CN1182114C - 用作ccr5拮抗剂的哌嗪衍生物 - Google Patents

Abstract

公开了式(I)的CCR5拮抗剂或其药用盐的用途，其中R是任选取代的苯基，吡啶基，噻吩基或萘基；R¹是氢原子或烷基；R²是取代的苯基，取代的杂芳基，萘基，芴基，二苯基甲基或任选取代的苯基-或杂芳基-烷基；R³是氢原子，烷基，烷氧基烷基，环烷基，环烷基烷基，或任选取代的苯基，苯基烷基，萘基，萘基烷基，杂芳基或杂芳基烷基；R⁴，R⁵和R⁷是氢原子或烷基；R⁶是氢原子，烷基或链烯基；该化合物用于治疗HIV，实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化；以及新化合物，含有它们的药物组合物，本发明的CCR5拮抗剂与用于治疗HIV的抗病毒剂和用于治疗炎症疾病的药物结合的联合用药。

Description

用作CCR5拮抗剂的哌嗪衍生物

背景技术

本发明涉及用作选择性CCR5拮抗剂的哌嗪衍生物，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物的治疗方法。本发明也涉及本发明的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或其它用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)的药物联合用药的用途。本发明进一步涉及本发明的CCR5拮抗剂单独或与其它药物联合在治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化中的用途。

由获得性免疫缺陷综合症(AIDS)的病原体HIV引起的全球性健康危机是不容质疑的，虽然在药物治疗中的最新进展已经成功地减缓了AIDS的发展，但仍然需要发现更安全，更有效，更价廉的途径来控制该病毒。

已经有报道CCR5基因担任着拮抗HIV感染的作用。HIV感染从病毒通过与细胞受体CD4和次级趋化因子辅助受体分子相互作用而连接到靶细胞膜上开始，并且通过在血液和其它组织中复制和传播被感染细胞而进行。已知存在多种趋化因子受体，但对于巨噬细胞-嗜向性HIV(一种被认为是感染早期在体内复制的关键致病菌株)，HIV进入细胞所必须的重要趋化因子受体是CCR5。因此，干扰病毒受体CCR5和HIV的相互作用可以阻止HIV进入细胞。本发明涉及为CCR5拮抗剂的小分子化合物。

据报道CCR-5受体在炎症疾病如关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应中介导细胞转移，该受体的抑制剂被期望用于这些疾病和其它炎症疾病或症状，如炎症性肠病，多发性硬化，实体器官移植排斥和移植物抗宿主病的治疗。

作为毒蕈碱拮抗剂用于认知疾病如阿尔茨海默氏病治疗的有关哌嗪衍生物公开于美国专利5,883,096；6,037,352；5,889,006。

A.M.Vandamme等在 抗病毒化学和化学治疗( Antiviral Chemistry & Chemotherapy)，9：187-203(1998)中公开了目前HIV-1在人体中感染的临床治疗方法包括至少三种药物联用或所谓的高活性抗逆转录病毒治疗(Highly Active antiretroviralTherapy)(“HAART”)；HAART包括多种核苷逆转录酶抑制剂(“NRTI”)，非-核苷逆转录酶抑制剂(“NNRTI”)和HIV蛋白酶抑制剂(“PI”)的联合用药。对于初次用药(drug-naive)的病人，HAART可有效地降低死亡率和由HIV-1向AIDS的发展。但是，这种多药物疗法并不能消除HIV-1并且长期治疗通常会导致多药抗药性。开发能提供更好的HIV-1治疗的新的药物治疗始终是优先的。

发明概述

本发明涉及HIV的治疗，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的由结构式I表示的CCR5拮抗剂或其药用盐：

其中

R是R⁸-苯基，R⁸-吡啶基，R⁸-噻吩基或R⁸-萘基；

R¹是氢原子或C₁-C₆烷基；

R²是R⁹，R¹⁰，R¹¹-苯基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的6-元杂芳基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R¹²，R¹³-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基

或

R³是氢原子，C₁-C₆烷基，(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₆)烷基，R⁸-苯基，R⁸-苯基(C₁-C₆)烷基，R⁸-萘基，R⁸-萘基(C₁-C₆)烷基，R⁸-杂芳基或R⁸-杂芳基(C₁-C₆)烷基；

R⁴，R⁵，R⁷和R¹³分别选自氢原子和(C₁-C₆)-烷基；

R⁶是氢原子，C₁-C₆烷基，C₂-C₆链烯基；

R⁸是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，-CF₃，CF₃O-，CH₃C(O)-，-CN；CH₃SO₂-，CF₃SO₂-，R¹⁴-苯基，R¹⁴-苄基，

CH₃C(＝NOCH₃)，CH₃C(＝NOCH₂CH₃)，

-NH₂，-NHCOCF₃，

-NHCONH(C₁-C₆烷基)，-NHCO(C₁-C₆烷基)，-NHSO₂(C₁-C₆烷基)，5-元杂芳基和

其中X是-O-，-NH-或-N(CH₃)-；

R⁹和R¹⁰分别选自(C₁-C₆)烷基，卤素，-NR¹⁷R¹⁸，-OH，-CF₃，OCH₃，O-酰基，-OCF₃和-Si(CH₃)₃；

R¹¹是R⁹，氢原子，苯基，-NO₂，-CN，-CH₂F，-CHF₂，-CHO，-CH＝NOR¹⁷，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R¹⁷)-CONR¹⁸R¹⁹，-NHCONH(氯-(C₁-C₆)烷基)，-NHCONH((C₃-C₁₎)环烷基(C₁-C₆)烷基)，-NHCO(C₁-C₆)烷基，-NHCO CF₃，-NHSO₂N((C₁-C₆)烷基)₂，-NHSO₂(C₁-C₆)烷基)，-N(SO₂CF₃)₂，-NHCO₂(C₁-C₆)烷基)，C₃-C₁₀环烷基，-SR²⁰，-SOR²⁰，-SO₂R²⁰，-SO₂NH(C₁-C₆)烷基)，-OSO₂(C₁-C₆)烷基)，-OSO₂CF₃，羟基(C₁-C₆)烷基，-CONR¹⁷R¹⁸，CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂，-OCONH(C₁-C₆)烷基，CO₂R¹⁷，Si(CH₃)₃或-B(OC(CH₃)₂)₂；

R¹²是(C₁-C₆)烷基，-NH₂或R¹⁴-苯基；

R¹⁴是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，(C₁-C₆)烷基，-CF₃，-CO₂R¹⁷，-CN，(C₁-C₆)烷氧基和卤素；

R¹⁵和R¹⁶分别选自氢原子和C₁-C₆烷基，或R¹⁵和R¹⁶一起为C₂-C₅亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；

R¹⁷，R¹⁸和R¹⁹分别选自H和C₁-C₆烷基；且

R²⁰是C₁-C₆烷基或苯基。

优选的式I化合物是其中R是R⁸-苯基或R⁸-萘基，特别是其中R⁸是单个取代基，并且特别是其中R⁸取代基在4-位。对于R⁸-苯基，优选的R⁸取代基是-CF₃，-OCF₃，CH₃SO₂-，CH₃CO-，CH₃C(＝NOCH₃)-，Br和I。对于R⁸-萘基，R⁸优选为C₁-C₆烷氧基。其中R³是氢原子，(C₁-C₆)烷基，R⁸-苯基，R⁸-苄基或R⁸-吡啶基的式I化合物也是优选的；更优选的R³定义是甲基，乙基，苯基，苄基和吡啶基。R¹优选为氢原子。对于式I化合物，R⁶优选为氢原子或甲基，特别是甲基。R⁴优选为甲基；R⁵和R⁷分别优选为氢原子。

在式I化合物中，R²优选是R⁹，R¹⁰，R¹¹-苯基，R⁹，R¹⁰，R¹¹-吡啶基或其N-氧化物，或R⁹，R¹⁰，R¹¹-嘧啶基。当R²是吡啶基时，优选为3-或4-位吡啶基，且当为嘧啶基时，优选为5-位嘧啶基。R⁹和R¹⁰取代基优选连接在与连接该环和分子中其他部分的碳原子相邻的碳原子上且R¹¹取代基可以连接在所剩余的任何未取代的环碳原子上，例如下列结构所示：

和

R⁹和R¹⁰取代基优选为：(C₁-C₆)烷基，特别是甲基；卤素，特别是氯或溴，-OH和-NH₂。当R²是苯基时，R¹¹优选为氢原子或-OH；当R²是吡啶基时，R¹¹优选为氢原子；且当R²是嘧啶基时，R¹¹优选为氢原子，甲基或苯基。特别优选的R²基团的实例如下：

也要求了结构式II所示的新的CCR5拮抗剂化合物或其药用盐，

其中

(1)R^a是R^8a-苯基，R^8b-吡啶基，R^8b-噻吩基或R⁸-萘基；

R¹是氢原子或C₁-C₆烷基；

R²是R⁹，R¹⁰，R¹¹-苯基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的6-元杂芳基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的6-元杂芳基N-氧化物；R¹²，R¹³-取代的5-元杂芳基；萘基；芴基；二苯基甲基，

或

R³是氢原子，C₁-C₆烷基，(C₁-C₆)烷氧基(C₁-C₆)烷基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀环烷基(C₁-C₆)烷基，R⁸-苯基，R⁸-苯基(C₁-C₆)烷基，R⁸-萘基，R⁸-萘基(C₁-C₆)烷基，R⁸-杂芳基或R⁸-杂芳基(C₁-C₆)烷基；

R⁴，R⁵，R⁷和R¹³分别选自氢原子和(C₁-C₆)-烷基；

R⁶是氢原子，C₁-C₆烷基或C₂-C₆链烯基；

R⁸是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，卤素，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，-CF₃，CF₃O-，CH₃C(O)-，-CN，CH₃SO₂-，CF₃SO₂-，R¹⁴-苯基，R¹⁴-苄基，

CH₃C(＝NOCH₃)，CH₃C(＝NOCH₂CH₃)，

-NH₂，-NHCOCF₃，

-NHCONH(C₁-C₆烷基)，-NHCO(C₁-C₆烷基)，-NHSO₂(C₁-C₆烷基)，5-元杂芳基和

其中X是-O-，-NH-或-N(CH₃)-；

R^8a是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，卤素，-CF₃，CF₃O-，-CN，CF₃SO₂-，R¹⁴-苯基，-NHCOCF₃，5-元杂芳基和

其中X的定义如上；

R^8b是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，卤素，-CF₃，CF₃O-，CH₃C(O)-，-CN，CF₃SO₂-，R¹⁴-苄基，CH₃C(＝NOCH₃)，CH₃C(＝NOCH₂CH₃)

-NHCOCF₃，5-元杂芳基和

其中X的定义如上；

R⁹和R¹⁰分别选自(C₁-C₆)烷基，卤素，-NR¹⁷R¹⁸，-OH，-CF₃，-OCH₃，O-酰基，-OCF₃和-Si(CH₃)₃；

R¹¹是R⁹，氢原子，苯基，-NO₂，-CN，-CH₂F，-CHF₂，-CHO，-CH＝NOR¹⁷，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-N(R¹⁷)-CONR¹⁸R¹⁹，-NHCONH(氯-(C₁-C₆)烷基)，-NHCONH((C₃-C₁))环烷基(C₁-C₆)烷基)，-NHCO(C₁-C₆)烷基，-NHCO CF₃，-NHSO₂N((C₁-C₆)烷基)₂，-NHSO₂(C₁-C₆)烷基，-N(SO₂CF₃)₂，-NHCO₂(C₁-C₆)烷基)，C₃-C₁₀环烷基，-SR²⁰，-SOR²⁰，-SO₂R²⁰，-SO₂NH(C₁-C₆)烷基)，-OSO₂(C₁-C₆)烷基)，-OSO₂CF₃，羟基(C₁-C₆)烷基，-CONR¹⁷R¹⁸，-CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂，-OCONH(C₁-C₆)烷基，-CO₂R¹⁷，-Si(CH₃)₃或-B(OC(CH₃)₂)₂；

R¹²是(C₁-C₆)烷基，-NH₂或R¹⁴-苯基；

R¹⁴是1至3个分别选自下列的取代基：氢原子，(C₁-C₆)烷基，-CF₃，-CO₂R¹⁷，-CN，(C₁-C₆)烷氧基和卤素；

R¹⁵和R¹⁶分别选自氢原子和C₁-C₆烷基，或R¹⁵和R¹⁶一起为C₂-C₅亚烷基并且与和它们相连的碳原子形成含有3至6个碳原子的螺环；

R¹⁷，R¹⁸和R¹⁹分别选自H和C₁-C₆烷基；且

R²⁰是C₁-C₆烷基或苯基；或

(2)R^a是R⁸-苯基，R⁸-吡啶基或R⁸-噻吩基；

R²是芴基，二苯基甲基，

或

且R¹，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²，R¹³，R¹⁴，R¹⁵，R¹⁶，R¹⁷，R¹⁸，R¹⁹和R²⁰如(1)中定义。

优选的式II化合物是(1)中定义的化合物。

更优选的式II(1)是其中R^a是R^8a-苯基或R⁸-萘基，其中R^8a是-CF₃，CF₃O-或卤素和R⁸是C₁-C₆烷氧基。R^8a或R⁸取代基优选为单个取代基；特别优选的是R^8a或R⁸取代基在4-位。其中R³是氢原子，C₁-C₆烷基，R⁸-苯基，R⁸-苄基或R⁸-吡啶基的式II(1)化合物也是优选的。R³更优选的定义是甲基，乙基，苯基，苄基和吡啶基。R¹优选地为氢原子。对于式II(1)化合物，R⁶优选是氢原子或甲基，特别是甲基。R⁴优选是甲基；R⁵和R⁷分别优选为氢原子。

R²在式II(1)中优选为式I中的定义，即R⁹，R¹⁰，R¹¹-苯基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-吡啶基或其N-氧化物，或R⁹，R¹⁰，R¹¹-嘧啶基，其中R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代情况如优选的式I化合物中定义。

本发明另一方面涉及治疗HIV的药物组合物，该组合物含有有效量的式II CCR5拮抗剂和药用载体。本发明另一方面还涉及治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风温性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的药物组合物，该组合物含有有效量式II的CCR5拮抗剂和药用载体。

本发明的另一方面还涉及治疗HIV的方法，包括给需要这种治疗的人施用有效量的式IICCR5拮抗剂。本发明的另一方面涉及治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风温性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的方法，该方法包括给需要这种治疗的人施用有效量的式I或式II的CCR5拮抗剂。

本发明还有一方面涉及用本发明式I或式II的CCR5拮抗剂与一种或多种抗病毒剂或其它用于治疗人免疫缺陷病毒的药物联合用药在治疗AIDS中的用途。本发明还涉及用本发明式I或式II的CCR5拮抗剂与一种或多种用于治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，炎症性肠病，类风湿性关节炎或多发性硬化的药物联合用药的用途。CCR5拮抗剂和抗病毒剂或其它在联合用药中的活性成分可以以单剂量形式服用或分开服用；也可以是含有分离剂量形式活性成分的药盒。

本发明的详细描述

本文所用下列术语除另有说明外定义如下。

烷基代表含有1至6个碳原子的直链或支链碳链。

链烯基代表含有一个或两个不饱和键的C₂-C₆碳链，条件是两个不饱和键彼此不相邻。

取代的苯基是指可以在苯环上任何可能的位置被取代的苯基。

酰基是指具有下式的羧酸残基：烷基-C(O)-，芳基-C(O)-，芳烷基-C(O)-，(C₃-C₇)环烷基-C(O)-，(C₃-C₇)环烷基-(C₁-C₆)烷基-C(O)-，和杂芳基-C(O)-，其中烷基和杂芳基如本文定义；芳基是R¹⁴-苯基或R¹⁴-萘基；且芳烷基是芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基定义如上。

杂芳基代表含有5至6个原子的环状芳香基团或含有11或12个原子的二环基，且它们含有1至2个分别选自O，S或N的杂原子，所述杂原子插入碳环结构中并且有足够数量的离域π电子使其具有芳香性，条件是环中不含有相邻的氧原子和/或硫原子。对于6-元杂芳基环，碳原子可以被R⁹，R¹⁰或R¹¹取代。氮原子可以是N-氧化物的形式。包括所有的区域异构体，如2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。典型的6-元杂芳基是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基和其N-氧化物形式。对于5-元杂芳环，碳原子可以被R¹²或R¹³取代。典型的5-元杂芳基环是呋喃基，噻吩基，吡咯基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，吡唑基和异噁唑基。具有一个杂原子的5-元环可以通过2-位或3-位连接；具有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。典型的二环基是由上述杂芳基衍生的苯并-稠合环系，例如喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基和吲哚基。

R²中6-元杂芳基环的取代位置优选如上所述。当R²是5-元杂芳基时，R¹³和R¹³取代基优选连接在与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻的碳原子上。且R¹²优选为烷基；但是，如果杂原子与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻(即例如2-吡咯基)时，R¹²优选连接在与连接环与分子中其它部分的碳原子相邻的环碳原子上。

卤素代表氟、氯、溴和碘。

一种或多种，优选一种或四种用于抗HIV-1治疗的抗病毒剂可以用于与本发明的CCR5拮抗剂的联合用药中。可以用于与CCR5拮抗剂联合用药的抗病毒剂或药物可以是单剂量形式，或CCR5拮抗剂与抗病毒剂或药物同时服用或以分开的剂量形式依次给药。可以用于与本发明化合物联合用药的抗病毒剂包括核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂，非-核苷类逆转录酶抑制剂，蛋白酶类抑制剂和如下所列的其它不属于这些种类的抗病毒药物。特别地，已知的联合用药HAART(高活性抗逆转录病毒治疗物)也可以用于与本发明的CCR5拮抗剂的联合用药中。

本文所用术语“核苷和核苷酸类逆转录酶抑制剂”(“NRTI”s)是指具有抑制HIV-1逆转录酶活性的核苷和核苷酸及其类似物，该酶催化病毒基因HIV-1RNA向原病毒HIV-1DNA的转化。

