WO2014079232A1 - 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用 - Google Patents

Abstract

公开了一种具有式（I）结构的7-氧代吡啶并嘧啶类化合物、或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。本申请的式（I）化合物及其药学上可接受的盐可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR，Her家族其他蛋白酶产生抑制作用，可用于制备抗肿瘤药物，并可以克服现有药物吉非替尼，厄洛替尼等诱发的耐药性。

Description

7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应用

技术领域

本发明属于化学医药领域，特别是涉及 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药用组合物和应 用。

背景技术

无论在世界范围内还是在中国， 以恶性肿瘤（癌症）、 心血管疾病以及糖尿病等为代表的 慢性病 （或者说非传染性疾病）， 却正在成为更主要的长期威胁。 2008年 5月 19日， 世界卫 生组织在其最新公布的报告中就明确指出，非传染性疾病正在成为人类最为致命的 "杀手" 。 其中， 癌症位列首位。 2004年， 全球有 740万人死于癌症， 其中， 中国的情况则更为严峻。 2008年 4月底公布的第三次全国死因回顾调查表明， 中国城乡居民的癌症死亡率在过去 30 年中增长了八成以上； 其中每四到五个死亡的中国人中就有一个人死于癌症。 中国每年死于 癌症的总人口， 接近 200万人。 近年来， 各种各样的治疗途径以及药物的发现虽对癌症患者 带来的希望， 但是常规治疗的弊端， 副作用大， 治疗效果不佳， 肿瘤预后复发， 转移等现象 迫切需要新的治疗技术来解决这类瓶颈作用。 国际医学界将分子分型基础上的个体化化疗和 靶向治疗看作是突破目前肺癌治疗瓶颈的希望所在。

肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤生长密切相关的关键分子通过化学或生物学手段选择性 杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。 靶向治疗的特点为： 特异性高， 选择性强， 毒副作用较轻； 联合应用时，它可加强传统化疗、放疗的疗效，减少术后复发。以伊马替尼甲磺酸盐 （STI571 ) ( Novartis, 2001 ) ， 吉非替尼 ( ZD1839 ) ( AstraZeneca, 2003 ) ， 厄罗替尼 ( 0SI774 ) (Genentech and OSIP, 2004) ， 索拉菲尼对甲苯磺酸盐 (Bay 43-9006 ) (Bayer and Onyx, 2005 ) ， 舒尼替尼苹果酸盐 （SU11248 ) ( Pfizer, 2006 ) 以及达沙替尼 （ BMS-354825 ) (Bristol-Myers Squibb, 2006 ) 为代表的靶向药物为肿瘤化疗开创了一个新时代。 肿瘤靶 向治疗在短短几年内得到了迅速发展。 肿瘤靶向治疗的出现已对传统给药观念和模式构成冲 击， 例如， 因毒副作用小靶向药物在 I期临床试验中往往无法达到剂量限制性毒性和最大耐 受剂量； 用靶向治疗药物时无需用最大耐受剂量即可达到满意疗效。 肿瘤靶向治疗是肿瘤治 疗的热点和发展趋势。

蛋白酪氨酸激酶 （PTKs ) 是一类能够催化多种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生 磷酸化， 进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。 人体内的 520多种蛋白激酶中大约有一半 是酪氨酸激酶（PTKs)。 它们在细胞内的信号传导通路中占据了十分重要的地位， 调节着细胞 体内生长、 分化、 死亡等一系列生理化过程。 蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一 系列疾病。 研究表明， 半数以上的原癌基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关。 蛋白 酪氨酸激酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱， 进而导致肿瘤发生。 此外， 酪氨酸激 酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移， 肿瘤新生血管的生成， 肿瘤的化疗抗药性密切相关。 以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物研发成为国际上的一个热点， 也是各国药物开发机构研 究投入的重点。

表皮生长因子受体 （EGFR), —种受体酪氨酸蛋白激酶， 调控了细胞的增值， 存活， 粘 连， 迁移与分化。 EGFR在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化， 比如肺癌， 乳腺癌， 前列腺 癌等。 EGFR是一种跨膜蛋白，其家族有四种亚型： EGFR-1 (后来被称为 EGFR, Erb_Bl或 Her_l)， HER-2 (Erb-B2，或 neu) , HER-3 (Erb_B3)， 禾 P HER-4 (Erb_B4)。 其中 EGFR禾 P Erb_B2的异 常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。 阻断 EGFR和 Erb-B2的活化已被临床验证 为主导的方法来靶向治疗肿瘤细胞。 以肺癌为例， EGFR在 50%的 NSCLC病例中有表达， 而且 其表达与预后不佳相关。 这两个因素使得 EGFR及其家族成员成为开展靶向治疗的主要候选 者。两种靶向 EGFR的小分子抑制剂， 吉非替尼和厄洛替尼， 得到了美国 FDA的快速批准用于 治疗晚期 NSCLC患者， 这些患者对常规化疗已经失去了反应。

早期的临床数据表明， 10%的 NSCLC患者对吉非替尼和厄洛替尼有反应。这种显著的临床 疗效可见于特定的患者群体， 包括非吸烟的东亚地区女性和表现为支气管肺泡性病理类型的 腺癌患者。 分子水平的分析表明， 在多数情况下， 对药物有反应的患者在编码 EGFR基因上带 有特定的突变。第 19外显子的第 747〜750位氨基酸的缺失占突变的 45%， 还有 10%的突变在 第 18和第 20外显子。 EGFR激酶结构域的突变高度激活激酶， 使得肿瘤细胞的生存对突变激 酶具有依赖性。 已有多项前瞻性临床研究证实， EGFR活化突变阳性的 NSCLC患者对 EGFR-TKI 的反应率显著高于 EGFR野生型 NSCLC患者， 无进展生存 （PFS) 期和总生存 （OS) 期也显著 延长。 但尽管如此， 大部分 EGFR突变阳性患者的 PFS不超过 12〜14个月， 即对 TKI发生了 耐药。 获得性耐药的机制及其临床应对策略成为靶向治疗领域的又一研究热点。

靶向 EGFR抑制剂耐药机制可分为两类： 耐药突变和旁路激活途径。 耐药机制 1 : T790M 突变是 EGFR 20外显子中的一个点突变， 是目前较为认可的耐药机制之一。 T790M导致 TKI 耐药的机制尚不完全清楚。 最初的研究显示， T790M可能改变了激酶区腺苷三磷酸 （ATP) 结 合口袋的晶体结构， 封闭了 TKI与激酶区的结合。 最新研究显示， L858R合并 T790M突变对 ATP的亲和力比单纯 L858R强， 而 TKI是 ATP竞争性激酶抑制剂， 故导致 TKI与激酶区结合 率降低。 关于 T790M的争议之一是， 该突变是在 TKI治疗后产生还是原本就存在、 经 TKI治 疗选择后才被发现。 最初， T790M只在 TKI治疗失败的 NSCLC患者标本中被发现， 但随后在 未经任何治疗的标本中也被发现， 故目前认为， 该突变也存在于未经 TKI治疗的肿瘤组织中， 但仅见于少数细胞克隆， 由于这些细胞克隆对 TKI的抵抗性而在治疗后被选择出来。与 T790M 相似的耐药突变还有 D761Y、 L747S和 T854A等， 这些突变统称为 "非 T790M继发突变" ， 其 总发生率低于 5%。 耐药机制 2 : MET扩增是 2007年发现的又一 EGFR-TKI获得性耐药机制。 MET是一种跨膜酪氨酸激酶受体。在对 TKI获得性耐药的 EGFR突变阳性 NSCLC患者中，约 20% 有野生型 MET基因扩增， 且大部分在治疗前无 MET扩增。 MET联合 ErbB家族成员， 绕过 EGFR 活化下游 AKT介导的信号通路， 促进肿瘤细胞生长， 抑制其凋亡。 在体外实验中， 通过 RNA 干扰技术抑制 MET信号通路， 可恢复耐药者对吉非替尼的敏感性。 同时抑制 EGFR和 MET, 可 克服 MET扩增介导的 TKI耐药。 其他还有些受体与 MET作用类似。 最近的体外 TKI耐药模型 显示， 胰岛素样生长因子 1受体 （IGF-1R) 也可绕过 EGFR, 激活其下游信号通路， 但由于技 术原因， 很难在患者标本中进行 IGF-1R活化检测。 这些绕过 EGFR、 激活其下游信号通路的 耐药机制统称为 "旁路激活途径" 。 对 TKI耐药的 EGFR突变阳性患者， 约 30%〜40%既无继 发突变， 也无 MET扩增， 这些患者的耐药机制还在探索中。

针对耐药性， 临床上采用的策略是： 策略 1， 继续使用 EGFR-TKI , 吉非替尼和厄洛替尼 的交叉使用。 总之， TKI进展后继续使用 TKI似有一定益处， 但获益程度非常有限。 策略 2， 开发新型 EGFR-TKI。 临床前研究显示， EGFR不可逆抑制剂可在体外抑制 T790M, 此后， 很多 EGFR不可逆抑制剂被研制出来，称为 "二代 EGFR-TKI " ，目前已从临床前研究逐渐走向临床， 研究较多的有 neratinib、 XL647、 BIBW 2992和 PF_00299804。 Neratinib是泛 ErbB (EGFR、 ErbB2和 ErbB3) 不可逆 TKI。 基于 I期研究结果， 目前正在开展临床研究， 探讨在吉非替尼 或厄洛替尼治疗后进展的 NSCLC患者中， neratinib ( 240 mg/d) 是否能克服 T790M突变或 MET扩增导致的 TKI耐药。 但一些临床前研究显示了不利结果， 一种 EGFR 19外显子缺失的 细胞株 PC-9在暴露于 neratinib时， 产生了 T790M突变； 在鼠 L858R-T790M肿瘤模型中， 单 用 neratinib未使肿瘤缓解。 故 neratinib对 T790M突变者是否有效尚不得知。 XL647能不 可逆抑制 EGFR、 HER2、 血管内皮生长因子受体 2 (VEGFR-2) 禾 P EphB4， 在 L858R-T790M突变 模型中， 可抑制肿瘤生长。 2008年， 一项关于 XL647的 II期临床研究初步显示， 在 34例吉 非替尼或厄洛替尼治疗缓解超过 3个月后发生疾病进展或伴有 T790M突变的 NSCLC患者中， 用 XL647 ( 300 mg/d) 治疗后， 仅 1例部分缓解， 该患者不吸烟， 19外显子缺失， 血浆中无 T790M突变； 而 T790M突变阳性的患者无一缓解， 大部分在 2个月内进展。 BIBW 2992是 EGFR 和 ErbB2的不可逆 TKI。 在 II期临床研究中， BIBW 2992使有 19外显子缺失， L858R、 L861Q 及 G719S/S768I突变患者出现缓解。 一项 BIBW 2992三线治疗化疗失败、 吉非替尼或厄洛替 尼获益后进展 NSCLC的临床研究正在开展。 BIBW 2992对比安慰剂， 三线治疗吉非替尼或厄 洛替尼治疗失败 NSCLC的随机 lib /III期临床研究也在进行中。 这些研究将有助于确定 BIBW 2992能否给吉非替尼或厄洛替尼耐药患者带来益处。 PF-00299804是泛 ErbB TKI抑制剂。 在 I期临床研究中， 1例 T790M突变阳性者出现疾病缓解。 PF- 00299804 ( 45 mg/d) 治疗 KRAS 野生型、 化疗和厄洛替尼治疗失败 NSCLC患者的 II期临床研究正在开展。 策略 3， 针对其他 靶点治疗。 由于 "旁路激活途径"在 EGFR-TKI耐药中发挥重要作用， 针对这些旁路的靶向药 物不断涌现。 MET-TKI可能在伴有 MET扩增的患者中发挥作用。 临床前研究显示， EGFR-TKI 与 MET-TKI联合， 对 EGFR突变阳性且伴有 MET扩增的细胞株有效， 但两者单独使用均无效。 一个重要的问题是， 约一半具有 MET扩增的患者同时具有 T790M突变， 故 MET-TKI可能需要 与 T790M抑制剂联合。 XL184是一种新型 TKI， 对 MET、 VEGFR-2和 RET有抑制作用。其他 MET 抑制剂， 如 ARQ197, PF- 2341066、 SGX523等， 也有相关临床研究在进行。 PF- 2341066是一 种选择性 c-MET和 ALK受体酪氨酸激酶抑制剂， 在 I期临床研究中展示了较好的肿瘤控制效 果， 尤其是对 ALK-EML4融合基因阳性患者。 关于 PF-2341066的 II /III期临床研究正在开展， 其已然成为靶向治疗领域的一个新热点。针对其他可能的旁路激活途径，一些药物，如 IGF-1R 抑制剂、 热休克蛋白 90抑制剂等的相关研究也在进行之中。 总之， 目前的 EGFR-TKI仍不能解决药物耐药性所引起的临床压力， 而且现有的药物多是 以喹唑啉或者喹啉胺类为基本母核的 EGFR可逆或不可逆抑制剂，其对野生型细胞的选择性差 带来的毒副作用也是不可避免的。 因此， 迫切需要新类型的， 尤其是新颖骨架的化合物来解 决耐药性， 选择性差等问题。

发明内容

基于此， 本发明的目的是提供一种 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物。

具体的技术方案如下：

具有式 （ I ) 结构的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体 或其前药分子：

( I )

其中， X任选自： CH或 N;

！^任选自：

1 ) H ;

2 ) Ci 院基； 3) 含 6-80个碳原子的芳基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基烷基；

5) 含 6-80个碳原子的芳杂环基； 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧; 任选自：

1 ) H;

2 ) Ci 院基；

R₃任选自：

1 ) H;

2 ) Ci 院基；

3) (TC₆环烷基；

4) Crc₅含氟烷基；

5) 含 6-20个碳原子的芳基；

6) 含 N- Crc₅烷基取代的取代基；

¾任选自：

1 ) H;

2 ) Ci 院基；

3) (TC₆环烷基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基；

5) 含 6-80个碳原子的芳基烷基；

6) 含 6-80个碳原子的芳杂环基； 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧;

7) .

R₆任选自：

1 ) H;

2 ) Ci 院基；

3) (TC₆环烷基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基；

5) 含 6-80个碳原子的芳基烷基；

6) .含 6-80个碳原子的芳杂环基； 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧; 任选自：

1 ) H;

2) 卤素； 3) 氨基， 羟基， 氰基，

4) Crc₅烷基；

5) (TC₆环烷基；

6) 芳基；

W任选自： CH₂， CH₂CH₂， 0， S， NH， NR; R为烷基或芳基；

R₇任选自：

1 ) H;

2) 卤素；

3 ) Ci C₅ 院基；

4) (TC₆ 环烷基；

5) 芳基。

在其中一些实施例中， 所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其 前药分子， 其具有式 （Π ) 结构：

( II )

其中， X任选自： CH或 Ν;

如上所述；

！^任选自：

1 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

2) 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基； 3)

A₂ N A₄，_Al， A₂， A₃， A₄， A₅任选自： _H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲基， 氰基， 硝基， N，N-二甲基氨基乙氧基， N，N-二甲基氨基丙氧基， 2- (N-甲基哌嗪基） 乙氧基， 2- (N-乙酰基哌嗪基） 乙氧基， 2-吗啡啉基乙氧基， 2-硫啡啉基乙氧基， 2-哌啶基 乙氧基， 2-四氢吡咯基乙氧基， N-甲基哌嗪基， 吗啡啉基， 硫啡啉， 哌啶， 四氢吡咯， 咪唑， 3-N，N-二甲基四氢吡咯， 4-N，N-二甲基哌啶， 4-乙酰基哌嗪， 1-甲基 -4- (哌嗪 _4_取代） 哌 啶， 4- (4-甲基哌嗪 -1-取代） 甲基， 1-甲基哌啶 -4-氨基， 4-哌嗪 -2-酮， 1-甲基 -4-哌嗪 -2- 酮， 以及上述基团形成的酯， 酰胺， 砜， 亚砜， 脲；

任选自：

1) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基； R₃任选自：

1) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基；

3) 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基；

4) 一氟甲基， 二氟甲基， 三氟甲基；

5) 苯基， 联苯基；

6) N，N-二甲基；

¾任选自：

1) H;

2) 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基；

3)

，_Al， A₂， A₃， A₄， A₅任选自： _H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲基； Y、

4)

, A₂" 、N' 、A₄，_Ai， A₂, A₃， A₄， A₅任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲

5)

M壬选自

1 ) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

3) 基， 环戊基， 环己基；

4)

， A_1; A₂， A₃， A₄， A₅ 任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙 基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基。

在其中一些实施例中， 所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其 前药分子， 其具有式 （III) 结构：

( III)

i, ， R3, 如上所述;

8, 任选自：

1 ) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基; 〇 〇

3 ) ^K10^ M R 10 人 R 10

M任选自： CH₂， CH₂CH₂， 0， S， NH， NR; R为烷基或芳基；

。任选自： OOSMM

1) H;

2) 卤素；

3 ) Ci C₅ 院基；

4) (TC₆ 环烷基；

5) 芳基。

在其中一些实施例中， 所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其 前药分子， 其具有式 （IV) 结构：

(IV)

^任选自：

1) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

^^ 任选自！!， 氟 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基， 氰基； A₂， A₃， 任选自： H, 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异 戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三 氟甲基， 氰基， 硝基， N，N-二甲基氨基乙氧基， N，N-二甲基氨基丙氧基， 2- (N-甲基哌嗪基） 乙氧基， 2- (N-乙酰基哌嗪基） 乙氧基， 2-吗啡啉基乙氧基， 2-硫啡啉基乙氧基， 2-哌啶基 乙氧基， 2-四氢吡咯基乙氧基， N-甲基哌嗪基， 吗啡啉基， 硫啡啉， 哌啶， 四氢吡咯， 咪唑， 3-N，N-二甲基四氢吡咯， 4-N，N-二甲基哌啶， 4-乙酰基哌嗪， 1-甲基 -4- (哌嗪 _4_取代） 哌 啶， 4- ( 4-甲基哌嗪 -1-取代） 甲基， 1-甲基哌啶 -4-氨基， 4-哌嗪 -2-酮， 1-甲基 -4-哌嗪 -2- 酮， 以及上述基团形成的酯， 酰胺， 砜， 亚砜， 脲；

任选自：

1 ) H;

2 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基； R₃任选自：

1 ) H;

