CN102414210A - 作为β-分泌酶抑制剂的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、药物组合物和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其药学上可接受的盐和这种化合物和盐的互变异构体，它们抑制β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)且可以用于治疗涉及BACE的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和治疗这种涉及BACE的疾病的化合物和组合物的应用。

Description

作为β-分泌酶抑制剂的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物、药物组合物和使用方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)和PCT条约8(1)要求2009年4月27日提交的美国临时专利申请No.61/173,180的优先权。
本说明书在此引入了完整的美国临时专利申请No.61/173,180参考，就如同将其完整地在本文中举出一样。
发明背景
发明领域
本发明涉及用作β-分泌酶即β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)的抑制剂的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物。
相关领域的描述
阿尔茨海默病的特征在于脑中胞外斑块和胞内神经原纤维缠结形式的β-淀粉样蛋白(Aβ)异常沉积。淀粉样蛋白蓄积比例是形成、聚集和从脑中流出比例的组合。一般可接受的是淀粉样蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉样蛋白(βA4，也称作Aβ、β-蛋白和βAP)，其为更大大小的前体蛋白的蛋白水解产物。
淀粉样前体蛋白(APP)是695-770氨基酸糖蛋白，其在周缘组织中的神经元和神经胶质细胞中表达。APP具有带有大胞外域、跨膜区和短胞质尾区的受体样结构。Aβ是39-42氨基酸肽，构APP的胞外域和部分伸展至APP的跨膜区。
存在至少两种从膜中释放APP和产生APP(sAPP)的可溶性截短形式的分泌机制。从膜中释放APP及其片段的蛋白酶称作“分泌酶”。大部分sAPP由推定的α-分泌酶释放，这种α-分泌酶在Aβ蛋白内裂解以释放sAPPα和阻止完整Aβ释放。sAPP的较小部分由β-分泌酶释放，这种β-分泌酶在接近APP的NH2-末端裂解并且产生包含完整Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。
因此，β-分泌酶或β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)的活性导致APP异常裂解、Aβ产生和脑中β-淀粉样蛋白斑块累积，这是阿尔茨海默病的特征。此外，认为β-分泌酶加工APP是Aβ产生中的速率决定步骤。因此，可以抑制BACE的治疗剂可以用于治疗阿尔茨海默病。
本发明的化合物可以通过抑制BACE活性、由此预防或降低不溶性Aβ的形成速率而用于治疗阿尔茨海默病。
发明概述
本发明涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物，其抑制β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)且由此可以用于治疗涉及BACE的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及包含取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的药物组合物和这些化合物和药物组合物在治疗涉及BACE的疾病中的应用。
在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体，其中各取代基的身份在下文中更详细地举出。
Figure BDA0000102567730000021
在另一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体的制备方法。
在另一个方面中，本发明提供了包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体的药物组合物。在一个实施方案中，该药物组合物包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。在另一个方面中，本发明提供了包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体的药物组合物的制备方法。
在另一个方面中，本发明提供了具有疾病、障碍或病症的受试者的治疗方法，所述方法包括对该受试者给予式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体或包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了具有疾病、障碍或病症的受试者或处于具有疾病、障碍或病症的风险中的受试者的治疗方法，所述方法包括对该受试者给予式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体或包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体的药物组合物，其中所述疾病、障碍或病症选自：阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。
本发明的其他特征在下文中描述。
附图简述
无可适用的附图。
详细描述
下列定义的含义是为了使所定义的术语清楚。如果本文所用的特定术语没有具体定义，则不应将该术语视为不确定。而应将这种未定义的术语根据本发明所涉及领域的普通技术人员一般和通常所理解的含义进行解释。
本文所用的术语“烷基”意指具有1-12个碳原子的饱和直链或支链烃，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基、正己基和2-乙基己基。
作为在本说明书上下文中使用的，烷基上的碳原子数表示为措词“Cx-y烷基”，其意指如本文所定义的含有x至y个碳原子的烷基。因此，C1-6烷基表示如上所述的具有1-6个碳的烷基链，例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、正戊基、新戊基和正己基。此外，本文所用的术语“低级烷基”意指如本文所定义的具有1-6个碳原子烷基。
本文所用的术语“亚烷基”意指具有1-10个碳原子的饱和直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的“亚烷基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、二甲基亚甲基、亚正丁基、1-甲基-亚正丙基和2-甲基-亚正丙基。
作为在本说明书上下文中使用的，亚烷基上的碳原子数表示为措词“Cx-y亚烷基”，其意指如本文所定义的含有x至y个碳原子的亚烷基。因此，C1-4亚烷基表示如上所述的具有1-4个碳的亚烷基链，例如包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、二甲基亚甲基、亚正丁基、1-甲基-亚正丙基和2-甲基-亚正丙基。
本文所用的术语“亚烯基”意指具有1-10个碳原子且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的“亚烯基”的实例包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基和2-亚丙烯基。
作为在本说明书上下文中使用的，亚烯基上的碳原子数表示为措词“Cx-y亚烯基”，其意指如本文所定义的含有x至y个碳原子的亚烯基。因此，C1-4亚烯基表示如上所述的具有1-4个碳的亚烯基链，例如包括但不限于亚乙烯基、亚烯丙基和2-亚丙烯基。
本文所用的术语“亚炔基”意指有1-10个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链二价烃基，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的“亚炔基”的实例包括但不限于亚乙炔基和亚丙炔基。
作为在本说明书上下文中使用的，亚炔基上的碳原子数表示为措词“Cx-y亚炔基”，其意指如本文所定义的含有x至y个碳原子的亚炔基。因此，C1-4亚炔基表示如上所述的具有1-4个碳的亚炔基链，例如包括但不限于亚乙炔基和2-亚丙炔基。
本文所用的术语“环烷基”意指3-至12-元环状烃环，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的术语“环烷基”不包括包含任何芳族环的环系，但包括具有一个或多个不饱和度的环系。本文所用的“环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-降冰片基、2-降冰片基、7-降冰片基、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
作为在本说明书上下文中使用的，环烷基上的碳原子数表示为措词“Cx-y环烷基”，其意指如本文所定义的含有x至y个碳原子的环烷基。类似的术语也适用于其他术语和范围。因此，C3-10环烷基表示如上所述的具有3-10个碳原子的环烷基，且例如包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、1-降冰片基、2-降冰片基、7-降冰片基、1-金刚烷基和2-金刚烷基。
本文所用的术语“杂环”或“杂环基”意指包含一个或多个杂原子的单-、双-或三环环系。这种“杂环”或“杂环基”可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的术语“杂环”或“杂环基”不包括包含任何芳族环的环系，但包括具有一个或多个不饱和度的环系。杂原子的实例包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。环系上的碳原子还可以任选地被氧化成杂环，例如2-氧代-吡咯烷-1-基或2-氧代-哌啶-1-基。典型地，该环是3-至12-元的。这种环可以任选地与一个或多个另外的杂环或环烷基环稠合。本文所用的“杂环”或“杂环基”的实例包括但不限于四氢呋喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩，其中连接可以出现在所述环的任意点上，只要连接是化学上切实可行的。因此，例如，“吗啉”可以意指吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基。
作为本文使用的，当“杂环”或“杂环基”被描述为可能的取代基时，“杂环”或“杂环基”可以通过碳原子或任意杂原子连接，达到的程度是那一点上的连接是化学上切实可行的。例如，“杂环基”可以包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基。当“杂环”或“杂环基”在环上包含氮原子时，可以使用环的后缀“-子基(-ino)”表示通过氮原子的连接。例如，吡咯烷子基(pyrrolidino)意指吡咯烷-1-基。
本文所用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的被卤素取代一次或多次的烷基。本文所用的支链或直链“卤代烷基”的实例包括但不限于独立地被一个或多个卤素例如氟、氯、溴和碘取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应解释为包括基团例如-CF3、-CH2-CF3和-CF2Cl。
本文所用的术语“芳基”意指6-至10-元环状芳族烃，其可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。本文所用的“芳基”的实例包括但不限于苯基和萘基。本文所用的术语“芳基”还包括其中苯基或萘基任选地与1-3个非芳族饱和或不饱和碳环稠合的环系。例如，“芳基”可以包括环系，例如茚，其可能与芳族或非芳族环连接。
本文所用的术语“杂芳基”意指5-至14-元任选取代的单-或多环环系，其包含至少一个芳族环且还包含一个或多个杂原子。这种“杂芳基”可以任选地如本文进一步所述的被所允许的多取代度取代。在包含至少一个芳族环和至少一个非芳族环的多环“杂芳基”中，芳族环无需包含杂原子。因此，例如，本文所用的“杂芳基”可以包括二氢吲哚基。此外，在包含连接点的环是否为芳族的还是包含杂原子的方面，连接点可以在环系内的任意环上。因此，例如，本文所用的“杂芳基”可以包括二氢吲哚-1-基、二氢吲哚-3-基和二氢吲哚-5-基。杂原子的实例包括氮、氧或硫原子，在切实可行的时候，还包括N-氧化物、硫氧化物和硫二氧化物。本文所用的“杂芳基”的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、蝶啶基和吩嗪基，其中连接可以出现在所述环的任意点上，只要连接是化学上切实可行的。因此，例如“噻唑基”意指噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基。
作为本文使用的，当“杂芳基”被描述为可能的取代基时，“杂芳基”可以通过碳原子或任意的杂原子连接，达到的程度是那一点上的连接是化学上切实可行的。
本文所用的术语“直接键”，如果作为结构可变的说明部分，则意指位于定为“直接键”的变量侧翼的取代基直接连接(在前和在后)。如果两个或多个连续变量各自被指定为“直接键”，则那些位于两个或多个连续指定的“直接键”侧翼的取代基(在前和在后)是直接连接的。
本文所用的术语“取代的”意指带有命名的取代基或多个取代基的指定部分的一个或多个氢的取代，除非另有指定，则允许多取代度，条件是取代产生稳定或化学上切实可行的化合物。稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是这样一种化合物，其中在保持温度在约-80℃至约+40℃、在没有湿度或其他化学反应条件的存在下时化学结构基本上不改变至少1周的化合物，或维持其完整性足够长至用于对患者治疗或预防性给药的化合物。本文所用的措词“被一个或多个......取代”或“被......取代一次或多次”意指等于基于可利用的键合位置可能的一至最大取代基数的取代基数量，条件是上述稳定性和化学上切实可行性的条件得到满足。
本文所用的所表示的不同官能团可以理解为在具有连字符或破折号(-)或星号(*)的官能团上具有连接点。换句话说，就-CH2CH2CH3而言，应理解连接点是在最左侧的CH2基团。如果取代基被描述为不带有星号或破折号，则其连接点是本领域技术人员一般考虑到的该基团的连接点。例如，“甲基”是-CH3，因为它符合甲基的一般理解的含义。
当任何变量在任一成分(例如Ra)或多个成分上出现一次以上时，其在每次出现时的定义与另一次出现时的定义彼此无关。
本文所用的多原子二价种类被解读为从左到右。例如，如果说明书或权利要求描述A-D-E且将D定义为-OC(O)-，则得到的替代D的基团是；A-OC(O)-E，而不是A-C(O)O-E。
本文所用的术语“任选”意指随后描述的情况可以发生，也可以不发生。
本文所用的“给予”或“给药”意指导入例如对受试者导入化合物或组合物。该术语不限于任何特定递送模式且可以包括，例如皮下递送、静脉内递送、肌内递送、脑池内递送、通过输注技术递送、透皮递送、口服递送、鼻部递送和直肠递送。此外，根据递送模式的不同，可以由不同个体进行给药，包括，例如专业保健人员(例如临床医师、护士等)、药剂师或受试者(即自我给药)。
本文所用的“治疗”可以意指如下情况的一种或多种：延缓疾病、障碍或病症发展；控制疾病、障碍或病症；延缓疾病、障碍或病症发作；改善疾病、障碍或病症的一种或多种症状特征；或延缓疾病、障碍或病症或其特征症状的复发，这取决于疾病、障碍或病症的性质及其特征症状。
本文所用的“受试者”意指任意的哺乳动物，例如、但不限于马、牛、绵羊、猪、小鼠、大鼠、狗、猫和灵长类例如黑猩猩、大猩猩和猕猴。在一个实施方案中，“受试者”是人。在另一个实施方案中，“受试者”是显示疾病、障碍或病症的一种或多种症状特征的人。在另一个实施方案中，“受试者”是具有其中涉及BACE的疾病、障碍或病症的人。术语“受试者”无需具有在医院、临床或研究机构方面的任何特定情况(例如作为公认的患者、研究参与者等)。
本文所用的术语“化合物”包括游离酸、游离碱及其盐。因此，措词例如“实施方案1的化合物”或“权利要求1的化合物”是想要指实施方案1或权利要求1所包括的任意的游离酸、游离碱及其盐。
本文所用的“取代的咪唑并[1，2-a]吡啶类衍生物”意指如下文详细描述的式(I)表示的2-咪唑并[1，2-a]吡啶甲酸苯并咪唑-2-基酰胺或3-咪唑并[1，2-a]吡啶甲酸苯并咪唑-2-基酰胺的衍生物。
本文所用的术语“药物组合物”用于表示可以通过例如口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾或直肠对哺乳动物宿主给予的组合物，给药形式为单位剂型，其包含通常无毒性的载体、稀释剂、佐剂、媒介物等。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌内、脑池内注射或通过输注技术。
本文所用的涉及本发明化合物或盐时使用的术语“互变异构体”意指可以形成取代的苯并咪唑基团的互变异构体，如下所示。
Figure BDA0000102567730000091
本发明包括所有这种互变异构体及其制备和使用方法。在本说明书的上下文中，每当化学式(否则就是通式)公开了具有在1位上未取代的1H-苯并咪唑部分的化合物(如上所示最左的结构中示例的)时，该化学式还隐含地公开了这样的化合物，其他部分相同，只是苯并咪唑部分进行了互变而形成如上所示的任一其他两种苯并咪唑互变异构体。因此，措词“式(I)的化合物的互变异构体”意指式(I)的化合物，其中式(I)的R5基团是氢，且其中所述互变异构体涉及根据如上所述互变异构相关性的式(I)的化合物。
本文所用的术语“BACE抑制剂”或“BACE的抑制剂”用于表示具有如本文所定义的结构的能够与BACE发生相互作用并且抑制其酶活性的化合物。抑制BACE酶活性意指降低BACE裂解肽或蛋白质的能力。肽或蛋白质可以是APP且BACE抑制剂可以降低BACE裂解接近APP NH2末端的APP的能力和产生包含完整Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。在不同的实施方案中，这种BACE活性的降低为至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约95％或至少约99％。在不同的实施方案中，降低BACE酶活性所需的BACE抑制剂的浓低于约30μM、低于约10μM或低于约1μM，
本文所用的术语“药物组合物”用于表示可以通过例如口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾或直肠对哺乳动物宿主给予的组合物，给药形式为单位剂型，其包含通常无毒性的载体、稀释剂、佐剂、媒介物等。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内、肌内、脑池内注射或通过输注技术。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的稀释剂”和“药学上可接受的赋形剂”意指必须与制剂的其他成分相容且对其接受者而言无害的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明范围内还包括式(I)表示的化合物的各对映异构体、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体以及任意其完全或部分外消旋混合物。本发明还覆盖式(I)表示的化合物的各对映异构体、其药学上可接受的盐或所述化合物或盐的互变异构体以及与其中一种或多种立体中心可反转的非对映异构体的混合物。除非另作陈述，否则本文所示的结构也还意指包括仅在一种或多种富含同位素的原子的存在下不同的化合物。例如，具有本发明结构的除外氢原子被氘或氚替代或碳原子被富含13C-或14C-的碳替代的化合物属于本发明的范围。
