CN101801952A - 用作ccr受体拮抗剂的n-杂环联芳基甲酰胺类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的式(I)的联芳基衍生物及其生理学上可接受的盐，在式(I)中，式(A)、m、R1、R2、R3、X1、X2和X3如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物为CCR-2受体、CCR-5受体和/或CCR-3受体拮抗剂并且可以用作药物。

Description

用作CCR受体拮抗剂的N-杂环联芳基甲酰胺类化合物
本发明涉及新的式(I)的联芳基衍生物、其前药或可药用盐：
Figure GPA00001055810100011
其中：
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、三甲基硅烷基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的苯基甲氧基C1-6烷氧基，
前提是任选取代的苯基没有硝基取代基；
当与环碳原子相连时，R3独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基或被1或2个独立选自下列基团的取代基任选取代的氨基：C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基；
当与环氮原子相连时，R3独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
m为0、1、2、3或4；
Figure GPA00001055810100021
为杂环基，它为具有4-8个环原子的非芳族单环基团，其中1或2个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子。；
X1、X2和X3中之一为C-R4，其它独立为N或C-R5；
R4为苯基或杂芳基，它为6个环原子的芳族单环基团，其中1或2个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子，所述苯基和所述杂芳基被1、2或3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素和氰基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤素；
前提是
Figure GPA00001055810100022
含有至少一个氮原子，它不与羰基或杂原子直接连接；且
Figure GPA00001055810100023
不含氮原子，它直接与杂原子连接；并且
前提是
Figure GPA00001055810100031
不为2-(任选取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基)-吡咯烷-1-基。
另外，本发明涉及制备以上化合物的方法、包含此类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途。
式(I)化合物为CCR2受体(趋化因子受体2/单核细胞趋化蛋白1受体)拮抗剂，也是CCR-5受体(趋化因子受体5)和/或CCR-3受体(趋化因子受体3)拮抗剂。趋化因子是用作白细胞趋化剂的小的、分泌的促炎细胞因子家族。它们促进白细胞从血管床向对炎性信号有响应的周围组织的运输。趋化性通过启动信号转导通路从趋化因子与受体(GPCR)的结合开始，该通路涉及Ca流量增加、cAMP产生的抑制、细胞骨架的重排、整联蛋白的活化和细胞运动过程以及吸附蛋白表达的增加。
促炎趋化因子被认为参与了动脉粥样硬化和其它具有炎性组分的重要疾病的发生，所述的疾病例如类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、移植排斥反应和局部缺血再灌注损伤(对肾病和外周血管疾病具有特别显著的作用)。单核细胞趋化蛋白1被认为是主要的刺激的趋化因子，它在这些疾病中通过在单核细胞和某些T淋巴细胞上的CCR2受体介导炎性过程。另外，MCP-1/CCR2被认为与代谢综合征发展为更严重阶段的肥胖症和糖尿病相关。
CCR2还与HIV感染相关，并且因此与自身免疫性疾病的进程有关，这是通过它与CCR5的杂二聚化产生的，所述的CCR5作为病毒进入宿主细胞的共受体发挥作用。
因此，CCR2可以是用于治疗外周血管疾病的新的药物靶标，并且更特别的是，它可以是用于治疗患有临界性肢体缺血的患者的药物靶标。另外，对于该适应证的新的CCR2药物的开发的研究结果和经验可以有助于脉粥样硬化治疗的深入研发。大量MCP-1和CCR2ko小鼠(以wt或apoE-/-或LDL-R-/-背景)的动物模型信息显示：MCP-1/CCR2通路对于单核细胞/巨噬细胞的募集以及内膜增生和动脉粥样硬化损伤的形成和稳定性很重要。另外，很多报道描述了MCP-1/CCR2通路与人类损伤后以及多种炎性过程(包括在血管床中)有关。
本发明提供了新的式(I)化合物，它是CCR2受体拮抗剂，它对CCR-3和CCR-5也具有某些拮抗活性。
除非另外说明，以下定义用于说明并且定义本文中用于描述本发明的多种术语的意义和范围。
术语“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
术语“卤素”或“卤代”是指是氟、氯、溴和碘，优选氯和氟。
术语“C1-6烷基”(单独或与其它基团组合)是指具有1至6个碳原子的支链或直链单价烷基。该术语通过以下基团进一步例举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更优选C1-4烷基或C1-3烷基。
术语“羟基C1-6烷基”是指被一个或多个(优选一个)羟基取代的C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷基”指的是被一个或多个相同的或不同的卤素原子取代的C1-6烷基。
术语“C1-6亚烷基”(单独或与其它基团组合)是指具有1至6个碳原子的支链或直链饱和的二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、四甲基亚乙基。
术语“C3-7环烷基”(单独或与其它基团组合)是指具有3至7个环碳的饱和的一价单环烃基团，例如环丙基、环丁基、环己基。
术语“C1-6烷氧基”(单独或与其它基团组合)是指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
术语“卤代C1-6烷氧基”(单独或与其它基团组合)是指被一个或多个(优选一至三个)卤素取代的C1-6烷氧基。
术语“C2-6链烯基”(单独或与其它基团组合)是指包含碳-碳双键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃残基。该术语进一步通过以下基团例举：乙烯基、2-丙烯基。
术语“羟基C3-6链烯基”或“C1-6烷氧基C3-6链烯基”是指分别被一个或多个(优选一个或两个)羟基或C1-6烷氧基取代的C3-6链烯基。
术语“C2-6-炔基”(单独或与其它基团组合)是指包含碳-碳三键并具有2至6个碳原子的直链或支链烃残基。该术语进一步通过以下基团例举：乙炔基、2-丙炔基。
术语“羟基C3-6炔基”或“C1-6烷氧基C3-6链烯基”是指分别被一个或多个(优选一个或两个)羟基或C1-6烷氧基取代的C3-6炔基。
术语“酰基”是指R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基。
术语“杂烷基”是指被一个或多个独立地选自下列基团的取代基取代的C1-6烷基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂烷氧基”是指被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的C1-6烷氧基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基。
术语“杂环基”是指具有4至7个环原子的非芳族单环基团，其中1至3个环原子是独立选自N、O和S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子并且其余环原子为C。
术语“杂芳基”是指具有5或6个环原子的芳族单环基团，其中1至3个环杂原子独立选自N、O和S并且其余环原子为C。
术语“任选取代的C3-7环烷基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的C3-7环烷基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
术语“任选取代的苯基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
术语“任选取代的杂环基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂环基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
术语“任选取代的杂芳基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
术语“任选取代的吡咯烷-1-基”指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的吡咯烷-1-基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
术语“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基亚磺酰基”和“C1-6烷硫基”(单独使用或者与其它基团组合使用)分别是指C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-SO-和C1-6烷基-S-。
对于以上给出定义的化学基团而言，优选的基团是那些在实施例中特别例举的基团。
式(I)化合物可以形成可药用酸加成盐。此类可药用盐的实例是式(I)化合物与下列生理学上相容的酸形成的盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸或磷酸；或者有机酸，例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸。术语“可药用盐”是指此类盐。
“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以但不必须发生，并且该描述包括事件或情况发生的情形以及其不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”是指烷基可以但不必须存在，因此该描述包括芳基被烷基取代的情况和芳基不被烷基取代的情况。
“可药用赋形剂”是指用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒并且既不是生物学上的也不是其它所不希望的，包括对于兽药用途和人类药用均可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中所用的“可药用赋形剂”包括一种或一种以上此类赋形剂。
术语“异构体”是具有相同的分子式但它们的性质或原子的键合顺序不同或者它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子的空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，彼此是非重叠的镜像的那些被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如如果碳原子与四个不同的基团键合)时，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面的方式描述并且定义为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为它们的混合物存在。包含等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称中心。除非另外说明，在说明书和权利要求书中的特定化合物的描述和命名应当包括单一对映异构体和其混合物、外消旋体等以及单一差向异构体及其混合物。确定立体化学的方法和立体异构体的分离方法是本领域众所周知的(参见在“AdvancedOrganic Chemistry(高等有机化学)”第4章，第四版，J.March，John Wileyand Sons，纽约，1992中的讨论)。
本发明最广的定义已经在之前描述，优选某些式(I)化合物。
i)在式(I)化合物中，
Figure GPA00001055810100081
优选为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚-1-基，更优选哌啶-1-基。
ii)在式(I)化合物中，m优选为1。
iii)在式(I)化合物中，R3优选为任选取代的杂环基或杂烷基，更优选羟基C1-6烷基、任选取代的吡咯烷-1-基或任选取代的哌啶-1-基，另外更优选R3为哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任选被羟基C1-6烷基或羟基取代。R3特别为吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或4-羟基-哌啶-1-基。
iv)在式(I)化合物中，
Figure GPA00001055810100082
优选为4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羟基-[1，4′]联哌啶-1′-基。
v)在式(I)化合物中，R1优选为卤素或C1-6烷基，R2优选为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、任选取代的杂芳基、杂烷氧基或环丙基。R1更优选为氟或甲基，R2更优选为氢、羟基、氟、甲基、嘧啶基、吡啶基、羟基乙氧基或环丙基。
vi)在式(I)化合物中，R1优选为C1-6烷基，R2为氢、C1-6烷基或环丙基，更优选R1为甲基并且R2为甲基或环丙基。
vii)在式(I)化合物中，优选X1为C-R4，X2和X3为C-R5，其中R4优选为被卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代的苯基，R5优选为氢。
viii)在式(I)化合物中，优选X2为C-R4，X1和X3均为N或C-R5，其中R4优选为苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，R5优选为氢。
ix)优选的本发明化合物为下列式(I)化合物：
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮，
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二氟-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，或
[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
通用合成方法
式(I)化合物可以通过本领域已知的方法制备，可以通过以下给出的方法制备，可以通过实施例中给出的方法制备或者通过类似方法制备。单个反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员已知的。原料是可商购获得的或者是已知的或者可以通过以下给出的方法或者通过实施例中描述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
通式(I)化合物的合成描述于流程1至流程9。
流程1
Figure GPA00001055810100101
(在流程1中，
Figure GPA00001055810100102
