의(3-트라이플루오로톡시-페닐)-하이드라진(2.1 g, 11 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응을(1시간 동안) 실온으로 냉각시킨 후, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:9)로 정제하여 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(2.8 g, 77%)를 수득하였다. 중간체 6과 유사하게 상기 에스터를 NaOH에 의해 비누화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 15
1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-온
중간체 9와 유사하게 중간체 14와 4-피페리돈 모노하이드레이트 하이드로클로라이드를 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 408.2(MH+).
중간체 16
3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 2- 사이클로프로페인카보닐 -3-옥소-부티르산 에틸 에스터
0℃에서 아르곤 하에서 CH2Cl2(15 ml)중의 염화 마그네슘(3.3 g, 35 mml)의 현탁액에, 메틸-3-사이클로프로필-옥소프로파노에이트(5.0 g, 35 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘(2.8 ml, 35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(5 ml)중의 사이클로프로필카보닐클로라이드(3.2 ml, 35 mol)의 용액을 첨가하고, 이어서 추가로 피리딘(2.8 ml, 35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 상기 반응을 was 6N HCl로 반복적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:9)로 정제하여 표제 생성물(7.4 g, 99%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 211.1(MH+).
B) 3,5- 다이사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 중간체 11B와 유사하게 중간체 16A 2-사이클로프로페인카보닐-3-옥소-부티르산 에틸 에스터와 하이드라진 모노하이드로클로라이드의 반응에 의해 제조하였다. MS: 207.1(MH+).
C) 3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 중간체 6A와 유사하게 중간체 16B 3,5-다이사이클로프로필-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터와 3-트라이플루오로메틸요오도벤젠을 반응시켜 제조하였다. MS: 367.2(MH+).
D) 3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을, 중간체 6과 유사하게 중간체 16B를 NaOH와 반응시켜 제조하였다. MS: 353.1(MH+).
중간체 17
3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
A) 3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을, 중간체 6A와 유사하게 중간체 16A를 3-트라이플루오로메톡시요오도벤젠과 반응시켜 제조하였다. MS: 351.1(MH+).
B) 3,5- 다이사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
표제 화합물을, 중간체 6과 유사하게 중간체 17A를 가수분해시켜 제조하였다. MS: 337.1(MH+).
중간체 18
메틸 -(R)- 피롤리딘 -3-일-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
A) ((R)-1-벤질- 피롤리딘 -3-일)- 메틸 -( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
CH2Cl2(15 ml)중의(R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민(1.0 g, 6 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.6 g, 6 mmol)의 용액에, 아세트산(0.7 ml, 11 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.4 g, 7 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응에 EtOH(15 ml)을 첨가하고, 이어서 포름알데하이드(1 ml, 물중의36% 용액)를 첨가하고, 최종적으로 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.4 g, 7 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 15분 더 교반하였다. 이어서, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH 9:1)로 정제하여 표제 생성물(0.7 g, 44%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 275.2(MH+).
B) 3 메틸 -(R)- 피롤리딘 -3-일-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
EtOH(10 ml)중의 중간체 18A(0.68 g, 2 mmol), 팔라듐 하이드록사이드 부착 목탄(0.1 g) 및 사이클로헥센(1 ml)의 현탁액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 상기 반응을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(0.4 g, 91%)을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: 185.2(MH+).
중간체 19
메틸 -(S)- 피롤리딘 -3-일-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-아민
중간체 18과 유사하게, 표제 화합물을 (S)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민으로부터 제조하였다. MS: 185.2(MH+).
중간체 20
(R)-4- 피롤리딘 -3-일- 모폴린 다이하이드로클로라이드
A) 4-((R)-1-벤질- 피롤리딘 -3-일)- 모폴린
물(10 ml)중의 1,4-안하이드로에리트리톨(1.9 g, 18 mmol)의 용액에 나트륨 퍼요오데이트(0.7 g, 18 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 16시간 동안 교반하였다. 아세토나이트릴(10 ml)을 혼합물에 첨가하고, 상기 반응을 여과시켜 침전된 염을 제거하였다. (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민(1.0 g, 6 mmol)을 아세토나이트릴(5 ml)중의 용액으로서 상기 여과액에 첨가하고, 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드(1.1 g, 18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 10분 동안 교반한 후, 상기 반응을 증발에 의해 상기 아세토나이트릴을 제거하고, 혼합물을 NaHCO3의 첨가에 의해 염기성화하고, CH2Cl2에 의해 반복적으로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH 9:1)로 정제하여 표제 생성물(0.4g, 28%)을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: 247.2(MH+).
B) (R)-4- 피롤리딘 -3-일- 모폴린 다이하이드로클로라이드
MeOH(10 ml)중의 중간체 20A(0.4 g, 2 mmol)의 용액에 팔라듐 부착 목탄(0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 25% HCl의 첨가에 의해 산성화시켰다. 혼합물을 16시간 동안 1기압의 수소 하에서 교반한 후, 상기 반응을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(0.3 g, 86%)을 갈색 검으로서 수득하였다. MS: 156.9(MH+).
중간체 21
N-((트랜스)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
A) N-((트랜스)-1-벤질-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
MeOH(10 ml)중의(트랜스)-4-아지도-1-벤질-피롤리딘-3-올(0.6 g, 3 mmol)(문헌[J. Med. Chem 1990, 33, 5, 1344]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 라니(Rainey) 니켈(0.5 g)을 첨가하고, 상기 반응을 1시간 동안 1기압의 수소 하에서 교반하였다. 이어서, 상기 반응을 하이플로를 통해 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(5 ml)중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3(5 ml)에 첨가하고, 격결하게 교반하면서, 아세트산 무수물(0.2 ml, 2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 15분 동안 교반한 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH 9:1)로 정제하여 표제 생성물(0.4 g, 68%)을 수득하였다. MS: 235.1(MH+).
B) N-((트랜스)-4- 하이드록시 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
중간체 20과 동일한 방식으로, 표제 생성물을 수소화에 의해 중간체 21A로부터 제조하였다. MS: 145.1(MH+).
중간체 22
3- 메틸 - 피롤리딘
3-메틸-피롤리딘을 문헌[J. Med. Chem. 2000, 43, 23, 4388]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
중간체 23
(트랜스)-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
중간체 20과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 수소화에 의해(트랜스)-1-벤질-4-메틸-피롤리딘-3-올(문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 22, 4205]에 기재됨)로부터 제조하였다. MS: 102.2(MH+).
중간체 24
( 시스 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
A)(트랜스)-3- 하이드록시 -4- 메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(10 ml)중의 중간체 23(0.5 g, 4 mmol) 및 트라이에틸아민(1 ml, 7 mmol)의 용액에 Boc-무수물(0.8 g, 4 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 2시간 동안 교반한 후, 이를 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 생성물(0.8 g, quant.)을 수득하였다. MS: 202.4(MH+).
B)(시스 )-3- 메틸 -4-(4-나이트로- 벤조일옥시 )- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
0℃로 냉각된 톨루엔(10 ml)중의 중간체 24A(0.8 g, 4 mmol), 트라이페닐포스핀(1.1 g, 4 mmol), 4-나이트로벤조산(0.7 g, 4 mmol)의 용액에 다이아이소프로필아조다이카복실레이트(0.9 ml, 4 mmol)를 적가하였다. 이어서, 상기 반응을 실온으로 도달시키고, 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 흡수시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 2:8)로 정제하였다. 이에 의해, 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(1.0 g, 79%). MS: 351.3(MH+).
C)(시스 )-3- 하이드록시 -4- 메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
중간체 24B(1.0 g, 3 mmol)를 MeOH(10 ml) 및 수산화 나트륨(1.5 ml, 6M, 9 mmol) 중에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 상기 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시켰다(Na2SO4). 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98:2)로 정제하여 생성물(0.6 g, quant.)을 무색 검으로서 수득하였다. MS: 202.4(MH+).
D)(( 시스 )-4- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
다이옥세인(3 ml)중의 중간체 24C(0.6 g, 3 mmol)의 용액에 염산(3 ml, 4N in 다이옥세인, 12 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 2시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 농축시켜 표제 화합물(0.4 g, quant.)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 102.1(MH+).
중간체 25
3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
A) 1-벤질-3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올
1-벤질-3-메틸-피롤리딘-3-올을, 메틸 염화 마그네슘에 1-벤질피롤리딘-3-온을 첨가함으로써 문헌[Tett Lett 1996, 37, 8, 1297]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B) 3- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
MeOH(20 ml)중의 중간체 25A(2.0 g, 11 mmol)의 용액에 25% 염산을 첨가하여 산성화한 다음, 팔라듐 아세테이트(50 mg)를 첨가하였다. 상기 반응 내로 수소를 온화하게 발포시키면서, 이를 2시간 동안 초음파 욕 내에서 진탕시킨 후, 상기 반응을 하이플로를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 생성물(1.5 g, quant)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 102.1(MH+).
중간체 26
(3R,5S)-5- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
중간체 24와 유사하게, 표제 화합물을 (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(문헌[J. Med. Chem 1988, 31,8, 1598]에 기재됨)을 염산으로 처리하여 제조하였다. MS: 102.2(MH+).
중간체 27
(3R,5R)-5- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
중간체 24와 유사하게, (2R,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(문헌[J. Med. Chem 1988, 31,8, 1598]에 기재됨)를 염산으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 102.2(MH+).
중간체 28
(3S,5S)-5- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
중간체 24와 유사하게, (2S,4S)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(문헌[J.Am.Chem. Soc. 2006, 128, 4, 1040]에 기재됨)를 염산으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 102.4(MH+).
중간체 29
(3S,5R)-5- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
중간체 24와 유사하게, (2S,4R)-4-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(문헌[J.Am.Chem.Soc. 2006, 128, 4, 1040]에 기재됨)을 염산으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 102.2(MH+).
중간체 30
((2S,3R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
MeOH(10 ml)중의 (2S,3R)-1-벤질-3-벤질옥시-2-메틸-피롤리딘(1.5 g, 5 mmol)(문헌[Tetrahedron 1998, 54, 12547]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 25% 염산을 첨가하여 산성화하고, 팔라듐 부착 목탄(0.5 g)을 첨가하였다. 상기 반응을 16시간 동안 수소의 분위기 하에 교반한 후, 이를 하이플로를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 화합물(0.6 g, 75%)을 검으로서 수득하였다. MS: 102.2(MH+).
중간체 31
(트랜스)-3- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
중간체 30과 유사하게, (트랜스)-4-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(문헌[Heterocycles 1994, 39, 1, 163]에 기재됨)를 염산에 의해 탈보호시켜 제조하였다. MS: 171.0(MH+).
중간체 32
1-피페리딘-4-일- 이미다졸리딘 -2-온
WO2005/101989(A2)에 공개된 프로토콜에 따라 제조하였다.
중간체 33
1,3,8- 트라이아자 - 스피로[4.5]데케인 -2,4- 다이온
문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 22, 7650-7651]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 34
1-옥사-3,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데칸 -2-온
문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 35
2,8- 다이아자 - 스피로[4.5]데케인 -1,3- 다이온
문헌[J. Med. Chem. 1995, 38, 3772-3779]에 공개된 절차에 따라 제조하였다.
중간체 36
시스 -(3- 메톡시 - 테트라하이드로 -피란-4-일)- 메틸 -아민
물:MeOH(1:5, 6 ml)중의 3-메톡시-테트라하이드로-피란-4-온(0.4 g, 3 mmol-문헌[WO03/093266(A1)에 기재됨), 암모늄 포메이트(1.9 g, 30 mmol), 10% 팔라듐 부착 목탄(1g)의 슬러리를 밤새 교반한 후, 이를 하이플로를 통해 여과시키고, 혼합물을 농축시켜 상기 MeOH를 제거하고, 잔류물을 Et2O중에 흡인시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 표제 생성물(0.2 g, 49%)을 황색 오일로서 수득하였다(10-20%의 트랜스 이성체에 의해 오염됨). 1H NMR (300 MHz, CDCl3)(시스 이성체) δ1.60-1.80(2H, m), 2.95-3.00(1H, m), 3.22-3.43(5H, m). 3.82-3.95(1H, m), 4.01-4.13(1H, m).