在几个方面中，本发明涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、包含取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的药物组合物、取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的制备方法、包含取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的药物组合物的制备方法和取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物或包含取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物的药物组合物特别在治疗疾病、障碍或病症中的使用方法，所述疾病、障碍或病症可以涉及BACE的酶活性，例如为阿尔茨海默病。
在第一个方面中，本发明提供了取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体。这种化合物、其盐或其互变异构体用于降低BACE的蛋白水解活性，正如在下文中更详细讨论的。
在第一个实施方案(即实施方案1)中，本发明提供了式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐：
Figure BDA0000102567730000111
其中
G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基
Figure BDA0000102567730000112
或
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基
Figure BDA0000102567730000113
其中G1任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
a)-卤素，
b)Ra，
c)-J1-Rb，
d)-亚烷基-J2-Rb，
e)-亚炔基-Rf，
f)-亚烯基-Rf，
g)-J1-亚烷基-J2-Rb，
h)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rb，
i)-N(Rd)(Re)，
j)-亚烷基-N(Rd)(Re)，
k)-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)，
l)-N(-亚烷基-Rf)(-亚烷基-Rg)，
m)Rj，
n)-J1-亚烷基-J2-Rj，
o)-亚烷基-J1-亚烷基-Rj，
p)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rj，
q)-C(O)Rd，
r)-CO2-Rd，
s)-C(O)-N(Rd)(Re)，
t)-SO2-烷基，
u)-SO2-ORd，
v)-SO2-N(Rd)(Re)，
w)-J2-亚烷基-C(O)Rd，
x)-J2-亚烷基-CO2Rd，
y)-J2-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)，
z)-J2-亚烷基-SO2-烷基，
aa)-J2-亚烷基-SO2-ORd，和
bb)-J2-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，
其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，且
J1选自：-O-、-NH-和-S-，
J2选自：直接键、-O-、-NH-和-S-；
R1和R4独立地选自：
a)-氢，
b)-卤素，
c)-烷基，
d)-卤代烷基，
e)-O-烷基，和
f)-O-卤代烷基；
R2和R3独立地选自：
a)-氢，
b)-卤素，
c)-烷基，
d)-卤代烷基，
e)-O-烷基，
f)-O-卤代烷基，和
g)-L2-D2-G2，
其中R2和R3的至少一个是-L2-D2-G2，且
其中
L2选自：直接键、-O-、-NH-和-N(R6)-；
其中R6是-D3-G3，其中
D3选自：直接键、-亚烷基-和-亚烯基-；且
G3选自：-苯基和-环烷基，其中所述苯基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-苯基、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-C(O)烷基和-C(O)卤代烷基；
D2选自：直接键、-亚烷基-和-亚烯基-；且
G2选自：-苯基、-环烷基、-杂环基和-杂芳基，其中所述苯基、环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、吡咯烷子基(pyrrolidino)、哌啶子基(piperidino)、哌嗪子基(piperazino)、4-甲基-哌嗪子基、吗啉代、-苯基、-CN、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-C(O)烷基、-C(O)卤代烷基、-CO2-烷基和-SO2-烷基；
R5选自：氢、-卤代烷基、-烷基、-亚烷基-J3-Rd、-亚烷基-N(Rd)(Re)、-亚烷基-C(O)Rd、-亚烷基-CO2Rd、-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)、-亚烷基-SO2-烷基、-亚烷基-SO2-ORd和-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，其中J3选自：直接键、-O-、-NH-和-S-；
R7是-H或烷基；
Ra选自：烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自：氢、烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自：卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、苯基、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-O-卤代烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-苯基和-O-亚烷基-苯基；
Rd和Re独立地选自：氢、烷基、苯基和环烷基，其中所述烷基、苯基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成环，其中Rd和Re一起具有式-(CRfRg)s-X1-(CRfRg)t-，其中s和t独立地是1、2或3，且s和t之和等于3或4，且X1选自：直接键、-CH2-、-O-、-S-和-NR7-；
Rf和Rg独立地选自：氢、卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、苯基、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-O-卤代烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-苯基和-O-亚烷基-苯基，其中所述烷基、苯基、环烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；且
Rj是杂芳基或杂环基，其中每个基团任选地被独立地选自Rc的取代基取代一次或多次。
实施方案2：根据实施方案1的化合物，其中
G1任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
a)-卤素，
b)Ra，
c)-J1-Rb，
d)-亚烷基-J2-Rb，
e)-J1-亚烷基-J2-Rb，
f)-N(Rd)(Re)，
g)-亚烷基-N(Rd)(Re)，
h)-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)，
i)-N(-亚烷基-Rf)(-亚烷基-Rg)，
j)-C(O)Rd，
k)-CO2-Rd，
l)-SO2-烷基，
m)-SO2-ORd，
n)-SO2-N(Rd)(Re)，
o)-J2-亚烷基-C(O)Rd，
p)-J2-亚烷基-CO2Rd，
q)-J2-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)，
r)-J2-亚烷基-SO2-烷基，
s)-J2-亚烷基-SO2-ORd，和
t)-J2-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，
其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，且
J1选自：-O-、-NH-和-S-；
J2选自：直接键、-O-、-NH-和-S-；
G2选自：-苯基和-环烷基，其中所述苯基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-苯基、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-C(O)烷基和-C(O)卤代烷基；
Ra选自：烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自：氢、烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；且
R7是-H。
实施方案3：根据实施方案2的化合物，其中R5是氢。
实施方案4：根据实施方案2的化合物，其中R5是甲基。
实施方案5：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-J3-Rd。
实施方案6：根据实施方案5的化合物，其中R5是-亚烷基-O-Rd。
实施方案7：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-N(Rd)(Re)。
实施方案8：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-C(O)Rd。
实施方案9：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-CO2Rd。
实施方案10：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)。
实施方案11：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-SO2-烷基。
实施方案12：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-SO2-ORd。
实施方案13：根据实施方案2的化合物，其中R5是-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)。
实施方案14：根据实施方案2-13任一项的化合物，其中G1被取代1次。
实施方案15：根据实施方案2-13任一项的化合物，其中G1仅在5-位上被取代。
实施方案16：根据实施方案2-13任一项的化合物，其中G1被取代2次。
实施方案17：根据实施方案2-13任一项的化合物，其中G1是未取代的。
实施方案18：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：-卤素和Ra。
实施方案19：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：
a)-卤素，
b)-C1-4烷基，
c)-卤代C1-4烷基，
d)-O-C1-4烷基，
e)-O-卤代C1-4烷基，
f)-O-C1-4亚烷基-苯基，
g)-NH-C1-4烷基，
h)-NH-C1-2亚烷基-苯基，
i)-N-(C1-4烷基)2，和
j)-N-(C1-2亚烷基-苯基)2。
实施方案20：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-J1-Rb、-亚烷基-J2-Rb和-J1-亚烷基-J2-Rb。
实施方案21：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-N(Rd)(Re)、-亚烷基-N(Rd)(Re)和-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)。
实施方案22：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-C(O)Rd、-CO2-Rd、-SO2-烷基、-SO2-ORd和-SO2-N(Rd)(Re)。
实施方案23：根据实施方案2-16任一项的化合物，其中G1被独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-C1-4烷基、-卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-O-卤代C1-4烷基、-J2-亚烷基-C(O)Rd、-J2-亚烷基-CO2Rd、-J2-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)、-J2-亚烷基-SO2-烷基、-J2-亚烷基-SO2-ORd和-J2-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)。
实施方案24：实施方案2-23任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
实施方案25：根据实施方案2-13任一项的化合物，其中G1是5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基。
实施方案26：实施方案2-23任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基。
实施方案27：实施方案2-26任一项的化合物，其中R1和R4独立地选自：-氢、-卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基和-O-卤代烷基。
实施方案28：根据实施方案27的化合物，其中R1和R4的至少一个是氢。
实施方案29：根据实施方案27的化合物，其中R1和R4是氢。
实施方案30：实施方案2-26任一项的化合物，其中R1和R4是氢，R2和R3之一是氢且R2和R3的另一个是基团-L2-D2-G2。
实施方案31：根据实施方案2-30任一项的化合物，其中R2和R3之一是-L2-D2-G2，其中L2是直接键。
实施方案32：根据实施方案31的化合物，其中D2是直接键。
实施方案33：根据实施方案31的化合物，其中D2是-C1-3亚烷基-。
实施方案34：根据实施方案31的化合物，其中D2是-C(H)＝C(H)-。
实施方案35：根据实施方案31-34任一项的化合物，其中G2是苯基。
实施方案36：根据实施方案35的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基是未取代的。
实施方案37：根据实施方案35的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基和-C(O)-卤代烷基。
实施方案38：根据实施方案35的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-C1-3烷基、-CF3、-O-C1-3烷基、-O-CF3、-CH2-CF3和-C(O)-CF3。
实施方案39：根据实施方案31-34任一项的化合物，其中G2是-环烷基。
实施方案40：根据实施方案39的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基是未取代的。
实施方案41：根据实施方案39的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基和-C(O)-卤代烷基。
实施方案42：根据实施方案39的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-C1-3烷基、-CF3、-O-C1-3烷基、-O-CF3、-CH2-CF3和-C(O)-CF3。
实施方案43：根据实施方案39-42任一项的化合物，其中G2是环戊基或环己基。
实施方案44：根据实施方案2-30任一项的化合物，其中R2和R3之一是-L2-D2-G2，其中L2是-O-且D2是直接键或-亚烷基-。
实施方案45：根据实施方案44的化合物，其中D2是-CH2-或-CH2-CH2-。
实施方案46：根据实施方案44或45的化合物，其中G2是苯基。
实施方案47：根据实施方案46的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基是未取代的。
实施方案48：根据实施方案46的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基和-C(O)-卤代烷基。
实施方案49：根据实施方案46的化合物，其中G2是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-C1-3烷基、-CF3、-O-C1-3烷基、-O-CF3、-CH2-CF3和-C(O)-CF3。
实施方案50：根据实施方案44或45的化合物，其中G2是-环烷基。
实施方案51：根据实施方案50的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基是未取代的。
实施方案52：根据实施方案50的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基和-C(O)-卤代烷基。
实施方案53：根据实施方案50的化合物，其中G2是-环烷基，其中所述环烷基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-C1-3烷基、-CF3、--O-CF3、-CH2-CF3和-C(O)-CF3。
实施方案54：根据实施方案50-53任一项的化合物，其中G2是环戊基或环己基。
实施方案55：根据实施方案2-30任一项的化合物，其中R2和R3之一是-L2-D2-G2，其中L2是-NH-或-N(R6)-，D2是直接键或-亚烷基-。
实施方案56：根据实施方案55的化合物，其中D2是-CH2-或-CH2-CH2-，且R6是-D3-G3，其中D3是-CH2-或-CH2-CH2-。
实施方案57：根据实施方案55或56的化合物，其中G2和G3是苯基。
实施方案58：根据实施方案57的化合物，其中G2和G3是-苯基，其中所述苯基是未取代的。
实施方案59：根据实施方案57的化合物，其中G2和G3是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、-烷基、-卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基和-C(O)-卤代烷基。
实施方案60：根据实施方案57的化合物，其中G2和G3是-苯基，其中所述苯基被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-F、-Cl、-C1-3烷基、-CF3、-O-C1-3烷基、-O-CF3、-CH2-CF3和-C(O)-CF3。
实施方案61：根据实施方案1的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，其如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案62：根据实施方案1的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基，其如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案63：根据实施方案1、61或62的化合物，其中R5是氢。