X1、X2、X3、R1、R2、R3和m如上所定义。Y1、Y2和Y3之一为C-Br、C-I或C-Cl，其它独立为N或C-R5。Z1、Z2和Z3之一为C-H，其它独立为N或C-R5。)
通式(I)化合物可以通过多个合成途径(流程1)自苯胺1或2或者自酸或酯5制备。在构建中所需要的大多数反应可以耐受多种官能度，因此多种反应步骤的顺序可以互换。任选的适当保护的官能团可以在任何合成步骤中引入或者除去。苯胺1或2、腈3或4或者酸/酯(Ra＝H或C1-6烷基)5、6或7是已知的，或者可以根据本领域已知的方法制备。Suzuki偶合反应，采用芳基或杂芳基硼酸或酯的反应可以应用于将苯胺1转化为苯胺2、将腈3转化为腈4、将酸或酯6转化为酸或酯7以及将卤代-酰胺8转化为通式(I)化合物(步骤a)，该反应的条件如下：在催化剂(例如四-(三苯膦)-钯)存在下，在碱(例如磷酸钾)存在下，在溶剂(例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺)中，在惰性环境中(例如氩气或氮气中)，在一定的温度范围内，优选在室温至约130℃的范围内。Sandmeyer反应，在强酸如盐酸或硫酸存在下采用亚硝酸钠的重氮化反应，随后采用氰化亚铜以及任选的共溶剂如甲苯或苯反应，优选在0-5℃的温度范围内，可以将苯胺1或2转化为腈3或4(步骤b)。腈3或4的水解可以如下进行(步骤c)：在溶剂如乙醇或2-乙氧基-乙醇中，在约80℃至约170℃(任选在高压釜中)的温度范围内，采用氢氧化钾处理；根据Lamm，G.Ger.Offen.(1977)，DE 2538950所述，在140-180℃的温度范围内，采用硫酸处理；或者于约150℃，采用硫酸和水处理，随后再用水稀释，于约100℃加入亚硝酸钠(根据Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr.Journal ofthe American Chemical Society(1941)，63，1679-82所述)。在适当的情况下，亲电子的芳族卤代反应(例如乙酸中的溴化反应)可以用于将卤素原子引入酸或酯化合物5(步骤d)。以酸6或7(任选自C1-6烷基酯6或7制备，在溶剂如乙醇或2-乙氧基-乙醇中于室温至约150℃的温度范围内优选通过采用氢氧化钾处理)和胺(III)为原料，酰胺化反应优选通过酰氯形成(采用例如草酰氯/N，N-二甲基甲酰胺)进行，该反应优选于室温下并且任选采用二氯甲烷作为共溶剂进行，随后进行蒸发以及酰氯与胺(III)的反应，该反应在溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中、在碱如三乙胺存在下、优选于0℃至室温下进行(步骤e)；或者，适当的酰胺偶合试剂可以用于使得酸6或7与胺(III)偶合，所述胺例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)和三乙胺，该反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选于0℃至室温下进行(步骤e)。
流程2
Figure GPA00001055810100121
(在流程2中，
Figure GPA00001055810100122
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3和m如上所定义。)
2-卤代-联芳基酰胺16(流程2)可以根据流程1中所述相似的反应流程自3、4或5-卤代-苯胺11制备。卤代-苯胺11可以根据流程1步骤a)中所述通过Suzuki反应转化为联芳基苯胺12(步骤a)。然后，邻位卤代反应可以根据本领域已知的方法进行，例如采用N-卤代琥珀酰亚胺(在溶剂如乙腈或苯中、优选于回流下)、溴(在乙酸中)或碘和硫酸银(在乙醇中、于室温下)(步骤b)。然后，卤代苯胺13可以根据流程1中所述相似顺序(2-＞4-＞7-＞(I))，通过Sandmeyer反应、腈水解和酰胺形成，转化为卤代酰胺16(Ra＝H；Hal＝Cl、Br或I)(步骤c、d、e)。适当的联芳类化合物(I)、19、20和21(流程2)可以根据本领域已知的方法自卤代联芳基酰胺16制备。采用硼酸或酯17的Suzuki偶合可以获得联芳基化合物(I)(Ri独立为氢、C1-6烷基或两个Ri一起形成C1-6亚烷基)(步骤f)，该反应条件下如下：在催化剂例如四-(三苯膦)-钯存在下，在碱例如磷酸钾存在下，在溶剂例如甲苯或N，N-二甲基甲酰胺中，优选在约70℃至约130℃的温度范围内。采用氰化锌的偶合可以获得氰基化合物19(步骤g)，反应条件下如下：在四-(三苯膦)-钯存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，优选130℃-150℃的温度范围内。采用含有末端炔官能度的试剂18的Sonogashira偶合可以获得携有炔基取代基的芳基酰胺20(步骤h)，反应条件如下：在碘化铜(I)、四-(三苯膦)-钯、四丁基碘化铵和三乙胺存在下，优选在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，优选于50℃-80℃的温度范围内。炔基取代基的三键任选采用作为催化剂的例如PtO2通过氢化反应还原为单键(步骤i)。(
Figure GPA00001055810100131
为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基)。任选，Rii可以进一步被修饰：例如携有羟基官能团的Rii部分可以与C1-6烷基卤化物、C1-6烷基甲磺酸酯或C1-6烷基甲苯磺酸酯反应从而与醚官能团连接，反应条件如下：在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，优选于0℃-50℃的温度范围内。在溶剂如二氧六环中、在乙酸钾和二(三苯膦)氯化钯(II)存在下、优选于室温至约100℃，通过卤代联芳基酯15(Ra为甲基或乙基，根据本领域已知的方法，制备自其中Ra＝H的类似物15)与联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)的反应，可以合成烷基醚化合物23(Riii为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂烷基)，获得硼酸频那醇酯类(pinacolato-boron species)，随后，在乙酸存在下，采用30％过氧化氢水溶液将其氧化，获得酚化合物22(步骤k)。随后，在碱如碳酸钠或碳酸钾存在下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，酚22可以采用烷基卤化物、烷基甲磺酸酯或烷基甲苯磺酸酯烷基化，获得相应的烷基醚化合物；然后，根据流程1步骤e所述方法进行水解和偶合，获得化合物23(Riii为C1-6烷基、卤代C1-6烷基或杂烷基，步骤l，e)。最后，在二氯甲烷中、优选于0℃至室温下，通过采用三溴化硼的反应，化合物23(Riii为Me)可以转化为邻羟基化合物24(步骤m)。任选，在酯15转化为酯22(步骤k)中所描述的相似条件下，通过硼中间体可以直接将卤代酰胺16转化为羟基化合物24，在步骤l所述条件下，羟基化合物24可以选择性烷基化，获得醚化合物23。
流程3
Figure GPA00001055810100141
(在流程3中，
Figure GPA00001055810100142
X1、X2、X3、Y1、Y2、Y3、R1、R2、R3和m如上所定义。Ri独立为氢或C1-6烷基，或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基。)
2-羟基-联芳基酰胺24(流程3)可以制备自3、4或5-卤代-2-甲氧基-苯胺25。根据流程1步骤a)所述的Suzuki反应、随后在强酸如盐酸或硫酸存在下采用亚硝酸钠的重氮化反应、然后采用碘化钾以及任选的采用共溶剂如甲苯或苯的反应(于0℃至室温下)，可以将3、4或5-卤代-2-甲氧基-苯胺25转化为联芳基-碘化物26(步骤a、b)。在溶剂如四氢呋喃中、优选于约-75℃，采用碱如正丁基锂处理碘化物26，随后采用干燥CO2气体反应，获得邻-甲氧基-联芳基羧酸27(步骤c)。根据流程1步骤e所述相似方法，邻-甲氧基-联芳基羧酸27可以与胺(III)偶合，获得邻-甲氧基-联芳基羧基酰胺28(步骤d)。在二氯甲烷中、优选于0℃至室温下，可以采用三溴化硼将邻-甲氧基酰胺28转化为邻-羟基酰胺24(步骤e)。首先采用三溴化硼在二氯甲烷中进行相似处理，随后通过再-酯化(甲醇、硫酸、回流)和三氟甲磺酸酯形成(三氟甲磺酸酐和N-乙基二异丙胺，在溶剂如二氯甲烷中，优选于-50℃至0℃的温度下)，将邻-甲氧基-联芳基羧酸27转化为邻-三氟甲磺酰基氧基-联苯-羧酸甲酯29(步骤f、g、h)。在流程1步骤a所述相似条件下，采用硼酸或酯17，使得邻-三氟甲磺酰基氧基-联苯-羧酸甲酯29进行Suzuki偶合反应；随后进行皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室温至约150℃，采用氢氧化锂或氢氧化钾处理)，获得酸(II)，根据流程1步骤e所述相似方法，将其与胺(III)偶合，获得化合物(I)(步骤i、k、d)。
流程4
Figure GPA00001055810100151
(在流程4中，
Figure GPA00001055810100161
R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定义。R为C1-6烷基。Ri独立为氢或C1-6烷基，或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基。)
优选在溶剂如二氯甲烷中，于-78℃至室温下，通过四氯化钛催化的甲硅烷基化的双烯32和甲硅烷基化的烯酮31之间的[3+3]环-加成反应，可以制备邻羟基苯甲酸衍生物33[Reim，S.；Lau，M.；Langer，P.TetrahedronLetters(2006)，47(38)，6903-6905](流程4，步骤a)。在吡啶中，于-78℃至室温下，采用例如三氟甲磺酸酐，可以将羟基衍生物33转化为三氟甲磺酸酯34(步骤b)。然后，采用流程1步骤a)中所述的Suzuki反应，可以将三氟甲磺酸酯34转化为取代的苯甲酸衍生物36(步骤c)。然后，根据将化合物7转化为化合物(I)(流程1)中所述的皂化反应和酰胺偶合反应，可以获得联芳基酰胺38(步骤d、e)。
流程5
Figure GPA00001055810100162
(在流程5中，R1、R2、R3、R4和m如上所定义。)
酰基化的β-酮酯43(Ra＝C1-6烷基)是已知的，或者可以在溶剂如二氯甲烷中、在无水氯化镁和吡啶存在下、优选于室温下，通过与酰氯42反应由β-酮酯41制备(流程5，步骤a)。优选在溶剂例如乙腈中、在碱如碳酸铯存在下、于室温下，采用三氟-甲烷磺酸甲酯使得酰基化的β-酮酯43甲基化，获得为异构体混合物的烯醇甲基醚45(步骤b)。优选在溶剂如乙醇(采用叔-丁醇钠自更容易得到的盐酸脒中释放游离脒)中、于室温至溶剂的回流温度下，可以使得异构体混合物45与脒44缩合，获得嘧啶化合物46[McCombie，S.W.；Tagat，J.R.；Vice，S.F.；Lin，S.-I.；Steensma，R.；Palani，A.；Neustadt，B.R.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.；Endres，M.；Cox，K.；Dan，N.；Chou，C.-C.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(3)，567-571](步骤c)。根据流程1中所述完全相似的顺序(将化合物7转化为化合物(I))，可以将嘧啶化合物46转化为最终的化合物48。
流程6
Figure GPA00001055810100171
(在流程6中，R1、R2、R3、R4和m如上所定义。)
在溶剂如二氯甲烷中，通过例如间-氯代过苯甲酸与吡啶51(Ra为C1-6烷基)的反应，可以制备吡啶N-氧化物52(流程6，步骤a)。根据Kato，T.；Sato，M.；Noda，M.Itoh，T.Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1980)，28(7)，2244-7所述，通过于升高的温度下采用聚磷酸处理，可以自β酮酰胺53和β酮酯54(Ra＝C1-6烷基)制备吡啶酮55(步骤b)。于约100℃至POCl3的回流温度下，通过采用POCl3或POCl3和PCl5的混合物处理，可以将吡啶N-氧化物52和吡啶酮55转化为氯代吡啶56(步骤c)。如流程1步骤a中所述的采用硼酸和酯的Suzuki偶合反应可以用于将氯代吡啶56转化为芳基或杂芳基取代的吡啶57(步骤d)。然后，根据流程1中化合物7转化为化合物(I)中所述的顺序，可以将取代的吡啶57转化为吡啶酰胺59(步骤e，f)。
流程7
Figure GPA00001055810100191
(在流程7中，m、X1、X2、X3、R1、R2和R3如前文所定义。
Figure GPA00001055810100193
为杂环基，它为4-8个环原子的非芳族单环基团，其中一个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子；这些碳原子中之一为羰基，所述碳原子不直接与氮原子连接。
Figure GPA00001055810100194
为杂环基，它为4-8个环原子的非芳族单环基团，其中两个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子。Riv和Rv独立为氢、C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的杂环基，或
Figure GPA00001055810100201
为任选取代的杂环基。为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的苯基C1-6烷基、任选取代的杂芳基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基。)
仲胺(III)(流程7)为已知的，可以根据本领域已知的方法制备，或者根据实施例中所述方法制备，或者可以例如通过采用仲胺62对酮61还原胺化进行，或者，在乙酸和潜在的碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如1，2-二氯-乙烷中、于约室温下，例如通过采用三乙酰氧基-硼氢化钠、氰基-硼氢化钠或硼烷-吡啶复合物作为试剂，采用酮65对仲胺64进行还原胺化制备(步骤a)。此类还原胺化产生了Boc保护的加成物63或66，它们随后可以根据已确立的方法(例如在有或无其它溶剂或醇制氯化氢存在下的三氟乙酸)脱保护，获得仲胺(III)(步骤b)。然后，联芳基羧酸(II)可以与仲胺(III)偶合形成酰胺(I)：i)通过将联芳基羧酸(II)转化为相应的酰氯(优选通过与草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺反应，任选采用二氯甲烷作为共-溶剂)，随后蒸发，在溶剂(如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中、在碱如三乙胺存在下、优选于0℃至室温下，使得酰氯与仲胺(III)反应，或ii)通过适当的酰胺偶合反应，例如，在N，N-二甲基甲酰胺中，优选于0℃至室温下，采用邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)、三乙胺(步骤c)。在这些偶合反应过程中，在仲胺(III)中可能存在的OH-官能团可以通过适当的保护基团进行潜在的保护，在偶合反应后或者在合成的后期阶段，可以除去所述保护基团。
流程8
Figure GPA00001055810100211
(在流程8中，
Figure GPA00001055810100212
R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定义。Ri独立为氢或C1-6烷基，或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基。)
