HUT73135A - Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids - Google Patents

Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids Download PDF

Info

Publication number
HUT73135A
HUT73135A HU9503170A HU9503170A HUT73135A HU T73135 A HUT73135 A HU T73135A HU 9503170 A HU9503170 A HU 9503170A HU 9503170 A HU9503170 A HU 9503170A HU T73135 A HUT73135 A HU T73135A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
aryl
hydroxy
Prior art date
Application number
HU9503170A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503170D0 (en
Inventor
Bruce D Dorsey
James P Guare
Katharine M Holloway
Randall W Hungate
Rhonda B Levin
Joseph P Vacca
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9503170D0 publication Critical patent/HU9503170D0/hu
Publication of HUT73135A publication Critical patent/HUT73135A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

AIDS KEZELÉSÉRE ALKALMAS HÍV PROTEÁZ INHIBITOROK
A találmány tárgya olyan vegyületek, amelyek gátolják a humán immundeficiencia vírus (HÍV) által kódolt proteázt, vagy ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói. Ezek olyan vegyületek, amelyek HIVfertőzések megelőzésében, kezelésében és a HIV-fertőzés miatt kialakult, szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésében alkalmazhatók. A találmány tárgya továbbá gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként ezeket a fentiekben említett vegyületeket tartalmazzák, valamint ezen vegyületek és egyéb szerek alkalmazási eljárása AIDS és HÍV által okozott virális fertőzés kezelésében.
A humán immundeficiencia vírusként (HÍV) jelölt retrovírus a kórokiam okozója komplex betegségeknek, amelyek magukban foglalják az immunrendszer progresszív elpusztítását (szerzett immunhiányos szindróma; AIDS) és a központi, valamint perifériás idegrendszer degenerációját. Ez a vírus korábbiakban LAV, HTLV-ΙΠ vagy ARV vírusként volt ismert. A retrovírus replikáció egy közös jellemvonása a prekurzor poliproteinek kiterjedt transzláció utáni átalakítása egy virálisan kódolt proteáz által, kifejlett vírus proteinné, mely a vírus felépítéshez és működéshez szükséges. Az említett átalakulás gátlása megakadályozza a normálisan fertőző vírus termelődését. Például Kohl, N.E. és munkatársai a Proc. Nat’l Acad. Sci., 85, 4686 (1988) irodalmi helyen kimutatták, hogy a HIV-kódolt proteáz genetikai inaktiválása fejletlen, nem fertőző vírusrészecskék termelődését eredményezi. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a HÍV proteáz gátlása életképes módszer az AIDS kezelésében és a HIV-fertőzés megelőzésében vagy kezelésében. A HÍV nukleotid szekvenciája egy pol gén jelenlétét mutatja nyitott leolvasási keretben [Ratner, L. és munkatársai: Narure, 313,
82674-2037 TEL/kov
277 (1985)]. Az aminosav szekvencia homológja bizonyítja, hogy a pol szekvencia kódolja a reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és egy HÍV proteázt [Toh, H. és munkatársai: EMBO J., 4, 1267 (1985); Power, M.D. és munkatársai: Science, 231, 1567 (1986); Pearl, L.H. és munkatársai: Natúré, 329, 351 (1987)]. A találmányunk szerinti vegyületek HÍV proteáz inhibitorok.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. Ezek a vegyületek HÍV proteáz gátlásában, HIV-fertőzés megelőzésében, HIV-fertőzés kezelésében és AIDS kezelésében alkalmazhatók akár önmagukban, akár gyógyászatilag elfogadható só formájában, akár gyógyászati készítmény hatóanyagaként, amely készítményben adott esetben egyéb antivirális szerrel, immunmodulátorral, antibiotikummal vagy vakcinával együtt vannak. A találmány tárgya továbbá eljárás AIDS kezelésére, eljárás HIV-fertőzés megelőzésére és eljárás HIVfertőzés kezelésére.
Leírásunkban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Rövidítések
Jelölés Védőcsoport
BOC (Boc) terc-butil-oxi-karbonil-csoport
CBZ (Cbz) benzil-oxi-karbonil-csoport (karbobenzoxi)
TBS (TBDMS) terc-butil-dimetil-szilil-csoport
Aktiválócsoport
HBT(HOBT vagy HOBt) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrát-csoport
Kapcsolószer
BOP reagens benzo-triazil-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-
-foszfónium-hexafluor-foszfát
BOP-C1 bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid
EDC l-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodi- imid-hidroklorid Egyebek
(BOC)2O (BOC2O) di(terc-butil)-dikarbonát
n-Bu4N+F- tetrabutil-ammónium-fluorid
nBuLi (n-Buli) n-butil-lítium
DMF dimetil-formamid
Et3N trietil-amin
EtOAc etil-acetát
TFA trifluor-ecetsav
DMAP dimetil-amino-piridin
DME dimetoxi-etán
LDA lítium-diizopropil-amid
THF tetrahidrofurán Aminosav
Ile L-izoleucin
Val L-valin.