2 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊基；

3 ) 环丙基；

4) 一氟甲基， 二氟甲基， 三氟甲基；

5 ) 苯基， 联苯基；

6 ) N，N-二甲基；

¾任选自：

1 ) H

， i, A₂, A₃， A₄， A₅ 任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基； 3 )

、Ν , A A₂， A₃， A₄， A₅ 任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧 基， 乙 ， ， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基；

R₆任选自

1 ) H ;

2 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

3 ) 苯基

Rn, R₁₂， R₁₃任选自:

1 ) H;

2 ) 甲基， 乙基。

本发明的另一目的是提供一种治疗肿瘤的药用组合物。

具体的技术方案如下：

一种治疗肿瘤的药用组合物， 其由上述 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或其药学上可接受的 盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。

本发明的另一目的是提供上述 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物的应用。

具体的技术方案如下：

上述 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子在制 备治疗肿瘤的药物中的应用。

在其中一些实施例中， 所述肿瘤为非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺 癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 胃肠间质瘤、 白血病、 组织细胞性淋 巴癌、 鼻咽癌中的任一种。

本发明涉及具有通式（ I )结构特征的嘧啶并嘧啶酮类化合物， 可以抑制多种肿瘤细胞， 尤其是能够选择性作用于 EGFR L858R/T790M 以及 EGFR E745_A750/T790M肺癌细胞。 对比野 生型癌细胞， 该类化合物的 IC50要高 10倍， 100倍甚至 1000倍的数量级差别。 该类化合物 是一类新颖的能够克服现有 EGFR-TKI耐药的并具有选择性的蛋白激酶抑制剂。 本发明涉及的化合物及其药学上可接受的盐， 可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长， 并对 EGFR, Her 家族其他蛋白酶产生抑制作用， 可用于制备抗肿瘤药物， 并可以克服现有药物吉 非替尼， 厄洛替尼等诱发的耐药。 如本领域技术人员所理解的， 本申请所涉及的化合物及其 药学可接受的盐可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过渡增殖性疾病。

具体实施方式

本发明所述化学物中， 当任何变量 （例如 、 R等） 在任何组分中出现超过一次， 则其 每次出现的定义独立于其它每次出现的定义。 同样， 允许取代基及变量的组合， 只要这种组 合使化合物稳定。 自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环原子上。 如果环系统为多环， 其意味着这种键仅连接到邻近环的任何适当的碳原子上。 要理解本领域 普通技术人员可选择本发明化合物的取代基及取代型式而提供化学上稳定的并可通过本领域 技术和下列提出的方法自可容易获得的原料容易的合成的化合物。 如果取代基自身被超过一 个基团取代，应理解这些基团可在相同碳原子上或不同碳原子上，只要使结构稳定.短语 "任 选被一个或多个取代基取代"被认为与短语 "任选被至少一个取代基取代"相当且在此情况 下优选的实施方案将具有 0-3 个取代基。

本文所用术语 "烷基"和 "亚烷基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱 和脂肪烃基。 例如， "d-Cs烷基 "中" d-C₅ "的定义包括以直链或支链排列的具有 1、 2、 3、 4、 或 5个碳原子的基团。 例如， " d-C₅烷基 "具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 叔丁基、 异丁基、 戊基。 术语 "环烷基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。 例如 "环烷基"包括环丙基、 甲基-环丙基、 2， 2 -二甲基-环丁基、 2 -乙基-环戊基、 环己 基等。

本文所用术语 "芳杂环基"代表环中多达 6个原子的稳定的单环或每个环中多达 6个原 子双环碳环， 其中至少一个环为芳香环且含有 1- 4个选自 0 、 N和 S 的杂原子。 本定义范 围内的芳杂环基包括但不限于： 咪唑基、 三唑基、 吡唑基、 呋喃基、 噻吩基、 噁唑基、 异噁 唑基、 吡嗪基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基。对于下列芳杂环基的定义， "芳杂环基" 也理解为包括任何含有氮的芳杂环基的 N-氧化物衍生物。 在芳杂环基取代基是双环的且含有 —个环为非芳香性或不含有杂原子的例子中， 应理解各自经芳香环或经含杂原子环连接。

本文中所用术语 "杂环"或 "杂环基"是指含有 1 - 4个选自 0 、 N和 S 的杂原子的 5 元 - 6元芳香性或非芳香性杂环， 且包括双环基团。 "杂环基" 因此包括上面提及的芳杂环 基， 也包括其二氢化及四氢化类似物。 "杂环基"进一步的实施例包括但不限于： 咪唑基、 吲哚基、 异噻唑基、 异噁唑基、 噁二唑基、 噁唑基、 氧杂环丁烷基 （oxetanyl )、 吡喃基、 吡 嗪基、 吡唑基、 哒嗪基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡咯基、 喹噁啉基、 四唑基、 噻二唑基、 噻唑基、 噻吩基、 三唑基、 1， 4一二噁烷基、 吡咯烷基、 二氢咪唑基、 二氢异噁唑基、 二氢异噻唑基、 二氢噁二唑基、 二氢噁唑基、 二氢吡嗪基、 二氢吡唑基、 二氢吡啶基、 二氢嘧啶基、 二氢吡 咯基、 二氢四唑基、 二氢噻二唑基、 二氢噻唑基、 二氢噻吩基、 二氢三唑基、 二氢氮杂环丁 烷基、 四氢呋喃基和四氢噻吩基， 及其 N-氧化物。 杂环取代基的连接可通过碳原子或通过杂 原子实现.

在一个实施方案中， 杂环选自咪唑基、 吡啶基、 1-吡咯烷酮、 2-哌啶酮、 2-嘧啶酮、 2-吡咯 烷酮、 噻吩基、 噁唑基、 三氮唑基、 异噁唑基。

正如本领域技术人员所理解的， 本文中所用 "卤素" （ "halo" )或 "卤素 "意指包括 氯、 氟、 溴和碘。

除非另有定义， 烷基、 环烷基、 芳基、 杂芳基和杂环基取代基可为未被取代的或取代的。 例如， （ d - C₆ )烷基可被一个、 两个或三个选自 0H、 卤素、 烷氧基、 二烷基氨基或杂环基 例如吗啉基、 哌啶基等的取代基取代。

本发明包括式 I -in化合物的游离形式， 也包括其药学上可接受的盐及立体异构体。本文 中一些特定的示例性化合物为胺类化合物的质子化了的盐。 术语 "游离形式"指以非盐形式 的胺类化合物。 包括在内的药学上可接受盐不仅包括本文所述特定化合物的示例性盐， 也包 括所有式 I -III化合物游离形式的典型的药学上可接受的盐。可使用本领域已知技术分离所述 化合物特定盐的游离形式。 例如， 可通过用适当的碱稀水溶液例如 NaOH稀水溶液、 碳酸钾 稀水溶液、 稀氨水及碳酸氢钠稀水溶液处理该盐使游离形式再生。 游离形式在某些物理性质 例如在极性溶剂中溶解度上与其各自盐形式多少有些区别， 但是为发明的目的这种酸盐及碱 盐在其它药学方面与其各自游离形式相当。

可通过常规化学方法自含有碱性部分或酸性部分的本发明化合物合成本发明的药学上可 接受的盐。 通常， 通过离子交换色谱或通过游离碱和化学计算量或过量的所需盐形式的无机 或有机酸在适当溶剂或多种溶剂的组合中反应制备碱性化合物的盐。 类似的， 通过和适当的 无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。

因此， 本发明化合物的药学上可接受的盐包括通过碱性本发明化合物和无机或有机酸反 应形成的本发明化合物的常规无毒盐。 例如， 常规的无毒盐包括得自无机酸例如盐酸、 氢溴 酸、 硫酸、 氨基磺酸、 磷酸、 硝酸等的盐， 也包括自有机酸例如乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 乙醇 酸、 硬脂酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 扑酸、 马来酸、 羟基马来酸、 苯 乙酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 水杨酸、 对氨基苯磺酸、 2 —乙酰氧基一苯甲酸、 富马酸、 甲苯磺 酸、 甲磺酸、 乙烷二磺酸、 草酸、 羟乙基磺酸、 三氟乙酸等制备的盐。

如果本发明化合物为酸性的， 则适当的 "药学上可接受的盐"指通过药学上可接受的无 毒碱包括无机碱及有机碱制备的盐. 得自无机碱的盐包括铝盐、 铵盐、 钙盐、 铜盐、 铁盐、 亚铁盐、 锂盐、 镁盐、 锰盐、 亚锰盐、 钾盐、 钠盐、 锌盐等。 特别优选铵盐、 钙盐、 镁盐、 钾盐和钠盐。 得自药学上可接受的有机无毒碱的盐， 所述碱包括伯胺、 仲胺和叔胺的盐， 取 代的胺包括天然存在的取代胺、 环状胺及碱性离子交换树脂例如精氨酸、 甜菜碱、 咖啡因、 胆碱、 N， N '一二苄基乙二胺、 二乙胺、 2 —二乙基氨基乙醇、 2—二甲基氨基乙醇、 氨基 乙醇、 乙醇胺、 乙二胺、 N—乙基吗啉、 N —乙基哌啶、 葡萄糖胺、 氨基葡萄糖、 组氨酸、 羟钴胺、 异丙基胺、 赖氨酸、 甲基葡萄糖胺、 吗啉、 哌嗪，哌啶、 呱咤、 多胺树脂、 普鲁卡因、 嘌吟、 可可碱、 三乙胺、 三甲胺、 三丙胺、 氨基丁三醇等。

Berg 等， "Pharmaceutical Salts, " J. Pharm. Sci.， 1977： 66： 1— 19 更详细描 述了上文所述药学上可接受的盐及其它典型的药学上可接受的盐的制备。

由于在生理条件下化合物中脱质子化的酸性部分例如竣基可为阴离子的， 而这种带有的 电荷然后可被内部带有阳离子的质子化了的或烷基化的碱性部分例如四价氮原子平衡抵消， 所以应注意本发明化合物是潜在的内盐或两性离子。

除在文献中已知的或在实验程序中例证的标准方法外， 可采用如下列方案中显示的反应 制备本发明化合物。 因此， 下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任何 特定的取代基。 方案中显示的取代基数目并不必需符合权利要求中所用的数目， 且为清楚起 见， 显示单取代基连接到在上文中式 I 的定义下允许有多取代基的化合物上。

方 案

如发明所述式 I -III化合物， 本领域的技术人员可以根据现有技术和所具备的常识， 可以 由 4-氯 -2-甲巯基嘧啶 -5-碳酸乙酯或者 2， 4-二氯 -5-溴嘧啶为起始原料通过几步反应合成。 (具体合成步骤见实施例 1， 9， 32等）

在一个实施方案中，本申请提供了一种利用具有式 I -III的化合物及其药学可接受的盐治 疗人或其它哺乳动物肿瘤等过渡增殖性疾病或症状。

在一个实施方案中， 本申请所设计的化合物及其药学可接受的盐可以用于治疗或控制非 小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 胃肠间质瘤、 白血病、 组织细胞性淋巴癌、 鼻咽癌等过渡增殖性疾病。

药物代谢物及前药

本申请所涉及的化合物及其药学可接受的盐的代谢产物， 以及可以在体内转变为本申请 所涉及的化合物及其药学可接受的盐的结构的前药， 也包含在本申请的权利要求中。

联合用药

式 I -III化合物可以与已知的治疗或改进相似病状的其它药物联用。 联合给药时， 原来 药物的给药方式&剂量保持不变， 而同时或随后服用式 I -III化合物。 当式 I -III化合物与其 它一种或几种药物同时服用时， 优选使用同时含有一种或几种已知药物和式 I化合物的药用 组合物。 药物联用也包括在重叠的时间段服用式 I -in 化合物与其它一种或几种已知药物。 当式 I -III 化合物与其它一种或几种药物进行药物联用时， 式 Ι -ΠΙ 化合物或已知药物的剂 量可能比它们单独用药时的剂量较低。

可以与式 I -III 化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局限为：

雌激素受体调节剂、 雄激素受体调节剂、 视网膜样受体调节剂、 细胞毒素 /细胞抑制剂、 抗增殖剂、 蛋白转移酶抑制剂、 HMG-CoA还原酶抑制剂、 HIV蛋白激酶抑制剂、 逆转录酶抑制 齐 U、 血管生成抑制剂、 细胞增殖及生存信号抑制剂、 干扰细胞周期关卡的药物和细胞凋亡诱 导剂， 细胞毒类药物、 酪氨酸蛋白抑制剂、 EGFR抑制剂、 VEGFR抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋 白抑制剂、 Bcr-Abl抑制剂， c-Kit抑制剂， Met抑制剂， Raf抑制剂， MEK抑制剂， MMP抑 制剂， 拓扑异构酶抑制剂、 组氨酸去乙酰化酶抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 CDK抑制剂， Bcl-2 家族蛋白抑制剂， MDM2家族蛋白抑制剂、 IAP家族蛋白抑制剂、 STAT家族蛋白抑制剂、 PI3K 抑制剂、 AKT抑制剂、 整联蛋白阻滞剂、 干扰素 _α、 白介素 -12、 C0X-2抑制剂、 ρ53、 ρ53激 活剂、 VEGF抗体、 EGF抗体等。

在一个实施方案中， 可以与式 I -III化合物进行药物联用的药物或活性成分包括但不局 限为： 阿地白介素、 阿仑膦酸、 干扰素、 阿曲诺英、 别嘌醇、 别嘌醇钠、 帕洛诺司琼盐酸盐、 六甲蜜胺、 氨基格鲁米特、 氨磷汀、 氨柔比星、 安丫啶、 阿纳托唑、 多拉司琼、 aranesp 、 arglabin 、 三氧化二砷、 阿诺新、 5 -氮胞苷、 硫唑嘌吟、 卡介苗或 tice 卡介苗、 贝他定、 醋酸倍他米松、 倍他米松磷酸钠制剂、 贝沙罗汀、 硫酸博来霉素、 溴尿甘、 bortezomib、 白 消安、 降钙素、 阿来佐单抗注射剂、 卡培他滨、 卡铂、 康士得、 cefesone 西莫白介素、 柔 红霉素、 苯丁酸氮芥、 顺铂、 克拉屈滨、 克拉屈滨、 氯屈磷酸、 环磷酰胺、 阿糖胞昔、 达卡 巴嗪、 放线菌素 D、 柔红霉素脂质体、 地塞米松、 磷酸地塞米松、 戊酸雌二醇、 地尼白介素 2 、 狄波美、 地洛瑞林、 地拉佐生、 己烯雌酚、 大扶康、 多西他奇、 去氧氟尿苷、 阿霉素、 屈大麻酚、 钦 -166-壳聚糖复合物、 eligard、 拉布立酶、 盐酸表柔比星、 阿瑞吡坦、 表阿霉 素、 阿法依伯汀、 红细胞生成素、 依铂、 左旋咪唑片、 雌二醇制剂、 17- β -雌二醇、 雌莫司 汀磷酸钠、 炔雌醇、 氨磷汀、 羟磷酸、 凡毕复、 依托泊甙、 法倔唑、 他莫昔芬制剂、 非格司 亭、 非那司提、 非雷司替、 氟尿苷、 氟康唑、 氟达拉滨、 5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、 5- 氟尿嘧啶、 氟甲睾酮、 氟他胺、 福麦斯坦、 Ι- β -D-阿糖呋喃糖胞噻啶 -5 ' -硬脂酰磷酸酯、 福莫司汀、 氟维司群、 丙种球蛋白、 吉西他滨、 吉妥单抗、 甲磺酸伊马替尼、 卡氮芥糯米纸 胶囊剂、 戈舍瑞林、 盐酸格拉尼西隆、 组氨瑞林、 和美新、 氢化可的松、 赤型-羟基壬基腺嘌 吟、 羟基脲、 替坦异贝莫单抗、 伊达比星、 异环磷酰胺、 干扰素 α 、 干扰素 - α 2 、 干扰素 α - 2Α 、 干扰素 α -2Β 、 干扰素 a -nl 、 干扰素 α -_η3 、 干扰素 β、 干扰素 γ _la 、 白 细胞介素 -2 、 内含子 A 、 易瑞沙、 依立替康、 凯特瑞、 硫酸香菇多糖、 来曲唑、 甲酰四氢 叶酸、 亮丙瑞林、 亮丙瑞林醋酸盐、 左旋四咪唑、 左旋亚叶酸钙盐、 左甲状腺素钠、 左甲状 腺素钠制剂、 洛莫司汀、 氯尼达明、 屈大麻酚、 氮芥、 甲钴胺、 甲羟孕酮醋酸酯、 醋酸甲地 孕酮、 美法仑、 酯化雌激素、 6-琉基嘌吟、 美司钠、 氨甲蝶吟、 氨基乙酰丙酸甲酯、 米替福 新、 美满霉素、 丝裂霉素 C、 米托坦、 米托葱醌、 曲洛司坦、 柠檬酸阿霉素脂质体、 奈达铂、 聚乙二醇化非格司亭、 奥普瑞白介素、 neupogen 、 尼鲁米特、 三苯氧胺、 NSC-631570 、 重组人白细胞介素 l- β 、 奥曲肽、 盐酸奥丹西隆、 去氢氢化可的松口服溶液剂、 奥沙利铂、 紫杉醇、 泼尼松磷酸钠制剂、 培门冬酶、 派罗欣、 喷司他丁、 溶链菌制剂、 盐酸匹鲁卡品、 毗柔比星、 普卡霉素、 卟吩姆钠、 泼尼莫司汀、 司替泼尼松龙、 泼尼松、 倍美力、 丙卡巴脐、 重组人类红细胞生成素、 雷替曲塞、 利比、 依替膦酸铼 -186、 美罗华、 力度伸 -Α、 罗莫肽、 盐酸毛果芸香碱片剂、 奥曲肽、 沙莫司亭、 司莫司汀、 西佐喃、 索布佐生、 唬钠甲强龙、 帕 福斯酸、 干细胞治疗、 链佐星、 氯化锶 -89 、 左旋甲状腺素钠、 他莫昔芬、 坦舒洛辛、 他索 那明、 tastolactone、 泰索帝、 替西硫津、 替莫唑胺、 替尼泊苷、 丙酸睾酮、 甲睾酮、 硫鸟 嘌吟、 噻替哌、 促甲状腺激素、 替鲁膦酸、 拓扑替康、 托瑞米芬、 托西莫单抗、 曲妥珠单抗、 曲奥舒凡、 维 A酸、 甲氨喋吟片剂、 三甲基密胺、 三甲曲沙、 乙酸曲普瑞林、 双羟萘酸曲普 瑞林、 优福定、 尿苷、 戊柔比星、 维司力农、 长春碱、 长春新碱、 长春酰胺、 长春瑞滨、 维 鲁利秦、 右旋丙亚胺、 净司他丁斯酯、 枢复宁、 紫杉醇蛋白质稳定制剂、 acolbifene 、 干 扰素 r-lb、 affinitak , 氨基喋吟、 阿佐昔芬、 asoprisni l、 阿他美坦、 阿曲生坦、 BAY 43-9006 、 阿瓦斯丁、 CCI-779 、 CDC-501 、 西乐葆、 西妥昔单抗、 克立那托、 环丙孕酮 醋酸酯、 地西他滨、 DN-101 、 阿霉素 -MTC 、 dSLIM 、 度他雄胺、 edotecarin 、 依氟鸟 氨酸、 依喜替康、 芬维 A 胺、 组胺二盐酸盐、 组氨瑞林水凝胶植入物、 钬 -166 D0TMP 、 伊 班膦酸、 干扰素 Y、 内含子 -PEG、 ixab印 i lone、 匙孔形血蓝蛋白、 L-651582、 兰乐肽、 拉索昔芬、 l ibra、 lonafamib、米泼昔芬、米诺屈酸酯、 MS-209、脂质体 MTP-PE、 MX-6、 那法瑞林、 奈莫柔比星、 新伐司他、 诺拉曲特、 奥利默森、 onco-TCS、 osidem 、 紫杉醇聚 谷氨酸酯、 帛米酸钠、 PN-401 、 QS-21 、 夸西洋、 R - 1549 、 雷洛昔芬、 豹蛙酶、 13- 顺维 A酸、 沙铂、 西奥骨化醇、 T- 138067 、 tarceva、 二十二碳六烯酸紫杉醇、 胸腺素 α ΐ 、 嘎唑呋林、 tipifarnib 、 替拉扎明、 TLK-286 、 托瑞米芬、 反式 MID_lo7R 、 伐司 朴达、 伐普肽、 vatalanib 、 维替泊芬、 长春氟宁、 Z-100和唑来麟酸或它们的组合。