芳基-吡啶酰胺74、75和77通过多个合成途径制备自二氯代吡啶羧酸71(流程8)。二氯代吡啶羧酸71可以酯化(例如采用碘甲烷、碳酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中、优选于室温下进行)，然后在二氯甲烷中、优选于0℃至室温下与甲醇钠反应，获得6-氯代-2-甲氧基-烟酸甲酯72(步骤a，b)。采用流程1步骤a)中所述的Suzuki反应，将6-氯代-2-甲氧基-烟酸甲酯72转化为甲氧基-联-芳基酯73(步骤c)。随后，根据流程1步骤e中所述相似方法，进行皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室温至约150℃的温度范围内，采用氢氧化锂或氢氧化钾处理)并与胺(III)偶合，获得甲氧基-吡啶酰胺74(步骤d，e)。在二氯甲烷中，优选于0℃至室温下，采用三溴化硼处理甲氧基-吡啶酰胺74，获得羟基-吡啶酰胺75(步骤f)；同样处理甲氧基-联-芳基酯73，随后酯化(例如于回流下采用甲醇、硫酸处理)，获得酯78(步骤f，i)。羟基-吡啶酰胺75或酯78可以转化为三氟甲磺酸酯76或79(步骤g，参见流程3步骤h)；在碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，采用适当的烷基卤化物使得羟基-吡啶酯78烷基化，获得酯80，其中R2为邻-烷基官能团(步骤k)。采用流程1步骤a)中所述的Suzuki反应，将三氟甲磺酸酯76或79转化为取代的联-芳基酰胺或酯77或80(步骤h)。根据流程1步骤e中所述相似方法，对酯80皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室温至约150℃，采用氢氧化锂或氢氧化钾处理)并与胺(III)偶合，获得芳基-吡啶酰胺77(步骤d，e)。
流程9
Figure GPA00001055810100231
(在流程9中，
Figure GPA00001055810100232
R1、R2、R3、R4、R5和m如上所定义。Ri独立为氢或C1-6烷基，或者两个Ri一起形成C1-6亚烷基。Ra为C1-6烷基。)
在溶剂如四氢呋喃中，优选于约室温下，采用甲醇钠处理，使得烷基二氯代吡啶羧酸酯81(流程9)的酯官能团邻位的卤素原子进行选择性取代[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT Int.Appl.(2004)，WO2004043925A2](步骤a)。采用流程1步骤a)中所述的Suzuki反应，将氯代-甲氧基-吡啶羧酸酯82转化为甲氧基-联-芳基酯83(步骤b)。根据流程1步骤e中所述相似方法，进行皂化(在溶剂如乙醇、甲醇、四氢呋喃或2-乙氧基-乙醇及其混合物中，于室温至约150℃，采用氢氧化锂或氢氧化钾处理)并与胺(III)偶合，获得甲氧基-吡啶酰胺84(步骤c，d)。优选于约80℃，采用氯氧化磷和N，N-二甲基甲酰胺处理甲氧基-联-芳基酯83，获得氯代-联-芳基酯85[Hutchison，A.；Y.，Jun；L.，K.；Maynard，G.；Chenard，B.L.；Liu，N.；Guo，Q.；Guo，Z.；Hrnciar，P.PCT Int.Appl.(2004)，WO2004043925A2](步骤e)。根据上述方法(步骤c，d)，氯代-联-芳基酯85可以皂化并与胺(III)偶合，获得氯代-联芳基-酰胺86，或者可以根据流程1步骤a)中所述方法，采用硼酸或酯87进行Suzuki反应，获得取代的联-芳基酯88(步骤f)。取代的联-芳基酯88可以根据上述方法皂化并与胺(III)偶合，获得联芳基酰胺77(步骤c，d)。优选在二氯甲烷中，于室温下，采用间-氯代-过苯甲酸对未取代的吡啶酯89的邻位进行氧化，获得N-氧化物90(步骤g)。优选于约50℃至约100℃，采用氯氧化磷处理N-氧化物90，获得氯代-吡啶酯91(步骤h)。根据上述方法(步骤c，d)，氯代吡啶酯91可以皂化并与胺(III)偶合，获得氯代-吡啶酰胺92。在甲醇中，优选于室温至回流温度下，采用甲醇钠处理氯代-吡啶酰胺92，将氯代-吡啶酰胺92转化为甲氧基-吡啶酰胺74(步骤i)。在二氯甲烷中，优选于0℃至室温下，采用三溴化硼处理甲氧基-吡啶酰胺74，获得羟基-吡啶酰胺75(步骤k)。在流程1步骤a)所述条件下，根据Suzuki反应，采用硼酸或酯93处理氯代-吡啶酰胺92，获得联芳基酰胺77(步骤f)。
除了流程图1-9中明确描述的反应步骤外，任选地，可以在任何所述的合成阶段中在任何取代基上进行其它确定的合成结构修饰，例如引入和除去保护基。
如上所述，式(I)化合物为CCR-2受体拮抗剂，对CCR-3和CCR-5也具有某些拮抗活性。因此，这些化合物可以通过阻断CCR-2刺激来防止多种白细胞群的迁移。所以，它们可以用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病，例如外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘。
优选的适应证为预防和/或治疗炎性疾病，特别是外周动脉闭塞疾病或动脉粥样硬化血栓形成。
因此，本发明还涉及药物组合物，该药物组合物包含以上定义的化合物和可药用赋形剂。
本发明还包含用作治疗活性物质的上述化合物，特别是用作用于治疗和/或预防炎性和/或过敏性疾病的治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防下列疾病的治疗活性物质：外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及过敏、哮喘。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗性和/或预防性治疗炎性和/或过敏性疾病、特别是用于治疗性和/或预防性治疗下列疾病的药物中的用途：外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成、糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡以及哮喘。此类药物包含上述化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备中间体的方法。
本发明化合物的CCR-2受体拮抗活性可以通过以下试验证明。
受体结合试验
结合试验用稳定地过度表达人CCR2B的CHOK1-CCR2B-A5细胞的膜(Euroscreen)进行。
通过在10mM Tris pH 7.4、1mM EDTA、0.05mM苄脒、抑蛋白酶醛肽6mg/L中匀化细胞并且在1000g下分离碎片来制备膜。然后，于100000g下，在50mM Tris pH 7.4、MgCl210mM、EGTA 1mM、甘油10％、苄脒0.05mM、抑蛋白酶醛肽6mg/L中分离该膜。
为了进行结合，将CCR2拮抗剂化合物以在50mM HEPES pH 7.2、1mM CaCl2、5mM MgCl2、0.5％BSA、0.01％NaN3中的多种浓度与100pM125I-MCP-1(PerkinElmer，2200Ci/mmol)一起加入至约5fMolCCR2膜中并且在室温下温育1小时。对于非特异性对照，加入57.7nMMCP-1(R&D Systems或在Roche制备)。通过GF/B(玻璃纤维滤器；PerkinElmer)板收集膜，用0.3％聚乙烯亚胺、0.2％BSA平衡，空气干燥并且通过在台式计数仪(topcounter)(NXT Packard)上计数确定结合。特异性结合被定义为总结合减去非特异性结合，并且通常为总结合的约90-95％。拮抗活性表示为抑制特异性结合达50％所需的抑制剂浓度(IC50)。
钙迁移试验
将稳定地过度表达人类趋化因子受体2同种型B的CHOK1-CCR2B-A5细胞(来自Euroscreen)在补充有5％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、400μg/mL G418和5μg/mL嘌呤霉素的Nutrient Hams F12培养基中培养。
为了进行试验，使细胞在384-孔黑色透明平底聚苯乙烯板(Costar)中于37℃、5％CO2下生长过夜。用DMEM、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒、0.1％BSA(DMEM试验缓冲液)洗涤后，在30℃下，将细胞与4μMFluo-4一起置于相同的DMEM试验缓冲液中达2小时。除去过量的染料并且将细胞用DMEM试验缓冲液洗涤。用DMEM试验缓冲液/0.5％DMSO制备384-孔化合物板，其中含有或不含有多种浓度的试验化合物。通常，对化合物的激动和拮抗活性进行试验。
将试验化合物加入至试验板中，采用FLIPR(488nm激发；510-570nm发射；Molecular Devices)监测激动活性80秒(荧光)。在30℃下培养20-30分钟后，加入20nM MCP-1(R&D；Roche)并且再次监测荧光80秒。细胞内钙的增加被记录为将暴露于激动剂后的荧光最大值减去暴露前的基础荧光值。拮抗活性表示为抑制特异性钙增加达50％所需的抑制剂浓度。
对于CCR2而言，通式(I)化合物在Ca迁移试验中或在受体结合试验中显示出的IC50值为0.1nM至10μM，优选1nM至1.5μM。下表显示某些选择的本发明化合物在钙迁移试验中的测定值。
  实施例   IC50(μM)
  1   0.060
  2   0.021
  6   0.43
  7   0.15
  9   0.009
  10   0.039
  13   0.19
  14   0.048
  16   0.31
  实施例   IC50(μM)
  18   0.49
  19   0.99
  22   0.055
  24   0.27
  27   0.021
  28   0.079
  实施例   IC50(μM)
  29   0.15
  30   0.067
  实施例   IC50(μM)
  39   0.089
  40   0.22
  42   0.24
  43   0.48
  44   0.076
  45   0.048
  46   0.122
  实施例   IC50(μM)
  47   0.012
  48   0.016
  50   0.082
  51   0.017
  53   0.011
式(I)化合物和/或其可药用盐可以用作药物，例如以用于肠道、胃肠外或局部给药的药物制剂形式。它们可以例如经口服例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式给药，经直肠例如以栓剂的形式给药，经胃肠外例如以注射溶液剂或混悬剂或输注溶液剂的形式给药，或者局部例如以软膏剂、乳膏剂或油状物的形式给药。优选口服给药。
通过将所述的式I化合物和/或其可药用盐任选与其它治疗上有价值的物质组合，与适合的、无毒、惰性、治疗可相容的固体或液体载体物质(并且如果需要，与通常的药物佐剂)一起制成盖伦给药形式，药物制剂产品可以以本领域技术人员熟悉的方式发挥作用。
适合的载体物质不仅是无机载体物质，也可以是有机载体物质。因此，例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体物质。对于软明胶胶囊剂，适合的载体物质是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，可能在软明胶胶囊剂的情况中不需要载体)。对于制备溶液剂和糖浆剂，适合的载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。对于注射溶液剂，适合的载体物质是例如水、醇、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂，适合的载体物质是例如天然或硬化油、蜡、脂肪以及半液体或液体多元醇。对于局部制剂，适合的载体物质是甘油酯、半合成和合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
常用的稳定剂、防腐剂、润湿剂和乳化剂、稠度改善剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩味剂以及抗氧化剂可以考虑作为药物佐剂。
式(I)化合物的剂量可以在很宽的限度内变化，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体条件以及给药方式，当然应当适合每个具体患者的个体需要。对于成年患者，可以考虑日剂量为约1至1000mg，特别是约1至300mg。根据疾病的严重程度和精确的药物动力学性质，化合物可以每天给药一个或多个剂量单位，例如1至3个剂量单位。
药物制剂方便地包含约1-500mg(优选1-100mg)的式(I)化合物。
以下实施例用于更详细地阐明本发明。但是，它们不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
缩写
AcOH＝乙酸，BOC＝叔-丁基氧基羰基，BuLi＝丁基锂，CDI＝1，1-羰基二咪唑，CH2Cl2＝二氯甲烷，DCE＝1，2-二氯乙烷，DIBALH＝二-异-丁基氢化铝，DCC＝N，N’-二环己基碳二亚胺，DMA＝N，N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝乙醚，Et3N＝三乙胺，eq＝当量，HATU＝邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷酸脲鎓，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenig氏碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙基胺，LAH＝氢化铝锂，LDA＝二异丙基氨化锂，LiBH4＝硼氢化锂，MeOH＝甲醇，NaI＝碘化钠，Red-Al＝二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，RT＝室温，TBDMSCl＝叔-丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，quant＝定量。
通用注释
所有反应在氩气下进行。
中间体1
(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
将0.344g(1.5mmol)4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸[Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr.Journal of the American Chemical Society(1941)，63，1679-82]的5ml CH2Cl2悬浮液于室温下采用两滴DMF处理；然后于25℃以下，滴加0.14ml＝0.21g(1.6mmol)草酰氯的3ml CH2Cl2溶液，将反应混合物搅拌1小时。高真空中蒸发除去溶剂后，将残留物再溶于10ml CH2Cl2，将溶液冷却至0℃；然后，搅拌下加入0.42ml＝0.30g(3.0mmol)Et3N，随后加入0.23g(1.5mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。随后将反应混合物温热至室温。60小时后，将其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，获得0.42g(76％)目标化合物，为浅黄色油状物。MS：365.0(MH+，1Br)。
中间体2
(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