A találmány HÍV proteáz gátlásában, HIV-fertőzés megelőzésében vagy kezelésében és szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésében alkalmazható (I) általános képletű vegyületekre, ezek kombinációira, illetve gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek képletében
X jelentése -OH vagy -NH2;
Z jelentése -O, -S vagy -NH;
R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R és R jelentése egymástól függetlenül:
1) hidrogénatom,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált,
e) -W-aril vagy -W-benzil-csoport, ahol W jelentése -O-, -Svagy -NH-,
f) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1 -3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
g) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal,
O O ii . ii
-C-O-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal, -NH-C-0-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
O
h) -NH-C0-(l-3 szénatomos alkii)-csoport,
O
i) -NH-C-(l-3 szúnatomos alkilj-csoport,
j) -NH-SO2-( 1 -3 szénatomos alkil)-csoport,
k) -NR2,
l) -COOR vagy
m) -[(CH2)mO]nR, ahol m értéke 2-5 és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy
3) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
O
II
g) -cnr2,
h) -CH2NR2,
O
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3, o
II
l) -NHCR,
m) aril-(l -3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORX), vagy
q) -R5, ahol R? jelentése az alábbiakban meghatározottakkal azonos; vagy
4) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
5) karbociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyururendszert alkotnak, amely az R!-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1) hidroxilcsoport,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport,
e) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
f) heterociklusos csoport, vagy
g) -nr2,
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
O
4) -NH-C0(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
7) heterociklusos csoport,
8) -W-arilcsoport, vagy
9) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése a fentiekben megadottakkal
O azonos; vagy
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyururendszert alkot, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1)-N-,
Io
V-R1II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
I12
R jelentése a fentiekben R R jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R -höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -0-, -NR- vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
2) -N-(heterociklusos)-csoport,
3) -hi- fi 1-4 szénatomos alkenilj-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált],
4) -N-
SO2-(l-4 szénatomos alkenil)-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált,
5) -S(O)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
6) -0-, vagy
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyurűrendszert alkot, amely az R*-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyururendszer egy fenilgyuruvel kondenzált és a fenilgyuru szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
1) halogénatom,
2) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
3) hidroxilcsoport,
4) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
5) -NHR1, ahol R1 jelentése a fentiekben R1 R2 jelentésétől fuggetlen jelentésénél megadott és nem kapcsolódik R -höz vagy
6) -NH-(heterociklusos)-csoport,
R3 jelentése
1) -(CH2)r-R4, ahol r értéke 0-5,
2) (1-4 szénatomos alkenil)-R4, vagy
3) (1-4 szénatomos alkinil)-R4,
jelentése
1) hidrogénatom,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
3) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
4) 6-10 szénatomos arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
g) -CNR2, o
h) -CH2NR2,
O
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3, o
II
l) -NHCR,
m) aril-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORx)2 vagy
q) -R5, ahol R jelentése az alábbiakban megadottakkal azonos;
vagy
5) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, ami 1-3 heteroatomot tartalmaz, amely N, O és S lehet és ami szubsztituálatlan vagy R?-tel és adott esetben egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
Rx jelentése H vagy arilcsoport;
R? jelentése
1) -W-(CH2)m-NR6R általános képletű csoport, ahol W jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, m értéke 2-5 és
R és R jelentése egymástól függetlenül
a) hidrogénatom
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ii) -OH, vagy iii) -NR2,
7
c) R és R azonos vagy különböző és egymással kapcsolódik 5-7-tagú, heterociklusos csoport kialakítására, mint például morfolinocsoport, és ami további, legfeljebb két heteroatomot tartalmazhat a következő csoportokból:
R O
I II
-N-, -O-, -S-, -S- vagy SO2, és a heterociklusos csoport adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy
d) aromás heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ii) -NR2,
2) -(CH2)q-NR6R általános képletű csoport, ahol q értéke 1-5 és R6 és R7 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, kivéve, hogy R6 és R7 jelentése hidrogénatomtól vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy
3) benzo-furil-, indolil-, aza-cikloalkil-, aza-biciklo(7-l 1 szénatomos cikloalkil)- vagy benzo-piperidinil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
B szubsztituens nincs jelen, vagy jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése
1) -CH(CH3)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3), vagy
3) fenilcsoport;
2
J és J jelentése egymástól függetlenül
1) -YR általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -O- vagy -NH-, és
R9 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, iv) -NHSO2-aril- vagy -NHS02-(dialkil-amino-aril)-csoport,
v) -CH.OR, vi) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
O vii) -COR.
O viii) -CNR:.
ix) (b) vagv (c) általános képletű csoport,
Ó
x) -NHCR13, ahol R13 jelentése
A) -H,
B) 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
C) arilcsoport,
D) heterociklusos csoport, vagy
E) -NH-, -O- vagy -(CH2)n-, ahol n értéke 1, 2 vagy
3, és szubsztituált a következő csoportokkal:
I) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, vagy
II) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, xi) -NR3 A , ahol A’jelentése egy ellenion, xii) -NR^’R11, ahol R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő
1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagú, heterociklusos csoportot alkot, ami legfeljebb egy további heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom -O-, -S- vagy -NR- lehet, xiii) arilcsoport, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(()Rx)2,
Ο xvi) -0-C-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több aminocsoporttal vagy kvaterner aminocsoporttal vagy -O-[(CH2)mO]n-R vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált,
O xvii) -OC-R, vagy
O
II xviii) -OC-NH-CH2-(heterociklusos)-csoport, vagy
c) -[(CH2)mO]nCH3 vagy -[(CH2)mO]nH, ahol m és n értéke a fentiekben megadottakkal azonos,
2) -N(r’)2s
3) -NRl0R, ahol R10 és R!l jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, vagy
4) (d) általános képletű csoport, ahol Y, R9 és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
R12 jelentése
1) hidrogénatom,
2) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése
i) ii) halogénatom, -OR, 0
II
iii) -cnr2.
iv) -ch2nr2.