중간체 37
(R)- 피롤리딘 -3-일-( 테트라하이드로 -피란-4-일)- 카밤산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(15 ml)중의 (R)-1-벤질-피롤리딘-3-일아민(1.0 g, 6 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.6 g, 6 mmol)의 용액에 아세트산(0.7 ml, 11 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.4 g, 7 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO3로 세척하고 건조시켰다(Na2SO4). 이어서, Boc 무수물(1.3 g, 6 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 1시간 더 교반한 후, 이를 부분적으로 농축시키고, 실리카(CH2Cl2: MeOH 95:5)의 플러그에 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물(0.3 g, 1 mmol)에, EtOH(10 ml)중의 사이클로헥센(1 ml) 및 팔라듐 하이드록사이드 부착 목탄(0.1 g)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시킨 후, 상기 반응을 하이플로를 통해 여과시키고 농축시켜 표제 생성물(0.2 g, 85%)을 오렌지 검으로서 수득하였다. MS: 271.2(MH+)
중간체 38
(2- 메틸 -1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드
A) 4-(2- 하이드록시메틸 -2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2 (10 ml)중의 (2-메틸-피롤리딘-2-일)-메탄올(0.2 g, 2 mmol)(알파-메틸-DL-프롤린의 환원에 의해 제조됨), 4-boc-피페리디논(1 g, 5 mmol), 아세트산(0.1 ml, 2 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.1 g, 5 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:1)로 정제하여 표제 생성물(0.05 g, 10%)을 밝은 갈색 검으로서 수득하였다. MS: 299.2(MH+)
B)(2- 메틸 -1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드
To a 용액의 중간체 38A(0.05 g, 0.1 mmol) in 다이옥세인(1 ml) was added 염산(2 ml, 4N in 다이옥세인) 및 상기 반응을 1시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응을 농축시켜 to afford 표제 화합물(0.05 g, quant) 밝은 갈색 검으로서 수득하였다. MS: 199.1(MH+)
중간체 39
1-(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보닐 )- 피롤리딘 -3-일-아민 하이드로클로라이드
A) [1-(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보닐 )- 피롤리딘 -3-일]- 카밤산 3급-부틸 에스터
DMF(20 ml)중의 중간체 4(1.1 g, 3 mmol), 3-(3급-부톡시카보닐아미노)-피롤리딘(0.6 g, 3 mmol), EDCI(0.69 g, 4 mmol) 및 HOBT(0.4 g, 3 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.6 ml, 5 mmol)을 첨가하고, 상기 반응을 2시간 동안 교반한 후. 이어서 상기 반응을 농축시켜, CH2Cl2에 재용해시키고, 10% 시트르산 용액 및 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 4:1-1:0 구배)로 정제하여 표제 생성물(1.3 g, 82%)을 백색 폼으로 수득하였다. MS: 521.3(M+, 1 Cl)
B)1-(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카보닐 )-피롤리딘-3-일-아민 하이드로클로라이드
중간체 38과 유사한 방식으로, 중간체 39A를 염산으로 처리하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 421.3(M+, 1 Cl)
실시예 1
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4] 다이아제판 -1-일]- 메탄온
Figure pct00026
0.20 g(0.50 mmol)의 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 1) 및 0.21 g(0.50 mmol)의 HATU의 용액을 RT에서 8 ml의 DMF에 용해시켰다. 교반하면서, 0.16 g = 0.22 ml(1.60 mmol)의 Et3N을 적가하였다. 30분 후, 2 ml의 DMF 중의 0.076 g(0.50 mmol)의 2-[1,4]다이아제판-1-일-에탄올의 용액을 적가하고, RT에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0-9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 507.4(MH+, 1Cl).
실시예 2
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00027
0.40 g(1.10 mmol)의 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 1) 및 0.18 g(1.1 mmol)의 2-클로로-4,6-다이메톡시-[1,3,5]트라이아진의 용액을 10 ml의 MeCN에 용해시키고. 이어서 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 0.32 g = 0.35 ml(3.2 mmol)의 N-메틸모폴린을 적가하였다. 0℃에서 2시간 교반한 후, 3 ml의 MeCN중의 0.21 g(1.1 mmol) 1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페라진의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 RT로 가온시키고 20시간 동안 계속 하였다. 이어서, 이를 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0-7.5:2.5)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 560.2(MH+, 1Cl).
실시예 3
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00028
실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 1) 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS: 517.3(MH+, 1Cl).
실시예 4
[ rac ]-(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이에틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-(3-다 이에틸아미 노- 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00029
실시예 2에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-다이에틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 1) 및 [rac]-다이에틸-피롤리딘-3-일-아민은 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS: 505.3(MH+, 1Cl).
실시예 5
[3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥스 -1- 이닐 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00030
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 2) 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 무색 오일로서 제공하였다. MS: 461.5(MH+).
실시예 6
[3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥실 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4] 다이아제판 -1-일]- 메탄온
Figure pct00031
A) [3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥스 -1- 이닐 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4]다 이아 제판-1-일]- 메탄온
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 2) 및 2-[1,4]다이아제판-1-일-에탄올은 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS: 451.3(MH+).
B) [3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥실 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]- 메탄온
0.027 g의 Pd-C(10%)을 5 ml의 MeOH중의 0.11 g(0.30 mmol)의 [3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온의 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 H2(1 bar)로 수소화하였다. 상기 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 완전히 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 455.3(MH+).
실시예 7
[3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥실 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00032
실시예 6B에 대해 기재된 절차와 유사하게, [3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 5)을 수소화하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 465.5(MH+).
실시예 8
[ rac ]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-[3,5- 다이에틸 -1-(3- 헥실 - 페닐 )-1 H - 피라졸 -4-일]- 메탄온
Figure pct00033
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 2) 및 [rac]-다이에틸-피롤리딘-3-일-아민은 [rac]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[3,5-다이에틸-1-(3-헥스-1-이닐-페닐)-1H-피라졸-4-일]-메탄온을 밝은 적색 오일로서 제공하였다[MS: 449.3(MH+)], 이를 순차적으로 실시예 6B에 대해 기재된 절차와 유사하게 수소화하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 453.5(MH+).
실시예 9
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 비스 - 메톡시메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-[4-(2-하 이 드록시-에틸)-[1,4] 다이아제판 -1-일]- 메탄온
Figure pct00034
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 3) 및 2-[1,4]다이아제판-1-일-에탄올은 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다. MS: 539.3(MH+, 1Cl).
실시예 10
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 비스 - 메톡시메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00035
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 3) 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. MS: 549.3(MH+, 1Cl).
실시예 11
[ rac ]-(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 비스 - 메톡시메틸 -1 H - 피라졸 -4-일)-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00036
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-{3-[(E)-2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-3,5-비스-메톡시메틸-1H-피라졸-4-카복실산(중간체 3) 및 [rac]-다이에틸-피롤리딘-3-일-아민은 표제 화합물을 갈색 고체로서 제공하였다. MS: 537.3(MH+, 1Cl).
실시예 12
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00037
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터 및 5-(3- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
3.00 g(10.52 mmol)의 4-(3-브로모-페닐)-2,4-다이옥소-부티르산 메틸 에스터룰 16 ml의 EtOH에 현탁시키고, 0.485 g(10.52 mmol)의 메틸하이드라진을 첨가하였다. 상기 반응을 5시간 동안 가열 환류(65℃)시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고, 잔류물을 수성 1N HCl/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헵테인/EtOAc 99:1)로 정제하여 1.64 g(37%)의 5-(3-브로모-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(및 에틸 에스터)를 백색 분말(MS: 메틸 에스터 295.1 MH+, 1 Br; 에틸 에스터 309.1 MH+, 1 Br )로서 및 1.11 g(28%)의 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(및 에틸 에스터)를 황색 오일로서 수득하였다(MS: 메틸 에스터 295.1 MH+, 1 Br; 에틸 에스터 309.1 MH+, 1 Br).
B] 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
1.40 g(4.74 mmol)의 5-(3-브로모-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(6')(및 에틸 에스터)를 용해시키고 15 ml의 톨루엔 및 1.6 ml의 H2O에 용해시켰다. 이어서, 1.54 g(9.49 mmol)의 벤조[b]퓨란-2-보론산, 5.42 g(25.52 mmol)의 K3PO4, 0.29 g(1.04 mmol)의 트라이사이클로헥실포스핀 및 0.117 g(0.52 mmol)의 팔라듐-II-아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 각각의 첨가에서 수회 탈기(아르곤)시켰다. 상기 반응을 24시간 동안 가열(100℃)하였다. RT에서, 혼합물을 냉각된 물/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 및 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고(Na2SO4와 함께 머문 흑색 팔라듐 복합체), 증발시켰다. 이어서, 잔류 생성물을 뜨거운 CH2Cl2중에 용해시키고, RT에서 결정화하였다. 이를 여과시켜 0.918 g(58%)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 분말로서 수득하였다. MS: 332.2(M+).
C] 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산
8.50 ml의 DMSO중의 0.90 g(2.71 mmol)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(6'A)의 현탁액을 RT에서 1.35 ml(5.42 mmol)의 수성 1N NaOH에 의해 처리하였다. 2시간 후, 반응을 냉각된 물로 희석시키고, Et2O로 1회 추출하였다. 물 상을 수성 10% KHSO4로 산성화하고, Et2O(2x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 0.84 g(97%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 317.1(M-H-).
D] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
1.28 ml의 DMF중의 0.124 g(0.39 mmol)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산의 용액을 0.063 g(0.39 mmol)의 CDI로 처리하였다. 4시간 후, 1.28 ml의 DMF중의 0.055 g(0.39 mmol)의 3-(다이에틸아미노)피롤리딘 및 0.217 ml(1.56 mmol)의 Et3N을 첨가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 용액을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3 및 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질 생성물을 Et2O/펜테인으로 결정화하여 0.130 g (75%)의 [5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 밝은 핑크 분말로서 수득하였다. MS: 443.2(MH+).
실시예 13
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2- 메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]- 메탄온
Figure pct00038
실시예 16D에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(실시예 12C) 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올 DCC 및 촉매량의 DMAP로 처리하여 표제 화합물을 32% 수율로 백색 폼으로서 수득하였다. MS: 445.1(MH+).
실시예 14
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00039
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 및 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1-메틸-1H- 피라졸 -3- 카복실산
0.49 g(1.66 mmol)의 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(6)(및 에틸 에스터)(실시예 12A)를 5.28 ml의 톨루엔 및 2.40 ml의 H2O에 용해시켰다. 이어서, 0.538 g(3.32 mmol)의 벤조[b]퓨란-2-보론산, 1.896 g(8.93 mmol)의 K3PO4, 0.102 g(0.37 mmol)의 트라이사이클로헥실포스핀 및 0.042 g(0.19 mmol)의 팔라듐-II-아세테이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 각각의 첨가에서 수회 탈기(아르곤)시켰다. 이어서, 이를 24시간 동안 가열(100℃)하였다. RT에서, 혼합물을 냉각된 물/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물 및 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 출발 물질과 예상된 벤조퓨란 에스터의 1:1 혼합물 0.256 g을 수드하였다(1H-NMR).
이어서, 수성상을 수성 10% KHSO4로 산성화시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 수성 10% KHSO4로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(MS: 279.0 M-H-, 1Br)과 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(MS: 317.1 M-H-)의 1:1 혼합물 0.321 g을 밝은 갈색 검으로서 수득하였다.
B] [5-(3- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-메탄온 및 [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 -피롤리딘-1-일)- 메탄온
(시약의 당량 및 수율은 출발 물질로서의 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산에 대해 계산되었다.)
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 브로모 및 벤조퓨란 산과 3-(다이에틸아미노)피롤리딘의 1:1 혼합물은 [5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온(MS: 405.2 MH+, 1Br) 및 [5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온(MS: 443.2 MH+)을 80% 수율로 밝은 갈색 점성 오일로서 제공하였다.
C] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
(시약의 당량 및 수율은 출발 물질로서의 [5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온에 대해 계산되었다.)
[5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 [5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온의 혼합물 0.370 g(0.91 mmol)을 8.00 ml의 DMF에 용해시켰다. 이어서, 0.189 g(1.14 mmol, 1.25 eq)의 벤조[b]퓨란-2-보론산, 0.360 g(1.64 mmol, 1.80 eq)의 K3PO4 및 0.105 g(0.09 mmol, 0.10 eq)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 각각의 첨가에서 수회 탈기(아르곤)시켰다. 이를 24시간 동안 가열(100℃)하였다. RT에서, 혼합물을 수성 포화 NaHCO3/Et2O(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(SiO2, MeOH/CH2Cl2 2:98)로 정제하여 0.299 g(73%)의 표제 화합물을 갈색 폼으로서 수득하였다. MS: 443.2(MH+).
실시예 15
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4] 다이아제판 -1-일]- 메탄온
Figure pct00040
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(및 에틸 에스터)(실시예 12A])은 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 정량적인 수율로 백색 검으로서 제공하였다. MS: 279.1(M-H-, 1 Br).
B] 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산
실시예 13C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4 및 산성 추출을 이용하여, 5-(3-브로모-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 및 벤조[b]퓨란-2-보론산은 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 55% 수율로 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS: 317.1(M-H-).
C] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4]다 이아 제판-1-일]- 메탄온
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 및 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올은 [5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온을 5% 수율로 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS: 445.1(MH+).
Figure pct00041
실시예 16
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4]다 이 아제판-1-일]- 메탄온
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터 및 5-(3- 브로모 - 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
4.00 g(8.02 mmol)의 4-(3-브로모-페닐)-3-메틸-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(문헌[Ksander, Gary M.; McMurry, John E.; Johnson, Mark. A method for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds. Journal of Organic Chemistry(1977), 42(7), 1180-5]에 기재된 절차에 따라 3'-브로모프로피오페논 및 다이에틸 옥살레이트로부터 합성됨)를 12.20 ml의 MeOH에 용해시키고, 0.37 g(8.02 mmol)의 메틸하이드라진을 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 가열 환류(65℃)시켰다. 이어서, 상기 반응을 냉각된 수성 1N HCl/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 1N HCl 및 수성 포화 NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(SiO2, n-헵테인/EtOAc 99:1)로 정제하여 0.61 g의 5-(3-브로모-페닐)-2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 황색 오일로서(MS: 323.2 MH+, Br) 및 1.731 g의 5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다(MS: 323.2 MH+, Br).
B] 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4를 사용하여, 5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터 및 벤조[b]퓨란-2-보론산은 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터를 73% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 361.4(MH+).
C] 5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산
5.50 ml의 DMSO중의 0.615 g(1.71 mmol)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터의 현탁액을 RT에서 0.85 ml(3.41 mmol)의 수성 1N NaOH으로 처리하였다. 2시간 후, 반응을 30분 동안 45℃에서 가열하였다. 이어서, 이를 냉각된 물로 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 물 상을 수성 10% KHSO4로 희석시키고, Et2O(2x)로 추출하였다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 0.481 g(84%)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 밝은 갈색 분말로서 수득하였다. MS: 331.4(M-H-).
D] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-[1,4] 다이아제판 -1-일]- 메탄온
2 ml의 CH2Cl2중의 0.060 g(0.18 mmol)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산의 현탁액에 0.031 g(0.22 mmol)의 2-(1,4-다이아제판-1-일)에탄-1-올을 첨가하고, 1.7 ml의 CH2Cl2에서 희석시켰다. 상기 용액을 0℃에서 0.048 g(0.23 mmol)의 DCC로 처리하였다. 상기 반응을 밤새 RT로 가온시킨 다음, 수성 포화 NaHCO3/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 여과시켜 상기 DCC 우레아를 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(SiO2-NH2, n-헵테인/EtOAc 1:4)로 정제하여 0.033 g(39%)의 [5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4] 다이아제판-1-일]-메탄온을 백색 오일로서 수득하였다. MS: 459.3(MH+).
실시예 17
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 하이드록시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00042
실시예 16D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16C]) 및 N-(2-하이드록시에틸)-피페라진은 표제 화합물을 5% 수율로 황색 고체로서 제공하였다. MS: 445.1(MH+).
실시예 18
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(4- 모폴린 -4-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00043
1.5 ml의 CH2Cl2중의 0.080 g(0.24 mmol)의 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16C])의 현탁액을 RT에서 1방울의 DMF로 처리하였다. 0.5 ml CH2Cl2중의 0.02 ml(0.29 mmol, 1.2 eq)의 옥살릴 클로라이드를 적가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 상기 용액을 증발시키고, 1 ml의 CH2Cl2에 재용해시키고, 냉각(0℃)시키고, 0.5 ml의 CH2Cl2중의 0.041 g(0.24 mmol, 1 eq)의 4-(피페리딘-4-일)-모폴린 및 0.07 ml(0.48 mmol, 2 eq)의 트라이에틸아민으로 처리하였다. 상기 반응을 상기 온도에서 3시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 수성 포화 NaHCO3 사이에서 3회 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 0.134 g(quant.)의 표제 화합물을 밝은 황색 폼으로서 수득하였다. MS: 485.3(MH+).
실시예 19
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(3- 하이드록시 -프로필)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00044
실시예 18]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16C]) 및 1-피페라진프로판올은 소량의 EtOAc에 현탁시키고 여과시킨 후 표제 화합물을 59% 수율로 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS: 459.3(MH+).
실시예 20
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-[4-(2- 메톡시 -에틸)-피페라진-1-일]- 메탄온
Figure pct00045
실시예 18]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-벤조퓨란-2-일-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산(실시예 16C]) 및 1-(2-메톡시-에틸)-피페라진은 표제 화합물은 정량적인 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 459.3(MH+).
실시예 21
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00046
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 ( 7D )
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 16A])는 5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 91% 수율로 밝은 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 295.1(MH+, 1 Br).
B] [5-(3- 브로모 - 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 및 3-(다이에틸아미노)피롤리딘은 표제 화합물을 94% 수율로 백색 니들(needle)로서 제공하였다. MS: 419.2(MH+, 1 Br).
C] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 벤조[b]퓨란-2-보론산을은 표제 화합물을 39% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 457.3(MH+).
실시예 22
(5- 바이페닐 -3-일-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-메 탄온
Figure pct00047
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4을 사용하여, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 페닐보론산은 (5-바이페닐-3-일-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 59% 수율로 황색 오일로서 제공하였다. MS: 417.1(MH+).
실시예 23
[5-(4'- 클로로 - 바이페닐 -3-일)-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00048
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4을 사용하여, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 4-클로로페닐보론산은 [5-(4'-클로로-바이페닐-3-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 39% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 451.3(MH+, 1 Cl).
실시예 24
[5-(3'- 클로로 - 바이페닐 -3-일)-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00049
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4를 사용하여, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 3-클로로페닐보론산은 [5-(3'-클로로-바이페닐-3-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 56% 수율로 밝은 갈색 오일로서 제공하였다. MS: 451.0(MH+, 1 Cl).
실시예 25
[5-(3',4'- 다이클로로 - 바이페닐 -3-일)-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00050
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 3,4-다이클로로페닐보론산은 [5-(3',4'-다이클로로-바이페닐-3-일)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 55% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 485.2(MH+, 2 Cl).
실시예 26
(5-{3-[2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-1,4- 다이메틸 -1H- 피라졸 -3-일)-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00051
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, 그러나 2.8 eq의 K3PO4를 사용하여, [5-(3-브로모-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 트랜스-2-(4-클로로페닐)비닐보론산은 (5-{3-[2-(4-클로로-페닐)-비닐]-페닐}-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온을 67% 수율로 밝은 갈색 오일로서 제공하였다. MS: 477.0(MH+, 1 Cl).
실시예 27
[5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00052
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 16A])은 표제 화합물을 97% 수율로 오프-화이트 분말로서 제공하였다. MS: 293.0(M-H-, 1 Br).
B] [5-(3- 브로모 - 페닐 )-2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-카복실산 및 3-(다이에틸아미노)피롤리딘은 표제 화합물을 77% 수율로 밝은 황색 점성 오일로서 제공하였다. MS: 419.0(MH+, 1 Br).
C] [5-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [5-(3-브로모-페닐)-2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 벤조[b]퓨란-2-보론산을은 표제 화합물을 36% 수율로 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 457.4(MH+).
실시예 28
[1-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00053
A] [1-(3- 브로모 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 3-(다이에틸아미노)피롤리딘은 표제 화합물을 61% 수율로 갈색 점성 오일로서 제공하였다. MS: 419.2(MH+, 1 Br).
B] [1-(3- 벤조퓨란 -2-일- 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 및 벤조[b]퓨란-2-보론산을은 표제 화합물을 68% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 457.3(MH+).
실시예 29
(1-{3-[(E)-2-(4- 클로로 - 페닐 )-비닐]- 페닐 }-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00054
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온(실시예 28A]) 및 트랜스-2-(4-클로로페닐)비닐보론산을은 표제 화합물을 67% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 477.3(MH+, 1 Cl).
실시예 30
{1-[3-((E)-2- 사이클로헥실 -비닐)- 페닐 ]-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일}-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00055
실시예 14C]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온(실시예 30A]) 및 트랜스-2-사이클로헥실비닐보론산을은 표제 화합물을 40% 수율로 갈색 검으로서 제공하였다. MS: 449.3(MH+).
실시예 31
{5-[3-(3- 클로로 - 페닐에티닐 )- 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00056
A] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산 에틸 에스터
실시예 16A]에 기재된 절차와 유사하게, 4-(3-브로모-페닐)-3-메틸-2,4-다이옥소-부티르산 에틸 에스터(문헌[Ksander, Gary M.; McMurry, John E.; Johnson, Mark. A method for the synthesis of unsaturated carbonyl compounds. Journal of Organic Chemistry(1977), 42(7), 1180-5]에 기재된 절차에 따라 3'-브로모프로피오페논 및 다이에틸 옥살레이트로부터 합성됨) 및 하이드라진 모노하이드레이트을 1시간 동안 EtOH에서 90℃에서 가열하여 결정화(Et2O/n-펜테인) 후에 표제 화합물을 46% 수율로 오프-화이트 분말로서 제공하였다. MS: 308.1(M+, 1 Br).
B] 5-(3- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 99% 수율로 오프-화이트 분말로서 제공하였다. MS: 279.0(M-H-, 1 Br).
C] [5-(3- 브로모 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-메탄온
실시예 12D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-(3-브로모-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 및 3-(다이에틸아미노)피롤리딘은 표제 화합물을 91% 수율로 오프-화이트 폼으로서 제공하였다. MS: 405.2(MH+, 1 Br).
D](3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-[4- 메틸 -5-(3- 트라이메틸실라닐에티닐 - 페닐 )-1H-피라졸-3-일]- 메탄온
문헌[Stara, Irena G.; Stary, Ivo; Kollarovic, Adrian; Teply, Filip; Saman, David; Fiedler, Pavel. Coupling reactions of halobenzenes with alkynes. The synthesis of phenylacetylenes and symmetrical or unsymmetrical 1,2-diphenylacetylenes. Collect. Czech. Chem. Commun.(1999), 64(4), 649-672]에 따라 합성하였다. 5 ml 피페리딘중의 0.405 g(1.00 mmol)의 [5-(3-브로모-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온의 용액을 탈기(아르곤)시키고, 58 mg(0.05 mmol) Pd(PPh3)4 및 10 mg(0.05 mmol) CuI로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 50℃에서 교반한 다음, 5 ml 피페리딘중의 0.17 ml(1.20 mmol)의 에티닐트라이메틸실란으로 천천히(60분) 처리하였다. 30분 후, 상기 욕을 천천히(30분) 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서2.5시간 동안 교반한 다음, 냉각된 물과 포화 KHCO3/EtOAc(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 10% NaCl으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 98:2 to 92:8)상에서 플래시-크로마토그래피로 정제하여 0.27 g(64%)의 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 423.3(MH+).
E](3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-[5-(3- 에티닐 - 페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]-메탄온
0℃에서 2.4 ml THF중의 0.101 g(0.24 mmol)의(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[4-메틸-5-(3-트라이메틸실라닐에티닐-페닐)-1H-피라졸-3-일]-메탄온의 용액을 THF중의 0.26 ml(0.26 mmol)의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하였다. 상기 반응을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 물/Et2O(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 0.084 g(quant)의 표제 화합물을 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 351.3(MH+).
F] {5-[3-(3- 클로로 - 페닐에티닐 )- 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-(3- 다이에틸아미노 -피롤리딘-1-일)- 메탄온
1.5 ml 피페리딘중의 0.086 g(0.36 mmol)의 1-클로로-3-요오도벤젠의 용액을 탈기(아르곤)시키고, 17 mg(0.01 mmol) Pd(PPh3)4 및 3 mg(0.01 mmol) CuI로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 10분 동안 교반한 다음, 천천히(60분) 1.55 ml 피페리딘중의 0.105 g(0.30 mmol)의(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에티닐-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온으로 처리하였다. 30분 후, 상기 욕을 천천히(30분) 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각된 물 포화 KHCO3/Et2O(3x) 사이에서 분배시켰다. 유기상을 수성 10% NaCl로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 97.5:2.5 to 95:5)상에서 플래시-크로마토그래피로 정제하여 0.090 g(65%)의 표제 화합물을 밝은 황색 폼으로서 수득하였다. MS: 461.1(MH+, 1 Cl).
실시예 32
(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-[4- 메틸 -5-(3- 페닐에티닐 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-메 탄온
Figure pct00057
실시예 31F]에 기재된 절차와 유사하게, 요오도벤젠 및(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에티닐-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온(실시예 31E])은 표제 화합물을 70% 수율로 밝은 황색 반고체로서 제공하였다. MS: 427.3(MH+).
