CN1176250A

CN1176250A - 用于治疗爱滋病的hiv蛋白酶抑制剂

Info

Publication number: CN1176250A
Application number: CN97101853A
Authority: CN
Inventors: J·P·瓦卡; B·D·多塞; J·P·瓜列; M·K·霍罗威; R·W·亨盖特; R·B·莱文
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1993-05-07
Filing date: 1997-02-01
Publication date: 1998-03-18
Also published as: EP0696277A1; US5527799A; HU9503170D0; HUT73135A; HRP940286A2; US5413999A; WO1994026717A1; TW256830B; SK136395A3; FI955315A0; PL311635A1; FI955315A; AU676563B2; CZ290095A3; JPH08509980A; NO954427D0; CA2161334A1; US5668132A; NO954427L; IL109503A0

Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R¹和R²独立地为氢或被任意取代的C_1—4烷基或芳基,并且R¹还可以形成杂环或杂环－C_1—4烷基,所述化合物为HIV蛋白酶抑制剂。该化合物可以以化合物、可药用的盐、药物组合物组分的形式,与或者不与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用于预防或治疗由HIV引起的感染以及治疗爱滋病。本发明还公开了治疗爱滋病的方法以及预防或治疗由HIV引起的感染的方法。

Description

用于治疗爱滋病的HIV蛋白酶抑制剂

本申请是Merck 18597IB的部分连续申请，Merck 18597IB是Merck 18597IA的部分连续申请，而Merck 18597IA是待批的美国专利申请07/789,508(申请日为1991年11月8日)的部分连续申请。本申请涉及下列文献：美国专利申请595,913、申请日为1990年10月11日(Merck 18236)；美国专利申请746,460、申请日为1991年8月16日(Merck 18466)；Merck 18583，申请日为1991年10月23日和Merck18416。

本发明涉及能够抑制人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶并且在预防HIV感染、治疗HIV感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)所引起的疾病方面具有价值的化合物或其可药用的盐。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物以及应用本发明化合物和其它药剂治疗爱滋病和由HIV引起的病毒感染的方法。

背景技术

名为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是许多复杂疾病的发病病因，这些复杂疾病包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合症；AIDS)以及中枢和外周神经系统变性。这类病毒早先公知为LAV、HTLV-III或ARV。逆转录病毒复制的共同特点在于，病毒编码的蛋白酶进行广泛的前体多蛋白翻译后加工，以生成病毒组装和功能所需的成熟病毒蛋白，因此，抑制此加工过程，可以防止正常感染病毒的产生。例如，Kohl，N.E.等人在Proc.Nat′l Acad.Sci.85，4686(1988)中阐明，遗传学灭活HIV编码的蛋白酶可导致未成熟、非感染病毒颗粒的产生。这些结果表明，抑制HIV蛋白酶是治疗爱滋病以及预防或治疗由HIV引起的感染的一种可行的方法。

HIV核苷酸序列显示，在一开放可读结构中存在pol基因[Ratner，L等人，Nature，313，277(1985)]。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码逆转录酶、内核酸酶和HIV蛋白酶的证据[Toh，H.等人，EMBO J.4，1267(1985)；Power，M.D.等人，Science，231，1567(1986)；Pearl，L.H.等人，Nature 329，351(1987)]。本申请阐明本发明化合物是HIV蛋白酶抑制剂。

本发明概述

本发明公开了如下定义的式I化合物。所述化合物可以以化合物、可药用的盐、药物组合物组分的形式、与或者不与其它抗病毒药、免疫调节剂、抗生素或疫苗结合用于抑制HIV蛋白酶、预防由HIV引起的感染、治疗由HIV引起的感染以及治疗爱滋病。本发明还公开了治疗爱滋病的方法、预防由HIV引起的感染的方法以及治疗由HIV引起的感染的方法。

在本申请文件中可能出现的一些缩写如下所示。

缩写名称保护基BOC(Boc) 叔丁氧羰基CBZ(Cbz) 苄氧羰基(苄酯基)TBS(TBDMS) 叔丁基-二甲基甲硅烷基

活性基团HBT(HOBT或HOBt) 1-羟基苯并三唑水合物名称偶合剂BOP试剂苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻

六氟磷酸盐BOP-Cl 双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酸氯EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二

亚胺盐酸盐

其它(BOC)₂O(BOC₂O) 二碳酸二叔丁酯n-Bu₄N⁺F^- 氟化四丁基铵n-BuLi(n-Buli) 正丁基锂DMF 二甲基甲酰胺Et₃N 三乙胺EtOAc 乙酸乙酯TFA 三氟乙酸DMAP 二甲氨基吡啶DME 二甲氧基乙烷LDA 二异丙基氨化锂THF 四氢呋喃

氨基酸Ile L-异亮氨酸Val L-缬氨酸

本发明详细描述和优选实施方案

本发明涉及可抑制HIV蛋白酶、预防或治疗由HIV引起的感染以及治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)引起的疾病的下列式I化合物，它们的组合物或其可药用的盐。式I化合物或其可药用的盐如下述定义：

其中

X为-OH或-NH₂；

Z为-O、-S或-NH；

R为氢或C_1-4烷基；

R¹和R²独立地为：

1)氢，

2)未被取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基

a)卤素，

b)羟基，

c)C_1-3烷氧基，

d)未被取代的或被一个或多个C_1-4烷基、卤素、氨基、羟基或芳基取代的芳基，

e)-W-芳基或-W-苄基，

其中W为-O-、-S-或-NH-，

f)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的5-7元环烷基，

i)卤素，

iii羟基，

iii)C_1-3烷氧基，或

iv)芳基，

g)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的杂环，所述取代基为羟基、氧代、卤素、C_1-4烷氧基、可被羟基任意取代的C_1-4烷基、

烷基、烷基、或Boc，

烷基，

烷基，

j)-NH-SO₂C_1-3烷基，

k)-NR₂，

l)-COOR，或

m)-((CH₂)_mO)_nR，其中m为2-5并且n为0、1、2或3，或者

3)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的芳基

a)卤素，

b)羟基，

c)-NO₂或-NR₂，

d)C_1-4烷基，

e)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷氧基，

f)-COOR，

h)-CH₂NR₂，

j)-CN，

k)-CF₃，

m)芳基C_1-3烷氧基，

n)芳基，

o)-NRSO₂R，

p)-OP(O)(OR_x)₂，或

q)-R⁵，如下定义；或者

4)未被取代的或被一个或多个羟基、氧代、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、可被羟基任意取代的C_1-4烷基或Boc取代的杂环；

5)未被取代的或被一个或多个卤素、氨基、羟基或C_1-4烷氧基取代的碳环；

R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的、并且是未取代的或被下述基团取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为

1)羟基，

2)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的C_1-4烷基，所述取代基为

a)卤素，

b)羟基，

c)C_1-3烷氧基，

d)芳基，

e)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，所述取代基为

i)卤素，

ii)羟基，

iii)C_1-3烷氧基，或

iv)芳基，

f)杂环，或

g)-NR₂，

3)C_1-3烷氧基，

烷基，

6)-NH-SO₂C_1-3烷基，

7)杂环，

8)-W-芳基，或

芳基，

其中W如上定义；或者

R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为

其中V不存在或者是

或-SO₂-Q-，

R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或可被-C_1-4烷基任意取代的杂环，

杂环，

未被取代的或被芳基取代的C_1-4链烯基，

未被取代的或被芳基取代的SO₂-C_1-4链烯基，

5)-S(O)_p-，

其中p为0、1或2，或者

6)-O-；或者

R¹和R²可以与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的3-10元饱和单或双环系，其中所述饱和环系与苯基环稠合并且苯基环是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为

1)卤素，

2)C_1-3烷氧基，

3)羟基，

4)C_1-4烷基，

5)-NHR¹，

其中R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的定义，或

6)-NH-杂环；

R³为

1)-(CH₂)_r-R⁴、

其中r为0-5，

2)C_1-4链烯基-R⁴，或

3)C_1-4链炔基-R⁴；

R⁴为

1)氢，

2)C_1-4烷基，

3)可被羟基任意取代的C₅-C₁₀环烷基，

4)未被取代的或被下述一个或多个基团取代的C₆-C₁₀芳基

a)卤素，

b)羟基，

c)-NO₂或-NR₂，

d)C_1-4烷基，

f)-COOR，

h)-CH₂NR₂，

j)-CN，

k)-CF₃，

m)芳基C_1-3烷氧基，

n)芳基，

o)-NRSO₂R，

p)-OP(O)(OR_x)₂，或

q)-R⁵，如下述定义，或者

5)含有1-3个选自N、O和S的杂原子并且是未被取代的或被R⁵以及任意地被选自下述的一个或多个基团取代的单环或双环杂环

a)卤素，

b)C_1-4烷基，或

c)C_1-3烷氧基；

R_x为H或芳基；

R⁵为

1)-W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷

其中W如上述定义，

m为2-5，和

R⁶和R⁷独立地为

a)氢，

b)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C_1-6烷基

i)C_1-3烷氧基，

ii)-OH，或

iii)-NR₂，

c)可以相同或不同并且连接在一起形成含有至多两个其它的选自下列杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代，所述杂原子为-O-、

-S-或-SO₂-、所述杂环可被C_1-4烷基任意取代、或

d)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳族杂环，所述取代基为

i)C_1-4烷基，或

ii)-NR₂，

2)-(CH₂)_q-NR⁶R⁷、其中q为1-5并且R⁶和R⁷如上述定义，但R⁶或R⁷不能是H或未取代的C_1-6烷基，或

3)未被取代的或被C_1-4烷基取代的苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基或苯并哌啶基；

B不存在，或者是

其中R⁸为

1)-CH(CH₃)₂，

2)-CH(CH₃)(CH₂CH₃)，或

3)-苯基；

J¹和J²独立地为

1)-YR⁹，其中

Y为-O-或-NH-，和

R⁹为

a)氢，

b)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基为

i)-NR₂，

ii)-OR，

iii)-NHSO₂C_1-4烷基，

iv)-NHSO₂芳基或-NHSO₂(二烷氨基芳基)，

v)-CH₂OR，

vi)-C_1-4烷基

ix)