典型的适宜的NRTIs包括可以从Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle，NC27709商购的商品名为RETROVIR的齐多夫定(AZT)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ08543商购的商品名为VIDEX的二脱氧肌苷(ddi)；可以从Roche Pharmaceuticals Nutely，NJ07110商购的商品名为HIVID的扎西他宾(ddC)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ08543商购的商品名为ZERIT的司他夫定(d4T)；可以从Glaxo-Wellcome Inc.ResearchTriangle，NC27709商购的商品名为EPIVIR的拉米夫定(3TC)；公开于WO96/30025并且可以从Glaxo-Wellcome Inc.Research Triangle，NC27709商购的商品名为ZIAGEN的abacavir(1592U89)；可以从Gilead Sciences，Foster City，CA94404商购的商品名为PREVON的adefovir dipivoxil[双(POM)-PMEA]；Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ08543开发的并且公开于欧洲专利0358154和0736533中的核苷逆转录酶抑制剂lobucavir(BMS-180194)；由BiochemPharma，Laval，Quebec H7V，4A7，加拿大开发的逆转录酶抑制剂BCH-10652(BCH-10618和BCH-10619的外消旋体混合物形式)；由Emory University许可的Emory Univ.美国专利5,814,639并且由Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707开发的emitricitabine[(-)FTC]；Yale University许可于Vion Pharmaceuticals，NewHaven CT06511的β-L-FD4(也称为β-L-2’，3’-二脱氧-5-氟-cytidene)；公开于欧洲专利0656778中并且由Emory University和University of Georgia许可于Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707的DAPD，为一种嘌啉核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧环戊烷。在NIH公开的并且由U.S.Bioscience inc.，WestConshohoken，PA19428开发的酸稳定的以嘌呤为基础的逆转录酶抑制剂lodensine(FddA)，9-(2，3-二脱氧-2-氟-b-D-苏五呋喃糖基)腺嘌呤。

本文所用术语“非-核苷类逆转录酶抑制剂”(“NNRTIs”)是指具有HIV-1逆转录酶抑制活性的非-核苷类。

典型的NNRTIs包括可以从Boehringer Ingelheim商购的商标为VIRAMUNE的nevirapine(BI-RG-587)，生产商为RoxaneLaboratories，Columbus，OH 43216；可以从Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater NJ 08807商购的商标为RESCRIPTOR的delaviradine(BHAP，U-90152)；公开于WO94/03440并且可以从DuPont Pharmaceutical Co.，Wilmington，DE19880-0723商购的商标为SUSTIVA的efavirenz(DMP-266)；由Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater NJ 08807开发的氟吡啶-硫-嘧啶PNU-142721；AG-1549(以前为Shionogi#S-1153)；公开于WO96/10019并由Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA92037-1020临床开发的5-(3，5-二氯苯基)-硫基-4-异丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基碳酸酯；由Mitsubishi Chemical Co.发现并由Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707开发的MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮)；和NIH在美国专利5489,697中公开的香豆素衍生物，由Med Chem Research获得许可的calanolide A(NSC-675451)和B，该公司与Vita-Invest共同开发(+)calanolide A作为口服产品。

本文所用术语“蛋白酶抑制剂”(“PI”)是指HIV-1蛋白酶抑制剂，该酶是病毒多蛋白前体(例如病毒GAG和GAG Pol多蛋白)的水解蛋白裂解为在感染HIV-1中发现的单独功能的蛋白质所必须的酶。HIV蛋白酶抑制剂包括具有类肽结构，高分子量(7600道尔顿)和基本上具有肽的特性的化合物，如CRIXIVAN(可以从Merck商购)和非肽蛋白抑制剂，如VIRACEPT(可以从Agouron商购)。

典型的适宜的PIs包括沙奎那韦(Ro31-8959)，包括可以从RochePharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199商购得到商标为INVIRASE的硬胶囊和商标为FORTOUASE的软胶囊；可以从AbbottLaboratories，Abbott Park，IL60064商购得到的商标为NORVIR的ritonavir(ABT-538)；可以从Merck & Co.，Inc.，West Point，PA19486-0004商购得到的商标为CRIXIVAN的indinavir(MK-639)；可以从Agouron Pharmaceuticals，Inc.，Lajolla CA92037-1020商购得到的商标为VIRACEPT的nelfnavir(AG-1343)；由VertexPharmaceuticalsInc.，Inc.，Cambridge，MA02139-4211开发并且可以从Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC发展为自己的项目后商购得到的商标为AGENRASE的非-肽蛋白酶抑制剂amprenavir(141W94)；可以从Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ08543商购得到的Iasinavir(BMS-234475)(最初由Novaritis，Basel，Switzerland公开的(CGP-61755))；DMP-450，由Dupont发现并由Triangle Pharmaceuticals开发的环脲；BMS-2322623，由Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ08543开发的氮杂肽，是第二代HIV-1 PI；由Abbott，Abbott Park，IL60064开发的AB-378；和由Shionogi(Shionogi#S-1153)发现的并由AgouronPharmaceuticals，Inc.，Lajolla CA92037-1020开发的作为口服活性咪唑氨基甲酸酯的AG-1549。

其它抗病毒剂包括羟基脲，利巴韦林，IL-2，IL-12，pentafuside和Yissum项目号11607。羟基脲(Droxia)，是一种核糖核苷三磷酸还原酶抑制剂，该酶可以激活T-细胞，并在NCI中被发现并由Bristol-Myers Squibb开发；临床前研究显示对二脱氧肌苷具有协同作用并与司他夫定进行了研究。IL-2公开于Ajinomoto的欧洲专利0142268，Takeda的欧洲专利-0176299，和Chiron的美国专利Nos RE33653，4530787，4569790，4604377，4748234，4752585，和4949314中并可以从Chiron Corp.，Emeryville，CA94608-2997以商标PROLEUKIN(aldesleukin)的冻干粉、通过用水重建和稀释用于静脉输注或肌肉注射；剂量为约1-约20百万IU/天，优选肌肉注射；剂量为约15百万IU/天，更优选肌肉注射。IL-12公开于WO96/25171并可以从Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ07110-1199和American Home Products，Madison，NJ07940商购得到；剂量约0.5毫克/kg体重/天至约10毫克/kg体重/天，优选肌肉注射。Pentafuside(DP-178，T-20)为具有36个氨基酸的合成多肽，公开于Dulce University转让于Trimens的美国专利5,464,933，并由Trimeris与Duke University合作开发pentafuside；pentafuside通过抑制HIV-1的融合体作用于靶膜。Pentafuside(3-100mg/天)可以连续的肌肉输注或与efavirenz和2个PI’s一起注射给抗三联治疗的HIV-1阳性的患者；优选用100mg/天。Yissum Project No.11607，是一种基于HIV-1Vif蛋白的合成蛋白，正由Yissum Research Development Co.，Jerusalem 91042，Israel进行临床前开发。利巴韦林，即1-β-D-核糖呋喃糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可以从ICN Pharmaceuticals Inc.，Costa Mesa，CA商购得到；其生产和制剂见美国专利4,211,771的描述。

本文所用术语“抗-HIV-1治疗物”是指单独或作为多药联合治疗物(特别是HAART三联和四联联合治疗物)中一部分的用于治疗人HIV-1感染的任何抗HIV-1药物。典型适宜的已知抗-HIV-1治疗物包括，但不限于多种药物联合治疗物例如(i)选自两种NRTIs一种PI，另一种PI，和一种NNRTI的至少三种抗-HIV-1药物；和(ii)至少两种选自NNRTIs和Pis的抗-HIV-1药物。典型适宜的HAART-多种药物联合治疗包括：

(a)三联治疗物如两种NRTIs和一种PI；或(b)两种NRTIs和一种NNRTI；和(c)四联治疗物如两种NRTIs，一种PI和第二种PI或一种NNRTI。对于初次用药的患者，优选用三联治疗物开始抗-HIV-1的治疗；优选用两种NRTIs和一种PI除非其对PI不能耐受。药物的耐受性是基本的。应该每3-6个月监测CD4⁺和HIV-1-RNA血浆水平。如果病毒负荷高，可以加入第四种药物，如一种PI或一种NNRTI。见下表其中进一步描述了典型的治疗物：

抗-HIV-1多种药物联合治疗物

A.三联联合治疗物：

1.两种NRTIs¹+一种PI²

2.两种NRTIs¹+一种NNRTI³

B.四联联合治疗物 ⁴

两种NRTIs¹+一种PI+第二种PI或一种NNRTI

C.可替换物 ⁵

两种NRTI1¹

一种NRTI⁵+一种PI²

两种PIs⁶±一种NRTI⁷或NNRTI³

一种PI²+一种NRTI⁷+一种NNRTI³

上表脚注

1.下列之一：齐多夫定+拉米夫定；齐多夫定+二脱氧肌苷；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+二脱氧肌苷；齐多夫定+扎西他定

2.Indinavir，nelfinavir，ritonavir或沙奎那韦软胶囊。

3.奈韦拉平或delavirdine。

4.见A-M Vandamne等 抗病毒化学与化学治疗(AntiviralChemistry & Chemotherapy)9：187 P193-197和图1+2。

5.可替换的方案是用于由于耐受性问题或毒性而不能接受推荐方案的患者，和对于推荐方案失败或复发的患者的。两种核苷联合会使很多患者产生HIV-耐药性，结果导致临床失败。

6.大多数数据来自沙奎那韦和ritonavir(各服400mg)

7.齐多夫定，司他夫定或二脱氧肌苷。

可以与本发明的CCR5拮抗剂联合服用的治疗类风湿性关节炎，移植物抗宿主病，炎症性肠病和多发性硬化的已知药物如下：

实体器官移植排斥和移植物抗宿主病：免疫抑制剂如环胞菌素A和白细胞介素-10(IL-10)，藤霉素，抗淋巴细胞球蛋白，OKT-3抗体和类固醇；

炎症性肠病：IL-10(见美国专利5,368,854)，类固醇和柳氮磺胺吡啶；

类风湿性关节炎：甲氨喋呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺，类固醇和霉酚酸莫非替克；

多发性硬化：β-干扰素，α-干扰素和类固醇。

本发明的某些化合物以不同的异构体形式存在(如对映异构体，非对映异构体，阻转异构体和旋转异构体)。本发明包括所有这些纯异构体形式和其混合形式，包括外消旋混合物。

某些化合物本身是酸性的，如具有羧基和酚羟基的化合物。这些化合物可以形成药用盐。这些盐的实例可以包括钠，钾，钙，铝，金和银盐。也包括与药用胺如氨水，烷基胺，羟基烷基胺，N-甲基葡糖胺等等形成的盐。

某些碱性化合物也可以形成药用盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可以与强酸形成盐，当化合物具有碱性取代基如氨基时也可以与弱酸形成盐。成盐用的适宜酸的实例是盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，甲磺酸和其它本领域已知的无机酸和羧酸。盐可以通过本领域常规方法将游离碱与足量的所需酸接触而形成。可以通过将盐用适宜稀碱水溶液如稀NaOH，碳酸钾，氨水和碳酸氢钠水溶液处理而再生成游离碱形式。游离碱形式与其各自的盐在一些物理特性上不同，如在极性溶剂中的溶解性，但是酸和碱盐与其各自的游离碱形式对本发明目的而言又是等同的。

所有这些酸和碱盐在本发明范围内需要是药用盐并且酸和碱盐与相应的游离形式的化合物对本发明目的而言被认为是等同的。

本发明化合物可以用本领域已知的方法生产，例如用下列反应方案中所述的方法，用下列实施例所述的方法，和WO96/26196和WO98/05292中所述的方法。

下列溶剂和试剂可以用下列缩写表示：四氢呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et₃N)；乙醚(Et₂O)；二甲亚砜(DMSO)；和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DEC)。RT是室温，和TLC是薄层色谱。Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，Bu是丁基，Ph是苯基，和Ac是乙酰基。

方案1

试剂和条件：a：R₄CH(OSO₂CF₃)CO₂CH₃，碱(如K₂CO₃)；b：ClCH₂COCl；c：NH₃；d：NaBH₄-BF₃；e：N-Boc-4-哌啶酮，NaBH(OAc)₃；f：CF₃CO₂H；g：乙酰化；h：N-Boc-4-哌啶酮，Ti(Opr-i)₄，Et₂AlCN；I：CH₃MgBr。

在方案1中，将苄胺(1)其中R和R³定义如上和R¹是氢原子经过(2)和(3)转化成二酮基哌嗪(4)，其中R⁴定义如上，再将其还原为哌嗪(5)。根据所需的R⁶取代基，有两种方法进行。还原胺化得到(6)，再脱保护得到(7)并且最后酰化得到式IA化合物其中R⁵和R⁶是H；另一种方法是，对(5)进行改进的Strecker反应得到氨基腈(8)，然后再用甲基格里雅处理得到(9)，脱保护得到(10)最后N-酰化得到式IB化合物，其中R⁵是H和R⁶是甲基。(7)和(10)的酰化在标准条件下进行，如用化合物R²COOH和试剂如DEC和HOBT。在步骤a用式1的手性化合物，如(S)-甲基-4-取代的苄胺，和手性乳酸酯，如(R)-乳酸甲酯三氟甲磺酸酯可以得到手性的式IA和IB化合物。

方案2

试剂：j：氧杂硼杂氮茂啶(oxaborazolidine)，BH₃；k：CH₃SO₂Cl，碱；i：CF₃CO₂H。

在方案2中，化合物通过对预先形成的哌嗪衍生物烷基化而制备。例如，优选的具有S，S立体化学的化合物可以用这种方法将酮(11)进行手性还原得到醇(12)，活化为甲磺酸酯，通过用适宜的哌嗪处理进行反转置换，所述哌嗪可以是单保护的，这种情况下最终加工步骤需要先脱保护、然后进行方案1中的步骤(e)-(g)得到IC，或在置换步骤之前进行处理，此种情况下最后的步骤是方案1中的(f)和(g)(脱保护和酰化)得到ID。

方案3

对于R³和R¹分别是H的化合物，可以典型使用的是方案2的烷基化途径或方案3中的还原胺化方法。

方案4

对于其中R和R³分别是芳基的二芳基化合物，优选方案4中的典型的烷基化方法。

方案5

式14的哌嗪，特别是其中R³是C₂-C₆烷基或苄基的化合物可以通过如上所示的引入

部分的烷基化-脱氰基步骤而得到。反应可以由其中R是CF₃O-苯基，R¹是氢原子，R³是乙基和R⁴是甲基的化合物举例说明，但用适宜的起始原料，其它的式14化合物可以类似地制备。

方案6

试剂：m：BOC₂O，碱；n：R⁶MgBr；o：CCl₃CO₂H，NaBH₃CN；p：CF₃CO₂H；q：NaBH₄，BF₃。

如方案6所示，在哌嗪环上另外还有一个烷基R⁵的化合物可以从方案1中的二酮基哌嗪中间体(4)制备。(4)通过转化成N(叔丁氧基羰基)化合物(17)而被活化；格里雅试剂的加成和后续的还原，脱保护和内酰胺还原得到(21)，该化合物可以用方案1中制备中间体(5)的方法制备式I化合物。

方案7

方案1中所示的R是R⁸-苯基(或其BOC衍生物)的哌嗪可以从常规的中间体，其中R⁸是I得到。多个实例如上述方案所示，其中将R⁸转化为Cl，CN，-C(O)NH₂，H，Ph和p-ClC₆H₄CH₂-。这种转化的详细过程见下列实施例所述。所得哌嗪或BOC-哌嗪然后用方案1所示方法处理。

方案8

本发明的一些化合物可以用曼尼希方法得到，如方案8所示的具体实例。

本发明所用的化合物用下列制备实例说明，但不应被解释为对公开的限制。在本发明范围内的可替换的机制途径和类似结构对本领域技术人元而言是显而易见的。

                     实施例1

A.R²＝2，6-Me₂-C₆H₃B.R²＝2-Me-6-NH₂-C₆H₃C.R²＝2-NH₂-6-Cl-C₆H₃

步骤1：将R-乳酸甲酯(5.0g)的CH₂Cl₂(40ml)溶液在-70℃搅拌并加入三氟甲磺酸酐(7.6ml)，然后加入2，6-二甲基吡啶(7.8ml)。移去冷却浴，搅拌0.5小时。用2N HCl洗涤然后将有机溶液加入(S)-甲基4-溴苄胺(9.0g)和K₂CO₃(11.2g)的水(60ml)溶液中。室温搅拌20小时，在K₂CO₃上干燥有机相，蒸发并在硅胶上用Et₂O-CH₂Cl₂色谱纯化得到所需产品(7.50g)，为粘稠油状物。

步骤2：将步骤1所得产品(7.5g)的1，2-二氯乙烷(40ml)和ClCH₂COCl(5.0ml)溶液回流5小时。蒸发并将所得残余物直接用于下一步骤中。

步骤3：将步骤2产品的DMSO(80ml)溶液，水(10ml)和NaI(8g)在冰浴中冷却搅拌，加入浓NH₄OH溶液(16ml)并室温搅拌20小时。滴加水(200ml)，收集固体，用水充分洗涤并在70℃/5mm干燥得到二酮基哌嗪，适用于下一步骤。

步骤4：在N₂下，将步骤3所得产品(6.8g)，1，2-二甲氧基乙烷(60ml)和NaBH₄(3.4g)的混合物搅拌，滴加BF₃·OEt₂(6.8ml)，然后在100℃加热10小时。冷却并滴加CH₃OH(20ml)，然后加入浓HCl(30ml)。在100℃加热1小时，冷却，用过量2N naOH碱化，用EtOAc萃取。用K₂CO₃干燥并蒸发得到哌嗪(5.85g)，直接用于下一步。

步骤5：室温下将步骤4产品(5.48g)，N-Boc-4-哌啶酮(4.32g)，HOAc(1.15ml)，CH₂Cl₂(80ml)和三乙酰氧基-硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)(8.3g)的混合物搅拌20小时。缓缓加入过量的Na₂CO₃水溶液，搅拌0.5小时，用硅胶垫分离和过滤有机相，用10∶1CH₂Cl₂-Et₂O洗脱所有产品。蒸发并将残余物溶解在Et₂O(100ml)中。搅拌并滴加4M HCl的1，4-二噁烷(10ml)溶液。收集固体，用Et₂O洗涤，与CH₂Cl₂和过量NaOH水溶液一同搅拌。用K₂CO₃干燥有机相并蒸发得到所需产品(5.45g)。

步骤6：室温下将步骤5所得产品(1.5g)和TFA(4ml)的混合物搅拌2小时。蒸发，将其溶解在CH₂Cl₂中并用过量1N NaOH溶液洗涤。用K₂CO₃干燥并蒸发得到产品(1.15g)。

化合物1A：按照标准方法，将步骤6产品与2，6-二甲基苯甲酰氯的CH₂Cl₂溶液与NaOH水溶液反应，并将产品转化为盐酸盐。Mp185-192℃(分解)。HRMS测定值：498.2130；MH⁺理论值：498.2120。