V) -so2nr2,
vi) -nr2,
Ο vii) -NHCR.
viii) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ix) fenilcsoport,
x) -CF3,
R xi) -N-SO2R, xii) -OP(0)(ORX)2, vagy xiii) -COR,
II o
b) (1-4 szénatomos alkil)-NR2, vagy
O
II
c) -O-C-(l -4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált;
3) heterociklusos csoport, mint például izokromán-, kromán-, izotiokromán-, tiokromán-, benzimidazol-, benzo-tiopirán-, oxo-benzo-tiopirán-, benzopirán-, benzo-tiopiranil-szulfon-, benzo-tiopiranil-szulfoxid-csoport, ahol a gyűrű vagy gyűrűk szubsztituálatlan(ok) vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált(ak):
a) R14 csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -0-(1-4 szénatomos alkenil)-csoport,
c) fenil-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
d) -O-C-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több
amino- vagy kvaterner aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal szubsztituált;
O
II
e) -O-C-O[(CH;)mO]„-R, vagy
4) 5-7-tagú karbociklusos gyűrű vagy 7-10-tagú, biciklusos, karbociklusos gyűrű, mint például ciklopentán-, ciklohexán-, indán-, norbomán, naftáim-, tiopirán-, izotiopirán- vagy benzopirán-gyűrű, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2. 5-16 szénatomos alkil-, piridilcsoport,
O (CH2)nNR-(CH2)n-NR2, -(CH2)n-C-OR, -[(CH2)mO]n-R, kinuklidiniumil-csoport, ami szubsztituált R-rel, piperazin-(1-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport, ami egyszer vagy többször szubsztituált R-rel, vagy morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport,
O
d) -O-C-( 1 -4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvaterner aminocsoporttal szubsztituált, vagy -OP(O)(ORx)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal;
O
e) -O-C-O-[(CH2),nO]n-R, vagy
f) -(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú tnonociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1) hidroxilcsoport,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
c) arilcsoport,
d) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1 -3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
e) heterociklusos csoport, vagy
f) -nr2,
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
-NH-CO(l-3 szénatomos alkil)-csoport, O
II
5)
6)
-NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
-NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
-W-arilcsoport, vagy
8) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése -0-, -S- vagy -NH-; vagy o
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R*-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1)-N-,
Io
V-R1II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
1 2
R jelentése a fentiekben R R jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R -höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
2) -N- [(1-4 szénatomos alkenilj-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált],
3) -S(0)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
4) -O-, vagy
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyürúrendszer egy fenilgyúrúvel kondenzált és a fenilgyűrú szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
1) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
2) hidroxilcsoport.
3) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
4) -NHR1, ahol R1 jelentése a fentiekben R1 R2 jelentésétől fugget- len jelentésénél megadott és nem kapcsolódik R -höz.
Még előnyösebbek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek képletében
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1) hidroxilcsoport,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
c) arilcsoport,
d) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
e) heterociklusos csoport, vagy
f) -NR2,
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
O
II
4) -NH-C0(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
Ο
II
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
7) -W-arilcsoport, vagy
8) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése -0-, -S- vagy -NH-; vagy
II o
*7
R és R' egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R!-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
1)-N-,
Io
V-R1II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R1 jelentése a fentiekben R1 R2 jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R -höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
2) -S(0)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
3) -0-,
R3 jelentése benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) -NO2 vagy-NR2,
c) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
d) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
e) -CNR2,
O
f) -ch2nr2, o
II
g) -ch2nhcr,
h) -cf3, o
II
i) -NHCR,
j) -NRSO2R,
k) -OP(O)(ORx)2 vagy
l) -R5;
és B szubsztituens nincs jelen.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek képletében
X jelentése -OH;
Z jelentése -O;
R és R egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vaey -W-arilcsoporttal vagy -W-C-arilcsoporttal
II szubsztituált; vagy O
2
R és R egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, ami az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomból és 1-8 szénatomból, valamint egy -N-,
I o
V-R1 csoportból áll, || ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R1 jelentése a fentiekben R1 R2 jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R2-höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -0-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
R3 jelentése benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
1) hidroxilcsoport,
2) egy vagy több -OH-val szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy
3) (e) képletű csoport;
J1 jelentése -NH-(l-4 szénatomos alkil)-csoport; és
J2 jelentése (f) vagy (g) képletű csoport.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek az A-H és J képletű következő vegyületek:
A képletű vegyület:
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamid;
B képletű vegyület:
N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1 -[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
C képletű vegyület:
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il} -pentánamid;
D képletű vegyület:
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil] }-pentánamid;
' θ')
Ε képletű vegyület:
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metilJ-4(S)-hidroxi-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamid;
F képletű vegyület: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-feml}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
G képletű vegyület: N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin] - il} -pentánamid;
H képletű vegyület: N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
J képletű vegyület: (jele: L-735,524)
N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1 -[4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid.