或

其中R¹³为

A)-H，

B)-C_1-4烷基，

C)-芳基

D)-杂环，或

E)-NH-、-O-或-(CH₂)_n-

其中n为0、1、2或3，可被下述基团取代

I)未被取代的或被一个或多个芳基或杂环取代的-C_1-4烷基，或

II)未被取代的或被下述取代基取代的芳基，所述取代基为

xi)-NR₃ ^_A^-，其中A^-为抗衡离子，

xii)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹可相同或不同并且是直接连接在一起的C_1-5烷基，从而形成一个含有至多一个另外的选自-O-、-S-或-NR-的杂原子的5-7元杂环，

xiii)芳基，

xiv)-CHO、

xv)-OP(O)(OR_x)₂，

xvi)可被一个或多个胺或季铵或者-O-((CH₂)_mO)_n-R或

-OP(O)(OR_x)₂取代的

烷基，

或

杂环，或

c)-((CH₂)_mO)_nCH₃或-((CH₂)_mO)_nH，

其中m和n如上述定义，

2)-N(R⁹)₂，

3)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹如上述定义，或

4)

其中Y、R⁹和n如上述定义；和

R¹²为

1)氢，

2)未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的芳基，所述取代基为

a)R¹⁴，其中R¹⁴为

i)卤素

ii)-OR，

iv)-CH₂NR₂，

v)-SO₂NR₂，

vi)-NF_-2，

viii)C_1-4烷基，

ix)苯基，

x)-CF₃，

xii)-OP(O)(OR_x)₂，或

b)-C_1-4烷基-NR₂，或

c)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(OR_x)₂取代的

烷基，

3)杂环，例如异苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢噻喃、苯并二氢噻喃、苯并咪唑、苯并噻喃、氧代苯并噻喃、苯并吡喃、苯并噻喃基砜、苯并噻喃基亚砜，所述的一个或多个环可以是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为

a)R¹⁴，如上述定义，

b)-OC_1-4链烯基，

c)苯基-C_1-4烷基，

d)被一个或多个胺或季铵或者-OP(O)(OR_x)₂或

-O-((CH₂)_mO)_n-R取代的

烷基，

，或

4)5-7元碳环或7-10元双环碳环，例如环戊烷、环己烷、1，2-二氢化茚、降冰片烷、萘、噻喃、异噻喃或苯并吡喃，所述碳环可以是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为

a)R¹⁴，如上述定义

b)-CH₂OR，

c)-(CH₂)_n-NR²、C_5-16烷基、吡啶、(CH₂)_nNR-(CH₂)_n-NR₂、

-((CH₂)_mO)_n-R、被R取代的奎宁环鎓基、被R一次取代或多次取代的哌嗪-C1-4烷基-苄基，或吗啉代-C_1-4烷基-苄基，

d)被一个或多个胺或季铵、-OP(O)(OR_x)₂或

-O-((CH₂)_mO)_n-R取代的

烷基，

或

f)-C_1-4烷基-苯基。

在本发明优选实施方案中，R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的、并且是未被取代的或被下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为

1)羟基，

a)羟基，

b)C_1-3烷氧基

c)芳基，

d)未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的5-7元环烷基，所述取代基为

i)卤素，

ii)羟基，

iii)C_1-3烷氧基，或

iv)芳基，

e)杂环，或

f)-NR₂，

3)C_1-3烷氧基，

烷基，

烷基，

6)-NH-SO₂C_1-3烷基，

7)-W-芳基，或

其中W为-O-、-S-或-NH-；或者

R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子、1-8个碳原子以及一个或多个选自下列未被取代的或被取代的杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为

其中V不存在或者是

或-SO₂-Q-，

未被取代的或被芳基取代的C_1-4链烯基，

3)-S(O)_p-，

其中p为0、1或2，或

4)-O-；或者

R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的3-10元饱和单或双环系，其中所述饱和环系与苯基环稠合并且苯基环是未被取代的或者被下述一个或多个取代基取代，所述取代基为

1)C_1-3烷氧基，

2)羟基，

3)C_1-4烷基，

4)-NHR¹，

其中R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的定义。

其次，本发明更优选的实施方案为下述进一步限定的化合物，其中：

R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有Ru¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的、并且是未被取代的或被下述取代基取代的3-10元饱和单或双环系，所述取代基为

1)羟基，

2)未被取代的或被一个或多个下述基团取代的C_1-4烷基，所述取代基为

a)羟基，

b)C_1-3烷氧基，

c)芳基，

i)卤素，

ii)羟基，

iii)C_1-3烷氧基，或

iv)芳基，

e)杂环，或

f)-NR₂，

3)C_1-3烷氧基，

烷基，

6)-NH-SO₂C_1-3烷基，

7)-W-芳基，或

其中W为-O-、-S-或-NH-；或者

其中V不存在或者是或-SO₂-Q-，

2)-S(O)_p-，

其中p为0、1或2，或

3)-O-；或者

R³为未被取代的或被下述一个或多个取代基取代的苄基，所述取代基为

a)羟基，

b)-NO₂或-NR₂，

c)C_1-4烷基，

d)未被取代的或被一个或多个-OH或C_1-3烷氧基取代的C_1-3烷氧基，

f)-CH₂NR₂；

h)-CF₃，

j)-NRSO₂R，

k)-OP(O)(OR_x)₂，或

l)-R⁵；并且B不存在。

再者，本发明最优选的实施方案为下列进一步限定的化合物，其中：

X为-OH；

Z为-O；

R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子和2-9个碳原子的，并且是未被取代的或被-W-芳基或芳基取代的3-10元饱和单或双环系；或者R¹和R²与R¹所连接的氮原子一起形成一个含有R¹所连接的氮原子、1-8个碳原子以及下列杂原子的3-10元饱和单或双环系，所述杂原子为

其中V不存在或者是

或-SO₂-Q-，

R¹为如上所述当R¹独立于并且不连接于R²时的定义，并且其中Q不存在或者是-O-、-NR-或可被-C_1-4烷基任意取代的杂环；

R³为未被取代的或被一个或多个下述取代基取代的苄基，所述取代基为

(1)羟基，(2)可被一个或多个-OH取代的C_1-3烷氧基或(3)J¹为-NH-C_1-4烷基；以及J²为或

本发明最优选的化合物是如下所示的化合物A至化合物H和J。化合物AN-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，化合物B：

N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，化合物C：

N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，化合物D：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，化合物E：

N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，化合物F：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，化合物G：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，化合物H：

N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，化合物J：(L-735，524)

N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，

本发明新的化合物还包括但不仅限于下列化合物：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基脯氨-酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-氨基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙酰基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苯甲酰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-氨基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-氨基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)十氢异喹啉)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙酰基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苯甲酰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-氨基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-2-苯氧基脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-氨基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉))基)-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙酰基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苯甲酰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-氨基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-氨基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙酰基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苯甲酰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-苯丙基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺，或N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-氨基-5-(1-(4-苄氧羰基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺。

本发明化合物可以含有不对称中心并且可以以外消旋物、外消旋混合物以及单一的非对映体或对映体形式存在，所有这些异构体形式均包括在本发明范围内。

当任何结构或者式I中存在一种以上的任何一种变量(例如，芳基、杂环、R¹、R²、A^-、n、Z等)时，每一种情形的定义独立于其它每种情形的定义。还有，只有当取代基/或变量的组合能够得到稳定的化合物时，这种组合形式才是允许的。

除了已说明的以外，本文中所用的“烷基”是指包括具有特定碳原子数的支链-和直链-饱和脂族烃基(Me为甲基、Et为乙基，Pr为丙基、Bu为丁基)；“烷氧基”表示通过一个氧桥连接的具有指定碳原子数的烷基；“环烷基”是指包括饱和环基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基(Cyh)和环庚基。“链烯基”是指包括具有可存在于碳链任何稳定部位的一个或多个碳-碳双键的直链或支链构象的烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。“链炔基”是指包括具有可存在于碳链任何稳定部位的一个或多个碳-碳三键的直链或支链构象的烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。本文中所用“卤素”表示氟、氯、溴和碘；所用“抗衡离子”表示单一的小负电荷物质，例如氯化物；溴化物、氢氧化物、乙酸根、三氟乙酸根、高氯酸根、硝酸根、苯甲酸根、马来酸根、酒石酸根、半酒石酸根、苯磺酸根等。

除了已说明的以外，本文中所用的“芳基”意指苯基(Ph)或萘基。“碳环”意指任何稳定的5-7元碳环或者7-10元双环碳环，其中任何一个碳环可以是饱和的或不饱和的。

除了已说明的以外，本文中所用术语杂环或杂环基表示稳定的5-7元单环-或双环杂环系或者稳定的7-10元双环杂环系，其中任何一个环均可以是饱和的或不饱和的，并且其可以由碳原子和一至三个选自N、O和S的杂原子构成，其中的氮和硫杂原子可任意地被氧化，并且所述氮杂原子可任意地被季铵化，而且包括其中上述任何一个杂环与苯环稠合的任何双环基。所述杂环可在任何杂原子或碳原子上成键，其结果是产生稳定的结构。此类杂环基的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫杂吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、硫杂吗啉基砜和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。

所述式I化合物可药用的盐(可溶于水或可溶于油或分散体产物形式)包括与例如无机酸或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡聚酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。与碱形成的盐包括铵盐，碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，与有机碱形成的盐如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，以及与氨基酸形成的盐，所述氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等等。另外，碱性含氮基团可以被下列试剂季铵化、所述试剂例如低级烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基磺酸酯如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物，芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。其它可药用的盐还包括硫酸盐乙醇盐和硫酸盐。

下列所示反应路线I-III表示了新的本发明化合物的制备方法。反应路线后所述表I和II指明了可通过反应路线I-III合成的化合物，但是反应路线既不受表中所述化合物的限制，也不受所述反应路线中所用用于说明目的的任何特定取代基的限制。所述实例具体说明下列反应路线对具体化合物的应用。

用于制备本发明化合物的酰胺偶合反应典型地是通过使用如二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺试剂的碳化二亚胺法进行。可形成酰胺或肽键的其它方法包括，但不仅限于，经酰氯、叠氮化物、混合酸酐或活性酯的合成方法。典型地是，进行液相酰胺偶合反应，但是也可以使用经典的Merrifield方法进行的固相合成法代替。加入和脱除一个或多个保护基的反应也可以用典型的方法进行。

其它有关合成背景技术的内容可见EPO 0337714。

反应路线I提供了一种制备式I化合物的方法。按照本领域公知的常规方法，由市售的二氢-5(S)-(羟甲基)-2(3H)-呋喃酮可制得二氢-5(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3(2H)-呋喃酮(下述化合物1)。将化合物1烷基化，得到化合物2后，用HF水溶液脱除内酯2的保护基，得到化合物3。

在受阻胺碱例如三乙胺、二乙基异丙基胺或2，6-二甲基吡啶存在下，用磺酰氯或磺酸酐例如三氟甲磺酸酐处理化合物3中的醇基团，通过转化成离去基团例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯使所述醇活化，得到例如化合物4的化合物。在高沸点溶剂如DMF或二甲苯中，用胺5例如N′-叔丁基-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)-3(S)-甲酰胺取代化合物4中的离去基团，得到例如化合物6的化合物。在室温下，于例如异丙醇溶剂中，通过用N，N-二异丙基乙基胺处理，可以用胺取代三氟甲磺酰氧基基团。