실시예 33
{5-[3-(3,4- 다이클로로 - 페닐에티닐 )- 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00058
실시예 31F]에 기재된 절차와 유사하게, 1,2-다이클로로-4-요오도벤젠 및(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에티닐-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온(실시예 31E])은 표제 화합물을 71% 수율로 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 495.2(MH+, 2 Cl).
실시예 34
{5-[3-(4- 클로로 - 페닐에티닐 )- 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00059
실시예 31F]에 기재된 절차와 유사하게, 1-클로로-4-요오도벤젠 및(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에티닐-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온(실시예 31E])은 표제 화합물을 74% 수율로 밝은 황색 분말로서 제공하였다. MS: 461.1(MH+, 1 Cl).
실시예 35
{5-[3-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐에티닐 )- 페닐 ]-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일}-(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)- 메탄온
Figure pct00060
실시예 31F]에 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-1-플루오로-4-요오도벤젠 및(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-[5-(3-에티닐-페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일]-메탄온(실시예 31E])은 표제 화합물을 68% 수율로 밝은 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 479.2(MH+, 1 Cl).
실시예 36
(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-{3,5- 다이메틸 -1-[3-(3- 메틸 - 부트 -1- 이닐 )- 페닐 ]-1H-피라졸-4-일}- 메탄온
Figure pct00061
실시예 31F]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-브로모-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온(1 eq)(실시예 28A]) 및 3-메틸-1-부틴(1.2 eq)은 표제 화합물을 90% 수율로 황색 점성 오일로서 제공하였다. MS: 407.4(MH+).
실시예 37
(3- 다이에틸아미노 - 피롤리딘 -1-일)-{3,5- 다이메틸 -1-[3-(3- 메틸 -부틸)- 페닐 ]-1H- 피라졸 -4-일}- 메탄온
Figure pct00062
0.2 ml의 EtOH중의 0.041 g(0.10 mmol)의 (3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-{3,5-다이메틸-1-[3-(3-메틸-부트-1-이닐)-페닐]-1H-피라졸-4-일}-메탄온(실시예 36]) 및 6 mg의 백금(IV) 옥사이드 하이드레이트의 현탁액을 RT 및 1 atm에서 수소 분위기 하에서 17시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과시키고, 증발시켜 0.038 g(93%)의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS: 411.2(MH+).
실시예 38
3,4- 다이클로로 -N-{3-[3,5- 다이메틸 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )- 피라졸 -1-일]- 페닐 }- 벤즈아마이드
Figure pct00063
A] 3,5- 다이메틸 -1-(3-나이트로- 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
문헌[Helvetica Chimica Acta(1952), 35, 478-85] 절차에 따라, 46 ml의 55% 수성 AcOH에 현탁된 5.00 g(26.37 mmmol)의 3-나이트로페닐하이드라진 하이드로클로라이드를 조심스럽게 가열하여 용해시키고, 4.13 ml(26.37 mmol)의 에틸 다이아세토아세테이트로 (더 이상 가열하지 않고) 처리하였다. 상기 반응을 즉시 냉각시키고 0℃에서 20시간 유지하였다. 침전물을 28 ml의 물로 희석시키고, 6시간 후 여과시키고, 2x5 ml의 물로 세척하여 감압 하에서의 건조 후에 4.66 g(61%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 289.9(MH+).
B] 3,5- 다이메틸 -1-(3-나이트로- 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(3-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터을 산성화 및 물 상으로부터의 여과 후에 표제 화합물을 65% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 260.0(M-H-).
C] [3,5- 다이메틸 -1-(3-나이트로- 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18]에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(3-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 93% 수율로 녹색 폼으로서 제공하였다. MS: 398.1(MH+).
D] [1-(3-아미노- 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온 하이드로클로라이드
24 ml의 EtOH중의 1.10 g(2.77 mmol)의 [3,5-다이메틸-1-(3-나이트로-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 및 0.11 g의 10% Pd/C의 현탁액을 RT 및 1 atm에서 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과시키고, 증발시켜 1.07 g(95%)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 368.1(MH+).
E] 3,4- 다이클로로 -N-{3-[3,5- 다이메틸 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )- 피라졸 -1-일]- 페닐 }- 벤즈아마이드
3 ml의 CH2Cl2중의 0.080 g(0.20 mmol)의 [1-(3-아미노-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 하이드로클로라이드 및 0.11 ml(0.79 mmol, 4 eq)의 트라이에틸아민의 용액을 0℃에서 0.050 g(0.24 mmol, 1.2 eq)의 3,4-다이클로로벤조일 클로라이드로 처리하였다. 상기 반응을 RT에서 밤새 교반한 다음, EtOAc와 수성 포화 NaHCO3 사이에서 3회 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 0.115 g(quant.)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 540.4(MH+, 2 Cl).
실시예 39
3- 클로로 -N-{3-[3,5- 다이메틸 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )- 피라졸 -1-일]-페닐}- 벤즈아마이드
Figure pct00064
실시예 38E]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-아미노-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 38D]) 및 3-클로로벤조일 클로라이드는 표제 화합물을 91% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 506.2(MH+, 1Cl).
실시예 40
4- 클로로 -N-{3-[3,5- 다이메틸 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )- 피라졸 -1-일]-페닐}- 벤즈아마이드
Figure pct00065
실시예 38E]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-아미노-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 38D]) 및 4-클로로벤조일 클로라이드는 표제 화합물을 62% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS: 506.3(MH+, 1Cl).
실시예 41
N-{3-[3,5- 다이메틸 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )- 피라졸 -1-일]- 페닐 }-2,2,2-트 라이플 루오로- 아세트아마이드
Figure pct00066
실시예 38E]에 기재된 절차와 유사하게, [1-(3-아미노-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온 하이드로클로라이드(실시예 38D]) 및 트라이플루오로아세트산 무수물은 표제 화합물을 정량적인 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 464.3(MH+).
실시예 42
[1-(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00067
A](3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라진
문헌[Journal of Organic Chemistry(1972), 37(18), 2849-53] 절차에 따라, 0.5 g(2.62 mmol)의 3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐아민을 4.6 ml의 25% 수성 HCl에 현탁시키고, 냉각(0℃)시키고, 0.189 g(2.75 mmol)의 아질산 나트륨으로 조심스럽게 처리(10℃를 넘지 않게)하고, 2.7 ml의 물에 용해시켰다. 상기 용액을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, RT에서 30분 교반하였다. 이어서, 2.5 ml의 25% 수성 HCl중의 2.48 g(13.08 mmol)의 주석(II) 클로라이드를 냉각된(0℃) 용액에 조심스럽게 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 32% 수성 NaOH(pH 14)에 의해 중화 및 염기화시키고, CH2Cl2와 물 사이에서 3회 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 0.50 g(93%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 206.8(MH+).
B] 1-(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, (3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진 및 에틸 다이아세토아세테이트는, Et2O에 의한 추출 후, 표제 화합물을 58% 수율로 밝은 황색 오일로서 제공하였다. MS: 342.9(MH+).
C] 1-(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 정량적인 수율로 오프-화이트 고체로서 제공하였다. MS: 312.9(M-H-).
D] [1-(3- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은, 플래시 아이솔루트 NH2-컬럼(EtOAc) 상에서 정제 후, 표제 화합물을 63% 수율로 밝은 갈색 폼으로서 제공하였다. MS: 451.3(MH+).
실시예 43
[1-(2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00068
A](2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라진
실시예 42A]에 기재된 절차와 유사하게, 2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐아민은 표제 화합물을 80% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 206.9(MH+).
B] 1-(2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, (2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진 및 에틸 다이아세토아세테이트는, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 to CH2Cl2:MeOH 99:1) 후, 표제 화합물을 58% 수율로 밝은 녹색 고체로서 제공하였다. MS: 343.1(MH+).
C] 1-(2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 정량적인 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 313.0(M-H-).
D] [1-(2- 메톡시 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 1-(2-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은, 플래시 아이솔루트 NH2-컬럼(EtOAc:n-헵테인 4:1) 상에서 정제 후, 표제 화합물을 27% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS: 451.2(MH+).
실시예 44
[1-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00069
A] 1-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게,(5-클로로-2-메톡시-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 및 에틸 다이아세토아세테이트는, 침강(CH2Cl2/n-펜테인) 후, 표제 화합물을 38% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 309.1(MH+, 1Cl).
B] 1-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 92% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 279.1(M-H-, 1Cl).
C] [1-(5- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 1-(5-클로로-2-메톡시-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 99% 수율로 밝은 황색 폼으로서 수득하였다. MS: 417.0(MH+, 1Cl).
실시예 45
[3,5- 다이메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00070
A] 3,5- 다이메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, (4-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 및 에틸 다이아세토아세테이트는, 추출(3xEt2O), 건조(Na2SO4) 및 증발 후, 표제 화합물을 72% 수율로 오렌지 오일로서 제공하였다. MS: 328.9(MH+).
B] 3,5- 다이메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는, Et2O중에 현탁 및 여과 후, 표제 화합물을 18% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 299.2(M-H-).
C] [3,5- 다이메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 95% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 437.2(MH+).
실시예 46-52
실시예 46 내지 52에 대한 일반적인 절차
중간체 5(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 1.
Figure pct00071
실시예 53 내지 70
실시예 53 내지 70에 대한 일반적인 절차
중간체 4(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 2.
Figure pct00072

Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 71 내지 76
실시예 71 내지 76에 대한 일반적인 절차
DMF(0.5 ml)중의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘(0.1mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 산(0.05 mmol)의 용액을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 3.
Figure pct00075
실시예 77 내지 86
실시예 77 내지 86에 대한 일반적인 절차
DMF(0.5 ml)중의 중간체 7(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 4.
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 87 내지 97
실시예 87 내지 97에 대한 일반적인 절차
DMF(0.5 ml)중의 중간체 8(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 5.
Figure pct00078
Figure pct00079

실시예 98 내지 104
실시예 98 내지 104에 대한 일반적인 절차
DMF(0.5 ml)중의 중간체 16(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 6.
Figure pct00080
실시예 105 내지 119
실시예 105 내지 119에 대한 일반적인 절차
DCE/EtOH(1:1 0.5 ml)중의 중간체 9(0.05mol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)에 아세트산(15 ul) 및 피리딘보레인 복합체(15 ul, 8 M in 피리딘)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕하였다. 상기 용액을증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 7.
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 120 내지 128
실시예 120 내지 128에 대한 일반적인 절차
DCE/EtOH(1:1 0.5 ml)중의 중간체 10(0.05mol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)의 용액에 아세트산(15 ul) 및 피리딘보레인 복합체(15 ul, 8 M in 피리딘)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 DMSO 에 재용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 8.
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 129 내지 149
실시예 129 내지 149에 대한 일반적인 절차
DCE/EtOH(1:1 0.5 ml)중의 중간체 15(0.05mol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)의 용액에 아세트산(15 ul) 및 피리딘보레인 복합체(15 ul, 8 M in 피리딘)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕하였다. 상기 용액을 증발시키고, 잔류물을 DMSO에 재용해시키고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 9.
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
실시예 150 내지 151
실시예 150 내지 151에 대한 일반적인 절차
DMF(0.5 ml)중의 중간체 14(0.05mol), Et3N(0.3 mmol), HATU(0.06 mmol) 및 적절한 아민(0.1 mmol)의 용액을 16시간 동안 진탕하고, 생성물을 분취용 HPLC로 직접적으로 정제하였다.
표 10.
Figure pct00089
실시예 152
[1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00090
A] 1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, 3,4-다이클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 에틸 다이아세토아세테이트는 표제 화합물을 32% 수율로 황색 고체로서 제공하였다. MS: 313.0(MH+, 2Cl).
B] 1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는, 산성화 및 물 상으로부터 추출(CH2Cl2) 후, 표제 화합물을 64% 수율로 오프-화이트 고체로서 제공하였다. MS: 282.9(M-H-, 2Cl.
C] [1-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3,4-다이클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 87% 수율로 백색 폼으로서 제공하였다. MS: 421.2(MH+, 2Cl).
실시예 153
[1-(3- 클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)-메 탄온
Figure pct00091
A] 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 및 에틸 다이아세토아세테이트는 표제 화합물을, 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인:EtOAc 9:1-1:1)에 의한 정제 후, 58% 수율로 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 279.0(MH+, 1Cl).
B] 1-(3- 클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는, 산성화 및 물 상으로부터 추출(Et2O) 후, 표제 화합물을 71% 수율로 오프-화이트 고체로서 제공하였다. MS: 249.1(M-H-, Cl).
C] [[1-(3- 클로로 - 페닐 )-3,5- 다이메틸 -1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 1-(3-클로로-페닐)-3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 98% 수율로 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 387.3(MH+, Cl).