实施方案64：根据实施方案1、61或62的化合物，其中R5是烷基。
实施方案65：根据实施方案64的化合物，其中R5是甲基、乙基或异丙基。
实施方案66：根据实施方案65的化合物，其中R5是甲基。
实施方案67：根据实施方案1、61或62的化合物，其中R5是-亚烷基-J3-Rd，且J3是-O-。
实施方案68：根据实施方案67的化合物，其中R5是-亚烷基-O-烷基。
实施方案69：根据实施方案67的化合物，其中R5是-(CH2)1-3-(CH2)0-1-CH3。
实施方案70：根据实施方案67的化合物，其中R5是-(CH2)2-O-CH3。
实施方案71：根据实施方案1、61或62化合物，其中R5是-亚烷基-N(Rd)(Re)。
实施方案72：根据实施方案71的化合物，其中R5是-CH2CH2-N(Rd)(Re)。
实施方案73：根据实施方案71的化合物，其中R5是-CH2CH2-吡咯烷子基、-CH2CH2-哌啶子基、-CH2CH2-吗啉代、-CH2CH2-哌嗪子基、-CH2CH2-(4-甲基-吗啉代)。
实施方案74：根据实施方案1和61-73任一项的化合物，其中R1和R4都是氢。
实施方案75：根据实施方案1和61-73任一项的化合物，其中R1和R4之一是-卤素，且另一个是氢。
实施方案76：根据实施方案1和61-73任一项的化合物，其中R1和R4之一是烷基，且另一个是氢或-卤素。
实施方案77：根据实施方案1和61-76任一项的化合物，其中R3是氢。
实施方案78：根据实施方案1和61-76任一项的化合物，其中R3是烷基或卤代烷基。
实施方案79：根据实施方案1和61-76任一项的化合物，其中R3是-卤素。
实施方案80：根据实施方案1和61-79任一项的化合物，其中R2是-L2-D2-G2。
实施方案81：根据实施方案80的化合物，其中G2是-苯基，其如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案82：根据实施方案81的化合物，其中L2和D2都是直接键。
实施方案83：根据实施方案81的化合物，其中L2是-O-，且D2是直接键。
实施方案84：根据实施方案81的化合物，其中L2是直接键，且D2是-CH2-。
实施方案85：根据实施方案81的化合物，其中L2是-O-，且D2是-CH2-。
实施方案86：根据实施方案81的化合物，其中L2是-O-，且D2是-CH(CH3)-。
实施方案87：根据实施方案81的化合物，其中L2是直接键，且D2是-CH2CH2-。
实施方案88：根据实施方案81的化合物，其中L2是直接键，且D2是-CH＝CH-。
实施方案89：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被取代基取代1或2次，所述取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3。
实施方案90：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被选自卤素、甲基、-CF3、甲氧基和-OCF3的取代基取代1次，且还被选自卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3的取代基取代1次。
实施方案91：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被选自下组的取代基取代1次：卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3。
实施方案92：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被卤素取代1次，且还被选自下组的取代基取代1次：卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3。
实施方案93：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被独立地选自氟和氯的取代基取代1或2次。
实施方案94：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被甲基、乙基或异丙基取代1次。
实施方案95：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被-CF3取代1次。
实施方案96：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是-苯基，其被-OCF3取代1次。
实施方案97：根据实施方案81-88任一项的化合物，其中G2是未取代的-苯基。
实施方案98：根据实施方案80的化合物，其中-L2-D2-G2是-环烷基或-O-环烷基，其中所述环烷基如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案99：根据实施方案98的化合物，其中-L2-D2-G2是环戊基、环己基、环己烯基-1-基、环戊基氧基或环己基氧基，其中每个环烷基任选地被独立地选自下组的取代基取代一次或多次：卤素、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH2CF3、甲氧基、-OCF3和-N(CH3)2。
实施方案100：根据实施方案80的化合物，其中-L2-D2-G2是-杂环基，其中所述杂环基如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案101：根据实施方案100的化合物，其中-L2-D2-G2是吡咯烷子基、哌啶子基或哌嗪子基，其中每个杂环基任选地被独立地选自下组的取代基取代一次或多次：卤素、苯基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH2CF3、甲氧基、-OCF3和-N(CH3)2。
实施方案102：根据实施方案80的化合物，其中-L2-D2-G2是-杂芳基，其中所述杂芳基如实施方案1中所述任选地被取代。
实施方案103：根据实施方案102的化合物，其中-L2-D2-G2是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、1H-吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、1H-咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或1H-咪唑-5-基，其中每个杂芳基任选地被独立地选自下组的取代基取代一次或多次：卤素、苯基、甲基、乙基、异丙基、-CF3、-OCH2CF3、甲氧基、-OCF3和-N(CH3)2。
实施方案104：根据实施方案1和62-103任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，其如实施方案1中所述任选地被取代，只是所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基3-位上的取代基选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-O-CF3、-N(CH3)2、苯基和苄基。
实施方案105：根据实施方案104的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，其如实施方案1中所述任选地被取代，只是所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基3-位上的取代基选自氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-O-CF3和-N(CH3)2。
实施方案106：根据实施方案105的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，其如实施方案1中所述任选地被取代，只是所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基3-位上的取代基是氢。
实施方案107：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分任选地被独立地选自下组的取代基取代1或2次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案108：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被苯基或苄基取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案109：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-(CH2)OH、-CH2CH2OH或-OCH2CH2OH取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案110：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-C≡C-C(CH3)2-OH或-C≡C-CH2OH取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案111：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、-O-(哌啶-4-基)或-O-(1-甲基-哌啶-4-基)取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案112：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被吡咯烷子基、3-羟基-哌啶子基、3-甲氧基-哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、哌啶子基或4-羟基哌啶子基取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案113：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CH2-吡咯烷子基、-CH2-(3-羟基-哌啶子基)、-CH2-(3-甲氧基-哌啶子基)、-CH2-吗啉代、-CH2-哌嗪子基、-CH2-(4-甲基-哌嗪子基)、-CH2-哌啶子基或-CH2-(4-羟基哌啶子基)取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案114：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-O-CH2-吡咯烷子基、-O-CH2-吗啉代、-O-CH2-哌嗪子基、-O-CH2-(4-甲基-哌嗪子基)或-O-CH2-哌啶子基取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案115：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-NH-(CH2)2-3-O-CH3、-O-(CH2)2-3-O-CH3或-O-(CH2)2-3-N(CH3)2取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案116：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CH2-NH-(CH2)2-3-O-CH3、-CH2-NH-(CH2)2-3-OH、-CH2-O-(CH2)2-3-O-CH3、-CH2-NH-(CH2)2-3-N(CH3)2、-CH2-NH-(CH2)2-3-吗啉代、-CH2-NH-(CH2)2-3-哌嗪子基、-CH2-NH-(CH2)2-3-(4-甲基-哌嗪子基)或-CH2-O-(CH2)2-3-N(CH3)2取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案117：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CH2-N(Rd)(Re)取代1次，其中Re是氢或甲基，且Rd是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、异丁基、苯基、苄基、4-吡啶基、-CH2-(4-吡啶基)、环戊基或环己基；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案118：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CH2-N(Rd)(Re)取代1次，其中Re是氢，且Rd是2-羟基-2-苯基-乙基或1-羟基-3-苯基-丙-2-基；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案119：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被4-吡啶基或1-甲基-吡唑-4-基取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案120：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被哌啶-4-基或1-甲基-哌啶-4-基取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案121：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被Ra取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案122：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被J1-亚烷基-J2-Rb取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案123：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CH2-J1-亚烷基-J2-Rb取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案124：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案125：根据实施方案104-106任一项的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分被-CO2Rd或-C(O)-N(Rd)(Re)取代1次；且所述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基的吡啶环部分还任选地被选自下组的取代基取代1次：甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、卤素、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-NH-CH3和-N(CH3)2。
实施方案126：根据实施方案1-125任一项的化合物，其中R5是氢，且苯并咪唑以如下互变异构体形式存在：
Figure BDA0000102567730000301
实施方案127：根据实施方案1-125任一项的化合物，其中R5是氢，且苯并咪唑以如下互变异构体形式存在；
Figure BDA0000102567730000302
实施方案128：根据实施方案1-125任一项的化合物，其中R5是氢，且苯并咪唑以如下互变异构体形式存在：
Figure BDA0000102567730000303
实施方案129：根据实施方案1-128任一项的化合物，其中化合物以其游离(非盐化)形式存在。
实施方案130：根据实施方案1-128任一项的化合物，其中化合物作为药学上可接受的盐存在。
实施方案131：根据实施方案130的化合物，其中化合物作为盐酸盐存在。
一般实验部分
下列途径示例式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体和/或前述任一化合物的药学上可接受的盐的一般合成方法。本领域技术人员可以理解可以通过非本文特别描述的方法、通过本文所述方法的适应性改变方法和/或通过本领域公知的方法制备本发明的化合物。一般而言，可以以如下所示的多步骤系统制备本发明的化合物。所示的全部用量是近似的且给出它们仅用于示例目的。
下列缩写可以用于描述反应条件、常用试剂、常用溶剂或分析方法。
AcOH＝乙酸
CDI＝羰基二咪唑
Cy＝环己基
DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCE＝1，2-二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA＝二异丙基乙胺
DMAP＝N，N′-二甲基氨基吡啶
DME＝1，2-二甲氧基乙烷
DMF＝N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
DPPA＝叠氮磷酸二苯酯
EDCI＝EDC＝1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝EA＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
1H NMR＝质子NMR分析
HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl＝盐酸
hex＝己烷
HOBt＝1-羟基苯并三唑
LCMS＝液相色谱-质谱分析
L-DOPA＝1-3，4-二羟基苯基丙氨酸
MTBE＝甲基叔丁基醚
MeOH＝甲醇
NEt3＝三乙胺
NMM＝N-甲基-吗啉
PPh3＝三苯膦
Ph＝苯基
TEA＝三乙胺
TBAF＝氟化四丁基铵
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱法
rt＝r.t.＝RT＝室温
h＝小时
min＝分钟
M＝摩尔浓度
N＝当量浓度
uL＝ul＝微升
eq.＝eq＝equiv＝摩尔当量
mL＝ml＝毫升
ug＝微克
mg＝毫克
g＝克
wt＝wt.＝重量
取代的2-氨基苯并咪唑的合成
一般方法1.向4-溴-2-硝基苯胺(1mmol)、硼酸(boronicacid)(1.5mmol)和Na2CO3(3mmol)的混合物中加入甲苯(10mL)和水(5mL)。用氮气将得到的混合物净化10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0.05mmol)，将该反应混合物在回流状态下在氮气气氛中加热4小时。然后将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩，通过使用硅胶固定相和乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法纯化。纯化溶液包含4-取代的-2-硝基苯胺化合物。
使用乙酸乙酯-甲醇混合物(约1∶1)将4-取代的-2-硝基苯胺化合物(1mmol)溶解成溶液。向该溶液中加入Pd-C，将得到的混合物在氢气气氛中搅拌约6小时。然后用C盐过滤该溶液，用甲醇洗涤，然后浓缩至二胺的特征深棕色明显。将二胺化合物溶于甲醇，并且加入CNBr(1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌约30分钟。然后将该溶液浓缩至干，通过与甲苯一起共蒸发约3次除去残留甲醇，然后干燥，得到取代的2-氨基苯并咪唑衍生物，为氢溴酸盐。如下反应方案提供了与文字描述一致的示例。
Figure BDA0000102567730000331