将0.22g(1.0mmol)3-溴-2-甲基-苯甲酸溶于10ml DMF，溶液采用0.38g(1.0mmol)HATU处理。。然后，加入0.42ml＝0.30g(3.0mmol)Et3N，30min后，加入0.16g(1.0mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶的5ml DMF溶液。3小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，获得0.33g(95％)目标化合物，为浅红色固体。MS：351.2(MH+，1Br)。
中间体3
苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯
A)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
将10.0g(50.2mmol)4-氧代-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯和6.00ml＝6.15g(60.2m mol)(S)-(-)-吡咯烷-2-基-甲醇的100.0ml EtOH溶液采用100.0ml1，2-二氯乙烷处理，随后采用7.53ml(60.2mmol)硼烷-吡啶复合物(8M)处理。然后，向该溶液中加入7.46ml＝7.84g(130.5mmol)乙酸。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入碎冰中；然后，采用碳酸钠溶液将pH调节至9-10，混合物用EtOAc萃取二次；合并的有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，获得10.4g (73％)目标化合物，为浅黄色油状物。MS：285.1(MH+)。
B)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
于室温下，将3.35g(11.8mmol)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯溶于55ml THF，采用0.57g(13.0mmol)氢化钠(55％的矿物油溶液)处理。滴加1.68ml＝2.03g(14.1mmol)苯甲酰氯，持续搅拌2小时。然后将反应混合物倒入碎冰中，用EtOAc萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，获得2.80g(61％)目标化合物，为黄色油状物。MS：389.3(MH+)。
C)苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯
向2.78g(7.2mmol)4-((S)-2-苯甲酰基氧基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯的80ml CH2Cl2溶液中滴加5.83ml TFA(90％的水溶液)。16小时后，将反应混合物倒入碎冰中；然后，采用碳酸钠溶液将pH调节至9-10，混合物用CH2Cl2萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化[CH2Cl2(用NH3饱和)和MeOH 1∶0-9∶1]，获得1.96g(95％)目标化合物，为黄色油状物。MS：289.1(MH+)。
中间体4
(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
A)苯甲酸(S)-1-[1-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基 甲酯
根据中间体1所述相似方法，将4-溴-2，6--二甲基-苯甲酸[Fuson，R.C.；Scott，S.L.；Lindsey，R.V.，Jr. Journal of the American ChemicalSociety(1941)，63，1679-82]转化为其酰氯，随后与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得相标化合物，为黄色油状物。MS：＝499.1(MH+，1Br)。
B)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]- 甲酮
向2.20g(4.4mmol)苯甲酸(S)-1-[1-(4-溴-2，6--二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基甲酯的120ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加11.0ml(11.0mmol)氢氧化锂溶液(1M的水溶液)，然后将反应混合物加热至50℃。2小时后，蒸发溶剂，将残留物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，获得1.19g(68％)目标化合物，为浅黄色油状物。MS：395.2(MH+，1Br)。
中间体5
4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸
A)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
将5.31g(23.6mmol)3-三氟甲基-苄脒HCl的60ml EtOH溶液采用2.34g(23.6mmol)叔丁醇钠处理。4min后，加入4.40g(23.6mmol)粗品(E，Z)-2-乙酰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯[McCombie，S.W.；Tagat，J.R.；Vice，S.F.；Lin，S.-I.；Steensma，R.；Palani，A.；Neustadt，B.R.；Baroudy，B.M.；Strizki，J.M.；Endres，M.；Cox，K.；Dan，N.；Chou，C.-C.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(3)，567-571]的40ml EtOH溶液。然后，将反应混合物于室温下搅拌65小时。随后，蒸发溶剂，将残留物倒入碎冰中，采用HCl(25％的水溶液)酸化，采用Et2O萃取三次；有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 99∶1)，获得4.95g(65％)目标化合物，为无色油状物。MS：＝325.2(MH+)。
B)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸
向5.21g(16.1mmol)4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯的165ml 2-乙氧基乙醇/H2O(9∶1)溶液中加入2.62g＝40.2mmol氢氧化钾(86％)；然后，将反应混合物在150℃的油浴中加热至回流。4小时后，将其倒入碎冰中，采用HCl(25％的水溶液)酸化，用CH2Cl2萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得4.29g(90％)粗品目标化合物，为灰白色固体。MS：295.3([M-H]-)。
中间体6
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶
将3.50g(15.50mmol)3-溴-5-三氟甲基-吡啶、0.54g(0.8mmol)二(三苯膦)氯化钯(II)和4.55g(46.5mmol)乙酸钾在75ml二氧六环中的悬浮液搅拌15min；然后，加入6.42g(24.8mmol)4，4，5，5，4′，4′，5′，5′-八甲基-[2，2′]联[[1，3，2]二氧杂硼杂环戊基](双戊酰二硼)，将混合物加热至100℃。20小时后，将其倒入碎冰中，采用碳酸钠溶液将pH调节至9-10，然后将混合物采用EtOAc萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，获得3.48g(82％)目标化合物，为无色固体。MS：273.1(M+)。
中间体7
4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸
A)4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸乙酯
将2-环丙烷羰基-3-氧代-丁酸乙酯[Jung，J.-C.；Watkins，E.B.；Avery，M.A.Tetrahedron(2002)，58(18)，3639-3646](4.7g，24mmol)溶于乙腈(40ml)，冷却至0℃。加入碳酸铯(7.8g，24mmol)，将反应物搅拌0.5h，然后加入三氟-甲磺酸甲酯(2.6ml，24mmol)，将反应物再搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，获得(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯和/或2-[1-环丙基-1-甲氧基-亚甲-(E，Z)-基]-3-氧代-丁酸乙酯粗品混合物(6.3g，quant)。将该产物的三分之一(2.1g，8mmol)溶于乙醇(10ml)，滴加至3-三氟甲基-苄脒盐酸盐(1.8g，8mmol)和叔丁醇钠(0.8g，8mmol)的溶液中，将混合物搅拌过夜。浓缩反应物，再溶于EtOAc，用1N盐酸溶液洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。快速柱色谱纯化(EtOAc/庚烷1∶9)，获得目标产物(1.2g，42％)，为澄清的油状物。MS：351.2(MH+)。
B)4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸
将中间体7A(1.2g，3mmol)溶于EtOH，加入氢氧化钠水溶液(1.1ml，6M的水溶液，7mmol)，将反应物加热至回流4h，然后将反应物浓缩，再溶于水，通过加入25％盐酸将pH调节至1。过滤分离获得的沉淀物，获得目标产物(0.7g，62％)，为白色粉末。MS：321.1(M-H-)。
中间体8
N-((3R，5S)-5-羟基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二盐酸盐
A)N-((3R，5S)-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺盐酸盐
在氩气环境中，将(2S，4R)-4-叠氮基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-甲酯[Marusawa，H.；Setoi，H.；Sawada，A.；Kuroda，A.；Seki，J.；Motoyama，Y.；Tanaka，H.Bioorganic&Medicinal Chemistry(2002)，10(5)，1399-1415](1.0g，4mmol)的THF(5ml)溶液加至冰冷的LAH(0.6g，15mmol)的THF(5ml)溶液。将反应物搅拌1h，然后通过小心地加入水将其淬灭。过滤获得的沉淀物，用EtOAc洗涤，浓缩有机相。然后将如此获得的粗品(2S，4R)-4-氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.7g，3mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，加入饱和的NaHCO3(15ml)，随后加入乙酸酐(0.3ml，3mmol)，将混合物搅拌2h。然后分离反应混合物，有机相经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品(2S，4R)-4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.62g，79％)。将其采用4N盐酸的二氧六环溶液处理，获得目标产物(0.5g，quant)，为黄色粉末。MS：159.1(MH+)。
B)4-((2S，4R)-4-乙酰基氨基-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔- 丁基酯
将中间体8A(0.36g，2mmol)加至N-叔-丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.44g，2mmol)、乙酸(0.25ml，4mmol)和三乙胺(0.60ml，2mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.22g，3mmol)。将混合物搅拌2h，然后反应物用饱和的NaHCO3洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 9∶1)，获得目标化合物(0.24g，32％)，为胶状物。MS：342.5(MH+)。
C)N-((3R，5S)-5-羟基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二盐酸盐
中间体8B(0.24g，1mmol)采用4N盐酸的二氧六环溶液(5ml)处理1h；浓缩获得目标化合物(0.24g，quant)，为白色粉末。MS：242.2(MH+)。
中间体9
((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-盐酸盐
于室温下，将3.00g(10.5mmol)4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体3A)的70ml EtOH溶液采用5.27ml(21.1mmol)盐酸的1，4-二氧六环溶液(4M)处理，将混合物加热至100℃。2小时后，蒸发溶剂，残留物自MeOH/MeCN和Et2O中重结晶，获得2.21g(82％)目标化合物，为无色固体。MS：185.2(MH+)。
中间体10
3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
A)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基胺
根据与实施例1中所述类似的方法，在DMF中、于80℃、在磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯存在下，使得4-溴-2-甲氧基-6-甲基-苯基胺[Chan，J.H.；Hong，J.S.；Hunter，R.N.，III；Orr，G.F.；Cowan，J.R.；Sherman，D.B.；Sparks，St.M.；Reitter，B.E.；Andrews，C.W.，III；Hazen，R.J.；St.Clair，M.；Boone，L.R.；Ferris，R.G.；Creech，K.L.；Roberts，G.B.；Short，St.A.；Weaver，K.；Ott，R.J.；Ren，J.；Hopkins，A.；Stuart，D.I.；Stammers，D.K.Journal of Medicinal Chemistry(2001)，44(12)，1866-1882]与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为褐色油状物。MS：282.1(MH+)。
B)4-碘-3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯
于2℃，将3.10g(45.0mmol)亚硝酸钠的20ml H2O溶液加至11.50g(40.90mmol)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基胺的35.0ml HCl(25％)和190ml H2O溶液中；30min后，于0℃将形成的浅褐色溶液加至6.95g(433.4mmol)碘化钾的40ml H2O溶液中，将反应混合物温热至室温。4小时后，将其倒入碎冰中，用EtOAc萃取两次；有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 1∶0-4∶1)，获得7.79g(49％)目标化合物，为黄色油状物。MS：392.0(M+)。
