KR20100050570A - Ｃｃｒ 수용체 길항제로서의 ｎ-헤테로사이클릭 바이아릴 카복스아마이드 - Google Patents

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파비엥 리클린
올리비에 로슈
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 바이아릴 유도체 및 그의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 하기 식에서 화학식 (A), m, R1, R2, R3, X1, X2 및 X3은 본 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다. 이러한 화합물은 CCR-2 수용체, CCR-5 수용체 및/또는 CCR-3 수용체의 길항제이고, 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure pct00103

화학식 (A)

Description

ＣＣＲ 수용체 길항제로서의 Ｎ-헤테로사이클릭 바이아릴 카복스아마이드{N-HETEROCYCLIC BIARYL CARBOXAMIDES AS CCR RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 바이아릴 유도체, 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C1 -6 알킬설판일, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1-6 알킬이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 페닐메톡시 C1-6 알콕시이되, 단 임의적으로 치환된 페닐은 치환기로서 나이트로를 갖지 않으며;
R3은, 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 나이트로, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일 또는 C1 -6 알킬설폰일, 또는 임의적으로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노이고;
고리 질소 원자에 결합되는 경우는, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
Figure pct00002
는 4 내지 8개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고;
X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R4이고, 나머지는 독립적으로 N 또는 C-R5이고;
R4는 페닐 또는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로 아릴은 6개의 고리 원자의 방향족 단환 라디칼이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은, C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
단,
Figure pct00003
는 카본일기 또는 헤테로 원자에 직접 결합하지 않는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고;
Figure pct00004
는 헤테로 원자에 직접 결합하는 질소 원자를 함유하지 않고;
단,
Figure pct00005
는 2-(임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일 C1-6 알킬)-피롤리딘-1-일이 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학적 제제, 약학적 제제를 생성하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 CCR2 수용체(케모카인 수용체 2/단구 주화성 단백질(Monocyte chemotactic protein) 1 수용체) 길항제이고, 또한 CCR-5 수용체(케모카인 수용체 5) 및/또는 CCR-3 수용체(케모카인 수용체 3) 길항제이다. 케모카인은 백혈구에 대한 화학 유인물질로서 기능하는 분비된 전염증성 사이토카인(proinflammatory cytokine)의 작은 군이다. 이들은 염증 신호에 대해 혈관상(vascular beds)으로부터 주변 조직으로의 백혈구 수송을 촉진한다. 주화성(Chemotaxis)은, 케모카인이 수용체(GPCRs)에 결합될 때에 증가된 Ca-유동, cAMP 생성의 저해, 세포골격(cytoskeleton)의 재배열, 인테그린(integrin) 및 세포 유동성 과정의 활성화 및 접착 단백질 발현의 증가에 관여하는 신호 전달 경로를 개시함으로써 시작된다.
전염증성 케모카인(Proinflammatory chemokines)은 죽상동맥경화(atherosclerosis) 및 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 천식(asthma), 다발성 경화(multiple sclerosis), 이식 거부 반응(transplant rejection), 및 신증(nephropathy) 및 말초 혈관 질환(peripheral vascular diseases)에 특별히 현저한 영향을 미치는 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury)과 같은 염증성 요소를 갖는 기타 중요한 질환의 발병에 관여하는 것으로 여겨진다. 단구 주화성 단백질 1은 단구 및 일부 T 림프구 상의 CCR2 수용체를 통해 이들 질환에서 염증 과정을 매개하는 주요 자극성 케모카인이 되는 것으로 여겨진다. 게다가 MCP-1/CCR2가 대사 증후군(metabolic syndrome)을 비만 및 당뇨병의 더 심각한 단계로 진행시키는 것에 대해 논의되고 있다.
또한 CCR2는 HIV 감염, 및 결과적으로 바이러스가 숙주세포로 들어오게 하는 보조 수용체로서의 역할을 하는 CCR5과의 이종이합체화(heterodimerization)를 통해 자가면역 질환의 과정에도 연관되어 왔다.
따라서, CCR2는 말초 혈관 질환의 치료, 및 보다 상세하게는 중증 하지 허혈(critical limb ischemia) 환자 치료용 신약의 타겟이 될 수 있다. 또한, 이를 위한 CCR2 신약의 개발로부터의 연구 결과 및 실험은 죽상동맥경화 치료를 위한 후속 개발을 촉진할 수 있다. wt 또는 apoE-/-나 LDL-R-/-백그라운드의 MCP-1 및 CCR2 넉아웃(ko) 마우스의 동물 모델로부터, MCP-1/CCR2 경로가 단구/마크로파지의 동원, 및 내막 과형성(intimal hyperplasia) 및 죽상동맥경화증의 형성 및 안정성에 필수적임을 나타내는 다량의 정보가 있다. 추가로, 인체 손상 후에 및 혈관상을 포함한 다양한 염증 과정에 MCP-1/CCR2 경로가 관여함을 설명하는 수많은 보고가 있다.
본 발명은, CCR2 수용체 길항제이고, CCR-3 및 CCR5에도 약간의 길항제 활성을 갖는 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 정의는 본 명세서에서의 설명에 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 나타내고 정의한다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 염소 및 플루오르가 바람직하다.
용어 "C1-6 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 분지 또는 직쇄의 1가 알킬 라디칼을 의미한다. 또한, 이 용어의 전형적인 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸을 들 수 있다. C1-4 알킬 또는 C1-3 알킬이 보다 바람직하다.
용어 " 하이드록시 C1-6 알킬"은 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1개의 하이드록시기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "할로 C1-6 알킬"은 1개 이상의 같거나 다른 할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "C1-6 알킬렌"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1 내지 6개 탄소 원자의 분지 또는 직쇄의 포화된 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 테트라메틸에틸렌을 예로 들 수 있다.
용어 "C3-7 사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 3 내지 7개 고리 탄소의 포화된 1가 단환 탄화수소 라디칼을 의미하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실을 예로 들 수 있다.
용어 "C1-6 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, R'-O-기를 의미하고, 상기 R'은 C1-6 알킬이다.
용어 "할로 C1-6 알콕시"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 1개 이상의 할로겐, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-6 알콕시를 의미한다.
용어 "C2-6 알켄일"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한, 이러한 용어의 예로는 에텐일, 2-프로펜일과 같은 라디칼을 들 수 있다.
용어 "하이드록시 C3 -6 알켄일" 또는 "C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일"은 각각, 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시기 또는 C1 -6 알콕시기로 치환된 C3 -6 알켄일을 의미한다.
용어 "C2-6-알킨일"은 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 2 내지 6개의 탄소 원자를 가진 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 잔기를 의미한다. 또한, 이러한 용어의 예로는 에틴일, 2-프로핀일과 같은 라디칼을 들 수 있다.
용어 "하이드록시 C3-6 알킨일" 또는 "C1-6 알콕시 C3-6 알켄일"은 각각, 1개 이상의 하이드록시기, 바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록시기 또는 C1-6 알콕시기로 치환된 C3-6 알킨일을 의미한다.
용어 "아실"은, R-C(O)-(여기서, R은 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬임)를 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬을 의미한다.
용어 "헤테로알콕시"는, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1-6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬 설핀일, C1-6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알콕시를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 4 내지 7개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼을 의미하고, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)n(상기 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가지며 나머지 고리 원자는 C인 5 또는 6개 고리 원자의 방향족 단환 라디칼을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 페닐"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C2 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 헤테로아릴"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 의미한다.
용어 "임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘-1-일을 의미한다.
용어 "C1-6 알킬설폰일", "C1-6 알킬설핀일" 및 "C1-6 알킬티오"는 단독으로 또는 다른 기와 결합하여, 각각 C1-6 알킬-SO2-, C1-6 알킬-SO- 및 C1-6 알킬-S-를 의미한다.
상기에서 정의된 화학기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에서 특정적으로 예시된다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 화학식 I의 화합물과, 염산, 하이드로브롬산(hydrobromic acid), 황산, 아황산 또는 인산과 같은 생리학적으로 적합한 광산(mineral acid); 또는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산 또는 살리실산 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 이러한 염을 의미한다.
"임의적" 또는 "임의적으로"는 그 후에 기재된 사건이나 상황이 반드시 일어날 필요는 없고, 명세서는 해당 사건이나 상황이 일어나는 경우와 그렇지 않은 경우 모두를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "알킬기로 임의적으로 치환된 아릴기"란 알킬기가 반드시 존재할 필요는 없고, 명세서에는 아릴기가 알킬기로 치환되는 경우와 아릴기가 알킬기로 치환되지 않는 경우 모두가 포함된다는 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로나 다른 분야에서도 바람직한 약학 조성물의 제조에 유용한 부형제를 의미하고, 이에는 인간의 약학적 용도뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 부형제도 포함된다. 본 명세서 및 청구항에서 사용된 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 하나 및 그 이상의 부형제를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 그들 원자의 결합 특성이나 서열 또는 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 화합물을 "이성질체"라고 한다. 그들 원자의 공간상 배열에 있어서 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분 입체 이성질체"라고 하고, 서로 겹치지 않는 거울상 입체 이성질체를 "광학 이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 탄소 원자가 4개의 다른 기에 결합되면, 한 쌍의 광학 이성질체가 가능하다. 광학 이성질체는 그것의 비대칭 중심의 절대 배열(absolute configuration)로 특징지어질 수 있고, 칸(Cahn), 인골드(Ingold) 및 프리로그(Prelog)의 R- 및 S-서열 규칙에 의해, 또는 평면 편광에서 분자의 회전 방식에 의해 우선성(dextrorotatory) 또는 좌선성(levorotatory)으로서 표시된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체). 키랄 화합물은 각각의 입체 이성질체로서 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 같은 비율의 입체 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구항에 있어서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 각각의 에피머 및 이들의 혼합물 뿐만 아니라, 각각의 광학 이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 등을 포함하는 것을 의미한다. 입체 화학의 결정 방법 및 입체 이성질체의 분리 방법은 당업계에 공지되어 있다(문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, J. March, John Wiley and Sons, New York]의 제4장에서의 논의 참조).
본 발명의 가장 광범위한 정의는 상술한 바와 같지만, 특정한 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
i) 화학식 I의 화합물에 있어서,
Figure pct00006
는 바람직하게는 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1-일이고, 보다 바람직하게는 피페리딘-1-일이다.
ii) 화학식 I의 화합물에 있어서, m은 바람직하게는 1이다.
iii) 화학식 I의 화합물에서, R3은 바람직하게는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬이고, 보다 바람직하게는 하이드록시 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 임의적으로 치환된 피페리딘-1-일이고, 보다 더 바람직하게는 R3은, 임의적으로 하이드록실 C1 -6 알킬 또는 하이드록시로 치환된 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다. R3은 특히 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일이다.
iv) 화학식 I의 화합물에서,
Figure pct00007
는 바람직하게는 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일 또는 4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일이다.
v) 화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 할로겐 또는 C1 -6 알킬이고, R2는 바람직하게는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로알콕시 또는 사이클로프로필이다. R1은 보다 바람직하게는 불소 또는 메틸이고, R2는 보다 바람직하게는 수소, 하이드록시, 불소, 메틸, 피리미딘일, 피리딘일, 하이드록시에톡시 또는 사이클로프로필이다.
vi) 화학식 I의 화합물에서, R1은 바람직하게는 C1 -6 알킬이고, R2는 수소, C1-6 알킬 또는 사이클로프로필이고, 보다 바람직하게는 R1은 메틸이고, R2는 메틸 또는 사이클로프로필이다.
vii) 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 X1는 C-R4이고, X2 및 X3는 C-R5이고, 이때 R4는 바람직하게는 할로 C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알콕시로 치환된 페닐이고, R5는 바람직하게는 수소이다.
viii) 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 X2는 C-R4이고, X1 및 X3은 모두 N 또는 C-R5이고, 이때 R4는 바람직하게는 페닐 또는 피리딜이되, 상기 페닐 및 피리딜은 할로 C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알콕시로 치환되고, R5는 바람직하게는 수소이다.
ix) 본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같은 화학식 I의 화합물이다:
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
[2,6-다이메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온,
[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(3,5-다이플루오로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
(5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
[2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온, 또는
[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온.