用氢氧化锂或氢氧化钠水溶液将化合物6水解并将所得羟基酸7转变为被保护的羟基酸8。所述羟基基团用常规甲硅烷基保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基进行常规保护。

然后将被保护的羟基-酸8与所需的R¹²胺进行偶合，得到化合物9，并用氟离子脱除甲硅烷基保护基，得到化合物10。

反应路线I

反应路线I(续)

反应路线2中阐明了通式I产物的第二种制备方法。在反应路线II中，通过第一步用正丁基锂或二异丙基氨化锂(LDA)将化合物11脱质子化，随后第二步加入链烯基卤(例如烯丙基溴)，进行化合物11的烷基化反应，得到化合物12。

用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)进行烯烃12的二羟基化反应，得到二醇的非对映体混合物13。用甲磺酰氯与三乙胺或者与吡啶将化合物13中的叔醇进行选择性甲磺酰化，得到甲磺酸酯14。

在含有过量碳酸钾的回流状态下的链烷醇溶剂如甲醇或异丙醇中，将甲磺酸酯14与胺一起加热，得到例如化合物15的氨基醇。在此步骤中，可以通过本领域公知的常规方法将非对映体拆分。另外，所述拆分过程可以在脱除缩酮后进行。

在化合物15中缩酮的脱除反应可以通过在甲醇存在下用酸处理来完成，或者在THF中用酸水溶液或用1N HCl处理来完成，得到化合物16。

反应路线II

反应路线III中阐明了通式I产物的第三种制备方法。用BOC-酸酐和二甲氨基吡啶进行化合物17中吡咯烷-NH-基团的保护反应，得到被保护的化合物18。通过第一步用强碱如六甲基二甲硅烷基氨化锂(LHMDS)或二异丙基氨化锂(LDA)对化合物18进行脱质子化反应，随后第二步加入烷基卤(例如苄基溴)，进行化合物18的烷基化反应，得到化合物19。

在乙腈中通过用HF水溶液处理，脱除化合物19的TBS保护基和BOC保护基，得到醇20，用甲磺酰氯与三乙胺或者与吡啶将化合物20中的叔醇进行甲磺酰化，得到甲磺酸酯21，在含有过量碳酸钾的回流状态下的链烷醇溶剂如甲醇或异丙醇中，将甲磺酸酯21与胺一起加热，得到例如化合物22的氨基吡咯烷酮。将化合物22的吡咯烷-NH-基团重新保护成如以前一样的BOC基团形式，并且用碱如氢氧化锂或氢氧化钠将所得化合物23水解开环，得到酸24，然后按常规方法将化合物24与NH₂R¹²胺偶合并用HCl气或三氟乙酸脱除BOC，得到如化合物25所例举的所需产物。

反应路线III

反应路线III续其中P为氮保护基如-BOC或-CBZ，优选，按照反应路线I所述的方法，优选使用本文内酯4的5-三氟甲基磺酰氧基甲基类似物(参见实施例15、步骤1)，可制得所述式26化合物。

式27化合物由如下所述获得的化合物28经过不同的反应路线可以获得所述式27化合物用本领域公知的方法，例如催化氢化作用脱除CBZ基团，或者在约0℃下，在如CH₂Cl₂的溶剂中，用三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯和2，6-二甲基吡啶处理脱除BOC基团，除去化合物26中的氮保护基后，得到化合物28。

例如，化合物28中的4-位哌嗪基氮可以在Et₃N存在下，室温下，于如DMF溶剂中，用式R¹-X的化合物(其中X为-Cl、-Br或-I)烷基化，或者在相同的条件下用式R¹SO₂Cl的磺酰氯化合物处理化合物28可以形成氨磺酰基。也可以用常规的酰胺偶合方法在哌嗪基的4-位上形成酰氨基。这些方法对于本领域的技术人员均是公知的方法。R¹-X或R¹SO₂Cl中的R¹基团如上述式I化合物中定义，其中除了R¹不能是氢或者含有游离羟基取代基的基团例如被羟基取代的-C_1-4烷基以外，同时还除了R¹可以是被羟基取代的芳基以外，R¹独立于R²并且不与R²相连接。

本发明化合物也可以通过下列表I-IV说明。

表 I

R³ X D-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH -CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

表 I(续)R³ X D-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

表 I(续)R³ X D-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH -CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH

表 I(续)R³ X D-CH₂-Ph -OH -CH₂-Ph -NH₂

-CH₂-Ph -OH

-CH₂-Ph -OH -CH₂-Ph NH₂ -CH₂-Ph -OH

表 I(续)R³ X D-CH₂-Ph -OH -CH₂-Ph -OH

-OH

-OH

-OH

-NH₂

-NH₂

表 I(续)R³ X D

-OH

-OH

-NH₂

-OH

-OH

-NH₂ -OH -OH

表1(续)R³ X D

-OH

-NH₂ -OH

-OH

-NH₂

-OH

表 I(续)R³ X D

-OH

-NH₂

-NH₂

-OH

-CH₂CH＝CH-Ph -OH -CH₂CH＝CH-Ph -OH

表 I(续)R³ X D -OH -OH

表 IIA X D -OH

-OH

-NH₂

-NH₂

-OH

表 II(续)A X D

OH

-OH

-OH

-NH₂

-OH

表 II(续)A X D

-OH

-OH -OH

-OH

表 II(续)A X D

-OH

-OH

-OH

-OH

表 II(续)A X D

-OH

-OH

-OH

表 II(续)A X D

-OH

-OH -OH

-OH -OH

表 II(续)A X D -OH

-OH

表 III

CH₃CH₂CH₂CH₂-CH₃- (CH₃)₂CH-

表 IIIA

A R⁴

表 IVA

(CH₃)₃C-O-Ph-CH₂CH₂-

本发明化合物可用于制备抗病毒化合物以及进行抗病毒化合物的筛选试验。例如，本发明化合物可用作分离酶突变体，它是一种筛选更有效的抗病毒化合物的显著手段。另外，本发明化合物还可用于例如通过竞争抑制作用确定或测定其它抗病毒药与HIV蛋白酶的结合部位。因此，本发明化合物是可出售的用于这些目的的具有商业价值的产品。

本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，预防或冶疗由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染以及治疗随之产生的病理学疾病例如爱滋病。所述治疗爱滋病或者预防或治疗由HIV引起的感染包括，但不仅限于，治疗广泛范围的HIV感染性疾病：AIDS、ARC(爱滋病有关征候群)、有症状和无症状的，以及当时沾染了HIV或可能沾染了HIV。例如，在猜测过去通过例如输血、器官移植、体液交换、叮咬、意外针刺或者在外科手术过程中洗血液外露沾染了HIV后，可用本发明化合物治疗由HIV引起的感染。

为此，本发明化合物可以以含有常规无毒的可药用载体、辅药和赋形剂的剂量单位制剂形式，经口服、非肠道(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注)、吸入喷雾或直肠途径用药。

因此，本发明提供了一种治疗HIV感染和爱滋病的方法以及一种用于治疗HIV感染和爱滋病的药物组合物。所述治疗方法包括给需要此种治疗的患者施用含有药物载体和治疗量的本发明化合物或其可药用的盐的药物组合物。

所述药物组合物可以是经口服用药的混悬液剂或片剂；鼻气雾剂；无菌注射剂，例如无菌注射水剂或油混悬液剂，或者是栓剂。

当以混悬液形式经口服用药时，所述组合物可以按照药物制剂领域中公知的方法制备并且可以含有用于分散药团的微晶纤维素、用作悬浮剂的藻酸或藻酸钠，用作粘性增强剂的甲基纤维素以及本领域公知的甜味剂/调味剂。作为可立即释放的片剂、所述组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域公知的其它赋形剂、粘合剂、增量剂。崩解剂、稀释剂和润滑剂。

当经过鼻气雾剂或吸入形式用药时，所述组合物可以按照药物制剂领域公知的方法制备并且可以使用苄基醇或其它适宜的防腐剂、以提高生物利用度的吸收促进剂、氟化碳和/或本领域公知的其它增溶剂或分散剂制备成生理盐水的溶液形式。

按照本领域公知的方法，用适宜的无毒的、非肠道途径可接受的稀释剂或溶剂，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、Ringer溶液或等渗氯化钠溶液，或者适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂，如无菌、无味、不易挥发的油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯，以及脂肪酸包括油酸，可以制得注射用溶液或混悬液。

当以栓剂形式经过直肠用药时，所述组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合制得，所述赋形剂例如是，可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，它们在正常温度下均为固体，但在直肠腔内液化和/或溶解以释放出药物。

用于治疗或预防上述疾病的药物的日剂量水平为0.02-5.0或10.0克，口服剂量要高2-5倍。例如，通过每日1-4次，按每公斤体重用药1.0-50mg所述化合物，可有效地治疗由HIV引起的感染。优选的方案是，对于每一名患者，每隔6小时口服100-400mg。但是，可以理解的是，对于任何一名患者，其具体药物剂量和用药频率可以不同并且取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、此化合物的代谢稳定性以及作用时效、年龄、体重、通常身体状况、性别、饮食状况、用药方式和时间、排泄速度、药物组合方式、特定疾病的严重程度以及所进行治疗的是什么宿主。

本发明还涉及HIV蛋白酶抑制剂化合物与一种或多种用于治疗爱滋病的药物的组合物。例如，或者在有症状之前和/或有症状之后，本发明化合物均可与有效量的本领域普通技术人员公知的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗结合有效地施用。

表 C

抗病毒药药名生产厂家适应症AL-721 Ethigen ARC，PGL HIV阳性，

(Los Angeles，CA) AIDS重组人干扰素-β Triton Biosciences AIDS，皮肤多发性出血

(Almeda，CA) 性肉瘤，ARCAcemannan Carrington Labs ARC(参见免疫调节剂)

(Irving，TX)Cytovene Syntex 怕光性CMV更昔洛韦 (Palo Alto，CA) 外周CMV视网膜炎d4T Bristol-Myers AIDS，ARC二脱氢脱氧胸苷 (New York，NY)ddI Bristol-Myers AIDS，ARC双脱氧肌苷 (New Yorkm NY)EL10 Elan Corp，PLC HIV感染(参见免疫调

(Gainesville，GA) 节剂)膦甲酸三钠 Astra Pharm. CMV视网膜炎、 HIV

Products、Inc 感染，其它CMV感染

(Westborough，MA)双脱氧胞嘧啶核苷； Hoffman-La Roche AIDS，ARCddC (Nutley，NJ)Novapren Novaferon Labs，Inc. HIV抑制剂

(Akron，OH)

Diapren，Inc.