一般方法2.向4-溴-苯-1，2-二胺(1mmol)、硼酸(1.5mmol)和Na2CO3(3mmol)的混合物中加入甲苯(10mL)和水(5mL)。用氮气将得到的混合物净化10分钟。然后加入四(三苯膦)钯(0.05mmol)，将该反应混合物在回流状态下在氮气气氛中加热4小时。然后将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，然后用乙酸乙酯洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩，通过使用硅胶固定相和乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱剂的柱色谱法纯化。纯化溶液包含4-取代的-1，2-二氨基苯基化合物。将二胺化合物溶于甲醇，并且加入CNBr(1mmol)。将得到的混合物在室温搅拌约30分钟。然后将该溶液浓缩至干，通过与甲苯一起共蒸发约3次除去残留甲醇，然后干燥，得到取代的2-氨基苯并咪唑衍生物，为氢溴酸盐。如下反应方案提供了与文字描述一致的示例。
Figure BDA0000102567730000332
一般方法3.将5-氟-2-硝基-苯基胺(1mmol)、醇(2mmol)和叔丁醇钾(3mmol)在THF(20mL)中的混合物在约60℃加热过夜。将该混合物冷却至室温后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取该混合物。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，然后浓缩。用硅胶柱纯化粗物质，得到5-烷基氧基-2-硝基-苯基胺。在圆底烧瓶中将5-烷基氧基-2-硝基-苯基胺(1.0mmol)溶于乙酸乙酯-甲醇混合物(约1∶1，10mL)。向该溶液中加入Pd-C，将该混合物在氢气气氛中搅拌，同时使用薄层色谱法(TLC)监测反应。在TLC显示反应基本上完成后，用C盐过滤该溶液，然后用甲醇洗涤，浓缩，得到4-烷基氧基-苯-1，2-二胺。将4-烷基氧基-苯-1，2-二胺(1mmol)溶于乙醇，并且加入CNBr(1.5mmol)。将得到的深棕色溶液置于60℃下30分钟。然后将该混合物冷却至室温，蒸发溶剂。然后将该混合物与甲苯一起共蒸发约2次，得到5-烷基氧基-1H-苯并咪唑-2-基胺，为氢溴酸盐。如下反应方案提供了与文字描述一致的示例。
Figure BDA0000102567730000341
一般方法4.将5-氟-2-硝基-苯基胺(1mmol)、胺(2mmol)在THF(20mL)中的混合物在约60℃加热过夜。在将该混合物冷却至室温后，浓缩该反应混合物。用硅胶柱纯化粗物质，得到5-氨基-2-硝基-苯基胺。在圆底烧瓶中将5-氨基-2-硝基-苯基胺(1.0mmol)溶于乙酸乙酯-甲醇混合物(约1∶1，10mL)。向该溶液中加入Pd-C，将该混合物在氢气气氛中搅拌，同时使用薄层色谱法(TLC)监测反应。在TLC显示反应完成后，用C盐过滤该溶液，然后用甲醇洗涤，浓缩，得到4-氨基-苯-1，2-二胺。将4-氨基-苯-1，2-二胺(1mmol)溶于乙醇，并且加入CNBr(1.5mmol)。将得到的深棕色溶液置于60℃下30分钟。然后将该混合物冷却至室温，蒸发溶剂。然后将该混合物与甲苯一起共蒸发约2次，得到5-氨基-1H-苯并咪唑-2-基胺，为氢溴酸盐。如下反应方案提供了与文字描述一致的示例。
Figure BDA0000102567730000342
Figure BDA0000102567730000351
取代的2-氨基苯并咪唑酰胺的合成
一般方法5.将羧酸(1mmol)、HBTU(1mmol)和DIEA(3mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃加热10分钟。向该反应混合物中加入取代的2-氨基苯并咪唑氢溴酸盐(1mmol)，并持续将该混合物在80℃加热30分钟。在将该反应混合物冷却至室温后，加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物搅拌30分钟。然后过滤该混合物，用水洗涤，并用硅胶柱纯化，得到取代的2-氨基苯并咪唑酰胺。如下反应方案提供了与文字描述一致的示例。
取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酯类的合成
一般方法6.向2-氨基-吡啶(10mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(12.0mmol)，回流2h。将该反应混合物冷却至室温，并用旋转蒸发器蒸发挥发性物质。然后将其在碳酸氢钠水溶液中搅拌1小时。然后过滤得到的混合物，用水洗涤产物，干燥，得到咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
Figure BDA0000102567730000353
取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸类的合成
一般方法7：酸水解。将咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(50mmol)加入到浓盐酸(50mL)和二噁烷(50mL)，回流过夜。真空浓缩得到的溶液，用丙酮洗涤，干燥，得到产物咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸。
一般方法8：碱水解。向咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1mmol)在甲醇/THF/水(v/v/v＝2/2/1mL)中的溶液中加入NaOH(3mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。然后用柠檬酸(1mmol)中和该反应混合物，用旋转蒸发器浓缩。将得到的残余物在DCM-甲醇(1∶1)中搅拌，然后通过C盐垫过滤，然后用DCM-甲醇(1∶1)洗涤。浓缩合并的滤液，通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到产物。
Figure BDA0000102567730000361
一般方法9.向醇(4.0mmol)在干THF(5mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液，6.0mmol)加入，然后加入卤代-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(3.0mmol)，将该反应混合物加热至50℃1小时。将该反应混合物冷却至室温，谨慎用水猝灭，萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，蒸发。使用一般方法8水解得到的粗中间体，得到烷氧基-取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸。
氨基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺类的合成
一般方法10.在氮气气氛中在90℃将卤代-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺(0.1mmol)和胺(0.5mmol)在干1-甲基-2-吡咯烷中加热8-10小时。然后将该反应混合物冷却至室温，加入水，然后将该混合物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后浓缩，通过使用10％甲醇的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到5-氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺。
Figure BDA0000102567730000363
氨基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酯类的合成
一般方法11.在氮气气氛中在100℃将溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5.0mmol)、胺(5.0mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(2.5mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.5mmol)和碳酸铯(10mmol)在干1-甲基-2-吡咯烷(20mL)中的混合物加热8-10小时。然后将该反应混合物冷却至室温，加入水，然后将该混合物萃取入乙酸乙酯。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到氨基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
Figure BDA0000102567730000371
卤代-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酯的Sonogashira反应
一般方法12.向在THF(10mL)和甲苯(10mL)中的溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(5.0mmol)中加入二氯化双(三苯膦)钯(II)(1.0mmol)、碘化亚铜(I)(1.0mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(10mmol)和炔(10mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌8-10小时。真空浓缩得到的混合物，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到炔基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
Figure BDA0000102567730000372
酚类化合物的Mitsunobu反应
一般方法13.在0℃向醇(5mmol)在干THF(10mL)中的溶液中加入Ph3P(7.5mmol)和DIAD(7.5mmol)。在将该反应混合物搅拌约20分钟后，一次加入苯酚。将深色混合物在室温搅拌至LCMS显示反应基本上完成。然后用旋转蒸发器浓缩该反应混合物，用硅胶柱纯化，得到醚。
醇类的脱保护
一般方法14.向四氢-吡喃-2-基氧基衍生物(0.1mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入一水合对-甲苯磺酸(40mg)。然后将该反应混合物搅拌至LCMS显示反应基本上完成。蒸发得到的混合物，以除去基本上全部的挥发性物质。然后用硅胶柱纯化该混合物，使用2M氨-甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到醇。
Figure BDA0000102567730000381
甲硅烷基氧基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的制备：
一般方法15.向吡啶-2-甲酸(5mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入SOCl2(0.6mL)。然后将得到的混合物回流过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发器浓缩。向得到的残余物中加入乙酸乙酯(50mL)和饱和碳酸钠水溶液(50mL)。然后分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，然后使用硅胶柱纯化，得到甲酯。
在-78℃向酯(5mmol)在干THF(20mL)中的溶液中加入2M LiAlH4的THF溶液(12mmol)。将该反应混合物缓慢温至室温，在相同温度搅拌3小时。然后用冰浴冷却该反应混合物，通过添加饱和硫酸钠水溶液猝灭。然后将该反应混合物在室温搅拌15分钟。倾析有机层，用乙酸乙酯(50mL)冲洗。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到产物，将其不经进一步纯化用于下一步。
向2-氨基-吡啶(5mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中加入溴丙酮酸乙酯(6.0mol)，将该反应混合物回流2小时。然后将该反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发器蒸发挥发性物质。通过硅胶快速色谱法纯化得到的产物，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到产物。
在室温向羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2mmol)和咪唑(0.5g)在DMF(5mL)中的溶液中缓慢加入氯-三异丙基-硅烷(3mL)。然后将该反应混合物在70℃加热2小时。将该反应混合物冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，萃取入乙酸乙酯(50mL)。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。用硅胶柱纯化得到的残余物，得到甲硅烷基氧基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯。
向咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(2mmol)在甲醇/THF/水(v/v/v＝2/2/1)中的溶液中加入一水合LiOH(3mmol)。然后将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过添加乙酸(0.4mL)猝灭。用旋转蒸发器除去全部挥发性物质。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，得到酸。
氨基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸酰胺类的合成
一般方法16.向在THF中的甲硅烷基衍生物(1mmol)中加入1MTBAF的THF溶液(2mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS显示反应基本上完成后，用旋转蒸发器蒸发全部挥发性物质。通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，得到醇。
将醇(0.5mmol)与三乙胺(0.4mL)的DCM(3mL)溶液混合，用冰浴冷却得到的混合物。缓慢加入甲磺酰氯(0.2mL)。将该反应混合物缓慢温至室温，在相同温度搅拌1小时。LCMS显示反应基本上完成后，加入烷基胺(10mmol)，将该混合物在室温搅拌至LCMS显示反应基本上完成后。然后用旋转蒸发器蒸发挥发性物质，通过硅胶快速色谱法纯化，得到产物。
Figure BDA0000102567730000392
为了进一步示例如何制备式(I)的化合物，提供下列实施例合成。提供这些实施例仅作为示例。可以根据本领域技术人员的知识修改方法。可以按照与如下所示实施例类似的方式合成本发明的其他化合物，不过，也可以根据本领域技术人员的知识按照其他方式合成这种化合物。
实施例1
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.用氮气给在DME(10mL)和2.0N Na2CO3(3.3mL)中的4-溴-苯-1，2-二胺(0.5g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.01g)脱气15分钟.然后加入四(三苯膦)钯(0.15g)，在90℃在氮气气氛中加热过夜。然后将该混合物冷却至室温，分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩，得到3′-三氟甲基-联苯-3，4-二胺，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤2.将在乙醇(10mL)中的粗3′-三氟甲基-联苯-3，4-二胺、CNBr(0.43g)和H2O(2.0mL)回流30分钟。然后将该混合物冷却至室温，蒸发溶剂。用乙酸乙酯、乙醚洗涤得到的固体，然后干燥，得到5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(0.45g)。LCMS(m/z)：278.7。
步骤3.向搅拌的5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(0.095g)、5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.042g)和HBTU(0.1g)在DMF中的混合物中加入DIEA(0.051g)。将该反应混合物加热至90℃2.0小时。将该混合物冷却至室温，然后加入饱和NaHCO3溶液，过滤得到的固体，干燥、将该固体溶于DCM，通过使用1.5％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(20mg)。LCMS(m/z)：436.7。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.91(3H，s)，7.42(1H，d)，7.09(2H，t)，7.80(2H，d)，7.83(2H，d)，7.94-7.97(3H，m)，7.98-8.02(1H，m)，9.11(1H，s)ppm。
实施例2
5-(哌啶-4-基氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺三盐酸盐
步骤1.向在乙醇(100mL)中的2-氨基-6-氯吡啶(12.9g)加入溴丙酮酸乙酯(39.6mL)，回流搅拌3小时。该反应混合物变成棕色。将该反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯以沉淀产物，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(17.2g)。LCMS(m/z)：225.2。
步骤2.向搅拌的4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(804mg)在干THF(5mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的矿物油分散液，240mg)，然后加入5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(674mg)，将该反应混合物加热至50℃1小时。将得到的混合物冷却至室温，谨慎用冰猝灭，使其分配在乙酸乙酯与水之间。蒸发有机层，用氢氧化锂(1.3g)的1∶1甲醇/水(10mL)溶液水解得到的粗中间体，通过加热至100℃0.5小时来进行。使得到的混合物分配在乙酸乙酯与水之间，蒸发有机层，得到固体，将其溶于DMF(5mL)，向其中加入5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(878mg)、HBTU(760mg)和DIEA(0.70mL)。将得到的混合物加热至90℃1小时，然后冷却至室温。加入水，过滤得到的固体，干燥，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到4-{2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(782mg)。LCMS(m/z)：621.8。