실시예 154
[3,5- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00092
A](4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라진
실시예 42A]에 기재된 절차와 유사하게, 4-메틸-3-(트라이플루오로메틸)아닐린은 표제 화합물을 93% 수율로 오렌지 액체로서 제공하였다. MS: 191.2(MH+).
B] 3,5- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, (4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진 및 에틸 다이아세토아세테이트는 표제 화합물을, 결정화 (EtOAc) 후, 96% 수율로 적색 오일로서 제공하였다. MS: 327.3(MH+).
C] 3,5- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는, 산성화 및 물 상으로부터 추출(Et2O) 후, 표제 화합물을 89% 수율로 밝은 갈색 고체로서 제공하였다. MS: 299.1(M+H+).
D] [3,5- 다이메틸 -1-(4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 3,5-다이메틸-1-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 77% 수율로 오렌지 폼으로서 제공하였다. MS: 435.5(MH+).
실시예 155
[3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00093
A] rac -2-아세틸-4- 메톡시 -3-옥소-부티르산 에틸 에스터
중간체 11A]에 기재된 절차와 유사하게, 에틸 아세토아세테이트 및 메톡시아세틸클로라이드는 조질 표제 화합물을 정량적인 수율로 황색 오일로서 제공하였다. MS: 202.9(MH+).
B] 5- 메톡시메틸 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터 및
3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진 및 rac-2-아세틸-4-메톡시-3-옥소-부티르산 에틸 에스터는, 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 to 5% Et2O/CH2Cl2) 정제 후, 5-메톡시메틸-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 25% 수율로 밝은 갈색 고체로서, MS: 343.0(MH+), 3-메톡시메틸-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터를 36% 수율로 오렌지 오일로서 제공하였다. MS: 343.0(MH+).
C] 3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 3-메톡시메틸-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는, 산성화 및 여과 후, 표제 화합물을 89% 수율로 오프-화이트 분말로서 제공하였다. MS: 313.0(M-H-).
D] [3- 메톡시메틸 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 3-메톡시메틸-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 94% 수율로 밝은 황색 점성 오일로서 제공하였다. MS: 451.2(MH+).
실시예 156
[3- 하이드록시메틸 -5- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피 롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00094
1.8 ml의 CH2Cl2중의 99 mg (0.22 mmol) [3-메톡시메틸-5-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 155D])의 용액을 0.28 ml BBr3(다이클로로메테인중의 1M, 0.28 mmol)로 -30℃에서 처리하였다. 상기 반응을 가온시키고(0℃에서 1시간), 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 상기 반응을 포화 NaHCO3-용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 유기상을 NaCl 용액(10%), 건조시키고(Na2SO4)으로 세척하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 CH2Cl2/MeOH 2.5% 내지 10%로 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 18 mg(19%)의 표제 화합물을 밝은 황색 폼으로서 수득하였다. MS: 437.3(MH+).
실시예 157
[5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00095
A] 5- 메톡시메틸 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메톡시메틸-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 155B])는, 산성화 및 여과 후, 표제 화합물을 89% 수율로 밝은 갈색 분말로서 제공하였다. MS: 313.0(M-H-).
B] [5- 메톡시메틸 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 5-메톡시메틸-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 95% 수율로 밝은 갈색 점성 오일로서 제공하였다. MS: 451.2(MH+).
C] [5- 하이드록시메틸 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 156에 기재된 절차와 유사하게, [5-메톡시메틸-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온은 표제 화합물을 15% 수율로 오프-화이트 비정질 물질로서 제공하였다. MS: 437.3(MH+).
실시예 158
[5- 아이소프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00096
A] 5- 아이소프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
실시예 38A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진 및 rac-2-아세틸-4-메톡시-3-옥소-펜타노산 메틸 에스터는, 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/AcOEt 9:1) 정제 후, 표제 화합물을 65% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. MS: 327.1(MH+).
B] 5- 아이소프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 12C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-아이소프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터는, 산성화 및 추출(3x Et2O) 후, 표제 화합물을 96% 수율로 황색 고체로서 제공하였다. MS: 311.2(M-H-).
C] [5- 아이소프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 18에 기재된 절차와 유사하게, 5-아이소프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 표제 화합물을 64% 수율로 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 449.3(MH+).
실시예 159
[1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00097
A] 1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
10 mL의 MeOH중의 500 mg(2.47 mmol)의 트라이플루오로메틸프로피오페논 및 0.335 mL(2.47 mmol)의 다이에틸옥살레이트의 용액을 133 mg(2.47 mmol)의 나트륨 메틸레이트로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응을 10% 수성 KHSO4 를 첨가하여 급냉시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기상을 10% 수성 KHSO4 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 조질 3-메틸-2,4-다이옥소-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-부티르산 메틸 에스터를 수득하였다. 실시예 16A]에 기재된 절차와 유사하게, 조질 3-메틸-2,4-다이옥소-4-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-부티르산 메틸 에스터 및 메틸하이드라진은, 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인/AcOEt 2:1) 정제 후, 79.2 mg(3%)의 표제 화합물을 로즈 분말로서 제공하였다. MS: 299.1(MH+).
B) 1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산
중간체 1E에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1,4-다이메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터를 60℃에서 2시간 후 비누화시켜 표제 화합물을 오렌지 분말로서 제공하였다. MS: 285.0(MH+).
C) [1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 1에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1,4-다이메틸-5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘은 HATU/iPr2Net로 처리 후 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 421.1(MH+).
실시예 160
[5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00098
A] 3-옥소-2-(피리딘-4- 카보닐 )-부티르산 에틸 에스터
8 g(61.5 mmol)의 에틸 아세토아세테이트를 280 ml의 CH2Cl2에 용해시켰다, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 6.00 g(63.3 mmol)의 무수 염화 마그네슘, 10 ml(124 mmol)의 피리딘 및 13.4 g(94.73 mmol)의 아이소니코티노일 클로라이드를 연속해서 첨가하였다. 황색 현탁액을 빙냉 하에 1시간 동안 교반하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인:EtOAc 1:4)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다( 6.75 g, 47 %). MS: 236.0(MH+).
B] 5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
10 ml 에탄올중의 3-옥소-2-(피리딘-4-카보닐)-부티르산 에틸 에스터(1 g, 4.25 mmol)의 용액에, 4 ml 물중의 하이드라진 하이드로클로라이드(291 mg, 4.25 mmol)의 용액을 첨가한 다음, 다이옥세인중의 0.1 ml의 4M HCl를 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 용액의 NaHCO3에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(815 mg, 83%). MS: 232.1(MH+).
C] 5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
14 ml CH2Cl2중의 5-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(700 mg, 3.03 mmol), 분자체 4A, 3-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산(1.25 g, 6.05 mmol), 구리(II) 아세테이트(824 mg, 4.54 mmol) 및 피리딘(0.48 ml, 6.05 mmol)의 청-녹색 현탁액을 아르곤 분위기 하에서 및 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 용액의 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc:톨루엔 1:9로 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 2회 크로마토그래피(아미노-상 실리카 겔, 톨루엔:EtOAc 9:1)하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(638 mg, 54%). MS: 392.1(MH+).
D] 5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
5 ml THF, 2.5 ml 메탄올 및 2.5 ml 물 중의 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(605 mg, 1.55 mmol)에, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(111 mg, 4.63 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 10% KHSO4 및 염수로 2회 세척하였다. 수성상을 EtOAc 및 3부분의 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 tBuOMe로부터 침전시켜 백색 고체(436 mg, 76%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS: 364.1(MH+).
E] [5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
2.5 ml DMF중의 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(76 mg, 0.21 mmol)을 iPr2NEt(0.11 ml, 0.63 mmol) 및 HATU(79 mg, 0.21 mmol)로 처리한 다음, 20분 후에, 1.5 ml DMF중의 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(32 mg, 0.21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고, 3부분의 포화 용액 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(아미노-상 실리카 겔, EtOAc:MeOH, 19:1)에 의해 표제 화합물을 폼(74 mg, 71%)으로 제공하였다. MS: 500.0(MH+).
실시예 161
[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3-트 라이플루오로메톡 시- 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]- 메탄온
Figure pct00099
A)((S)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2-일)-메탄올 다이 - 하이드로클로라이드
CH2Cl2(10 ml)중의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.0g, 5 mmol), S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올(0.6g, 6 mmol), 아세트산(0.3 ml, 6 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.2g, 6 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 1시간 동안 교반한 후, 이를 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물(1.1g, 4 mmol)을 다이옥세인(6 ml)중의 4M 염산에 재용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 농축시켜 표제 화합물(1.0g, quant)을 밝은 오렌지 폼으로서 수득하였다. MS: 185.1(MH+).
B] [4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 160D]) 및((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드는 표제 화합물을 78% 수율로 밝은 황색 폼으로서 제공하였다. MS: 530.0(MH+).
실시예 162
[5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00100
A] 3- 사이클로프로필 -3-옥소-2-(피리딘-4- 카보닐 )-프로피온산 에틸 에스터
7.5 g(48 mmol)의 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터를 250 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 4.71 g(49.5 mmol)의 무수 염화 마그네슘을, 8.1 ml(100 mmol)의 피리딘 및 12.8 g(72 mmol)의 아이소니코티노일 클로라이드.하이드로클로라이드를 연속해서 첨가하였다. 황색 현탁액을 빙냉 하에 1시간 및 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 잘게 부숴진 얼음 내로 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류 생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵테인:EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(10 g, 79 %). MS: 262.1(MH+).
B] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
220 mg(0.84 mmol)의 3-사이클로프로필-3-옥소-2-(피리딘-4-카보닐)-프로피온산 에틸 에스터 및 57 mg(0.84 mmol) 하이드라진.하이드로클로라이드를 3 ml 에탄올, 1.5 ml 물 및 0.2 ml 4M HCl 다이옥세인에 용해시켰다. 황색 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 흡인시키고, 염수로 세척하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 검(148 mg, 68 %)으로서 수득하였다. MS: 258.0(MH+).
C] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복실산 에틸 에스터
실시예 160C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 3-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산을은 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(23%). MS: 418.3(MH+).
D] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복실산
2 ml THF, 1 ml 메탄올 및 1 ml 물중의 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(154 mg, 0.37 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(26 mg, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 상기 용액을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고 물로 세척하였다. 수성상을 세 부분의 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체(128 mg, 89%)의 표제 화합물을 제공하였다. MS: 388.2(M-H-).
E] [5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 밝은 황색 검으로서 제공하였다(91%). MS: 526.0(MH+).
실시예 163
[5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00101
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 162D]) 및((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드(실시예 161A])은 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 제공하였다(56%). MS: 556.2(MH+).
실시예 164
[5- 사이클로프로필 -3-피리딘-3-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00102
A] 3- 사이클로프로필 -3-옥소-2-(피리딘-3- 카보닐 )-프로피온산 메틸 에스터
실시예 160A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 메틸 에스터 및 3-피리딘카복실산 클로라이드.하이드로클로라이드는 3-사이클로프로필-3-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-프로피온산 메틸 에스터 밝은 황색 오일로서 제공하였다(18%).
B] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-3-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
2 ml 아세트산중의 3-사이클로프로필-3-옥소-2-(피리딘-3-카보닐)-프로피온산 메틸 에스터(326 mg, 1.25 mmol) 및 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(220 mg, 1.12 mmol)의 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc:n-헵테인 1:1로 처리하고 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시키고 크로마토그래피(아미노-상 실리카 겔, EtOAc:n-헵테인 1:1)하여 표제 화합물을 밝은 황색 검으로서 제공하였다(37 mg, 8%). MS: 388.3(MH+).
C] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-3-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 160D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-3-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 메틸 에스터는 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(77%). MS: 374.0(MH+).
D] [5- 사이클로프로필 -3-피리딘-3-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-3-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(70%). MS: 510.4(MH+).
실시예 165
[1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00103
A] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복실산 에틸 에스터
실시예 164B]에 기재된 절차와 유사하게, 3-사이클로프로필-3-옥소-2-(피리딘-4-카보닐)-프로피온산 에틸 에스터(실시예 162 A]) 및 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진은 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(12%). MS: 402.4(MH+).
B] 5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 160D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(54%). MS: 374.1(MH+).
C] [1,4- 다이메틸 -5-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(52%). MS: 510.5(MH+).
실시예 166
[5- 사이클로프로필 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이 드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00104
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 165B]) 및((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드(실시예 161A])는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(54%). MS: 539.8(MH+).
실시예 167
[5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00105
A] N-[1-피리딘-4-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]- N' -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라진
50℃에서 1시간 동안 5 ml의 아세트산중의 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(176 mg, 1 mmol)을 아세트산 나트륨(164 mg, 2 mmol) 및 피리딘-4-카브알데하이드(0.11 ml, 1 mmol)로 처리하였다. 황색 용액을 냉각시키고, 암모늄 하이드록사이드 25%를 첨가하고, 고체를 수집하고, 물로 세척하고, EtOAc:n-헵테인로부터 재결정화하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(195 mg, 74%). MS: 266.1(MH+).