(Roseville，MN，

marketer)肽T Peninsula Labs AIDS辛肽序列 (Belmont，CA)齐多夫定；AZT Burroughs Wellcome AIDS，adv，ARCAIDS，adv，ARC (Rsch.Triangle 牙髓AIDS，皮肤多发

Park，NC) 性出血性肉瘤，无症状

HIV感染，轻度HIV疾

病，神经病学复杂症，

与其它治疗剂结合。利福霉素LM 427 Adria Laboratories ARC

(Dublin，OH)

Erbamont

(Stamford，CT)右旋糖酐硫酸酯 Ueno Fine Chem. AIDS，ARC，HIV无症

Ind.Ltd. 状阳性

(Osaka，Japan)三氮唑核苷 Viratek/ICN 无症状HIV阳性，LAS，三唑核苷 (Costa Mesa，CA) ARCα-干扰素 Burroughs Wellcome 皮肤多发性出血性肉

(Rsch.Triangle 瘤，HIV与w/叠氮胸苷

Park，NC) 结合无环鸟苷 Burroughs Wellcome AIDS，ARC，无症状

HIV阳性，与AZT结合抗体，在免疫吸附柱中 Advanced Biotherapy AIDS，ARC中和pH不稳定 Conceptsα-异常干扰素 (Rockville，MD)L-697，661 Merck AIDS，ARC，无症状HIV

(Rahway，NJ) 阳性，也与AZT结合L-696，229 Merck AIDS，ARC，无症状HIV

(Rahway，NJ) 阳性，也与AZT结合

免疫调节剂名称生产厂家适应症AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. AIDS

(Philadephia，PA)溴匹立明 Upjohn 严重的AIDS

(Kalamazoo，MI)Acemannan Carrington Labs，Inc. AIDS，ARC(参见抗病

(Irving，TX) 毒药)CL246，738 American Cyanamid AIDS，皮肤多发性出

(Pearl River，NT) 血性肉瘤

Lederle Labs

(Wayne，NJ)EL10 Elan Corp，PLC HIV感染(参见抗病毒

(Gainesville，GA) 药)γ-干扰素 Genentech ARC，与w/TNF(癌坏

(S.San Francisco、CA) 死因子)结合粒细胞 Genetics Institute AIDS巨噬细胞集落刺激因子 (Cambridge，MA)

Sandoz

(East Hanover，NJ)粒细胞 Hoeschst-Roussel AIDS巨噬细胞集落刺激因子 (Sommervile，NJ)

Immunex

(Seattle，WA)粒细胞 Schering-Plough AIDS巨噬细胞集落刺激因子 (Madison，NJ) AIDS，与w/AZT结合HIV核微粒免疫刺激药 Rorer 血清阳性HIV

(Ft.Washington，PA)IL-2 Cetus AIDS，与w/AZT结合白细胞介素-2 (Emeryville，CA)IL-2 Hoffman-La Roche AIDS，ARC，HIV，与白细胞介素-2 (Nutley，NJ) w/AZT结合

Immunex静脉内给药的免疫 Cutter Biological 牙髓AIDS，与w/AZT球蛋白(人) (Berkeley，CA) 结合IMREG-1 Imreg AIDS，皮肤多发性出血

(New Orleans，LA) 性肉瘤，ARC，PGLIMREG-2 Imerg AIDS，皮肤多发性出

(New Orlearns，LA) 血性肉瘤，ARC，PGLImuthiol Diethyl Merieux Institute AIDS，ARC二硫代氨基硷 (Miami，FL)α-2 Schering Plough 皮肤多发性出血性肉干扰素 (Madison，NJ) 瘤，w/AZT；AIDS蛋氨酸脑啡肽 TNI Pharmaceutical AIDS，ARC

(Chicago，IL)MTP-PE Ciba-Geigy Corp. 皮肤多发性出血性肉瘤胞壁酰三肽 (Summit，NJ)粒细胞集落刺激因子 Amgen AIDS，与w/AZT结合

(Thousand Oaks，CA)γCD4 Genentech AIDS，ARC重组可溶性人CD4 (S.San Francisco，CA)γCD4-IgG杂交 AIDS，ARC重组可溶性人CD4 Biogen AIDS，ARC

(Cambridge，MA)干扰素α2a Hoffman-La Roche 皮肤多发性出血性肉

(Nutley，NJ) 瘤AIDS，ARC，与

w/AZT结合SK&F106528 Smith，Kline& HIV感染可溶性T4 French Laboratories

(Philadelphia，PA)胸腺五肽 Immunobiology HIV感染

Research Institute

(Annandnle，NJ)癌坏死因子 Genentech ARC，与w/γ-干扰素ANT (S.San Francisco，CA) 结合

抗感染药名称生产厂家适应症含有伯氨喹唑的氯林可 Upjohn PCP霉素 (Kalamazoo，MI)氟康唑 Pfizer 隐球菌病

(New York，NY) 脑膜炎，念球菌病锭剂 Squibb Corp. 预防口腔念球菌病制真菌素锭剂 (Princeton，NJ)Omidyl Merrell Dow PCP依氟鸟氨酸 (Cincinnati，OH)戊双咪 LyphoMed 治疗PCP羟乙磺酸盐(IM&IV) (Rosemont，IL)三甲氧苄氨嘧啶抗生素三甲氧苄氨嘧啶/磺胺抗生素吡曲克辛 Burroughs Wellcome 治疗PCP

(Rsch.Triangle

Park，NC)戊烷脒 Fisons Corporation 预防PCP羟乙磺酸盐吸入剂 (Bedford，MA)螺旋霉素 Rhon-Poulenc 隐孢子虫病

Pharmaceuticals 腹泻

(Princeton，NJ)Intraconazole- Janssen Pharm. 组织胞浆菌病；R51211 (Piscataway，NJ) 隐球菌病

脑膜炎三甲曲沙 Wamer-Lambert PCP

其它药名生产厂家适应症重组人红细胞生成素 Ortho Pharm.Corp. 与AZT治疗有关的严

(Raritan，NJ) 重贫血醋酸甲地孕酮 Bristol-Myers 治疗与w/AIDS有关的

(New York，NY) 食欲缺乏肠内全营养素 Norwich Eaton 与AIDS有关的腹泻和

Pharmaaceuticals 吸收不良

(Norwich，NY)

可以理解的是，本发明化合物与AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗之间的组合范围并不仅限于上述表中所列举的，原则上讲，应包括与任何用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合形式。

表S中的某些化合物为下列化合物：L-697、661或‘661’为3-([4，7-二氯-1，3-苯并噁唑-2-基)甲基]氨基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮；L-696，229为3-[2-(1，3-苯并噁唑-2-基)乙基]-5-乙基-6-甲基-吡啶-2(1H)-酮。L697，661和L-696，229的合成可参见EPO 484071和EPO462800，所述两篇文献并入本文中作为参考文献、ddC、ddI和AZT的合成也可参见EPO 484071。

优选的结合方式为同时或分别作为HIV蛋白酶抑制剂和HIV逆转录酶的非-核苷抑制剂进行治疗。在所述组合方式中，第三种可供选择的组分为HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如AZT、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂为L-735，524(化合物J)。优选的HIV逆转录酶非-核苷抑制剂包括L-697，661。这些结合方式可以在限制HIV扩散方面具有协同作用。优选的结合方式包括下列组合(1)L-735，524与L-697，661以及，可任意选择的，AZT或者ddI或ddC；(2)L-735，524，和AZT或ddI或ddC中的任何一种。

微生物表达的HIV蛋白酶抑制试验

将大肠杆菌中表达的蛋白酶与肽底物[Val-Ser-Gln-Asn-(β-萘基)Ala-Pro-Ile-Val，反应开始时为0.5mg/ml时]进行抑制作用研究，所述反应在30℃、pH5.5的条件下，于50mM乙酸钠中进行1小时。将于1.0μl DMSO中不同浓度的抑制剂加入到25μl肽的水溶液中。通过加入15μl 0.33nM于0.133M pH5.5的乙酸钠和0.1％牛血清白蛋白溶液中的蛋白酶(0.11ng)使反应开始。反应用160μl5％磷酸中止。经HPLC(VVDAC大孔5cm C-18反相色谱，乙腈梯度液，0.1％磷酸)分离反应产物，由所述产物的峰高测定反应中抑制作用的程度。由分别合成的产物的HPLC确立测定标准并确定产物组分。试验表明，实施例1-7中所合成的产物的IC₅₀值在1-100nM范围内，化合物A、B和J的IC₅₀值在约0.3-约6nM之间。

对病毒扩散的抑制作用A.被HIV感染的MT-4细胞混悬液的制备

在第0天、浓度为250,000/ml下，用HIV-1菌株IIIb贮液的1∶1000稀释液(最终浓度125pg p24/ml；在第1天足以产生≤1％的感染细胞，而在第4天足以产生25-100％的感染细胞)感染MT细胞。将细胞进行感染并且令细胞在下列培养基中生长：RPMI 1640 (WhittakerBioProducts)、10％灭活的胎牛血清、4mM谷氨酰胺(Gibco Labs)和1∶100青霉素-链霉素(Gibco Labs)。

将所述混合物于5％CO₂气氛中，37℃下培养过夜。B.用抑制剂处理

制备浓度范围在纳摩尔的配对复合物基质(见表S)。第1天，将125μl抑制剂等分试样加入到于96-孔微滴定细胞培养皿中等体积HIV感染的MT-4细胞(每孔50,000)中。于5％CO₂气氛中，37℃下继续培养3天。C.对病毒扩散的测定

使用多道吸移管，将沉降的细胞再悬浮并将125μl采集到另一个微滴定板中，测定上清液中HIV p24抗原。

用如下所述酶免疫测定法测定HIV p24抗原浓度。将被测定的p24抗原等分试样加入到HIV核心抗原特异性单克隆抗体包覆的微孔中。在此时以及以后适宜的其它步骤中洗涤微孔。然后加入生物素化的HIV-特异性抗体，随后加入结合的抗生蛋白链菌素-辣根过氧化物酶。通过加入过氧化氢和四甲基联苯胺底物产生变色反应。颜色强度与HIV p24抗原成正比例。对协同作用程序的估价

与每种抑制剂单独对比，或者仅与每种抑制剂的抑制作用迭加进行对比，发现抑制剂配对组合物(见表5)明显具有增强抑制病毒扩散的作用。例如，与524或AZT单独对比，或者与524的抑制作用和AZT的抑制作用的迭加之和进行对比，发现524和AZT配对组合物可明显增强对病毒扩散的抑制作用。