步骤3.向搅拌的4-{2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酰基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-5-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(780mg)在DCM(2mL)中的溶液中加入4N HCl的二噁烷溶液(2mL)。将该混合物在室温搅拌1小时，浓缩，与己烷一起研磨，得到标题化合物(564mg)。LCMS(m/z)：521.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.61-1.97(4H，m)，2.88-3.63(4H，m)，3.93(1H，m)，7.12(1H，d)，7.70-8.05(10H，m)，8.70(1H，s)ppm。
实施例3
5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
向5-(哌啶-4-基氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H苯并咪唑-2-基]-酰胺三盐酸盐(315mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入甲醛水溶液(37％，0.25mL)和1滴乙酸。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(530mg)。然后将该混合物在室温搅拌0.5小时，然后浓缩。用水/EtOAc稀释，用NaHCO3粉末中和。真空除去溶剂，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物(208mg)。LCMS(m/z)：535.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.60-1.98(4H，m)，2.79(3H，s)，2.86-3.63(4H，m)，3.93(1H，m)，7.12(1H，d)，7.72-8.04(10H，m)，8.70(1H，s)ppm。
实施例4
5-甲氧基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
向搅拌的5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(674mg)在干THF(5mL)中的溶液中加入甲醇钠(324mg)，将该反应混合物加热至50℃1小时。将得到的混合物冷却至室温，用冰猝灭，使其分配在乙酸乙酯与水之间。蒸发有机层，用氢氧化锂(1.3g)的1∶1甲醇/水(10mL)溶液水解得到的粗中间体，通过加热至100℃ 0.5小时来进行。使得到的混合物分配在乙酸乙酯与水之间，蒸发有机层，得到固体，将其溶于DMF(5mL)，向其中加入5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(878mg)、HBTU(760mg)和DIEA(0.70mL)。将得到的混合物加热至90℃1小时，然后冷却至室温。加入水，过滤得到的固体，干燥，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(311mg)。LCMS(m/z)：452.9。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.58(3H，s)，7.43(1H，d)，7.68-8.05(9H，m)，9.17(1H，s)ppm。
实施例5
6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.向在乙醇(100mL)中的6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(18.7g)加入溴丙酮酸乙酯(39.6mL)，回流搅拌3小时。该反应混合物变成棕色。将其冷却至室温，加入乙酸乙酯以沉淀产物，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(22.9g)。LCMS(m/z)：283.6。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42(3H，t)，2.90(3H，s)，4.47(2H，q)，7.70(1H，d)，8.09(1H，d)，8.95(1H，s)ppm。
步骤2.在氮气气氛中在100℃向在干1-甲基-2-吡咯烷(20mL)中的6-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.42g)加入(R)-(+)-3-吡咯烷(435mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(1.44g)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(1.45g)和碳酸铯(3.26g)。将该混合物在100℃加热8-10小时。然后将该反应混合物冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与水之间，蒸发有机层，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化得到的混合物，得到6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，将其混悬于1∶1甲醇和水(5mL)，加入氢氧化钠(160mg)。将该反应混合物加热至100℃1小时。将该混合物冷却至室温，用稀盐酸水溶液中和至pH约6-7。蒸发溶剂，将得到的固体溶于THF，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(60mg)。LCMS(m/z)：262.3。
步骤3.向搅拌的5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(85mg)、6-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(52mg)和HBTU(83mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(51mg)。将反应混合物加热至90℃1小时。将该混合物冷却至室温，加入水，过滤得到的固体，干燥，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(62mg)。LCMS(m/z)：505.8。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.59-1.82(2H，m)，2.65-2.95(8H，m)，6.91(1H，d)，7.29(1H，d)，7.39(1H，t)，7.48-7.62(5H，m)，7.81(1H，s)，8.60(1H，s)ppm。
实施例6
6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.向在THF(10mL)和甲苯(10mL)中的6-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.42g)中加入二氯化双(三苯膦)钯(I I)(702mg)、碘化亚铜(I)(190mg)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.50mL)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.97mL)，在90℃搅拌8-10小时。真空浓缩得到的混合物，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(802mg)。LCMS(m/z)：287.4。
步骤2.向搅拌的6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(593mg)在1∶1甲醇和水(10mL)中的混悬液中加入氢氧化钠(800mg)。将该反应混合物加热至100℃1小时。然后冷却至室温，用稀盐酸水溶液中和至pH约6-7。蒸发溶剂，将得到的固体溶于THF，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(315mg)。LCMS(m/z)：259.3。
步骤3.向搅拌的5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(95mg)、6-(3-羟基-3-甲基-丁-1-炔基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(57mg)和HBTU(91mg)在DMF(1mL)中的混悬液中加入DI EA(51mg)。将该反应混合物加热至90℃1小时。然后冷却至室温，加入水，过滤得到的固体，干燥，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(42mg)。LCMS(m/z)：518.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.39(6H，s)，2.81(3H，s)，7.22(1H，d)，7.75-8.03(9H，m)，8.68(1H，s)ppm。
实施例7
6-(2-羟基-乙氧基)-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.在使用外部冰冷却维持温度0-5℃的同时，将3-羟基-2-甲基吡啶(20g)逐步加入到浓硫酸(140mL)中；然后在2小时内加入硝酸(14g)和浓硫酸(33g)的混合物。将得到的混合物倾倒在冰上。加入几毫升氢氧化铵，导致3-羟基-6-硝基-2-甲基吡啶作为固体沉淀(2.26g)，过滤，用水洗涤，干燥，将其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(m/z)：155.1.(参见R.C.De Selms，J.Or g.Chem.，1968，33，478-480)。
步骤2.向在干THF(10mL)中的三苯膦(5.2g)中加入偶氮二甲酸二异丙酯(3.94mL)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(2.71mL)。然后加入粗3-羟基-6-硝基-2-甲基吡啶(616mg)，将该混合物在70℃加热5小时。然后冷却至室温，蒸发溶剂。然后通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化得到的混合物，得到2-甲基-6-硝基-3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶，通过10％钯/碳催化的氢化(气囊中的氢)在1∶1甲醇和乙酸乙酯中还原，得到6-甲基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基胺，再与溴丙酮酸乙酯(2.64mL)在乙醇中、在回流状态下反应3小时，硅胶快速色谱法纯化后得到5-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(140mg)。LCMS(m/z)：349.9。
步骤3.向搅拌的5-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(139mg)在1∶1甲醇和水(10mL)中的混悬液中加入氢氧化钠(160mg)。将该反应混合物加热至100℃1小时。然后冷却至室温，用稀盐酸水溶液中和至pH约6-7。蒸发溶剂，将得到的固体溶于THF，通过使用10％MeOH的DCM的溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到5-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(72mg)。LCMS(m/z)：321.8。
步骤4.向搅拌的5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(95mg)、5-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(70mg)和HBTU(91mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(51mg)。将该反应混合物加热至90℃1小时。然后冷却至室温，加入水，过滤得到的固体，干燥，得到5-甲基-6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟-甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺。将粗固体溶于甲醇(5mL)，加入一水合对甲苯磺酸(418mg)，将该混合物在室温搅拌2小时。然后浓缩，通过使用10％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(45mg)。LCMS(m/z)：496.9。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.77(3H，s)，3.52(1H，m)，3.85(2H，m)，4.40(2H，t)，7.14(1H，d)，7.40(1H，d)，7.63-7.88(6H，m)，8.05(1H，s)，8.17(1H，d)，8.90(1H，s)ppm。
实施例8
5-((R)-3-羟基-吡咯烷-1-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.向在乙醇(100mL)中的2-氨基-6-氯吡啶(12.9g)加入溴丙酮酸乙酯(39.6mL)，在回流状态下搅拌3小时。该反应混合物变成棕色。冷却至室温，加入乙酸乙酯以沉淀产物，过滤，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯，为白色固体(17.2g)。LCMS(m/z)：225.2。
步骤2.将在浓盐酸(50mL)和二噁烷(50mL)中的5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(11.2g)在回流状态下搅拌过夜。真空浓缩得到的溶液，用丙酮洗涤，干燥，得到固体5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(6.7g)。LCMS(m/z)：197.2。
步骤3.向搅拌的5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(4.2g)、5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(2.0g)和HBTU(3.8g)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIEA(3.5mL)。将该反应混合物加热至90℃1小时。然后冷却至室温，加入水，过滤得到的固体，用20％甲醇的水溶液洗涤，干燥，得到5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(3.5g)。LCMS(m/z)：440.7。
步骤4.向在干1-甲基-2-吡咯烷(1mL)中的5-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-5-氟-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(44mg)中加入(R)-(+)-3-吡咯烷醇(44mg)，将该混合物在氮气气氛中在90℃加热8-10小时。然后冷却至室温，使其分配在乙酸乙酯与水之间，蒸发有机层，通过使用10％甲醇的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化得到的混合物，得到标题化合物(25mg)。LCMS(m/z)：491.8。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.95-2.12(2H，m)，3.43-3.62(5H，m)，7.05(1H，d)，7.30(1H，d)，7.48-7.92(8H，m)，8.55(1H，s)ppm。
实施例9
6-(2-羟基-乙氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
向6-氨基-吡啶-3-醇(0.6g)在乙醇(20mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(2mL)，将该混合物回流4小时。冷却至室温后，用旋转蒸发器除去溶剂，通过硅胶快速色谱法纯化，使用DCM、然后使用5％甲醇的DCM溶液作为洗脱剂，得到6-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.6g)，LCMS(m/z)：207.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.30(3H，t)，4.29(2H，q)，7.07(1H，d)，7.48(1H，d)，8.02(1H，s)，8.44(1H，s)，9.80(1H，b s)。
在0℃向2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(0.88g)在干THF(10mL)中的溶液中加入Ph3P(2.35g)和DIAD(1.5mL)。搅拌20min后，一次加入6-羟基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.6g)。将深色混合物在室温搅拌至LCMS显示反应基本上完成(过夜)。用旋转蒸发器浓缩该反应混合物，用硅胶柱纯化，得到6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.3g)。LCMS(m/z)：335。
向6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.3g)在甲醇/THF/水(v/v/v＝2/2/2mL)中的溶液中加入NaOH(6mmol)，在室温搅拌1小时。用柠檬酸(2mmol)中和反应物质，用旋转蒸发器浓缩。将得到的残余物在DCM-甲醇(1∶1，30mL)中搅拌，通过C盐垫过滤，用DCM-甲醇(1∶1)洗涤。浓缩合并的滤液，通过使用DCM/甲醇(v/v 5∶1-1∶1)的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.2g)。LCMS(m/z)：307.7。
向6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(40mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入HBTU(60mg)和DIEA(0.1mL)。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后加入5-(3-氯-苯基)-1H-苯并-咪唑-2-基胺(20mg)。将该混合物在80℃搅拌30分钟，冷却至室温后，用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，用饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗涤。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。通过使用DCM/甲醇(v/v100∶1-100∶5)的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到酰胺(18mg)。LCMS：532.9。
向6-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-氯-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺(18mg)在甲醇(3mL)中的溶液中加入一水合对甲苯磺酸(40mg)，将该混合物搅拌至LCMS显示反应基本上完成。蒸发基本上全部的挥发性物质，用硅胶柱纯化产物，使用2M氨-甲醇的DCM溶液作为洗脱剂(10mg)。LCMS(m/z)：448.9。