化合物1B：按照标准方法，将步骤6产品与2-氨基-6-甲基苯甲酸用HBOT和DEC以及二异丙基乙基胺在DMF中偶联，用制备TLC纯化酰胺并将其转化为盐酸盐。Mp188-196℃(分解)。HRMS测定值：499.2069；MH⁺理论值：499.2072。

化合物1C：按照上述方法，将标准6产品与2-氨基-6-氯苯甲酸偶联并在纯化后转化为盐酸盐。Mp192-200℃(分解)。HRMS测定值：519.1530；MH⁺理论值：519.1526。

             实施例2

A.R²＝2，6-Me₂C₆H₃B.R²＝2-NH₂-6-Cl-C₆H₃C.R²＝2-Me-6-OH-C₆H₃D.R²＝2-Me-6-NH₂C₆H₃

步骤1：将实施例1步骤4的产品(1.00g)，N-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.77g)和异丙氧基钛(IV)(Ti(OiPr)₄)(1.00g)混合物的CH₂Cl₂(15ml)溶液在室温下搅拌20小时，回流3小时并冷却至室温。加入二乙基氰化铝(Et₂AlCN)(4.2ml 1M甲苯溶液)并在干燥N₂下室温搅拌5天。用CH₂Cl₂-NaOH水溶液处理，干燥并蒸发有机相并用硅胶色谱纯化用CH₂Cl₂-CH₃OH(100∶1)洗脱得到所需产品(0.72g)。

步骤2：将步骤1产品(0.70g)的干燥THF(15ml)溶液在N₂下与CH₃MgBr(4ml 3M Et₂O溶液)在室温下反应20小时。用EtOAc-水处理并用硅胶过滤有机相，用EtOAc洗涤。蒸发得到所需产品(0.65g)。

步骤3：根据实施例1步骤6的方法，将步骤2产品用TFA脱保护。

化合物2A：如实施例1所述，将步骤3产品与二甲基苯甲酰氯反应并将其转化为HCl盐。Mp180-187℃(分解)。HRMS测定值：512.2272；MH⁺理论值：512.2276。

化合物2B：如实施例1所述，将步骤3产品与2-氨基-6-氯苯甲酸反应，用制备TLC纯化粗品并将其转化为HCl盐。Mp195-200℃(分解)。HRMS测定值：535.1662；MH⁺理论值：535.1652。

化合物2C：用实施例1所述方法，将步骤3产品与2-羟基-6-甲基苯甲酸反应，用制备TLC纯化粗品并将其转化为HCl盐。Mp206-210℃(分解)。HRMS测定值：514.2067；MH⁺理论值：514.2069。

化合物2D：用与实施例1所述类似的方法，将步骤3产品与2-氨基-6-甲基苯甲酸反应，用制备TLC纯化粗品并将其转化为HCl盐。Mp202-209℃(分解)。HRMS测定值：513.2227；MH⁺理论值：513.2229。

           实施例3

A.R²＝2，6-di-Me-C₆H₃B.R²＝2-NH₂-6-Cl-C₆H₃C.R²＝2，4-di-Me-3-pyridyl

步骤1：将S-丙氨酸甲酯盐酸盐(14g)，无水Na₂CO₃(60g)，干燥CH₃CN(125ml)，氯代二苯基甲烷(22.3g)和NaI(5g)的混合物回流搅拌6小时。冷却，加入冰水并用Et₂O(350ml然后50ml)萃取。合并Et₂O萃取液并用1NHCl水溶液分批洗涤：200ml，100ml，然后4×10ml。合并水溶性酸萃取液，搅拌并小批量地加入过量Na₂CO₃直至混合物成碱性。用Et₂O萃取，MgSO₄干燥并蒸发得到N-二苯基甲基化合物(23.2g)。

步骤2：将上述化合物与ClCH₂COCl(10ml)的二氯乙烷溶液回流4小时。蒸发并用甲苯(20ml)共蒸发。将残余物溶解在CH₂Cl₂(200ml)中，与活性炭(10g)一起搅拌0.5小时，过滤并蒸发。将残余物在冰冷却的DMSO(200ml)中搅拌并渐渐加入浓NH₃水溶液(100ml)，然后加入NaI(10g)。室温搅拌20小时。加入冰水(500ml)，收集固体，用水充分洗涤，然后用几次小批量的10∶1己烷-Et₂O混合物洗涤，在50℃高真空干燥得到固体二酮基哌嗪(15.5g)。用CH₂Cl₂-己烷重结晶少量样品：mp186-188℃；[α]_D ²⁰＝+272.6°。

步骤3；将步骤2的产品(4.0g)的二甲氧基乙烷(40ml)溶液和NaBH₄(1.6g)在N₂下搅拌并缓缓加入BF₃-OEt₂(3.2ml)。回流20小时。冷却并滴加CH₃OH(10ml)，然后加入浓HCl(15ml)。回流2小时，用过量2NNaOH处理并用CH₂Cl₂萃取。用K₂CO₃干燥并蒸发。用硅胶色谱纯化用CH₂Cl₂-CH₃OH混合物洗脱，最后用5∶1∶0.1v/v/vCH₂Cl₂-CH₃OH∶NH₄OH洗涤。合并并蒸发产品部分得到所需产品(1.95g)，为浅黄色胶状物。

步骤4：将步骤3的产品(0.50g)，N-烯丙氧基羰基-4-哌啶酮(0.40g)，CH₂Cl₂(5ml)和NaBH(OAc)₃(0.70g)室温下搅拌20小时。用CH₂Cl₂和过量NaOH水溶液处理，MgSO₄干燥。蒸发并通过制备TLC分离产品，用10％Et₂O的CH₂Cl₂溶液洗脱，得到所需化合物(0.8g)，为油状物，含有少量起始酮，但可以直接用于下一步骤。

步骤5：将步骤4的产品(0.80g)，CH₃CN(20ml)，水(5ml)和哌啶(1.5ml)的混合物搅拌。加入三(4-磺基苯基)膦(0.072g)和乙酸钯(II)(0.02g)并在N₂下室温搅拌2小时。用NaOH水溶液处理，用5∶1v/v甲苯-CH₂Cl₂萃取，用K₂CO₃干燥并蒸发得到黄色油状物，适用于酰化反应。

化合物3A：将步骤5所得产品(0.10g)，N-(2，6-二甲氧基苯甲酰基)-4-二乙哌啶酮(0.10g)，CH₂Cl₂(2ml)和NaBH(OAc)₃(0.15g)的混合物搅拌2.5小时，冷却，并用CH₂Cl₂和NaOH水溶液处理。MgSO4干燥，蒸发并用制备TLC分离主要产品，用3∶1 v/v Et₂O∶CH₂Cl₂洗脱。沉淀盐酸化物得到为HCl盐的所需化合物(0.13g)。Mp173-177℃(分解)。HRMS测定值：482.3175；MH⁺理论值：482.3171。

化合物3B：将步骤5的产品与2-氨基-6-氯苯甲酸用实施例1所述的DEC-HOBT偶联，用PTLC分离产品并沉淀盐酸盐得到化合物3B。Mp188-195℃(分解)。HRMS测定值：503.2567；MH⁺理论值：503.2578。

化合物3C：将步骤5的产品与2，4-二甲基烟酸用上述的DEC-HOBT偶联，用PTLC分离产品并沉淀盐酸盐得到化合物3C。Mp180-188℃(分解)。HRMS测定值：483.3114；MH⁺理论值：483.3124。

用与上述相似的方法制备下列化合物：

                  实施例4

步骤1：将4-三氟甲基苯乙酮(1.88g；10mmol)的干燥THF(10ml)溶液在冰浴上冷却并用新制备的固体(S)-2-甲基氧杂硼戊烷(0.54g；2mmol)处理。10分钟后，在5分钟内滴加2M硼烷-二甲硫醚复合物(3ml；6mmol)的THF溶液。在30分钟结束时进行的TLC显示起始原料已经转化成了极性更大的产品。将反应用约5mlCH₃OH小心淬灭直至泡腾停止；真空除去挥发物。将残余物溶解在CH₂Cl₂中并用1N HCl，水，10％NaHCO₃溶液和盐水洗涤。真空浓缩得到2g黄色胶状物。用闪式硅胶色谱(FSGC)纯化用10-20％EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需的手性醇(1.6g；84％)，为无色油状物。TLC R_f＝0.6在25％的EtOAc∶己烷中。

步骤2：在冰浴冷却的步骤1产品(1.55g；8.16mmol)的10mlCH₂Cl₂溶液中加入Et₃N(2.3ml；16.32mmol)和CH₃SO₂Cl(0.87ml；10.6mmol)形成浑浊的白色溶液。将反应用水淬灭并将有机产品用CH₂Cl₂萃取，用水，1NHCl，10％NaHCO₃溶液和盐水洗涤。真空浓缩得到手性甲磺酸酯(2.1g；96％)，为浅黄色油状物。TLC R_f＝0.6在25％的EtOAc∶己烷中。

步骤3：将步骤2产品(2.1g；7.8mmol)，N-BOC保护的2(S)-甲基哌嗪(1.56g；7.8mmol-由商购的2(S)-甲基哌嗪与N-(叔丁氧羰氧基)邻苯二甲酰亚胺制备)和2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34ml；8mmol)的14ml干CH₃CN溶液加热回流直至TLC显示甲磺酸酯完全消失(16小时)。将反应混合物冷却至室温，用CH₂Cl₂(50ml)稀释并用水(3×100ml)和盐水洗涤。将有机萃取液用MgSO₄干燥然后浓缩得到2.8g黄色胶状物。用FSGC(20％EtOAc在己烷中)分离所需的(S，S)-非对映异构体(1.5g；52％)和其苄基差向异构体，(R，S)-非对映异构体(0.5g；17％)收率合计69％。TLC R_f＝0.75(S，S)和0.56(R，S)在25％的EtOAc∶己烷中。

步骤4：将TFA(6ml)加入步骤3产品的12mlCH₂Cl₂溶液中并将所得黄-橙色溶液室温搅拌8小时。将反应通过加入1NNaOH溶液调节pH至10而淬灭。用CH₂Cl₂萃取处理得到1.1g黄色浆状物。FSGC用10％CH₃OH的CH₂Cl₂溶液除去少量极性杂质并用1％Et₃N的10％CH₃OH∶CH₂Cl₂梯度洗脱得到所需游离胺的(S，S)非对映异构体。收率＝0.9g(75％)，TLC R_f＝0.5在10％CH₃OH∶CH₂Cl₂中。

步骤5：将步骤4的产品(0.90g，3.3mmol)，4-哌啶酮(0.86g；4.3mmol)，NaB(OAc)₃H(1.05g；4.95mmol)和冰AcOH(80μl)的8ml CH₂Cl₂无色溶液室温搅拌1天。TLC显示没有起始原料。将反应混合物用50ml CH₂Cl₂稀释，用1N NaOH溶液，水(2x)和盐水洗涤。将CH₂Cl₂萃取液用无水MgSO₄干燥并浓缩得到1.7g黄色油状物。用FSGC(25％丙酮的己烷溶液)分离得到纯品(1.3g，86％)，为白色泡沫。TLC R_f＝0.6在25％丙酮/己烷中。

步骤6：将TFA(5ml)加入步骤5产品(1.3g，2.87mmol)的CH₂Cl₂(10ml)溶液中并将所得黄橙色溶液室温搅拌7小时。将反应用1NNaOH溶液淬灭并将pH调至10。将有机产品萃取到50ml CH₂Cl₂中并用水，然后用盐水洗涤，并用MgSO₄干燥。浓缩得到游离胺(0.98g；98％)，为黄色浆状物。TLC R_f＝0.1在25％丙酮/己烷中。

步骤7：将步骤6产品(0.78g；2.21mmol)，DEC(0.65g；3.4mmol)，HOBT(0.46g；3.4mmol)和2-氨基-6-氯苯甲酸(0.51g；2.9mmol)溶解在8ml CH₂Cl₂中，在其中加入二异丙基乙胺(0.7ml)并将混合物室温搅拌16小时。TLC分析显示没有起始原料并形成两个互相重叠的中等极性(受阻酰胺的旋转异构体)的点为主产物。将粗品(1.3g)用萃取处理分离并通过FSGC用25％丙酮的CH₂Cl₂溶液洗脱得到标题化合物(0.88g；80％)，为浅黄色泡沫。TLC R_f＝0.5在25％丙酮∶CH₂Cl₂中。

将氯化氢的Et₂O溶液(1M；3ml)加到标题化合物游离碱(0.76g；1.54mmol)的CH₂Cl₂(5ml)溶液中得到瞬间的白色沉淀。室温搅拌2小时后，旋转蒸发除去挥发物并将白色残余物悬浮在无水甲苯(3×10ml)中并共沸蒸馏。将所得白色固体悬浮在含有10％EtOAc的Et₂O中，搅拌30分钟，过滤并用Et₂O(100ml)洗涤。将标题化合物的盐酸盐高真空干燥得到灰白色固体(0.88g；95％)。Mp：205-210℃。

如步骤7所述，用适宜的羧酸将步骤6的产品转化为其它酰胺(4A-4E)。具有下列结构式的化合物4-4E的物理数据如下：

其中R⁸和R²定义如下表：

实施例5

将从相应的甲醇新制备的外消旋溶液苄基氯24(1.26g，5.62mmol)，2(S)-甲基哌嗪(1.12g，5.62mmol)和2，2，6，6-四甲基哌啶(TMP)(1.9ml，11.2mmol)溶解在无水DMF(2ml)中并加热至100-110℃(内温)10小时。TLC分析显示没有24且形成两个完全分离的产物。将混合物用水稀释并将有机物萃取到Et₂O中。将有机萃取液用饱和NH₄Cl和盐水洗涤并真空浓缩得到2g粗品。硅胶闪式色谱分离先用25％Et₂O-己烷然后用25％EtOAc-己烷洗脱分别得到～0.5克25a和～0.5克25b(总收率～45％)。TLC R_f＝0.6(25a)和0.4(25b)在25％EtOAc-己烷中。

纯的25a用前述方法处理得到具有下列结构式的最终产品5至5F。

其中R²定义如下表：

                   实施例6

将醛26(3.9g，20.5mmol)，2(S)-甲基-N-BOC-哌嗪(4.1g，20.5mmol)和Ti(OiPr)₄(6.1ml；20.5mmol)在40ml CH₂Cl₂中的混合物室温搅拌24小时。导入Et₂AlCN并再搅拌1天。将反应混合物用前述方法处理并用FSGC分离后得到4.71克(58％)氰基胺27(TLCR_f＝0.4/0.5可分辨的非对映异构体，用25％Et₂O-己烷为溶剂)。

步骤2：将六甲基二硅烷氨化钠(1M；3.1ml)加入在干冰/丙酮浴上冷却的27(1g；2.5mmol)的无水THF溶液中。将所得亮黄色溶液用CH₃CH₂I(7.5mmol；0.6ml)处理。除去干冰浴并将反应液室温搅拌15分钟。然后在热水中温和加热(40℃)30分钟。TLC显示两个完全分离的点。用标准的萃取处理并用FSGC纯化得到两个烷基化化合物(总收率：0.7g；70％)。TLC R_f＝0.6和0.4(25％EtOAc-己烷)。

步骤3：将步骤2的产品与NaBH(OAc)₃(2x)和MgBr₂∶OEt₂(1x)的CH₃CN溶液搅拌1天。将反应混合物用水淬灭，将有机物萃取到EtOAc中并处理得到0.8克粗品。用FSGC(25％EtOAc-己烷)分离各得到～0.4克非对映异构体(总收率～100％)。TLC R_f＝0.55(28a)和0.45(28b)(25％EtOAc-己烷)。

步骤4：将化合物28a(S，S-非对映异构体)通过常规的5步反应完全合成实施例6化合物，化合物6，6A和6B具有本位(ipso)-甲基而6C和6D则没有本位(ipso)-甲基：

                      实施例7

在对位具有烷基或芳基磺酰基R⁸基的化合物的合成从相应的对位-取代的苯乙酮开始用实施例4，步骤1-6中的方法处理，得到含有具有下式结构的实施例7砜化合物：

其中R⁸就R²定义如下表：

                实施例8

步骤1：将实施例4步骤4产物(1.25g，4.6mmol)，N-BOC-4-哌啶酮(0.91g，4.6mmol)和(Ti(OiPr)₄)(1.4ml；4.6mmol)的10mlCH₂Cl₂溶液室温搅拌24小时。然后将反应液用Et₂AlCN(5.5ml；1M甲苯溶液)处理并继续搅拌20小时。将反应混合物用EtOAc稀释并与饱和NaHCO₃溶液一起搅拌(10分钟)尽可能分层。将浑浊的有机层(来自未分离的水层)用过量的硅藻土处理并过滤，将滤饼用EtOAc洗涤。将滤液层分离并将有机层用水和盐水洗涤，无水MgSO₄干燥并浓缩得到2.16g(98％)琥珀色胶状物。

步骤2：将步骤1得到的斯特雷克胺1(2.16g)溶解在无水THF中，冰浴冷却并用CH₃MgBr(7.5ml 3M的Et₂O溶液)。1小时后，除去冰浴并将黄色非均匀反应混合物室温搅拌18小时。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭，用水稀释并用CH₂Cl₂萃取。浓缩得到2.2g黄色胶状物，再用FSGC纯化，用1∶1 CH₂Cl₂-EtOAc混合物洗脱除去主产物中的极性更大的杂质。分离得到本位甲基混合物，为黄色胶状物(1.85g；88％)。R_f＝0.5在1∶1的Et₂O∶己烷中)。

步骤3：将TFA(6ml)加入步骤2产物(1.5g；3.2mmol)的10mlCH₂Cl₂溶液中并在25℃搅拌2小时。将反应用1N的NaOH溶液淬灭使其pH为9-10并用CH₂Cl₂萃取得到1.2g粗品。用FSGC纯化，用1∶1 CH₂Cl₂∶EtOAc混合物洗脱除去所用小极性杂质并用10％CH₃OH的CH₂Cl₂溶液和最后用10％(约7N-NH₃)CH₃OH/CH₂Cl₂梯度洗脱分离得到游离哌啶，为黄色胶状物(1.07g；90％)。TLC R_f＝0.2在10％CH₃OH的CH₂Cl₂中。

步骤4：将步骤3产品(1.03g；2.8mmol)，2，4-二甲基烟酸(0.42g；2.8mmol)，DEC(0.8g；4.2mmol)，HOBT(0.57g；4.2mmol)和二异丙基乙胺(1ml；5.6mmol)的CH₂Cl₂(15ml)溶液25℃搅拌24小时。将反应混合物用CH₂Cl₂稀释(25ml)，用水，10％NaHCO₃溶液和盐水洗涤，浓缩得到1.6g粗品油状物。将其用FSGC用10％丙酮-CH₂Cl₂继而2-5％CH₃OH的CH₂Cl₂溶液梯度洗脱得到标题化合物(1.1g；80％)，为白色泡沫。TLC R_f＝0.45在5％CH₃OH∶CH₂Cl₂中。