以下实施例对本发明做进一步的描述， 但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。

实施例 1

/H3- ( 6-苄基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4 ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2，3-t] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基）丙烯酰胺 （XTF-203 )

步骤 1 4- (3-叔丁氧羰基氨基苯胺） -2-甲巯基嘧啶 -5-碳酸乙酯 （1 )

1

4-氯 -2-甲巯基嘧啶 -5-碳酸乙酯 （23. 3g， lOOmmol ) ， N-Boc间苯二胺 （20. 8g， 1. Oeq) ， K₂C0₃ (27. 6g, 2. Oeq)溶于 300ml无水 DMF中， 氮气保护下， 加热至 80°C， 搅拌过夜。 冷却至 室温，搅拌下加入 1000ml冰水，大量固体析出。减压过滤，真空干燥得白色固体 38. 8g (96%)。

¾ NMR (400Hz, CDC1₃) δ 10. 37 (s， 1Η) , 8. 76 (s, 1H)， 7. 90 (s, 1H) , 7. 34 (d， J = 8. 0 Hz, 1H)， 7. 24 (t, / = 8. 0 Hz, 1H)， 7. 02 (d, / = 8. 0 Hz, 1H )， 6. 53 (s， 1H) , 4.38 (q, J Ί.2, 14.4 Hz, 2H)， 2.55 (s， 3H)， 1.52 (s， 9H)， 1.40 (t， = 7.2 Hz, 3H) . 步骤 2 (叔丁基 _3-(5- (羟甲基) -2- -4-取代氨基） 苯甲酰胺碳酸酯） （2)

4- (3-叔丁氧羰基氨基苯胺） -2-甲巯基嘧啶 -5-碳酸乙酯 （20.2g， 50mmol) 溶于 500ml 无水 THF， 冷却至 -40°C， 2M的四氢铝锂 （50ml， 2. Oeq) 慢慢滴加到上述反应液中， 升温至 室温， 继续搅拌 2h。 冰浴下， 滴加 20ml甲醇淬灭反应， 加饱和 NaHC0₃溶液使氢氧化铝析出， 使用硅藻土减压过滤， 浓缩溶剂， 柱层析分离得黄色固体 10.33g (57%)。

¾ NMR (400Hz, CDC1₃) δ 8.02 (s， 1Η)， 7.86 (s， 1H)， 7.80 (s， 1H)， 7.36 (dd， J = 1.2, 8.0 Hz, 1H)， 7.22 (t， = 8.0 Hz, 1H)， 6.95 (dd， = 1.2, 8.0 Hz, 1H )， 6.52 (s， 1H)， 4.61 (s， 2H)， 2.52 (s， 3H)， 1.52 (s， 9H) .

步骤 3. 3- ((5-甲酰基 -2- (甲巯 ） 嘧啶 -4-取代） 氨基） 苯基） 氨基甲酸叔丁酯 （3)

叔丁基 -3- (5- (羟甲基) -2- (甲巯基)嘧啶 -4-取代氨基）苯甲酰胺碳酸酯（10g， 27.6mmol) 溶于 300ml DCM中， 分批加入活性 Mn0₂ (24g， 10eq) , 室温搅拌过夜。 使用硅藻土减压过滤， 加压下蒸发溶剂得黄色固体 8.36g(84%)。

¾ NMR (400Hz, CDC1₃) δ 10.61 (s， 1H)， 9.77 (s， 1H)， 8.43 (s， 1H)， 7.98 (s， 1H)， 7.36 (dd， = 0.8, 8.0 Hz, 1H)， 7.25-7.29 (m， 1H)， 7.03 (dd， = 1.2, 8.0 Hz, 1H)， 6.51 (s， 1H)， 2.59 (s， 3H)， 1.53 (s， 9H) .

步骤 4 (3- (6-苯基 -2- (甲巯基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基）氨基 甲酸叔丁酯 （4)

Ar保护下将（Me₃Si)₂NLi(lM in THF) (6mL， 3eq) 加入 5mL干燥的 THF中， _78°C低温反 应器中搅拌 5分钟， 将 3 苯丙酸乙 ® (L06mU 3eq) 缓慢加入到体系中， _78°C搅拌 20分 钟， 将化合物 3 ( 720mg, 2mmol, leq, 稀释在 5mL干燥的 THF中） 加入到反应体系中， 继续 搅拌一个小时， 缓慢升至室温搅拌过夜。 往体系中加入 5mL饱和 NH₄C1 溶液和 20mL DCM搅 拌 2分钟， 萃取分离得有机相， 用饱和 NaCl溶液洗涤有机相一次， 无水 N¾S0₄干燥， 减压蒸 出 DCM， 加入 10mL 乙酸乙酯， 减压过滤淡黄色不溶物， 即产物 347mg (36. 6%)。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 9. 55 (s， 1H)， 8. 87 (s， 1H)， 7. 72 (s， 1H)， 7. 46 (s， 1H)， 7. 44-7. 37 (m, 2H)， 7. 35—7· 32 (m, 4H)， 7. 27—7· 22 (m, 1H)， 6. 90 (d， J=7. 2Hz， 1H)， 3. 86 (s， 2H)， 2. 19 (s， 3H)， 1. 45 (s， 9H) .

步骤 5 ( 3- ( 6-苯基 -2- (甲砜基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基）氨基 甲酸叔丁酯 ( 5 )

将化合物 4 ( 118. 6mg， 0. 25mmol, leq) 溶入 10mL DCM中， 冰浴中 10分钟内中分批加 入 m-CPBA (85%， 152. 27mg, 3eq) , 缓慢升至室温搅拌过夜， 加入 5mL饱和 Na₂S₂0₃溶液继续搅 拌半小时， 萃取分离得有机相， 用饱和 NaHC0₃溶液洗两次， 再用饱和 NaCl溶液洗涤一次， 无 水 Na₂S0₄干燥。 旋干得白色固体 101mg (80%)。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 9. 59 (s， 1H)， 9. 27 (s， 1H)， 7. 88 (s， 1H)， 7. 56 (s， 1H)， 7. 45-7. 41 (m, 2H)， 7. 37-7. 34 (m, 4H)， 7. 29-7. 24 (m, 1H)， 6. 94-6. 92 (m, 1H)， 3. 95 (s, 2H)， 3. 13 (s， 3H)， 1. 45 (s， 9H) .

步骤 6. ( 3- ( 6-苯基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡 啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 m -基） 基） 氨基甲酸叔丁酯 （6 )

将化合物 5 ( 303. 94mg， 0. 6mmol, leq), 2_甲氧基 _4_ (4-甲基哌嗪 _1_取代）苯胺（ 133mg， 1. Oeq) ， TFA ( 48 μ 1, 1. Oeq) 加入到 5mL仲丁醇中， 加热至 110°C封管反应 24h。 降至室 温， 旋干仲丁醇， DCM溶解， 用饱和 NaHC0₃溶液洗涤一次次， 再用饱和 NaCl溶液洗涤一次， 无水 N¾S0₄干燥。 旋干得粗产物 6。 未经进一步处理直接用于下一步反应。

步骤 7 8- ( 3-氨基苯基） -6-苄基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） 吡啶并 [2，3-t ]嘧啶 -7 ( 8氢） - （7 )

将步骤 6得到产物加入 2mL DCM中， 加入 2mL TFA室温搅拌过夜， 减压蒸出溶剂， 往体 系中缓慢滴加饱和 NaHC0₃溶液至 pH大于 7， 减压过滤得固体， 柱层析得黄色固体 97mg (两步 产率 30%)。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 8. 65 (s, 1H)， 7. 99 (s, 1H)， 7. 61 (s, 1H)， 7. 46 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 30-7. 34 (m, 4H)， 7. 21-7. 24 (m, 1H)， 7. 17 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 71 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 55 (d, J=2. 4Hz, 1H)， 6. 36— 6. 39 (m， 2H)， 6, 15 (brs, 1H)， 5. 24 (s, 2H)， 3. 81 (s, 2H)， 3. 78 (s, 3H)， 3. 05 (t, J=4. 8Hz， 4H)， 2. 45 (t, J=4. 8Hz， 4H)， 2. 22 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 548. 2 [M + H] +

步骤 8 /H3- ( 6-苄基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4 ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡 啶并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取 ） 苯基)丙烯酰胺

将化合物 7 ( 97mg， 0. 177mmol, 1. Oeq)加入 5mL DCM中，滴加 DIPEA( 0. 062mL， 2. 0 eq), 0°C 搅拌下向体系中缓慢滴加丙烯酰氯 （0. 030mL， 2. Oeq) ，滴加完毕继续冰浴中搅拌 3小时。 旋 干柱层析分离得黄色固体 79. 8mg (75%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s， 1Η)， 8. 68 (s， 1H)， 7. 87 (d， J=8. 0Hz, 1H)， 7. 64 (s， 1H)， 7. 57 (s， 1H)， 7. 50 (t， J=8. 0Hz, 1H)， 7. 32—7. 31 (m， 4H)， 7. 29 (d， J=8. 8Hz, 1H)， 7. 25-7. 20 (m， 1H)， 7. 01 (d， J=8. 0Hz, 1H)， 6. 51 (d， J=2. 0Hz, 1H)， 6. 46 (dd， J=10. 0, 16. 8Hz， 1H)， 6. 26 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H)， 6. 02 (brs, 1H)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. 0Hz, 1H)， 3. 83 (s， 2H)， 3. 76 (s， 3H)， 3. 02 (m， 4H)， 2. 45 (m， 4H)， 2. 24 (s， 3H) . LCMS (ESI)： m/z 602. 3 [M + H] +

实施例 2

/H3- ( 2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） 7-氧代 -6-苯基吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基）丙烯 （XTF-251 )

合成方法如实施例 1。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 39 (s, IH)， 8. 81 (s, IH)， 8. 20 (s, IH)， 8. 12 (s, IH)， 7. 90 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 71 (d, J=7. 6Hz, IH)， 7. 66 (s, IH)， 7. 53 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 43 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 36 (t, J=7. 2Hz， IH)， 7. 33 (d, J=8. 8Hz， IH)， 7. 08 (d, J=7. 6Hz， IH)， 6. 53 (d, J=2. OHz, IH)， 6. 49 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 04 (brs, 1H)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. 0, IH)， 3. 78 (s, 3H)， 3. 06 (m, 4H)， 2. 29 (m, 4H) LCMS (ESI)： m/z 588. 0 [M + H] +

实施例 3

( 6-苄基 -2- ( ( 4- ( 4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲基苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并

[2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基）丙烯酰胺 （XTF-230 )

合成方法如实施例 1。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 29 (s, IH)， 8. 76 (s, IH)， 8. 64 (s, IH)， 7. 75 (d, J=8. 4Hz 1H)， 7. 62 (s, 1H)， 7. 55 (s, IH)， 7. 42 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 30-7. 34 (m, 4H)， 7. 06- 7. 24 (m: 1H)， 7. 06 (brs, IH)， 6. 95 (d, J=7. 6Hz, IH)， 6. 63 (s, IH)， 6. 48 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH) 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz, IH)， 5. 79 (dd, J=10. 0, 2. OHz, IH)， 3. 81 (s, 2H)， 3. 56 (d, J=6. 4Hz, 2H)， 2· 50- 2· 57 (m， 2H)， 2. 12- 2. 18 (m， 7H)， 2. 06 (s, 3H)， 1. 77-1. 80 (m, 2H)， 1. 38-1. 46 (m, 2H) . LCMS (ESI)： m/z 614. 3 [M + H] +

实施例 4

N~ ( 3- ( 6- ( 3-氯 -4-氟苯基） -2- ( ( 4- ( 4- (二甲氨基） 哌啶 _1_基） -2-甲基苯基） 氨基） 7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-229)

合成方法如实施例 1。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10.29 (s, IH)， 8.79 (s, IH)， 8.66 (s, IH)， 7.56- 7.74 (m， 3H)， 7.52-7.56 (m, 2H)， 7.42 (t, J=8. OHz, IH)， 7.32- 7.37 (m， 2H)， 7.06 (m, IH)， 6.94 (d, J=6.8Hz, 1H)， 6.63 (s, IH)， 6.48 (dd, J=10.0, 16.8Hz， IH)， 6.28 (dd, J=2.0, 16.8Hz， IH)， 5.79 (dd, J=2.0, 10. OHz, IH)， 3.81 (s, 2H)， 3.57 (d, J=13.2Hz, 2H)， 2.50— 2.54 (m， 2H)， 2.18 (m, 7H)， 1.77- 1.80 (m， 2H)， 1.36- 1.46 (m， 2H) . LCMS (ESI)： m/z 666.3 [M + H] +

实施例 5

Λ 3-(6-苄基 -2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲氧基苯基）氨基） _7_氧代吡啶并

[2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯 （XTF-260)

合成方法如实施例 1。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.33 (s， IH)， 8.69 (s， IH)， 8.05 (s， IH)， 7.88 (d， J=8. OHz, 1H)， 7.65 (s, 1H)， 7.57 (s, IH)， 7.51 (t, J=8. OHz, IH) , 7· 32— 7· 33 (m， 4H)， 7· 22— 7· 28 (m， 3H)， 7.01(d， J=7.6Hz， IH)， 6.51 (s, IH)， 6.46 (dd, J=10.0, 16.8Hz， IH)， 6.23—6.27 (m， IH)， 6.03 (brs, IH)， 5.75—5.78 (m, IH)， 3.83 (s, 2H)， 3.76 (s, 3H)， 3.55 (m, 2H)， 2.58-2.67 (m, 2H)， 2.12- 2.19 (m， 7H)， 1.78- 1.81 (m， 2H)， 1.44- 1.45 (m， 2H)， LCMS (ESI)： m/z 630.5 [M + H] +

实施例 6

(E) -/H3- (6-苄基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并

[2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基) -2-丁稀酰胺 （XTF-258)

合成方法如实施例 1。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.14 (s, IH)， 8.69 (s, IH)， 8.05 (s, IH)， 7.84 (d, J=3.2Hz, 1H)， 7.64 (s, 1H)， 7.57 (s, IH)， 7.48 (t, J=8.0Hz, IH)， 7.31- 7.33 (m， 4H)， 7.28 (d, J=8.8Hz， IH)， 7.22-7.25 (m， IH)， 6.97 (d， J=8.0Hz, IH)， 6.742-6.832 (m， IH)， 6.52 (d， J=2.4Hz, 1H)， 6.14 (dd, J=l.6, 15.2Hz, IH)， 6.01(brs, IH)， 3.83 (s, 2H)， 3.76 (s, 3H)， 3.04 (m, 4H)， 2.46 (m, 4H)， 2.25 (s, 3H)， 1.87 (dd, J=l.2, 7.2Hz, 3H)， LCMS (ESI)： m/z 616.2 [M + H] +

实施例 7

Λ 3-(6-苯基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3_t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基）丙酰 （XTF-259)

合成方法如实施例 1。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.049 (s, IH)， 8.68 (s, IH)， 8.04 (s, IH)， 7.76 (d, J=8.4Hz 1H)， 7.64 (s, 1H)， 7.51 (m, IH)， 7.47 (t, J=8.0Hz, IH)， 7.31— 7.35 (m， 4H)， 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.20-7.26 (m, IH)， 6.96 (d, J=8.8Hz, IH)， 6.53 (d, J=2.4Hz, IH)， 6.04 (s 1H)， 3.83 (s, 2H)， 3.77 (s, 3H)， 3.05 (m, 4H)， 2.47 (m, 4H)， 2.33 (q, J=7.6Hz, 2H)， 2.24 (s 3H)， 1.06 (t, J=7.6Hz, 3H)， LCMS (ESI)： m/z 604.1 [M + H] +

实施例 8

Ι ~ (3- (6-苄基 -2- ((4- (1-甲基哌啶 -4-基）苯基）氨基） _7氧代吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7 氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺二甲磺酸盐 （XTF-207)

合成方法如实施例 1。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10.39 (s, IH)， 9.92 (s, IH)， 9.42 (s, IH)， 8.77 (s, IH)， 7.93 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.69 (s, IH)， 7.61 (s, IH)， 7.54 (t, J=8. OHz, IH)， 7.21- 7.33 (m， 6H)， 7.06 (d, J=8.4Hz, IH)， 6.86 (d, J=8. OHz, IH)， 6.50 (dd, J=10.0, 16.8Hz, IH)， 6.28 (dd, J=l.6, 17.2Hz， 1H)， 5.77 (dd, J=l.6， 10. OHz, IH)， 3.85 (s, 2H)， 3.46- 3.49 (m， 2H)， 2.99-3.08 (m, 2H)， 2.80- 2.81 (m， 3H)， 2.59- 2.65 (m， IH)， 2.38 (s, 6H)， 1.70- 1.97 (m， 4H) . LCMS (ESI)： m/z 571.0 [M + H]+

实施例 9

Λ 3-(7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基) 丙烯酰 （XTF-204)

步骤 1 (3- ((5-溴 -2-氯嘧啶 -4-取代） 氨基） 苯基） 氨基甲酸叔丁酯 （8)

将 5-溴 -2， 4-二氯嘧啶 (0.45g, 2励1， leq), N_Boc间苯二胺 (0.419g, leq), K₂C0₃ (0.55g， 2eq), 加入 3mL DMF中， 室温搅拌过夜， 往体系中加入 15mL 0析出固体， 减压 过滤， 用 10mL 乙醚洗涤滤饼， 真空干燥得白色固体 0.679g(85%)。

¾ NMR (400Hz, CDC1₃) δ 8.29 (s， 1Η)， 7.78 (s， 1H)， 7.45 (d， J=7.2Hz, 1H)， 7.32-7.28 (m， 2H)， 7.04 (dd， J=l.2, 8.0Hz, 1H)， 6.56 (s， 1H)， 1.53 (s， 9H) .