A találmány szerinti új vegyületek magukban foglalják, de nem korlátozódnak a következő vegyületekre:
N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1 -[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1 -[N’-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indan i 1]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidrox i-5-{1 -[N’-(terc-butil)-4(S)-l-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil ]-2(R)-fenil-inetil-4(S)-amino-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS.8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-fenil-propionil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanii]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-benzoil-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3fenil-propil)-2(S)-N’-(terc-bLitil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-amino-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indaml]-2(R)-[ {4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfoliniI)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ 1 -[Ν’-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(ierc-butil)-4(S)-l-naftil-oxi-prolinamid]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-amino-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinol in]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil ]-2(R)-[ {4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil} -metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-tenil-propionil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indaniI]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-feniI}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-benzoil-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-fenil-propil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-amino-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ I-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indaml]-2(R)-[{ 4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indanil]-2(R)-[{ 4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil} -metil]-4(S)-hidroxi-5- {1 -[N ’-(terc-butil)-(S)-1 -naftil-oxi-prolinamid]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-amino-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-fenil-propil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-benzoil-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-fenil-propil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indan i 1]-2( R)-[ {4-[(2-hidroxi)-etoxi]-fenil} -metil]-4(S)-amino-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{l-[N’-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-(4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-l-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-amino-5-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il} -pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{l-[4-(3-fenil-propionil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-benzoil-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid;
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-(3-fenil-propil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánamid; vagy
N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-amino-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid.
A találmány szerinti vegyületekben aszimmetrikus központok létezhetnek és ily módon ezek a vegyületek racemátok, racemátok elegye és egyedi diasztereomerek vagy enantiomerek formájában létezhetnek, mely izomer formák mindegyike a találmány tárgyköréhez tartozik.
Abban az esetben, ha bármelyik csoport, aminek jelentése többféle lehét (például arilcsoport, heterociklusos csoport, R, R , R , A, η, Z, stb.) több mint egyszer fordul elő bármelyik alkotórészben vagy az (I) általános
képletben, akkor ezek jelentése minden egyes előfordulási helyen a bármelyik másik előfordulási helytől független. A szubsztituensek és/vagy változók kombinációi csak azokban az esetekben megengedettek, ha ezek a kombinációk stabil vegyületeket eredményeznek.
Leírásunkban mindenütt, hacsak másként nem jelezzük, „alkilcsoport” alatt elágazó vagy egyenes szénláncú, telített, alifás szénhidrogéncsoportot értünk, amely meghatározott szénatomszámot tartalmaz (Me = metilcsoport, Et = etilcsoport, Pr = propilcsoport, Bu = butilcsoport); „alkoxicsoport” alatt oxigénatomon keresztül kapcsolódó jelzett szénatomszámú alkilcsoportot értünk; és „cikloalkilcsoport” alatt telített gyűrűs csoportot értünk, mint például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- (Cyh) és cikloheptilcsoportot. „Alkenilcsoport” alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy vagy több szén-szén kettős kötést tartalmaz, amely kettős kötés a lánc bármelyik stabil pontjánál jelen lehet, ilyen csoportok például az etenil-, propenil-, butenil-, pentenilcsoport és ehhez hasonló csoportok. „Alkinilcsoport” alatt olyan egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk, amely egy vagy több szén-szén hármas kötést tartalmaz, amely a szénlánc bármelyik stabil pontján lehet, ilyen csoportok például az etinil-, propinil-, butinil-, pentinilcsoport és ehhez hasonló csoportok. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk; és „ellenion” alatt kis, egyetlen negatívan töltött részecskét értünk, mint például klorid-, bromid-, hidroxid-, acetát-, trifluor-acetát-, perklorát-, nitrát, benzoát-, maleát-, tartarát-, hemitartarát-, benzolszulfonát-ion és ehhez hasonló ionok.
Ha csak másképp nem jelezzük, „arilcsoport” alatt fenilcsoportot (Ph) vagy naftilcsoportot értünk. „Karbociklusos csoport” alatt stabil 5-7-tagú, szénatomokat tartalmazó gyűrűt vagy 7-10-tagú, biciklusos szénatomokat
.. ..
tartalmazó gyűrűt, amely gyűrűk telítettek vagy telítetlenek lehetnek, értünk.