일반 합성법
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 하기에 주어진 방법에 의해, 실시예에서 주어진 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 출발 물질은 시판 중 또는 공지된 것이거나, 하기에 주어진 방법 또는 실시예에서 설명된 방법에 의해, 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성이 반응식 1 내지 9에 기재되어 있다.
[반응식 1]
Figure pct00008
(반응식 1에서,
Figure pct00009
, X1, X2, X3, R1, R2, R3 및 m은 상기 전술된 바와 같이 정의된다. Y1, Y2 및 Y3 중 하나는 C-Br, C-I, 또는 C-Cl이고, 나머지는 독립적으로 N 또는 C-R5이다. Z1, Z2 및 Z3 중 하나는 C-H이고, 나머지는 독립적으로 N 또는 C-R5이다.)
화학식 I의 화합물은 아닐린 1 또는 2, 또는 산 또는 에스터 5로부터 수 개의 합성 경로에 의해 제조될 수 있다(반응식 1). 제조에 필요한 대부분의 반응들은 넓은 범위의 작용기를 용인하므로, 많은 반응들에서의 순서는 상호교환가능하다. 임의적으로 적합한 보호기가 합성의 임의 단계에서 도입 또는 제거될 수 있다. 아닐린 1 또는 2, 나이트릴 3 또는 4, 또는 산/에스터(Ra = H 또는 C1 -6 알킬) 5, 6 또는 7은 공지된 것이나, 당업계의 공지의 방법에 의해 제공될 수 있다. 스즈키(Suzuki) 커플링, 즉 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 및 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 불활성 분위기 예컨대 아르곤 또는 질소에서 바람직하게는 실온 내지 약 130℃의 온도 범위에서의 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 산 또는 에스터와의 반응이 적용되어, 아닐린 1을 아닐린 2으로 전환시키고, 나이트릴 3을 나이트릴 4로 전환시키고, 산 또는 에스터 6를 산 또는 에스터 7로 전환시키고, 할로-아마이드 8를 화학식 I의 화합물로 전환시킨다(단계 a). 샌드마이어(Sandmeyer) 반응, 즉 강산 예컨대 염산 또는 황산의 존재 하에 나트륨 나이트라이트와 다이아조화시킨 후, 바람직하게는 0℃ 내지 5℃의 온도 범위에서 구리 사이아나이트(couprous cyanide)와, 임의적으로는 조용매 예컨대 톨루엔 또는 벤젠과 반응시켜 아닐린 1 또는 2을 나이트릴 3 또는 4로 전환시킬 수 있다(단계 b). 나이트릴 3 또는 4의 가수분해는, 문헌[Lamm, G. Ger. Offen. (1977), DE 2538950]에 기재된 바와 같이 약 80℃ 내지 약 170℃의 온도 범위에서(임의적으로 오토클레이브 내에서) 용매 예컨대 에탄올 또는 2-에톡시-에탄올에서 칼륨 하이드록사이드로 처리하고, 140℃ 내지 180℃의 온도 범위에서 황산으로 처리하거나, 문헌[Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82]에 기재된 바와 같이 약 150℃의 온도에서 황산 및 물로 처리한 후, 물로 추가 희석하고, 약 100℃의 온도에서 나트륨 나이트라이트 용액을 첨가함에 의해 수행된다(단계 c). 적합한 경우에서, 친전자성 방향족 할로겐화, 예컨대 아세트산에서의 브롬화가 할로겐 원자를 산 또는 에스터 화합물 5에 도입시키기 위해 사용될 수 있다(단계 d). 산 6 또는 7(임의적으로, C1-6 알킬 에스터 6 또는 7로부터 바람직하게는 용매 예컨대 에탄올 또는 2-에톡시-에탄올 중에서 실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 칼륨 하이드록사이드로 처리함에 의해 제조됨)과 아민(III)으로부터 출발하는 아마이드 형성은 예컨대 바람직하게는 실온에서 옥살일클로라이드/N,N-다이메틸폼아마이드를 사용하고, 임의적으로는 다이클로로메테인을 조용매로서 사용하여 산 클로라이드를 형성한 후, 증발시키고, 염기 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 용매 예컨대 다이클로로메테인 또는 N,N-다이메틸폼아마이드에서 아민(III)과 산 클로라이드를 반응시킴으로써 바람직하게 수행되거나(단계 e); 다르게는, 용매 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 산 6 또는 7을 아민(III)과 커플링시키기 위해 적합한 아마이드 커플링제, 예컨대 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 및 트라이에틸아민이 사용될 수 있다(단계 e).
[반응식 2]
Figure pct00010
(반응식 2에서,
Figure pct00011
, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3 및 m은 상기 전술된 바와 같이 정의된다.)
2-할로-바이아릴아마이드 16(반응식 2)는 반응식 1에 기재된 순서와 매우 유사한 반응 순서로 3, 4, 또는 5-할로-아닐린 11으로부터 제조될 수 있다. 할로-아닐린 11은 반응식 1(단계 a)에서의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응에 의해 바이아릴아닐린 12 b으로 전환될 수 있다. 그 후 당업계에 공지의 방법에 의해, 예컨대 대략 실온에서 용매 예컨대 아세토나이트릴 또는 벤젠 중에서 N-할로석신이미드, 바람직하게는 환류에서, 아세트산 중 브롬 또는 에탄올 중 요오드 및 은 설페이트를 사용하여 오르토 할로겐화될 수 있다(단계 b). 그 후, 할로아닐린 13은 반응식 1(Ra = H; Hal = Cl, Br 또는 I)에 기재된 것과 유사한 순서(2 -> 4 ->7 -> (I))로, 샌드마이어 반응, 나이트릴 가수분해 및 아마이드 형성 순(단계 c, d, e)으로 할로아마이드 16로 전환될 수 있다. 치환된 바이아릴(I), 19, 20, 및 21(반응식 2)은 할로바이아릴아마이드 16로부터 당업계에 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다. 촉매, 예컨대 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 및 염기, 예컨대 칼륨 포스페이트의 존재 하에 용매, 예컨대 톨루엔 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 130℃의 온도 범위에서 보론산 산 또는 에스터 17과 스즈키 커플링시켜 바이-아릴 화합물(I)을 수득한다(Ri은 독립적으로 수소, C1 -6 알킬이거나, 두 개의 Ri 모두가 함께 C1 -6 알킬렌 기를 형성한다)(단계 f). 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에 용매, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 130℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 아연 사이아나이드와 커플링시켜 사이아노 화합물 19을 수득한다(단계 g). 구리(I) 요오다이드, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 테트라부틸암모늄 요오다이드 및 트라이에틸아민의 존재 하에 바람직하게는 용매 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 50℃ 내지 80℃의 온도 범위에서, 말단 아세틸렌 작용기를 함유하는 시약 18과 소노가시라(Sonogashira) 커플링시켜 아세틸렌성 치환기를 갖는 아릴 아마이드 20를 수득한다(단계 h). 아세틸렌성 치환기의 삼중 결합은 임의적으로 예컨대 촉매로서 PtO2를 사용한 수소화에 의해 단일 결합으로 환원될 수 있다(단계 i). (
Figure pct00012
는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 트라이메틸실란일 C1 -6 알킬, 헤테로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬이다). 임의적으로, Rii은 다음과 같이 추가로 개질될 수 있다: 예컨대, 에터 작용기를 결합시키기 위해, 하이드록시 작용기를 갖는 Rii 잔기는 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 용매 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 50℃의 온도 범위에서 C1-6 알킬 할라이드, C1-6 알킬 메테인설포네이트 또는 C1-6 알킬 토실레이트와 반응시킬 수 있다. 알킬 에터 화합물 23(Riii은 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 또는 헤테로알킬이다)은, 용매 예컨대 다이옥산 중에서 칼륨 아세테이트 및 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에서 바람직하게는 실온 내지 약 100℃에서 할로바이아릴에스터 15(Ra는 메틸 또는 에틸이며, 당업계에 공지의 방법에 의해 Ra = H인 유사체 15로부터 제조됨)과 비스(피나콜레이토)다이붕소를 반응시켜 피나콜레이토-붕소 종을 수득하고, 이어서 이를 아세트산의 존재 하에 물에서 30% 과산화 수소로 산화시켜 페놀 화합물 22을 수득함으로써 합성될 수 있다(단계 k). 이어서 페놀 22은 염기 예컨대 나트륨 또는 탄산 칼륨의 존재 하에 용매 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 알킬 할라이드, 알킬 메테인설포네이트 또는 알킬 토실레이트를 사용하여 알킬화되어 상응하는 알킬 에터 화합물을 수득하고; 이어서 가수분해 및 커플링을 반응식 1의 단계 e에서 기재된 바와 같이 수행하여 화합물 23(Riii은 C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬 또는 헤테로알킬이다. 단계 l, e)을 수득한다. 화합물 23(Riii은 Me이다)은, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 중에서 붕소-트라이브로마이드와 반응하여 최종적으로 오르토 하이드록시 화합물 24로 전환될 수 있다(단계 m). 임의적으로, 할로아마이드 16의 하이드록시 화합물 24로의 직접적 전환은, 에스터 15의 에스터 22로의 전환에서 기재된 것과 유사한 조건 하에 붕소 중간체를 경유하여 수행될 수 있고(단계 k), 하이드록시 화합물 24은 단계 l에서 기재된 조건 하에 선택적으로 알킬화되어 에터 화합물 23을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00013
(반응식 3에서,
Figure pct00014
, X1, X2, X3, Y1, Y2, Y3, R1, R2, R3 및 m은 상기 정의된 바와 같다. Ri은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 Ri는 모두 함께 C1-6 알킬렌 기를 형성한다.)