实施例10
5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
向6-甲基-吡啶-2-甲酸(5g)在甲醇(150mL)中的溶液中加入SOCl2(4mL)，将得到的混合物回流过夜。然后将该反应混合物冷却至室温，用旋转蒸发器浓缩，向得到的残余物中加入乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸钠水溶液(250mL)。分离有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶柱纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到期望的甲酯(4.4g)。
在-78℃向上述6-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(4.4g)在干THF(100mL)中的溶液中加入2M LiAlH4的THF溶液(30mL)。将该反应混合物缓慢温至室温，在相同温度搅拌3小时。用冰浴冷却该反应混合物，通过添加饱和硫酸钠水溶液(10mL)猝灭。将其在室温搅拌15分钟，倾析有机层，用乙酸乙酯(50mL)冲洗残余物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，得到期望的产物，将其不经进一步纯化用于下一步。LCMS(m/z)：125.1。
向(6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇(来自上述反应)在乙醇(100mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(6.6mL)，回流4小时。将该反应混合物冷却至室温。然后用旋转蒸发器蒸发挥发性物质，通过硅胶快速色谱法纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，得到期望的产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.33(3H，t)，4.39(2H，q)，4.81(2H，d)，5.75(1H，bt)，7.02(1H，d)，7.38(1H，dd)，7.60(1H，d)，8.45(1H，s)。
在室温向5-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.55g)和咪唑(0.5g)在DMF(5mL)中的溶液中缓慢加入氯-三异丙基-硅烷(3mL)。将该反应混合物在70℃加热2hr。冷却至室温后，加入饱和碳酸钠溶液(50mL)，萃取入乙酸乙酯(150mL)。用盐水洗涤有机相，用硫酸钠干燥，用旋转蒸发器浓缩。因此，通过硅胶快速色谱法纯化得到的残余物，使用DCM/乙酸乙酯(v/v＝1∶1)作为洗脱剂，得到甲硅烷基衍生物。
向5-三异丙基硅烷氧基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.6g)在甲醇/THF/水(v/v/v＝2/2/1)中的溶液中加入一水合LiOH(0.12g)，将该混合物在室温搅拌1小时，然后通过添加乙酸(0.4mL)猝灭。用旋转蒸发器除去溶剂。通过使用DCM/甲醇(v/v10∶1-5∶1)的硅胶快速色谱法纯化残余物，得到期望的酸。LCMS(m/z)：350。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ1.03(18H，d)，1.25(3H，m)，5.07(2H，s)，7.03(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.57(1H，d)，8.35(1H，s)。
向5-三异丙基硅烷氧基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(330mg)在DMF(2.4mL)中的溶液中加入HBTU(400mg)和DIEA(0.2mL)。将该混合物搅拌10分钟，然后加入5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺(220mg)。将得到的混合物在80℃加热30分钟，然后冷却至室温。用乙酸乙酯(50mL)萃取产物，并用饱和硫酸钠洗涤。干燥有机相，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，使用DCM/甲醇(v/v＝100∶1-100∶5)作为洗脱剂。LCMS(m/z)：609.1。
向在THF中的甲硅烷基衍生物中加入1M TBAF在THF(2mL)中的溶液，在室温搅拌过夜。LCMS后显示反应完成，用旋转蒸发器蒸发挥发性物质。通过硅胶快速色谱法纯化由此得到的残余物，用乙酸乙酯、然后用DCM/2M氨的甲醇溶液(v/v＝100∶1-100∶12)洗脱，得到期望的醇(0.3g)。LCMS(m/z)：453。
用冰浴冷却上述醇(200mg)和三乙胺(0.4mL)在DCM(3mL)中的溶液，缓慢加入甲磺酰氯(0.2mL)。将该反应混合物缓慢温至室温，在相同温度搅拌1小时。LCMS后显示反应完成，加入1-甲基-哌嗪(0.5mL)，在室温搅拌至LCMS显示反应基本上完成。用旋转蒸发器蒸发挥发性物质，通过硅胶快速色谱法纯化，得到期望的产物。LCMS(m/z)：535.1。
实施例11
5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[1-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基]-酰胺
步骤1.用氮气给在DME(20mL)和2.0N Na2CO3(5.6mL)中的4-溴-2-氟-1-硝基-苯(1.0g)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.28g)脱气10分钟，然后加入四(三苯膦)钯(0.26g)，在90℃加热3.0小时。然后冷却至室温，分离有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。通过使用3％乙酸乙酯的己烷溶液的柱色谱法纯化产物，得到3-氟-4-硝基-3′-三氟甲基-联苯(0.8g)。
步骤2.将3-氟-4-硝基-3′-三氟甲基-联苯(0.5)溶于2.0M甲胺的THF溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过使用乙酸乙酯的己烷溶液的柱色谱法纯化产物，得到甲基-(4-硝基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-胺(0.3g)。
步骤3.将甲基-(4-硝基-3′-三氟甲基-联苯-3-基)-胺(0.25g)溶于MeOH(10mL)，加入30mg Pd-C(10％重量)，在使用气囊的氢气气氛中搅拌3小时。然后通过C盐垫过滤，减压浓缩，得到N*3*-甲基-3′-三氟甲基-联苯-3，4-二胺，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4.将在乙醇(10mL)中的上述粗N*3*-甲基-3′-三氟甲基-联苯-3，4-二胺、CNBr(0.135g)和H2O(2.0mL)回流30分钟。然后冷却至室温，蒸发溶剂；用乙醚洗涤得到的固体，干燥，得到1-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(0.2g)。LCMS(m/z)：292.6。
步骤5.向搅拌的1-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-1H-苯并咪唑-2-基胺二氢溴酸盐(0.125g)、5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸(0.076g)和HBTU(0.16g)在DMF中的溶液中加入DIEA(0.167g)。将该反应混合物加热至90℃ 2.0小时。然后冷却至室温，加入饱和NaHCO3溶液，过滤得到的固体，干燥。将固体溶于DCM，通过使用0.5％MeOH的DCM溶液的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(45mg)。LCMS(m/z)：450.7。
实施例化合物
表1显示合成的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的实施例。所鉴定的化合物各自构成本发明单独的实施方案，其中实施方案包括游离(非盐化)形式的化合物、游离(非盐化)形式的化合物的互变异构体和上述化合物的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述化合物各自是游离(非盐化)形式，其构成本发明的单独的实施方案，包括化合物各自的互变异构体。在其他实施方案中，所述化合物各自的药学上可接受的盐构成本发明单独的实施方案，包括化合物各自的互变异构体的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述化合物各自的盐酸盐构成本发明单独的实施方案，包括所述化合物的互变异构体的盐酸盐。表1显示每种化合物的LCMS数据。记录的m/z数据精确到约1amu内。就一些实例而言，还记录了质子NMR光谱，不过，这种数据未显示。表1显示了每种化合物的一般结构并且通过其取代基的身份鉴定了它们。
使用并联MUXTM系统上的梯度洗脱得到LCMS(m/z)数据，以4个
Figure BDA0000102567730000511
1525二元HPLC泵运行，其安装了Mux-UV 2488多通道UV-Vis检测器(在215和254nM记录)和Leap Technologies HTS PAL自动采样器，使用Sepax GP-C18，4.6×50mm；5微米颗粒大小柱。3分钟梯度从25％B(97.5％乙腈、2.5％水、0.05％TFA)和75％A(97.5％水、2.5％乙腈、0.05％TFA)至100％B运行。该系统与使用电喷雾电离的WatersMicromass ZQ质谱仪形成界面。使用MassLynx软件。
表1
Figure BDA0000102567730000512
Figure BDA0000102567730000531
Figure BDA0000102567730000541
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Figure BDA0000102567730000561
Figure BDA0000102567730000571
Figure BDA0000102567730000591
Figure BDA0000102567730000601
Figure BDA0000102567730000611
Figure BDA0000102567730000621
Figure BDA0000102567730000631
Figure BDA0000102567730000641
Figure BDA0000102567730000651
Figure BDA0000102567730000671
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Figure BDA0000102567730000801
Figure BDA0000102567730000811
将表1中具有碱性基团或酸性基团的化合物表示游离碱或酸。根据反应条件和纯化条件的不同，可以以游离碱、盐(例如HCl盐)或两种形式分离具有碱性基团的表1中的不同化合物。
如下表2中所示，本发明的化合物抑制β-分泌酶活性。抑制β-分泌酶活性的化合物能够用于治疗可能与β-淀粉样蛋白斑块累积相关的疾病或病症，包括但不限于阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。
式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体和/或前述任一化合物的药学上可接受的盐由此可以用于治疗一种或多种这些疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了包含(上述)实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
在一个实施方案中，包含式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐的药物组合物可以是适合于口服应用的形式，例如为片剂、含片、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊或糖浆剂或酏剂。可以根据任意公知方法制备指定用于口服应用的组合物，并且这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂可以包含活性成分与适合于制备片剂的无毒性药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。可以给片剂包衣，或可以通过公知技术给它们包衣，以延缓在胃肠道中崩解和吸收，由此提供在延长时间期限内的持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可以通过美国专利No.4,356,108；No.4,166,452和No.4,265,874中所述的技术给它们包衣，以形成用于控释的渗透治疗片剂。
在另一个实施方案中，还可以将口服应用制剂制备成硬胶囊，其中将活性成分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土；或可以将口服应用制剂制备成软胶囊，其中将活性成分与水或油介质混合，例如花生油、液状石腊或橄榄油。
在另一个实施方案中，组合物可以包含水性混悬液。水性混悬液可以包含活性化合物与赋形剂的混合物，所述赋形剂适合于水性混悬液的制备。这类赋形剂有悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳烯氧基鲸蜡醇，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或者氧化乙烯与从脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。水性混悬液也可以包含一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
此外，油性混悬液可以如下配制，将活性成分悬浮在一种植物油或矿物油中，所述植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，所述矿物油例如液体石蜡。油性混悬液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂，例如上述那些，和矫味剂，以提供可口的口服制剂。可以向这些组合物加入抗氧化剂、例如抗坏血酸进行防腐。
可分散的粉剂和颗粒剂适合于加水制备水性混悬液，提供活性化合物与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散或湿润剂和悬浮剂是上面已经提到的那些。也可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以是一种植物油，例如橄榄油或花生油，或者一种矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂和从脂肪酸与己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脱水山梨醇单油酸酯，和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂也可以包含甜味剂和矫味剂。
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物可以包含糖浆剂或酏剂。糖浆剂或酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂也可以包含缓和剂、防腐剂和矫味与着色剂。药物组合物可以是无菌的可注射水性或油性混悬液的形式。这种混悬液可以按照已知方法配制，使用上述适合的分散或湿润剂和悬浮剂。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油是常用的溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何品牌的不挥发油，使用合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，在注射剂的制备中使用脂肪酸，例如油酸。
本发明的药物组合物也可以是栓剂的形式，用于本发明化合物的直肠给药。这些组合物可以这样制备，将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，并因而将在直肠中融化，释放出药物。这类材料例如包括可可脂和聚乙二醇。
在一个实施方案中，就局部使用而言，考虑霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液或混悬液等，其中包含本发明的化合物。出于这种应用的目的，局部应用应当包括漱口水和漱口剂。
在一个实施方案中，式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如小型单层脂质体、大量单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以从各种磷脂制成，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
本发明范围内还包括式(I)的化合物的药学上可接受的盐或式(I)的化合物的互变异构体，其中在结构中存在碱性或酸性基团。术语“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的盐，其为非生物学不期望的且一般通过下列步骤制备：使游离碱与适合的有机或无机酸反应，或者使酸与适合的有机或无机碱反应。有代表性的盐包括下列盐：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙二醇对氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、马来酸一钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、8-氯茶碱盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。当酸性取代基存在时，例如-COOH，可以形成用作剂型的铵、吗啉鎓、钾、钡、钙盐等。当碱性基团存在时，例如氨基或碱性杂芳基例如吡啶基，可以形成例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氯、草酸盐、马来酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苦味酸盐等，并且包括与Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)p.1-19中举出的药学上可接受的盐相关的酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了包含实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于药物的式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了用于药物的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