所述数据如下述方法获得：按照Elion等人在J.Biol.Chem.，208，477(1954)中的方法计算各组分抑制剂浓度比(fractional inhibitoryconcentration ratios)(FIC)。测定不同配对组合物的FICS最小总和，即最大协同作用。参见表S，这些结果显示了在抑制病毒扩散方面的实质上的协同作用。所述数值越小，协同作用就越大。

表S

配对组合物最大协同作用

524+ddI 0.7

524+AZT 0.7

524+661524为L-735，524(化合物J)。其它化合物也可见上述表C中的定义。

实施例1N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基脯氨-酰胺)基)-戊酰胺的制备步骤1：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-3-苯基戊酰胺的制备

向含有2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚(750mg，5.0mmol)和三乙胺(606mg，6.0mmol)的二氯甲烷(30ml)冷(0℃)溶液中加入氢化肉桂酰氯(843mg，5.0mmol)的5ml二氯甲烷溶液。2小时后，将反应物倾入含有50ml二氯甲烷的分液漏斗中并用10％的柠檬酸溶液洗涤(2×30ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到一白色固体。步骤2：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-3-苯基-戊酰胺

的制备

将上述步骤1中获得的白色固体粗产物溶于50ml二氯甲烷中并加入5ml二甲氧基丙烷，随后加入100mg对甲苯磺酸。将反应于室温下搅拌18小时，然后倾入到分液漏斗中并且用饱和NaHCO₃溶液洗涤(2×30ml)。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到一油状物，将所述油状物进行色谱分离(SiO₂，40％EtOAc/己烷)，得到一最终可以析晶的油状物。步骤3：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基戊-

4-烯酰胺的制备

向冷却至-78℃的N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-3-苯基-戊酰胺(1.03mg，2.9mmol)的20ml THF溶液中加入正丁基锂(2.5M，1.40ml，3.5mmol)。20分钟后，加入烯丙基溴(0.48gm，3.9mmol)，将反应于-78℃下搅拌1小时，然后加入10ml饱和NH₄Cl溶液，使反应骤停。反应物用50ml水稀释，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，有机相用饱和NaCl溶液(50ml)洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将所述粗产物于硅胶上纯化，得到标题化合物。步骤4：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基-

(4(RS)，5-二羟基)戊酰胺的制备

将800mg(2.2mmol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基戊-4-烯酰胺溶于40ml 9∶1丙酮/水的混合物中，向其中加入0.8ml 60％N-甲基吗啉-N-氧化物的水溶液，随后加入4ml 2.5％四氧化锇的正丁醇溶液。18小时后，加入过量的固体硫酸氢钠，将反应搅拌2小时，然后经一层硅藻土过滤。将滤液浓缩，用50ml水稀释，用二氯甲烷(2×50ml)萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩，得到泡沫状产物。步骤5：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基-

4(RS)-羟基-5-甲磺酰氧基-戊酰胺的制备

将200mg(0.527mmol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基-(4(RS)，5-二羟基)戊酰胺溶于7ml二氯甲烷中，于0℃下向其中加入三乙胺(59mg，0.58mmol)，随后加入甲磺酰氯(66mg，0.579mmol)。4小时后，反应用10％柠檬酸溶液(2×50ml)洗涤处理，将有机相干燥，过滤并浓缩，得到醇的混合物形式的单甲磺酸酯。步骤6：N′-叔丁基-N-Boc-4(R)-羟基-L-脯氨酰胺的制备

向冷却至0℃的N-Boc-4(R)-羟基脯氨酸(2.00g)的DMF(20ml)溶液中加入EDC(1.987g)、HOBt(1.401g)、叔丁基胺(1.09ml)和三乙胺(2.41ml)。18小时后，反应混合物用乙酸乙酯(150ml)稀释并用10％HCl、饱和NaCO₃、水和盐水洗涤。然后溶液用MgSO₄干燥并浓缩，得到一白色固体。步骤7：N′-叔丁基-N-Boc-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺的制备

向N′-叔丁基-N-Boc-4(R)-羟基-L-脯氨酰胺(0.6g)的THF(5ml)溶液中加入苯酚(0.295g)、三苯基膦(0.824g)，然后滴加偶氮-二甲酸二乙酯(0.495ml)。将反应混合物于室温下搅拌24小时，用乙酸乙酯(200ml)稀释并用饱和NaHCO₃、水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。真空浓缩，得到一黄色油状物，将所述黄色油状物进行闪式色谱分离纯化(洗脱液己烷：EtOAc，30mm柱)。步骤8：N-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐的制备

于0℃下向N′-叔丁基-N-Boc-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺(0.596g)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。30分钟后，将反应温热至室温并搅拌2小时。真空除去溶剂，得到淡黄色油状物。步骤9：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(R)-苯甲基-

4(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰

胺的制备向N-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐(0.36g)和N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(S)-苯甲基-4(RS)-羟基-5-甲磺酰氧基-戊酰胺(0.226g)的3ml异丙醇溶液中加入碳酸钾(0.441g)并将反应温热至80℃。18小时后，将反应冷却至室温，经硅藻土过滤，硅藻土再进一步用部分EtOAc洗涤。将滤液浓缩，残余物溶于EtOAc(100ml)中并用水、盐水洗涤，用MgSO₄干燥。真空下除去溶剂，将所得的油状物经闪式色谱分离纯化，得到非对映体混合物产物。步骤10：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-

(1-(N′-叔丁基-4(S)-苯氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺的制备

于室温下向N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二-氢化茚-N，O-异亚丙基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基)-4(S)-苯氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺(0.13g)的MeOH(5ml)溶液中加入樟脑磺酸(CSA)(0.070g)。5小时后，再加入CSA(0.025g)，将反应总共搅拌18小时。反应用饱和NaHCO₃(5ml)骤停，除去溶剂直至体积达到4ml。水层用EtOAc充分萃取，有机层用水，盐水洗涤并干燥。真空下除去溶剂后，将所得油状物经闪式色谱分离纯化，得到白色泡沫状标题化合物。将所述泡沫状物溶于EtOAc：己烷中并将母液滗析，分离出油状物，然后将所述油状物于高真空干燥器中干燥，得到一白色泡沫状物。

实施例2N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-(叔丁基-4(S)-2-苯氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺的制备步骤1：N-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐的制备

按照实施例1步骤6-8中所述合成N-叔丁基-4(S)-2-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐基本相同的方法，只是用2-萘酚代替苯酚，制得2-萘氧基脯氨酰胺。步骤2：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-

(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺的制备

按照实施例1步骤9和10中所述基本相同的方法，只是在步骤9中用N-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐代替N-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐，制得标题化合物。

实施例3N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(N′-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺的制备步骤1：N-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐的制备

按照实施例1步骤6-8中所述合成N-叔丁基-4(S)-2-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐基本相同的方法，只是用1-萘酚代替苯酚，制得1-萘氧基脯氨酰胺。步骤2：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-

(1-(N′-叔丁基-4(S)-2-萘氧基-脯氨酰胺)基)-戊酰胺的制备

按照实施例1步骤9和10中所述基本相同的方法，只是在步骤9中用N-叔丁基-4(S)-1-萘氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐代替N-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺三氟乙酸盐，制得标题化合物。

实施例4N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备步骤1：二氢-5(S)-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-

3(2H)-呋喃酮的制备

通过于-78℃下将1.55ml正丁基锂(2.5M己烷溶液)加入到0.55ml(3.9mmol)二异丙基胺的10ml THF溶液中制得二异丙基氨化锂(LDA)溶液。30分钟后，加入二氢-5(S)-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧甲基)-3(2H)-2-呋喃酮(1.38g，3.89mmol)的5ml THF溶液。再搅拌30分钟后，加入苄基溴(0.68g，3.9mmol)并继续搅拌3小时。此后，通过加入10％柠檬酸水溶液使反应骤停。溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用盐水回洗，干燥，过滤并浓缩，得到一油状物。将产物经色谱分离法纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。步骤2：二氢-5(S)-(羟基-甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的制备

向5.26g二氢-5(S)-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的40ml乙腈溶液加加入1.34ml 49％的HF水溶液。于室温下18小时后，将反应浓缩至干并将残余物于水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)之间配分。有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到黄褐色固体状产物(mp 69-72℃)。步骤3：二氢-5(S)-((甲磺酰基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的制

备

向冷却至0℃的2.93g(14mmol)二氢-5(S)-(羟基-甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.98ml，15.6mmol)，随后加入甲磺酰氯(1.20ml，15.6mmol)，于0℃1小时后，将反应物倾入到10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，用水(100ml)、盐水(100ml)回洗，干燥，过滤并浓缩，得到棕色蜡状固体状产物。步骤4：二氢-5(S)-(2-(3(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹

啉)基)甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的制备

向含有100mg碳酸钾的70mg二氢-5(S)-((甲磺酰基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)2-呋喃酮(0.25mmol)的10ml二甲苯的溶液中加入65mg(0.27mmol)N-叔丁基(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)-3(S)-甲酰胺并将反应加热至140℃。6小时后，将反应冷却，倾入30ml水中，将其用乙酸乙酯(2×30ml)洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩，得于残余物，将所述残余物进行色谱分离(50/50 EtOAc/己烷)，得到产物。步骤5：2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(2-(3(S)-N-(叔

丁基氨基甲酰基)(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)-戊酸的制备

向130mg(0.305mmol)二氢-5(S)-(2-(3(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的2mlDMF溶液中加入1ml氢氧化锂溶液。于室温下4小时后，将反应浓缩至干并与甲苯共沸(3X)，以除去过量的水。将残余物溶于5ml DMF中并将加入414mg(6.10mmol)咪唑和465mg(3.05mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。于室温下2天后，向反应中加入1ml甲醇，1小时后，将溶液蒸发至干。残余物于饱和NH₄Cl溶液(aq)中配分，并用乙酸乙酯洗涤，将乙酸乙酯干燥，过滤并浓缩，得到一油状物，此油状物为产物和呋喃酮原料的混合物。将此粗产物进行下一步反应。步骤6：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二

甲基-甲硅烷氧基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，

8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备

将上述步骤5的粗产物溶于含有47mg(0.246mmol)EDC、33mg(0.246mmol)HOBT和37mg 2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚的3mlDMF中。用三乙胺将溶液的pH调至8.5-9.0，18小时后，将其经浓缩至干处理，将残余物溶于10％柠檬酸水溶液中，水溶液层用乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，将所得油状物进行色谱分离(SiO2，30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。步骤7：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-