步骤 2 (3- (2-氯 -7-氧代吡啶并 [2， 3-d -8 (7氢） -取代） 苯基） 氨基甲酸叔丁酯 （9)

将 8 (2.57g, 6.44mmol, leq), 丙烯酸 （2· 22ML， 5eq) ， DIPEA(1L 2mL)，加入 40mL THF 中， 置换氩气， 再将 Pd(PhCN) ₂(244.4mg， 0.05eq) , (o_MeC₆H₄)₃P (192.9mg， 0.05eq) , 加入 到体系中再次置换氩气， 加热至回流反应 16h，将 1.5mL乙酸酐加入到反应体系中继续加热回 流 24h， 停止加热， 待体系降至室温， 减压过滤不溶物， 滤液用 DCM稀释， 依次用饱和 NH₄C1 溶液， 饱和 NaHC0₃溶液， 饱和 NaCl溶液洗涤有机相一次， 无水 N¾S0₄干燥， 柱层析分离得 白色固体 0.712g(30%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 9.60 (s， 1H)， 9.06 (s， 1H)， 8.13 (d， J=9.6Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.45-7.39 (m， 2H)， 6.92-6.89 (m， 1H)， 6.86 (d， J=9.6Hz, 1H)， 1.46 (s， 9H) . 步骤 3 (3- (7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 氨基甲酸叔丁酯 （10)

得化合物 9(93· 2mg， 0.25讓 ol， leq)，间三氟甲基苯胺（0· 034mL， 1. leq), K₂C0₃(51.8mg_:

1.5eq), 2mL叔丁醇加入 10mL反应管中， 置换氩气， 再将 Pd₂(dba)₃ (11.45mg, 0.05eq),

4， 5-双二苯基膦- 9,9 二甲基氧杂蔥 (7.23ffig_; 0。 05eq), 加入到^系中， 再次置换氛气， 加 热反应 12h, 停止加熟， 待体系降至室温， 减压蒸岀溶剂， 加入 DQ依次用 0, 饱和 NaCl 溶液洗涤有机相一次， 无水 Na₂S0₄干燥。 柱层析得白色固体 78mg(62.7%)。 ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 27 (s， 1H)， 9. 57 (s， 1H)， 9. 57 (s， 1H)， 8. 88 (s， 1H)， 7. 97 (d， J=9. 2Hz， 1H)， 7. 76 (d， J=8. 0Hz, 1H)， 7. 62 (s， 1H)， 7. 54 (d， J=8. 4Hz， 1H)， 7. 49 (s， 1H)， 7. 44 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 20 (d， J=8. 0Hz, 1H)， 7. 12 (t， J=8. OHz, 1H)， 6. 94 (d, J=8. OHz, 1H)， 6. 53 (d, J=9. 2Hz, 1H)， 1. 43 (s, 9H) .

步骤 4 8- ( 3-氨基苯基） -2- ( ( 3- (三氟甲基） 苯基） 氨基） 吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -7 ( 8氢） -酮 （11 )

将化合物 10 ( 78mg, 0. 16mmol ) 加入 ImL DCM中， 缓慢加入 0. 5mL TFA, 室温搅拌反应过夜， 减压蒸出溶剂， 向体系中缓慢滴加饱和 NaHC0₃溶液至 pH大于 7， 减压过滤， 真空干燥得白色 固体 60mg (95%)。

步骤 5 Λ 3- (7-氧代 -2- ( ( 3- (三氟甲基） 苯基） 氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取 代)苯基)丙烯酰胺

具体操作同实施例 1中步骤 8

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, 1H)， 10. 28 (s, 1H)， 8. 89 (s, 1H)， 7. 99 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 64-7. 78 (m, 4H)， 7. 53 (t, J=8. OHz, 1H)， 7. 20 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 7. 13 (d, J=6. 4Hz, 1H)， 7. 07 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 55 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， 1H)， 6. 26 (dd, J=l. 6, 16. 8Hz， 1H)， 5. 76 (dd, J=l. 6， 10. OHz, 1H) LCMS (ESI)： m/z 452. 4 [M + H] ⁺

实施例 10

Λ 3- (7-氧代 -2- ( ( 2- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基） 丙烯酰胺 （XTF-205 )

合成方法如实施例 9。 ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 28 (s, IH)， 8. 96 (s, IH)， 8. 76 (s, IH)， 7. 94 (d, J=9. 6Hz 1H)， 7. 60-7. 66 (m, 2H)， 7. 52 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 42 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 38 (d, J=7. 6Hz: 1H)， 7. 30 (t, J=7. 6Hz, IH)， 6. 98 (d, J=7. 6Hz, IH)， 6. 41— 6. 49 (m， 2H)， 6. 29 (dd， J=2. 0 16. 8Hz, 1H)， 5. 79 (dd, J=l. 6, 10. OHz, IH) LCMS (ESI)： m/z 452. 2 [M + H] +

实施例 11

(三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 40- 10. 41 (m， 2H)， 8. 90 (s， IH)， 8. 00 (d， J=9. 6Hz, IH)， 7. 83 (d J=8. 4Hz, 1H)， 7. 76 (s, IH)， 7. 59 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 55 (d, J=8. 4Hz, 2H)， 7. 31 (d, J=8. 8Hz, 2H)， 6. 57 (d, J=9. 2Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 26 (dd, J=2. 0, 17. 2Hz, 1H)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH) LCMS (ESI)： m/z 452. 4 [M + H] ⁺

实施例 12

( 3- ( 2- ( ( 2-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺 （XTF-221 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 32 (s, IH)， 9. 41 (s, IH)， 8. 82 (s, IH)， 7. 96 (d, J=9. 6Hz 1H)， 7. 74 (d, J=8. 4Hz, IH)， 7. 65 (s, IH)， 7. 45- 7. 50 (m， 2H)， 7. 03- 7. 12 (m， IH)， 6. 97-7. 00 (m, 2H)， 6. 77 (s, 1H0, 6. 51 (d, J=9. 6Hz, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH) 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz, IH)， 5· 75— 5， 78 (m， IH) LCMS (ESI)： m/z 402. 5 [M + H] ⁺

实施例 13

N~ ( 3- ( 2- ( ( 3-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基丙烯酰 胺 （XTF- 216 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s, IH)， 10. 21 (s, IH)， 8. 87 (s, IH)， 7. 95 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 74-7. 75 (m, 2H)， 7. 53 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 24 (d, J=12. 4Hz, IH)， 7. 16 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 7. 00-7. 07 (m, 2H)， 6. 62—6. 67 (m， IH)， 6. 54 (d, J=9. 6Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， 1H)， 6. 25 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 76 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH) LCMS (ESI)： m/z 402. 5 [M + H] +

实施例 14

( 3- ( 2- ( ( 4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺 （XTF-208 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 38 (s， IH)， 10. 08 (s， IH)， 8. 83 (s， IH)， 7. 95 (d， J=9. 2Hz, IH)， 7. 79 (d, J=9. 2Hz， IH)， 7. 72 (s, IH)， 7. 55 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 35 (m, 2H)， 7. 07 (d, J=8. OHz, 1H)， 6. 79 (m, 2H)， 6. 51 (d, J=9. 6Hz, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz, IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. 0, IH) LCMS (ESI)： m/z 402. 5 [M + H] 实施例 15

Λ 3- (7-氧代 -2- (邻甲基苯胺）吡 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺（XTF-218 )

合成方法如实施例 9。 ¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 32 (s， 1H)， 8. 99 (s， 1H)， 8. 76 (s， 1H)， 7. 92 (d， J=9. 2Hz， 1H)， 7. 64-7. 67 (m, 2H)， 7. 44 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 32 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 07 (d, J=7. 2Hz, 1H)， 6. 99 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 83— 6. 91 (m， 2H)， 6. 41— 6. 47 (m， 2H)， 6. 28 (dd， J=2. 0， 16. 8Hz， 1H)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. OHz, 1H)， 2. 15 (s, 3H) LCMS (ESI)： m/z 598. 1 [M + H] + 实施例 16

Λ 3- (7-氧代 -2- (间甲基苯胺）吡啶 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基)丙烯酰胺（XTF-239 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 35 (s, 1H)， 9. 94 (s, 1H)， 8. 82 (s, 1H)， 7. 95 (d, J=9. 2Hz 1H)， 7. 80 (d, J=8. OHz, 1H)， 7. 70 (s, 1H) , 7. 53 (t, J=8. 4Hz, 1H)， 7. 19 (s, 1H)， 7. 15 (d J=8. 4Hz， 1H)， 7. 03-7. 06 (m, 1H)， 6. 87 (t, J=8. OHz, 1H)， 6. 66 (d, J=7. 2Hz， 1H)， 6. 39-6. 49 (m, 2H)， 6. 26 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, 1H)， 2. 05 (s_:

3H) LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M + H] +

实施例 17

Λ 3- (7-氧代 -2- (对甲基苯胺）吡啶 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺（XTF-209 )

合成方法如实施例 9。

¾匪 R (400 MHz, DMSO) δ 10. 36 (s, 1H)， 9. 94 (s, 1H)， 8. 81 (s, 1H)， 8. 81 (s, 1H)， 7. 94 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 82 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 70 (s, 1H)， 7. 55 (t, J=8. OHz, 1H)， 7. 24 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 7. 06 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 6. 80 (d, J=8. OHz, 1H)， 6. 41- 6. 48 (m， 2H)， 6. 27 (dd, J=l. 6, 16. 8Hz， 1H)， 5. 77 (dd, 2. 0， 10. OHz, 1H)， 2. 15 (s, 1H) LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M

+ H] ⁺

实施例 18

Λ 3- (7-氧代 -2- (苯氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基)丙烯酰胺 （XTF-214)

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 36 (s， IH)， 10. 02 (s， IH)， 8. 83 (s， IH)， 7. 96 (d， J=9. 6Hz， 1H)， 7. 82 (d, J=8. 8Hz, IH)， 7. 71 (s, IH)， 7. 55 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 36 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 05 (t, J=8. OHz, 1H)， 6. 98 (t, J=8. OHz, 2H)， 6. 84 (t, J=7. 2Hz, IH)， 6. 40- 6. 50 (m， 2H)， 6. 27 (dd, J=2. 0， 6. 8Hz， IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0， 10. OHz, IH) . LCMS (ESI)： m/z 384. 1 [M

+ H] ⁺

实施例 19

(3- (2- ( (3- (叔丁基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰 胺 （XTF- 227 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, IH)， 9. 86 (s, IH)， 8. 82 (s, IH)， 7. 94 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 80 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 52 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 34 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 27 (s, IH)， 7. 05 (d， J=8. 4Hz， IH)， 6. 90 (d， J=7. 6Hz， IH)， 6. 78 (s， IH)， 6. 40-6· 49 (m， 2H)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H)， 5. 77 (dd, J=l. 6， 10. OHz, IH)， 1. 18 (s, 9H) . LCMS (ESI)： m/z 440. 5 [M + H] +

实施例 20

( 2- ( ( 3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t ]嘧啶 -8 (7氢) -取代） 苯基)丙烯 酰胺 （XTF-212 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s， IH)， 10. 20 (s， IH)， 8. 87 (s， IH)， 7. 97 (d， J=9. 2Hz， 1H)， 7. 74 (m, 2H)， 7· 52- 7· 56 (m， 2H)， 7. 31 (s, IH)， 7. 03-7. 05 (m, 2H)， 7. 53 (d, J=9. 2Hz, IH) , 6. 47 (dd, J=10. 4, 16. 8Hz， IH)， 6. 26 (d, 16. 8Hz， IH)， 5. 77 (m, IH) LCMS (ESI) ： m/z 436. 2 [M + H] +

实施例 21

( 2- ( ( 3， 4-二氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基）丙烯 酰胺 （XTF-213)

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, IH)， 10. 24 (s, IH)， 8. 86 (s, IH)， 7. 97 (d, J=9. 2Hz_; 1H)， 7. 78 (s, 1H)， 7. 73 (d, J=8. 4Hz, IH)， 7. 54 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 43 (s, IH)， 7. 05-7. 10 (m, 2H)， 6. 54 (d, J=9. 2Hz, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 26 (d, J=16. 8Hz, 1H)， 5. 76 (d, 10. OH, IH) LCMS (ESI) ： m/z 402. 2 [M + H] +

实施例 22

Λ 3- (7-氧代 -2- (吡啶 -3-取代氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺 (XTF-222)

合成方法如实施例 9。

¾醒 （400 MHz, DMS0) δ 10. 36 (s, IH)， 10. 21 (s, IH)， 8. 88 (s, IH)， 8. 50 (s, IH)， 8. 05 (d, J=4. 4Hz， IH)， 7. 98 (d， J=9. 6Hz， IH)， 7. 72—7· 78 (m， 3H)， 7. 55 (t， J=8. OHz, IH)， 7. 08 (d， J=8. 0Hz, 1H)， 6. 90 (s, IH)， 6. 54 (d, J=9. 2Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 26 (dd, J=l. 6, 17. 2Hz, IH)， 5. 77 (dd, 1. 6, 10. OHz, IH) LCMS (ESI) ： m/z 385. 3 [M +

H] ⁺ 实施例 23

Λ 3- (7-氧代 -2- (吡啶 -2-取代氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺

( XTF-224 )

合成方法如实施例 9。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 36 (s, IH)， 10. 20 (s, IH)， 8. 89 (s, IH)， 8. 19-8. 20 (m, IH)， 8. 00 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 83 (d, J=8. 8Hz, IH)， 7. 70 (s, IH)， 7. 56 (t, J=8. 0Hz, IH)， 7. 42 (d J=8. 4Hz, 1H)， 7. 18-7. 22 (m, IH)， 7. 10 (d, J=8. 0Hz, IH)， 6. 91 (dd, J=l. 2, 6. 8Hz， IH)， 6. 57 (d, J=9，6Hz， IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 6. 8Hz， IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. 0Hz, IH) . LCMS (ESI)： m/z 385. 1 [M + H] +

实施例 24

( 3- ( 2- (甲氨基） -7-氧代吡啶并 [2 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基）丙烯酰胺（XTF-247 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 28 (s, IH)， 7. 84 (d, J=9. 2Hz, IH)， 7· 54— 7· 67 (m， 3H)， 7. 45 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 97-6. 98 (m, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 33 (d, J=9. 2Hz, IH)， 6. 27 (dd, J=l. 6, 16. 8Hz， IH)， 5. 75—5. 78 (m， 1H)， 2. 46—2. 76 (m， 3H) LCMS (ESI)： m/z 322. 1 [M + H] +

实施例 25

Λ 3- ( 2- (苄基氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基）丙烯酰胺（XTF-248 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, IH)， 8. 61 (s, IH)， 8. 36 (t， J=6. 4Hz, H)， 7. 83 (d J=9. 2Hz, 1H)， 7. 26 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 65 (s, IH)， 7. 52 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 25 (s, IH) : 7. 09 (m, 2H)， 6. 97 (d, J=7. 2Hz, IH)， 6. 83 (m, 2H)， 6. 51 (dd, J=10. 4, 17. 2Hz， IH )， 6. 26-6. 34 (m, 2H)， 5. 75-5. 80 (m, IH)， 4. 00 (s, 2H) LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M + H] + 实施例 26

Λ 3- (4-甲基 -7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺 ( XTF-255 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, IH)， 9. 95 (s, IH)， 8. 13 (d, J=9. 6Hz, IH)， 7. 80-7. 82 (m, 1H)， 7. 54 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 33 (d, J=8. OHz, 2H)， 7. 03 (dd, J=0. 8, 8. OHz, IH)， 6. 95 (t, J=7. 6Hz, 2H)， 6，81 (t， J=7. 2Hz, IH)， 6· 39— 6· 48 (m， 2H)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 17. 2Hz, IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH)， 2. 64 (s, 3H) LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M + H] +

实施例 27

Λ 3-( 5-甲基 -7-氧代 -2-(苯基氨基） [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）丙烯酰胺（XTF-256 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s， IH)， 10. 00 (s， IH)， 8. 89 (s， IH)， 7. 82 (d， J=7. 6Hz 1H)， 7. 67 (s, 1H)， 7. 54 (t, J=7. 6Hz, IH)， 7. 35 (d, J=7. 6Hz, IH)， 7. 04 (d, J=7. 6Hz, IH) 6. 97 (t， J=8. OHz, IH)， 6. 82 (t， J=7. 6Hz， IH)， 6. 36-6. 46 (m， 2H)， 6. 27 (dd, J=2. 0， 16. 8Hz 1H)， 5. 77 (dd, 1. 6, 10. OHz, IH)， 2. 48 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M + H] +

实施例 28

/H3- (2- ( (2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪-1_基）苯基)氨基) 7-氧代吡啶并[2， 3_t]嘧啶 -8 ( 7氢) -取代)苯基)丙烯酰胺 （XTF-240 )

0°C

步骤 1、 8- ( 3-氨基苯基） -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基）吡啶并 [2， 3~d] 嘧啶 -7 ( 8氢） -酮