Heterociklus vagy heterociklusos csoport alatt, ha csak másként nem jelezzük, stabil 5-7-tagú mono- vagy biciklusos, vagy stabil 7-10-tagú biciklusos heterociklusos gyűrürendszert értünk, amely gyűrűk bármelyike telített vagy telítetlen lehet és amely gyűrűk szénatomokat és 1 -3 heteroatomot, úgy mint N, O és S heteroatomot tartalmaznak, továbbá ahol a nitrogén- és kénatomok adott esetben oxidált formában lehetnek és a nitrogén heteroatom adott esetben kvatemerizált lehet, továbbá olyan biciklusos csoportokat, amelyben bármelyik fentiekben defmált heterociklusos gyűrű egy benzolgyűrűvel kondenzált lehet. A heterociklusos gyűrű bármely heteroatomon vagy szénatomon keresztül kapcsolódhat stabil szerkezet kialakítása mellett. Az ilyen heterociklusos csoportokra példaként megemlítjük a következő csoportokat: piperidinil-, piperazinil-, 2-oxo-piperazinil-, 2-oxo-piperidinil-, 2-oxo-pirrolidinil-, 2-oxo-azepinil-, azepinil-, pirrolil-, 4-piperidonil-, pirrolidinil-, pirazolil-, pirazolidinil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, piridil-, pirazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, oxazolil-, oxazolidinil-, izoxazolil-, izoxazolidinil-, morfolinil-, tiazolil-, tiazolidinil-, izotiazolil-, kinuklidinil-, izotiazolidinil-, indolil-, kinolinil-, izokinolinil-, benzimidazolil-, tiadiazoil-, benzopiranil-, benzotiazolil-, benzoxazolil-, furil-, tetrahidrofuril-, tetrahidropiranil-, tienil-, benzotienil-, tiamorfolinil-, tiamorfolinil-szulfoxid-, tiamorfolinil-szulfon- és oxadiazolil-csoport. A morfolinocsoport azonos a morfolinilcsoporttal.
Az (I) általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói (víz- vagy olaj-oldható vagy diszpergálható termékek formájában) lehetnek konvencionális nem-toxikus sók vagy kvaterner ammóniumsók, amelyek például szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal alakíthatók ki. Az ilyen savaddíciós sókra példaként megemlítjük a következő sókat: ace
.....
tát-, adipát-, alginát-, aszpartát-, benzoát-, benzolszulfonát-, hidrogén-szulfát-, butirát-, cifrát-, kámforát-, kámforszulfonát-, ciklopentán-propionát-, diglükonát-, dodecilszulfát-. etánszulfonát-. fumarát-, glükoheptanoát-, glicerofoszfát-, hemiszulfát-, heptanoát-, hexanoát-, hidroklorid-, hidrobromid-, hidrojodid-, 2-hidroxi-etánszulfonát-, laktát-, maleát-, metánszulfonát-, 2-naftalinszulfonát-, nikotinét-, oxalát-, pamoát-, pektinát-, perszulfát-,
3-fenil-propionát-, pikrát-, pivalát-, propionát-, szukcinát-, tartarát-, tiocianát-, tozilát- és undekanoát-só. A bázikus sók lehetnek ammóniumsók; alkálifémsók, mint például nátrium- és káliumsók; alkáliföldfémsók, mint például kalcium- és magnéziumsók; szerves bázisokkal kialakított sók, mint például diciklohexil-amin-sók, Ν-inetil-D-glükamin-, és aminosavakkal kialakított sók, mint például arginin-, lizinsók és ehhez hasonló sók. A bázikus, nitrogén-tartalmú csoportokat kvatemerizálhatjuk például a következő szerekkel: (rövid szénláncú alkil)-halogenidek, mint például metil-, etil-, propil- és butil-klorid, -bromid és -jodid; dialkil-szulfátok, mint például dimetil-, dietil-, dibutil-szulfát; és diamil-szulfátok, hosszú szénláncú halogenidek, mint például decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-klorid, -bromid és -jodid; aralkil-halogenidek, mint például benzil- és fenetíl-bromid és ehhez hasonló vegyületek. A gyógyászatiig elfogadható sók lehetnek szulfátsó etanulát és szulfátsók.
A találmány szerinti új vegyületek előállítási eljárását az 1 )-3) reakcióvázlatokon mutatjuk be. A reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal előállítható vegyületeket az 1. és 2. táblázatokban foglaljuk össze. Természetesen a reakcióvázlatokon szereplő vegyületek illetve szubsztituensek, valamint a táblázatokban jellemzett vegyületek a találmány bemutatására szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem kívánjuk ezekre a vegyületekre korlátozni.
A találmány szerinti vegyületek kialakításánál alkalmazott amid kapcsolószerek általában a karbodiimides eljárás reagenseivel, mint például diciklohexil-karbodiimiddel vagy 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimiddel alakulnak ki. Az amid- vagy peptidkötés kialakítására szolgáló egyéb módszerek magukban foglalják, de nem korlátozódnak a sav-kloridos, azidos, kevert anhidrides vagy aktivált észteres szintetikus reakcióutakra. Általában oldat fázisú amid kapcsolószert alkalmazunk, de ehelyett klasszikus Merrifield-technikákkal kivitelezett szilárd fázisú szintéziseket is alkalmazhatunk. Az eljárásokban egy vagy több védőcsoportot is kialakíthatunk illetve eltávolítatunk, általános gyakorlat szerint.
A találmány szerinti vegyületek szintézisének technikai háttereként az EPO 0 337 714 számú szabadalmi leírást említjük meg.
Az (I) általános képletü találmány szerinti vegyületek egyik előállítási eljárását az 1) reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton kiindulási anyagként szereplő (1) képletü dihidro-5(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3(2H)-furanont standard ismert eljárással állíthatjuk elő kereskedelmi forgalomban hozzáférhető dihidro-5(S)-(hidroxi-metil)-2(3H)-furanonból. Az (1) képletü vegyület alkilezésével (2) általános képletü vegyületek állíthatók elő, ahol a (2) általános képletü lakion védőcsoportját vizes HF-fel eltávolítva (3) általános képletü vegyületeket kapunk.