C)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
将7.70g(19.6mmol)4-碘-3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯的190mlTHF溶液冷却至-75℃；然后，于-70℃以下，缓慢加入13.5ml(21.6mmol)正丁基锂溶液(1.6M的n-己烷溶液)。1小时后，将该深褐色反应混合物采用过量的二氧化碳气体(在气体洗涤装置中通过吹入H2SO4conc.干燥)处理2小时，然后温热至0℃。随后将其倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)将pH调节至3-4，混合物采用EtOAc萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物在EtOAc/庚烷中重结晶，获得2.90g(48％)目标化合物，为无色固体。MS：309.3(M-H-)。
中间体11
5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
A)3-羟基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
将4.05g(13.1mmol)3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(中间体10C)的130ml CH2Cl2悬浮液冷却至2℃，然后在5℃以下，加入26.1ml(26.1mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)。反应混合物的颜色自浅黄色转变为深黄色。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物通过在EtOAc/庚烷中重结晶纯化，获得3.70g(96％)目标化合物，为灰白色固体。MS：295.1(M-H-)。
B)3-羟基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯
将2.20g(7.40mmol)3-羟基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸的70mlMeOH溶液于室温下采用0.84ml＝1.53g(14.9mmol)硫酸(95％)和0.5g分子筛(0.4nm)处理，反应混合物于回流下加热72小时。然后将其冷却至室温，过滤，残留物用甲醇洗涤。滤液蒸发，残留物溶于CH2Cl2，将其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 4∶1)，获得1.04g(45％)目标化合物，为无色固体。MS：310.0(M+)。
C)5-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯
于室温下，将1.12ml＝0.848g(6.40mmol)N-乙基二异丙基胺加至1.33g(4.30mmol)3-羟基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯的25ml CH2Cl2溶液中，然后将反应混合物冷却至-50℃。滴加1.08ml＝1.851g(6.40mmol)三氟甲磺酸酐，然后将反应混合物温热至0℃。随后将其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 1∶0-19∶1)，获得1.70g(90％)目标化合物，为无色油状物。MS：442.0(M+)。
D)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯
根据与实施例1中所述类似的方法，在DMF中、于80℃、在磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯存在下，使得5-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯与嘧啶-5-基-硼酸反应，获得目标化合物，为无色油状物。MS：372.0(M+)。
E)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
向0.43g(1.20mmol)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯的12ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加2.89ml(2.90mmol)氢氧化锂溶液(1M的水溶液)，然后将反应混合物加热至50℃。40小时后，将反应混合物倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)酸化至pH 3.0，然后采用EtOAc萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-3∶2)，获得0.410g(99％)目标化合物，为无色固体。MS：357.0(M-H-)。
中间体12
2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸
A)2，6-二氯代-4-甲基-烟酸甲酯
向8.05g(39.1mmol)2，6-二氯代-4-甲基-烟酸[Lamm，G.Ger.Offen.(1977)，DE 2538950]的100ml DMF溶液中加入8.10g(58.6mmol)碳酸钾。在搅拌下，滴加12.16ml＝27.7g(195.4mmol)碘甲烷，将反应混合物于室温下搅拌6小时。然后将其倒入碎冰中，采用EtOAc萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得8.47g(99％)目标化合物，为浅黄色固体。MS：219.0(M+，2Cl)。
B)6-氯代-2-甲氧基-4-甲基-烟酸甲酯
于0℃，向6.50g(29.5mmol)2，6-二氯代-4-甲基-烟酸甲酯的75mlCH2Cl2溶液中加入6.56ml(35.4mmol)甲醇钠溶液(5.4M的MeOH溶液)。16小时后，将反应混合物温热至室温，于此温度下再搅拌16小时，随后将其倒入碎冰中；然后，用2N乙酸将pH调节至4-5，反应混合物用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 1.0-98∶2)，获得5.79g(91％)目标化合物，为无色固体。MS：216.1(MH+，1Cl)。
C)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
向5.75g(26.7mmol)6-氯代-2-甲氧基-4-甲基-烟酸甲酯的250ml DMF溶液中加入10.13g(53.3mmol)3-三氟甲基-苯基-硼酸，随后加入50.0ml磷酸三钾溶液(2M的水溶液)。最后，加入1.54g(1.3mmol)四-(三苯膦)-钯，将反应混合物温热至80℃。5小时后，将其冷却至室温，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 1∶0-9∶1)，获得8.54g(98％)目标化合物，为浅黄色油状物。MS：326.1(MH+)。
D)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸
向0.325g(1.00mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的20ml THF/MeOH(1∶1)溶液中滴加2.50ml(2.50mmol)氢氧化锂溶液(1M的水溶液)，然后将反应混合物加热至回流。8小时后，将其倒入碎冰中，采用HCl/H2O(1N)酸化至pH 3.0，然后用EtOAc萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1∶0-4∶1)，获得0.24g(77％)目标化合物，为浅黄色固体。MS：310.0(M-H-)。
中间体13
2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸
A)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸
将0.325g(1.0mmol)2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(中间体12C)的10ml CH2Cl2溶液冷却至0℃，滴加2.0ml(2.0mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)，将反应混合物温热至室温。2小时后，加入1.0ml MeOH，90min后，蒸发反应混合物。形成的粗品中间体无需纯化可以直接用于下一步骤。
B)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯
将0.30g(1.0mmol)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸的15ml MeOH溶液采用0.06ml＝0.01g(0.1mmol)H2SO4(98％)处理，将反应混合物加热至回流。4小时后，将其冷却至室温，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-9∶1)，获得0.24g(77％)目标化合物，为灰白色固体。MS：312.0(MH+)。
C)2-(2苄基氧基-乙氢基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
将0.62g(2.0mmol)4-甲基-2-氧代-6-(3-三氟甲基-苯基)-1，2-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯的10ml DMSO溶液于室温下采用1.947g(6.0mmol)碳酸铯和0.066g(0.4mmol)碘化钾处理。滴加0.38ml＝0.514g(2.4mmol)(2-溴-乙氧基甲基)-苯，将反应混合物于室温下搅拌16小时。然后将其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(庚烷/EtOAc 1∶0-1∶1)，获得0.73g(82％)目标化合物，为浅黄色油状物。MS：446.2(MH+)。
C)2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸
根据与中间体4B制备类似的方法，将2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯皂化，获得目标化合物，为无色固体。MS：430.2(M-H-)。
实施例1
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100381
向0.130g(0.35mmol)(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体1)和0.147g(0.70mmol)3-三氟甲氧基-苯基硼酸的5mlDMF脱气溶液中滴加2.50ml磷酸三钾溶液(2M的水溶液)，随后加入0.022g(0.019mmol)四-(三苯膦)-钯。将该反应混合物于80℃搅拌2小时，随后冷却至室温，倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取三次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH1∶0-95∶5)，获得0.12g(77％)目标化合物，为浅黄色无定形固体。MS：447.2(MH+)。
实施例2
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100391
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体1)与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为灰白色无定形固体。MS：431.4(MH+)。
实施例3
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100392
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-(2-羟基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚-1-基]-甲酮(根据与中间体1制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸和2-[1，4]二氮杂环庚-1-基-乙醇)与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为浅黄色无定形固体。MS：437.3(MH+)。
实施例4
(2-甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100401
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体2)与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为深褐色无定形固体。MS：433.3(MH+)。
实施例5
(2-甲基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100402
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(3-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(中间体2)与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为深褐色无定形固体。MS：417.3(MH+)。
实施例6
(3-甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100403
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根据与中间体2制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2-甲基-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS：433.3(MH+)。
实施例7
(3-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100411
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根据与中间体2制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2-甲基-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为灰白色无定形固体。MS：417.4(MH+)。
实施例8
(2，4-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100412
根据中间体1所述相似方法，将2，4-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-3-甲酸(根据与实施例1制备中所述类似的方法，制备自3-溴-2，6-二甲基-苯甲酸[Lee，J.；等Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(11)，1879-1882]和3-三氟甲氧基-苯基硼酸)转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS：447.3(MH+)。