将化合物 8 ( 260. 9mg， 0. 7mmol, leq) , 2_甲氧基 _4_ (4-甲基哌嗪 _1_取代）苯胺（ 162. 6mg，

1. 05eq) ， TFA ( 56 μ 1, 1. Oeq) 加入到 4mL仲丁醇中， 加热至 100 °C封管反应 12h。 降至室 温， 旋干仲丁醇， DCM溶解， 用饱和 NaHC0₃溶液洗涤一次次， 再用饱和 NaCl溶液洗涤一次， 无水 N¾S0₄干燥。 旋干得粗产物 6。 未经进一步处理直接用于下一步反应。

将得到产物加入 2mL DCM中， 加入 2mL TFA室温搅拌过夜， 减压蒸出溶剂， 往体系中缓 慢滴加饱和 NaHC0₃溶液至 pH大于 7， 减压过滤得固体， 柱层析得黄色固体 250mg (两步产率 78%)。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 8. 71 (s, 1H)， 8. 08 (s, 1H)， 7. 87 (d, J=9. 6Hz, 1H)， 7. 45 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 18 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 71 (d, J=8. 4Hz, 1H)， 6. 55 (d, J=2. 4Hz, 1H)， 6. 36-6. 41 (m, 3H)， 6. 15 (brs, 1H)， 5. 25 (brs, 2H)， 3. 79 (s, 3H)， 3. 06 (t, J=4. 8Hz, 4H)，

2. 45 (t, J=4. 8Hz， 4H)， 2. 23 (s, 3H) 步骤 2 Λ 3- (2- ( (2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基)氨基) 7-氧代吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺

具体操作同实施例 1中步骤 8

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s, IH)， 8. 74 (s, IH)， 8. 15 (s, IH)， 7· 86- 7· 92 (m， 2H)， 7. 60 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 29 (d, J=8. 8Hz, IH)， 7. 01 (d, J=8. OHz, IH)， 6. 52 (d J=l. 6Hz, 1H)， 6. 40-6. 47 (m， 2H)， 6. 28 (dd， J=l. 6， 17. 2Hz， IH)， 6. 02 (brs, IH)， 5. 78 (m, 1H)， 3. 77 (s, 3H)， 3. 03 (m, 4H)， 2. 44 (m, 4H)， 2. 03 (s, 3H) LCMS (ESI)： m/z 512. 4 [M +

H] ⁺

实施例 29

(3- (2- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯 基）丙烯酰胺 （XTF-225 )

合成方法如实施例 28。

¾ 匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 38 (s， IH)， 9. 84 (s, 1H)， 8. 76 (s, IH)， 7. 91 (d, J=9. 2Hz_: 1H)， 7. 60 (s, 1H)， 7. 54 (t, J=8. OHz, IH) 7. 20 (m, 2H)， 7. 03 (d, J=7. 6Hz， IH)， 6. 57 (m: 2H)， 6. 41-6. 47 (m, 3H)， 6. 23—6. 27 (m， IH) 5. 78 (d, J=10. OHz, IH)， 2. 99 (m, 4H)， 2. 28 (s 3H) . LCMS (ESI)： m/z 482. 2 [M + H] +

实施例 30

N~ (3- (2- ( (4- (4- (二甲氨基)哌啶 -1-基) -2-甲氧基苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺 （XTF-231 )

合成方法如实施例 28。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s, 1H)， 8. 74 (s, 1H)， 8. 16 (s, 1H)， 7. 89- 7. 91 (m， 2H) : 7. 68-7. 73 (m, 1H)， 7. 59 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 27 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 01 (d J=7. 6Hz, 1H)， 6. 51 (d, J=2. 0Hz, 1H)， 6. 41— 6. 47 (m， 2H)， 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H) : 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. 0Hz, 1H)， 3. 76 (s, 3H)， 3. 56 (m, 2H)， 2· 56— 2· 59 (m， 2H)， 2. 21 (m, 7H) _; 1. 79-1. 82 (m, 2H)， 1. 23-1. 31 (m, 2H) . LCMS (ESI)： m/z 540. 2 [M + H] +

实施例 31

N~ (3- (2- ( (3- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯 基）丙烯酰胺 （XTF-226 )

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 33 (s, 1H)， 9. 73 (s, 1H)， 8. 81 (s, 1H)， 7. 94 (d, J=9. 2Hz, 1H)， 7. 79 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 67 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 04 (d, J=7. 2Hz, 1H)， 6. 99 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 80 (s, 1H)， 6. 70 (s, 1H)， 6. 40—6. 48 (m， 3H)， 6. 27 (d, J=16. 8Hz, 1H)， 5. 77 (d, J=10. 0Hz, 1H)， 2. 99 (m, 4H)， 2. 40 (m, 4H)， 2. 19 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 482. 2 [M + H] +

实施例 32

N~ (3- (2- ( (2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基)氨基) -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基)丙烯酰胺 （XTF-262 ) (occ-Hi ) (¾* am-

+ [H + W] '0 s z/ra ： (isa) SWCH '(HC ' Z "Ζ=Γ ^)8Z "ΐ '(Η 'ω) 6f τ '(HC 'ZHC "Ζ=Γ '¾)ΐ6 ' (H

'ω) CO τ '(HC 's)8Z "C ' (Ηΐ 'ZHO ·0ΐ Ό τ=[ 'ΡΡ)8Ζ "S ' (Ηΐ 's-iq) 00 "9 ' (Ηΐ 'ζΗ8 "9ΐ Ό τ=[

'ΡΡ)Ζ2 "9 '(Ηΐ 's)0C "9 ' (Ηΐ 'ΖΗ8 ·9ΐ 'ζΗΟ ΐ=Γ 'ΡΡ) "9 ' (Ηΐ 'ζΗΟ "2=Γ 'Ρ) "9 Π ' (Ηΐ 'ZH9 "Ζ=Γ 'Ρ) 66 ·9 ' (Ηΐ "8=Γ 'Ρ) LZ " ' (Ηΐ 'ΖΗΟ "8=Γ ' OS " ' (Ηΐ 's) ZS " ' (Ηΐ

"Ζ=Γ 'Ρ)88 " '(Ηΐ 's)60 "8 ' (Ηΐ 's) 98 ·8 ' (Ηΐ ^) £ ΐ 9 (OSWO '？腿 00，) 誦

Οΐ

8-¾¾ [p-c 'c] ί ¾w¾-¾- - n - - m ik- -C-S^^-O-N

+[H + W] Z z/ra ： (isa)

'(HC 's) C τ '(HZ 'ω) 9^ "C- ^ τ '(Η 'ω) CO "C ' (HC 's) 8Z "C ' (Ηΐ 'ω) 8Z "S ' (Ηΐ 's-iq)T0 "9 '(Ηΐ 'ZH8 "9ΐ=Γ 'P)ZC "9 ' (Ηΐ ^)ZZ "9 ' (Ηΐ 'ΖΗ8 ·9ΐ 'ζΗΟ ΐ=Γ 'ΡΡ) "9 ' (Ηΐ 's)TS "9 ' (Ηΐ 'ZH9 "Ζ=Γ 'Ρ) 86 ·9 ' (Ηΐ 'ΖΗ8 "8=Γ 'Ρ) 8Ζ " ' (Ηΐ 'ΖΗΟ "8=Γ '^) OS " ' (Ηΐ 's) 9S " ' (Ηΐ 'ZH8 "9=Γ 'Ρ) 68 " ' (Ηΐ 's) 60 ·8 ' (Ηΐ 's) 08 ·8 ' (Ηΐ 's) CC ΐ 9 (OSWO ' 00，) 誦 H_T

8S.080/CT0ZN3/X3d ΖεΖ6·0/ 0Ζ OAV

ζε

步骤 1. 4- (3-叔丁氧羰基氨基苯胺） -2-氯嘧啶 -5-碳酸乙酯 （13)

O cr Λ N丄 NH

^^NHBoc

将 2， 4-二氯 -5-嘧啶甲酸乙酯 (22. lg， lOOmmol, 1. Oeq) ， N_Boc 间苯二胺 （20.8g， l.Oeq) , DIPEA (17.4 ml, 1. Oeq) 室温下依次加入 500ml 乙腈中， 加热至回流搅拌反应 2 个小时， 停止加热待体系温度降至室温， 固体析出， 减压过滤得白色固体 35.3g (90%)。

¾匪 R (400MHz, CDC1₃) δ 10.44 (s， 1H，）， 8.81 (s， 1H)， 7.79 (s， 1H)， 7.36 (d， = 7.6 Hz, 1H)， 7.31 (d， = 8.0Hz, 1H)， 7.18 (d， =8.0Hz, 1H)， 6.55 (s， 1H)， 4.44 (q, J=7.2Hz, 2H)， 1.52 (s， 9H)， 1.42 (t， J=7.2Hz, 3H) .

步骤 24- ((3- ((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)氨基) -2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） 嘧啶 -5-碳酸 乙酯 (14)

将化合物 13 ( 1.96g， 5mmol ) , ( 0· 8g， 5· 5議 ol ) , Pd₂ (dba) ₃ (137mg, 0.03eq) , 161265-03-8 (86.8mg, 0.03eq) , K₂C0₃(1.03g, 7.5讓 ol)， 加入 20ml 叔丁醇中置换氩气， 加 热回流反应 12小时， 停止加热， 待体系降至室温， 减压蒸出叔丁醇， 用 DCM和 ¾0萃取分离 得有机相， 无水 N¾S0₄干燥， 柱层析得白色固体 2g (80%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.15 (s, 1Η)， 10.10(brs， 1H)， 9.38 (s, 1H)， 8.75 (s， 1H), 7.99 (s, 1H)， 7.68 (s, 1H) , 7.55— 7· 57 (m， 1H)， 7.21— 7.29 (m， 4H)， 4.35 (q, J=7.2Hz, 1H), 1.44 (s, 9H)， 1.34 (t, J=7.2Hz, 3H) .

步骤 3 (3- ((2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -5- (羟甲基） 嘧啶 -4-取代） 氨基） 苯基） 氨 基甲酸叔丁酯 (15)

将化合物 14 (2.33g) 加入 20ml干燥的 THF中， -50T分批加入 LiAlH₄ (悬浮在 30ml THF 中）， 继续搅拌 10h， 加入 10ml 甲醇， 50ml饱和 NaHC0₃溶液， 加入 100ml DCM，萃取分离得有 机相， 无水 N¾S0₄干燥， 柱层析得淡黄色固体 0.46g(21.5%)

歩骤 4 (3- ((2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -5-甲酰基嘧啶 -4-取代） 氨基） 苯基） 氨基甲酸 叔丁酯 （16)

将化合物 15 (0，46g， leq) 溶于 10ml DCM中， 加入 Mn0₂ (0.87g， 10eq), 室温下搅拌 24 小时， 用硅藻土过滤， 得有机相， 无水 N¾S0₄干燥， 柱层析得淡黄色固体 0.366g (80%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.53 (s, 1H)， 10.33 (brs, 1H) , 9.71 (s, 1H)， 9.42 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H)， 8.03-8.05 (m, 1H)， 7.70 (s, 1H)， 7.57 (s, H)， 7.22-7.30 (m, 4H)， 1.44 (s, 9H).

步骤 5 (3- (2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -7-氧代 -6- (吡啶 _2_取代甲基） 吡啶并 [2，3_t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） （17)

Ar保护下将（Me₃Si)₂NLi(lM in THF) (4.85mL, 4.5eq) 加入 3mL干燥的 THF中， -78°C 低温反应器中搅拌 5分钟， 将 (850. ½g, 4.5eq) 缓慢加入到体系中, -78°C搅拌 20分钟， 将化合物 16 (524mg, 1.14mmol, leq, 稀释在 3mL干燥的 THF中） 加入到反应体系中， 继续 搅拌一个小时， 缓慢升至室温搅拌过夜。 往体系中加入 5mL饱和 NH₄C1 溶液和 20mL DCM搅 拌 2分钟， 萃取分离得有机相， 用饱和 NaCl溶液洗涤有机相一次， 无水 N¾S0₄干燥， 柱层析 分离得白色固体直接用于下一步反应。

步骤 68- (3-氨基苯基） -2- ((3-氯 -4-氟苯基）氨基） -6- (吡啶 -2-取代甲基）吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -7 (8氢） -酮 （18)

得步骤 6得到产物加入 2mL DCM中， 加入 2mL TFA室温搅拌过夜， 减压蒸出溶剂， 往体 系中缓慢滴加饱和 NaHC0₃溶液至 pH大于 7，减压过滤得固体，柱层析得黄色固体 200mg (两步 产率 37%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.09 (s, 1H)， 8.81 (s, 1H)， 8.51 (d, J=4.4Hz, 1H)， 7.71-7.74 (m, 2H)， 7.60 (s, 1H)， 7.45- 7.47 (m， 1H)， 7.36 (d, J=7.6Hz, 1H)， 7.17- 7.26 (m， 2H)， 7.05 (t, J=8.8Hz， 1H)， 7.20 (d, J=7.6Hz， 1H)， 6.38—6.40 (m, 2H)， 5.27 (brs, 2H)， 3.98 (s, 2H).

步骤 7 Λ 3- (2- ((3-氯 -4-氟苯基）氨基） -7-氧代 -6- (吡啶 _2_取代甲基） 吡啶并 [2，3_t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺

具体操作同实施例 1中步骤 8

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10.34 (s, IH)， 10.13 (s, IH)， 8.84 (s, IH)， 8.51 (d, J=4.4Hz, 1H)， 7.78 (s, 1H)， 7.71- 7.75 (m， 3H)， 7.51- 7.55 (m， 2H)， 7.36 (d, J=7.6Hz, IH)， 7.30 (s, 1H)， 7.26 (t, J=5.6Hz, IH)， 7· 02— 7· 03 (m， 2H)， 6.46 (dd, J=10.0, 16.8Hz, IH)， 6.25 (d, J=16.8Hz, 1H)， 5.76 (d, J=10.4Hz, IH)， 4.00 (s, 2H)， LCMS (ESI)： m/z 527.1 [M + H] +。

实施例 35

(2- ((3-氯 -4-氟苯基）氨基） -7-氧代 -6- (吡啶 _4_取代甲基） 吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺 （XTF-219)

合成方法如实施例 32。

LCMS (ESI)： m/z 527.1 [M + H] +

实施例 36

N~ (4-氟 -3- (7-氧代 -6- (吡啶 -3-取代甲基） -2- (对甲基苯胺） 吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7 氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-210)

合成方法如实施例 32。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10.39 (s, IH)， 9.97 (s, IH)， 8.81 (s, IH)， 8.22 (s, IH)， 8. ll(d J=6.4Hz, 1H)， 7.81-7.88 (m, 2H)， 7.47 (t, J=9.2Hz, IH)， 7· 35- 7· 38 (m， IH)， 7.31 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.26 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.83 (d, J=7.6Hz, 2H)， 6.45 (dd, 10.0， 17.2Hz， IH) : 6.27 (d, J=16.8Hz, 1H)， 5· 75— 5· 79 (m， 1H)， 3.84 (s, 2H)， 2.16 (s, 3H) LCMS (ESI)： m/z

507.3 [M + H] +

实施例 37

Λ 3-(6-(4-甲基哌嗪 -1-甲酰胺 )-7-氧代 -2- (3-三氟甲基） 苯基)氨基)吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-206)

(3-((5-甲酰基 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基） 嘧啶 -4-取代)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酷 (19)

合成方法同化合物 16

步骤 18- (3- ((叔丁氧羰基）氨基）苯基） -7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基） -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6甲酸乙酯 (20)

将化合物 (118.36mg, leq) ，丙二酸二乙酯 (38. uL, leq) ， K₂C0₃ (69. lmg, 2eq) 加入 2mL DMF中， 加热至 100°C反应 24h，停止加热， 待体系降至室温， 加入 10mL 0， 过滤析出 的固体， 柱层析得淡黄色固体 （30mg， 21%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.54 (s, 1Η)， 9.58 (s, 1H)， 9.03 (s, 1H)， 8.61 (s, 1H)， 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.64 (s, 1H)， 7.51— 7.53 (m， 2H)， 7.45 (t, J=8.0Hz, 1H)，

7.23-7.25 (m, 1H)， 7.14 (s, 1H)， 6.96 (d, J=7.6Hz, 1H)， 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H)， 1.44 (s, 9H)， 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 570.0 [M + H] +

步骤 28- (3- ((叔丁氧羰基）氨基）苯基） -7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基） -7， 8- 二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6甲酸 (21)

将化合物 （30mg， leq) 加入 2ml THF中 滴加 IN Na0H(2eq)， 加热至 50°C反应 5h， 停 止加热，待体系降至室温，用 1NHC1中和体系至 pH约为 6，过滤析出的白色固体即产物（28mg， 98%)。

LCMS (ESI)： m/z 539.9 [M - H]—

步骤 3 8- (3-氨基苯基） -6- (4-甲基哌嗪 -1-甲酰基） -2- ((3- (三氟甲基） 苯基） 氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -7 (8氢） -酮 （22)

将化合物（28mg， leq), N_甲基哌嗪（5.17mg， leq)加入 2ml乙腈中，加入 DMT匪（14.3mg， leq), 室温搅拌 24h， 过滤得白色固体未经进一步处理直接用于下一步反应。

此步反应同实施例 9中步骤 4. LCMS (ESI)： m/z 524.0 [M + H] ⁺

步骤 4Λ 3-(6-(4-甲基哌嗪 -1-甲酰胺 )-7-氧代 -2-(3-三氟甲基）苯基)氨基)吡啶并 [2， 3~d] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺

合成方法同实施例 1中步骤 8

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 37 (m， 2H)， 8. 93 (s， IH)， 8. 06 (s， IH)， 7. 75-7· 80 (m， 3H)， 7. 68 (s, 1H)， 7. 54 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 21 (d, J=7. 6Hz, IH)， 7. 09- 7. 11 (m， 2H)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， 1H)， 6. 26 (dd, J=l. 6， 16. 8Hz， IH)， 5. 77 (dd, J=l. 6， 10. OHz, IH)， 3. 61 (m_; 2H)， 3. 38 (m, 2H)， 2. 24 (m, 7H) LCMS (ESI)： m/z 578. 5 [M + H] +

实施例 38

8- ( 3-丙烯酰胺苯基） -7-氧代 -N-苯基 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6-甲 酰胺 （XTF-243 )

合成方法如实施例 35。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 11. 54 (s, IH)， 10. 40-10. 46 (m， 2H)， 9. 17 (s, IH)， 9. 01 (s, IH)， 7. 83-7. 84 (m, 2H)， 7. 73 (d, J=7. 6Hz, 2H)， 7. 34-7. 38 (m, 4H)， 7. 18 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 11 (t, J=7. 6Hz, 1H)， 7. 01 (m, 2H)， 6. 90— 6. 92 (m， IH)， 6. 48 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hzz， IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH) LCMS (ESI)： m/z 503. 1 [M

+ H]

实施例 39

8- ( 3-丙烯酰胺苯基） -7-氧代 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6-甲酸乙脂 (XTF-249 )

合成方法如实施例 35。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10· 31- 10· 36 (m， 2H)， 8.98 (s, 1H)， 8.60 (s, 1H)， 7.79- 7.81 (m， 1H)， 7.73 (s, 1H)， 7.55 (t, J=8.0Hz, 1H)， 7.35 (m, 2H)， 7.09 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.00 (m, 2H)， 6.86-6.90 (m, 1H)， 6.47 (dd, J=10.0, 16.8Hz， 1H)， 6.27 (dd， J=2.0, 16.8Hz， 1H)， 5.77 (dd, J=2.0, 10.0Hz, 1H)， 4.30 (q, J=7.2Hz, 2H)， 1.30 (t, J=7.2Hz, 3H) LCMS (ESI)： m/z 456.3 [M + H] +

实施例 40

8_( 3-丙烯酰胺苯基）-7-氧代 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -6-甲酸（XTF-250)

合成方法如实施例 35。

LCMS (ESI)： m/z 428.2 [M + H]+

实施例 41

/H3- (2- ((4- (4-甲基哌嗪 -1-酰胺) 苯基） 氨基） 7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢) 取代） 苯基)丙烯酰胺 （XTF-241)

合成方法如实施例 35。

LCMS (ESI)： m/z 510.1 [M + H] +

实施例 42

甲基 (3- (7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺 （XTF-236)

步骤 1 3- ( 2-氯 -7氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） （甲基） 氨基甲酸叔丁

将化合物 8 (372.8mg， leq), 四丁基碘化铵 （369.3mg， leq) , K₂C0₃ (276.4mg, 2eq)加 入 3mL DMF中， 室温下滴加 CH₃I (0.12mL, 2eq), 搅拌过夜， 加入 lOmL H₂0， 过滤析出固体 得化合物 23 (348. lmg, 90%)。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 9.07 (s, 1Η)， 8.14 (d, J=9.6Hz, 1H)， 7.51 (t, J=8.0Hz, 1H)， 7.41-7.44 (m, 1H)， 7.30- 7.31 (m， 1H)， 6.88 (d, J=9.6Hz, 1H)， 3.22 (s, 3H)， 1.39 (s, 9H).