A (3) általános képletü vegyület alkoholcsoportját távozó csoporttá, mint például meziláttá, toziláttá vagy triftaláttá átalakítva aktiváljuk oly módon, hogy az alkoholt egy szulfonil-kloriddal vagy szulfonsavanhidriddel, mint például trifluor-metánszulfonsavanhidriddel, kezeljük egy gátolt amin bázis, mint például trietil-amin, dietil-izopropil-amin vagy 2,6-lutidin jelenlétében és ily módon egy aktivált vegyületet, mint például (4) általános képletü vegyületet kapunk. A (4) általános képletü vegyület távozó csoportját egy (5) általános képletü aminnal, mint például N'-(terc-butiI)30
-(4aS,8aS)-(dekahidroizokinolin)-3(S)-karboxamiddal helyettesítjük egy magas olvadáspontú oldószerben, mint például DMF-ben vagy xilolban, (6) általános képletű vegyületek előállítására. A trifluor-metánszulfonil-oxi-csoportokat amincsoportokkal helyettesíthetjük szobahőmérsékleten egy oldószerben, mint például izopropanolban Ν,Ν-diizopropil-etil-aminnal történő kezeléssel.
A (6) általános képletű vegyületeket vizes lítium- vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk és a kapott (7) általános képletű hidroxisavakat (8) általános képletű védett hidroxisavakká alakítjuk. A hidroxilcsoportot hagyományos védőcsoport kialakító eljárással standard szilil-védőcsoporttal, mint például (terc-butil)-dimetil-szilil- vagy (terc-butil)-difenil-szilil-védőcsoporttal láthatjuk el.
A (8) általános képletű védett hidroxisavat ezután a kívánt R -aminnal kapcsoljuk (9) általános képletű vegyületek kialakítására, majd a szilil-védőcsoportot fluoridionnal eltávolítjuk a (10) általános képletű vegyületek kialakítására.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kialakítására egy második eljárási módszert mutatunk be a 2) reakcióvázlaton. A 2) reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint a (11) képletű vegyületet alkilezzük oly módon, hogy az első lépésben n-butil-lítiummal vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA) deprotonáljuk, majd a második lépésben a kapott vegyülethez egy alkenil-halogenidet (mint például allil-bromidot) adunk, például (12) képletű vegyület előállítására.
A (12) képletű olefin ozmium-tetroxiddal és N-metil-morfolin-N-oxiddal (NMO) kivitelezett dehidroxilezésével (13) képletű diolok diasztereomer elegyét kapjuk. A (13) képletű primer alkohol metánszulfonil-kloriddal és trietil-aminnal vagy piridinnel történő kezelésével kivitelezett szelektív mezilezésével a (14) képletű mezilátot kapjuk.
• · • » * t · • ··· ·· ··· *
A (14) képletű mezilátot egy aminnal melegítve egy alkoholban, mint például metanolban vagy izopropanolban, ami feleslegben kálium-karbonátot tartalmaz, és amely oldószert visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, a (15) általános képletű amino-alkoholt kapjuk. Ebben a lépésben a diasztereoizomereket standard, a technika állásából jól ismert módszerekkel szétválaszthatjuk. Egy másik lehetséges megoldás szerint az elválasztást a ketál eltávolítása után végezhetjük.
A (15) általános képletű vegyületben a ketálcsoport eltávolítását egy alkohol jelenlétében savas kezeléssel, vagy vizes savas kezeléssel, vagy THF-ben In sósavoldatos kezeléssel végezhetjük. Ily módon (16) általános képletű vegyületeket kapunk.
Az (I) általános képletű vegyületek harmadik előállítási eljárását a 3) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (17) képletű pirrolidin -NH-csoportjának védését BOC-anhidriddel és dimetil-amino-piridinnel végezzük. Ily módon a (18) képletű védett vegyületet kapjuk. A (18) képletű vegyületet alkilezzük, oly módon, hogy az első lépésben a (18) képletű vegyületet deprotonáljuk egy erős bázissal, mint például lítium-hexametil-diszilamiddal (LHMDS) vagy lítium-diizopropil-amiddal (LDA), majd a második lépésben egy alkil-halogenidet (mint például benzil-bromidot) adagolunk. Ily módon (19) általános képletű vegyületet kapunk.
A (19) általános képletű vegyület TBS- és BOC-védőcsoportját acetonitrilben vizes hidrogén-fluoriddal történő kezeléssel távolítjuk el. Ily módon a (20) képletű alkoholt kapjuk. A (20) képletű primer alkoholt mezilezzük metán-szulfonil-kloriddal és trietil-aminnal vagy piridinnel. A mezilezéssel (21) képletű mezilátot kapunk, amit egy aminnal egy alkoholos oldószerben, mint például metanolban vagy izopropanolban, ami feleslegben kálium-karbonátot tartalmaz, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással melegítünk, (22) általános képletű amino-pirrolidinon előállítására. Λ • · · ·
(22) általános képletű pirrolidin -NH-csoportját az előzőekben ismertetett módon BOC-vel védjük, majd a kapott (23) általános képletű vegyületet egy bázissal, mint például lítium- vagy nátrium-hidroxiddal hidrolizáljuk. Ily módon a (24) általános képletű savat kapjuk, amit NH2R általános képletű aminnal standard módon kapcsolunk, majd a BOC védőcsoportot gázfázisú HCl-lel vagy trifluor-ecetsawal eltávolítjuk a kívánt vegyület, mint például (25) általános képletű vegyület előállítására.