实施例9
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100421
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为无色无定形固体。MS：461.3(MH+)。
实施例10
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100422
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为灰白色固体。MS：477.2(MH+)。
实施例11
(3，5-二甲基-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100423
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与4-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为灰白色固体。MS：461.3(MH+)。
实施例12
(3，5-二甲基-3′，5′-二-三氟甲基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100431
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与3，5-二-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为无色固体。MS：529.2(MH+)。
实施例13
[4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根据中间体1所述相似方法，将4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体5)转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为灰白色固体。MS：433.3(MH+)。
实施例14
[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100433
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中间体6)反应，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS：462.4(MH+)。
实施例15
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100441
根据中间体1所述相似方法，使2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸[通过3，5-二-三氟甲基-苄脒盐酸盐与(E，Z)-2-乙酰基-3-甲氧基-丁-2-烯酸乙酯反应，获得2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸乙酯，随后根据中间体5制备中所述类似的方法将其皂化]转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为无色固体。MS：501.1(MH+)。
实施例16
[4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100442
根据中间体1和中间体4B)中所述类似的方法，将4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体5)转化为其酰氯，随后使其与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得苯甲酸(S)-1-{1-[4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，随后将其皂化，获得目标化合物，为无色固体。MS：463.2(MH+)。
实施例17
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100451
根据中间体1和中间体4B)中所述类似的方法，将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(实施例15)转化为其酰氯，随后使其与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得苯甲酸(S)-1-{1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，随后将其皂化，获得目标化合物，为无色固体。MS：531.2(MH+)。
实施例18
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和4-吡咯烷-1-基-哌啶在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得为胶状物的目标化合物。MS：459.5(MH+)。
实施例19
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100461
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-盐酸盐(中间体9)在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：489.6(MH+)。
实施例20
N-((3R，5S)-1-{1-[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure GPA00001055810100462
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和N-((3R，5S)-5-羟基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二盐酸盐(中间体8)在DMF中反应，随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：546.6(MH+)。
实施例21
(3，5-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮(中间体4)与4-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS：477.1(MH+)。
实施例22
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100472
根据中间体3B、3C、1、4B和实施例1中所述类似的方法，根据下列反应流程制备目标化合物：i)使得4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯[Lawrence，L.；Rigby，A.；Sanganee，H.；Springthorpe，B.PCT Int.Appl.(2001)，WO 2001077101A1]与苯甲酰氯反应，获得4-苯甲酰基氧基-[1，4′]联哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯；ii)使得4-苯甲酰基氧基-[1，4′]联哌啶-1’-甲酸叔-丁基酯与三氟乙酸反应，获得苯甲酸[1，4′]联哌啶基-4-基酯；iii)将4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸转化为其酰氯，使其与苯甲酸[1，4′]联哌啶基-4-基酯反应，获得苯甲酸1′-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲酰基)-[1，4′]联哌啶基-4-基酯；iv)将苯甲酸1′-(4-溴-2，6-二甲基-苯甲酰基)-[1，4′]联哌啶基-4-基酯皂化，获得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮；v)通过(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮与3-三氟甲基-苯基硼酸的Suzuki反应，获得目标化合物，为浅褐色固体。MS：461.3(MH+)。
实施例23
(3，5-二甲基-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100481
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮(实施例22)与4-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为浅黄色固体。MS：477.2(MH+)。
实施例24
[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100482
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮(实施例22)与3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中间体6)反应，获得目标化合物，为浅黄色油状物。MS：462.2(MH+)。
实施例25
[4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100483
根据中间体1和中间体4B所述类似的方法，将4，6-二甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体5)转化为其酰氯，使其与苯甲酸[1，4′]联哌啶基-4-基酯(实施例22)反应，随后皂化，获得目标化合物，为无色固体。MS：463.3(MH+)。
实施例26
[2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100491
根据中间体1和中间体4B所述类似的方法，将2-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4，6-二甲基-嘧啶-5-甲酸(实施例15)转化为其酰氯，使其与苯甲酸[1，4′]联哌啶基-4-基酯(实施例22)反应，随后皂化，获得目标化合物，为无色固体。MS：531.1(MH+)。
实施例27
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100492
根据实施例1、中间体5B和中间体1所述类似的方法，根据下列反应流程制备目标化合物：i)使得6-氯代-2，4-二甲基-烟酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668 A1]与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯；ii)将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯皂化，获得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸；iii)将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为无色固体。MS：432.3(MH+)。
实施例28
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100501
根据实施例1、中间体5B和中间体1所述类似的方法，根据下列反应流程制备目标化合物：i)使得6-氯代-2，4-二甲基-烟酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668A1]与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-烟酸乙酯；ii)将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-烟酸乙酯皂化，获得2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-烟酸；iii)将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-烟酸转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为浅黄色油状物。MS：448.2(MH+)。
实施例29
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]甲酮
Figure GPA00001055810100502
根据中间体1和中间体4B所述类似的方法，将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-烟酸(实施例28)转化为其酰氯，使其与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得苯甲酸(S)-1-{1-[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，随后将其皂化，获得目标化合物，为无色无定形固体。MS：478.2(MH+)。
实施例30
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100511
根据中间体1和中间体4B所述类似的方法，将2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸(实施例27)转化为其酰氯，使其与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得苯甲酸(S)-1-{1-[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-哌啶-4-基}-吡咯烷-2-基甲酯，随后将其皂化，获得目标化合物，为无色油状物。MS：462.2(MH+)。
实施例31
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吗啉-4-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100512
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和4-哌啶-4-基-吗啉在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：475.3(MH+)。
实施例32
[1，4′]联哌啶-1’-基-[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100521
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和[1，4′]联哌啶在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：473.3(MH+)。
实施例33
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和[1，4′]联哌啶基-4-醇在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：489.3(MH+)。
实施例34
(rac)-[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(3-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100523