将上述分离得到标题化合物游离碱(1g；2mmol)溶解在1∶1的EtOAc∶Et₂O(8ml)中并向其中加入新制备的氯化氢的Et₂O(6.1ml1M溶液)溶液立刻析出白色沉淀。25℃搅拌1小时后，真空除去挥发物。将产品悬浮在Et₂O中并过滤，将滤液用Et₂O洗涤。将得到的标题化合物的盐酸盐真空干燥(1.1g；mp.213-215℃)。HRMS(MH⁺)503.2997。

用相似的方法从步骤3的产品用适宜的酸制备下列8A-8E酰胺，相似地制备其中R⁸-取代基是对-甲基磺酰基的化合物8F-8H。

其中R⁸和R²定义如下表：

用下表所述方法，制备下列结构式的化合物8S-8EE

其中R¹¹定义如下表：

8S：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(75mg；0.16mmol)，EDC(61mg；0.32mmol)，HOBT(49mg，0.32mmol)，iPr₂NEt(0.16ml，0.96mmol)，和2，6-二甲基-4-羟基苯甲酸(53mg，0.32mmol)溶解在CH₂Cl₂中并在25℃搅拌20小时。浓缩溶液，用制备TLC(EtOAc，SiO₂)纯化得到标题化合物为黄色油状物。m.p(2xHCl盐)210-220℃。C₂₉H₃₉O₂N₃F₃的HRMS(MH⁺)理论值518.2994；实测值：518.2997。

8T：将8S(100mg；0.19mmol)，异氰酸乙酯(0.05ml，0.58mmol)，和Et₃N(0.13ml，0.95mmol)溶解在CH₂Cl₂中并在25℃搅拌16小时。将溶液用CH₂Cl₂稀释并用1NNaOH洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用制备TLC(2/1EtOAc/己烷，SiO₂)纯化得到标题化合物为黄色油状物。

8U：将8S(250mg；0.48mmol)，甲磺酸酐(250mg，1.44mmol)和NaH(38mg，60％重量油溶液)溶解在THF中并在25℃搅拌20小时。将溶液用EtOAc稀释并用饱和NaHCO₃洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。用制备TLC(1/1EtOAc/己烷，SiO₂)纯化得到标题化合物为黄色油状物(280mg，98％)。

8V：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(50mg；0.1mmol)，EDC(38mg；0.2mmol)，HOBT(27mg，0.2mmol)，iPr₂Net(0.07ml，0.4mmol)，  和2，6-二甲基-4-(4-吡啶基-N-氧化物)-苯甲酸(73mg，0.3mmol)(见下列制备)溶解在CH₂Cl₂中并在25℃搅拌19小时。浓缩溶液，用制备TLC(2/1丙酮/己烷，SiO₂)纯化得到8V为黄色油状物(23mg，39％)。

2，6-二甲基-4-(4-吡啶基-N-氧化物)-苯甲酸的制备

步骤A：将4-苄氧基-2，6二甲基苯甲酸(8.7g，34mmol；Thea，S.等Journal of the American Chemical Society 1985，50，1867)，MeI(3.2ml，51mmol)和Cs₂CO₃(17g，51mmol)在DMF中在25℃搅拌17小时。将溶液过滤并在Et₂O和水中分配。将水层用Et₂O萃取。将合并的Et₂O层用水和盐水洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过闪式色谱纯化(10/1己烷/Et₂O，SiO₂)得到8.6g(94％)为无色油状物的甲酯。

步骤B：将苄基保护的苯酚(8.5g，32mmol)和Pd/C(750mg，10wt％Pd)溶解在CH₃OH中。在溶液中通50psi的氢气，并在25℃在帕尔仪上振摇17小时。过滤溶液(硅藻土)。浓缩得到5.6g(98％)为白色固体的苯酚。

步骤C：在0℃将苯酚(3.5g，19.4mmol)和iPr₂Net(3.76g，29.1mmol)溶解在CH₂Cl₂中。在0℃向该溶液中滴加三氟甲磺酸酐(Tf₂O)(4.2ml，25.2mmol)。将溶液加热至25℃并在此温度搅拌4.5小时。将溶液用CH₂Cl₂稀释并用饱和NaHCO₃洗涤。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到三氟甲磺酸芳基酯粗品。通过闪式色谱纯化(10/1己烷/Et₂O，SiO₂)得到5.4g(94％)为无色油状物的三氟甲磺酸酯。

步骤D：将三氟甲磺酸酯(1g，3.2mmol)，4-吡啶基硼酸(1.2g，9.6mmol)，Pd(PPh₃)₄(370mg，0.32mmol)，和Na₂CO₃(1g，9.6mmol)溶解在DME/H₂O(4/1，25ml)。在氮气下将溶液加热至90℃(油浴)18小时。将溶液在EtOAc和水中分配并用EtOAc萃取水层。将合并的EtOAc层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到深棕色油状物。通过闪式色谱纯化(3/1己烷/EtOAc，SiO₂)得到770mg(100％)为橙色油状物的吡啶衍生物。

步骤E：将吡啶衍生物(390mg，1.6mmol)和mCPBA(550mg，3.2mmol)溶解在CH₂Cl₂中。将溶液在25℃搅拌18小时。将溶液用CH₂Cl₂稀释并用1NNaOH洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到400mg(97％)为橙色油状物的N-氧化物。C₁₅H₁₆O₃N的HRMS(MH⁺)理论值258.1130；实测值：258.1131。

步骤F：将甲酯(400mg，1.6mmol)溶解在5ml3N的NaOH和2mlEtOH中。将溶液加热回流20小时。将溶液浓缩。将残余物用浓盐酸处理。将所得固体过滤并用水和盐水洗涤。高真空干燥后，得到游离酸(377mg，100％)为黄褐色固体。M.p.＞225℃(分解)。C₁₄H₁₄O₃N的HRMS(MH⁺)理论值244.0974；实测值：244.0981。

8W：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(1.34g；2.8mmol)，2，6-二甲基-4-甲酰基苯甲酸(500mg，2.8mmol)(见下列制备)，EDC(1.1g；5.6mmol)，HOBT(760mg，5.6mmol)，iPr₂NEt(2ml，11mmol)在标准条件下偶联。通过闪式色谱纯化(2/1己烷/EtOAc，SiO₂)得到898mg(61％)为黄色泡沫的8W。

          2，6-二甲基-4-甲酰基苯甲酸的制备

步骤A：将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲酸叔丁酯(6.4g，29mmol)和iPr₂NEt(5.6g，43mmol)溶解在CH₂Cl₂中并冷却至0℃。在0℃向该溶液中缓缓加入Tf₂O(5.8ml，34mmol)。将溶液在0℃搅拌3小时。将溶液在饱和NaHCO₃和CH₂Cl₂之间分配。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到棕色油状物。通过闪式色谱纯化(20/1己烷/Et₂O，SiO₂)得到7.99g(82％)为黄色固体的三氟甲磺酸酯。

步骤B：在氮气下将三氟甲磺酸酯(5g，15mmol)，LiCl(1.25g，30mmol)，Pd(PPh₃)₄(340mg，0.3mmol)和乙烯三丁基锡(4.5ml，16mmol)溶解在THF中。将溶液加热至70℃16小时。将溶液在EtOAc和饱和KF之间分配。将混合物过滤。分离有机层，将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到深黄色油状物。通过闪式色谱纯化(20/1己烷/Et₂O，SiO₂)得到1.96g(57％)为黄色油状物的烯烃。

步骤C：将烯烃(0.6g，2.6mmol)溶解在CH₂Cl₂/MeOH(1/1)。将溶液冷却至-78℃。将臭氧吹入溶液中直至持续为深蓝色。将反应用甲硫醚淬灭。将反应液浓缩得到为油状物的醛。

步骤D：将叔丁酯(650mg，2.8mmol)和TFA(3ml)溶解在CH₂Cl₂中并在25℃搅拌19小时。将溶液浓缩为米色固体的酸。

8X：将8W(100mg，0.19mmol)，H₂NOMe-HCl(28mg，0.34mmol)，NaOAc(32mg，0.46mmol)溶解在MeOH中。将溶液在25℃搅拌17小时。浓缩溶液。将残余物在CH₂Cl₂和1N NaOH之间分配。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩得到粗品。通过制备TLC(1/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到85mg(84％)8X。

8Y：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(75mg；0.16mmol)和4-二氟甲基-2，6-二甲基苯甲酸(32mg，0.16mmol)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(2/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到64mg(73％)8Y。

        4-二氟甲基-2，6-二甲基苯甲酸的制备

步骤A：将醛(400mg，1.7mmol)，[二(2-甲氧基乙基)氨基]-三氟化硫(640mg，2.9mmol)，和EtOH(0.02ml，0.34mmol)溶解在1，2-二氯乙烷中并在65℃搅拌6小时和在25℃19小时。将溶液用饱和NaHCO₃淬灭。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到粗品。通过制备TLC(10/1己烷/Et₂O，SiO₂)纯化得到210mg(50％)二氟衍生物。

步骤B：将叔丁酯(210mg，0.82mmol)和HCl(2.1ml 4M二噁烷溶液，8.2mmol)溶解在MeOH中。将溶液在45℃搅拌20小时。浓缩溶液得到为白色固体的酸。

8Z：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(811mg；1.7mmol)和4-[(乙基氨基)羰基氨基]-2，6二甲基苯甲酸(400mg，1.7mmol)(见下制备)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过闪式色谱纯化(1/1己烷/丙酮，SiO₂)得到803mg(81％)为泡沫的8Z。

4-[(乙基氨基)羰基氨基]-2，6二甲基苯甲酸的制备

步骤A：将3，5-二甲基苯胺(18.5ml，149mmol)溶解在CH₂Cl₂中。将溶液在水浴上冷却。在溶液中缓缓加入三氟乙酸酐(29.5ml，209mmol)。加完后，将溶液在25℃搅拌15分钟。在溶液中缓缓加入溴(7.3ml，142mmol)并同时保持在室温的水浴中。将溶液在25℃搅拌3.5小时。将溶液用10％Na₂S₂O₃淬灭。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并用活性炭处理并过滤。浓缩得到橙色固体。用重结晶纯化(己烷/Et₂O)得到两批产品(共34g，77％)，为白色固体的溴化物衍生物。

步骤B：氮气下将芳基溴化物(17g，57mmol)溶解在THF中并冷却至-78℃。在-78℃向该溶液中缓缓加入甲基锂/LiBr(54ml，1.5M的Et₂O溶液，80mmol)。搅拌5分钟后，在-78℃向该反应溶液中缓缓加入sec-BuLi(62ml，1.3M的环己烷溶液，80mmol)。5分钟后，在-78℃向该溶液中加入二碳酸二叔丁酯(22.5g，103mmol)的THF溶液。将溶液加热至25℃。30分钟后，将反应混合物在水和CH₂Cl₂之间分配。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)。过滤并浓缩得到黄色固体。通过闪式色谱纯化(1/1至1/4己烷/CH₂Cl₂，SiO₂)得到13.1g(72％)为灰白色固体的叔丁酯。

步骤C：将三氟-乙酰胺(10g，31mmol)和NaOH(2.5g，62mmol)溶解在MeOH/H₂O中并加热至60℃3小时。将溶液在CH₂Cl₂和水之间分配。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层用水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到6.4g(93％)为橙色固体的苯胺。

步骤D：在0℃将苯胺(1g，4.5mmol)，异氰酸乙酯(0.4ml，5mmol)，和CuCl(90mg，0.9mmol)溶解在DMF中。将溶液加热至25℃并在该温度下搅拌2小时。将溶液在EtOAc和10％NH₄OH之间分配。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并浓缩得到黄色固体。通过闪式色谱纯化(3/1至1/1己烷/EtOAc，SiO₂)得到904mg(69％)为黄色固体的脲。

步骤E：将叔丁酯(900mg，3.1mmol)和4MHCl的二噁烷(3ml)溶解在iPrOH中并加热至45℃3.5小时并在25℃16.5小时。将溶液减压浓缩。将残余物在Et₂O和1N NaOH之间分配。将碱性的水层用Et₂O萃取。将水层冷却至0℃并用浓盐酸酸化(pH＝1-2)。将水层用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层干燥(硫酸钠)过滤并浓缩得到400mg(55％)为白色固体的酸。

8AA：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(2g；4.3mmol)和4-氨基-2，6-二甲基苯甲酸(710mg，4.3mmol)(见下制备)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过闪式色谱纯化(2/1己烷/丙酮，SiO₂)得到1.16g(52％)为黄色泡沫的8AA。

            4-氨基-2，6-二甲基苯甲酸的制备

将叔丁酯(950mg，4.3mmol)和HCl(11ml 4M的二噁烷溶液)溶解在MeOH中。于45℃加热20小时。将溶液浓缩定量得到酸(710mg)。

8BB：将8AA(100mg，0.19mmol)和乙磺酰氯(0.02ml，0.21mmol)溶解在吡啶中并在25℃搅拌19小时。将溶液浓缩。将残余物在1N的NaOH和CH₂Cl₂之间分配。水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到棕色油状物。通过制备TLC(2/1己烷/丙酮，SiO₂)纯化得到100mg(86％)为无色油状物的8BB。

8CC：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(127mg；0.27mmol)和4-氟-2，6-二甲基苯甲酸(58mg，0.35mmol)(见下制备)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(2/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8CC(87mg，双盐酸盐，54％)。

         4-氟-2，6-二甲基苯甲酸的制备

将4-氨基-2，6-二甲基苯甲酸(200mg，1.1mmol)和NOBF₄(196mg，1.7mmol)在1，2-二氯苯中加热至100℃30分钟。将溶液冷却并用MeOH和水稀释。加入几片(2-3)KOH，将溶液加热回流16小时。将溶液浓缩。将残余物在Et₂O和1N的NaOH之间分配。将水层用Et₂O萃取。将水层冷却至0℃并用浓盐酸酸化(pH＝1-2)。将水层用CH₂Cl₂萃取。将有机层干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到58mg(31％)为黄褐色固体的酸。

8DD：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(150mg；0.31mmol)和4-氯-2，6-二甲基苯甲酸(76mg，0.41mmol)(见下制备)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(4/1己烷/丙酮，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8DD。

           4-氯-2，6-二甲基苯甲酸的制备

在0℃将4-氨基-2，6-二甲基苯甲酸(172mg，0.96mmol)和CuCl₂(155mg，1.15mmol)溶解在CH₃CN中。在0℃向该溶液中加入亚硝酸叔丁酯(0.17ml.1.4mmol)。将溶液加热至25℃然后65℃45分钟。将溶液在Et₂O和水之间分配。将水层用Et₂O萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并浓缩得到甲基酯。将甲酯用上述氟衍生物的方法水解(KOH)。萃取处理后，得到为黄色固体的4-氯-2，6-二甲基苯甲酸(158mg，89％)。

8EE：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(180mg；0.38mmol)和4-溴-2，6-二甲基苯甲酸(95mg，0.41mmol)(见下制备)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(4/1己烷/丙酮，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8EE(140mg，双盐酸盐，56％)。

           4-溴-2，6-二甲基苯甲酸的制备

步骤A：在氮气下将三氟甲磺酸酯(500mg，1.48mmol)六甲基二锡烷(0.31ml，1.48mmol)，LiCl(377mg，8.9mmol)和Pd(PPh₃)₄(171mg，0.15mmol)在THF中加热(70℃)21小时。将溶液在Et₂O和pH＝7的缓冲液(NH₄OAc)中分配。将水层用Et₂O萃取。将合并的Et₂O层用盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到为黄色半固体的芳基锡烷粗品。

步骤B：在0℃将芳基锡烷(0.74mmol)溶解在CH₂Cl₂中。在该溶液中加入溴(0.7ml，1MBr₂的CH₂Cl₂溶液)。将溶液在0℃搅拌30分钟。将溶液用CH₂Cl₂稀释并用10％Na₂S₂O₃洗涤。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)。将溶液过滤，向其中加入TFA(2ml)并在25℃搅拌17小时。将溶液浓缩。将残余物在Et₂O和1NNaOH之间分配。将水层用Et₂O萃取。将水层冷却至0℃并用浓盐酸酸化(pH＝1-2)。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到100mg(59％)为白色固体的酸。

用下表下文中所述方法合成结构式如下的化合物8FF-8HH

其中R¹¹如表中定义：

8FF：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(100mg；0.21mmol)和2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲酸(140mg，0.63mmol)在标准条件下偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(3/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8FF(27mg，23％)。

8GG：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(330mg；0.7mmol)和2，6-二氯-4-羟基-苯甲酸(290mg，1.4mmol)(见下列制备)根据常规方法偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(1/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8GG(75mg，19％)。

            2，6-二氯-4-羟基-苯甲酸的制备

在-78℃将2，6-二氯-4-甲氧基苯甲酸(500mg，2.3mmol)溶解在CH₂Cl₂中，在-78℃向该溶液中加入BBr₃(6.9ml 1M CH₂Cl₂溶液)。将溶液加热至25℃并在该温度搅拌16小时。将溶液用3NNaOH淬灭。将水层用CH₂Cl₂萃取。将水层冷却(0℃)并用浓盐酸酸化(pH＝1-2)。将水层用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到粗苯酚，不需要进一步纯化就可使用。

8HH：将实施例8，步骤3产品的三-盐酸盐(96mg；0.2mmol)和2，6-二氯-4-(4-吡啶基-N-氧化物)-苯甲酸(55mg，0.2mmol)(见下列制备)根据常规方法偶联(EDC/HOBT/iPr₂NEt)。通过制备TLC(1/5己烷/丙酮，SiO₂)纯化得到为无色油状物的8HH(54mg，43％)。

     2，6-二氯-4-(4-吡啶基-N-氧化物)-苯甲酸的制备

将2，4，6-三氯苯甲酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)，4-吡啶硼酸(270mg，2.16mmol)，Pd(PCy₃)₂Cl₂(130mg，0.18mmol)和CsF(540mg，3.6mmol)溶解在NMP中并在氮气下加热至100℃(16小时)。将溶液在EtOAc和水之间分配。将合并的有机层用水和盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩得到粗品。通过制备TLC(1/1己烷/EtOAc，SiO₂)纯化得到68mg(12％)吡啶酯。用前述二甲基衍生物的处理方法将叔丁酯转化为酸(a.mCPBA/b.TFA)。