2-하이드록시-바이아릴아마이드 24(반응식 3)는 3, 4, 또는 5-할로-2-메톡시-아닐린 25으로부터 제조될 수 있다. 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응에 이어서, 염산 또는 황산의 존재 하에 나트륨 나이트라이트와의 다이아조화, 그 후 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 칼륨 요오다이드와, 임의적으로는 조용매 예컨대 톨루엔 또는 벤젠과의 반응에 의해 3, 4, 또는 5-할로-2-메톡시-아닐린 25은 바이아릴-요오다이드 26로 전환된다(단계 a, b). 용매 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 바람직하게는 약 -75℃의 온도에서 요오다이드 26를 염기 예컨대 n-부틸 리튬로 처리하고, 이어서 건조 CO2 가스와 반응시켜 o-메톡시-바이아릴 카복실산 27을 수득한다(단계 c). o-메톡시-바이아릴 카복실산 27은, 반응식 1의 단계 e에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 아민(III)과 커플링되어 o-메톡시-바이아릴 카복실산 아마이드 28를 수득할 수 있다(단계 d). 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 다이클로로메테인 중 붕소-트라이브로마이드가 오르토-메톡시 아마이드 28를 오르토-하이드록시 아마이드 24로 전환시키기 위해 사용될 수 있다(단계 e). o-메톡시-바이아릴 카복실산 27은, 먼저 다이클로로메테인 중에서 붕소-트라이브로마이드로 유사한 처리를 한 후, 재에스터화(re-esterificiation)(메탄올, 황산, 환류) 및 트라이플루오로메테인설포네이트 형성(용매 예컨대 다이클로로메테인 중에서 바람직하게는 -50℃ 내지 0℃의 온도 범위에서 트라이플루오로메테인설폰산 무수물 및 N-에틸다이아이소프로필아민)을 수행하여 o-트라이플루오로메테인설폰일옥시-바이페닐-카복실산 메틸 에스터 29로 전환될 수 있다(단계 f, g, h). o-트라이플루오로메테인설폰일옥시-바이페닐-카복실산 메틸 에스터 29는 반응식 1의 단계 a에서 기재된 것과 대등한 조건 하에 보론산 산 또는 에스터 17과 스즈키 커플링되고; 이어서 비누화(용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 리튬 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리함)에 의해 산(II)을 수득하고, 이를 반응식 1의 단계 e에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 아민(III)과 커플링시켜 화합물(I)을 수득할 수 있다(단계 i, k, d).
[반응식 4]
Figure pct00015
(반응식 4에서,
Figure pct00016
, R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같다. R은 C1-6 알킬이다. Ri은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 Ri은 모두 함께 C1-6 알킬렌 기를 형성한다.)
오르토 하이드록시 벤조산 유도체 33는 바람직하게는 용매 예컨대 다이클로로메테인 중에서 - 78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 실릴화된 다이엔 32 및 실릴화된 엔온 31 사이의 티타늄 테트라클로라이드 촉매화된(catalyzed) [3+3] 사이클로-첨가 반응에 의해 제조될 수 있다(문헌[Reim, S.; Lau, M.; Langer, P. Tetrahedron Letters (2006), 47(38), 6903-6905])(반응식 4, 단계 a). 하이드록시 유도체 33는 예컨대 - 78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 피리딘 중에서 트라이플루오로메테인 설폰산 무수물을 사용하여 트라이플레이트 34로 전환될 수 있다(단계 b). 그 후 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응을 이용하여 트라이플레이트 34를 치환된 벤조산 유도체 36로 전환시킬 수 있다(단계 c). 화합물 7의 화합물(I)로의 전환(반응식 1)에서 기재된 바와 같이 비누화 및 아마이드 커플링시켜 바이아릴아마이드 38를 수득한다(단계 d, e).
[반응식 5]
Figure pct00017
(반응식 5에서,
Figure pct00018
, R1, R2, R3, R4 및 m는 상기 정의된 바와 같다.)
아실화된 베타-케토 에스터 43(Ra = C1-6 알킬)는 공지되어 있거나, 또는 무수 마그네슘 클로라이드 및 피리딘의 존재 하에 바람직하게는 실온에서 용매 예컨대 다이클로로메테인 중에서 산 클로라이드 42와 반응시킴에 의해 베타-케토 에스터 41로부터 제조될 수 있다(반응식 5, 단계 a). 바람직하게는 용매 예컨대 아세토나이트릴 중에서 염기 예컨대 탄산 세슘의 존재 하에 대략 실온에서 아실화된 베타-케토 에스터 43를 트라이플루오로-메테인설폰산 메틸 에스터로 메틸화시킴에 의해 엔올 메틸 에터 45를 이성질체의 혼합물로서 수득한다(단계 b). 이성질체 혼합물 45은 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도 범위에서 바람직하게는 용매 예컨대 에탄올 중에서 (보다 용이하게 이용가능한 아미딘 하이드로클로라이드로부터 유리 아미딘을 방출하기 위해 나트륨 t-부톡사이드가 사용됨) 아미딘 44과 축합되어 피리미딘 화합물 46을 수득할 수 있다(문헌[McCombie, S. W.; Tagat, J. R.; Vice, S. F.; Lin, S.-I.; Steensma, R.; Palani, A.; Neustadt, B. R.; Baroudy, B. M.; Strizki, J. M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(3), 567-571])(단계 c). 피리미딘 화합물 46은 반응식 1에 기재된 것과 전체적으로 유사한 순서로 최종 화합물 48로 전환될 수 있다(화합물 7의 화합물(I)로의 전환).
[반응식 6]
Figure pct00019
(반응식 6에서,
Figure pct00020
, R1, R2, R3, R4 및 m은 상기 정의된 바와 같다.)
피리딘 N-옥사이드 52는 예컨대 용매 예컨대 다이클로로메테인 중에서 메타-클로로퍼벤조산과 반응시킴으로써 피리딘 51(Ra는 C1-6 알킬이다)으로부터 제조될 수 있다(반응식 6, 단계 a). 피리돈 55은, 문헌[Kato, T.; Sato, M.; Noda, M. Itoh, T. Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(7), 2244-7]에 기재된 바와 같이 승온에서 폴리인산으로 처리함에 의해 베타 케토 아마이드 53 및 베타 케토 에스터 54(Ra = C1-6 알킬)로부터 제조될 수 있다(단계 b). 피리딘 N-옥사이드 52 및 피리돈 55은 약 100℃ 내지 POCl3의 환류 온도의 온도에서 POCl3, 또는 POCl3 및 PCl5의 혼합물로 처리함에 의해 클로로피리딘 56으로 전환될 수 있다(단계 c). 예컨대 반응식 1의 단계 a에서 기재된 바와 같이 클로로피리딘 56을 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 피리딘 57으로 전환시키기 위해 보론산 및 에스터와의 스즈키 커플링이 이용될 수 있다(단계 d). 그 후 치환된 피리딘 57의 피리딘 아마이드 59로의 전환은 반응식 1에서의 화합물 7의 화합물(I)로의 전환에서 기재된 순서에 따라 수행된다(단계 e, f).
[반응식 7]
Figure pct00021
(반응식 7에서,
Figure pct00022
, m, X1, X2, X3, R1, R2, 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00023
는 4 내지 8개의 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이되, 이때 하나의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며; 이들 탄소 원자들 중 하나는 카본일 기를 함유하고, 상기 칸소 원자는 질소 원자에 직접 결합되지 않는다.
Figure pct00024
는 4 내지 8개의 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이되, 이때 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. Riv 및 Rv는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이거나 또는
Figure pct00025
는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴이다.
Figure pct00026
는 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 페닐 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이다.)
2급 아민(III)(반응식 7)은 공지되어 있거나, 당업계의 공지의 방법 또는 실시예에 기재된 방법으로 제조될 수 있거나, 또는 예컨대 케톤 61과 2급 아민 62의 환원적 아민화 또는 2급 아민 64과 케톤 65의 환원적 아민화에 의해, 아세트산 및 잠재적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민이 존재 하에 용매, 예컨대 1,2-다이클로로-에테인 중에서 대략 실온의 온도에서 시약으로서 나트륨 트라이아세톡시-보로하이드라이드, 나트륨 사이아노-보로하이드라이드 또는 보레인-피리딘 착체를 사용함에 의해 제조될 수 있다(단계 a). 이런 환원적 아민화에 의해 Boc-보호된 부가물 63 또는 66을 수득하고, 이어서 잘 정립된 절차, 예컨대 추가 용매 또는 알콜성 염화 수소와 함께 또는 이들 없이 트라이플루오로아세트산을 사용하여 탈보호되어 2급 아민(III)을 수득한다(단계 b). 그 후 바이아릴 카복실산(II)은, i) 바이아릴 카복실산(II)을, 바람직하게는 옥살일 클로라이드 및 촉매량의 N,N-다이메틸폼아마이드를, 임의적으로 다이클로로메테인을 조용매로서 사용하여 반응시킴에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시킨 후, 증발시키고, 용매 예컨대 다이클로로메테인 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 염기 예컨대 트라이에틸아민의 존재 하에 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 산 클로라이드를 2급 아민(III)과 반응시킴에 의해 또는 ii) 적합한 아마이드 커플링 반응에 의해, 예컨대 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 트라이에틸아민을 사용하여 2급 아민(III)과 함께 아마이드(I)로 커플링될 수 있다(단계 c). 이들 커플링 반응 동안, 2급 아민(III)에서 잠재적으로 존재하는 OH-작용기는 커플링 반응 후 또는 합성의 후기 단계에서 제거되는 적합한 보호기로 잠재적으로 보호될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00027
(반응식 8에서,
Figure pct00028
, R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같다. Ri은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 Ri은 모두 함께 C1-6 알킬렌 기를 형성한다.)
아릴-피리딘 아마이드 74, 75 및 77는 수 개의 합성 경로에 의해 다이클로로피리딘 카복실산 71으로부터 제조될 수 있다(반응식 8). 다이클로로피리딘 카복실산 71은 (예컨대 바람직하게는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 요오도메테인, 탄산 칼륨을 사용하여) 에스터화될 수 있고, 그 후 다이클로로메테인 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 나트륨 메톡사이드와 반응하여 6-클로로-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스터 72를 수득한다(단계 a, b). 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응에 의해 6-클로로-2-메톡시-니코틴산 메틸 에스터 72를 메톡시-바이-아릴 에스터 73로 전환시킨다(단계 c). 이어서 비누화(실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 리튬 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리함)시키고, 반응식 1의 단계 e에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 아민(III)과 커플링시켜 메톡시-피리딘 아마이드 74를 수득한다(단계 d, e). 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메테인 중에서 메톡시-피리딘 아마이드 74를 붕소 트라이브로마이드로 처리하여 하이드록시-피리딘 아마이드 75(단계 f)를 수득하고; 메톡시-바이-아릴 에스터 73를 유사하게 처리한 후 에스터화(예컨대 환류 하에 메탄올, 황산을 사용함)시켜 에스터 78(단계 f, i)를 수득한다. 하이드록시-피리딘 아마이드 75 또는 에스터 78는 트라이플루오로메테인설포네이트 76 또는 79로 전환될 수 있고(단계 g, 반응식 3의 단계 h 참조); 용매 예컨대 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 염기 예컨대 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨의 존재 하에 하이드록시-피리딘 에스터 78를 적합한 알킬 할라이드와 알킬화시켜 R2가 O-알킬 작용기인 에스터 80를 수득한다(단계 k). 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응을 이용하여 트라이플레이트 76 또는 79를 치환된 바이-아릴 아마이드 또는 에스터 77 또는 80로 전환시킬 수 있다(단계 h). 에스터 80의 비누화(실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 리튬 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리)시키고, 반응식 1의 단계 e에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 아민(III)과 커플링시켜 아릴-피리딘 아마이드 77를 수득한다(단계 d, e).
[반응식 9]
Figure pct00029
(반응식 9에서,
Figure pct00030
, R1, R2, R3, R4, R5 및 m은 상기 정의된 바와 같다. Ri은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 Ri은 모두 함께 C1-6 알킬렌 기를 형성한다. Ra은 C1-6 알킬이다.)