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和(rac)-[1，4′]联哌啶-3-醇在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：489.3(MH+)。
实施例35
(rac)-[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(3-二乙基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100531
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)与HATU、三乙胺和(rac)-二乙基-吡咯烷-3-基-胺在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：447.3(MH+)。
实施例36
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100532
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸[根据与4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(中间体7)的制备方法类似的方法，在与中间体7A类似的反应步骤中采用3-三氟甲氧基-苄脒盐酸盐代替3-三氟甲基-苄脒盐酸盐]与HATU、三乙胺和4-吡咯烷-1-基-哌啶在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：475.3(MH+)。
实施例37
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(实施例36)与HATU、三乙胺和((S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基)-甲醇二-盐酸盐(中间体9)在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：505.3(MH+)。
实施例38
N-((3R，5S)-1-{1-[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-5-羟基甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺
根据中间体2中所述类似的方法，使得4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-甲酸(实施例36)与HATU、三乙胺和N-((3R，5S)-5-羟基甲基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺二盐酸盐(中间体8)在DMF中反应。随后通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为胶状物。MS：562.3(MH+)。
实施例39
(3，5-二氟-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根据中间体1和实施例1中所述类似的方法，使得4-溴-2，6-二氟-苯甲酰氯与4-吡咯烷-1-基-哌啶和Et3N在CH2Cl2中反应，获得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，然后使其与3-三氟甲基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为无色油状物。MS：439.2(MH+)。
实施例40
(3，5-二氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100552
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39)与3-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为无色油状物。MS：455.5(MH+)。
实施例41
(3，5-二氟-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100553
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例39)与4-三氟甲氧基-苯基硼酸反应，获得目标化合物，为浅黄色无定形固体。MS：455.5(MH+)。
实施例42
(4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根据实施例1、中间体5B和中间体1中所述类似的方法，根据下列反应流程制备目标化合物：i)使得6-氯代-2，4-二甲基-烟酸乙酯[Zhou，Y.；Bridger，G.J.；Skerlj，R.T.；Bogucki，D.；Yang，W.；Bourque，E.；Langille，J.；Li，T.-S.；Metz，M.U.S.Pat.Appl.Publ.(2005)，US 2005277668A1]与3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(中间体6)反应，获得4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸乙酯；ii)将4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸乙酯皂化，获得4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸；iii)将4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为无色无定形固体。MS：433.3(MH+)。
实施例43
(4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure GPA00001055810100562
根据中间体1和中间体4B中所述类似的反应，将4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-甲酸(实施例42)转化为其酰氯，使其与苯甲酸(S)-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-基甲酯(中间体3)反应，获得苯甲酸(S)-1-[1-(4，6-二甲基-5′-三氟甲基-[2，3′]联吡啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-吡咯烷-2-基甲酯，随后将其皂化，获得目标化合物，为无色无定形固体。MS：463.2(MH+)。
实施例44
(3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100571
根据中间体1所述相似方法，将3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(中间体10)转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为无色无定形固体。MS：447.1(MH+)。
实施例45
(3-羟基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100572
于0℃，向0.51g(1.1mmol)(3-甲氧基-5-甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例44)的15ml CH2Cl2溶液中滴加0.39ml＝0.57g(2.3m mol)三溴化硼溶液(1.0M的CH2Cl2溶液)，将反应混合物温热至室温。4小时后，将其倒入碎冰中，采用碳酸氢钠溶液中和，用CH2Cl2萃取两次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 1∶0-4∶1)，获得0.18g(36％)目标化合物，为无色无定形固体。MS：433.2(MH+)。
实施例46
(3-氯代-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100573
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2-氯代-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根据与中间体2制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2-氯代-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)与3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯在DMF中反应，同时保持温度在室温而非80℃，获得目标化合物，为浅褐色油状物。MS：437.2(MH+，1Cl)。
实施例47
(5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
将0.05g(0.1mmol)5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(中间体11)的1.0ml草酰氯(11.7mmol)溶液于室温及搅拌下用一滴DMF处理；30min后，于室温下，高真空中蒸发除去过量的草酰氯。将残留物溶于2.0ml CH2Cl2并冷却至0℃；然后，加入0.08ml＝0.056g(0.6mmol)Et3N，同时搅拌，随后加入0.022g(0.1mmol)4-吡咯烷-1-基-哌啶。将反应混合物温热至室温。2小时后，将其倒入碎冰中，用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH_2Cl2/MeOH 1∶0-4∶1)，获得0.049g(71％)目标化合物，为黄色固体。MS：495.3(MH+)。
实施例48
(5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100582
根据实施例1、中间体11E和实施例47中所述类似的方法，根据下列反应流程制备目标化合物：i)在DMF中，于80℃，在磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯存在下，使得5-甲基-3-三氟甲磺酰基氧基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯(中间体11C)与吡啶-3-基-硼酸反应，获得5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯；ii)将5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯皂化，获得5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸；iii)，将5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为灰白色无定形固体。MS：494.3(MH+)。
实施例49
(3-甲氧基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100591
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2-甲氧基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根据与中间体2制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2-甲氧基苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)与3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯在DMF中于80℃反应，获得目标化合物，为无色油状物。MS：433.2(MH+)。
实施例50
[2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100592
根据中间体1所述相似方法，将2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸(中间体12)转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为黄色无定形固体。MS：448.1(MH+)。
实施例51
[2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(互变异构体)
Figure GPA00001055810100601
将5.25g(11.7mmol)[2-甲氧基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例50)的180ml CH2Cl2溶液冷却至0℃，滴加23.5ml(23.5mmol)三溴化硼溶液(1M的CH2Cl2溶液)。于室温下搅拌1小时后，将反应混合物滴加至冷的NaHCO3(饱和水溶液)溶液中，然后将其用MeCl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 98∶2-4∶1)，获得4.96g(98％)目标化合物，为浅黄色固体。MS：434.3(MH+)。
实施例52
[2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100602
根据中间体1所述相似方法，将2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-烟酸(中间体13)转化为其酰氯，使其与4-吡咯烷-1-基-哌啶反应，获得目标化合物，为浅黄色油状物。MS：468.4(MH+)。
实施例53
[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure GPA00001055810100603
将0.22g(0.4mmol)[2-(2-苄基氧基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(实施例52)的10ml MeOH溶液采用0.04g(0.04mmol)Pd-C(10％)和0.5ml HCl/MeOH(1M)处理。反应混合物于室温和环境压力下氢化直到H2的吸收停止(1小时)。借助于Dicalite过滤后，滤液倒入碎冰中，采用碳酸钠溶液将pH调节至8-9，反应混合物用CH2Cl2萃取二次；有机相用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经快速柱色谱纯化[CH2Cl2(用NH3饱和)/MeOH 98∶2-4∶1]，获得0.16g(86％)目标化合物，为无色油状物。MS：478.2(MH+)。
实施例54
(3-甲磺酰基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
根据与实施例1中所述类似的方法，使得(4-溴-2-甲磺酰基-苯基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮(根据与中间体2制备中所述类似的方法，制备自4-溴-2-甲磺酰基-苯甲酸和4-吡咯烷-1-基-哌啶)与3-三氟甲基-苯基硼酸、磷酸钾溶液和四-(三苯膦)-钯在DMF中于80℃反应，获得目标化合物，为浅黄色油状物。MS：481.2(MH+)。
实施例A
包含以下成分的薄膜包衣片剂可以根据常规方法制备：
  成分   每片
  片芯：
  式(I)化合物   10.0mg   200.0mg
  微晶纤维素   23.5mg   43.5mg
  含水乳糖   60.0mg   70.0mg
  聚维酮K30   12.5mg   15.0mg
  淀粉羟乙酸钠   12.5mg   17.0mg