B] N-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ] 피리딘-4- 카보히드라조노일 브로마이드
브롬(0.037 ml, 0.72 mmol)을 was added to a 용액의2 ml의 아세트산중의 N-[1-피리딘-4-일-메트-(E)-일리덴]-N'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진(190 mg, 0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 10분 동안 교반하고, 오렌지 고체를 여과하였다. 잔류물을 10 ml 아세톤 중에 현탁시키고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(171 mg, 69%). MS: 343.0(1 Br, MH+).
C] 5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
10 ml 에탄올 중의 에틸 아세토아세테이트(0.21 ml, 1.63 mmol)의 빙냉 용액을 나트륨 에탄올레이트 21%(in 에탄올, 0.6 ml, 1.63 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 5 ml 에탄올 중의 N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐] 피리딘-4-카보히드라조노일 브로마이드(562 mg, 1.63 mmol)를 적가하였다. 황색 현탁액을 실온에서 1시간 및 50℃에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류 생성물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:1)는 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 제공하였다(130 mg, 21%). MS: 376.5(MH+).
D] 5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 160D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(75%). MS: 348.1(MH+).
E] [5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다(12%). MS: 484.1(MH+).
실시예 168
[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1-(3-트 라이플루오로메 틸- 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]- 메탄온
Figure pct00106
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 160D]) 및((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올다이하이드로클로라이드(실시예 161A]) 는 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 제공하였다(14%). MS: 514.0(MH+).
실시예 169
[1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피 롤 리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00107
A] N-[1-피리딘-4-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]- N' -(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 하이드라진
실시예 167A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-(트라이플루오로메톡시)페닐하이드라진 및 피리딘-4-카브알데하이드는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(40%). MS: 282.0(MH+).
B] N-[(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )) 페닐 ] 피리딘-4- 카보히드라조노일 브로마이드
실시예 167B]에 기재된 절차와 유사하게, 3-N-[1-피리딘-4-일-메트-(E)-일리덴]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진은 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(63%). MS: 437.0(2 Br, MH+).
C] [1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 167C] 내지 167E]에 기재된 절차와 유사하게, N-[(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸))페닐] 피리딘-4-카보히드라조노일 브로마이드는 [1-(4-브로모-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-5-메틸-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온을 밝은 적색 고체로서 제공하였다. MS: 579.6(1 Br, MH+).
실시예 170
[5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00108
A] 트라이플루오로 -아세트산 N' -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라자이드
10 ml THF중의 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진(500 mg, 2.84 mmol)의 용액을 5 ml THF 중의 트라이플루오로아세트산 무수물(0.4 ml, 2.84 mmol)의 빙냉 용액에 적가(20 min)하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 실온에서 1시간 증발시켰다. 잔류물을 n-헵테인으로부터 침전시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(385 mg, 50%). MS: 271.2(M-H-).
B] 5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
0℃에서 2 ml 에틸 아세테이트 중의 트라이플루오로-아세트산 N'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라자이드(164 mg, 0.60 mmol) 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드(115 mg, 0.60 mmol)의 용액을 용액의 1 ml의 EtOAc 중의 4-메틸모폴린(0.067 ml, 0.60 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 실온에서 2시간 교반하고, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. (2Z 또는 E)-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸리덴)하이드라진(270 mg)의 조질 생성물을 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 425.3(M-H-).
0℃에서 나트륨 에탄올레이트 21%(에탄올중, 0.75 ml, 2mmol)의 용액을 3 ml 에탄올 중의 에틸 아세토아세테이트(0.25 ml, 1.97 mmol)에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 5 ml 에탄올 중의 (2Z 또는 E)-1-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-{[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}에틸리덴)하이드라진(254 mg, 0.60 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간 계속 교반하 다음, 황색 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:3)는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(107 mg, 48%). MS: 367.3(MH+).
C] 5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 160D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-트라이플루오로메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(90%). MS: 337.3(M-H-).
D] [5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-트라이플루오로메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 황색 폼으로서 제공하였다(88%). MS: 475.2(MH+).
실시예 171
N-[5- 사이클로프로필 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )-1-( 3트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일메틸 ]- 아세트아마이드
Figure pct00109
A] 2- 사이클로프로페인카보닐 -4-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-3-옥소-부티르산 에틸 에스터
실시예 160A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터 및(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세틸 클로라이드는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다 (60%). MS: 342.1(M-H-).
B] 5- 사이클로프로필 -3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )-1H-피라졸-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 160B]에 기재된 절차와 유사하게, 2-사이클로프로페인카보닐-4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-3-옥소-부티르산 에틸 에스터 및 하이드라진.하이드로클로라이드는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다 (36%). MS: 338.5(M-H-).
C] 5- 사이클로프로필 -3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 일메틸 )-1-(3-트 라이플루오로메톡 시- 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 160C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 3-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산을은 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(54%). MS: 500.0(MH+).
D] 3- 아미노메틸 -5- 사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복실산 에틸 에스터
20 ml 에탄올 중의 5-사이클로프로필-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(330 mg, 0.66 mmol) 및 1 ml(20 mmol) 하이드라진 모노하이드레이트를 실온에서 20시간 교반하였다. 백색 침전물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(230 mg, 94%). MS: 370.1(MH+).
E] 3-( 아세틸아미노 - 메틸 )-5- 사이클로프로필 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카복실산 에틸 에스터
0.5 ml THF 중의 3-아미노메틸-5-사이클로프로필-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(46 mg, 0.12 mmol) 및 iPr2NEt(0.06 ml, 0.37 mmol)의 용액을 빙냉 하에 아세틸클로라이드(0.011 ml, 0.15 mmol)로 처리하였다. 황색 현탁액을 0℃에서 2시간 교반한 다음, EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시키고, 크로마토그래피(아미노-상 실리카 겔, EtOAc)하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(37 mg, 72%). MS: 412.3(MH+).
F] N-[5- 사이클로프로필 -4-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카보닐 )-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 일메틸 ]- 아세트아마이드
실시예 160D] 및 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 3-(아세틸아미노-메틸)-5-사이클로프로필-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 2 단계로 표제 화합물을 백색 폼으로 제공하였다(29%). MS: 520.2(MH+).
실시예 172
[5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00110
A] N-[1-피리미딘-5-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]- N' -(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )- 하이드라진
실시예 167A]에 기재된 절차와 유사하게, 피리미딘-5-카브알데하이드 및(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진은 표제 화합물을 오렌지 고체로서 제공하였다(12%). MS:281.5(M-H-).
B] 5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
2 ml 에틸 아세토아세테이트 중의 N-[1-피리미딘-5-일-메트-(E)-일리덴]-N'-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-하이드라진(215 mg, 0.76 mmol) 및 아연 클로라이드(208 mg, 1.52 mmol)의 혼합물을 170℃에서 3시간 가열하고, 실온에서 20시간 동안 계속 교반하였다. 에틸 아세토아세테이트를 정제(쿠겔로(Kugelrohr) 증류, 90℃, 10-40 mbar)하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(89 mg, 30%). MS: 393.0(MH+).
C] 5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
실시예 162D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 제공하였다(81%). MS: 363.3(M-H-).
D] [5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘은 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(32%). MS: 501.0(MH+).
실시예 173
[5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00111
A ] N-[1-피리미딘-5-일- 메트 -(E)- 일리덴 ]- N' -(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 하이드라진
실시예 167A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-(트라이플루오로메틸)페닐하이드라진 및 피리미딘-5-카브알데하이드는 표제 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(87%). MS: 267.1(MH+).
B] N-[3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-피리미딘-5- 카보히드라조노일 브로마이드
및 N-[(4- 브로모 -3-( 트라이플루오로메틸 )) 페닐 ]-피리미딘-5- 카보히드라조노일 브로마이드
실시예 167B]에 기재된 절차와 유사하게, N-[1-피리미딘-5-일-메트-(E)-일리덴]-N'-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-하이드라진은 N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피리미딘-5-카보히드라조노일 브로마이드 및 N-[(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸))페닐]-피리미딘-5-카보히드라조노일 브로마이드의 1:3 혼합물울 오렌지 고체로서 제공하였다(73%). MS: 344(1Br, MH+) 및 422(2Br, MH+).
C] 5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터 및 1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1H피 라 졸-4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 167C]에 기재된 절차와 유사하게, N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-피리미딘-5-카보히드라조노일 브로마이드 및 N-[(4-브로모-3-(트라이플루오로메틸))페닐]-피리미딘-5-카보히드라조노일 브로마이드는, 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 1:1) 후, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 1:1 혼합물을 황색 고체로서 제공하였다(58%). MS: 376(MH+) 및 454(1Br, MH+).
D] 5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산 및 1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1H- 피라졸 -4-카복실산
실시예 160D]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H피라졸-4-카복실산 에틸 에스터의 혼합물은 표제 화합물을 제공하였다. MS: 349.1(MH+) 및 429.1(1Br, MH+).
E] [5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온 및 [1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘의 혼합물은 표제 화합물의 혼합물을 제공하였다. 역상 HPLC(MeCN:H2O)로 정제하여 [1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 174) 및 [5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온을 백색 고체로서 수득하였다(20%). MS: 485.4(MH+).
실시예 174
[1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피 롤 리딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00112
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 173D])은 표제 화합물과 실시예 173E]의 혼합물을 제공하였다. 역상 HPLC(MeCN:H2O)로 정제하여 [5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 173E]) 및 [1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온을 백색 고체로서 수득하였다(25%). MS: 563.2(1Br, MH+).
실시예 175
[4-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]-[5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1-(3-트 라이플루오 로메틸- 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]- 메탄온
Figure pct00113
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 173D]) 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올다이하이드로클로라이드(실시예 161A])의 혼합물은 표제 화합물과 실시예 176의 혼합물을 제공하였다. 역상 HPLC(MeCN:H2O)로 정제하여 [1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(실시예 176) 및 [4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-메탄온을 백색 고체로서 수득하였다(32%). MS: 515.5(MH+).
실시예 176
[1-(4- 브로모 -3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00114
실시예 160E]에 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 173D]) 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올다이하이드로클로라이드(실시예 161A])의 혼합물은 표제 화합물과 실시예 175의 혼합물을 제공하였다. 역상 HPLC(MeCN:H2O)로 정제하여 [4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-[5-메틸-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-메탄온(실시예 175) 및 [1-(4-브로모-3-트라이플루오로메틸-페닐)-5-메틸-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온)을 백색 고체로서 수득하였다(31%). MS: 593.4(1Br, MH+).
실시예 177
[5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00115
A] 2- 사이클로프로페인카보닐 -3-옥소-3-피리미딘-5-일-프로피온산 에틸 에스터
실시예 162A]에 기재된 절차와 유사하게, 3-사이클로프로필-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터 및 피리미딘-5-카보닐 클로라이드는 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(40%). MS: 261.3(M-H-).
B] 5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1H- 피라졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 162B]에 기재된 절차와 유사하게, 2-사이클로프로페인카보닐-3-옥소-3-피리미딘-5-일-프로피온산 에틸 에스터 및 하이드라진.하이드로클로라이드는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(39%). MS: 259.1(MH+).
C] 5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복실산 에틸 에스터
실시예 162C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 3-(트라이플루오로메틸)벤젠보론산을은 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(34%). MS: 403.2(MH+).
D] [5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 162D] 내지 162E] 절차에 따라, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(38%). MS: 511.3(MH+).
실시예 178
[5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00116
A] 5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카 복실 산 에틸 에스터
실시예 162C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 177B]) 및 3-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산은 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(31%). MS: 419.0(MH+).
B] [5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 162D] 내지 162E] 절차에 따라, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(58%). MS: 527.2(MH+).
실시예 179
[5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00117
A] 5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카 복실 산 에틸 에스터
실시예 162C]에 기재된 절차와 유사하게, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 177B]) 및 4-(트라이플루오로메톡시)벤젠보론산을은 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(29%). MS: 419.0(MH+).
B] [5- 사이클로프로필 -3-피리미딘-5-일-1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 162D] 내지 162E] 절차에 따라, 5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 에틸 에스터는 표제 화합물을 밝은 황색 검으로서 제공하였다(11%). MS: 527.1(MH+).