用适宜的原料和实施例8S至8HH所述的方法，制备具有下列结构的化合物：

其中R¹¹如表中定义

除8PP是游离碱外所有熔点均是对二盐酸盐测定的。

用8Z中所述的三氟甲磺酸酯中间体衍生物通过上文所述的相似

方法制备具有下列结构的下表中的化合物8AO-8AQ

其中R¹¹如表中定义

Ex.	R11	m.p.(℃)
			8AO	-CN	240-250
8AP	-CONHEt	215-220
			8AQ	-N(CH3)CONHEt	186-203
8AR	-CONH2	200-208
			8AS	-CONHCH3	215-220
8AT	-CON(CH2CH2OCH3)2	165-173
			8AU	-CON(Et)2	170-180
8AV	-N(CH3)CONHCH3	198-210
			8AW	-NHCH3	190-200
8AX	-N(CH3)CONH2	190-220

8AO：

步骤1：将三氟甲磺酸酯中间体(见8W)(0.4g)，Zn(CN)₂(0.2g)，Pd(PPh₃)₄(0.3g)和DMF(1.5ml)加热至80℃17小时。将反应液冷却至室温，用EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液稀释。除去EtOAc层，用水洗涤， 用盐水干燥并蒸发得到粗品油状物，通过制备薄层色谱(2000μM硅胶板；8∶1己烷∶EtOAc洗脱)，分离适当的带后得到氰基中间体(0.2g)，收率77％。

步骤2：将步骤1产品(0.2g)溶解在MeOH(1.5ml)中并加入HCl(4M的1，4-二噁烷溶液，2ml)。将所得溶液在50℃搅拌3小时并蒸发。将该粗中间体(0.038g)和实施例8，步骤3产品(65mg，三盐酸盐形式)，按照实施例8，步骤4相同的方法用DMF(2ml)，HOBT(45mg)，DEC(60mg)和二异丙基乙胺(0.1ml)处理，分离纯化后得到游离碱形式的8AO，将其转化为盐酸盐(45mg)，收率95％。

8AP：

步骤1：将2，6-二甲基-4-甲酰基苯甲酸(1.96g，)(见8W)溶解在叔丁醇(94ml)和2-甲基-2-丁烯(24ml)中。将NaClO₂(6.89g)，NaH₂PO₄单水合物(8.17g)和水的溶液滴加到上述溶液中。加完后将pH调节至3得到两层溶液。除去有机层并蒸发得到中间体酸(1.80g)，为白色结晶固体。不纯化直接用于下一步。

步骤2：在步骤1产品(0.62g)的CH₂Cl₂(5ml)和DMF(1滴)中加入草酰氯(0.31ml)并将所得溶液搅拌10分钟，在此期间将第二批草酰氯(0.3ml)加入其中将反应液搅拌10分钟，加入甲苯并将混合物蒸发至干。加入CH₂Cl₂(10ml)和EtNH₂(1ml)并将反应液搅拌2天，将将其在盐水和CH₂Cl₂之间分配。将CH₂Cl₂层蒸发并加入HCl(4ml，4M1，4-二噁烷溶液)。将所得溶液搅拌3小时并蒸发，将所得固体用Et₂O洗涤并收集得到酰胺中间体(0.13g)，收率24％。

步骤3：将实施例8，步骤3产品(60mg；三-盐酸盐)和步骤2产品(35mg)用实施例8，步骤4相同的方法处理，经后处理与纯化后得到为游离碱形式的8AP，将其转化为盐酸盐(50mg)，收率62％。

8AQ：

步骤1：在胺中间体(2g)(见8Z)溶液中加入NaH(0.4g，60％油分散物)。将所得悬浮液搅拌15分钟并加入Me₂SO₄。加热回流1.5小时后，将反应液冷却至室温，将其倾倒入饱和HN₄Cl水溶液中并用Et₂O萃取。蒸发后，将粗反应混合物用硅胶色谱纯化，用4∶1己烷∶EtOAc洗脱，蒸发适宜馏分后得到甲基胺中间体(0.8g)，收率38％。

步骤2：将步骤1产品(0.12g)，THF(5ml)和EtNCO(54mg)加热回流17小时。加入EtNCO(54mg)和1，4-二噁烷(2ml)并将所得溶液在密封管中加热至65℃17小时。将溶液冷却，蒸发并用制备薄层色谱纯化(硅胶；25％EtOAc∶CH₂Cl₂)，得到所需产品(0.1g)，为结晶固体，收率64％。

步骤3：将步骤2产品(0.1g)用实施例8，步骤3(p28)相同的方法处理得到所需中间体(0.08g)，直接下一步骤。

步骤4：将实施例8，步骤3产品(75mg；三-盐酸盐)和步骤3产品(0.04g)用实施例8，步骤4相同的方法处理，经后处理和纯化后得到为游离碱形式的8AQ，将其转化为盐酸盐(65mg)，收率62％。

用上述方法和可商购的酸，制备具有下列结构的化合物8AY-8BT

其中R¹⁰和R¹¹如下表定义：

用与上述方法相似的方法合成下列化合物：

其中R⁸，R³，R⁶和R²如下表定义：

实施例9

步骤1：4-N-BOC-2(S)-甲基哌嗪(1.5g；7.5mmol)，4-甲氧基-苄基氯(1.1ml；8.1mmol)和二异丙基乙胺(1.5ml)的干燥CH₃CN溶液加热回流5小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去挥发物。将残余物溶解在CH₂Cl₂(30ml)中并用水和盐水洗涤。浓缩得到粗品，用FSGC(10％EtOAc-己烷)纯化得到2.1g(88％)为浅黄色液体的产品。

将TFA(6ml)加入到上述化合物(2.1g，6.56mmol)的12ml CH₂Cl₂溶液中并将混合物在25℃搅拌1.5小时。将反应用1NNaOH淬灭并调节pH至10。用CH₂Cl₂萃取处理后得到所需产品(1.4g；97％)为无色胶状物。

步骤2：将步骤1产品(1.4g，6.36mmol)，N-BOC-4-哌啶酮(1.27g；6.4mmol)和Ti(OiPr)₄(1.9ml；6.4mmol)在25℃搅拌24小时。将1MEt₂AlCN的甲苯溶液(7.6ml)加入该反应混合物中并将反应混合物室温搅拌1天。将所得斯特雷克胺用实施例8，步骤2的方法处理和分离(2.7g，100％)。TLCRf＝0.3在25％EtOAc-CH₂Cl₂中。

在0℃将斯特雷克胺(2.7g；6.3mmol)溶解在15ml干燥THF中并加入CH₃MgBr(3M的Et₂O溶液；10.5ml)。1小时后，移去冰浴，室温反应15小时，此时不均匀反应混合物的TLC分析显示起始原料没有变化；将混合物加热至60℃5小时，TLC分析还没有观察到变化。将反应混合物用饱和NH₄Cl淬灭并有机产品萃取到CH₂Cl₂中。用FSGC纯化粗品(2.7g)，用15％丙酮-己烷洗脱得到所需本位-甲基化合物为无色胶状物(2.3g；87％)。

步骤3：将步骤2产品(1.7g；4.08mmol)，甲酸铵(1.4g；22mmol)和10％钯炭(0.4g)混合在20mlCH₃OH中并加热回流5小时。将反应混合物用硅藻土过滤并除去挥发物。将残余物溶解在CH₂Cl₂中并用10％NaOH溶液，水和盐水洗涤。真空浓缩得到1.1g(92％)浅黄色胶状物。

步骤4：将步骤3产品(0.12g；0.4mmol)，对-三氟甲基苄基溴(0.1g；0.4mmol)和二异丙基乙胺(0.1ml)的干燥CH₃CN溶液温和加热(60-70℃)16小时。将混合物冷却并通过用CH₂Cl₂萃取处理分离有机产品。用FSGC纯化(10-30％Et₂O-CH₂Cl₂；Rf＝0.4)得到为无色薄膜的主产品(0.12g；68％)。

将上述产品(在CH₂Cl₂中)用TFA(1ml)处理1小时然后用标准处理方法碱化得到所需化合物(0.09g；96％)，为无色薄膜。

步骤5：将步骤4产品(0.045g；0.13mmol)和6-氯邻氨基苯甲酸(0.022g；0.13mmol)用实施例1所述方法偶联并用FSGC纯化(5％CH₃OH的CH₂Cl₂溶液)分离得到标题化合物，为无色薄膜(0.058g；90％)。

通过将游离碱与1M HCl-乙醚用常规方法反应并沉淀得到淡棕色固体(0.066g)。

用相似方法，将步骤3产品转化其它化合物，首先将哌嗪的氮原子用适宜的卤化物烷基化，然后脱保护并将哌啶基部分与适宜的酸偶联形成下列通式结构的酰胺：

其中R和R²如下表定义：

用下列相似的方法，合成其中R是4-乙氧基萘的化合物：

步骤1-3：见实施例9。

步骤4A：将4-羟基萘甲醛(0.86)和K₂CO₃(1.38g，2当量)的CH₃CN(35ml)溶液用CH₃CH₂I(0.8ml，2当量)处理，将所得混合物室温搅拌20小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物用EtOAc处理，过滤混合物。将滤液用H₂O分配，干燥(硫酸镁)EtOAc层并真空浓缩得到橙-棕色残余物(0.89g)。将该残余物置于制备薄层板上(10，1000μ)用CH₂Cl₂洗脱得到标题混合物(0.82g)

步骤4：在氩气下，将步骤3产品(0.270g；0.95mmol)和步骤4A产品(0.571g；2.9mmol)的CH₂Cl₂(25ml)溶液室温搅拌30分钟。加入Na(OAc)₃BH(0.506g；3.4mmol)。19小时后，将反应混合物用稀NaOH淬灭。将水层用CH₂Cl₂萃取(3x)。将合并的CH₂Cl₂溶液用水(3x)和盐水洗涤。干燥(硫酸镁)CH₂Cl₂溶液并浓缩至-50ml。加入Amberlyst15(4.5meq/g：2.4g；11.025mmeq)。19小时后，再加入Amberlyst 15(2.3g)。7小时后将树脂用CH₂Cl₂(5x)，THF(5x)，THF∶水(5x)，水(5X)，CH₃OH(5X)和CH₂Cl₂(5x)洗涤。将树脂用2M的NH₃的CH₃OH(300ml)(5X)溶液洗脱然后真空浓缩得到琥珀色油状物(0.215g)。将粗产物置于制备薄层板上(4,1000μ)，用CH₂Cl₂∶2M的NH₃的CH₃OH(9∶1)溶液洗脱得到琥珀色油状物(0.125g，收率36％)。

步骤5：实施例9，步骤5中用适宜的羧酸合成下列化合物：

LCMS测定M+H＝531；HPLC*保留时间5.52分钟。

LCMS测定M+H＝516；HPLC*保留时间5.66分钟。

^*HPLC：VYDAC218TP5405柱；梯度5-95％B/10分钟保持2分钟；溶液A0.1％TFA/水，溶液B0.1％TFA/CH₃CN在245nm。

用相似的方法，其中起始的哌嗪没有甲基取代基，制备下列化合物

            实施例10

A.R⁹＝NH₂；R¹⁰＝ClB.R⁹＝NH₂；R¹⁰＝CH₃C.R⁹，R¹⁰＝CH₃，CH₃

步骤1：将4-N-BOC-2(S)-甲基哌嗪(0.4g；2mmol)，对-碘苯甲醛(0.46g；2mmol)和NaBH(OAc)₃(0.65g；3mmol)的6mlCH₂Cl₂溶液温和加热回流14小时。冷却内容物，用30ml CH₂Cl₂稀释并用1N NaOH溶液，水和盐水洗涤，分离得到黄色油状物(0.8g)。FSGC(25％乙酸乙酯-己烷)纯化后得到所需产品(0.66g；79％)为无色薄膜。TLC Rf＝0.6在25％乙酸乙酯-己烷中。

用TFA(1ml)和CH₂Cl₂(2ml)处理将BOC保护基从产品(0.66g，1.58mmol)中除去，然后标准处理，得到单烷基化哌嗪(0.5g；100％)为无色胶状物。

步骤2：将NaBH(OAc)₃(0.63g；3mmol)和两滴乙酸加入步骤1产品(0.5g；1.58mmol)和N-BOC-哌啶酮(0.6g；3mmol)的5ml CH₂Cl₂溶液中。将所得溶液室温搅拌16小时。用常规方法处理并进行FSGC纯化，得到所需产品(0.6g；76％)为无色油状物。TLC Rf＝0.4在25％丙酮-CH₂Cl₂中。

通过用TFA(2ml)在CH₂Cl₂(5ml)中处理N-BOC保护的化合物(0.6g；1.2mmol)制备游离哌啶(0.38g；79％)。

化合物10A：将6-氯邻氨基苯甲酸(0.065g；0.38mmol)与步骤2产品(0.127g；0.32mmol)在DEC(0.092g；0.48mmol)，HOBT(0.065g；0.48mmol)和二异丙基乙胺(0.1ml)存在下偶联，然后按前述方法分离产品。得到化合物10A(0.13g；73％)为无色薄膜。TLC Rf＝0.5/0.45，一对旋转异构体在10％甲醇-CH₂Cl₂中。

用常规方法制备标题化合物的盐酸盐。Mp：198-202℃；HRMS(MH⁺)＝553.1231。

化合物10B：将步骤2产品与6-甲基邻氨基苯甲酸偶联得到化合物10B(盐酸盐)，收率73％。Mp：197-200℃；HRMS(MH⁺)＝533.1774。

化合物10C：将2，6-二甲基苯甲酸偶联到步骤2产品上得到酰胺10C(盐酸盐)，收率50％。Mp：202-205℃；HRMS(MH⁺)＝532.1826。

                      实施例11

步骤1：在15分钟内，(S)-甲基苄基胺(27ml，0.2mol)的CH₂Cl₂(50ml)溶液滴加到冰冷却的三氟乙酸酐(40ml)的CH₂Cl₂(200ml)溶液中。将混合物室温搅拌1小时。然后在冰水浴中冷却。加入碘(27g，0.106mol)，然后加入[双(三氟乙酰氧基)碘]-苯(25g，0.058mol)。在黑暗中室温搅拌过夜，再次加入[双(三氟乙酰氧基)碘]-苯(24g，0.056mol)并再将混合物室温搅拌1天。将混合物用CH₂Cl₂(500ml)稀释并用冰冷却的Na₂SO₃(10％水溶液，500ml)并搅拌0.5小时。分离有机层并用NaHCO₃洗涤，通过短硅胶柱过滤并用CH₂Cl₂(500ml)洗涤。蒸发CH₂Cl₂后，加入乙醚(125ml)并将混合物搅拌10分钟。逐渐将己烷(600ml)加入乙醚溶液中并将混合物搅拌半小时。收集沉淀并用己烷洗涤。将白色固体室温干燥得到碘化物(36.5g，收率53％，TLC Rf＝0.7在乙酸乙酯/己烷1∶3)。

步骤2：将步骤1产品(11.2g；0.033mol)溶解在甲醇(200ml)中，并滴加NaOH(15g；0.375mol)的水(100ml)溶液。将混合物室温搅拌2.5小时。蒸发甲醇后，将水层用乙醚(3×100ml)萃取并将合并的有机部分用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩后得到游离胺。

在氮气氛下将R-乳酸甲酯(4.08g；0.093mol)溶解在CH₂Cl₂(40ml)中，将混合物搅拌并在氮气氛下于丙酮-二氧化碳浴中冷却至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(10.2g；0.036mmol)然后加入2，6-二甲基吡啶(6.27g，0.059mol)，将混合物在-78℃搅拌5分钟。将混合物加热至室温并搅拌30分钟。在混合物中再次加入CH₂Cl₂然后将溶液用2N HCl洗涤。将上述新制备的胺加入三氟甲磺酸酯溶液中然后再加入碳酸钾(18g；0.132mol)的水(20ml)溶液。将混合物室温搅拌过夜。用CH₂Cl₂萃取处理，然后进行硅胶柱色谱纯化得到仲胺(8.27g；75％Rf＝0.65在己烷/乙酸乙酯，3∶1中)，为黄色浆状物。

步骤3：将步骤2的胺(17.3g，0.052mol)溶解在二氯乙烷(100ml)和ClCH₂COCl(117.2g，82ml，1.04mmol)中。将混合物回流搅拌3小时。真空除去溶剂和ClCH₂COCl。在0℃将所得黄色浆状物溶解在DMSO(40ml)中并加入NaI(5.2g，0.035mol)和NH₄OH(56ml，1.04mol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加热至室温并搅拌过夜。在混合物中加入水(100ml)并过滤沉淀，用水洗涤。将所得白色固体在空气中干燥得到二酮基哌嗪(14.3g，收率77％Rf＝0.56在己烷/乙酸乙酯，3∶1中)。

步骤4：将步骤3的二酮基哌嗪(14.3g，0.04mol)溶解在二甲氧基乙烷(200ml)中并在该溶液中加入NaBH₄(15.1g，0.4mol)和BF₃.OEt₂(34g，29.5ml，0.24mol)。将混合物回流搅拌3小时然后在冰浴中冷却至0℃。然后在混合物中缓缓加入甲醇(500ml)和浓盐酸(300ml)。将溶液室温搅拌20分钟然后回流45分钟。将混合物浓缩并加入NaOH直至pH超过10。用乙酸乙酯萃取处理得到所需哌嗪为黄色浆状物(12.9g，收率98％)。

步骤5：将步骤4产品(1.9g，5.79mmol)，N-BOC-4-哌啶酮(5.73g，28.8mmol)，NaBH(OAc)3(6.1g，28.8mmol)和2M AcOH(5.76ml，11.52mmol)合并在CH₂Cl₂(150ml)中并将混合物搅拌过夜。除去溶剂，加入NaOH(3N)并用乙酸乙酯萃取处理然后用硅胶色谱纯化得到哌嗪子基哌啶酮纯品(2.21g，收率75％，Rf＝0.18在己烷/乙酸乙酯，1∶1中)为浆状物。