(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊

酰胺的制备

将上述步骤6的产物溶于1ml THF中并加入1ml 1M四丁基氟化铵的THF溶液。于室温下18小时后，反应用20ml饱和NaHCO₃溶液(aq)稀释并将产物萃取至乙酸乙酯中，将乙酸乙酯干燥，过滤并浓缩，得到一泡沫状物。将所得产物在制备板上进行色谱分离(0.5mm，5％MeOH/CHCl₃)，用常规方法分离出固体状标题产物，mp 105-107℃。

实施例5N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-氨基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备步骤1：5(S)-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3(R)-苯甲基-N-Boc-2-吡

咯烷酮的制备

将5(S)-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-N-BOC-2-吡咯烷酮(400mg，1.26mmol)的2ml THF溶液加入到预先冷却(-78℃)的1M六甲基二甲硅烷基氨化锂(1.3ml)的5ml THF溶液中。45分钟后，加入0.15ml苄基溴(1.3mmol)并继续搅拌。5小时后，将反应物倾入到含有30ml 10％柠檬酸水溶液的分液漏斗中进行处理。将水层进行萃取(2×30ml EtOAc)，用盐水(50ml)回洗，干燥，过滤并浓缩，得到一油状物。将所述残余物进行色谱分离(SiO₂，20％EtOAc/己烷)，得到油状产物。步骤2：5(S)-羟甲基-3(R)-苯甲基-2-吡咯烷酮的制备

向130mg(0.34mmol)5(S)-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3(R)-苯甲基-N-BOC-2-吡咯烷酮的5ml乙腈溶液中加入0.1ml 48％HF的水溶液。室温下3小时后，将反应浓缩至干并用30ml 10％NaHCO₃水溶液稀释。将其用EtOAc(2×30ml)萃取，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。步骤3：5(S)-(甲磺酰氧基)甲基-3(R)-苯甲基-2-吡咯烷酮的制备

向冷至0℃的步骤2粗产物的5ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(42mg，0.41mmol)和甲磺酰氯(47mg，0.41mmol)。令反应缓慢地温热至室温并搅拌18小时，此后，将其用30ml二氯甲烷稀释，用30ml 10％柠檬酸溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到油状产物。步骤4：5(S)-(2-(3(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)

甲基)-3(R)-苯甲基-2-吡咯烷酮的制备

向380mg(1.34mmol)5(S)-(甲磺酰氧基)甲基-3(R)-苯甲基-2-吡咯烷酮的20ml异丙醇溶液中加入350mg碳酸钾和360mg N-叔丁基-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)-3(S)-甲酰胺并将反应加热至85℃。18小时后，将冷却的反应物经过硅藻土过滤，蒸发至干并将残余物溶于水中，将其用EtOAc(2×50ml)萃取。将有机相干燥，过滤并浓缩，残余物进行色谱分离SiO₂，50/50 EtOAc/己烷)，得到油状产物。步骤5：5(S)-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)

甲基)-3(R)-苯甲基-N-BOC-2-吡咯烷酮的制备

向上述步骤4产物(260mg，0.611mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入二甲氨基吡啶(74mg，0.6mmol)和133mg(0.61mmol)BOC-酐。室温下18小时后，反应通过用30ml二氯甲烷稀释进行处理，有机相用30ml10％柠檬酸溶液、盐水(30ml)洗涤、干燥，过滤并浓缩，得到一油状物。进行色谱分离(SiO₂，40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物。步骤6：5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)-

4(S)-[(1′，1′)-(二甲基乙氧基羰基)氨基]-2(R)-苯甲基-戊酸的制

备

将上述步骤5的产物(260mg，0.495mmol)溶于3ml二甲氧基乙烷中，向此溶液加入1.5ml 1M氢氧化锂水溶液(1.5mmol)。2小时后，反应通过浓缩至干进行处理，将残余物溶于饱和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯(2×50ml)洗涤，将其干燥，过滤并浓缩，得到所述酸的粗产物。步骤7：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-[(1′，1′)-(二

甲基乙氧羰基)氨基]-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，

8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备

向上述步骤6产物(260mg，0.49mmol)的二氯甲烷溶液中加入EDC(94mg，0.49mmol)、HOBT(66mg，0.49mmol)、2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚(73mg，0.49mmol)并用三乙胺将反应的pH调至8.5-9.0 。室温下5小时后，反应通过用50ml二氯甲烷烯释进行处理，有机相用饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩，残余物进行色谱分离，得到泡沫状标题化合物。步骤8：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-

(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊

酰胺的制备

向冷却至0℃的上述步骤7产物(180mg，0.28mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸。4小时后，反应通过浓缩至干进行处理，将残余物溶于50ml二氯甲烷中并用10％NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，得到固体状产物，将其进行色谱分离(SiO₂，7％MeOH/CH₂Cl₂)，得到标题化合物，mp＝92-95℃。

实施例6N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

用实施例1中所用基本相同的方法，只是在步骤9中用N-叔丁基-4-CBZ-哌嗪-2(S)-甲酰胺代替N-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺，得到标题化合物。

实施例7N″-(N-(2-吡啶基)缬氨酰基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备

用实施例4中所用基本相同的方法，只是在步骤6中用N-2-吡啶基缬氨酸代替2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚，得到标题化合物。

实施例8N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2(S)-(N′-叔丁基-3-苯基-丙酰胺)氨基)-戊酰胺的制备

用实施例1中所用基本相同的方法，只是在步骤9中用N-叔丁基-苯基丙氨酰胺代替N′-叔丁基-4(S)-苯氧基-L-脯氨酰胺，得到标题化合物。

实施例9N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备步骤1：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(2-

(3(S)-叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺

的制备

用实施例4中所用基本相同的方法，只是在步骤6中用4(S)-氨基-3，4-二氢-1H-苯并噻喃代替2(R)-羟基-1(S)-氨基-2，3-二氢化茚，得到标题化合物。步骤2：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-

羟基-5-(2-(3(S)-叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)

基)-戊酰胺的制备

将上述步骤1的化合物溶于1∶1甲醇和水的混合物中，向其中加入10当量的OXONE并将反应于室温下进行搅拌。当反应完成后，将其浓缩至干，加入水并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例10N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备步骤1：二氢-5(S)-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基)甲

基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的制备

用实施例4步骤4中所用基本相同的方法，只是用4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪代替所用的N′-叔丁基-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)-3(S)-甲酰胺，得到标题化合物。步骤2：2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-苄酯基-

2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基)戊酸的制备

用实施例4步骤5中所用基本相同的方法，只是用二氢-5(S)-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基)甲基)-3(R)苯甲基-3(2H)-呋喃酮代替所用的二氢-5(S)-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-(十氢异喹啉)基)甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮，得到标题化合物。步骤3：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二

甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-苄酯基-2(S)N′-(叔丁基氨基甲酰基)-

哌嗪基))-戊酰胺的制备

将2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基)戊酸粗品溶于含有1当量EDC、1当量HOBT和1当量4(S)-氨基-3，4-二氢-1H-苯并噻喃的3ml DMF中。用三乙胺将溶液的pH调至8.5-9.0并于18小时后，通过浓缩至干处理，将残余物溶于10％柠檬酸水溶液，水层用乙酸乙酯洗涤。将有机层干燥，过滤并浓缩，将所得残余物进行色谱分离，得到标题化合物。步骤4：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基)-5-(1-

(4-苄酯基-2(S)-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

将上述步骤3的产物溶于1ml THF中并加入1ml 1M四丁基氟化铵的THF溶液。室温下18小时后，反应用20ml饱和NaHCO₃溶液(aq)稀释，将产物萃取至乙酸乙酯中，将萃取液干燥，过滤并浓缩，得到一残余物。将所述残余物进行色谱分离，得到所述产物。步骤5：N-(4(S)-3，4-二氢-1H-2，2-二氧代苯并噻喃基)-2(R)-苯甲基-4(S)-

羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊

酰胺的制备

将上述步骤4的化合物溶于1∶1甲醇和水的混合物中。向其中加入10当量OXONE并将反应于室温下搅拌。反应完成后，将其浓缩至干，加入水并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例11N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备步骤1：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-烯丙氧基)苯基)

甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8 aS)-十氢

异喹啉)基)-戊酰胺的制备

向N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-羟基苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)十氢异喹啉)基)-戊酰胺的二噁烷溶液中加入6当量烯丙基溴化物和6当量碳酸铯。将反应加热至90℃。反应完成后，滤出沉淀，将二噁烷浓缩至干，残余物用水稀释，将其用乙酸乙酯洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩，得到所述产物。步骤2：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯

基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，

8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备

将上述步骤1的产物溶于甲醇，加入1当量对甲苯磺酸并将反应冷至-78℃。过量的臭氧以气泡排除，直至反应呈蓝色。用氮气清洗烧瓶，以除去过量的臭氧，加入过量的硼氢化钠溶液。将反应温热至室温，然后加入饱和NaHCO₃溶液。于旋转蒸发仪上将甲醇浓缩除去，含水残余物用乙酸乙酯洗涤，将其干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例12N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-((2-羟基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

用实施例11中所用基本相同的方法，只是用N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-羟基苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺代替所用的N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-羟苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺，得到标题化合物。

实施例13N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-码啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的制备

向N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-羟基苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(2-(3(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-(4aS，8aS)-十氢异喹啉)基)-戊酰胺的二噁烷溶液中加入6当量氯乙基吗啉和6当量碳酸铯，将反应加热至90℃。反应完成后，滤除沉淀，将二噁烷浓缩至干并将残余物用水烯释，将其用乙酸乙酯洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例14N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-(2-(4-吗啉基)乙氧基)苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

向N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-((4-羟基苯基)甲基)-4(S)-羟基-5-(1-(4-苄酯基-2(S)-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基)-戊酰胺的二噁烷溶液中加入6当量氯乙基吗啉和6当量碳酸铯，将反应加热至90℃。反应完成后，滤除沉淀，将二噁烷浓缩至干并将残余物用水稀释，将其用乙酸乙酯洗涤。将有机相干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物。

实施例15N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备步骤1：二氢-5(S)-((三氟甲磺酰基)-氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮

的制备

向冷却至0℃的18.4g(89.2mmol)二氢-5(S)-(羟甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的350ml二氯甲烷溶液中加入13.51ml 2，6-二甲基吡啶(115.98mmol)，随后滴加16.51ml三氟甲磺酸酐(98.1mmol)。0℃下1.5小时后，将反应物倾入300ml冰/盐水混合物中并搅拌0.5小时。然后水层用二氯甲烷(3×150ml)萃取，有机层用10％HCl(2×75ml)、饱和NaHCO₃(100ml)、水(100ml)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，得到一固体残余物。经闪式色谱分离纯化(120×150mm柱，用己烷：EtOAc，4∶1-3∶1梯度洗脱)，得到标题产物；mp 53-54℃。步骤2：4-(1，1-二甲基乙基)-1-(苯甲基)-1，2(S)，4-哌嗪三甲酸酯的制备