실시예 180
5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2S,3S)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00118
A](2S,3R)-1-벤질-3- 벤질옥시 -2- 메틸 - 피롤리딘
건조한 THF(30 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.81g, 74 mmol)의 냉각된(0℃) 현탁액에 THF(20 mL) 중의 (4R,5S)-1-벤질-4-벤질옥시-5-메틸-피롤리딘-2-온(3.13g, 11 mmol)(문헌[Tetrahedron 1998, 54, 12547])의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시키고, 물을 조심스럽게 첨가하였다. 생성 현탁액을 하이플로 상에서 여과시키고, 상기 염을 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH 98:2-5:95)로 정제하여 표제 화합물(1.5g, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 282.2(MH+).
B](2S,3R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
(2S,3R)-1-벤질-3-벤질옥시-2-메틸-피롤리딘(1.5g, 5 mmol)을 MeOH(10 ml)에 용해시키고, pH를 25% 염산을 첨가하여 1로 조정하였다. 10 % 팔라듐 부착 목탄을 첨가하고(100 mg), 혼합물을 16시간 동안 수소(기구) 분위기 하에서 교반한 후, 이를 하이플로 상에서 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을(0.55g, 75%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 102.1(MH+).
C](2S,3R)-3- 하이드록시 -2- 메틸 - 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
THF(5 ml) 중의 Boc 무수물(0.44g, 2 mmol)을 수성 포화 탄산 수소 나트륨(5 ml) 중의 (2S,3R)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(0.28g, 2 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 농축시켜 표제 화합물(0.34g, 85%)을 검으로서 수득하였다. MS: 202.2(MH+).
D](2S,3S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
THF(10 ml) 중의 (2S,3R)-3-하이드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.34g, 2 mmol), 4-나이트로벤조산(0.34g, 2 mmol), 트라이페닐포스핀(0.53g, 2 mmol)의 빙냉 용액에 다이-아이소프로필카보다이이미드(0.39 ml, 2 mmol)를 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 상기 반응을 실온으로 되게 하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 실리카 겔을 상기 반응에 첨가하고, 용매를 증발시켜 제거하고, (2S,3S)-2-메틸-3-(4-나이트로-벤조일옥시)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 EtOAc:n-헵테인(1:1)으로 용리시켰다. 용리액을 진공 하에농축시키고, 잔류물(0.24g, 1 mmol)을 MeOH(5 ml) 에 재용해시키고, 수성 수산화 나트륨(0.23 ml, 물중6 M, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시키고, 물로 세척하고, 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물(0.1g, 0.05 mmol)을 다이옥세인(5 ml) 중의 염산 4 M 용액으로 1시간 동안 처리하여 표제 화합물(0.1g, quant)을 농축 후에 황색 검으로서 수득하였다. MS: 102.1(MH+).
E] 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2S,3S)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게 중간체 15 및 (2S,3S)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. MS: 493.2(MH+).
실시예 181
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00119
A] 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
3-트라이플루오로메틸하이드라진을 출발로, 중간체 14와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 311.1(MH+).
B] 1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-온
5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피페리돈 하이드레이트로부터 중간체 15와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS: 392.2(MH+).
C] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온 및 (S)-1-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 제조하였다. MS: 477.3(MH+).
실시예 182
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((R)-2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00120
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 (R)-1-피롤리딘-2-일-메탄올로부터 제조하였다. MS: 477.3(MH+).
실시예 183
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-3-하이드록시- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00121
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 (S)-3-하이드록시l-피롤리딘으로부터 제조하였다. MS: 463.3(MH+).
실시예 184
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((R)-3-하이드록시- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00122
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및(R)-3-하이드록시l-피롤리딘으로부터 제조하였다. MS: 463.3(MH+).
실시예 185
N-((R)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카 보 닐]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00123
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 (R)-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드로부터 제조하였다. MS: 504.3(MH+).
실시예 186
N-((S)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카 보 닐]-피페리딘-4-일}- 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00124
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 (S)-N-피롤리딘-3-일-아세트아마이드로부터 제조하였다. MS: 504.3(M H+).
실시예 187
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3S)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00125
A](2R,3S)-2- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 180B(L-말산으로부터)와 유사하게 제조하였다. MS: 101.2(M H+).
B] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3S)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 15 및(2R,3S)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 493.3(MH+).
실시예 188
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3R)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00126
A](2R,3R)-2- 메틸 - 피롤리딘 -3-올 하이드로클로라이드
실시예 180E와 유사하게, 표제 화합물을 (2R,3S)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(실시예 180A)로부터 제조하였다. MS: 101.2(MH+).
B] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3R)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 15 및 (2R,3R)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 493.2(MH+).
실시예 189
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3S)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00127
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 (2R,3S)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(실시예 187A)로부터 제조하였다. MS: 477.2(M H+).
실시예 190
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((2R,3R)-3-하이드록시-2- 메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00128
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및(2R,3R)-2-메틸-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드(실시예 188A)로부터 제조하였다. MS: 477.3(M H+).
실시예 191
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(3,3-다이메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00129
A] 1-(1-벤질-3,3- 다이메틸 -피페리딘-4-일)- 피롤리딘 -2-온
CH2Cl2(10 ml) 중의 1-벤질-3,3-다이메틸-피페리딘-4-온(0.5g, 2 mmol)(문헌[J. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1627])의 빙냉 용액에 메틸 4-아미노부티레이트 하이드로클로라이드(0.7g, 5 mmol), 아세트산(0.4 ml, 7 mmol), 트라이에틸아민(0.5 ml, 5 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.5g, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 16시간 동안 교반한 후, 이를 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 이어서, 잔류물(0.6g, 2 mmol)을 MeOH(10 ml)에 재용해시키고, 탄산 칼륨(0.3g, 2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 여과시키고, 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 DMF(10 ml) 에 재용해시키고, 60℃에서 2시간 동안 EDCI(0.4g, 2 mmol)와 반응시킨 후, DMF를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 흡인시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-헵테인 2:1)에 의해 표제 화합물(0.4g, 85%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 287.4(M H+).
B] 3,3- 다이메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드
Ar 하에서 건조한 THF 중의 1-(1-벤질-3,3-다이메틸-피페리딘-4-일)-피롤리딘-2-온(0.4g, 1 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.2g, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 이를 조심스럽게 차가운 포화 탄산 수소 나트륨 상으로 붓고, CH2Cl2로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 ml)에 재용해시키고, 25% 염산을 첨가하여 pH를 산성화하고, 10% 팔라듐 부착 목탄(0.05g)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 수소의 분위기 하에 교반하였다. 상기 반응을 하이플로 상에서 여과하고, 농축하여 표제 화합물(0.4g, quant)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 183.2(M H+).
C] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(3,3-다이메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및 3,3-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 491.4(MH+).
실시예 192
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(3,3- 다이메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00130
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 181A) 및 3,3-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 457.4(MH+).
실시예 193
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 하이드록시메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00131
A](트랜스)-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1,2- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터
CH2Cl2(10 ml) 중의 1-벤질-4-옥소-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터(0.8g, 3 mmol)(문헌[Tetrahedron 2001, 57, 4995])의 용액에 피롤리딘(0.3 ml, 4 mmol), 아세트산(0.2 ml, 4 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.8g, 4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 이를 포화 탄산 수소 나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 ml)에 재용해시키고, Boc 무수물(0.8g, 3 mmol) 및 10% 팔라듐 부착 목탄(0.1g)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 수소의 분위기 하에 교반하였다. 상기 반응을 하이플로 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2:MeOH 98:2-9:1)에 의해 표제 생성물(0.5g, 48%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 327.3(MH+).
B] 트랜스-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드
THF(5 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.1g, 3 mmol)의 빙냉 현탁액에 (트랜스)-4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-에틸 에스터(0.4g, 1 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 1시간 더 교반한 후, 물을 조심스럽게 상기 반응에 첨가하고, 상기 반응을 여과시키고, EtOAc로 세척하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 다이옥세인(2 ml) 중의 4M 염산에 흡인시키고, 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 표제 화합물(0.2g, 55%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 185.1(MH+).
C] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 하이드록시메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및 트랜스-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 493.2(MH+).
실시예 194
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 하이드록시메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00132
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 181A) 및 트랜스-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-2-일)-메탄올 다이하이드로클로라이드(실시예 193B)로부터 제조하였다. MS: 477.2(MH+).
실시예 195
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((3S,4S)-3-메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00133
A] 4-아미노-3- 메틸 -피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
MeOH(30 ml) 중의 1-벤질-3-메틸-4-피페리돈(5g, 25 mmol)의 빙냉 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(1.1g, 30 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 45분 더 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 흡인시키고, 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, Boc 무수물(5.7g, 25 mmol) 및 10% 팔라듐 부착 목탄(0.2g)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 수소의 분위기 하에 교반한 후, 이를 하이플로 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물(3.75g, 17 mmol)을 트라이에틸아민(4.8 ml, 35 mmol)을 갖는 CH2Cl2(30 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 메테인설포닐 클로라이드(1.5 ml, 19 mmol)를 적가하였다. 첨가 완료후, 상기 반응을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 이어서, 조질 메실레이트(5.0g, 17 mmol)를 DMF(15 ml)에 재용해시키고, 나트륨 아자이드를 첨가하고(2.2g, 34 mmol), 혼합물을 80℃에서 2일간 가열하였다. 이어서, 물을 상기 반응에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 반복적으로 추출하고, 조합된 유기상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질 아자이드(3.6g, 15 mmol)를 MeOH(20 ml)에 재용해시키고, 라니 니켈을 첨가하고(0.5g), 혼합물을 16시간 동안 수소의 분위기 하에 교반한 후, 이를 하이플로 상에서 여과시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.5g, 44%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS: 215.1(MH+).
B]( 시스 )-3- 메틸 -4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터 및(트랜스)-3- 메틸 -4-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(100 ml) 중의 4-아미노-3-메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(2.5g, 12 mmol) 및 트라이에틸아민(31 ml, 23 mmol)의 빙냉 용액에 4-클로로부티르산 클로라이드(11 ml, 14 mmol)를 첨가하고, 상기 반응을 실온으로 되게 하였다. 이어서, 상기 반응을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질 아마이드(1.9g, 6 mmol)를 DMF(50 ml)에 재용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 나트륨 하이드라이드(0.3g, 12 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 도달시키고, 상기 반응을 농축시키고, 잔류물을 H2Cl2에 재용해시키고, 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: n-헵테인 9:1-95:5)로 표제 화합물을 분리하여 (시스)-3-메틸-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.3g, 18%) 및 (트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.63g, 39%)을 황색 오일로서 수득하였다s. MS: 283.4(MH+).
C](트랜스)-3- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드
실시예 193B와 유사하게, (트랜스)-3-메틸-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시키고, 이어서 다이옥세인 중의 4M 염산으로 탈보호시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS: 169.2(MH+).
D] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((3S,4S)-3-메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및 (트랜스)-3-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 477.3(MH+).
실시예 196
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((3S,4S)-3-메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00134
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 181A) 및 (트랜스)-3-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드(실시예 195C)로부터 제조하였다. MS: 461.3(MH+).
실시예 197
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(( 시스 )-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00135
A]( 시스 )-3- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드
실시예 193B와 유사하게, (시스)-3-메틸-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(실시예 195B)를 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시키고, 이어서 다이옥세인 중의 4M 염산으로 탈보호시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS: 169.2(MH+).
B] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((시스)-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및(시스)-3-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 477.2(MH+).
실시예 198
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(( 시스 )-2-메틸-4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00136
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 181A) 및 (시스)-3-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드(실시예 197A)로부터 제조하였다. MS: 461.2(MH+).
실시예 199
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00137
A](트랜스) 2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
CH2Cl2(10 ml) 중의 1-벤질-2-메틸피페리디논(0.6g, 3 mmol)(문헌[Eur. J. Org. Chem. 2001, 975]), 피롤리딘(0.26 ml, 3 mmol), 아세트산(0.3 ml, 6 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.7g, 3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 상기 반응을 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 이어서, 잔류물(0.7g, 3 mmol)을 MeOH(10 ml)에 재용해시키고, Boc 무수물(0.6g, 3 mmol) 및 10% 팔라듐 부착 목탄(0.1g)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 수소의 분위기 하에 교반한 후, 이를 하이플로 상에서 여과시키고, 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2: MeOH 95:5)에 의해 표제 화합물(0.1g, 12%)을 부 이성체로서 수득하였다. MS: 269.2(MH+).
B](트랜스)-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드
다이옥세인(5 ml) 중의 4M 염산에 의해 (트랜스) 2-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.1g, 0.4 mmol)를 1시간 처리하고, 이어서 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.06g, 84%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 169.1(MH+).
C] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및 (트랜스)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 477.2(MH+).
실시예 200
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((트랜스)-2- 메틸 -4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00138
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산(실시예 181A) 및 (트랜스)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-피페리딘 다이하이드로클로라이드(실시예 199B)로부터 제조하였다. MS: 461.2(MH+).