化合物 24， 25合成方法同化合物 10， 11

步骤 4 甲基 -N- (3- (7-氧代 -2- (苯基氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基） 丙烯酰胺

合成方法同实施例 1中步骤 8

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 05 (s, IH)， 8. 84 (s, IH)， 7. 95 (d, J=9. 6Hz, IH)， 7. 71 (t, J=8. 0Hz, IH)， 7. 50 (d, J=8. 8Hz， IH)， 7. 42 (d, J=8. 0Hz, IH)， 7. 33 (d, J=8. 0Hz, IH)， 7. 00 (t, J=7. 6Hz, IH) 6. 87 (t, J=7. 6Hz, 1H)， 6. 50 (d, J=9. 2Hz, IH)， 6. 07— 6. 08 (m， 2H)， 5. 28-5. 30 (m, IH)， 3. 23 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 398. 1 [M + H] +

实施例 43

3-氯 -Λ 3- (7-氧代 -2- (苯基氨基） [2， 3-t]嘧啶 -8( 7氢） -取代）苯基）丙酰胺 (XTF-253 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 28 (s， IH)， 10. 00 (s， IH)， 8. 83 (s， IH)， 7. 95 (d， J=9. 2E 1H)， 7. 75 (d, J=8. 4Hz, IH)， 7. 63 (s, IH)， 7. 51 (t, J=8. 0Hz, IH)， 7. 36 (d, J=8. 0Hz, IH) : 6. 97-7. 05 (m, 3H)， 6. 84 (t, J=7. 2Hz, IH)， 6. 50 (d, J=9. 2Hz, IH)， 3. 85 (t, J=6. 4Hz, 2H) _; 2. 82 (t, J=6. 4Hz, 2H) LCMS (ESI)： m/z 420. 4 [M + H] +

实施例 44

3- (二甲氨基） _Λ 3- (7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） 苯基)丙酰胺 (XTF-252 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 24 (s, IH)， 10. 00 (s, IH)， 8. 83 (s, IH)， 7. 95 (d, J=9. 6Hz 1H)， 7. 69-7. 72 (m, IH)， 7. 62 (s, IH)， 7. 51 (t, J=8. 0Hz, IH)， 7. 36 (d, J=7. 6Hz, 2H)， 6. 98-7. 02 (m, 3H)， 6. 85 (t, J=7. 2Hz， IH)， 6. 50 (d, J=9. 6Hz， IH)， 2. 52-2. 56 (m, 2H)， 2. 42-7. 46 (m, 2H)， 2. 15 (s, 6H) LCMS (ESI)： m/z 429. 3 [M + H] +

实施例 45 3- (二甲氨基) -N- (3- (7-氧代 -2- ( ( 3- (三氟甲基) 苯基）氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7 氢） 苯基）丙酰胺 （XTF-301 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 26 (m， 2H)， 8. 89 (s， IH)， 7. 98 (s， IH)， 7. 98 (d， J=9. 2Hz IH)， 7. 76 (d, J=7. 2Hz， IH)， 7. 64-7. 68 (m, 3H)， 7. 50 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 20 (d, J=7. 2Hz 1H)， 7. 13-7. 14 (m, IH)， 7. 04 (d, J=7. 6Hz, IH)， 6. 54 (d, J=9. 2Hz, IH)， 2. 67 (m, 2H)， 2. 25 (s, 6H) LCMS (ESI)： m/z 497. 2 [M + H] +

实施例 46

Ι ~ ( 3- ( 2- ( ( 3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） -3- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 丙酰胺 （XTF-261 )

合成方法如实施例 9。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 27 (s， IH)， 10. 20 (s， IH)， 8. 86 (s， IH)， 7. 97 (d， J=9. 6Hz. 1H)， 7. 67 (s, 1H)， 7. 61- 7. 63 (m， IH)， 7. 48- 7. 52 (m， 2H)， 7. 31 (s, IH)， 6. 98- 7. 04 (m， 2H)， 6. 53 (d, J=9. 6Hz， IH)， 2. 58 (t, J=6. 8Hz， 2H)， 2. 45 (t， J=6. 8Hz， 2H)， 2. 26-2. 38 (m, 8H)， 2. 10 (s, 3H)， LCMS (ESI)： m/z 536. 7 [M + H] +

实施例 47

Λ 3- (7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基）乙酰胺 （XTF-254)

合成方法如实施例 9。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 14 (s, IH)： 10. 01 (s, 1H)， 8. 83 (s, IH)， 7. 95 (d, J=9. 2Hz, 1H)， 7. 71 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 61 (s, IH) 7. 50 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 36 (d, J=8. OHz, 2H)， 6. 97-7. 01 (m, 3H)， 6. 65 (t, J=7. 2Hz, IH)， 6. 49 (d, J=9. 6Hz, IH)， 2. 04 (s, 3H) LCMS (ESI)： m/z 372. 4 [M + H] +

实施例 48

Λ 3- (3-苄基 -2-氧代 -7- (苯基氨基） _1，6-萘啶-1 ( 2氢） -取代）苯基)丙烯酰胺 （XTF-257 )

合成方法如实施例 32。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 40 (s, IH)， 9. 17 (s, IH)， 8. 49 (s, IH)， 7. 80 (d, J=8. OHz, 1H)， 7. 71 (s, 1H)， 7. 64 (s, IH)， 7. 60 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 55 (d, J=8. OHz, 2H)， 7. 31-7. 32 (m, 4H)， 7. 18- 7. 24 (m， 3H)， 7. 06 (d, J=7. 2Hz, IH)， 6. 87 (t, J=7. 6Hz, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0， 16. 8Hz， IH)， 6. 25-6. 29 (m, IH)， 5. 90 (s, IH)， 5. 77-5. 80 (m, IH) LCMS (ESI)： m/z [M + H] +

实施例 49

N~ (3- (2- ( (2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基)氨基) -6-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基)丙烯酰胺 （XTF-288 )

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 35 (s , IH) , 8. 68 (s, IH)， 8. 01 (s, IH)， 7. 87 (d, J=7. 6Hz 1H)， 7. 78 (s, 1H)， 7. 60 (s, IH)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 30 (d, J=8. 8Hz, IH)， 7. 01 (d J=8. OHz, 1H)， 6. 52 (d, J=2. OHz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0: 17. 2Hz， 1H)， 6. 01 (brs, IH)， 5. 77 (dd , J=2. 0, 10. OHz, IH)， 3. 77 (s, 3H)， 3. 02 (m, 4H) : 2. 43 (m, 4H)， 2. 22 (s, 3H)， 2. 10 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 526. 0 [M + H] +。

实施例 50

Λ 3- (2- ( (2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基)氨基) -7-氧代 -5-正丙基吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基)丙烯酰胺

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 34 (s, IH)， 8. 86 (s, IH)， 8. 09 (s, IH)， 7. 87 (d, J=7. 6Hz IH)， 7. 57 (s, IH)， 7. 50 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 26 (d, J=8. 8Hz， IH)， 6. 97-6. 99 (m, IH)， 6. 51 (d, J=2. OHz, 1H)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 29 (s, IH)， 6. 27 (dd， J=2. 0， 17. 2Hz， 1H)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 77 (dd, J=l. 6， 10. OHz, IH)， 3. 77 (s, 3H)， 3. 02 (m, 4H) : 2. 81 (t, J=7. 2Hz, 2H)， 2. 42 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 21 (s, 3H)， 1. 64— 1. 74 (m， 2H)， 1. 01 (t J=7. 2Hz, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 554. 3 [M + H] +。

实施例 51

Λ 3- (5-甲基 -2- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 ( 7 氢） -取代)苯基)丙烯酰胺 （XTF-283)

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 36 (s, IH)， 9. 83 (s， IH)， 8. 82 (s， IH)， 7. 91- 7. 93 (m， IH)， 7. 56 (s, 1H)， 7. 52 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 18 (d, J=6. OHz, 2H)， 6. 99 (d, J=8. 4Hz, IH)， 6. 54 (d J=6. 8Hz, 2H)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 30 (s, IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 77 (dd, J=l. 6, 10. OHz, IH)， 2· 94— 2· 95 (m， 4H)， 2. 46 (s, 3H)， 2. 41 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 20 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 496. 2 [M + H] +。

实施例 52

Λ 3- (5-甲基 -2- ( ( 2-甲基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3_t]嘧 啶 -8 ( 7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺 （XTF-284)

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 29 (s, 1H)， 8. 83 (s, IH)， 8. 75 (s, 1H)， 7. 74 (d, J=8. 4Hz, 1Η)， 7. 54 (s, 1H)， 7. 41 (t, J=8. OHz, 1H)， 7. 07 (s, IH)， 6. 91 (d, J=6. 4Hz, IH)， 6. 63 (s, 1H)， 6. 48 (dd， J=10. 0， 17. 2Hz， IH)， 6. 23-6. 28 (m, 2H) 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH)， 2. 99 (m, 4H)， 2. 40-2. 43 (m, 7H)， 2. 21 (s, 3H)， 2. 08 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 510. 0 [M + H] +。

实施例 53

/H3- (2- ( ( 2-乙氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基）丙烯 （XTF-285)

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s， IH)， 8. 80 (s， IH)， 8. 02 (s， IH)， 7. 90 (d， J=7. 2Hz， 1H)， 7. 57 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 29 (d, J=8. 8Hz, IH)， 6. 99 (d, J=8. 4Hz, IH)， 6. 51 (d, J=2. 4Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 33 (s, IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0， 10. OHz, IH)， 4. 06 (q, J=6. 8Hz， 2H)， 3. 00 (m: 4H)， 2. 46 (s, 3H)， 2. 42 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 21 (s, 3H)， 1. 32 (t, J=6. 8Hz, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 540. 2 [M + H] +。

实施例 54 /H3- (2- ( ( 2-异丙氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代）苯基）丙烯 （XTF-286 )

合成方法如实施例 28。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 36 (s， IH)， 8. 80 (s， IH)， 7. 90-7. 93 (m， 2H)， 7. 58 (s， IH)， 7. 52 (t, J=8. OHz, 1H)， 7. 32 (d, J=9. 2Hz, IH)， 7. 00 (d, J=8. 4Hz, IH)， 6. 54 (d, J=2. 4Hz, 1H)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 34 (d, J=l. 2Hz, IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0， 10. OHz, IH)， 4. 60—4. 66 (m, IH)， 2. 98—2. 99 (m, 4H)， 2. 46 (s, 3H)， 2. 42 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 21 (s, 3H)， 1. 26 (d, J=6. OHz, 6H) . LCMS (ESI)： m/z 554. 3 [M + H] +。

实施例 55

N~ ( 3- ( 5-甲基 -2- ( ( 4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基) -2-正丙基苯基)氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙 （XTF-287 )

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 35 (s， IH)， 8. 80 (s， IH)， 8. 00 (s， IH)， 7. 89 (d， J=8. OHz, 1H)， 7. 57 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 28 (d, J=8. 8Hz, IH)， 6. 98 (d, J=7. 2Hz, IH)， 6. 51 (d, J=2. 4Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 33 (s, IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 17. 2Hz, 1H)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. 4Hz, IH)， 3. 94 (t, J=6. 4Hz, IH)， 3. 00 (m_; 4H)， 2. 46 (s, 3H)， 2. 42 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 22 (s, 3H)， 1. 70— 1. 75 (m， 2H)， 0. 95 (t, J=7. 2Hz, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 554. 3 [M + H] +。

实施例 56

N~ ( 3- ( 2- ( ( 2-甲氧基 -4-吗啡啉苯基）氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶并 [2， 3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-290 )

合成方法如实施例 28。

¾ 匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10.34 (s, IH)， 8.80 (s, IH)， 8.12 (s, IH)， 7.88 (d, J=6.8Hz, IH)， 7.56 (s, IH)， 7.50 (t, J=8. OHz, IH)， 7.28 (d, J=8.8Hz， IH)， 6.98 (d, J=8. OHz, IH)， 6.28 (d, J=8. OHz, IH)， 6.53 (d, J=8. OHz, IH)， 6.46 (dd, J=10.0, 16.8Hz， IH)， 6.32 (s, 1H)， 6.27 (dd, J=2.0, 16.8Hzz， IH)， 6.01(brs, IH)， 5.78 (dd, J=2.0, 10. OHz, IH)， 3.77 (s 3H)， 3.72 (t, J=4.8Hz, 4H)， 2.99 (m, 4H)， 2.45 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 513.0 [M + H] +。

实施例 57

(3- (2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯 -291)

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10.35 (s， IH)， 8.80 (s， IH)， 8.10 (s， IH)， 7.90 (d， J=7.6Hz， IH)， 7.55 (s, IH)， 7.49 (t, J=8. OHz, IH)， 7.26 (d, J=8.8Hz， IH)， 6.98 (d, J=8. OHz, IH)， 6.51 (d, J=2.4Hz, IH)， 6.47 (dd, J=10.0, 16.8Hz， IH)， 6.32 (s, IH)， 6.28 (dd, J=2.0, 16.8Hz， 1H)， 6.00(brs, IH)， 5.78 (dd, J=2.0, 10. OHz, IH)， 3.77 (s, 3H)， 3.55 (m, 2H)， 2.55-2.58 (m, 2H)， 2.45 (s, 3H)， 2.20 (m, 7H)， 1.79- 1.82 (m， 2H)， 1.44- 1.46 (m， 2H) . LCMS (ESI)： m/z 554.3 [M + H] +。

实施例 58

(3- (2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基高哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-292)

合成方法如实施例 28。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 33 (s, IH)， 8. 77 (s, IH)， 8. 07 (s, IH)， 7. 89 (s, IH)， 7. 53 (s IH)， 7. 47 (t， J=8. OHz, IH)， 7. 19 (d， J=9. 2Hz， IH)， 6. 96 (d， J=8. 4Hz， IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 17. 2Hz， 1H)， 6. 27- 6. 29 (m， 2H)， 6. 23 (dd, J=2. 0, 17. 2Hz， IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0 10. OHz, 1H)， 3. 75 (s, 3H)， 3. 42 (m, 2H)， 2. 56 (m, 2H)， 2. 44 (s, 3H)， 2. 39 (m, 2H)， 2. 24 (s 3H)， 1. 85-1. 87 (m, 2H) . LCMS (ESI)： m/z 540. 3 [M + H] +。

实施例 59

( 3- ( 2- ( ( 4- ( 4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-乙氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶 并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 293 )

合成方法如实施例 28。

¾ 匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s, IH)， 8. 80 (s, IH)， 8. 02 (s, IH)， 7. 92 (d, J=8. OHz, IH)， 7. 56 (s, IH)， 7. 50 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 28 (d, J=8. 8Hz， IH)， 6. 99 (d, J=8. 4Hz， IH)， 6. 50 (d, J=2. OHz, 1H)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 33 (s, IH)， 6. 28 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=l. 6， 10. OHz, IH)， 4. 06 (q, J=6. 8Hz, 2H)， 3. 54 (m_; 2H)， 2. 54-2. 57 (m, 2H)， 2. 46 (s, 3H)， 2. 20 (m, 7H)， 1. 78- 1. 81 (m， 2H)， 1. 44 (m, 2H)， 1. 32 (t, J=6. 8Hz, 3H) . LCMS (ESI)： m/z 568. 2 [M + H] +。

实施例 60

N~ ( 3- ( 2- ( ( 2-甲氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） 苯基) 丙烯酰基 （XTF-289 )

合成方法如实施例 28。

¾ NMR (400 MHz, DMSO) δ 10. 34 (s, 1H)， 8. 87 (s, 1H)， 8. 22 (s, 1H)， 7. 80 (d, J=8. 4Hz 1H)， 7. 66 (s, 1H)， 7. 48- 7. 54 (m， 2H)， 7. 03 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 6. 94 (d, J=6. 8Hz, 1H)， 6. 87 (t, J=7. 2Hz， 1H)， 6. 46-6. 48 (m, 1H)， 6. 37-6. 43 (m, 2H)， 6. 26 (dd， J=2. 0， 16. 8Hz

1H)， 5. 76 (dd, J=2. 0, 10. 0Hz, 1H)， 3. 80 (s, 3H)， 2. 47 (s， 3H) . LCMS (ESI)： m/z 428. 1

[M + H] +。

实施例 61

( 3- ( 5-异丙基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪-1-基）苯基）氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙

H₂

( 1-羟基 -2-甲基异丙基） -2- (甲巯基） 嘧啶 -4-取代） 氨基） 苯基） 氨基甲酸叔丁

将化合物 3 ( 0. 72g， leq) 溶于 10mL干燥的 THF中， Ar保护， _78°C搅拌 5min， 将环丙基溴 化镁（1M in THF, 5mL, 2. 5eq)缓慢滴加进体系， _78°C下继续搅拌反应 4个小时， 往体系中 加入 10mL 1NHC1猝灭反应， 升至室温， 用 DCM萃取分离得有机相， 无水硫酸钠干燥， 柱层析 得白色固体 26 (0. 65g， 80%)。 LCMS (ESI)： m/z 405. 1 [M + H] + 3- ( ( 5-异丁酰胺基 -2- (甲巯基） -4-取代） 氨基） 苯基） 氨基甲酸叔丁酉 ί

将化合物 26 (0. 65g， leq)溶于 15mL DCM中， 加入 Mn0₂ (1. 39g， 10eq) , 加热至回流反应过夜， 待体系降至室温，用硅藻土过滤，用 DCM洗涤硅藻土多次，将滤液旋干得白色固体 27 ( 0. 55g， 85%)。 ¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 11. 38 (s, 1H)， 9. 44 (s, 1H)， 9. 01 (s, 1H)， 7. 91 (s, 1H)， 7. 38 (d, J=8. 4Hz, 1H)， 7. 25 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 7. 13 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 3. 70- 3. 77 (m， 1H)， 2. 52 (s, 3H)， 1. 48 (s, 9H)， 1. 15 (d, J=6. 4Hz, 6H) .