步骤6：将步骤5产品(1.9g，3.7mmol)溶解在CH₂Cl₂(10ml)中并加入TFA(10ml)。将混合物室温搅拌2小时。减压除去溶剂和TFA后，在该浆液中加入氢氧化钠溶液(3N)并用乙酸乙酯萃取处理得到哌嗪子基哌啶(1.3g，收率85％)为黄色浆状物。在游离哌嗪子基哌啶(200mg，0.484mmol)的CH₂Cl₂(2ml)溶液中加入2，6-二甲基苯甲酸(150mg，0.99mmol)，DEC(191mg，0.99mmol)和HOBT(135mg，0.99mmol)。将混合物室温搅拌过夜然后减压除去溶剂。在所得浆液中加入氢氧化钠溶液(3N)并用乙酸乙酯萃取处理然后用柱色谱纯化得到标题化合物(210mg，80％收率，Rf＝0.37在CH₂Cl₂/甲醇，20∶1中)。C₂₇H₃₇N₃OI(M+H⁺)的HRMS理论值：546.1981，实测值：546.1965.Mp：190℃(分解)。

用相似方法，制备下式化合物，其中R⁹和R¹⁰如下表定义：

Ex	R9	R10	Mp(℃)	HRMS
					11A	-CH3	-NH2	198(dec.)	547.1928
11B	-Cl	-NH2	203(dec.)	567.1395
					11C	-OH	-OH	200(dec.)	550.1555
11D	-OCH3	-OCH3	200(dec.)	578.1860

                         实施例12

步骤1：在实施例11，步骤4产品(1.4g，4.2mmol)和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.93g，4.67mmol)的CH₂Cl₂的溶液中加入Ti(OiPr)₄(1.19g，4.2mmol)并将混合物室温搅拌过夜。加入1MEt₂AlCN(5.04ml，5.04mmol)，将混合物室温搅拌过夜并蒸发溶剂。在残余物加入饱和NaHCO₃并用乙酸乙酯萃取处理得到斯特雷克胺为黄色浆状物。将该浆液溶解在THF(40ml)并在该溶液中加入3MCH₃MgBr(7ml，21mmol)。将混合物室温搅拌过夜，然后冷却至0℃并加入饱和NH₄Cl和水。用乙酸乙酯萃取处理然后进行硅胶色谱纯化得到哌嗪子基哌啶产品(1.78g，81％收率，Rf＝0.52在己烷/乙酸乙酯，2∶1中)。

步骤2：用实施例11，步骤6的方法处理步骤1的产品，得到标题化合物。Mp：190℃(分解)；HRMS(盐酸盐)：实测值：560.2145。

用相似方法制备下式化合物

其中R²如下表中定义：

               实施例13

步骤1：在实施例11，步骤4的N-BOC被护产品(250mg，0.581mmol)的DMF(2.5ml)溶液中，加入CuCl(1g，10.1mmol)。将悬浮液在氮气下和110℃搅拌24小时。将混合物冷却至室温后，加入NH₄OH，溶液逐渐转化为亮蓝色。用乙酸乙酯萃取处理得到氯-取代的哌嗪和其BOC衍生物的混合物。将混合物用TFA(5ml)的CH₂Cl₂(5ml)溶液处理2小时后，蒸发除去溶剂并加入NaOH(3N)。用乙酸乙酯萃取处理后得到纯哌嗪(110mg，79％)为黄色浆状物。

步骤2：将步骤1产品用实施例11，步骤5和6相似的方法处理，得到标题化合物。Mp：180℃(分解)；HRMS(盐酸盐)：实测值：452.2617。

用相似方法，制备下式化合物

其中R⁹和R¹⁰如下表定义：

Ex	R9	R10	Mp(℃)	HRMS
					13A	-CH3	-NH2	200(dec.)	455.2577
13B	-Cl	-NH2	200(dec.)	475.2023
					13C	-Cl	-Cl	187(dec.)	494.1536

根据实施例12的方法用步骤1的产品制备下式化合物：

其中R²如下表定义：

                       实施例14

步骤1：在实施例11，步骤4的N-BOC被护产品(5g，0.012mol)的DMF(20ml)溶液中加入CuCN(20.8g，0.23mol)。将该悬浮液在氮气下在110℃搅拌22小时。将混合物冷却至室温后，加入NH₄OH，溶液逐渐转化为亮蓝色。用乙酸乙酯萃取处理并通过硅胶柱色谱纯化得到氰基衍生物(2.29g，60％收率，R_f＝0.5在己烷/乙酸乙酯，4∶1中)，甲酰胺衍生物(0.95g，23.6％收率，R_f＝0.2在CH₂Cl₂/甲醇，10∶1中)和未取代的衍生物(85mg，2.4％收率，R_f＝0.75在己烷/乙酸乙酯，2∶1中)。

步骤2：首先将步骤1氰基化合物上的BOC基在酸性条件下除去然后将所得胺用实施例11，步骤5和6的方法转化为标题化合物。HRMS(盐酸盐)：实测值：445.4970。

                     实施例15

步骤1：在0℃在实施例11，步骤4的N-BOC被护产品(1.4g，3.26mmol)和CuCl(1.61g，16.3mmol)的甲醇溶液中缓缓加入NaBH₄(3.69g，97.6mmol)。形成黑色沉淀。将混合物加热至室温并搅拌过夜。用硅藻土过滤除去沉淀并真空除去甲醇。用乙酸乙酯萃取处理后得到所需混合物(1g，100％收率，Rf＝0.55在己烷/乙酸乙酯，5∶1中)为浆状物。

步骤2：将步骤1产品上的BOC基在酸性条件下除去并将所得胺用实施例11，步骤5和6的方法转化为标题化合物。Mp：195℃；HRMS(盐酸盐)：实测值：420.3016。

用相似方法，制备下式化合物

HRMS(盐酸盐)：实测值：441.2426。

                         实施例16

步骤1：在实施例11，步骤4中N-BOC保护的产品(2.5g，5.8mmol)的苯溶液中加入苯基硼酸(1.68g，13.8mmol)，2MNa₂CO₃(14ml)和四(三苯基膦)钯(0.67g，0.58mmol)。将混合物回流搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取处理然后用硅胶色谱纯化得到苯基衍生物(1.37g，62％收率，R_f＝0.55在己烷/乙酸乙酯，5∶1中)，为浆状物。

步骤2：将步骤1产品上的BOC基在酸性条件下除去并将所得胺用实施例11，步骤5和6的方法转化为标题化合物。Mp：190℃；HRMS(盐酸盐)：实测值：496.3319。

用相似方法制备下式化合物

其中R²如下表中定义：

*游离碱

                  实施例17

步骤1：将实施例11，步骤4中N-BOC保护的产品(800mg，1.88mmol)溶解在干燥THF中并将温度在氮气下降至-78℃。加入丁基锂(2.5M溶液，0.832ml，2mmol)并将混合物在-78℃搅拌10分钟。然后在-78℃将该溶液加入对-氯苯甲醛(234mg，2.07mmol)的THF溶液中。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后逐渐加热至室温。在该混合物中加入饱和NH₄Cl并用乙酸乙酯萃取处理，然后用硅胶柱色谱纯化得到所需醇(30mg，3.6％收率，Rf＝0.5在己烷/乙酸乙酯，2∶1中)，为黄色浆状物。

步骤2：将步骤1的醇(40mg，0.09mmol)，三乙基硅烷(52mg，0.45mmol)和TFA(5ml)的CH₂Cl₂(5ml)溶液回流搅拌2小时。减压除去CH₂Cl₂，三乙基硅烷和TFA后，在残余的浆状物中加入氢氧化钠溶液(3N)。用乙酸乙酯萃取处理后得到氯苄基衍生物(20mg，68％收率)，为黄色浆状物。

步骤3：将步骤2产品用实施例11，步骤5和6的方法转化为标题化合物。Mp：170℃(分解)；HRMS(盐酸盐)：实测值：544.3101。

                    实施例18

步骤1：在实施例14，步骤1的氰基化合物的N-BOC被护4-哌啶基衍生物(510mg，1.24mmol)的乙醚(4ml)溶液中用滴加的方式加入3MCH₃MgBr(4ml)。将混合物回流搅拌过夜。将溶液在冰浴上冷却，加入12N HCl(4ml)并将混合物在蒸汽浴上搅拌2小时。将溶液冷却至室温并加入固体氢氧化钠片直至pH超过10。用乙酸乙酯/甲醇萃取(3∶1)得到所需的甲基酮(249mg，61％收率)，为浆状物。

步骤2：将步骤1产品按照实施例11，步骤6的方法用标准的DEC肽偶联得到标题化合物。Mp：210℃；HRMS(盐酸盐)：实测值：483.2522。

用相似方法制备下列化合物：

Mp：210℃(分解)；HRMS(盐酸盐)：实测值：463.3088。

                        实施例19

步骤1：在实施例22产品(140mg，0.29mmol)的甲醇(10ml)和乙醇(1ml)溶液中加入NH₂OCH₃.HCl(738mg，8.84mmol)和NaOAc(725mg，8.84mmol)。将悬浮液在-40℃搅拌过夜，蒸发溶剂并将水加入残余物中。用乙酸乙酯萃取处理，然后用硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(99mg，68％收率，Rf＝0.38在CH₂Cl₂/CH₃OH，20∶1中)，C₃₁H₄₅N₄O₂(M+H⁺)的HRMS(酒石酸盐)：理论值：505.3534；实测值：505.3542。

用相似方法制备下式化合物：

其中R⁸，R⁶，R²如下表定义：

                     实施例20

将实施例11，步骤6的哌嗪子基哌啶(1.7g，3.3mmol)溶解在氯仿(30ml；＝原料溶液A)。将250μl原料溶液A(0.027mmol)加入0.15g(～0.14mmol)树脂键合碳化二亚胺浆液中(用Argopore-Cl树脂与1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺的DMF溶液在100℃在DMF(1.5ml)中在聚乙烯SPE筒中反应制备)。在该混合物中加入75μl1M5-甲基-3-苯基异噁唑-4-羧酸的DMF溶液(0.075mmol)，和HOBT(24μl的1MDMF溶液)。将该混合物振摇14小时，过滤并在滤液中加入0.1gAmberlyst-15树脂(0.47mmol)。振摇1至2小时，过滤并用下列溶剂各洗涤两次：THF，CH₂Cl₂和甲醇，然后用THF和CH₂Cl₂洗涤。用2MNH₃的甲醇处理树脂(1次30分钟，和1次5分钟)。合并并减压浓缩滤液得到标题化合物。LCMS实测值MH⁺＝599.1(理论MW598)；TLC Rf＝0.74在CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH(95/5/0.5)中)。

用上述方法及适宜的羧酸得到下列化合物

其中R²如下表定义：

                       实施例21

步骤1：首先在酸性条件下将实施例14，步骤1的氰基化合物上的BOC基团除去，然后将所得胺(1.59g，6.96mmol)，1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(1.66g，8.35mmol)和Ti(OiPr)₄(2.18g，7.66mmol)的CH₂Cl₂溶液室温搅拌过夜。加入Et₂AlCN(8.35ml，8.35mmol)将混合物室温搅拌过夜并蒸发溶剂。在残余物中加入饱和NaHCO₃并用乙酸乙酯萃取处理然后通过柱色谱纯化得到斯特雷克胺，为黄色浆状物(1.76g，0.58收率，Rf＝0.70，在己烷/乙酸乙酯，2∶1中)。

步骤2：将步骤1的胺(200mg，0.46mmol)溶解在无水THF(2ml)中并滴加3M的CH₃MgBr(0.76ml，2.29mmol)。将混合物室温搅拌过夜再冷却至0℃。加入饱和NH₄Cl(10ml)，出现沉淀。加入水(40ml)然后沉淀消失。用乙酸乙酯萃取处理后通过柱色谱纯化得到所需的本位-甲基衍生物(169mg，86％收率，R_f＝0.53，在己烷/乙酸乙酯，2∶1中)。

步骤3：将步骤2产品用实施例11，步骤6的方法处理，得到标题化合物。198℃(分解)；HRMS(盐酸盐)：实测值：460.3079。

用相似方法，制备下列化合物：

其中R²如下表定义：

                   实施例22

步骤1：将实施例21，步骤1的斯特雷克胺(380mg，0.87mmol)用CH₃MgBr(2.9ml，8.7mmol)的乙醚(5ml)溶液处理并回流搅拌过夜。将混合物用冰冷却并滴加水(5ml)。加入12N HCl(6ml)并将混合物在蒸气浴上搅拌2小时。将混合物用冰冷却后，加入氢氧化钠直至上述溶液的pH为10。用乙酸乙酯萃取处理得到游离碱为浆状物(307mg，100％收率)。

步骤2：将步骤1产品用实施例11，步骤6的方法与肽偶联转化为标题化合物。Mp：80-85℃；HRMS(盐酸盐)：实测值：476.3271。

用相似的方法，制备下列化合物：

其中R²如下表定义：

                      实施例23

步骤1-3：

步骤1：将二乙酰基乙酸乙酯(93.4g)，Cs₂CO₃(185g)和CH₃CN(550ml)用高架机械搅拌器混合在一起，加入CH₃CN(50ml)并将所得混合物冷却至0℃。滴加三氟甲磺酸甲酯(88.6g)，加完后除去冷却浴。将混合物室温搅拌1小时。过滤，并将盐用乙醚(2×50ml)洗涤。合并有机萃取液并加入乙醚(300ml)。将所得混合物过滤，将滤饼用乙醚(2×100ml)洗涤，合并乙醚萃取液并蒸发至一半体积，将溶液用冰浴冷却并用冷的2N氢氧化钠(pH＝11)(0℃)洗涤一次。将乙醚层用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到所需产品为黄色液体(64.7g)，收率65％，将其直接用于下一步反应。

步骤2：将步骤1产品(64.2g)，乙醇钠的乙醇溶液(商购的溶液：21重量％；113g)，乙醇(587ml)和乙酸甲脒酯(36.2g)室温混合在一起。回流4小时后，将混合物冷却至室温，将所得沉淀过滤除去然后将乙醇真空除去。将所得液体在水和二氯甲烷之间分配并将水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取。将二氯甲烷萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到暗色液体(50.7g)，再用硅胶色谱纯化(980g，4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)。将适宜馏分蒸发后，分离所需产品，收率46％直接用于下一步骤。

步骤3：将步骤2产品(28.1g)，氢氧化钠(6.72g)，水(65ml)和乙醇(130ml)室温混合在一起并加热回流1小时。将所得溶液冷却至室温并真空除去挥发物直至得到粘稠的膏状物。加入水(20ml)，将混合物冷却至0℃并在搅拌下向其中滴加浓盐酸(14.3ml)。过滤收集所得白色沉淀。用冰水(2×10ml)洗涤并通过抽吸风干30分钟。将所得白色固体用甲苯处理(2×20ml)，在50℃真空除去溶剂然后真空干燥(1mmHg)18小时。将所需产品(14.9g)分离得到白色固体，收率63％，C₇H₈N₂O₂元素分析理论值：C55.26％，H5.30％，N18.41％；实测值：C55.13％，H 5.44％，N18.18％。

通过将滤液水溶液(由上述得到)蒸发至干分离得到第二批产品并在其中加入水(20ml)。将所得混合物室温搅拌15分钟，冰浴冷却并通过过滤收集形成的沉淀。将所得固体用冰水洗涤(2×5ml)并用上述方法干燥得到产品(4.68g)为奶白色固体，合并收率83％。

步骤4：将实施例4，步骤6产品(三盐酸盐形式；5.4g)，DMF(11.3ml)，HOBt(3.07g)，二异丙基乙胺(12.3ml)和步骤3产品(3.45g)混合在一起并在15分钟内分批加入DEC(4.35g)。将所得混合物加热至45℃18小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(80ml)并用2N氢氧化钠(25ml)洗涤。将水层用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，合并有机萃取液，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得油状物粗品用硅胶色谱纯化(170g，76∶19∶5己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺洗脱)，将适宜的馏分蒸发后，分离得到游离碱形式的标题化合物(5.21g)，为浅色泡沫，收率91％。

步骤5：在步骤4游离碱(2.00g)的乙酸乙酯(20ml)冷却溶液(0℃)中加入HCl(3.0ml，4.0M的1，4-二噁烷溶液)。将所得混合物加热至室温，用乙醚稀释(20ml)，过滤，用乙醚洗涤(2×20ml)，抽吸10分钟空气干燥然后在90℃真空干燥(1mmHg)5小时得到标题混合物(2.3g)为白色固体，收率97％。Mp：159-162℃。C₂₇H₃₆N₅OF₃.2HCl.0.5H₂O元素分析理论值：C55.38％，H6.71％，N 11.96％，Cl 12.11％；实测值：C55.19％，H6.69％，N11.75％，Cl 11.45％。

用相似方法制备其它的嘧啶衍生物：

步骤1-2：

步骤1：将实施例23，步骤1产品用与实施例23，步骤2相似的方法，但用乙脒盐酸盐(2.03g)代替乙酸甲脒。反应试剂的用量为：实施例23，步骤1产品(4.0g)，乙醇(20ml)和乙醇钠的乙醇溶液(商购溶液，21重量％；8.03g)。用上述方法萃取和纯化后，分离得到产品(1.7g)为无色油状液体，收率41％，直接用于下一步反应中。

步骤2：用与实施例23，步骤3相同的方法，用乙醇(5ml)，水(5ml)和氢氧化钠(1.0g)处理步骤1产品(1.7g)。用上述方法萃取和纯化后，分离得到为白色固体的产品(0.12g)，收率8％，直接用于下一步反应中。

步骤3：将实施例4，步骤6产品(0.05g)，和步骤2产品(直接使用上述产品)(0.028g)在与实施例23，步骤4相同的反应条件下，用HOBT(20ml)，DEC(45mg)二异丙基乙胺(40mg)，和DMF(1.5ml)进行反应。用上述方法萃取和纯化后，用实施例23，步骤5所述的方法将产品转化为盐酸盐得到标题化合物(77mg)，为白色固体，两步的收率97％。Mp：185-190℃。

步骤1-2：

步骤1：将实施例23，步骤1产品用与实施例23，步骤2相似的方法，但用苯甲脒盐酸盐(3.35g)代替乙酸甲脒。反应试剂的用量为：实施例23，步骤1产品(4.0g)，乙醇(20ml)和乙醇钠的乙醇溶液(商购溶液，21重量％；8.03g)。用上述方法萃取和纯化后，分离得到(4.5g)产品为液体，收率82％，直接用于下一步反应中。

步骤2：用与实施例23，步骤3相同的方法，用乙醇(10ml)，水(10ml)和氢氧化钠(2.0g)处理步骤1产品(4.5g)。用上述方法萃取和纯化后，分离得到为白色固体的产品(3.0g)，收率77％，直接用于下一步反应中。