A (26) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében P jelentése nitrogén-védőcsoport, mint például -BOC vagy -CBZ, előnyösen az 1) reakcióvázlaton bemutatott és fentiekben ismertetett eljárással állítjuk elő, előnyösen 5-trifluor-metánszulfonil-oxi-metil analóg (4) lakton alkalmazásával (lásd 15. példa, 1. lépés).
A (27) általános képletű vegyületeket a (28) általános képletű vegyületekből számos reakcióúton keresztül állíthatjuk elő, mely utóbbi vegyületet oly módon kapjuk, hogy a (26) általános képletű vegyület nitrogén védőcsoportját a technika állásából jól ismert módszerekkel eltávolítjuk, mint például CBZ-védőcsoport esetében katalitikus hidrogénezéssel, vagy BOC-védőcsoport esetében egy oldószerben, mint például CH2Cl2-ben 0 °C hőmérsékleten trimetil-szilil-trifláttal és 2,6-lutidinnel történő kezeléssel.
Például a (28) általános képletű vegyület piperazinilcsoportjában lévő
4-helyzetű nitrogénatomot alkilezhetjük egy r’-X vegyülettel, ahol a képletben X jelentése -Cl, -Br vagy -I, DMF oldószerben, Et3N jelenlétében szobahőmérsékleten, vagy egy szulfonamidcsoportot alakíthatunk ki oly módon, hogy a (28) általános képletű vegyületet egy r'SO2C1 általános képletű szulfonil-kloriddal kezeljük hasonló reakciókörülmények között. A piperazinilgyűrű 4-helyzetében amidcsoport kialakítására standard amid kapcsoló technikákat is alkalmazhatunk. Ezek az előállítási módszerek a technika állásából jól ismertek. Az r'-X vagy r'SO2CI általános képletű • 4 · 4 «I ·* «· • · “ « · • 4·· 4« Μ» vegyületekben az R1 csoport jelentése a fentiekben az (I) általános képletű
2 1 vegyületnél megadottakkal azonos, ahol R jelentése R -tői független és R nem kapcsolódik R -höz, azzal az eltéréssel, hogy R jelentése nem lehet hidrogénatom vagy szabad hidroxil szubsztituenssel szubsztituált csoport, mint például hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá azzal az eltéréssel, hogy R1 jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált arilcsoport is lehet.
A találmány szerinti vegyületeket az 1-4. táblázatokban mutatjuk be.
* ♦ · · · » · · « · • · · · · • · ·«· «4 ««(
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
-CH2-Ph
1. táblázat
-OH
-OH
-OH
-OH
-CH2-Ph OH
OH
OH
»*·« 99 99 *· • · · · · • ··· 99 999
R3
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-CH2-Ph
1. táblázat (folytatás)
OH
···· ··
I. táblázat (folytatás)
R3
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
I. táblázat (folytatás)
R3
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-NH2
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
-OH
-CH2-Ph
NH2
-CH2-Ph
-OH
I. táblázat (folytatás)
-CH2-Ph
-OH
NH
-CH2-Ph
-OH
-OH
-OH
-OH
-NH2
-NH2
NH
I. táblázat (folytatás)
D
I. táblázat (folytatás)
-nh2
'ΉΗ2
NH
-OH
I. táblázat (folytatás)
R3
-CH2CH=CH-Ph
-CH2CH=CH-Ph
-OH
-NH2
-nh2
-OH
-OH
-OH
I. táblázat (folytatás)
-CH2CH=CH
-OH
II. táblázat
C^CONH
N-OH
-OH
-NH2
OH
CONH
-nh2
-OH
•OH ··» · · ···
IL táblázat (folytatás)
OH
H^CONn
N-OH
OH
« · • · ·
II. táblázat (folytatás)
CONH / \ N N
CONH / \
-OH
-OH
-OH
-OH
· · · • ·
II. táblázat (folytatás)
-OH
-OH
-OH
-OH
II. táblázat (folytatás)
-OH
CONH
N-OH
Ii. táblázat (folytatás)
« · · «
II. táblázat (folytatás)
O
NCONH
-OH
OH
N-OH
CONH
OH
III. táblázat
ch3(CH3)2CH- • · · μ « · a • » · · ’ • ««« « * ··· • · · <*« a· ·
«a » «« • * ’ · · • ··· ·· 999
III.A táblázat
IV. táblázat
(CH3)3C-O<U
Ph-CH2CH253
A találmány szerinti vegyületek antivirális vegyületek előállítására és áttekintő vizsgálatára alkalmazhatók. így például a találmány szerinti vegyületek alkalmasak enzim mutánsok, amelyek kitűnő vizsgálati eszközök a sokkal hatásosabb antivirális vegyületek vizsgálatára, izolálására. Továbbá a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók egyéb antivirális szerek HÍV proteázhoz kapcsolódási helyének létrehozásához vagy meghatározásához, például kompetitív inhibícióval. így a találmány szerinti vegyületek ezekre a célokra kereskedelmi forgalomba hozott vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók HÍV proteáz gátlásában humán immundefíciencia vírus (HÍV) általi fertőzés megelőzésében vagy kezelésében, és ennek következtében kialakult patologikus állapotok, mint például AIDS kezelésében. Az AIDS kezelésébe vagy a HIV-fertőzés megelőzésébe vagy kezelésébe beleértjük, de ezekre nem korlátozzuk a HIV-fertőzés állapotainak széles körét: AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex), mind szimptomatikus, mind aszimptomatikus és HIVfertőzésnek aktuálisan vagy potenciálisan kitett állapotokat. így például a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók HIV-fertőzés kezelésében azután, hogy a valószínűsíthető a HIV-vel történő fertőzés, mint például vérátömlesztéssel, szervátültetéssel, testnedvek cseréjével, harapás által, véletlenszerű injekcióstűvel történő fertőzéssel vagy sebészeti beavatkozás alatti vérellátásnak kitett beteg esetében.