按照Bigge，C.F；Hays，S.J.；Novak，P.M.；Drummond，J.T.；Johnson，G.；Bobovski，T.P.Tetrahedron Lett.1989，30，5193中所述方法；用2(S)-哌嗪-甲酸(参见Felder，E.；Maffei，S.；Pietra，S.；Pitre，D.；Helv.Chim.Acta 1960，117，888)作原料制得标题化合物。步骤3：N-叔丁基-4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-1-(苯甲基羰基-氨基)哌

嗪-2(S)-甲酰胺的制备

将9.90g(27.16mmol)4-(1，1-二甲基乙基)-1-(苯甲基)-1，2(S)，4-哌嗪三甲酸酯溶于75ml DMF中，于0℃下向其中加入5.73g(29.88mmol)EDC、4.03g(29.88mmol)HOBt、3.14ml(29.88mmol)叔丁胺，最后加入4.16ml(29.88mmol)三乙胺。将反应混合物搅拌18小时并将反应物的体积浓缩至一半。然后将混合物用600ml EtOAc稀释并用10％HCl(2×75ml)、饱和NaHCO₃(1×75ml)、水(3×75ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，得到一固体。将此固体用EtOAc∶己烷(1∶2)研制并过滤，得到白色固体状标题产物。步骤4：N-叔丁基-4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)哌嗪-2(S)-甲酰胺的制备

向1.20g(2.86mmol)N-叔丁基-4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)-1-(苯甲基羰基-氨基)哌嗪-2(S)-甲酰胺和1.1g(0.086mmol)10％Pd/C中加入15ml甲醇。将反应容器中通入氢气并将反应搅拌2小时，经硅藻土过滤并用乙醇洗涤。真空除去溶剂，得到泡沫状标题产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 6.65(br，1H)，4.10(m，1H)，3.81(br，1H)，3.21(dd，J＝18和7Hz，1H)，3.02-2.70(m，4m，2.10-2.0(br，1H)，1.50(s，9H)，1.41(s，9H)。步骤5：二氢-5(S)-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基))-2(S)-N-(叔丁基氨基

甲酰基)哌嗪基)甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮的制备

将22.40g(0.0662mol)二氢-5(S)-((三氟甲磺酰基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮(步骤1中制备)和18.0g(0.063mol)N-叔丁基-4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)哌嗪-2(S)-甲酰胺溶于180ml异丙醇中，向其中加入11.53ml(0.0662mol)N，N-二异丙基乙基胺。2.5小时后，再加入另外1.2g二氢-5(S)-((三氟甲磺酰基)氧甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮。3.5小时后，通过薄层色谱法(tlc)确定反应已完成，将反应物浓缩，得到一粘稠油状物。用EtOAc∶己烷(1∶2，200ml)研制，得到一白色固体，将其过滤并丢弃。将所述油状物经闪式色谱分离纯化(120×150mm柱，EtOAc∶己烷梯度洗脱1∶1，2∶1，3∶1直至纯EtOAc)，得到标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.34-7.17(m，5H)，6.31(br s，1H)，4.38(br m，1H)，3.96-3.92(m，1H)，3.79(br m，1H)，3.16(dd，J＝13.6和4.4Hz，1H)，3.08-2.99(m，3H)，2.90-2.82(m，1H)，2.80(dd，J＝13.5和8.9Hz，1H)，2.78(m，1H)，2.67-2.61(m，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.38-2.32(m，1H)，2.32-2.04(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.45(s，9H)，1.29(s，9H).步骤6：2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-(1，1-二甲

基乙氧羰基氨基)))-2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰

胺的制备

将25.50g(52.50mmol)二氢-5(S)-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基))-2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)哌嗪基)甲基)-3(R)-苯甲基-3(2H)-呋喃酮溶于120ml DME中，冷却至0℃下加入60ml水和1.512g(63.01mmol)氢氧化锂溶液。0.5小时后，通过加入10％HCl直至pH6，使反应骤停并将溶液真空下浓缩。将残余物溶于50ml水，用EtOAc萃取(4×75ml)将合并的有机层用水(1×20ml)、盐水(1×20ml)洗涤。水溶液用EtOAc(2×75ml)反萃取，将合并的有机层用MgSO₄干燥并浓缩，得到一黄色固体。将所述固体粗产物溶于100ml DMF中并加入17.87g(0.262mol)咪唑，冷却至0℃，然后加入31.50g(0.21mol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将其于0℃下搅拌1小时，然后温热至室温。20小时后，反应用10ml甲醇骤停并浓缩至一半体积。加入100ml pH7缓冲水溶液并将水层用EtOAc(4×100ml)萃取，合并的有机层用10％Hcl(2×50ml)、水(3×75ml)和盐水(1×50ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，得到标题化合物。将此产物直接用于下一步骤。步骤7：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二

甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基))))-2(S)-N-

(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

将27.0(0.0446mmol)由步骤6中获得的粗产物溶于180ml DMF中并冷却至0℃，向其中加8.98g(0.0468mol)EDC、6.32g(0.0468mol)HOBt和7.31g(0.049mol)氨基羟基-2，3-二氢化茚，加入三乙胺(6.52ml，0.0468mol)并将反应于0℃下搅拌2小时，室温下搅拌16小时，通过用500ml EtOAc稀释使反应骤停。有机层用10％HCl(2×100ml)、饱和NaHCO₃(1×100ml)、水(3×150ml)、盐水(1×75ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩，得到白色泡沫状标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.4-7.17(m，9H)，6.51(br s，1H)，5.79(br s，1H)，5.23(m，1H)，4.23(br s，1H)，4.06(m，1H)，3.96-3.84(m，2H)，3.07-2.78(m，8H)，3.65(dd，J＝9.6和4.1Hz，1H)，2.56-2.44(m，2H)，2.29(dd，J＝12.0和4.5Hz，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.79(br s，1H)，1.44(s，9H)，1.35(s，9H)，1.10(s，1H)，0.84(s，9H)，0.12(s，3H)，0.08(s，3H)。步骤8：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(羟基)-5-

(1-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)))-2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-

哌嗪基))-戊酰胺的制备

向32.20g(0.0437mol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-(1-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)))-2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺中加入437ml(0.437mol)四丁基氟化铵(1.0M THF溶液，Aldrich)。将反应搅拌18小时，然后浓缩至200ml并用700ml EtOAc稀释。将其用水(2×100ml)、盐水(1×50ml)洗涤并将水层用EtOAc(2×200ml)反萃取。合并的有机层用MgSO₄干燥并浓缩，得到一油状物。经闪式色谱分离法纯化(120×150mm柱，梯度洗脱CH₂Cl₂∶用NH₃饱和的CHCl₃∶甲醇，甲醇由1％、1.5％、2％逐渐升高)，得到白色泡沫状标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.31-7.11(m，9H)，6.41(br s，1H)，6.23(d，J＝8.6Hz，1H)，5.25(dd，J＝8.6和4.7Hz，1H)，4.21(m，1H)，3.83-3.82(m，2H)，3.78-3.61(m，2H)，3.22-3.19(m，2H)，3.03-2.78(r，8H)，2.62-2.58(m，1H)，2.41-2.35(m，2H)，2.04-2.02(m，1H)，1.57-1.50(m，1H)，1.45(s，9H)，1.32(s，9H).步骤9：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(羟基)-5-

(1-(2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

将21.15 g(0.034mol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-(羟基)-5-(1-(4-(1，1-二甲基乙氧羰基氨基)))-2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺溶于350ml二氯甲烷中并冷却至0℃，向其中加入22.43ml(0.204mol)2，6-二甲基吡啶，然后在5分钟内加入32.85ml(0.170mol)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。0.5小时后，反应用10％HCl(80ml)骤停并将其搅拌0.5小时。向其中加入100ml饱和NaHCO₃，然后加入固体NaHCO₃，直至pH为8。水层用EtOAc(4×100ml)萃取并将合并的有机层用水(1×50ml)、盐水(1×75ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。残余物经柱色谱分离法纯化(120×150mm柱，梯度洗脱CH₂Cl₂：用NH₃饱和的CHCl₃：MeOH，甲醇由2％、3％、4％、5％、6％至10％缓慢升高)，得到白色泡沫状标题化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.53(s，1H)，7.29-7.09(m，9H)，6.52(d，J＝8.3Hz，1H)，5.24(dd，J＝8.2和4.9Hz，1H)，4.23(dd，J＝4.7和4.03Hz，1H)，4.25-4.00(br s，1H)，3.83-3.81(m，1H)，3.03-2.88(m，4H)，2.82-2.73(m，7H)，2.50-1.60(br s，2H)，2.45(d，J＝6.2Hz，2H)，2.32-2.29(m，1H)，1.98(m，1H)，1.51(m，1H)，1.33(s，9H).步骤10：N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-

(1-(4-(3-吡啶基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-

戊酰胺的制备

将10.0g(0.019mol)N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基)-5-(1-(2(S)-N-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺和3.45g(0.021mol)3-吡啶甲基氯溶于40ml DMF中，向其中加入5.85ml(0.042ml)三乙胺。3小时后，再加入0.313g 3-吡啶甲基氯。加完后2小时，反应用400ml EtOAc稀释并用水(3×75ml)、盐水(1×100ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。残余物用30ml EtOAc研制并收集生成的白色沉淀。进一步由EtOAc中重结晶，得到标题产物(mp 167.5-168℃)。

实施例16

用实施例15中所述基本相同的方法，只是用下文所述烷基化剂(ii)代替步骤10中所用的3-吡啶甲基氯处理其中所用的N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(2(S)N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺(下文所示化合物(i))，可制得下列式(iii)定义的产物：

R¹ X I

Cl Cl

IR¹ XCH₃CH₂- I

Br

Cl

Cl Cl

I ClR¹ X Cl

I

Cl

Cl

ClCH₃O(CH₂CH₂O)₂-CH₂CH₂- I

I

I ClR¹ X I

Cl Cl

Cl

ClR₁，续 X，续 Cl Br

ClR₁，续 X，续

Cl Cl Cl

ClR₁，续 X，续

Cl

Cl Cl

Cl ClR₁，续 X，续 Br

Br Br Br ClR₁，续 X，续

Br

Br

BrR₁，续 X，续

Br

Br

Br

ClR₁，续 X，续

Cl

Cl

Br

R₁，续 X，续

Br

Br

Cl

Br

实施例17二氢-5(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3(2H)-呋喃酮的制备

将3.00g(25.8mmol)二氢-5(S)-(羟甲基)-2(3H)-呋喃酮溶于25ml二氯甲烷中，向此溶液中加入3.51g(51.6mmol)咪唑，然后加入4.67g(31.0mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将反应于室温下搅拌8小时，用2ml甲醇使反应骤停。将混合物浓缩，得到一油状物，然后用150ml乙醚稀释并用5％HCl(2×10ml)、饱和NaHCO₃(1×10ml)、水(1×10ml)和盐水(1×10ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。将此残余物经闪式色谱分离法纯化(40×150mm柱，梯度洗脱，己烷∶乙酸乙酯5∶1-4∶1)，得到透明油状产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ4.68-4.60(m，1H)，3.89(dd，J＝3.3和11.3Hz，1H)，3.71(dd，J＝3.2和5411.3Hz，1H)，2.71-2.45(m，2H)，2.35-2.16(m，2H)，0.91(s，9H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H).