알킬 다이클로로피리딘 카복실레이트 81(반응식 9)는, 용매 예컨대 테트라하이드로푸란 중에서 바람직하게는 대략 실온에서 나트륨 메틸레이트로 처리하는 경우에 오르토 클로로 원자가 에스터 작용기로 선택적으로 치환된다(문헌[Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT Int. Appl. (2004), WO2004043925A2])(단계 a). 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응에 의해 클로로-메톡시-피리딘 카복실레이트 82를 메톡시-바이-아릴 에스터 83로 전환시킨다(단계 b). 이어서 비누화(실온 내지 약 150℃의 온도 범위에서 용매 예컨대 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란 또는 2-에톡시-에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 리튬 또는 칼륨 하이드록사이드로 처리함)시키고, 반응식 1의 단계 e에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 아민(III)과 커플링시켜 메톡시-피리딘 아마이드 84를 수득한다(단계 c, d). 바람직하게는 약 80℃의 온도에서 메톡시-바이-아릴 에스터 83를 인 옥시클로라이드 및 N,N-다이메틸폼아마이드로 처리하여 클로로-바이-아릴 에스터 85를 수득하였다(문헌[Hutchison, A.; Y., Jun; L., K.; Maynard, G.; Chenard, B. L.; Liu, N.; Guo, Q.; Guo, Z.; Hrnciar, P. PCT Int. Appl. (2004), WO2004043925A2])(단계 e). 클로로-바이-아릴 에스터 85는 비누화되고, 전술된 바와 같이(단계 c, d) 아민(III)과 커플링되어 클로로-바이아릴-아마이드 86를 수득할 수 있거나, 또는 보론산 산 또는 에스터 87와 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 스즈키 반응을 수행하여 치환된 바이-아릴 에스터 88를 수득할 수 있다(단계 f). 치환된 바이-아릴 에스터 88는 비누화되고 전술된 바와 같이 아민(III)과 커플링되어(단계 c, d) 바이아릴아마이드 77를 수득할 수 있다. 오르토 위치에서 치환되지 않은 피리딘 에스터 89를 바람직하게는 다이클로로메테인 중에서 실온에서 메타-클로로-퍼벤조산으로 산화시켜 N-옥사이드 90를 수득한다(단계 g). 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃에서 N-옥사이드 90를 인 옥시클로라이드로 처리하여 클로로-피리딘 에스터 91를 수득한다(단계 h). 클로로 피리딘 에스터 91는 비누화되고 전술된 바와 같이 아민(III)과 커플링되어(단계 c, d) 클로로-피리딘 아마이드 92를 수득할 수 있다. 메탄올 중에서 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 클로로-피리딘 아마이드 92를 나트륨 메톡사이드로 처리하여 클로로-피리딘 아마이드 92를 메톡시-피리딘 아마이드 74로 전환시킨다(단계 i). 다이클로로메테인 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 메톡시-피리딘 아마이드 74를 붕소 트라이브로마이드로 처리하여 하이드록시-피리딘 아마이드 75를 수득하였다(단계 k). 스즈키 반응을 수행하고, 반응식 1의 단계 a)에서 기재된 조건 하에 클로로-피리딘 아마이드 92을 보론산 산 또는 에스터 93로 처리하여 바이아릴아마이드 77를 수득한다(단계 f).
반응식 1 내지 9에서 명확하게 설명된 반응 단계에 부가하여, 설명된 합성의 임의의 단계의 임의의 치환기에서, 예를 들면, 보호기의 도입 및 제거와 같이, 잘 확립된 합성의 구조적 변형이 부가적으로 행해질 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 CCR-2 수용체 길항제로서, CCR-3 및 CCR-5에도 일부 길항제 활성을 갖는다. 그 결과, 이들 화합물은 CCR-2 자극의 차단을 통해 다양한 백혈구 집단의 이동을 막는다. 그러므로, 이들은 말초 동맥 폐색성 질환(peripheral arterial occlusive disease), 중증 하지 허혈(critical limb ischemia), 취약성 죽상경화판 질환(vulnerable atherosclerotic plaque), 불안정성 협심증(unstable angina), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 좌심실 비대증(left ventricular hypertrophy), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 뇌졸증(stroke), 심근증(cardiomyopathy), 재협착(restenosis), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 과민성 대장 질환(irritable Bowel Disease), 크론병(Crohns' disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 신경 장해성 통증(neuropathic pain), 죽상혈전증(atherothrombosis), 및/또는 당뇨병/CLI에서의 번(burn)/궤양, 및 천식(asthma)과 같은 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
염증성 질환, 특히 말초 동맥 폐색성 질환이나 죽상혈전증의 예방 및/또는 치료가 바람직한 적용예이다.
또한, 본 발명은 상기에서 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질, 특히 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질, 특히 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 번/궤양, 알러지, 및 천식의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 상술한 화합물을 포괄한다.
또한, 본 발명은 염증성 및/또는 알러지성 질환의 치료적 및/또는 예방적 치료, 특히 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 죽상혈전증, 당뇨병/CLI에서의 번/궤양, 및 천식의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 상술한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상술한 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체 뿐만 아니라, 상기 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물에 의한 CCR-2 수용체 길항제 활성은 다음의 분석에 의해 입증될 수 있다.
수용체 결합 분석( Receptor binding assay )
결합 반응은 인간 CCR2B를 안정적으로 과다 발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린)로부터의 막으로 수행했다.
10mM 트리스 pH 7.4, 1mM EDTA, 0.05mM 벤즈아미딘, 류펩틴 6mg/L에서 세포를 균질화하고, 1000g에서 데브리스(debris)를 분리하여 막을 제조했다. 그런 다음, 50mM 트리스 pH 7.4, MgCl2 10mM, EGTA 1mM, 글라이세롤 10%, 벤즈아미딘 0.05mM, 류펩틴 6mg/l에서 100000g로 막을 분리했다.
결합을 위해, CCR2 길항제 화합물을 100pM 125I-MCP-1(퍼킨엘머, 2200Ci/mmol)과 함께 50mM 헤페스(HEPES) pH 7.2, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.01% NaN3 중의 다양한 농도로 약 5 fMol CCR2 막에 가하여, 실온에서 1시간 동안 배양했다. 비특이적 대조군용으로 57.7nM MCP-1(R&D 시스템 또는 로슈(Roche)에서 제조됨)을 가했다. GF/B(유리 섬유 필터; 퍼킨엘머) 플레이트를 통해 막을 채취하고, 0.3% 폴리에틸렌이민, 0.2% BSA로 평형이 되도록 하여 대기 건조하고, 탑카운터(topcounter)(NXT 패커드)로 카운트하여 결합을 측정했다. 특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 뺀 값으로 정했고, 일반적으로 총 결합의 약 90 내지 95%를 나타냈다. 길항제 활성은 특이적 결합의 50% 저해(IC50)에 필요한 저해제 농도로서 표시된다.
칼슘 이동 분석( Calcium mobilization assay )
인간 케모카인 수용체 2 아이소폼 B를 안정적으로 과다 발현하는 CHOK1-CCR2B-A5 세포(유로스크린제)를, 5% FBS, 100U/ml 페니실린, 100μg/ml 스트렙토마이신, 400μg/ml G418 및 5μg/ml 퓨로마이신이 보충된 뉴트리언트 햄즈 F12 배지(Nutrient Hams F12 medium)에서 배양했다.
분석을 위해, 세포를 37℃의 384 웰의 검고 투명하고 판판한 바닥의 폴리스타이렌 플레이트(코스타)에서 5% CO2로 하룻밤 배양했다. DMEM, 20mM 헤페스, 2.5mM 프로베네시드(probenecid), 0.1% BSA(DMEM 분석 완충액)로 세정한 다음, 세포를 30℃에서 동일한 DMEM 분석 완충액 중의 4μM 플루오-4와 함께 2시간 동안 로딩했다. 과잉 염료를 제거하고, 세포를 DMEM 분석 완충액으로 세정했다. 다양한 농도의 시험 화합물이 있거나 없는 DMEM 분석 완충액/0.5% DMSO로 384-웰 화합물 플레이트를 제조했다. 일반적으로 화합물이 작용제 및 길항제 활성을 갖는지 실험했다.
시험 화합물을 분석 플레이트에 가하여, 작용제 활성을 FLIPR(488nm 여기; 510-570nm 방출; Molecular Devices)로 80초 동안 형광으로 모니터링했다. 30℃에서 20 내지 30분 배양한 다음, 20nM MCP-1(R&D; 로슈)를 가하여, 80초 동안 다시 형광을 모니터링했다. 세포 내 칼슘의 증가는 작용제 노출 이후의 최대 형광에서 노출 전의 기초 형광을 뺌으로써 알 수 있다. 길항제 활성은 특이적 칼슘 증가의 50% 저해에 필요한 저해제의 농도로서 표시된다.
화학식 I의 화합물은 칼슘 이동 분석 또는 수용체 결합 분석에서, CCR2에 대한 0.1nM 내지 10μM, 바람직하게는 1nM 내지 1.5μM의 IC50값을 보인다. 다음의 표에서는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 칼슘 이동 분석에서의 측정값을 나타낸다.
Figure pct00031
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들면, 장내, 비경구 또는 국소성 투여용 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 경구적으로, 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 비경구적으로, 예를 들어, 주사액이나 현탁액 또는 수액의 형태로, 또는 국부적으로, 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 상술한 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 임의적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과의 조합을, 적절한, 비독성, 비활성, 치료적으로 잘 맞는 고체 또는 액체 담체 재료 및, 바람직하게는 유용한 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 하는 당업자에게 익숙한 방법으로 행해질 수 있다.
적절한 담체 재료는 무기 담체 재료 뿐만 아니라 유기 담체 재료도 포함된다. 따라서, 예를 들면, 락토오스, 옥수수 전분이나 이들의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 이들의 염이, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 재료로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적절한 담체 재료는 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 본질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐에서 담체를 요구하지 않는 경우도 있다). 용액 및 시럽의 제조용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 물, 폴리올, 수크로오즈, 전화당을 들 수 있다. 주사액용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일을 들 수 있다. 좌약용으로 적절한 담체 재료의 예로는, 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올을 들 수 있다. 국소용 제제용으로 적절한 담체 재료는, 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
약학적 부형제로는, 유용한 안정제, 방부제, 습윤제 및 유화제, 농도 개선제, 향미 개선제, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제, 및 항산화제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 투여량은, 치료하고자 하는 질환, 환자의 나이 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 넓은 제한내에서 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특정한 경우의 개별적인 요구에 맞게 조정될 수 있다. 성인 환자의 1일 투여량은 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 300mg이다. 질환의 심각성 및 정확한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물은 하나 또는 수개의 1일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3 투여 단위로 투여될 수 있다.,
약학 제제는 편리하게 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
다음에는, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 어떤 식으로 제한하는 것은 아니다.
[실시예]
약어:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카본일, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카본일다이이미다졸, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, DCE = 1,2-다이클로로에테인, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 후니그 염기(Huenig's base) = iPr2NEt = N-에틸 다이아이소프로필아민, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이아이소프로필아마이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaI = 나트륨 요오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 염화물, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란, quant = 정량.
참고 사항
모든 반응은 아르곤 하에서 이루어졌다.
중간체 1
(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
5 ml의 CH2Cl2 중 0.344 g(1.5 mmol) 4-브로모-2,6-다이메틸-벤조산(문헌[Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82])의 현탁액을 실온에서 두 방울의 DMF로 처리한 후, 25℃ 미만에서 3 ml의 CH2Cl2 중 0.14 ml = 0.21 g(1.6 mmol)의 옥살일 클로라이드의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고진공에서 증발에 의해 용매를 제거한 후, 10 ml의 CH2Cl2 중에서 다시 잔류물을 용해시키고, 그 용액을 0℃로 냉각시키고; 그 후, 교반하면서 0.42 ml = 0.30 g(3.0 mmol)의 Et3N을 첨가한 후, 0.23 g(1.5 mmol)의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 60시간 후에, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 95:5)로 정제하여 0.42 g(76%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 365.0 (MH+, 1 Br).