本发明还提供了式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐与一种或多种医学上有效活性化合物在同时、随后或依次给药中的应用。本发明还提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐与医学上有效活性化合物在同时、随后或依次给药中的应用。
这种医学上有效活性成分的实例包括但不限于β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非-甾体类抗炎药(NSAIDs)(包括但不限于布洛芬、萘普生和双氯芬酸)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂(包括但不限于美金刚)、胆碱酯酶抑制剂(包括但不限于加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐和他克林)、维生素E、CB-1天冬氨酸、CB-1受体反激动剂、抗生素(包括但不限于多西环素和利福平)、结合Aβ或诱导结合Aβ的抗体的活性剂、抗-Aβ抗体、Aβ疫苗、RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂和影响增加本发明化合物功效、安全性、便利性或减少不需要的副作用或毒性的其他药物。在一个实施方案中，本发明提供了包含实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐和至少一种医学上有效活性成分的药物组合物，所述医学上有效活性成分选自β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非-甾体类抗炎药(NSAIDs)(包括但不限于布洛芬、萘普生和双氯芬酸)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂(包括但不限于美金刚)、胆碱酯酶抑制剂(包括但不限于加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐和他克林)、维生素E、CB-1受体拮抗剂、CB-1受体反激动剂、抗生素(包括但不限于多西环素和利福平)、结合Aβ或诱导结合Aβ的抗体的活性剂、抗-Aβ抗体、Aβ疫苗和RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐与医学上有效活性成分的组合在同时、随后或依次给药中的应用，所述医学上有效活性成分选自β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非-甾体类抗炎药(NSAIDs)(包括但不限于布洛芬、萘普生和双氯芬酸)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂(包括但不限于美金刚)、胆碱酯酶抑制剂(包括但不限于加兰他敏、利斯的明、多奈哌齐和他克林)、维生素E、CB-1受体拮抗剂、CB-1受体反激动剂、抗生素(包括但不限于多西环素和利福平)、结合Aβ或诱导结合Aβ的抗体的活性剂、抗-Aβ抗体、Aβ疫苗和RAGE/RAGE配体相互作用拮抗剂。
使用方法
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或包含式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐的药物组合物可以用于治疗选自阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病的疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予至少0.1毫克的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以治疗选自下组的至少一种疾病：阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以治疗阿尔茨海默病。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以治疗轻度认知缺损。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以治疗阿尔茨海默型痴呆。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以治疗脑淀粉样血管病。
本文所用的“阿尔茨海默病”是可以通过NINCDS和DSM标准、简短精神状态检查(Mini-Mental State Examination)和具有特定界限的临床痴呆等级评定(Clinical Dementia Rating)诊断的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以改善认知性能。可以使用阿尔茨海默病评估等级(Alzheimer’s Disease Assessment Scale)(ADAS-cog)的认知亚等级评价认知性能，该等级对认知功能的评分标准在0-70级，评分较高表示认知缺损较大。因此，评分降低表示认知改善。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以降低具有异常高评分的受试者的ADAS-cog评分。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以维持受试者的ADAS-cog评分。在另一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以降低受试者的ADAS-cog评分增加率。在这些实施方案的每一种中，受试者均可能患有阿尔茨海默型痴呆。在另一个实施方案中，受试者可能患有具有早期发作的不复杂性阿尔茨海默型痴呆、具有妄想早期发作的阿尔茨海默型痴呆或具有情感低落早期发作的阿尔茨海默型痴呆。
此外，还可以通过4个方面的患者功能检验评价阿尔茨海默病进展：一般情况、认知、行为和日常生活活动。可以使用基于临床医师访谈的印象变化(CIBIC或CIBIC+)进行这种评价。在另一个实施方案中，本发明提供了改善受试者功能的方法，所述方法包括对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在一个实施方案中，受试者功能是一种或多种一般情况、认知、行为和日常生活活动。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于药物的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于治疗至少一种选自如下疾病的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐：阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于治疗阿尔茨海默病的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于治疗轻度认知缺损的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于治疗阿尔茨海默型痴呆的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于治疗脑淀粉样血管病的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于预防至少一种选自如下疾病的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐：阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。在另一个实施方案中，本发明提供了用于预防阿尔茨海默病的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于预防轻度认知缺损的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于预防阿尔茨海默型痴呆的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于预防脑淀粉样血管病的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于改善认知性能的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于降低具有异常高评分的受试者的ADAS-cog评分的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于维持受试者ADAS-cog评分的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于降低受试者ADAS-cog评分增加率的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于改善一种或多种一般情况、认知、行为和日常生活活动的受试者功能的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备治疗至少一种选自下组的疾病的药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐：阿尔茨海默病、轻度认知缺损、阿尔茨海默型痴呆、唐氏综合征、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、脑淀粉样血管病、变性型痴呆、弥散性路易体型阿尔茨海默病和中枢或外周淀粉样蛋白病。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备治疗阿尔茨海默病的药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备治疗轻度认知缺损的药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备治疗阿尔茨海默型痴呆的药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的用于制备治疗脑淀粉样血管病的药物的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备改善认知性能的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备降低具有异常高评分的受试者的ADAS-cog评分的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备维持受试者ADAS-cog评分的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备降低受试者ADAS-cog评分增加率的药物中的应用。在另一个实施方案中，本发明提供实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备改善一种或多种一般情况、认知、行为和日常生活活动的受试者功能的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制BACE与生理学配体相互作用的方法。BACE生理学配体的实例包括但不限于淀粉样前体蛋白(APP)。在一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默病或阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括：对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以抑制BACE与生理学配体的相互作用。在一个实施方案中，生理学配体是淀粉样前体蛋白(APP)。在进一步的实施方案中，本发明提供了用于抑制BACE与生理学配体相互作用的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备抑制BACE与生理学配体相互作用的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供了增加人体受试者α-分泌途径的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗阿尔茨海默病或阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括：对人给予实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，以增加α-分泌途径。在进一步的实施方案中，本发明提供了用于增加人体受试者α-分泌途径的实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明提供了实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐在制备增加人体受试者α-分泌途径的药物中的应用。
在上述每种方法或应用中，可以将实施方案1-131任一项的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐作为如上所述的药物制剂的组成部分给予受试者。
本发明具有潜在有用的生物学活性的式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐的实例通过在下表3中的名称举出。使用表3中举出的有代表性的式(I)的化合物、应用下述基于酶和细胞的测定法确立式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐抑制BACE蛋白水解活性的能力。
生物学测定
下列测定方法用于鉴定和评价有效降低BACE蛋白水解活性的式(I)的化合物。
BACE荧光共振能量转移(FRET)测定
在下列测定法中，通过观察从包含罗丹明荧光供体和猝灭受体的肽底物上裂解荧光基团确定BACE的蛋白水解活性。
可以将式(I)化合物的抑制活性与抑胃酶氨酸(statine)衍生的对照抑制剂STA200(MP Biomedical Cat.#STA-200)进行比较。在将BACE-1底物(Invitrogen，Cat.#P2986)加入到包含BACE-1酶(R&DSystems，Cat.#931AS)的反应混合物时裂解反应发生并且允许进行约1.5小时。使用540nm激发和585nm发射波长(Envision，Perkin Elmer)监测用作BACE活性标记的荧光。
典型测定反应包含BACE-1酶-在测定缓冲液(50mM乙酸钠，pH4-4.5，0.01％CHAPS(3-[(3-胆酰氨基丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐)，0.0125％TritonX-100，0.006％EDTA)中，其与在7.5％DMSO中的测试化合物一起预温育30分钟。通过在测定缓冲液中添加BACE-1底物启动反应并且允许在室温进行约1.5小时。在黑色384-孔微量滴定板上进行测定并且在室温使用540nm激发和585nm发射波长扫描。
将测试化合物的活性作为IC50报道在表2中。在一些情况中，报道指定浓度下的抑制百分比替代IC50。
基于Aβ细胞的测定方法
在下列测定中，通过观察分泌自稳定表达野生型人APP695蛋白(HEK-APPwt细胞)的HEK293细胞(人胚肾上皮细胞系)的Aβ1-40量测定接触不同浓度所关注化合物的细胞中BACE的蛋白水解活性。
使HEK-APPwt细胞生长在37℃与5％CO2和湿度控制下的T-225烧瓶中补充了25mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)(pH7.4)(Invitrogen Cat.#15630-114)、0.1mM NEAA(非-必需氨基酸)(BioWhittaker Cat.#13-114E)、10％胎牛血清(SIGMA Cat.#F4135)和250μg/mL潮霉素(Invitrogen Cat.#10687-010)的高葡萄糖DMEM(Dulbecco改进的Eagles培养基SIGMA Cat.#D5796)中。
最初用DMSO制备测试化合物并且用包含2％FBS(胎牛血清)的DMEM培养基稀释。制备具有一定范围浓度的10个标准化合物溶液。标准化合物溶液用于测定测试化合物的EC50。所选择的浓度范围可以依赖于化合物的预测功效。
为了制备用于测定的细胞，简单将包含HEK-APPwt细胞的烧瓶胰蛋白酶化(1mL胰蛋白酶)，一旦细胞分离，则将4mL 10％FBS-DMEM加入到烧瓶中。以900rpm将分离的细胞离心5min以形成沉淀。
用包含2％FBS的10mL DMEM培养基重新混悬HEK-APPwt细胞沉淀。将80μL细胞混悬液加入到96-孔细胞培养板的各孔中，得到100×104细胞/ml。向96-孔细胞培养板的各孔中加入10μL标准化合物溶液，然后加入10μL Alamar蓝溶液。将细胞在37℃、5％CO2温育箱中温育6小时。
在温育结束时，从温育箱中取出培养板，收集上清液。通过使用商购Aβ1-X ELISA试剂盒(IBL，Japan Cat.#27729)测定培养基中的Aβ1-40浓度。简言之，用抗-人Aβ(N)(82E1)小鼠IgG单克隆抗体包被ELISA培养板。辣根过氧化物酶缀合的抗-人Aβ11-28小鼠IgG单克隆抗体用于检测。用EIA缓冲液+蛋白酶抑制剂(包含蛋白酶抑制剂的试剂盒缓冲液(1mL PI/30mL缓冲液))稀释细胞培养上清液。将100μL等分的稀释上清液加入到ELISA培养板的各孔中，在4℃温育6h。用包含0.05％Tween 20的磷酸缓冲盐水(PBS)将ELISA培养板洗涤8次。
然后加入100μL检测抗体，在4℃温育1小时。用包含0.05％Tween20的PBS缓冲液将培养板洗涤8次，然后添加100μL色原体四甲基联苯胺(TMB)。将培养板在室温在暗处温育约30min，加入终止溶液(1NH2SO4)。
在450nm测定显色强度。450nm处的光密度(OD450)与细胞分泌的人A β1-40浓度成正比。作为参比，N-[N-(3，5-二氟苯乙酰基-L-内氨酰基)]-S-苯基甘氨酸叔丁酯(DAPT，γ-分泌酶抑制剂)用于表示BACE活性的100％抑制。因此，本测定法测定所关注的化合物减少Aβ1-40分泌的能力。就选择的化合物而言，通过计算全部浓度水平下的抑制百分比将化合物效力作为EC50报道在表3中，使用GraphPad Prism使数据与非-线性曲线算法拟合。
表2
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  1   0.32   0.53
  2   0.98   6.40
  3   1.15   4.02
  4   0.51
  5   0.49
  6   0.25
  7   0.10
  8   0.20
  9   0.30
  10   0.30   2.53
  11   0.55   8.83
  12   0.20   2.01
  13   0.08
  14   0.12
  15   0.23
  16   0.17
  17   0.12
  18   0.16   0.42
  19   0.23
  20   0.25
  21   0.14
  22   0.19
  23   0.27   0.66
  24   0.13
  25   0.10
  26   0.42   1.21
  27   0.50   1.45
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  28   0.32   2.13
  29   1.29
  30   4.15
  31   2.69
  32   0.52   1.36
  33   1.36
  34   2.53
  35   0.82   2.30
  36   1.46
  37   1.80
  38   3.14
  39   1.32
  40   2.55
  41   3.06
  42   0.38   3.45
  43   0.30   0.58
  44   4.37
  45   1.49
  46   0.26   0.63