  硬脂酸镁   1.5mg   4.5mg
  (片芯重量)   120.0mg   350.0mg
  薄膜衣
  羟丙基甲基纤维素   3.5mg   7.0mg
  聚乙二醇6000   0.8mg   1.6mg
  滑石粉   1.3mg   2.6mg
  氧化铁(黄)   0.8mg   1.6mg
  二氧化钛   0.8mg   1.6mg
将活性成分筛分并且与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并且压制，分别得到120或350mg的片芯。将片芯用上述薄膜衣的水溶液/悬浮液进行包衣。
实施例B
根据常规方法制备含有下列成分的胶囊：
  成分   每粒胶囊
 式(I)化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
将各成分过筛并混合，填充到2号胶囊中。
实施例C
注射液可以含有下列组分：
 式(I)化合物   3.0mg
 聚乙二醇400   150.0mg
 乙酸   适当至pH 5.0
 注射用水   加至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调节至5.0。通过加入剩余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，灌装到小瓶中，适当过量，灭菌。
实施例D
根据常规方法制备含有下列成分的软明胶胶囊：
  胶囊内容物：
  式(I)化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化大豆油   8.0mg
  部分氢化植物油   34.0mg
  大豆油   110.0mg
  胶囊内容物的重量   165.0mg
  明胶胶囊
  胶囊内容物：
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干燥物)
  二氧化钛   0.4mg
  黄色氧化铁   1.1mg
将活性成分溶于其它成分的温热融化物中，将混合物填充入适合大小的软明胶胶囊中。根据常规方法处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
以常规方法制备包含以下成分的小药囊剂：
 式(I)化合物   50.0mg
 细粉乳糖   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味剂   1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，采用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

Claims (25)

1.式(I)化合物、其前药或其可药用盐：
其中：
R1为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
R2为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、三甲基硅烷基C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、三甲基硅烷基C2-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基或任选取代的苯基甲氧基-C1-6烷氧基，
前提是任选取代的苯基没有硝基取代基；
当与环碳原子相连时，R3独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、卤素、氰基、任选取代的苯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的苯基-C1-6烷基、任选取代的杂芳基-C1-6烷基、任选取代的杂环基-C1-6烷基、硝基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基或被1或2个独立选自下列基团的取代基任选取代的氨基：C1-6烷基、杂烷基、任选取代的C3-7环烷基和任选取代的杂环基；
当与环氮原子相连时，R3独立为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、任选取代的C3-7环烷基或任选取代的C3-7环烷基C1-6烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C1-6烷基；
m为0、1、2、3或4；
Figure FPA00001055810000021
为杂环基，它为具有4-8个环原子的非芳族单环基团，其中1或2个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子；
X1、X2和X3中之一为C-R4，其它独立为N或C-R5；
R4为苯基或杂芳基，它为6个环原子的芳族单环基团，其中1或2个环原子为氮原子，其余的环原子为碳原子，所述苯基和所述杂芳基被1、2或3个独立选自下列基团的取代基所取代：C1-8烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素和氰基；
R5为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤素；
前提是
Figure FPA00001055810000022
含有至少一个氮原子，它不与羰基或杂原子直接连接；并且
不含氮原子，它直接与杂原子连接；且
前提是
Figure FPA00001055810000024
不为2-(任选取代的吡咯烷-1-基C1-6烷基)-吡咯烷-1-基；其中，除非另外说明，
术语“杂环基”是指具有4至7个环原子的非芳族单环基团，其中1至3个环原子为独立选自N、O和S(0)n(其中n为0至2的整数)的杂原子并且其余环原子为C；
术语“杂芳基”是指具有5或6个环原子的芳族单环基团，其中1至3个环杂原子独立选自N、O和S并且其余环原子为C；
术语“任选取代的C3-7环烷基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的C3-7环烷基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基；
术语“任选取代的苯基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的苯基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基；
术语“任选取代的杂环基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂环基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基；
术语“任选取代的杂芳基”是指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的杂芳基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基；
术语“杂烷基”是指被一或多个独立选自下列基团的取代基取代的C1-6烷基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基；
术语“杂烷氧基”是指被一个或多个独立选自下列基团的取代基取代的C1-6烷氧基：硝基、羟基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、酰基、羧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基甲酰基、氨基和单-或二-C1-6烷基取代的氨基；
术语“酰基”是指R-C(O)-，其中R是C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-6烷基；
术语“任选取代的吡咯烷-1-基”指任选被1至3个独立选自下列基团的取代基取代的吡咯烷-1-基：C1-6烷基、卤代C1-6烷基、杂烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、羟基C3-6链烯基、羟基C3-6炔基、C1-6烷氧基C3-6链烯基、C1-6烷氧基C3-6炔基、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、杂烷氧基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基、羧基、甲酰基、酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基取代的氨基羰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基和酰基氨基。
2.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001055810000051
为吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或[1，4]二氮杂环庚-1-基。
3.权利要求1的化合物，其中
Figure FPA00001055810000052
为哌啶-1-基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中m为1。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R3为任选取代的杂环基或杂烷基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3为羟基C1-6烷基、任选取代的吡咯烷-1-基或任选取代的哌啶-1-基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R3为哌啶-1-基或吡咯烷-1-基，所述哌啶-1-基和吡咯烷-1-基任选被羟基C1-6烷基或羟基所取代。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为吡咯烷-1-基、2-羟基甲基-吡咯烷-1-基或4-羟基-哌啶-1-基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中
Figure FPA00001055810000053
为4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基、4-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基或4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为卤素或C1-6烷基，R2为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、任选取代的杂芳基、杂烷氧基或环丙基。
11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为氟或甲基，R2为氢、羟基、氟、甲基、嘧啶基、吡啶基、羟基乙氧基或环丙基。
12.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R1为C1-6烷基，R2为氢、C1-6烷基或环丙基。
13.权利要求12的化合物，其中R1为甲基，R2为甲基或环丙基。
14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中X1为C-R4，X2和X3为C-R5。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中X1为C-R4，X2和X3为C-R5，其中R4为被卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代的苯基，R5为氢。
16.权利要求1-13中任一项的化合物，其中X2为C-R4，X1和X3均为N或C-R5。
17.权利要求16的化合物，其中X2为C-R4，X1和X3均为N或C-R5，其中R4为苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基被卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基取代，R5为氢。
18.权利要求1的化合物，所述化合物为：
(3，5-二甲基-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[2，6-二甲基-4-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯基]-[4-((S)-2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-基]-甲酮，
[4-环丙基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二甲基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-羟基-[1，4′]联哌啶-1’-基)-甲酮，
[2，4-二甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(3，5-二氟-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-嘧啶-5-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
(5-甲基-3-吡啶-3-基-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮，
[2-羟基-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
4-甲基-3-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮，或
[2-(2-羟基-乙氧基)-4-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮。
19.制备式(I)化合物的方法：
Figure FPA00001055810000071
该方法包括下列步骤：使得下式化合物
Figure FPA00001055810000072
与下式化合物反应
Figure FPA00001055810000073
其中
Figure FPA00001055810000074
m、R1、R2、R3、X1、X2和X3如权利要求1定义。
20.药用组合物，该药用组合物含有权利要求1-18中任一项的化合物和可药用的赋形剂。
21.用作治疗活性物质的权利要求1-18中任一项的化合物。
22.用作治疗活性物质的权利要求1-18中任一项的化合物，该活性物质用于治疗和/或预防可由CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病。
23.权利要求1-18中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防可由CCR-2受体拮抗剂、CCR-3受体拮抗剂或CCR-5受体拮抗剂治疗的疾病。
24.权利要求23的用途，其中所述疾病为外周动脉闭塞疾病、临界性肢体缺血、脆弱的动脉硬化斑块患者、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、左心室肥大、局部缺血再灌注损伤、中风、心肌病、再狭窄、类风湿性关节炎、糖尿病肾病、过敏性肠病、克隆病、多发性硬化、神经性疼痛、动脉粥样硬化血栓形成和/或糖尿病/CLI中的灼伤/溃疡或哮喘。
25.如上文中所定义的本发明，特别涉及新的化合物、中间体、药物、用途和方法。
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