중간체 2
(3-브로모-2-메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
0.22 g(1.0 mmol)의 3-브로모-2-메틸-벤조산을 10 ml의 DMF에 용해시키고, 그 용액을 0.38 g(1.0 mmol)의 HATU로 처리하였다. 그 후, 0.42 ml = 0.30 g(3.0 mmol)의 Et3N 첨가하고, 30분 후에, 5 ml의 DMF 중 0.16 g(1.0 mmol)의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘의 용액을 첨가하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 9:1)로 정제하여 0.33 g(95%)의 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 351.2 (MH+, 1 Br).
중간체 3
벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터
A) 4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
100.0 ml의 EtOH 중 10.0 g(50.2 mmol)의 4-옥소-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터 및 6.00 ml = 6.15 g(60.2 mmol)의 (S)-(-)-피롤리딘-2-일-메탄올의 용액을 100.0 ml의 1,2-다이클로로에테인, 이어서 7.53 ml(60.2 mmol)의 보레인-피리딘 착체(8 몰)으로 처리하였다. 그 후, 7.46 ml = 7.84 g(130.5 mmol)의 아세트산을 이 용액에 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고; 그 후, 탄산나트륨 용액으로 pH를 9-10로 조정하고, 그 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고; 합친 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 9:1)로 정제하여 10.4 g(73%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 285.1 (MH+).
B) 4-((S)-2-벤조일옥시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
3.35 g(11.8 mmol)의 4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터를 실온에서 55 ml의 THF에 용해시키고, 0.57 g(13.0 mmol)의 나트륨 하이드라이드(광유 중 55%)로 처리하였다. 1.68 ml = 2.03 g(14.1 mmol)의 벤조일 클로라이드를 적가하고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 그 후 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, EtOAc로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 95:5)로 정제하여 2.80 g(61%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 389.3 (MH+).
C) 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일- 피롤리딘 -2- 일메틸 에스터
80 ml의 CH2Cl2 중 2.78 g(7.2 mmol)의 4-((S)-2-벤조일옥시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터의 용액에 5.83 ml의 TFA(수 중 90%)를 적가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고; 그 후, 탄산나트륨 용액으로 pH를 9-10으로 조정하고, 그 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[CH2Cl2(NH3로 포화됨) 및 MeOH 1:0 -> 9:1]로 정제하여 1.96 g(95%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 289.1 (MH+).
중간체 4
(4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
A) 벤조산 (S)-1-[1-(4-브로모-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-2-일메틸 에스터
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 4-브로모-2,6-다이메틸-벤조산(문헌[Fuson, R. C.; Scott, S. L.; Lindsey, R. V., Jr. Journal of the American Chemical Society (1941), 63, 1679-82])을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)와 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: = 499.1 (MH+, 1 Br).
B) (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
120 ml의 THF/MeOH(1:1) 중 2.20 g(4.4 mmol)의 벤조산 (S)-1-[1-(4-브로모-2,6-다이메틸-벤조일)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-2-일메틸 에스터의 용액에 11.0 ml(11.0 mmol)의 리튬 하이드록사이드 용액(수 중 1 몰)을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 2시간 후, 그 용매를 증발시키고, 잔류물을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 9:1)로 정제하여 1.19 g(68%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 395.2 (MH+, 1 Br).
중간체 5
4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
A) 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
60ml EtOH 중 5.31 g(23.6 mmol) 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 HCl의 용액을 2.34 g(23.6 mmol)의 나트륨 t-부톡사이드로 처리하였다. 4분 후, 40 ml의 EtOH 중 4.40 g(23.6 mmol)의 조 (E,Z)-2-아세틸-3-메톡시-부트-2-엔오 산 에틸 에스터(문헌[McCombie, S. W.; Tagat, J. R.; Vice, S. F.; Lin, S.-I.; Steensma, R.; Palani, A.; Neustadt, B. R.; Baroudy, B. M.; Strizki, J. M.; Endres, M.; Cox, K.; Dan, N.; Chou, C.-C. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(3), 567-571])를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 65시간 동안 교반하였다. 이어서, 그 용매를 증발시키고, 잔류물을 분쇄 얼음에 붓고, HCl(수 중 25%)로 산성화시키고, Et2O로 3회 추출하고; 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 99:1)로 정제하여 4.95 g(65%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: = 325.2 (MH+).
B) 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
165 ml의 2-에톡시에탄올/H2O(9:1) 중 5.21 g(16.1 mmol)의 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터의 용액에 2.62 g = 40.2 mmol의 칼륨 하이드록사이드(86%)를 첨가하고; 그 후, 반응 혼합물을 150℃의 오일욕에서 가열 환류시켰다. 4시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, HCl(수 중 25%)로 산성화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 4.29 g(90%)의 조 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 295.3 ([M-H]-).
중간체 6
3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피리딘
75 ml의 다이옥산 중 3.50 g(15.50 mmol)의 3-브로모-5-트라이플루오로메틸-피리딘, 0.54 g(0.8 mmol)의 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 및 4.55 g(46.5 mmol)의 칼륨 아세테이트의 현탁액을 15분간 교반하고; 그 후, 6.42 g(24.8 mmol)의 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]다이옥사보롤란일] (비스-피나콜레이토다이보론)을 첨가하고, 그 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 20시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, 탄산나트륨 용액으로 pH를 9-10으로 조정하고, 그 후 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 9:1)로 정제하여 3.48 g(82%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 273.1 (M+).
중간체 7
4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
A) 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터
2-사이클로프로페인카본일-3-옥소-부티르산 에틸 에스터(문헌[Jung, J.-C.; Watkins, E. B.; Avery, M. A. Tetrahedron (2002), 58(18), 3639-3646])(4.7 g, 24 mmol)를 아세토나이트릴(40 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 탄산 세슘(7.8 g, 24 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 트라이플루오로-메테인설폰산 메틸 에스터(2.6 ml, 24 mmol)를 첨가한 후, 추가 2시간 동안 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 (E,Z)-2-사이클로프로페인카본일-3-메톡시-부트-2-엔오 산 에틸 에스터 및/또는 2-[1-사이클로프로필-1-메톡시-메트-(E,Z)-일리덴]-3-옥소-부티르산 에틸 에스터(6.3 g, quant)의 조 혼합물을 수득하였다. 이 물질의 1/3(2.1 g, 8 mmol)을 에탄올(10 ml)에 용해시키고, 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드(1.8 g, 8 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(0.8 g, 8 mmol)의 용액에 적가하고, 그 혼합물을 밤새 교반하였다. 그 반응물을 농축하고, EtOAc에 재용해시키고, 1N 염산 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵테인 1:9)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 42%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 351.2 (MH+).
B) 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산
중간체 7A(1.2 g, 3 mmol)를 EtOH에 용해시키고, 수성 나트륨 하이드록사이드(1.1 ml, 수 중 6M 용액, 7 mmol)를 첨가하고, 그 반응물을 4시간 동안 가열 환류시키고, 이후 반응물을 농축시키고, 물에 재용해시키고, 25% 염산을 첨가함에 의해 pH를 pH 1로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 단리하여 표제 생성물(0.7 g, 62%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 321.1 (M-H-).
중간체 8
N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드
A) N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 하이드로클로라이드
THF(5 ml) 중 (2S,4R)-4-아지도-피롤리딘-1,2-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 2-메틸 에스터(문헌[Marusawa, H.; Setoi, H.; Sawada, A.; Kuroda, A.; Seki, J.; Motoyama, Y.; Tanaka, H. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10(5), 1399-1415])(1.0 g, 4 mmol)의 용액을 아르곤 하에 THF(5 ml) 중 LAH(0.6 g, 15 mmol)의 빙냉 현탁액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 후 물을 조심스럽게 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, EtOAc로 세정하고, 유기물을 농축시켰다. 이와 같이 수득된 조 (2S,4R)-4-아미노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.7 g, 3 mmol)를 이후 CH2Cl2(15 ml)에 용해시키고, 포화 NaHCO3(15 ml), 그 후 아세트산 무수물(0.3 ml, 3 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 분리하고, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 조 (2S,4R)-4-아세틸아미노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(0.62g, 79%)를 수득하였다. 이를 다이옥산 중 염산의 4 N 용액으로 처리하여 표제 생성물(0.5 g, quant)을 황색 분말로서 수득하였다. MS: 159.1 (MH+).
B) 4-((2S,4R)-4-아세틸아미노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터
중간체 8A(0.36g, 2 mmol)를 CH2Cl2(10 ml) 중 N-t-부톡시카본일-4-피페리돈(0.44 g, 2 mmol), 아세트산(0.25 ml, 4 mmol) 및 트라이에틸아민(0.60 ml, 2 mmol)의 용액에 첨가하고, 최종적으로 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.22 g, 3 mmol)를 첨가한다. 그 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 그 후 반응물을 포화 NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 32%)을 검으로서 수득하였다. MS: 342.5 (MH+).
C) N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드
중간체 8B(0.24 g, 1 mmol)를 다이옥산(5 ml) 중 4N 염산으로 1시간 동안 처리하고; 농축시켜 표제 화합물(0.24 g, quant)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 242.2 (MH+).
중간체 9
((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드
70 ml의 EtOH 중 3.00 g(10.5 mmol)의 4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스터(중간체 3A)의 용액을 실온에서 1,4-다이옥산 중 5.27 ml(21.1 mmol)의 염산(4 몰)으로 처리하고, 그 혼합물을 100℃까지 가열하였다. 2시간 후, 그 용매를 증발시키고, 잔류물을 MeOH/MeCN 및 Et2O로부터 재결정하여 2.21 g(82%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 185.2 (MH+).
중간체 10
3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산
A) 3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, 4-브로모-2-메톡시-6-메틸-페닐아민(문헌[Chan, J. H.; Hong, J. S.; Hunter, R. N., III; Orr, G. F.; Cowan, J. R.; Sherman, D. B.; Sparks, St. M.; Reitter, B. E.; Andrews, C. W., III; Hazen, R. J.; St. Clair, M.; Boone, L. R.; Ferris, R. G.; Creech, K. L.; Roberts, G. B.; Short, St. A.; Weaver, K.; Ott, R. J.; Ren, J.; Hopkins, A.; Stuart, D. I.; Stammers, D. K. Journal of Medicinal Chemistry (2001), 44(12), 1866-1882])을 DMF 중에서 80℃에서 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 282.1 (MH+).
B) 4-요오도-3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐
20 ml의 H2O 중 3.10 g(45.0 mmol)의 나트륨 나이트라이트의 용액을 2℃에서 35.0 ml의 HCl(25 %) 및 190 ml의 H2O 중 11.50 g(40.90 mmol)의 3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일아민의 현탁액에 첨가한 후; 30분 후에, 형성된 연갈색 용액을 0℃에서 40 ml의 H2O 중 6.95 g(433.4 mmol)의 칼륨 요오다이드의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 중탄산 나트륨 용액으로 및 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 1:0 -> 4:1)로 정제하여 7.79 g(49%)의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 392.0 (M+).