实施例18N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(4-(4-溴-2-噻吩甲基)-2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺的制备

将50mg(0.096mmol)实施例15步骤9的产物N-(2(R)-羟基-1(S)-2，3-二氢化茚基)-2(R)-苯甲基-4(S)-羟基-5-(1-(2(S)-N′-(叔丁基氨基甲酰基)-哌嗪基))-戊酰胺溶于0.4ml甲醇中，向此溶液中加入27.5mg(0.144mmol)4-溴-2-噻吩甲酸酐、9.0mg(0.144mmol)氰基硼氢化钠，然后加入乙酸(20μL)，直至pH＝6。将反应于室温下搅拌8小时并用0.5ml1N HCl使反应骤停。将混合物浓缩，得到一白色固体，然后将其用50ml乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO₃(1×5ml)、水(1×5ml)和盐水(1×5ml)洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。残余物经闪式柱色谱分离法纯化(15×150mm柱，梯度洗脱，二氯甲烷∶用NH₃饱和的氯仿∶甲醇69∶30∶1-67∶30∶3)，得到40.3mg(产率为60％)透明油状产物。用乙酸乙酯和己烷研制，获得分析用样品。

元素分析：C₃₅H₄₅N₄O₄BrS 0.4mol H₂O：

分析值：C，59.63；H，6.55；N，7.95。

实测值：C，59.66；H，6.45；N，7.86。

实施例19

按照实施例18中所述基本相同的方法，只是用不同的醛(R，CHO)代替，制得下列化合物。

R¹ R¹

实施例18中的还原胺化反应也可以用于合成下列化合物，其中2(R)-苯甲基基团改为吡啶甲基基团。

R¹ R⁴

上述说明阐明了本发明的基本原理，而实施例只用于说明目的，可以理解的是，在实施本发明中所包括的所有常规变化、改变或修饰均在本发明权利要求及其等同方案的范围之内。

Claims

1.下式化合物或其可药用盐：

其中

V不存在，或为-C(O)-Q-或SO₂-Q-，其中Q不存在或为-O-、-NR-，或被-C_1-4烷基任选取代的杂环；

R¹为

1)未取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基：

a)卤素，

b)C_1-3烷氧基，

c)未取代的或被一个或多个C_1-4烷基、氨基、羟基或芳基取代的芳基，

d)-W-芳基-或-W-苄基，

其中W为-O-、-S-、或-NH-，

e)未取代的或被一个或多个下列基团取代的5-7元环烷

基：

i)卤素，

ii)C_1-3烷氧基，或

iii)芳基，

f)未取代的或被一个或多个氧代、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基；-C(O)-O-C_1-3烷基；-NH-C(O)-C_1-3烷基；或Boc取代的杂环，

g)-NH-C(O)-OC_1-3烷基，

h)-NH-C(O)-C_1-3烷基，

i)-NH-SO₂C_1-3烷基，

j)-NR₂，且R为氢或C_1-4烷基；

k)-COOR，或

l)-((CH₂)_mO)_nR，其中m为2、3、4或5，且n为0、1、2、或3，或

2)芳基，该芳基为未取代的或被一个或多个下列基团取代：

a)卤素，

b)羟基，

c)-NO₂或-NR₂，

d)C_1-4烷基，

e)C_1-3烷氧基，它是未取代的或被一个或多个C_1-3烷氧基取代，

f)-COOR，

g)-C(O)NR₂，

h)-CH₂NR₂，

i)-CH₂NHC(O)R，

j)-CN，

k)-CF₃，

l)-NHC(O)R，

m)芳基C_1-3烷氧基，

n)芳基，

o)-NRSO₂R，

p)-OP(O)(OR_x)₂，或

q)如下所定义的-R⁵：或

4)未取代的或被一个或多个氧代、卤素、氨基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基；或Boc取代的杂环；

5)未取代的或被一个或多个卤素、氨基或C_1-4烷氧基取代的碳环；

R³为苄基，所述苄基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：

(1)羟基，

(2)被一个或多个-OH取代的C_1-3烷氧基，或

(3)

R⁵为

1)-W-(CH₂)_m-NR⁶R⁷，

其中W如上所定义，

m为2、3、4或5，和

R⁶和R⁷独立地为：

a)氢，

b)C_1-6烷基，所述烷基为未取代的或被一个或多个下列基团取代：

i)C_1-3烷氧基，或

ii)-NR₂，

c)可相同或不同，且连在一起形成含有至多2个另外的选自-NR-、-O-、-SO-、-S-或-SO₂-的杂原子的5-7元杂环，例如吗啉代、任选被C_1-4烷基取代的杂环，或

d)未取代的或被一个或多个下列基团取代的芳族杂环：

i)C_1-4烷基，或

ii)-NR₂，

(2)-(CH₂)_q-NR⁶R⁷，其中q为1、2、3、4或5，且R⁶和R⁷

如上所定义，所不同的是R⁶或R⁷不为H或未取代的C_1-6烷基，或

(3)苯并呋喃基、吲哚基、氮杂环烷基、氮杂双环C_7-11环烷基、或苯并哌啶基，所述基团是未取代的或被C_1-4烷基取代；R¹²为或

2.具有下式结构的、权利要求1所述的化合物或其可药用盐，

其中

V不存在；

R¹为

1)-C_1-4烷基，所述烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：

a)卤素，

b)C_1-3烷氧基，

d)-W-芳基或-W-苄基，

其中W为-O-、-S-、或-NH-，

e)未取代的或被一个或多个下列基团取代的5-7元环烷

基：

i)卤素，

ii)C_1-3烷氧基，或

iii)芳基，

g)-NH-C(O)-OC_1-3烷基，

h)-NH-C(O)-C_1-3烷基，

i)-NH-SO₂C_1-3烷基，

j)-NR₂，且R为氢或C_1-4烷基；

k)-COOR，或

l)-((CH₂)_mO)_nR，其中m为2、3、4或5，且n为0、1、2、或3，

(1)羟基，

(2)被一个或多个-OH取代的C_1-3烷氧基，或

(3)

R¹²为或

3.具有下式结构的、权利要求2所述的化合物或其可药用盐：

其中

V不存在；

R¹为

1.未取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基：

c)芳基，所述芳基是未取代的或被一个或多个C_1-4烷基、氨基、羟基或芳基取代，

e)5-7元环烷基，所述环烷基是未取代的或被一个或多个下列基团取代：

(i)卤素，

(ii)C_1-3烷氧基，或

(iii)芳基，

R³为苄基，所述苄基是未取代的或被一个或多个下列基团所取代：

(1)羟基，

(2)被一个或多个-OH取代的C_1-3烷氧基，或

(3)

R¹²为

或

4.具有下式结构的、权利要求3所述的化合物或其可药用盐：

其中

V不存在，

R¹为

1)未取代的或被一个或多个下列基团取代的-C_1-4烷基：

e)未取代的或被一个或多个下列基团取代的5-7元环烷基：

i)卤素，

ii)C_1-3烷氧基，或

iii)芳基，

f)杂环，所述杂环为哌啶基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡嗪基、异噁唑基、哒嗪基或喹啉基，所述杂环是未取代的或被一个或多个氧代、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基；-C(O)-O-C_1-3烷基；-NH-C(O)-C_1-3烷基；或Boc取代的杂环，

(1)羟基，

(2)被一个或多个-OH取代的C_1-3烷氧基，或

(3)

R¹²为

或

5.具有下式结构的，权利要求4所述的化合物或其可药用盐：

其中

V不存在；

R¹为被吡啶基或芳基所取代C_1-4烷基；

(1)羟基，

(2)被一个或多个-OH所取代的C_1-3烷氧基，或

(3)

R¹²为

或

6.具有下式结构的、权利要求5所述的化合物或其可药用盐：

7.一种药物组合物，所述组合物包含权利要求1-6中任何一项所述的化合物和可药用载体。

8.治疗AIDS的方法，该方法包含对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-6中任何一项所述的化合物。

9.治疗由HIV引起的感染的方法，该方法包含对需要所述治疗的哺乳动物施用有效量的权利要求1-6中任何一项所述的化合物。

10.一种制备式I化合物的方法，

该方法包含使下式的化合物(i)与R¹-X反应，以得到式I化合物，

其中R¹为未取代的或被一个或多个下列基团取代的C_1-4烷基：

(1)未取代的或被一个或多个C_1-4烷基、氨基、羟基或芳基取代的芳基；

(2)未取代的或被一个或多个卤素、C_1-3烷氧基或芳基取代的5-7元环烷基；或

(3)未取代的或被一个或多个氧代、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、-C(O)OC_1-3烷基、-NH-C(O)C_1-3烷基、或Boc取代的杂环；和

X选自Cl、Br或I。

11.权利要求10所述的方法，其中

R¹为未取代的或被杂环取代的C_1-4烷基，其中所述杂环是未取代的或被一个或多个氧代、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、-C(O)OC_1-3烷基、-NHC(O)C_1-3烷基、或Boc所取代。

12.权利要求11所述的方法，其中

R¹为被杂环所取代的C_1-4烷基，其中所述杂环选自哌啶基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯并咪唑基、吡嗪基、异噁唑基、哒嗪基或喹啉基，并且其中所述杂环是未取代的或被一个或多个氧代、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基、-C(O)OC_1-3烷基、-NHC(O)C_1-3烷基或Boc取代。

13.用于制备下式化合物J的、权利要求12所述的方法：

该方法包含使下式化合物(i)：

与下式化合物反应，制得化合物J，

14.用于制备下式化合物J的、权利要求13所述的方法：

该方法包含使下式化合物(i)：

与3-吡啶甲基氯化物反应，制得化合物J。

15.下式化合物(i)或其盐：