3- ( 5-异丙基 -2- (甲巯基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 氨基甲酸 叔丁酯

得化合物 27 (0. 4g， leq)和 Ph₃PCHC00Me (0. 5g， 1. 5eq)加入 8mL干燥的甲苯中， Ar保护， 加 热至回流反应 48小时， 降至室温，旋干柱层析得白色固体 28 (0. 21g， 50%)。 ¾ NMR (400 MHz,

DMS0) δ 9. 55 (s, 1H)， 9. 10 (s, 1H)， 7. 37— 7. 45 (m， 3H)， 6. 90 (d, J=7. 2Hz, 1H)， 6. 54 (s, 1H)， 3. 49-3. 57 (m, 1H)， 2. 19 (s, 1H)， 1. 46 (s, 9H)， 1. 31 (d, J=6. 8Hz, 6H) .

步骤 4

8_ ( 3-氨基苯基） -5-异丙基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基）吡啶并 [2， 3-d] 嘧啶 -7 ( 8氢） -酮

化合物 29， 30的合成方法同化合物 5， 6

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 8. 89 (s, 1H)， 8. 02 (s, 1H)， 7. 44 (d, J=8. 8Hz, 1H)， 7. 17 (t, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 71 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 6. 55 (d, J=2. 4Hz, 1H)， 6. 39 (t, J=l. 6Hz, 1H)， 6. 36 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 6. 28 (s, 1H)， 6. 14 (brs, 1H)， 5. 25 (s, 2H)， 3. 43-3. 50 (m, 1H)， 3. 06 (m, 4H)， 2. 45 (t, J=4. 8Hz, 4H)， 2. 23 (s, 3H)， 1. 29 (d, J=6. 4Hz, 6H) .

步骤 5

N~ ( 3- ( 5-异丙基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺 （XTF-266 )

合成方法如实施例 1中步骤 8

¾ 匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s, 1H)， 8. 92 (s, 1H)， 8. 09 (s, 1H)， 7. 86 (d, J=8. 4Hz 1H)， 7. 58 (s, 1H)， 7. 50 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 25 (d, J=8. 8Hz， 1H)， 6. 97-6. 99 (m, 2H)， 6. 51 (d, J=2. 4Hz, 1H)， 6. 46 (dd， J=10. 0， 16. 8Hz, 1H)， 6. 31 (s, 1H)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， 1H)， 5. 99 (brs, IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH)， 3. 77 (s, 3H)， 3. 44— 3. 50 (m:

1H)， 3. 02 (m, 4H)， 2. 43 (m, 4H)， 2. 22 (s, 3H)， 1. 30 (d, J=6. 8Hz, 6H) . LCMS (ESI)： m/z 554. 3 [M + H] +。

实施例 62

N~ ( 3- ( 5-环丙基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 苯基） 丙

合成方法如实施例 61。

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 33 (s, IH)， 9. 09 (s, IH)， 8. 11 (s, IH)， 7. 87 (d, J=7. 6Hz, IH)， 7. 56 (s, IH)， 7. 49 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 27 (d, J=9. 2Hz， IH)， 6. 97 (d, J=8. 4Hz， IH)， 6. 52 (d, J=2. 4Hz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 6. 27 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 99-6. 05 (m, 2H)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, 1H)， 3. 77 (s, 3H)， 3. 01 (m, 4H)， 2· 37— 2· 43 (m， 5H)， 2. 22 (s, 3H)， 1. 07-1. 09 (m, 2H)， 0. 89-0. 92 (m, 2H) . LCMS (ESI)： m/z 552. 3 [M + H] +。

实施例 63

( 3- ( 2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基）氨基） -7-氧代 -5- (三氟甲基） 吡啶 并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 9 )

合成方法如实施例 61。

¾匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 37 (s, IH)， 8. 71 (s, IH)， 8. 47 (s, IH)， 7. 88 (s, IH)， 7. 63 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 16 (d, J=8. 8Hz, IH)， 7. 04 (d, J=8. 4Hz, IH)， 6. 89 (s, IH)， 6. 50 (s, 1H)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz， IH)， 5. 96 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=2. 0, 10. 4Hz， IH)， 3. 76 (s, 3H)， 3. 03 (m, 4H)， 2. 42 (t, J=4. 8Hz， 4H)， 2. 22 (s, 3H) . LCMS (ESI)： m/z ZH8 "8=Γ 'Ρ) ΖΖ ·9 ' (ΕΖ 'ΖΗ9 "9=Γ 'Ρ) 9 ·9 ' (Ηΐ 'ΖΗΟ τ=[ 'Ρ) 6S ·9 ' (Ηΐ 's) II ·9 ' (Ηΐ '¾9 "Ζ=Γ 'Ρ)02 " '(Η 'ω) - -6 " ' (HC 'ω)^9 "Z-6S " ' (HC 'ΖΗΟ ·8=ί" 'Ρ)ΐΖ " ' (HC '^ΗΘ "Ζ=Γ 'P)SZ " 'OK ' "8=Γ 'Ρ)88 " '(Ηΐ 'ζΗΟ "8=Γ 'Ρ)9ΐ "8 ' (Ηΐ 's) ΟΖ "8 Q ( '？腿 00，) 誦

(6ZC-HIX) (¾* (¾ ) 8-¾¾ [ -C '2] ί ¾¾ϋ¾- ¾- -

( (¾* (¾-ΐ-¾«ώ-^) J 'ΐ]) -S) -Ο

。 + [Η + W] 0 "88S z/ra

： (ISa) SWCH · (HC 's) Zf ·Ζ ' (H 'ω) C9 ·Ζ ' (H 'ω) 96 ·Ζ ' (HC 's) 8Z "C ' (Ηΐ 'ZHO ·Ζ '8 "9ΐ=Γ PP)6Z "S '(Ηΐ 'sjq)0 9 ' (Ηΐ '^HO ΐ Ό τ=[ 'ΡΡ) 62 "9 ' (Ηΐ 's) 6C "9 ' (Ηΐ 'ζΗ8 "9ΐ Ό ΐ=Γ 'ΡΡ)ΐ9 "9 '(Ηΐ 's) S "9 '(Ηΐ '^ΗΘ "Ζ=Γ 'Ρ) ΖΟ " ' (Ηΐ '^Ηδ "8=Γ 'Ρ) 62 " ' (Η8 'ω) Ζ9 " ' (Ηΐ 's) 06 " ' (Ηΐ 's) LZ ·8 ' (Ηΐ 's) Zf ·8 ' (Ηΐ 's) 9f ΐ Q (OSWO ' 00，) 誦 H_T

(S9C-HI ) (¾* am- s-¾¾ [p-£

(¾* (¾-卜¾御¾由- ） -o -o

9

。 + [H + W] ΐ 8S

8S.080/CT0ZN3/X3d ZCZ6.0/M0Z OAV

6S (ESI)： m/z 664. 7 [M + H] +。

实施例 66

N~ ( 3- ( 2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -5-甲基 -7-氧代 -6-苯基吡啶 并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 4 )

合成方法同实施例 61

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 34 (s, IH)， 8. 89 (s, IH)， 8. 11 (s, IH)， 7. 87 (d, J=8. OHz, 1H)， 7. 64 (s, 1H)， 7. 51 (t, J=8. OHz, IH)， 7. 44 (t, J=7. 2Hz, IH)， 7· 34- 7· 38 (m， IH)， 7. 29-7. 31 (m, 3H)， 7. 04 (d, J=8. OHz, IH)， 6. 53 (d, J=l. 6Hz, IH)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 17. 2Hz 1H)， 6. 27 (dd, J=l. 6， 16. 8Hz， IH)， 6. 03 (brs, IH)， 5. 78 (dd, J=l. 6， 10. OHz, IH)， 3. 79 (s, 3H)， 3. 03 (m， 4H)， 2. 44-2· 45 (m， 4H)， 2. 30 (s， 3H)， 2. 23 (s， 3H) . LCMS (ESI)： m/z 602. 6 [M + H] +。

实施例 67

( 3- ( 6-苄基 -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _5_甲基 -7-氧代吡啶 并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） ） 丙烯酰胺 (XTF-295)

合成方法同实施例 61

¾ NMR (400 MHz, DMS0) δ 10. 42 (s， IH)， 8. 73 (s， IH)， 7. 82 (d， J=8. OHz, IH)， 7. 60 (s， 1H)， 7. 54 (t， J=8. OHz, IH)， 7. 32—7. 31 (m， 4H)， 7. 29 (d， J=8. 8Hz, IH)， 7. 25—7. 20 (m, 1H)， 7. 01 (d， J=8. OHz, IH)， 6. 51 (d， J=2. OHz, IH)， 6. 46 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz, IH)， 6. 26 (dd, J=2. 0, 16. 8Hz, IH)， 6. 02 (brs, IH)， 5. 77 (dd, J=2. 0, 10. OHz, IH)， 3. 93 (s, 2H)， 3. 79 (s， 3H)， 3. 02 (m， 4H)， 2. 45 (m， 7H)， 2. 24 (s， 3H) . LCMS (ESI)： m/z 602. 6 [M + H] +。

实施例 68

N~ ( 3- ( 5- (二甲氨基） -2- ( ( 2-甲氧基 -4- ( 4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基）氨基） _7_氧代吡啶 并 [2，3-t ]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代） 7 )

合成方法如实施例 28。

¾ 匪 R (400 MHz, DMS0) δ 10. 32 (s， 1H) 8. 78 (s, 1H)， 8. 03 (s, 1H)， 7. 86 (d, J=6. 4Hz, 1H)， 7. 54 (s, 1H)， 7. 47 (t, J=8. 0Hz, 1H) 7. 25 (d, J=8. 0Hz, 1H)， 6. 94 (d, J=7. 6Hz, 1H)， 6. 51 (s, 1H)， 6. 47 (dd, J=10. 0, 16. 8Hz, 1H)， 6. 23-6. 27 (m, 1H)， 5. 99 (brs, 1H)， 5. 75-5. 78 (m, 1H)， 5. 59 (s, 1H)， 3. 77 (s, 1H)， 3. 00 (m, 10H) , 2. 43 (m, 4H)， 2. 22 (s, 3H) .

LCMS (ESI)： m/z 555. 1 [M + H] +。

实施例 69

7-氧代吡啶并嘧啶类化合物对 EGFR野生型和 EGFR-T790M突变的激酶 IC₅。测试

EGFR (WT ) 为野生型表皮生长因子受体， EGFR ( T790M) 为带有第 790位氨基酸由苏氨酸 突变成甲硫氨酸的表皮生长因子受体， EGFR ( L858R)为带有第 858位氨基酸由亮氨酸突变成 精氨酸的表皮生长因子受体， EGFR ( L861Q)为带有第 861位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺 的表皮生长因子受体， EGFR C L858R/T790M)为带有第 861位氨基酸由亮氨酸突变成谷氨酰胺， 第 790位氨基酸由苏氨酸突变成甲硫氨酸双突变的表皮生长因子受体

激酶活性检测： 应用 Z' -LYTE™ 技术 （采用荧光进行检测、 酶偶联形式， 以磷酸化和非 磷酸化多肽对蛋白水解切割的敏感性差异为基础） ， 采用荧光共振能量转移 （FRET) 原理， 使用 Z' LYTE™ FRET肽类底物， 二级反应检测化合物对激酶活性。 （invitrogen， Z ' -LYTE™ KINASE ASSAY KIT - TYR 2 PEPTIDE, PV3191)将 EGFR-T790M激酶（invitrogen, PV4803) 逐级稀释后加入 FRET肽， ATP ,再加入不同浓度化合物， 反应 lh后，加入位点特异性蛋白酶， 识别并切割非磷酸化的 FRET肽， 反应 lh， 使用 400nm激发波长， 检测 445nm及 520nm吸收。

Coumarin Emi ssion (445 nm)

Emi ssion Ratio = % Phosphorylation

Fluorescein Emi ssion (520 nm) ( Emission Ratio x F100%) - CI 00%

1 -

(C0% - CI 00%) + [Emission Ratio x (F100% - F0%) ]

得出抑制率与药物浓度成正相关， 做出激酶活性与浓度关系曲线， 计算 IC₅。值。

表 1中所列为化合物编号以及对应激酶活性结果。

表 1化合物激酶活性

EGFR IC₅。 （nM)

Compound

WT T790M L858R L861Q L858R/T790M

XTF-203 0. 44 0. 98 0. 52 0. 42 0. 73

XTF-204 8. 20 14. 39 16. 92 3. 53 4. 55

XTF-301 4294 4229 >10uM 4287 3527

XTF-205 43. 12 37. 23 69. 96 38. 26 18. 27

XTF-206 204. 3 1980 454. 5 137. 7 892. 7

XTF-207 0. 531 0. 502 0. 339 0. 500 0. 558

XTF-208 4. 77 3. 13 5. 45 4. 54 2. 25

XTF-209 3. 02 1. 89 4. 01 2. 99 1. 31

XTF-210 49. 5 100. 4 52. 08 34. 78 139. 3

XTF-212 11. . 81 10. 71 18. 50 10. 76 9. 37

XTF-213 9. 09 14. 23 19. 46 8. 60 7. 99

XTF-214 2. 76 5. 55 6. 08 3. 56 1. 91

XTF-215 6. 14 15. 06 36. 22 16. 62 14. 03

XTF-216 5. 22 7， 70 9. 12 4. 64 3. 93

XTF-218 16. . 21 15. 49 14. 09 13. 34 9. 08

XTF-219 4. 41 122. 4 1. 89 3. 90 47. 48

XTF-220 4. 21 24. 46 4. 12 2. 88 14. 88

XTF-221 8. 02 7. 55 7. 04 5. 58 4. 90

XTF-222 8. 74 13. 68 9. 77 10. 9 10. 46

XTF-224 21. . 13 26. 37 21. 23 16. 81 17. 69

XTF-225 1. 05 1. 25 1. 03 0. 78 1. 08

XTF-226 5. 57 7. 20 6. 52 4. 03 3. 54

XTF-227 8. 47 7. 18 8. 27 7. 45 6. 72

XTF-229 0. 89 1. 10 0. 766 0. 583 0. 88 C osdlx-

， ，τ

，

，

， ¾n §

， ，

ssdlx- 上,x

sdlx-

，τ OOCOOT OOCOOT OOCOOI ssdlxII-l XTF-275 10-30 10-30 10-30 1-10 1-10

XTF-276 30-50 >luM 50-100 30-50 100-300

XTF-278 1-10 1-10 1-10 1-10 1-10

XTF-279 >lu >lu >lu >lu >lu

XTF-280 10-30 1-10 10-30 1-10 1-10

XTF-281 100-300 50-100 100-300 100-300 10-30

XTF-283 1-10 〈1 1-10 〈1 〈1

XTF-284 10-30 1-10 10-30 1-10 1-10

XTF-285 30-50 1-10 30-50 10-30 1-10

XTF-286 100-300 10-30 100-300 100-300 1-10

XTF-287 50-100 1-10 50-100 30-50 1-10

XTF-288 1-10 1-10 1-10 1-10 1-10

XTF-289 10-30 1-10 30-50 10-30 1-10

XTF-290 10-30 1-10 10-30 10-30 1-10

XTF-291 1-10 〈1 1-10 1-10 〈1

XTF-292 1-10 〈1 1-10 1-10 〈1

XTF-293 10-30 1-10 10-30 1-10 〈1

XTF-294 〈1 〈1 〈1 〈1 〈1

XTF-295 〈1 〈1 〈1 〈1 〈1

7-氧代吡啶并嘧啶类化合物与 ATP的竞争实验中， 由于存在与蛋白半胱氨酸位点形成不 可逆迈克尔加成反应， 所以对五种激酶都体现出较高的抑制活性。 对比化合物 XTF-203和 XTF-259以及 XTF-214和 XTF-254的结构以及活性数据， 可以看出丙烯酰胺结构为化合物活 性保持所必须结构。

实施例 70

7-氧代吡啶并嘧啶类化合物的细胞活性测试

MTT检测化合物对细胞增殖的影响： 1500个 /每孔， A431 (人表皮癌， EGFR高表达）， HCC827 (肺癌细胞， EGFR E746 - A750 deletion), H1975 (肺癌细胞， EGFR L858R&T790M)铺 96孔 板， 24h后， 用 DMS0配制的不同浓度化合物处理 （DMS0终浓度 1%。， 平行对照 3_5个）， 72h 后加入 MTT (噻唑蓝， 5mg/ml， lOul/孔）， 37度孵育 4h。 吸去上清， 加入 DMS0150ul， 充分振 荡后， 检测 0D570, 使用 GraphPad Prism 4 Demo软件处理。 结果发现， 7-氧代吡啶并嘧啶 类化合物处理可明显降低上述细胞对 MTT的吸收， 说明 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物可显著抑 制 H1975 (L858R/T790)， HCC827 (DEL746-750)两类细胞的增值， 抑制率与药物浓度成正相关。 根据 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物对这些细胞的生长抑制作用， 我们计算出其半数抑制浓度 ( IC₅„) 值如表 2所描述。 表 2 化合物细胞活性