C) 3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산
190 ml의 THF 중 7.70 g(19.6 mmol)의 4-요오도-3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐의 용액을 - 75℃ 미만에서 천천히 첨가하고; 그 후, 13.5 ml(21.6 mmol)의 n-부틸 리튬 용액(n-헥세인 중 1.6 몰)을 - 70℃에서 천천히 첨가하였다. 1시간 후, 암갈색 반응 혼합물을 2시간 동안 과량의 이산화 탄소 가스(가스 세척 장치에서 농축 H2SO4를 통해 버블링(bubbling)시킴에 의해 건조됨)로 처리하고, 그 후 0℃로 가온시켰다. 이어서 그것을 분쇄 얼음에 붓고, 그 후 HCl/H2O(1N)로 pH를 3-4로 조정하고, 그 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵테인으로부터 재결정화에 의해 정제하여 2.90 g(48%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 309.3 (M-H-).
중간체 11
5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산
A) 3-하이드록시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산
130 ml의 CH2Cl2 중 4.05 g(13.1 mmol)의 3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(중간체 10 C)의 현탁액을 2℃로 냉각시키고, 그 후 26.1 ml(26.1 mmol)의 붕소 트라이브로마이드(CH2Cl2 중 1 몰) 용액을 5℃ 미만에서 첨가하였다. 그 반응 혼합물의 색상은 연황색에서 암황색으로 변하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헵테인로부터 재결정화에 의해 정제하여 3.70 g(96%)의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 295.1 (M-H-).
B) 3-하이드록시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
70 ml의 MeOH 중 2.20 g(7.40 mmol)의 3-하이드록시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산의 용액을 실온에서 0.84 ml = 1.53 g(14.9 mmol)의 황산(95%) 및 0.5 g의 분자체(0.4 nm)로 처리하고, 반응 혼합물을 72시간 동안 가열 환류하였다. 그 후, 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 잔류물을 MeOH로 세척하였다. 여액을 증발시키고, 이 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 4:1)로 정제하여 1.04 g(45%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 310.0 (M+).
C) 5-메틸-3-트라이플루오로메테인설폰일옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
1.12 ml = 0.848 g(6.40 mmol)의 N-에틸다이아이소프로필아민을 실온에서 25 ml의 CH2Cl2 중 1.33 g(4.30 mmol)의 3-하이드록시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 - 50℃로 냉각시켰다. 1.08 ml = 1.851 g(6.40 mmol)의 트라이플루오로메테인설폰산 무수물을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 가온시켰다. 이어서 그것을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 1:0 -> 19:1)로 정제하여 1.70 g(90%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 442.0 (M+).
D) 5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, 5-메틸-3-트라이플루오로메테인설폰일옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 DMF 중에서 80℃에서 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에 피리미딘-5-일-보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 372.0 (M+).
E) 5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4- 카복실산
12 ml의 THF/MeOH(1:1) 중 0.43 g(1.20 mmol)의 5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터의 용액에 2.89 ml(2.90 mmol)의 리튬 하이드록사이드 용액(수 중 1 몰)을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 50℃까지 가열하였다. 40 시간 후, 반응 혼합물을 분쇄 얼음에 붓고, HCl/H2O(1N)로써 pH 3.0으로 산성화시킨 후, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 3:2)로 정제하여 0.410 g(99%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 357.0 (M-H-).
중간체 12
2- 메톡시 -4- 메틸 -6-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-니코틴산
A) 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터
100 ml의 DMF 중 8.05 g(39.1 mmol)의 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산(문헌[Lamm, G. Ger. Offen. (1977), DE 2538950])의 용액에 8.10 g(58.6 mmol)의 탄산 칼륨을 첨가하였다. 교반하면서, 12.16 ml = 27.7 g(195.4 mmol)의 요오도메테인을 적가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 그것을 분쇄 얼음에 붓고, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 8.47 g(99%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 219.0 (M+, 2Cl).
B) 6- 클로로 -2- 메톡시 -4- 메틸 -니코틴산 메틸 에스터
75 ml의 CH2Cl2 중 6.50 g(29.5 mmol)의 2,6-다이클로로-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터의 용액에 0℃에서 6.56 ml(35.4 mmol)의 나트륨 메톡사이드 용액(MeOH 중 5.4 몰)을 첨가하였다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 16시간 동안 다시 교반하고, 이어서 분쇄 얼음에 붓고; 그 후, 2N 아세트산으로써 pH를 4-5로 조정하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 1.0 -> 98:2)로 정제하여 5.79 g(91%)의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 216.1 (MH+, 1Cl).
C) 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
250 ml의 DMF 중 5.75 g(26.7 mmol)의 6-클로로-2-메톡시-4-메틸-니코틴산 메틸 에스터의 용액에 10.13 g(53.3 mmol)의 3-트라이플루오로메틸-페닐-보론산, 그 후 50.0 ml의 삼염기성 칼륨 포스페이트의 용액(수 중 2 M)을 첨가하였다. 최종적으로, 1.54 g(1.3 mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐 첨가하고, 반응 혼합물을 이어서 80℃까지 가온시켰다. 5시간 후, 그것을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 1:0 -> 9:1)로 정제하여 8.54 g(98%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 326.1 (MH+).
D) 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산
20 ml의 THF/MeOH(1:1) 중 0.325 g(1.00 mmol)의 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터의 용액에 2.50 ml(2.50 mmol)의 리튬 하이드록사이드 용액(수 중 1 몰)을 적가하고, 그 후 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 8시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, HCl/H2O(1N)로 pH 3.0으로 산성화시킨 후, EtOAc로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 4:1)로 정제하여 0.24 g(77%)의 표제 화합물 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 310.0 (M-H-).
중간체 13
2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산
A) 4- 메틸 -2-옥소-6-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-1,2- 다이하이드로 -피리딘-3-카 복실 산
10 ml의 CH2Cl2 중 0.325 g(1.0 mmol)의 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터(중간체 12C)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 2.0 ml(2.0 mmol)의 붕소 트라이브로마이드(CH2Cl2 중 1 몰) 용액을 적가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 1.0 ml의 MeOH 첨가하고, 90분 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 형성된 조 중간체를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
B) 4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터
15 ml의 MeOH 중 0.30 g(1.0 mmol)의 4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산의 용액을 0.06 ml = 0.01 g(0.1 mmol)의 H2SO4(98%)으로 처리하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 4시간 후, 그것을 실온으로 냉각시키고, 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 9:1)로 정제하여 0.24 g(77%)의 표제 화합물 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 312.0 (MH+).
C) 2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터
10 ml의 DMSO 중 0.62 g(2.0 mmol)의 4-메틸-2-옥소-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1,2-다이하이드로-피리딘-3-카복실산 메틸 에스터의 용액을 실온에서 1.947 g(6.0 mmol)의 탄산 세슘 및 0.066 g(0.4 mmol)의 칼륨 요오다이드로 처리하였다. 0.38 ml = 0.514 g(2.4 mmol)의 (2-브로모-에톡시메틸)-벤젠을 적가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후 그것을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵테인/EtOAc 1:0 -> 1:1)로 정제하여 0.73 g(82%)의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 446.2 (MH+).
D) 2-(2- 벤질옥시 - 에톡시 )-4- 메틸 -6-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-니코틴산
중간체 4 B의 제조에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 메틸 에스터를 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 430.2 (M-H-).
실시예 1
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00032
5 ml의 DMF 중 0.130 g(0.35 mmol)의 (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 1) 및 0.147 g(0.70 mmol)의 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산의 탈기된 용액에 2.50 ml의 삼염기성 칼륨 포스페이트 용액(수 중 2M)을 적가하고, 0.022 g(0.019 mmol)의 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시킨 후, 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 3회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 95:5)로 정제하여 0.12 g(77%)의 표제 화합물을 연황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 447.2 (MH+).
실시예 2
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00033
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 1)을 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 431.4 (MH+).
실시예 3
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온
Figure pct00034
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,4]다이아제판-1-일]-메탄온(4-브로모-2,6-다이메틸-벤조산 및 2-[1,4]다이아제판-1-일-에탄올로부터, 중간체 1의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 437.3 (MH+).
실시예 4
(2-메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00035
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (3-브로모-2-메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 2)을 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 암갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 433.3 (MH+).
실시예 5
(2-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-3-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00036
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (3-브로모-2-메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(중간체 2)을 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 암갈색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 417.3 (MH+).
실시예 6
(3-메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00037
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(4-브로모-2-메틸-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 중간체 2의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 433.3 (MH+).
실시예 7
(3-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00038
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2-메틸-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(4-브로모-2-메틸-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터, 중간체 2의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 417.4 (MH+).
실시예 8
(2,4- 다이메틸 -3'- 트라이플루오로메톡시 - 바이페닐 -3-일)-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00039
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-3-카복실산(3-브로모-2,6-다이메틸-벤조산(문헌[Lee, J.; et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13(11), 1879-1882]) 및 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산으로부터, 실시예 1의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 447.3 (MH+).
실시예 9
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00040
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 461.3 (MH+).
실시예 10
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00041
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 477.2 (MH+).
실시예 11
(3,5-다이메틸-4'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00042
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 4-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 461.3 (MH+).
실시예 12
(3,5-다이메틸-3',5'-비스-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00043
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 529.2 (MH+).
실시예 13
[4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00044
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 5)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 433.3 (MH+).
실시예 14
[2,6-다이메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00045
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피리딘(중간체 6)과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 462.4 (MH+).
실시예 15
[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00046
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산[중간체 5의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 3,5-비스-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드와 (E,Z)-2-아세틸-3-메톡시-부트-2-엔오 산 에틸 에스터를 반응시켜 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산 에틸 에스터를 수득한 후, 비누화시킴으로써 제조됨]을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 501.1 (MH+).
실시예 16
[4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00047
중간체 1 및 중간체 4 B)에서 기재된 절차와 유사하게, 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 5)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)와 반응시켜 벤조산 (S)-1-{1-[4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득하고, 이어서 이를 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 463.2 (MH+).
실시예 17
[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00048
중간체 1 및 중간체 4 B)에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(실시예 15)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)와 반응시켜 벤조산 (S)-1-{1-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득하고, 이를 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 531.2 (MH+).
실시예 18
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00049
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 459.5 (MH+).
실시예 19
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00050
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 9)와 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 489.6 (MH+).
실시예 20
N-((3R,5S)-1-{1-[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카본일]-피페리딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00051
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 8)와 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 546.6 (MH+).
실시예 21
(3,5-다이메틸-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00052
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온(중간체 4)을 4-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 477.1 (MH+).
실시예 22
(3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00053
중간체 3B, 3C, 1, 4B 및 실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조하였다: i) 4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-부틸 에스터(문헌[Lawrence, L.; Rigby, A.; Sanganee, H.; Springthorpe, B. PCT Int. Appl. (2001), WO 2001077101 A1])를 벤조일 클로라이드와 반응시켜 4-벤조일옥시-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하고; ii) 4-벤조일옥시-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-부틸 에스터를 트라이플루오로아세트산과 반응시켜 벤조산 [1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터를 수득하고; iii) 4-브로모-2,6-다이메틸-벤조산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 [1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터와 반응시켜 벤조산 1'-(4-브로모-2,6-다이메틸-벤조일)-[1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터를 수득하고; iv) 벤조산 1'-(4-브로모-2,6-다이메틸-벤조일)-[1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터를 비누화시켜 (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온을 수득하고; v) (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온과 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산의 스즈키 반응으로 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 461.3 (MH+).