步骤3：将实施例4，步骤6产品(75mg)，和步骤2产品(直接使用上述产品)(39mg)在与实施例23，步骤4相同的反应条件下，用HOBT(35ml)，DEC(53mg)，二异丙基乙胺(100mg)和DMF(2ml)进行反应。用上述方法萃取和纯化后，用实施例23，步骤5所述的方法将产品转化为盐酸盐得到标题化合物(98mg)，为白色固体，两步的收率96％。Mp：250-253℃。

步骤1-2：

步骤1：在室温将实施例23，步骤2产品(528mg)溶解在二氯甲烷(5.0ml)中并分三批加入间-氯过苯甲酸(mCPBA)(600mg)。将所得混合物室温搅拌24小时并加入二氯甲烷(2ml)和mCPBA(200mg)。3小时后，将混合物倾倒入硅胶柱上(40g)并用1∶1己烷∶乙酸乙酯然后10∶1二氯甲烷∶甲醇洗脱。将适宜馏分蒸发后，分离产品(512g)为蜡状白色固体，收率89％，直接用于下一步中。

步骤2：将步骤1产品溶解在甲醇(1.8ml)中并加入1.0M碳酸钠溶液(1.5ml)。室温搅拌36小时后，将所得混合物蒸发至干，加入甲苯(2ml)并将混合物蒸发至干。将所得粗固体(153mg)不用分离直接用于下一步反应中。

步骤3：将实施例4，步骤6产品(94mg)，和步骤2产品(直接使用上述产品)(76mg)在实施例23，步骤4相同的反应条件下，用HOBT(92mg)，DEC(130mg)，二异丙基乙胺(0.14ml)和DMF(0.25ml)进行反应，萃取后用制备薄层色谱(100μm硅胶板；95∶5乙酸乙酯∶三乙胺洗脱)，分离得到游离碱形式的标题化合物(52mg)为泡沫，收率40％。C₂₇H₃₇N₅O₂F₃的HRMS：MH⁺：理论值：520.2899；实测值：520.2908。

步骤4：在与实施例23，步骤5相同的反应条件下，将步骤3产品(52mg)用乙酸乙酯(1.0ml)和HCl(4.0M的1，4-二噁烷溶液；75μl)处理后得到标题化合物(44.5mg)为白色固体，收率76％。Mp：高于161℃分解。

用相似方法制备下式化合物：

其中R^8a和R¹¹如下表定义：

                       实施例24

                    芳基环丙基酰胺

方法A：

步骤1：在锡烷(0.39g，0.95mmol)的DMF(10ml)溶液中加入2-氯-4-氟碘苯(0.73g，2.86mmol)，CuI(0.19g，1.05mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.11g，0.095mmol)。将反应液在氮气下室温搅拌21小时。将反应混合物加入乙醚中并将该不均匀溶液通过硅藻土床过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。将滤液真空蒸发得到的残余物预先吸附在硅胶上。通过硅胶色谱纯化(4％乙酸乙酯/己烷)得到芳基丙烯酸酯(0.19g，78％)，直接用于下一步反应。

步骤2：在碘化三甲基氧化锍(0.18g，0.81mmol)的DMSO(1.6ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.09g，0.81mmol)。将反应混合物室温搅拌1小时，此时加入芳基丙烯酸酯(0.19g，0.74mmol)的DMSO(1.6ml)溶液。将反应混合物室温搅拌5小时并加入水。将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。将滤液真空蒸发得到芳基环丙基酯，将其溶解在二氯甲烷(3ml)中并加入TFA(0.5ml)。将反应混合物室温搅拌15小时然后真空浓缩得到芳基环丙基羧酸(0.14g，91％-2步)。不用进一步纯化，将该羧酸与实施例8，步骤4的产品偶联得到24A，为盐酸盐。HRMS：(M+H)：实测值：566.2561。

方法B：

在2-氟苯基乙腈(0.80g，5.92mmol)，氯化苄基三乙基铵(0.03g，0.12mmol)，和1-溴-2-氯乙烷(1.7g，11.9mmol)中加入50％氢氧化钠水溶液(3.5ml)。将反应液在45℃搅拌21小时并加入乙二醇(3ml)。将反应液加热至100℃并搅拌7小时。冷却至室温，将反应液用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。将水层用6N盐酸水溶液酸化至pH2-3。将酸化的溶液用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液用水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤并真空蒸发溶剂得到浅黄色固体(1.06g，99％)。将芳基环丙酸与实施例8，步骤3的产品用实施例8，步骤4的方法偶联得到24B为盐酸盐。HRMS：(M+H⁺)：实测值：532.2949。

用相似方法，制备下式化合物

其中 如下表定义：

                      实施例25

步骤1：

将环丙基甲醛(3.4ml)，S-甲基N-BOC哌嗪(8.28g)，二氯甲烷(82ml)和Ti(OiPr)₄(15.80ml)混合在一起并室温搅拌23小时，然后将所得溶液冷却至0℃并加入Et₂AlCN(1.0M的甲苯溶液；62.1ml)。将溶液室温搅拌5小时。加入KF(20g)和硅藻土(10g)混合物，然后小心加入乙酸乙酯(120ml)和水(120ml)。将所得浆液搅拌15分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤(3×35ml)并除去乙酸乙酯层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到所需中间体(12.0g)，直接用于下一步。

步骤2：

在0℃，在4-碘三氟甲苯(40g)和THF(52ml)的溶液中加入氯化异丙基镁(2.0M的乙醚溶液；74ml)。将所得溶液室温搅拌1小时后在10分钟内加入在0℃的步骤1产品(10.0g)和THF(26ml)溶液中。将反应溶液加热至室温，搅拌过夜并加入乙酸乙酯(50ml)。搅拌10分钟后，加入2N氢氧化钠(50ml)并将所得混合物搅拌30分钟，过滤并将盐用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到粗品(28g)，为金黄色油状物，用硅胶色谱纯化(1kg)，用己烷∶乙酸乙酯(8∶1)洗脱。两个非对映异构体以单馏分形式收集得到(15.9g)并通过上述柱色谱进一步纯化得到中间体A(R_f＝0.47在4∶1己烷∶乙酸乙酯中；5.34g)，含有未确定的杂质。(也收集第二个非对映异构体B(R_f＝0.29在4∶1己烷∶乙酸乙酯中；5.34g)。

步骤3：

在步骤2的A(3.96g)和二氯甲烷(120ml)溶液中加入DOWEX50X2-100离子交换树脂(15g)并将所得混合物室温振摇2.5小时。过滤除去树脂并用二氯甲烷(2×40ml)洗涤。将树脂用7N NH3的甲醇溶液(30ml)处理，过滤除去树脂并重复该过程两次。合并甲醇萃取液并蒸发。将所得油状物用甲苯∶二氯甲烷(1∶1；15ml)处理并蒸发得到哌嗪中间体(0.80g)为清亮油状物。C₁₆H₂₁N₂F₃的HRMS：MH⁺：理论值：299.1735；实测值：299.1748。

步骤4：

按照与实施例8，步骤1相同的方法，将步骤3产品(0.57g)用N-BOC4-哌啶酮(0.42g)，二氯甲烷(3.84ml)，Ti(OiPr)₄(3.39ml)，Et₂AlCN(2.88ml)和CH₃MgBr(3.0M的乙醚溶液；3.2ml)处理得到所需产品(0.78g)为清亮油状物，收率83％。

步骤5：将步骤4产物(0.12g)用乙酸∶二氯甲烷(3∶1，v/v；1.4ml)处理然后用BF₃Et₂O(0.14ml)处理。搅拌1小时后，将所得溶液用二氯甲烷(10ml)稀释，冷却至0℃并用氢氧化钠固体将pH调节至10.加入水(2ml)然后除去二氯甲烷层。用二氯甲烷进一步萃取(2×10ml)，有机层用水，盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤并蒸发得到游离哌啶(80mg)，收率80％。

步骤6：按照与实施例8，步骤4相同的方法，用DMF(0.30ml)，HBOt(41mg)，DEC(57mg)，二异丙基乙胺(0.08ml)和4，6-二甲基-5-嘧啶羧酸(43mg)处理步骤5产品(57mg)；将反应液在45℃搅拌5小时。将粗品油通过制备板色谱进行纯化(硅胶吸附；2000μM；76∶19∶5乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺洗脱)后，洗脱适宜的带(1∶1二氯甲烷∶甲醇)并浓缩溶剂，得到标题化合物(70mg)为澄清油状物，收率93％。用实施例8，步骤4所述的方法制备盐酸盐(78mg)，收率100％，mp：147-149℃。

用相似的方法，制备下式化合物

                        实施例26

步骤1：

用与实施例25，步骤1相似的方法，用对-三氟甲基苯甲醛(20g)代替环丙基甲醛，处理后的到非对映异构体混合物(22.7g)，收率59％。

步骤2：

在-70℃，在步骤1产品(1.9g)的THF(15ml)溶液中加入NaHMDS(1.0M的THF溶液，7.5ml)然后加入苄基溴(2ml)，除去冷却浴并将所得溶液搅拌45分钟。加入浓NH₄OH(10ml)并将反应液搅拌30分钟。将所得混合物在水和二氯甲烷之间分配，将二氯甲烷萃取液除去并蒸发得到粗品油，通过柱色谱纯化(硅胶；2∶1己烷∶二氯甲烷；10∶1至7∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，蒸发适宜馏分后得到中间体混合物(1.92g)为黄色泡沫。

步骤3：

将步骤2产品(1.91g)，CH₃CN(35ml)，三乙酰氧基硼氢化钠(4.0g)和溴化镁乙醚合物(2.25g)混合并室温搅拌70小时。加入水(25ml)然后逐渐加入碳酸钠(10g)的水(50ml)溶液。用乙酸乙酯萃取(2×50ml)，干燥并蒸发有机层，将所得油状物通过制备板色谱纯化后(5×200mM硅胶板；6∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱)，除去小极性带部分，用1∶1的甲醇∶二氯甲烷处理，过滤并蒸发得到为白色泡沫的中间体A(0.84g)，C₂₅H₂₉O₂N₂F₃的HRMS MH⁺：理论值：449.2407；实测值：449.2416。

步骤4：按照与实施例8，步骤3相同的方法，将步骤3产品(0.81g)用TFA(5ml)和二氯甲烷(10ml)处理，后处理后得到游离哌嗪(0.60g)为澄清胶状物。C₂₀H₂₃N₂F₃的HRMS MH⁺：理论值：349.1892；实测值：349.1894。

步骤5：按照与实施例8，步骤1相同的方法，将步骤4产品(0.39g)用N-BOC4-哌啶酮(0.25g)，二氯甲烷(8ml)，Ti(OiPr)₄(0.40mg)，Et₂AlCN(2ml)和CH₃MgBr(3.0M的乙醚溶液，1.5ml)处理得到所需的BOC-保护的哌啶基中间体(0.44g)为澄清油状物，收率72％。C₃₁H₄₂O₂N₃F₃的HRMS MH⁺：理论值：546.3307；实测值：546.3315。

步骤6：按照与实施例8，步骤3相同的方法，将步骤5产品(0.43g)用TFA(3ml)，二氯甲烷(2ml)和水(0.2ml)处理，后处理后，得到游离哌啶基中间体(0.37g)，为澄清油状物。

步骤7：按照与实施例8，步骤4相同的方法，将步骤6产品(50mg)用二氯甲烷(3ml)，HOBt(28mg)，DEC(40mg)，二异丙基乙胺(42mg)和4，6-二甲基5-嘧啶羧酸(24mg)处理；将反应液室温搅拌2天。用实施例8，步骤4所述的方法，制备标题化合物的盐酸盐(59mg)，收率91％(以步骤5产品计)。M.p：187-196℃。C₃₃H₄₀ON₅F₃的HRMSMH⁺：理论值：580.3263；实测值：580.3263。

用相似方法，制备下式化合物：

其中R^8a，R³和R²如下表定义：

                       实施例27

步骤1：

将4’-三反应甲基)苯基乙基酮(2.02g，0.01mol)和(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼茂烷(oxazaborolidine)(1M的THF溶液)(2.0ml，0.002mol)的THF(10ml)溶液在冰浴上冷却并在该混合物中滴加硼烷-二甲硫醚复合物(2M的THF溶液)(3ml，0.006mol)。将混合物在0℃搅拌30分钟并缓缓加入甲醇直至没有气泡产生。减压除去溶剂并在混合物中加入盐酸溶液(1N)。用乙酸乙酯萃取处理后再用硅胶色谱纯化得到醇(1.47g)，收率72％。

步骤2：将步骤1产品(4.32g，0.021mol)和三乙胺(5.9ml，0.042mol)的二氯甲烷(20ml)溶液用冰浴冷却至0℃并向其中滴加CH₃SO₂Cl(2.13ml，0.028mol)。将混合物在0℃搅拌1小时并移去冰浴。在混合物中加入水后用二氯甲烷萃取处理后定量得到甲磺酸酯(5.99g)。

步骤3：将步骤2产品(5.93g，0.021mol)和1-叔丁氧基-羰基-3S-甲基哌嗪(4.2g，0.021mol)溶解在无水CH₃CN(20ml)中向其中加入烘干的碳酸钾(4.35g，0.032mol)。将混合物回流搅拌2天，然后用水稀释。乙酸乙酯萃取处理后进行硅胶色谱纯化得到所需产品(3.16g)，收率39％。

步骤4：将TFA(10ml)加入步骤3产品(1.15g，2.59mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中并将混合物室温搅拌2小时。减压浓缩。在残余物中加入氢氧化钠(3N)并用乙酸乙酯萃取处理，定量得到所需胺。

步骤5：按照实施例8，步骤1相似的方法，将步骤4产品和1-叔丁氧基羰基-4-哌啶酮(0.94g，4.74mmol)用Ti(OiPr)₄，Et₂AlCN和CH₃MgBr处理得到所需产品(1.09g)，收率87％(自步骤4的胺开始计)。

步骤6：将TFA(4ml)加入步骤5产品(0.76mg，1.57mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中并将混合物室温搅拌2小时后减压浓缩。在残余物中加入氢氧化钠(3N)并用乙酸乙酯萃取处理，定量得到所需胺。

步骤7：将步骤6的胺和4，6-二甲基嘧啶5-羧酸(0.36g，2.35mmol)，用实施例8，步骤4所述方法偶联，得到标题化合物(0.58g)，收率72％。M.p160；HRMS(MH⁺)：实测值：518.3123。

用相似方法制备下式化合物

其中Z，R³，R⁶和R²如下表定义：

用相似方法，制备下式化合物

                         实施例28

步骤1-4：

步骤1：按照实施例6，步骤1的方法用对-三氟甲基苯甲醛和2(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪制备氰基胺。

步骤2：

将氰基胺2(2.5g；6.53mmol)的30ml干燥THF溶液置于氮气层下并冷却至-78℃。将该溶液用六甲基二硅烷氨化钠的THF溶液(1M；26ml)处理，然后用纯烯丙基溴(6ml)处理5分钟。除去冷却浴后将反应混合物加热至室温(-1小时)。溶液从黄色变为深棕红色。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭并将产品用乙酸乙酯萃取，用水，盐水洗涤并干燥。真空浓缩得到棕色半固体。将该产物用FSGC纯化用25％乙醚的己烷溶液洗脱得到2.5克(92％)所需产品为琥珀色胶状物(TLC R_f＝0.65，0.6两个重叠的点)。

步骤3：将步骤2产品(2.4g)的甲醇溶液用10％Pd/C(0.2g)处理并置于氮气下。室温搅拌4小时后，通过硅藻土过滤除去催化剂，将滤液浓缩得到琥珀色胶状物。

将上述得到的α-丙基腈溶解在CH₃CN(12ml)中。加入溴化镁合乙醚(2.1g，8.14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.44g；16.2mmol)并将反应混合物室温搅拌过夜。将反应用水淬灭并用饱和碳酸氢钠碱化。将有机产品用乙酸乙酯萃取得到～2g粗品。用FSGC(10-25％乙醚的己烷溶液)纯化分离得到两种非对映异构体产品(共1.7g；两步79％)：

(S，S)-非对映异构体(A)：TLC R_f＝0.6(25％乙醚-己烷)。0.9g无色胶状物。

(R，S)-非对映异构体(B)：TLC R_f＝0.5(25％乙醚-己烷)。0.8g无色胶状物。

步骤4：将中间体A用TFA的二氯甲烷溶液处理除去BOC-保护基。将分离的游离哌嗪(0.68g；2.3mmol)，N-(叔丁氧羰基)-4-哌啶酮(0.45g；2.3mmol)和Ti(OiPr)₄(0.7ml；2.5mmol)溶解在10ml二氯甲烷中并搅拌过夜。在反应混合物中加入Et₂AlCN(1M的甲苯溶液；2.7ml)然后将所得溶液搅拌1天。将反应液用乙酸乙酯稀释并用水淬灭。加入硅藻土以便过滤钛和铝盐。将两相滤液用水，盐水洗涤并干燥。真空浓缩得到1.1g黄色胶状物(TLC R_f＝0.55在25％乙酸乙酯-己烷中)。

将所得本位-氰基化合物溶解在干燥THF(8ml)中并用CH₃MgBr(3M的乙醚溶液；6ml)溶液处理并室温搅拌过夜。将反应烧瓶置于冷水浴上冷却并用饱和NH₄Cl溶液小心淬灭。将有机产品用乙酸乙酯萃取并用水和盐水洗涤。浓缩粗品后再用快速FSGC色谱纯化(10-25％乙酸乙酯的己烷溶液)得到BOC-哌啶基化合物，为浅黄色胶状物(1.1g；100％)。TLC R_f＝0.6在25％乙酸乙酯-己烷中。

步骤5：通过用TFA的二氯甲烷溶液处理，将步骤4产品哌啶氮原子上的BOC-保护基除去。用1M的氢氧化钠碱化并用二氯甲烷处理得到未保护的哌啶，收率90％。将该中间体与芳基和杂芳基羧酸偶联(EDCl，HOBt)得到下表所列的酰胺：

其中R²如下表定义：

用相似方法，制备下列化合物：

其中R⁸，R³和R²如下表定义：

用三氟苄基溴化物或氯化物替代实施例28，步骤1-4(步骤3中处理异构体B)中的苄基溴，然后用实施例1，步骤5的方法，接着再进行实施例26，步骤6-7的方法，制备下列化合物(HCl盐)：

                  实施例29

步骤1-3：

步骤1：将固体的m-CPBA加入对-三氟甲基苯乙烯(3g；17.4mmol)的30ml二氯甲烷溶液中并在室温搅拌20小时。加入约20ml饱和碳酸氢钠并室温搅拌2小时。将混合物用20ml二氯甲烷稀释并将有机产品萃取到二氯甲烷层中。将有机萃取液处理后得到粗品。FSGC纯化后得到3g(90％)所需环氧化物，为无色油状物。TLC R_f＝0.8(在25％乙酸乙酯-己烷中)。