  47   0.42   0.08
  48   0.49   0.18
  49   0.17   8.76
  50   0.32   4.41
  51   0.96   1.84
  52   5.28   0.51
  53   0.26   0.23
  54   0.39   0.98
  55   0.26   2.36
  56   0.28   0.24
  57   0.40
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  58   0.76   0.40
  59   0.41   3.16
  60   0.45
  60   0.22   0.28
  62   0.40   0.87
  63   1.15   1.32
  64   0.31   0.14
  65   0.30   0.96
  66   0.28
  67   0.53
  68   0.48   1.61
  69   0.46   6.97
  70   0.26   0.21
  71   0.36   1.56
  72   0.62   1.51
  73   1.24
  74   1.72
  75   2.07
  76   0.38   0.89
  77   0.61   0.85
  78   0.37   0.98
  79   1.82   1.54
  80   0.81   1.32
  81   1.72
  82   2.21   1.10
  83   1.45   4.17
  84   1.21   2.90
  85   1.93
  86   0.28
  87   0.22   0.73
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  88   0.29
  89   2.28
  99   0.49
  91   0.44
  92   0.60   0.22
  93   1.78
  94   0.42
  95   0.32
  96   1.17
  97   0.58   1.78
  98   0.44
  99   0.27   0.12
  100   0.46   2.44
  101   0.30
  102   0.45   2.46
  103   1.74
  104   0.31
  105   1.79
  106   0.80   0.93
  107   0.84   2.95
  108   0.39
  109   0.87   4.85
  110   0.40   0.75
  111   0.22
  112   0.43   1.94
  113   0.46
  114   0.29
  115   0.37   1.43
  116   0.38
  117   0.54   3.67
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  118   0.99
  119   0.27   1.82
  120   0.49
  121   0.67   0.37
  122   0.54   1.50
  123   2.11   1.11
  124   0.55   3.13
  125   1.17
  126   0.22   1.58
  127   0.45   1.73
  128   0.31
  129   0.43
  130   0.35
  131   1.01
  132   1.04
  133   0.64
  134   0.29
  135   0.20
  136   0.23
  137   1.39
  138   1.27
  139   0.48
  140   0.25
  141   0.66
  142   0.34
  143   1.06
  144   0.55
  145   0.52
  146   0.32
  147   0.41
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  148   0.39
  149   0.57
  150   0.46
  151   0.31
  152   1.53
  153   1.83
  154   1.33
  155   0.25
  156   0.29
  157   0.32
  158   0.10
  159   0.34
  160   0.75
  161   0.52   2.87
  162   0.23   0.98
  163   0.36   1.11
  164   0.30
  165   0.42   1.88
  166   0.79
  167   0.77   1.54
  168   0.65
  169   0.42   5.23
  170   0.47   2.48
  171   0.71   4.26
  172   0.31   1.92
  173   0.57
  174   0.93   4.40
  175   0.49
  176   0.37   3.91
  177   0.30   1.03
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  178   0.43
  179   0.55   4.74
  180   0.51
  181   0.80
  182   0.46   0.54
  183   0.56
  184   0.83   4.32
  185   0.62   1.93
  186   0.43
  187   0.51
  188   0.69   3.60
  189   0.95
  190   1.28
  191   1.53
  192   0.40   2.56
  193   1.65
  194   0.87   6.27
  195   1.08
  196   0.45   5.96
  197   0.70   0.76
  198   1.14
  199   0.94   5.34
  200   0.46
  201   0.97   0.87
  202   0.90   4.54
  203   0.66
  204   0.47   2.37
  205   0.59   3.20
  206   0.44   7.43
  207   0.69   7.65
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  208   0.23
  209   0.22   4.91
  210   0.18
  211   0.24
  212   0.26
  213   0.26
  214   0.46   5.12
  215   0.41   5.35
  216   0.65
  217   0.15
  218   0.45
  219   0.90   7.48
  220   0.38
  221   0.28
  222   1.23
  223   0.83
  224   0.55
  225   0.48
  226   0.29   2.14
  227   0.31   1.65
  228   0.28   1.34
  229   0.16
  230   0.28
  231   0.31
  232   0.14
  233   0.41
  234   0.35
  235   0.69
  236   0.25
  237   0.23
  实施例   IC50(μM)FRET   EC50(μM)细胞
  238   0.22
  239   0.70
  240   0.67
  241   1.50
  242   0.44
  243   6.90
  244   3.64
尽管参照某些优选的实施方案描述和例证了本发明，但是本领域技术人员可以理解可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种改变，变型和替代。例如，非本文所述的优选剂量的有效剂量可以适合于作为治疗哺乳动物的反应性的变化形式的结果。同样，观察到的具体药理学响应可以根据选择的具体活性化合物或是否存在本发明的药用载体以及制剂的类型和所用的给药方式而改变并且取决于它们，并且这类预计的结果的变化或差别为本发明目的和实施中所关注的。此外，关注所撰写的说明书中所述的全部化合物用于作为所撰写说明书和待批权利要求中出现的任意所述方法、工艺、组合物和/或化合物的可能性。

Claims (22)

1.化合物，其中该化合物是式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0000102567720000011
其中
G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基
或
咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基
Figure FDA0000102567720000013
其中G1任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
a)-卤素，
b)Ra，
c)-J1-Rb，
d)-亚烷基-J2-Rb，
e)-亚烯基-Rf，
f)-亚炔基-Rf，
g)-J1-亚烷基-J2-Rb，
h)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rb，
i)-N(Rd)(Re)，
j)-亚烷基-N(Rd)(Re)，
k)-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)，
l)-N(-亚烷基-Rf)(-亚烷基-Rg)，
m)Rj，
n)-J1-亚烷基-J2-Rj，
o)-亚烷基-J1-亚烷基-Rj，
p)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rj，
q)-C(O)Rd，
r)-CO2-Rd，
s)-C(O)-N(Rd)(Re)，
t)-SO2-烷基，
u)-SO2-ORd，
v)-SO2-N(Rd)(Re)，
w)-J2-亚烷基-C(O)Rd，
x)-J2-亚烷基-CO2Rd，
y)-J2-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)，
z)-J2-亚烷基-SO2-烷基，
aa)-J2-亚烷基-SO2-ORd，和
bb)-J2-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，
其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，且
J1选自：-O-、-NH-和-S-，
J2选自：直接键、-O-、-NH-和-S-；
R1和R4独立地选自：
a)-氢，
b)-卤素，
c)-烷基，
d)-卤代烷基，
e)-O-烷基，和
f)-O-卤代烷基；
R2和R3独立地选自：
a)-氢，
b)-卤素，
c)-烷基，
d)-卤代烷基，
e)-O-烷基，
f)-O-卤代烷基，和
g)-L2-D2-G2，
其中R2和R3的至少一个是-L2-D2-G2，且
其中
L2选自：直接键、-O-、-NH-和-N(R6)-；
其中R6是-D3-G3，其中
D3选自：直接键、-亚烷基-和-亚烯基-；且
G3选自：-苯基和-环烷基，其中所述苯基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-苯基、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-C(O)烷基和-C(O)卤代烷基；
D2选自：直接键、-亚烷基-和-亚烯基-；且
G2选自：-苯基、-环烷基、-杂环基和-杂芳基，其中所述苯基、环烷基、杂环基和杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、吗啉代、-苯基、-CN、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-C(O)烷基、-C(O)卤代烷基、-CO2-烷基和-SO2-烷基；
R5选自：氢、-卤代烷基、-烷基、-亚烷基-J3-Rd、-亚烷基-N(Rd)(Re)、-亚烷基-C(O)Rd、-亚烷基-CO2Rd、-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)、-亚烷基-SO2-烷基、-亚烷基-SO2-ORd和-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，其中J3独立地选自：直接键、-O-、-NH-和-S-；
R7是-H或烷基；
Ra选自：烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；
Rb选自：氢、烷基、卤代烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基，其中所述烷基、苯基、环烷基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基、哌啶-3-基和吡咯烷-3-基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；
Rc选自：卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、苯基、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-O-卤代烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-苯基和-O-亚烷基-苯基；
Rd和Re独立地选自：氢、烷基、苯基和环烷基，其中所述烷基、苯基和环烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，或Rd和Re与它们所连接的原子一起形成环，其中Rd和Re一起具有式-(CRfRg)s-X1-(CRfRg)t-，其中s和t独立地是1、2或3，且s和t之和等于3或4，且X1选自：直接键、-CH2-、-O-、-S-和-NR7-；
Rf和Rg独立地选自：氢、卤素、卤代烷基、烷基、环烷基、苯基、-OH、-NH2、-N(H)烷基、-N(烷基)2、-O-卤代烷基、-O-烷基、-O-环烷基、-O-苯基和-O-亚烷基-苯基，其中所述烷基、苯基、环烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代；且
Rj是杂芳基或杂环基，其中每个基团任选地被独立地选自Rc的取代基取代一次或多次。
2.权利要求1的化合物，其中G1是咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
a)-卤素，
b)Ra，
c)-J1-Rb，
d)-亚烷基-J2-Rb，
e)-亚炔基-Rg，
f)-J1-亚烷基-J2-Rb，
g)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rb，
h)-N(Rd)(Re)，
i)-亚烷基-N(Rd)(Re)，
j)-J1-亚烷基-N(Rd)(Re)，
k)-N(-亚烷基-Rf)(-亚烷基-Rg)，
1)Rj，
m)-J1-亚烷基-J2-Rj，
n)-亚烷基-J1-亚烷基-Rj，
o)-亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rj，
p)-C(O)Rd，
q)-CO2-Rd，
r)-C(O)-N(Rd)(Re)，
s)-SO2-烷基，
t)-SO2-ORd，
u)-SO2-N(Rd)(Re)，
v)-J2-亚烷基-C(O)Rd，
w)-J2-亚烷基-CO2Rd，
x)-J2-亚烷基-C(O)N(Rd)(Re)，
y)-J2-亚烷基-SO2-烷基，
z)-J2-亚烷基-SO2-ORd，和
aa)-J2-亚烷基-SO2-N(Rd)(Re)，
其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自Rc的取代基取代，且
J1选自：-O-、-NH-和-S-，
J2选自：直接键、-O-、-NH-和-S-。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5是氢。
4.权利要求1或2的化合物，其中R5是甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1和R4都是氢。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3是氢。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是-L2-D2-G2。
8.权利要求7的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：-卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、吗啉代、-苯基、-CN、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-O-苯基、-O-环烷基、-O-亚烷基-苯基、-O-亚烷基-环烷基、-O-亚烷基-O-烷基、-C(O)烷基、-C(O)卤代烷基、-CO2-烷基和-SO2-烷基。
9.权利要求8的化合物，其中L2和D2都是直接键。
10.权利要求8的化合物，其中L2是-O-且D2是-CH2-。
11.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自下组的取代基取代1或2次：卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3。
12.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自下组的取代基取代1次：卤素、甲基、乙基，异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3、-OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)3-O-CH3、-CN、-CO2-CH3、-CO2-CH2CH3和-SO2CH3。
13.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自氟或氯的取代基取代1或2次。
14.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其被-CF3取代1次。
15.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其被-OCF3取代1次。
16.药物组合物，包含权利要求1-15任一项的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。
17.权利要求16的药物组合物，还包含医学上有效的活性成分。
18.治疗阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
19.治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
20.减少人ADAS-cog得分的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
21.抑制人BACE与生理学配体相互作用的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
22.增加人α-分泌途径的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
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