실시예 201
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((3'S,5'S)-5'-하이드록시메틸-[1,3'] 바이피롤리디닐 -1'-일)- 메탄온
Figure pct00139
A] 3'S,5'S)-[1,3'] 바이피롤리디닐 -1',5'- 다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터 5'- 메틸 에스터
CH2Cl2 (20 ml) 중의 N-t-부톡시카보닐-4-옥소-L-프롤린 메틸 에스터(1.0 g, 4 mmol)(문헌[J.Org. Chem. 2001, 10, 3593]), 피롤리딘(0.4 ml, 5 mmol), 아세트산(0.3 ml, 5 mmol)의 용액에 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(1.0 g, 5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 포화 탄산 수소 나트륨으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc: MeOH 95:5)에 의해 표제 화합물(1.0g, 81%)을 황색 오일로서 수득하였다.
B](3'S,5'S)-1-[1,3'] 바이피롤리디닐 -5'-일-메탄올 다이하이드로클로라이드
실시예 193B와 유사하게, 3'S,5'S)-[1,3']바이피롤리디닐-1',5'-다이카복실산 1'-3급-부틸 에스터 5'-메틸 에스터를 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 환원시키고, 이어서 다이옥세인 중의 4M 염산으로 탈보호시켜 표제 화합물을 제조하였다. MS: 171.3(MH+).
C] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-((3'S,5'S)-5'-하이드록시메틸-[1,3'] 바이피롤리디닐 -1'-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 14 및 (3'S,5'S)-1-[1,3']바이피롤리디닐-5'-일-메탄올 다이하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 479.2(MH+).
실시예 202
N-((3R,5S)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00140
A] N-((3R,5S)-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
THF(10 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.6g, 15 mmol)의 빙냉 현탁액에 THF(5 mL) 중의 (2S,4R)-4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(1.0g, 4 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 조심스럽게 상기 반응에 첨가하고, 혼합물을 여과시키고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 CH2Cl2(10 ml)에 흡인시키고, 포화 탄산 나트륨(10 ml) 및 아세트산 무수물(0.3 ml, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 유기상을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 이어서, 잔류물(0.6g, 2 mmol)을 다이옥세인 중의 4 M 염산으로 1시간 동안 처리하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물(0.5g, 80%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 159.1(MH+).
B] N-((3R,5S)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 15 및 N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 550.3(MH+).
실시예 203
N-((3R,5S)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00141
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 534.2(MH+).
실시예 204
N-((2S,3R)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00142
A] N-((2S,3R)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드 하이드로클로라이드
실시예 202A와 직접 유사하게, 표제 화합물을 (2S,3R)-3-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 2-메틸 에스터(문헌[Org. Lett. 2001, 3, 2481])로부터 제조하였다. MS: 159.1(MH+).
B] N-((2S,3R)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H-피라졸-4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 중간체 15 및 N-((2S,3R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조하였다. MS: 550.2(MH+).
실시예 205
N-((2S,3R)-1-{1-[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카보닐 ]-피페리딘-4-일}-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00143
실시예 129에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-온(실시예 181B) 및 N-((2S,3R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드로부터 제조하여다. MS: 534.2(MH+).
실시예 206
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00144
A] 5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4- 카복실산
중간체 14와 유사하게, 표제 화합물을 3-트라이플루오로메톡시페닐하이드라진로부터 제조하였다. MS: 327.13(MH+).
B] [5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-(4-피 롤리 딘-1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게 150, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 제조하였다. MS: 463.2(MH+).
실시예 207
[5- 사이클로프로필 -3- 메틸 -1-(4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-1H- 피라졸 -4-일]-[4-((S)-2-하 이드록 시메틸- 피롤리딘 -1-일)-피페리딘-1-일]- 메탄온
Figure pct00145
실시예 150에 사용된 일반적인 절차와 직접 유사하게, 표제 화합물을 5-사이클로프로필-3-메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카복실산 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올다이하이드로클로라이드(실시예 161A])로부터 제조하였다. MS: 493.2(MH+).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 피복정을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00146
활성 성분을 체질하고, 미정질 셀룰로오즈와 혼합하고, 상기 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈 용액에 의해 과립화하였다. 과립을 전분 글리콜산 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축시켜 각각 120 또는 350mg의 핵심성분을 생성시켰다. 핵심성분을 전술한 피복물의 수용액/현탁액으로 피복시켰다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00147
상기 구성성분을 체질하고, 혼합하고, 크기 2의 캡슐에 충전시켰다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00148
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산에 의해 pH를 5.0으로 조정하였다. 잔량의 물을 첨가하여 부피를 1.0ml으로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전시키고, 멸균시켰다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00149
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사셋(sachet)을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00150
활성 성분을 락토오즈, 미정질 셀룰로오즈 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오즈와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에 의해 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고, 사셋에 충전시켰다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00151

    상기 식에서,
    Figure pct00152
    는 4 내지 8개 고리 원자들의 비-방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자이며, 단
    Figure pct00153
    가 제 2 고리 질소 원자를 함유하는 경우, 상기 고리 질소 원자는 또 다른 헤테로원자 또는 카보닐 기 어느 것에도 직접적으로 결합되지 않고;
    X는
    Figure pct00154
    이고;
    Y는 6개 고리 원자들의 방향족 단환 라디칼인 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이때 1 또는 2개 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자들은 탄소 원자이며, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은, C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, C1-6 알킬비닐, 할로 C1-6 알킬비닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬비닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴비닐, 임의적으로 치환된 페닐비닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴비닐, C1-6 알킬에티닐, 할로 C1-6 알킬에티닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬에티닐, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴에티닐, 임의적으로 치환된 페닐에티닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴에티닐, C1-6 알킬카보닐아미노, 할로 C1-6 알킬 카보닐아미노, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬카보닐아미노, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴카보닐아미노, 임의적으로 치환된 페닐카보닐아미노 및 임의적으로 치환된 헤테로아릴카보닐아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개 치환체에 의해 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R4는, 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록시 C2-6 알케닐, 하이드록시 C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 C2-6 알케닐, C1-6 알콕시 C2-6 알키닐, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로겐, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 나이트로, 카복시, 포밀, 아실, C1-6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐, C1 -6 알킬설포닐, 또는 C1-6 알킬, 아실, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아미노, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 C3 -7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환되고;
    R1, R2, R3 및 R4 중 두 개가 동일한 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-7 사이클로알킬 고리 또는 헤테로사이클릴 고리를 형성할 수 있고;
    고리 질소 원자에 부착되는 경우, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 C2-6 알케닐, C1-6 알콕시 C2-6 알키닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6 알킬이고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 트라이메틸실라닐 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하이드록시 C2-6 알케닐, 하이드록시 C2-6 알키닐, C1-6 알콕시 C2-6 알케닐, C1-6 알콕시 C2-6 알키닐, 트라이메틸실라닐 C2-6 알케닐, 트라이메틸실라닐 C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 시아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 페닐-메톡시-C1-6 알킬이고;
    R6은 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 C1-6 알킬카보닐아미노 C1 -6 알킬이고;
    단, Y가 모노- 또는 다이-플루오로 치환된 페닐, 모노- 또는 다이-메틸 치환된 페닐, 모노-클로로 치환된 페닐, 모노-메톡시 치환된 페닐, 모노-페닐 치환된 페닐, 모노-클로로-모노-메틸 치환된 페닐, 모노-플루오로-모노-메톡시 치환된 페닐 및 모노-클로로 치환된 피리딜인 화합물은 배제되고;
    이때 달리 표시되지 않는 한,
    상기 "헤테로사이클릴"이란 용어는, 1 내지 3개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C이며 고리 탄소원자 중 1 또는 2개는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된, 4 내지 8개 고리 원자의 비-방향족 단환 라디칼을 의미하고;
    상기 "헤테로사이클릴 고리"란 용어는, 1 내지 3개 고리 원자가 N, O 및 S(O)n(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다)로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고 나머지 고리 원자가 C이며 고리 탄소원자 중 1 또는 2개는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된, 4 내지 7개 고리 원자의 비-방향족 단환 고리를 의미하고;
    상기 "헤테로아릴"이란 용어는, 1 내지 3개 고리 헤테로원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 10개 고리 원자의 방향족 단환 또는 이환 라디칼을 의미하고;
    상기 "임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬"이란 용어는, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2-6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 C3 -7 사이크로알킬을 의미하고;
    상기 "임의적으로 치환된 페닐"이란 용어는, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1-6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 페닐을 의미하고;
    상기 "임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"이란 용어는, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, C1 -6 알킬카보닐아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐 및 C1 -6 알킬설포닐 로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고;
    상기 "임의적으로 치환된 헤테로아릴"이란 용어는, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알케닐, C2 -6 알키닐, 하이드록시 C2 -6 알케닐, 하이드록시 C2 -6 알키닐, C1-6 알콕시 C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시 C2 -6 알키닐, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 시아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 포밀, 아실, C1 -6 알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카보닐, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설피닐, C1 -6 알킬설포닐 및 -NHCO-C1 -6 알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개 치환체에 의해 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    상기 "헤테로알킬"이란 용어는, 나이트로, 하이드록시, 시아노, C1 -6 알콕시, 포밀, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 -6 알킬을 의미하고;
    상기 "헤테로알콕시"란 용어는, 나이트로, 하이드록시, 시아노, C1 -6 알콕시, 포밀, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설피닐, C1 -6 알킬 설포닐, 카바모일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C1 -6 알콕시를 의미하고;
    상기 "아실"이란 용어는 R-C(O)-을 의미하며, 여기서 R은 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00155
    가 다이아제판-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Figure pct00156
    가 피페리딘-1-일인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 두 개가 수소이고,
    나머지 두 개는
    고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소; 하이드록시; C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의적으로 치환된 아미노; 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환되고,
    이들이 동일한 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 이들은 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 헤테로사이클릴 고리를 형성하고,
    고리 질소 원자에 부착되는 경우, 상기 나머지 두 개는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1 -6 알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 세 개가 수소이고, 나머지 한 개는 고리 탄소 원자에 부착되고 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 헤테로사이클릴의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4 중 세 개가 수소이고, 나머지 한 개는 고리 탄소 원자에 부착되고 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일이고, 이때 상기 피롤리딘-1-일의 고리 탄소 원자들 중 하나는 헤테로사이클릴인 또 다른 고리의 고리 탄소 원자일 수 있고, 상기 또 다른 고리의 1 또는 2개의 고리 탄소 원자는 임의적으로 카보닐 기에 의해 치환된, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항에 있어서,
    R5가 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,
    R5가 C1 -6 알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 메틸 또는 사이클로프로필인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 수소, C1 -6 알킬, 헤테로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 C1 -6 알킬인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 메틸인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가
    Figure pct00157
    인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이때 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐은, C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 할로겐, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬비닐, 임의적으로 치환된 페닐비닐, C1-6 알킬에티닐, 임의적으로 치환된 페닐에티닐, 할로 C1 -6 알킬 카보닐아미노 및 임의적으로 치환된 페닐카보닐아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체에 의해 치환된, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이때 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐은, 클로로, 할로 C1 -6 알킬 및 할로 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 치환체에 의해 치환된, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 이때 상기 페닐, 피리딜 및 피리미디닐은, 할로 C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알콕시인 1개 치환체에 의해 치환된, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 페닐 또는 피리딜이고, 이때 상기 페닐 및 피리딜은 트라이플루오로메틸 또는 트라이플루오로메톡시인 1개 치환체에 의해 치환된, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    [3,5-다이메틸-1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    7-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-1,3,7-트라이아자-스피로[4.4]노난-2,4-다이온,
    [5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    N-((R)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드,
    [5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-피리딘-3-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-피리딘-4-일-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-피리미딘-5-일-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    N-((R)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드, 또는
    N-((3R,5S)-1-{1-[5-사이클로프로필-3-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-피라졸-4-카보닐]-피페리딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드인, 화합물.
  19. 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    Figure pct00158

    화학식 II
    Figure pct00159

    화학식 III
    Figure pct00160

    상기 식에서,
    Figure pct00161
    , R1, R2, R3, R4, X 및 Y는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CCR2 수용체 길항제 또는 CCR5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  23. CCR2 수용체 길항제 또는 CCR5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질환이 말초동맥 폐색성 질환, 중증하지허혈, 취약성 죽상경화판, 불안정 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸중, 심근증, 재협착, 류마티스 관절염, 당뇨병성 신병증, 과민성 대장증후군, 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증, 신경병성 통증, 죽상혈전증, 및/또는 당뇨병/CLI에서의 화상/궤양, 또는 천식인, 용도.
  25. 특히 신규의 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 방법과 관련하여 전술한 바와 같은 발명.
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