步骤2：将新制备的甲醇钠(0.6g；10.6mmol)加入步骤1产品(2g；10.6mmol)的20ml无水甲醇溶液中。室温搅拌1天，真空除去甲醇。将残余物溶解在二氯甲烷中并用水和盐水洗涤。浓缩，然后进行FSGC，得到1.3g(55％)甲醇，为无色油状物。(R_f＝0.3在50％乙醚-己烷中)。

步骤3：将步骤2的甲醇(1.3g；5.9mmol)溶解在二氯甲烷中并用冰浴冷却。依次用Et3N(1.7ml；12mmol)和CH₃SO₂Cl(0.6ml；7.7mmol)处理并搅拌30分钟形成甲磺酸酯。将产品用标准方法萃取处理(收率＝100％)。

将甲磺酸酯(1.76g；5.9mmol)和2(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(2.4g；12mmol)溶解在5ml CH₃CN中并加热回流19小时。将反应混合物冷却至室温并直接进行闪式硅胶色谱。用25％乙醚-己烷，然后50％乙醚-己烷洗脱分离非对映异构体产品A和B(总收率86％)。

A：R_f＝0.5(50％乙醚-己烷)。浅黄色胶状物(0.9g；42％)。

B：R_f＝0.4(50％乙醚-己烷)。琥珀色胶状物(1.13g；44％)。

步骤4：将由A(0.9g；2.2mmol)衍生的游离哌嗪用具有本位-甲基的N-BOC-哌啶-4-酮按照实施例1，步骤4的方法进行还原胺化，得到BOC-保护的哌啶基化合物(0.87g；92％)。R_f＝0.3(50％乙酸乙酯-己烷)。

步骤5：通过TFA处理，将哌啶氮原子上的BOC保护基除去并将所得化合物与酸用EDCI/HOBt按照实施例8，步骤4的方法偶联，得到下表所示化合物：

其中R²如下表定义：

                         实施例30

步骤1：

将对-三氟甲氧基苯甲醛(0.48ml，3.36mmol)，吡啶子基-哌嗪(1.00g，3.36mmol)和苯并三唑(0.48g，4.00mmol)的干燥甲苯溶液加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温并真空除去溶剂。然后用NMR确定产品的形成，产品不用进一步纯化直接用于下一步中。

步骤2：

在步骤1产品(1.16g，1.97mmol)的20ml甲苯溶液中加入正丙基溴化镁(2M乙醚溶液，1.1ml)并将混合物室温搅拌15小时。通过倾倒入冰和饱和NH₄Cl水溶液而淬灭反应。将水层用乙酸乙酯萃取，用1M氢氧化钠溶液，水和盐水洗涤。浓缩并用FSGC纯化(20％乙酸乙酯-己烷)得到所需产品A。进一步用30％乙酸乙酯-己烷洗脱得到(R，S)-非对映异构体B。

步骤3：将胺A用TFA的二氯甲烷溶液处理除去BOC-保护基。将哌啶和酸用EDCI/HOBt偶联得到下表中的化合物30-30B；用相似的方法制备化合物30C-1，它们为非对映异构体混合物。

                     实施例31

将实施例12，步骤2产品(150mg，0.27mmol)，咪唑(27.4mg，0.403mmol)，1，10-菲咯啉(48mg，0.27mmol)，反，反-二亚苄基丙酮(6.28mg，0.027mmol)，三氟甲磺酸铜(II)苯复合物(15mg，0.027mmol)和Cs₂CO₃(96.1mg，0.30mmol)的二甲苯(2ml)溶液在110℃搅拌5天。将反应混合物冷却至室温并加入饱和碳酸氢钠。用乙酸乙酯萃取处理后用硅胶色谱纯化得到标题化合物(70mg，收率52％)。分解.215℃(盐酸盐)。C₂₉H₃₉ClN₃OS的HRMS(M+H⁺)：理论值：500.3389；实测值：500.3396。

下列试验可以用来测定本发明化合物的CCR5拮抗活性。

CCR5膜结合测定实验：

利用CCR5膜结合试验的高流通量筛选法确定RANTES结合的抑制剂。该测定使用由表达人CCR5趋化因子受体的NIH 3T3细胞制备的膜制品，它们具有与RANTES(即受体的天然配体)结合的能力。利用96-孔平板格式，在有或无化合物存在下用¹²⁵I-RANTES温育膜制品1小时。在0.001μg/ml-1μg/ml宽范围内连续稀释化合物，并且一式三份进行试验。反应混合物通过玻璃纤维滤器收获，并且充分洗涤。求出复制物总计数的平均值，数据以抑制50％总¹²⁵I-RANTES结合所需浓度报道。在膜结合试验中具有强活性的化合物进一步用基于细胞的HIV-1进入和复制试验表征。

HIV-1进入试验：

如Connor等， Virology， 206(1995)，p.935-944所述，通过共转染编码HIV-1 NL4-3株(其已经通过包膜基因的突变和引入荧光素酶报告质粒而被修饰)的质粒以及编码数个HIV-1包膜基因之一的质粒，产生复制缺损型HIV-1报告病毒颗粒。在用磷酸钙沉淀法转染两种质粒后第3天收获病毒上清液，并测定功能性病毒滴定量。这些原种然后用于感染稳定表达CD4和趋化因子受体CCR5的U87细胞，这些细胞已经用或未用试验化合物预温育过。感染在37℃下进行2小时，然后洗涤细胞，并将培养基更换成含化合物的新鲜培养基。温育细胞3天，裂解并测定荧光素酶活性。结果以抑制50％对照培养组中荧光素酶活性所需浓度报道。

HIV-1复制试验

该试验使用原始外周血液单核细胞或稳定的U87-CCR5细胞系来测定抗-CCR5化合物阻止初级HIV-1株感染的效果。纯化得自正常健康供体的原始淋巴细胞，感染前三天用PHA和IL-2体外刺激。利用96-孔平板格，37℃用药物预处理细胞1小时，随后用巨噬细胞嗜向性HIV-1(M-tropic HIV-1)分离物感染。感染后，洗涤细胞除去残留的接种物，在化合物存在下培养4天。收集培养物上清液，通过测定病毒p24抗原浓度测量病毒复制情况。

钙流出试验

加入化合物或天然CCR5配体之前，在表达HIV辅助受体CCR5的细胞上负载钙敏感染料。具有激动剂特性的化合物将能在细胞中诱导钙流出信号，而CCR5拮抗剂则被认为是不能诱导它们本身发出信号但能阻止天然配体RANTES发出信号的化合物。

GTPγS结合试验：

GTPγS结合试验用来测量CCR5配体引起的受体活化。该试验测量合适配体引起受体活化而产生的³⁵S标记-GTP与G-蛋白偶联受体的结合。在该试验中，CCR5配体RANTES用CCR5表达细胞的膜制品温育，并且通过分析结合³⁵S标记物测定与活化受体的结合。通过诱导受体活化，该试验能定量测定化合物是否显示出激动剂特性，或者通过以竞争或非竞争方式测量对RANTES结合的抑制，该试验能定量测定化合物是否显示出拮抗剂性质。

趋化试验：

趋化试验是表征试验化合物的激动剂-拮抗剂性质的功能性试验。该试验测量表达人CCR5的非粘附鼠细胞系(BaF-550)应答试验化合物或天然配体(即RANTES，MIP-1β)跨膜移动的能力。细胞跨越透性膜向具有激动剂活性的化合物一侧移动。拮抗剂化合物不仅不能诱导趋化性，而且还会抑制细胞应答已知CCR5配体的移动。

文献中已经报道了CC趋化因子受体如CCR-5受体在炎症中的作用，这些文献如 Immunology Letters， 57，(1997)，117-120(关节炎)； Clinical & Experimental Rheumatology， 17(4)(1999)，p.419-425(类风湿性关节炎)； Clinical & Experimental Immunology， 117(2)(1999)，p.237-243(特应性皮炎)；International Journal of Immunopharmacology， 20(11)(1998)，p.661-7(牛皮癣)； Journal of Allergy & Clinical Immunology，100(6，Pt 2)(1997)，p.S52-5(哮喘)；以及 Journal of Immunology， 159(6)(1997)，p.2962-72(变态反应)。

在测定抑制RANTES结合的试验中，本发明化合物具有Ki值为约0.5-1500nM的活性，优选化合物具有0.5-750nM、更优选0.5-300nM、最优选0.5-50nM的活性。下表中给出了测定抑制RANTES结合的试验中优选及代表性的式I与II化合物的结果。表中“Ex.No.”代表“实施例序号”，且“nM”代表“纳摩尔”。

Ex.No.	Ki(nM)对RANTES结合的抑制
		3C	9.97
6C	30.0
		6E	1.43
11	10.5
		16	60
20A	1300
		23	2.95

使用本发明描述的CCR5拮抗剂化合物制备药物组合物时，惰性可药用载体可以为固体或液体。固体形式的制剂包括粉剂、片剂、可分散性颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含约5-约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂均可用作适合口服给药的固体剂型。可药用载体以及制备各种不同组合物方法的实例可见于A.Gennaro编辑的Remington’s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液。可提及的实例有适合非肠道注射用的水或水-丙二醇溶液，或者对于口服溶液、悬浮液和乳液可以加入甜味剂和遮光剂。液体形式制剂还包括鼻内给药用的溶液。

适合吸入给药的气雾剂可以包含溶液和粉末形式的固体，它们可与可药用载体如惰性压缩气体(例如氮气)混合。

同样还包括临用前转化为供口服或非肠道给药用液体形式制剂的固体制剂。这种液体形式包括溶液，悬浮液和乳液。

本发明的CCR5拮抗剂化合物也可以透皮给药。透皮组合物可以为霜剂，洗剂，气雾剂和/或乳剂形式，并且它们可以包括在本领域惯常用于此目的的基质型或储库型透皮贴剂内。

优选的CCR5拮抗剂化合物通过口服给药。

优选所述药物制剂为单位剂型。在此类剂型中，所述制剂可细分为含有适当量(如达到所需目的的有效量)活性成分的单位剂量。

根据具体应用，单位剂量制剂中的活性化合物的量可以在大约10mg-500mg之间变化和调整，优选大约25mg-大约300mg，更优选大约50mg-大约250mg，并且最优选大约55mg-大约200mg。

CCR5拮抗剂化合物的实际使用剂量可能会随患者的需要和受治疗疾病的严重程度而变化。本领域技术人元可以确定具体情况下的适宜剂量。为了方便起见，可以将总日剂量细分，并根据需要全天分数次给药。

本发明CCR5拮抗剂化合物和/或其可药用盐的给药量与给药频率由临床主治医师根据下列因素加以判断调整：如患者的年龄、身体状况和身高体重以及所治疗疾病的严重程度。口服给药的典型推荐日剂量为大约100mg/天-大约300mg/天，优选150mg/天-250mg/天，更优选大约200mg/天，并且分成2-4个分剂量施用。

NRTIs、NNRTIs、PIs和其它药物的剂量与剂量方案由临床主治医师根据包装内附说明书中的批准剂量与剂量方案或如治疗方案所述，并考虑患者的年龄、身体状况和身高体重以及HIV-1的感染程度而定。

尽管本发明已经结合上述具体实施例进行了说明，但对本领域技术人元来讲，对其进行的各种改进、修饰和改变都将是显而易见的。而且所有这些替换、修饰和改进都落在本发明的宗旨与范围之内。

Claims (10)

1.结构式II表示的化合物或其药用盐：

其中

(1)R^a是R^8a-苯基，R^8b-吡啶基或R⁸-萘基；

R¹是氢原子；

R²是R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的苯基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的吡啶基或嘧啶基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的吡啶基N-氧化物或嘧啶基N-氧化物；R¹²，R¹³-取代的噁唑基；萘基；芴基；

噻吩基

或 吡啶基

R³是氢原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀环烷基C₁-C₆烷基，R²-苯基，R⁸-苯基C₁-C₆烷基或R⁸-塞吩基C₁-C₆烷基；

R⁴，R⁵，R⁷和R¹³独自选自氢原子和C₁-C₆-烷基；

R⁶是氢原子或C₁-C₆烷基；

R⁸是1至3个独自选自下列的取代基：氢原子，卤素，C₂-C₆烷氧基和-CF₃；

R^8a是1至3个独自选自下列的取代基：氢原子，卤素，-CF₃，CF₃O-，-CN，R¹⁴-苯基，-NHCOCF₃和咪唑基；

R^8b是1至3个独立选自下列的取代基：氢原子，卤素；

R⁹和R¹⁰独立选自C₁-C₆烷基，卤素，-NR¹⁷R¹⁸，-OH，-CF₃和-OCH₃；

R¹¹是R⁹，氢原子，苯基，-NO₂，-CN，-CH₂F，-CHF₂，-CHO，-CH-NOR¹⁷，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，-NR¹⁷-CONR¹⁸R¹⁹，-NHCONH氯-C₁-C₆烷基，-NHCONH C₃-C₁₀环烷基C₁-C₆烷基，-NHCOC₁-C₆烷基，-NHCOCF₃，-NHSO₂N(C₁-C₆烷基)₂，-NHSO₂ C₁-C₆烷基，-N(SO₂CF₃)₂，-NHCO₂C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，-SR²⁰，-OSO₂ C₁-C₆烷基，-OSO₂CF₃，羟基C₁-C₆烷基，-CONR¹⁷R¹⁸，-CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂，-OCONH C₁-C₆烷基，-Si(CH₃)₃或-B(OC(CH₃)₂)₂；

R¹²是C₁-C₆烷基或R¹⁴-苯基；

R¹⁴是1至3个独立选自下列的取代基：氢原子，C₁-C₆烷基，-CF₃，-CO₂R₁₇，-CN，C₁-C₆烷氧基和卤素；

R¹⁵和R¹⁶独立选自氢原子和C₁-C₆烷基，或R¹⁵和R¹⁶一起为C₂-C₅亚烷基并且与它们相连的碳原子一起形成含有3至6个碳原子的螺环；

R¹⁷，R¹⁸和R¹⁹独立选自H和C₁-C₆烷基；和

R²⁰是C₁-C₆烷基。

2.选自以下结构式代表的化合物：

其中R，R³，R⁶和R²如下表定义：

3.权利要求2的化合物，其具有下式结构，

其中所述R²具有下式结构

4.由有效量权利要求1的CCR5拮抗剂和药用载体组成的药物组合物，该组合物用于治疗人免疫缺陷病毒，治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化。

5.权利要求1的化合物在制备用于治疗人免疫缺陷病毒，治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的药物中的用途。

6.权利要求1的化合物在制备与一种或多种抗病毒剂或其它用于治疗人免疫缺陷病毒的药物联合用药的药物中的用途。

7.权利要求1的化合物在制备与一种或多种治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的药物联合使用的药物中的用途。

8.式I的CCR5拮抗剂在制备用于治疗人免疫缺陷病毒，实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，关节炎，类风湿性关节炎，炎症性肠病，特应性皮炎，牛皮癣，哮喘，变态反应或多发性硬化的药物中的用途，其中CCR5拮抗剂是由下式表示的化合物或其药用盐：

R是R⁸-苯基，R⁸-吡啶基，R⁸-噻吩基或R⁸-萘基；

R¹是氢原子；

R²是R⁹，R¹⁰，R¹¹-苯基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的吡啶基或嘧啶基；R⁹，R¹⁰，R¹¹-取代的吡啶基的N-氧化物或嘧啶基的N-氧化物；R¹²，R¹³-取代的噁唑基；萘基；芴基；

噻吩基或 吡啶基；

R³是氢原子，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，C₃-C₁₀环烷基C₁-C₆烷基，R⁸-苯基，R⁸-苯基C₁-C₆烷基，R⁸-噻吩基C₁-C₆烷基；

R⁴，R⁵，R⁷和R¹³独自选自氢原子和C₁-C₆-烷基；

R⁶是氢原子或C₁-C₆烷基；

R⁸是1至3个独自选自下列的取代基：氢原子，卤素，C₁-C₆烷氧基，-CF₃，CH₃C(O)-，CH₃SO₂-，对-氯苄基， 和-C(＝NOCH₃)CH₃；

R⁹和R¹⁰独自选自C₁-C₆烷基，卤素，-NR¹⁷R¹⁸，-OH，-CF₄，-OCH₃；

R¹¹是R⁹，氢原子，苯基，-NO₂，-CN，-CH₂F，-CHF₂，-CHO，-CH-NOR¹⁷，吡啶基，吡啶基N-氧化物，嘧啶基，吡嗪基，NR¹⁷-CONR¹⁸R¹⁹，-NHCONH氯-C₁-C₆烷基，-NHCONH C₃-C₁₀环烷基C₁-C₆烷基，-NHCOC₁-C₆烷基，-NHCOCF₃，-NHSO₂N(C₁-C₆烷基)₂，-NHSO₂ C₁-C₆烷基，-N(SO₂CF₃)₂，-NHCO₂ C₁-C₆烷基，C₃-C₁₀环烷基，-SR²⁰，-SOR²⁰，-SO₂R²⁰，-SO₂NH C₁-C₆烷基，-OSO₂ C₁-C₆烷基，-OSO₂CF₃，羟基C₁-C₆烷基，-CONR¹⁷R¹⁸，-CON(CH₂CH₂-O-CH₃)₂，-OCONHC₁-C₆烷基，-CO₂R¹⁷，-Si(CH₃)₃或-B(OC(CH₃)₂)₂；

R¹²是C₁-C₆烷基或R¹⁴-苯基；

R¹⁴是1至3个独自选自下列的取代基：氢原子，C₁-C₆烷基，-CF₃，-CO₂R¹⁷，-CN，C₁-C₆烷氧基和卤素；

R¹⁵和R¹⁶独自选自氢原子和C₁-C₆烷基，或R¹⁵和R¹⁶一起为C₂-C₅亚烷基并且与它们相连的碳原子一起形成含有3至6个碳原子的螺环；

R¹⁷，R¹⁸和R¹⁹独自选自H和C₁-C₆烷基；和

R²⁰是C₁-C₆烷基。

9.权利要求8的用于治疗人免疫缺陷病毒的用途，进一步含有一种或多种抗病毒剂或其它用于治疗人免疫缺陷病毒的药物。

10.权利要求8的用途，用于治疗实体器官移植排斥，移植物抗宿主病，炎症性肠病，类风湿性关节炎，或多发性硬化，进一步含有一种或多种用于治疗所述疾病的药物。