실시예 23
(3,5-다이메틸-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00054
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온(실시예 22)을 4-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 477.2 (MH+).
실시예 24
[2,6-다이메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00055
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이메틸-페닐)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온(실시예 22)을 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피리딘(중간체 6)과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 462.2 (MH+).
실시예 25
[4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00056
중간체 1 및 중간체 4 B에서 기재된 절차와 유사하게, 4,6-다이메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 5)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 [1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터(실시예 22)와 반응시키고, 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 463.3 (MH+).
실시예 26
[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-일]-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00057
중간체 1 및 중간체 4 B에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-4,6-다이메틸-피리미딘-5-카복실산(실시예 15)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 [1,4']바이피페리딘일-4-일 에스터(실시예 22)와 반응시키고, 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 531.1 (MH+).
실시예 27
[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00058
실시예 1, 중간체 5B 및 중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조하였다: i) 6-클로로-2,4-다이메틸-니코틴산 에틸 에스터(문헌[Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1])를 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스터를 수득하고; ii) 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산 에틸 에스터를 비누화시켜 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산을 수득하고; iii) 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 432.3 (MH+).
실시예 28
[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00059
실시예 1, 중간체 5B 및 중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조하였다: i) 6-클로로-2,4-다이메틸-니코틴산 에틸 에스터(문헌[Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1])를 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 에틸 에스터를 수득하고; ii) 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산 에틸 에스터를 비누화시켜 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산을 수득하고; iii) 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 448.2 (MH+).
실시예 29
[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00060
중간체 1 및 중간체 4 B에서 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-니코틴산(실시예 28)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)와 반응시켜 벤조산 (S)-1-{1-[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득하고, 이를 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 478.2 (MH+).
실시예 30
[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00061
중간체 1 및 중간체 4 B에서 기재된 절차와 유사하게, 2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(실시예 27)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)와 반응시켜 벤조산 (S)-1-{1-[2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-카본일]-피페리딘-4-일}-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득하고, 이를 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 462.2 (MH+).
실시예 31
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-모폴린-4-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00062
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 4-피페리딘-4-일-모폴린과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 475.3 (MH+).
실시예 32
[1,4']바이피페리딘일-1'-일-[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-메탄온
Figure pct00063
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 [1,4']바이피페리딘일과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 473.3 (MH+).
실시예 33
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00064
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 [1,4']바이피페리딘일-4-올과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 489.3 (MH+).
실시예 34
(rac)-[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(3-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온
Figure pct00065
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 (rac)-[1,4']바이피페리딘일-3-올과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 489.3 (MH+).
실시예 35
(rac)-[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(3-다이에틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00066
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 (rac)-다이에틸-피롤리딘-3-일-아민과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 447.3 (MH+).
실시예 36
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00067
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-카복실산(중간체 7)의 제조와 유사하게, 중간체 7A의 제조와 유사한 반응 단계에서 3-트라이플루오로메틸-벤즈아미딘 하이드로클로라이드 대신 3-트라이플루오로메톡시-벤즈아미딘 하이드로클로라이드를 사용함에 의해 제조됨]을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 475.3 (MH+).
실시예 37
[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-일]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00068
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 36)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 ((S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일)-메탄올 다이-하이드로클로라이드(중간체 9)와 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 505.3 (MH+).
실시예 38
N-((3R,5S)-1-{1-[4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-카본일]-피페리딘-4-일}-5-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드
Figure pct00069
중간체 2에서 기재된 절차와 유사하게, 4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리미딘-5-카복실산(실시예 36)을 DMF 중에서 HATU, 트라이에틸아민 및 N-((3R,5S)-5-하이드록시메틸-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드 다이하이드로클로라이드(중간체 8)과 반응시켰다. 이어서 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. MS: 562.3 (MH+).
실시예 39
(3,5- 다이플루오로 -3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00070
중간체 1 및 실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, 4-브로모-2,6-다이플루오로-벤조일 클로라이드를 CH2Cl2 중에서 4-피롤리딘-1-일-피페리딘 및 Et3N과 반응시켜 (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온을 수득하고, 그 후 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 439.2 (MH+).
실시예 40
(3,5-다이플루오로-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00071
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 39)을 3-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 455.5 (MH+).
실시예 41
(3,5-다이플루오로-4'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00072
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 39)을 4-트라이플루오로메톡시-페닐 보론산과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 455.5 (MH+).
실시예 42
(4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00073
실시예 1, 중간체 5B 및 중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조하였다: i) 6-클로로-2,4-다이메틸-니코틴산 에틸 에스터(문헌[Zhou, Y.; Bridger, G. J.; Skerlj, R. T.; Bogucki, D.; Yang, W.; Bourque, E.; Langille, J.; Li, T.-S.; Metz, M. U.S. Pat. Appl. Publ. (2005), US 2005277668 A1])를 3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-5-트라이플루오로메틸-피리딘(중간체 6)과 반응시켜 4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하고; ii) 4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카복실산 에틸 에스터를 비누화시켜 4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카복실산을 수득하고; iii) 4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카복실산을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 433.3 (MH+).
실시예 43
(4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온
Figure pct00074
중간체 1 및 중간체 4 B에서 기재된 절차와 유사하게, 4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카복실산(실시예 42)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 벤조산 (S)-1-피페리딘-4-일-피롤리딘-2-일메틸 에스터(중간체 3)를 반응시켜 벤조산 (S)-1-[1-(4,6-다이메틸-5'-트라이플루오로메틸-[2,3']바이피리딘일-5-카본일)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 수득하고, 이를 이어서 비누화시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 463.2 (MH+).
실시예 44
(3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00075
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(중간체 10)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 447.1 (MH+).
실시예 45
(3-하이드록시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00076
15 ml의 CH2Cl2 중 0.51 g(1.1 mmol)의 (3-메톡시-5-메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 44)의 용액에 0℃에서 0.39 ml = 0.57 g(2.3 mmol)의 붕소 트라이브로마이드 용액(CH2Cl2 중 1.0 몰)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, 탄산수소 나트륨 용액으로 중화시키고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 4:1)로 정제하여 0.18 g(36%)의 표제 화합물을 무색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 433.2 (MH+).
실시예 46
(3-클로로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00077
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2-클로로-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(4-브로모-2-클로로-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 중간체 2의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을, 80℃ 대신 실온으로 온도를 유지하면서, DMF 중에서 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산, 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 반응시켜 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS: 437.2 (MH+, 1Cl).
실시예 47
(5- 메틸 -3-피리미딘-5-일-3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00078
교반하면서 한 방울의 DMF로 1.0 ml의 옥살일 클로라이드(11.7 mmol) 중 0.05 g(0.1 mmol)의 5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산(중간체 11)을 실온에서 처리하고; 30분 후에, 과량의 옥살일 클로라이드를 실온에서 고 진공에서 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 2.0 ml의 CH2Cl2에서 용해시키고, 0℃로 냉각시키고; 그 후, 교반하면서 0.08 ml = 0.056 g(0.6 mmol)의 Et3N, 이어서 0.022 g(0.1 mmol)의 4-피롤리딘-1-일-피페리딘을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 그것을 분쇄 얼음에 붓고, CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 1:0 -> 4:1)로 정제하여 0.049 g(71%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 495.3 (MH+).
실시예 48
(5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00079
실시예 1, 중간체 11 E 및 실시예 47에서 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 하기 반응 순서에 따라 제조하였다: i) 5-메틸-3-트라이플루오로메테인설폰일옥시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(중간체 11 C)를 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐의 존재 하에 80℃에서 DMF 중에서 피리딘-3-일-보론산과 반응시켜 5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 수득하고; ii) 5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 비누화시켜 5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산을 수득하고; iii) 5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-카복실산을 그의 산 클로라이드로 변환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 494.3 (MH+).
실시예 49
(3-메톡시-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00080
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2-메톡시-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(4-브로모-2-메톡시벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 중간체 2의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 80℃에서 DMF 중에서 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산, 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 433.2 (MH+).
실시예 50
[2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00081
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(중간체 12)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS: 448.1 (MH+).
실시예 51
[2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온(호변체)
Figure pct00082
180 ml의 CH2Cl2 중 5.25 g(11.7 mmol)의 [2-메톡시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 50)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 23.5 ml(23.5 mmol)의 붕소 트라이브로마이드 용액(CH2Cl2 중 1 몰)을 적가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3의 냉 용액(수 중 포화됨)에 적가하고, 그 후 MeCl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 98:2 -> 4:1)로 정제하여 4.96 g(98%)의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: 434.3 (MH+).
실시예 52
[2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00083
중간체 1에서 기재된 절차와 유사하게, 2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-니코틴산(중간체 13)을 그의 산 클로라이드로 전환시키고, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 468.4 (MH+).
실시예 53
[2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온
Figure pct00084
10 ml의 MeOH 중 0.22 g(0.4 mmol)의 [2-(2-벤질옥시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(실시예 52)의 용액을 0.04 g(0.04 mmol)의 Pd-C(10%) 및 0.5 ml의 HCl/MeOH(1 몰)로 처리하였다. H2의 흡수가 정지될 때까지(1 시간) 반응 혼합물을 실온에서 주변 압력에서 수소화시켰다. 다아칼라이트(Dicalite)를 사용하여 여과한 후, 여액을 분쇄 얼음에 붓고, 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH를 8-9로 조정하고, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 2회 추출하고; 유기 상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피[CH2Cl2(NH3로 포화됨)/MeOH 98:2 -> 4:1]로 정제하여 0.16 g(86%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 478.2 (MH+).
실시예 54
(3- 메테인설폰일 -3'- 트라이플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-(4- 피롤리딘 -1-일-피페리딘-1-일)- 메탄온
Figure pct00085
실시예 1에서 기재된 절차와 유사하게, (4-브로모-2-메테인설폰일-페닐)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온(4-브로모-2-메테인설폰일-벤조산 및 4-피롤리딘-1-일-피페리딘으로부터 중간체 2의 제조에서 기재된 절차와 유사하게 제조됨)을 80℃에서 DMF 중에서 3-트라이플루오로메틸-페닐 보론산, 칼륨 포스페이트 용액 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 반응시켜, 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. MS: 481.2 (MH+).
실시예 A
다음의 성분을 함유하는 필름 피복된 정제는 종래의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00086
활성 성분을 체로 쳐서 미결정성 셀룰로오스와 혼합하고, 그 혼합물을 물에서 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여, 각각 120 또는 350㎎의 중심부를 얻는다. 중심부는 상술한 필름 피복의 수용액/현탁액으로 칠해진다.
실시예 B
다음의 성분을 함유하는 캡슐은 종래의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00087
구성요소는 체로 쳐서 혼합하여, 사이즈 2의 캡슐에 채워진다.
실시예 C
주사액은 다음의 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00088
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산으로 pH를 5.0으로 적정한다. 잔량의 물을 가하여 부피를 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과다량을 사용하여 바이알을 채우고, 멸균한다.
실시예 D
다음의 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐은 종래의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00089
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용해조에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 채운다. 채워진 연질 젤라틴 캡슐을 일반적인 제법에 따라 처리한다.