IC₅„ (uM)

Compound

H1975 HCC 827 A431

XTF-203 0. 020 0. 003 0. 038

XTF-204 0. 520 0. 033 1. 891

XTF-301 4. 322 1. 3 0. 473

XTF-205 0. 966 0. 230 1. 996

XTF-206 >10uM 7. 9 >10uM

XTF-207 0. 009 0. 002 0. 053

XTF-208 0. 138 0. 009 2. 977

XTF-209 0. 066 0. 005 1. 347

XTF-210 3. 903 0. 982 15. 21

XTF-212 0. 093 0. 006 >10uM

XTF-213 0. 686 0. 030 9. 794

XTF-214 >10uM >10uM 1. 436

XTF-215 0. 469 0. 028 5. 447

XTF-216 0. 138 0. 009 2. 426

XTF-218 0. 156 0. Oi l 3. 854

XTF-219 2. 283 0. 417 2. 777

XTF-220 1. 465 0. 090 4. 086

XTF-221 1. 427 0. 022 4. 435

XTF-222 0. 571 0. 016 5. 191

XTF-224 0. 578 0. 032 >10uM

XTF-225 0. 026 0. 002 0. 277

XTF-226 0. 085 0. 007 0. 565

XTF-227 0. 161 0. 019 1. 896

XTF-229 0. 118 0. 007 0. 741

XTF-230 0. 071 0. 006 0. 207

XTF-231 0. 123 0. 007 0. 809

XTF-236 13. 01 5. 138 >10uM

XTF-239 0. 924 0. 014 8. 263

XTF-240 0. 055 0. 008 0. 286 ΐ-Ι ·0 ΐ -ΐΟ Ό ΐ-ΐ ·0

Οΐ< Οΐ< Οΐ<

Τ-ΐ ·0 Τ -ΤΟ ·0 I -ΤΟ 8LZ-dlI

Οΐ-ΐ 9LZ-dlX

Οΐ< Οΐ-ΐ

Οΐ-ΐ ΐ -ΐΟ ·0 ΐ-Τ LZ-dlX

Οΐ< Ι-ΐ ·0 Οΐ< LZ-dll

Οΐ< Οΐ-ΐ Οΐ-ΐ ZLZ-dLX

Οΐ< οτ-τ οτ-τ ZLZ-άΙΙ

Οΐ-ΐ ΐ-ΐ ·0 ΐ-ΐ ·0 mz-άΐ ΐ-ΐ ΐ-ΐ ·0 ΐ -ΤΟ οτ< ΐ Ό-ΐΟ Ό ΐ-ΐ ·0 99Z-dlX

Οΐ< Οΐ-ΐ ΐ-ΐ ΐ-ΐ ΐ-Τ ·0 ΐ -ΤΟ

98S ·0 00 ·0 590 Ό

98C C00 ·0 9^0

ZL6 ·0 68 '

Zf "S CTO ·0 fZl Ό mz-άΐ 調 Κ 調 κ 調 Κ mz-άΐτ

W^OT< 丄 90 ·0 M:S Ό SSZ-dlX sz ·ζ 9ΐΐ ·0 660 "ΐ L Z-dlX 調 κ 08C ·0 f6L ·0

詞 ΐ〈 8S9 ·9 86 ΊΛ Z-dlX 調 κ 調 Κ 調 Κ f Z-dlX

Wn。T〈 60 ·0 196 Ό Z-dl 調 Κ ffZ ·ΐ COT ·9 Z Z-dlX

6^0 OO ·0 ffO ·0 \ Z-dlI 詞 Κ 08ε ·ο ε

980 τ ΖΖΟ 6 τ 6H

L9 "SS S89 τ 96 Ί 8fZ-dLI

WnOT〈 608 'Ζ f6Z ·9 L Z-dlX

ZfL ·Τ OT ·0 8ΐ8 ·0 ZfZ-dLX 丄 8 ·ΐΐ 9Ιΐ ·0 ZLL Ό \ Z-dllS.080/CT0ZN3/X3d ZCi6.0/M0l OAV

99 XTF-284 0. 01-0. 1 0. 1-1 0. 1-1

XTF-285 0. 01-0. 1 0. 1-1 0. 1-1

XTF-286 0. 1-1 0. 1-1 1-10

XTF-287 0. 01-0. 1 0. 1-1 1-10

XTF-288 0. 01-0. 1 1-10 0. 1-1

XTF-289 0. 1-1 1-10 1-10

XTF-290 0. 01-0. 1 0. 1-1 1-10

XTF-291 0. 01-0. 1 0. 1-1 0. 1-1

XTF-292 0. 1-1 0. 1-1 1-10

XTF-293 0. 01-0. 1 0. 1-1 1-10

XTF-294 0. 01-0. 1 0. 01-0. 1 0. 1-1

XTF-295 0. 01-0. 1 0. 01-0. 1 0. 1-1 从上面的细胞活性数据可以看出， 所合成化合物中含有丙烯酰胺结构或者含有在体内可 以代谢产生丙烯酰胺的结构为保持活性所必需的结构，而且仔细分析数据可以看出，结构（IV ) 式中 ^为芳香基团或杂芳香基团活性要比烷基高， ， 则随取代基体积的增大使活性下降， ¾中为芳基取代时有利于提高化合物活性， 为氢原子时活性要高于其他取代基。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并不 能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保护范围。 因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

权利 要 求 具有式 （ I ) 结构的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体

( I )

其中， X任选自： CH或 N;

！^任选自：

1) H;

2) CI^C₅¾L¾；;

3) 含 6-80个碳原子的芳基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基烷基；

5) 含 6-80个碳原子的芳杂环基； 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧;

任选自：

1) H;

2) Ci C₅焼基；

R₃任选自：

1) H;

2) CI^C₅¾L¾；;

3) (_{3 6}环烷基；

4) CrC₅含氟垸基；

5) 含 6-20个碳原子的芳基；

6) 含 N- (TC₅垸基取代的取代基；

¾任选自：

1) H;

2) Ci C₅焼基；

3) (TC₆环烷基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基；

5) 含 6-80个碳原子的芳基烷基； 6) 含 6-80个碳原子的芳杂环基; 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧；

7)

，

R₆任选自：

1) H;

2 ) Ci 院基；

3) (TC₆环烷基；

4) 含 6-80个碳原子的芳基；

5) 含 6-80个碳原子的芳基烷基;

6) 含 6-80个碳原子的芳杂环基; 所述芳杂环基含有 1-15个氮或氧； 任选自：

1) H;

2) 卤素；

3) 氨基， 羟基， 氰基， 硝基；

4) Crc₅烷基；

5) (TC₆环烷基；

6) 芳基；

W任选自： CH₂， CH₂CH₂， 0， S， NH， NR; R为烷基或芳基；

R₇任选自：

1) H;

2) 卤素；

3 ) Ci C₅ 院基；

4) (TC₆ 环烷基；

5) 芳基。 2、 根据权利要求 1所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分 子， 其具有式 （Π ) 结构:

( II )

其中， X任选自： CH或 N;

如权利要求 1中所述；

！^任选自：

1 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

2) ， 环丁基， 环戊基， 环己基；

氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲基， 氰基， 硝基， N，N-二甲基氨基乙氧基， N，N-二甲基氨基丙氧基， 2- (N-甲基哌嗪基） 乙氧基， 2- (N-乙酰基哌嗪基） 乙氧基， 2-吗啡啉基乙氧基， 2-硫啡啉基乙氧基， 2-哌啶基 乙氧基， 2-四氢吡咯基乙氧基， N-甲基哌嗪基， 吗啡啉基， 硫啡啉， 哌啶， 四氢吡咯， 咪唑， 3-N，N-二甲基四氢吡咯， 4-N，N-二甲基哌啶， 4-乙酰基哌嗪， 1-甲基 -4- (哌嗪 _4_取代） 哌 啶， 4- (4-甲基哌嗪 -1-取代） 甲基， 1-甲基哌啶 -4-氨基， 4-哌嗪 -2-酮， 1-甲基 -4-哌嗪 -2- 酮， 以及上述基团形成的酯， 酰胺， 砜， 亚砜， 脲；

选自：

1 ) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基； R₃选自：

1 ) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基；

3) 环丙基， 环丁基， 环戊基， 环己基；

4) 一氟甲基， 二氟甲基， 三氟甲基； 5) 苯基， 联苯；

6) N，N-二甲基；

R₄任选自：

1 ) H;

2) 乙基， 正丙基， 异丙基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

3)

，_Al， A₂， A₃， A₄， A₅任选自： _H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲基

4)

Α₂， Α₄， _As任选自： _Η， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊 基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟 甲基；

R₆任选自

1 ) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

3) ， 环丁基， 环戊基， 环己基；

4)

， A_1; A₂， A₃， A₄， A₅ 任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙 基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基。

3、 根据权利要求 2所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分 子， 其具有式 （III) 结构： (III)

如权利要求 2所述;

， R₉任选自：

1) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

M任选自： C , C¾C ， 0, S， NH, N ; R为垸基或芳基；

。任选自：

1) H;

2) 卤素；

3) 焼基；

4) CTC₆ 环烷基；

5) 芳基。

4、 根据权利要求 3所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或其前药分 子， 其具有式 （IV) 结构：

i i选自:

乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

As任选自 H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基， 氰基； A₂， A₃， 任选自： H, 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异 戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三 氟甲基， 氰基， 硝基， N，N-二甲基氨基乙氧基， N，N-二甲基氨基丙氧基， 2- (N-甲基哌嗪基） 乙氧基， 2- (N-乙酰基哌嗪基） 乙氧基， 2-吗啡啉基乙氧基， 2-硫啡啉基乙氧基， 2-哌啶基 乙氧基， 2-四氢吡咯基乙氧基， N-甲基哌嗪基， 吗啡啉基， 硫啡啉， 哌啶， 四氢吡咯， 咪唑， 3-N，N-二甲基四氢吡咯， 4-N，N-二甲基哌啶， 4-乙酰基哌嗪， 1-甲基 -4- (哌嗪 _4_取代） 哌 啶， 4- ( 4-甲基哌嗪 -1-取代） 甲基， 1-甲基哌啶 -4-氨基， 4-哌嗪 -2-酮， 1-甲基 -4-哌嗪 -2- 酮， 以及上述基团形成的酯， 酰胺， 砜， 亚砜， 脲；

选自：

1 ) H;

2 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基； R₃选自：

1 ) H;

2 ) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基， 正戊基， 异戊基， 新戊基；

3 ) 环丙基；

4) 一氟甲基， 二氟甲基， 三氟甲基；

5 ) 苯基， 联苯基；

6 ) N，N-二甲基； R₄任选自：

1) H

2)

， A_1; A₂， A₃， A₄， A₅ 任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基；

，A A₂， A₃， A₄， A₅任选自： H， 氟， 氯， 溴， 碘， 甲 基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基， 甲氧基， 乙氧基， 异丙氧基， 叔丁氧基， 甲氧基乙氧基， 乙氧基乙氧基， 三氟甲基；

O

O

0'

R₆任选自

1) H;

2) 甲基， 乙基， 正丙基， 异丙基， 正丁基， 异丁基， 叔丁基； 正戊基， 异戊基， 新戊基;

3) 苯基；

Rn, R₁₂， R₁₃任选自:

1) H;

2) 甲基， 乙基。

5、 根据权利要求 1所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构 体或其前药分子， 其特征是， 所述化合物选自：

/H3- (6-苄基 -2- ((2-甲氧基 -4 (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2，3-t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

(2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） 7-氧代 -6-苯基吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

(6-苄基 -2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲基苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

Ι ~ (3- (6- (3-氯 -4-氟苯基） -2- ((4_ (4- (二甲氨基） 哌啶 _1_基） -2-甲基苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

Λ 3-(6-苄基 -2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲氧基苯基）氨基） _7_氧代吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

(E) -/H3- (6-苄基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基) -2-丁稀酰胺、

Λ 3-(6-苯基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3_t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙酰胺、

(3- (6-苄基 -2- ((4- (1-甲基哌啶 -4-基）苯基）氨基） -7氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7 氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺二甲磺酸盐、

Λ 3-(7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基) 丙烯酰胺、

Λ 3-(7-氧代 -2- ((2- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基) 丙烯酰胺、

Λ 3-(7-氧代 -2- ((4- (三氟甲基）苯基）氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基) 丙烯酰胺、

Ν- (3- (2- ((2-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺、

Ν- (3- (2- ((3-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基丙烯酰 胺、

Ν- (3- (2- ((4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺、

/Η3- (7-氧代-2- (邻甲基苯胺） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

/Η3- (7-氧代-2- (间甲基苯胺） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、 /Η3- (7-氧代-2- (对甲基苯胺） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、 /Η3- (7-氧代-2- (苯氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

/Η3- (2- ((3- (叔丁基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰 胺、

(2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢) -取代） 苯基)丙烯 酰胺- (2- ((3， 4-二氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢) -取代） 苯基)丙烯 酰胺-

(7-氧代 -2- (吡啶 -3-取代氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

/Η3- (7-氧代 -2- (吡啶 -2-取代氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

N~ (3- (2- (甲氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、 N~ (3- (2- (苄基氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

Λ 3-(4-甲基 -7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、 N~ (3- (5-甲基 -7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 丙烯酰胺、 /H3-(2-((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪-1_基）苯基)氨基)7-氧代吡啶并[2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

(3- (2- ( (4- (4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 ( 7氢） -取代)苯 基)丙烯酰胺、

(3- (2- ( (4- (4- (二甲氨基)哌啶 -1-基) -2-甲氧基苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

Λ 3-(2-((3-(4-甲基哌嗪 -1-基)苯基)氨基) -7-氧代吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯 基)丙烯酰胺、

(3- (2- ( (2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基)氨基) -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

N-(3-(5-乙基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3_d]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

(2- ((3-氯 -4-氟苯基）氨基） -7-氧代 -6- (吡啶 _2_取代甲基） 吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

(2- ((3-氯 -4-氟苯基）氨基） -7-氧代 -6- (吡啶 _4_取代甲基） 吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基)丙烯酰胺、

N~ (4-氟 -3- (7-氧代 -6- (吡啶 -3-取代甲基) -2- (对甲基苯胺) 吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7 氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

Λ 3-(6-(4-甲基哌嗪 -1-甲酰胺 )-7-氧代 -2- (3-三氟甲基） 苯基)氨基)吡啶并 [2， 3_t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

8- (3-丙烯酰胺苯基） -7-氧代 -N-苯基 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6-甲 酰胺、

8- (3-丙烯酰胺苯基） -7-氧代 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6-甲酸乙脂、 8- (3-丙烯酰胺苯基） -7-氧代 -2- (苯基氨基） -7， 8-二氢吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -6-甲酸、 /H3- (2- ((4- (4-甲基哌嗪 -1-酰胺） 苯基） 氨基） 7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） - 取代） 苯基)丙烯酰胺、

甲基 (3- (7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2， 3-d]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯 酰胺、

3-氯 -Λ 3-(7-氧代 -2- (苯基氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙酰胺、 3- (二甲氨基） _Λ 3-(7-氧代 -2- (苯基氨基）吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢）苯基)丙酰胺、

3- (二甲氨基) -N-(3-(7-氧代 -2- ((3- (三氟甲基) 苯基）氨基） 吡啶并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7 氢） 苯基)丙酰胺、

(3- (2- ((3-氯 -4-氟苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） -3- (4-甲基哌嗪 -1-基） 丙酰胺、

Λ 3-(7-氧代 -2- (苯基氨基）吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代）苯基）乙酰胺（XTF_254)、 Λ 3-(3-苄基 -2-氧代 -7- (苯基氨基） _1，6-萘啶-1 (2氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

) Λ 3-(2-((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基)氨基) -6-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、 Λ 3-(2-((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基)氨基) _7_氧代 -5-正丙基吡啶并 [2， 3_t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

Λ 3-(5-甲基 -2- ((4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7 氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

Λ 3-(5-甲基 -2- ((2-甲基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3_t]嘧 啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

/H3-(2- ((2-乙氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3-t] 嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

/H3-(2- ((2-异丙氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~d] 嘧啶 -8 (7氢） -取代)苯基)丙烯酰胺、

Ι ~ (3- (5-甲基 -2- ((4- (4-甲基哌嗪 -1-基） -2-正丙基苯基）氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

(3- (2- ((2-甲氧基 -4-吗啡啉苯基）氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

N~ (3- (2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-甲氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

(3- (2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基高哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

(3- (2- ((4- (4- (二甲氨基） 哌啶 -1-基） -2-乙氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7氧代吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

Ι ~ (3- (2- ((2-甲氧基苯基） 氨基） -5-甲基 -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） 苯基） 丙烯酰基、

N~ (3- (5-异丙基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

(3- (5-环丙基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） _7_氧代吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

N~ (3- (2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基）氨基） -7-氧代 -5- (三氟甲基） 吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

(3- (2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -7-氧代 -5-苯基吡啶并 [2， 3~ ] 嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

N~ (3- (5- ([1， -联苯基] -4-取代） -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基）苯基）氨基） -7-氧代吡啶并 [2， 3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、 N~ (3- (2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _5_甲基 -7-氧代 -6-苯基吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰基、

N~ (3- (6-苄基 -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基） 氨基） _5_甲基 -7-氧代吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺、

N~ (3- (5- (二甲氨基） -2- ((2-甲氧基 -4- (4-甲基哌嗪 -1-基） 苯基）氨基） _7_氧代吡啶 并 [2，3-t]嘧啶 -8 (7氢） -取代） 苯基） 丙烯酰胺。

6、 一种治疗肿瘤的药用组合物， 其由权利要求 1一 5任一项所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合 物或其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子与药学上可接受的载体组成。

7、 权利要求 1一 5任一项所述的 7-氧代吡啶并嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐或立体异 构体或其前药分子在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

8、根据权利要求 7所述的应用， 其特征是： 所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、 肺鳞癌、 胰腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌、 肝癌、 皮肤癌、 上皮细胞癌、 胃肠间质瘤、 白血病、 组织细胞性淋巴癌、 鼻咽癌中的任一种。