실시예 E
다음 성분을 함유한 사쉐(Sachet)는 종래의 방법으로 제조될 수 있다:
Figure pct00090
활성 성분을 락토오스, 미결정성 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 혼합하고, 물에서 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화했다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하여 사쉐를 채운다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 전구약물 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    R1은 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C1-6 알킬설판일, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일, C3-7 사이클로알킬 또는 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 트라이메틸실란일 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 트라이메틸실란일 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의적으로 치환된 페닐메톡시 C1-6 알콕시이되, 단 임의적으로 치환된 페닐은 치환기로서 나이트로를 갖지 않으며;
    R3은, 고리 탄소 원자에 부착되는 경우, 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 할로 C1-6 알킬, 헤테로알킬, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일, 하이드록시 C3-6 알켄일, 하이드록시 C3-6 알킨일, C1-6 알콕시 C3-6 알켄일, C1-6 알콕시 C3-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, 할로겐, 사이아노, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬, 임의적으로 치환된 C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 페닐-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴-C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴-C1-6 알킬, 나이트로, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일 또는 C1 -6 알킬설폰일, 또는 임의적으로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 및 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 아미노이고;
    고리 질소 원자에 결합되는 경우는, 독립적으로 수소, C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 또는 임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 C1-6 알킬이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    Figure pct00092
    는 4 내지 8개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼인 헤테로사이클릴이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고;
    X1, X2 및 X3 중 하나는 C-R4이고, 나머지는 독립적으로 N 또는 C-R5이고;
    R4는 페닐 또는 헤테로아릴로서, 상기 헤테로 아릴은 6개의 고리 원자의 방향족 단환 라디칼이고, 이때 1 또는 2개의 고리 원자는 질소 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 상기 페닐 및 상기 헤테로아릴은, C1 -8 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 할로겐 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알킬 또는 할로겐이고;
    단,
    Figure pct00093
    는 카본일기 또는 헤테로 원자에 직접 결합하지 않는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고;
    Figure pct00094
    는 헤테로 원자에 직접 결합하는 질소 원자를 함유하지 않고;
    단,
    Figure pct00095
    는 2-(임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일 C1-6 알킬)-피롤리딘-1-일이 아니며;
    달리 명시되지 않는 한,
    용어 "헤테로사이클릴"은 4 내지 7개 고리 원자의 비방향족 단환 라디칼을 의미하고, 여기서 1 내지 3개의 고리 원자는 N, O 및 S(O)n(상기 n은 0 내지 2의 정수임)으로부터 독립적으로 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 C이고;
    용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 고리 헤테로 원자를 가지며 나머지 고리 원자는 C인 5 또는 6개 고리 원자의 방향족 단환 라디칼을 의미하고;
    용어 "임의적으로 치환된 C3 -7 사이클로알킬"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C2 -6 알켄일, 하이드록시 C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C2 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C2 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C3 -7 사이클로알킬을 의미하고;
    용어 "임의적으로 치환된 페닐"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C2 -6 알켄일, 하이드록시 C2 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C2-6 알켄일, C1-6 알콕시 C2-6 알킨일, 하이드록시, C1-6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3-7 사이클로알킬, C3-7 사이클로알킬 C1-6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐을 의미하고;
    용어 "임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1 -6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노카본일, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로사이클릴을 의미하고;
    용어 "임의적으로 치환된 헤테로아릴"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1 -6 알킬설핀일, C1 -6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴을 의미하고;
    용어 "헤테로알킬"은, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1 -6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설핀일, C1 -6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1 -6 알킬을 의미하고;
    용어 "헤테로알콕시"는, 나이트로, 하이드록시, 사이아노, C1 -6 알콕시, 폼일, 아실, 카복실, C1 -6 알킬티오, C1 -6 알킬 설핀일, C1 -6 알킬 설폰일, 카밤오일, 아미노 및 모노- 또는 다이-C1 -6 알킬 치환된 아미노로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C1 -6 알콕시를 의미하고;
    용어 "아실"은, R이 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬인 R-C(O)-를 의미하고;
    용어 "임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일"은, 임의적으로 C1 -6 알킬, 할로 C1 -6 알킬, 헤테로알킬, C2 -6 알켄일, C2 -6 알킨일, 하이드록시 C3 -6 알켄일, 하이드록시 C3 -6 알킨일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알켄일, C1 -6 알콕시 C3 -6 알킨일, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알콕시, 헤테로알콕시, C3 -7 사이클로알킬, C3 -7 사이클로알킬 C1 -6 알킬, 할로겐, 사이아노, 나이트로, 아미노, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노, 카복시, 폼일, 아실, C1-6 알콕시카본일, 카밤오일, 모노- 또는 다이-C1-6 알킬 치환된 아미노카본일, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설핀일, C1-6 알킬설폰일 및 아실아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘-1-일을 의미한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00096
    가 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일 또는 [1,4]다이아제판-1-일인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Figure pct00097
    가 피페리딘-1-일인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 하이드록시 C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 피롤리딘-1-일 또는 임의적으로 치환된 피페리딘-1-일인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이, 임의적으로 하이드록실 C1 -6 알킬 또는 하이드록시로 치환된 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일 또는 4-하이드록시-피페리딘-1-일인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00098
    가 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일 또는 4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 할로겐 또는 C1-6 알킬이고, R2가 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 헤테로알콕시 또는 사이클로프로필인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 불소 또는 메틸이고, R2가 수소, 하이드록시, 불소, 메틸, 피리미딘일, 피리딘일, 하이드록시에톡시 또는 사이클로프로필인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 C1-6 알킬이고, R2가 수소, C1-6 알킬 또는 사이클로프로필인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1이 메틸이고, R2가 메틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1가 C-R4이고, X2 및 X3이 C-R5인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1가 C-R4이고, X2 및 X3이 C-R5이되, 이때 R4가, 할로 C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알콕시로 치환된 페닐이고, R5가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 C-R4이고, X1 및 X3이 모두 N 또는 C-R5인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    X2가 C-R4이고, X1 및 X3이 모두 N 또는 C-R5이되, 이때 R4가 페닐 또는 피리딜이고, 상기 페닐 또는 피리딜이 할로 C1 -6 알킬 또는 할로 C1 -6 알콕시로 치환되고, R5가 수소인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    (3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메톡시-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [2,6-다이메틸-4-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-페닐]-[4-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피페리딘-1-일]-메탄온,
    [4-사이클로프로필-6-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리미딘-5-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (3,5-다이메틸-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-하이드록시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온,
    [2,4-다이메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (3,5-다이플루오로-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (5-메틸-3-피리미딘-5-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    (5-메틸-3-피리딘-3-일-3'-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-일)-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온,
    [2-하이드록시-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온; 4-메틸-3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일)-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-피리딘-2-온, 또는
    [2-(2-하이드록시-에톡시)-4-메틸-6-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메탄온인 화합물.
  19. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure pct00099

    화학식 II
    Figure pct00100

    화학식 III
    Figure pct00101

    상기 식에서,
    Figure pct00102
    , m, R1, R2, R3, X1, X2 및 X3은 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  23. CCR-2 수용체 길항제, CCR-3 수용체 길항제 또는 CCR-5 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질환이 말초 동맥 폐색성 질환, 중증 하지 허혈, 취약성 죽상경화판 질환, 불안정성 협심증, 울혈성 심부전, 좌심실 비대증, 허혈 재관류 손상, 뇌졸증, 심근증, 재협착, 류머티스성 관절염, 당뇨병성 신증, 과민성 대장 질환, 크론병, 다발성 경화증, 신경 장해성 통증, 죽상혈전증, 및/또는 당뇨병/CLI에서의 번(burn)/궤양 또는 천식인, 용도.
  25. 특히 신규 화합물, 중간체, 약제, 용도 및 제조 방법에 대해 본원에 정의된 발명.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5603770B2 (ja) 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
US8242145B2 (en) * 2008-02-14 2012-08-14 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cyclic diaryl ether compounds as antagonists of prostaglandin D2 receptors
EP2268611A2 (en) * 2008-04-02 2011-01-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Aminoalkylphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
EP2307362A4 (en) * 2008-07-03 2012-05-09 Panmira Pharmaceuticals Llc ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 RECEPTORS
WO2010057118A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010077624A1 (en) * 2008-12-09 2010-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl carboxamides
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
ES2470329T3 (es) * 2009-08-28 2014-06-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado del ácido 3-(biariloxi) priopi�nico
US8471004B2 (en) * 2009-10-07 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Bicyclic compounds
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
US20130143905A1 (en) * 2009-12-17 2013-06-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
AU2011203649A1 (en) 2010-01-06 2012-06-14 Brickell Biotech, Inc. DP2 antagonist and uses thereof
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
JP5636094B2 (ja) * 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
EP2576538B1 (en) * 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
EP3143005B1 (en) * 2014-05-16 2021-07-07 Emory University Chemokine cxcr4 and ccr5 receptor modulators and used related thereto
US10758525B2 (en) 2015-01-22 2020-09-01 MyoKardia, Inc. 4-methylsulfonyl-substituted piperidine urea compounds
BR112017028492B1 (pt) 2015-07-02 2023-12-26 Centrexion Therapeutics Corporation Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetra-hidro-piran-4- ilamino)piperidin-1-il) (5- metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil) tetra-hidro-2h-piran-2-il)metilamino)pirimidin-4-il) metanona, seu uso e seu método de preparação, e composição farmacêutica
AU2017273857B2 (en) 2016-06-01 2021-08-19 Athira Pharma, Inc. Compounds
EP3551034A1 (en) 2016-12-07 2019-10-16 Progenity, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3870261B1 (en) 2019-12-13 2024-01-31 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538950A1 (de) 1975-09-02 1977-03-03 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2,6- dichlor-nicotinsaeuren
JPS5334790A (en) * 1976-09-13 1978-03-31 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel nitrosourea derivatives and their preparation
PT650476E (pt) * 1993-04-07 2002-11-29 Otsuka Pharma Co Ltd Agente vasodilatador periferico que contem derivados n-acilados de 4-amino-piperidina como ingredientes activos
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
RU2299206C9 (ru) * 1999-05-04 2007-11-20 Шеринг Корпорейшн Производные пиперазина, фармацевтические композиции, их содержащие, и применение в качестве антагонистов ccr5
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
CN1182114C (zh) * 2000-05-01 2004-12-29 先灵公司 用作ccr5拮抗剂的哌嗪衍生物
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
IL157995A0 (en) * 2001-03-20 2004-03-28 Applied Research Systems The use of pyrrolidine ester derivatives in modulation of oxytoxin activity, some new such derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AR036366A1 (es) * 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
GB0223223D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Novartis Ag Organic compounds
WO2004043925A2 (en) 2002-11-08 2004-05-27 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridined as ligands of c5a receptors
US7498346B2 (en) * 2003-12-11 2009-03-03 Genzyme Corporation Chemokine receptor binding compounds
DE602005018758D1 (de) * 2004-04-01 2010-02-25 Lilly Co Eli Am histamin-h3-rezeptor wirksame mittel, herstellung und therapeutische anwendungen
GB0418830D0 (en) * 2004-08-24 2004-09-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7820699B2 (en) * 2005-04-27 2010-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclic amines
ZA200709626B (en) * 2005-05-13 2009-02-25 Lexicon Pharmaceuticals Inc Multicyclic compounds and methods of their use
JP2009533416A (ja) * 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
EP2099454A4 (en) * 2006-11-17 2010-11-10 Abbott Lab AMINOPYRROLIDINES AS CHEMOKINE RECEPTOR ANTAGONISTS
CN101255134A (zh) * 2008-04-08 2008-09-03 温州医学院 芳基吡啶类化合物及其药物用途

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