Ezekre a célokra a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, parenterálisan (beleértve a szubkután injekciót, intravénás, intramuszkuláris, intrasternális injekciókat vagy infúziós adagolási módokat), inhalációs spray útján, vagy rektálisan dózisegység formákban, amelyek hagyományos nem-toxikus gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokat, segédanyagokat és vivőanyagokat tartalmaznak.
A találmány tárgya továbbá HIV-fertőzés és AIDS kezelésére alkalmas kezelési eljárás és gyógyászati készítmény. A találmány szerinti eljárás során az ilyen kezelést igénylő páciensnek a találmány szerinti gyógyászati készítményt adagoljuk, amely készítmény egy gyógyászati hordozóanyagot és terápiásán hatásos mennyiségben egy találmány szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
Ezek a gyógyászati készítmények a következő formákban lehetnek: orálisan adagolható szuszpenziók vagy tabletták, nazális spray-k, steril injektálható készítmények, mint például steril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók vagy kúpok.
Az orális adagolásra szánt szuszpenzió formájú készítményeket a technika állásából jól ismert módon készíthetjük el. Ezek a készítmények tartalmazhatnak hordozóanyagként mikrokristályos cellulózt, szuszpendálószerként alginsavat vagy nátrium-alginátot és viszkozitásnövelőként metil-cellulózt, valamint tartalmazhatnak még a technika állásából ismert édesítő/ízesítőszereket. Az azonnali felszabadulású, tabletta formájú készítmények tartalmazhatnak mikrokristályos cellulózt, dikalcium-foszfátot, keményítőt, magnézium-sztearátot és laktózt és/vagy egyéb, a technika állásából ismert hordozóanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, hígítóanyagokat és csúsztatókat.
Nazális aeroszol vagy inhalációs adagolásra szánt készítmények úgyszintén a technika állásából jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Ezek a készítmények kialakíthatók oldat formájában sóoldatban, benzil-alkohol vagy egyéb megfelelő tartósítóanyag alkalmazásával, valamint a biológiai értékesülés fokozására abszorpciós promotorokat, fluor-karbonokat és/vagy egyéb, a technika állásából ismert szolubilizáló- vagy diszpergálószert is alkalmazhatunk.
Az injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat a technika állása szerint készíthetjük el megfelelő, nem-toxikus, parenterálisan elfogadható hígítóanyagok vagy oldószerek, mint például mamiitól, 1,3-bután-diol, víz, Ringer-féle oldat vagy izotóniás nátrium-klorid-oldat, vagy megfelelő diszergáló- vagy nedvesítő- és szuszpendálószer, mint például steril, fertőzésmentes, keményített olajok, beleértve a szintetikus mono- vagy diglicerideket, és zsírsavakat, beleértve az olajsavat, alkalmazásával.
Rektális adagolásra szánt kúp formájú készítményeket oly módon állíthatunk elő, hogy a gyógyszert egy megfelelő, nem-irritáló hordozóanyaggal, mint például kakaóvajjal, szintetikus glicerid-észterekkel vagy polietilén-glikolokkal, amelyek normál hőmérsékleten szilárd fonnájúak, de a rektális üregben folyékonnyá válnak és/vagy feloldódnak és ily módon szabaddá válik a gyógyszer, keverjük össze.
A fent bemutatott állapotok kezelésére vagy meggátlására alkalmas napi dózis 0,02-5,0 g vagy 10,0 g, mely dózis orális adagolásnál 2-5-ször nagyobb. Például HIV-fertőzés esetében hatásos kezeléshez napi 1-4 x 1,0-50 mg/testtömeg kg dózis szükséges. Előnyösen 100-400 mg vegyületet adagolunk orálisan 6 óránként. Mindazonáltal nyilvánvaló, hogy az adott dózisszint és az adagolás gyakorisága az adott páciensek esetében különbözhet, és különböző faktoroktól függ, így például az adott vegyület aktivitásától, metabolikus stabilitásától és a vegyület aktivitásának élettartamától, valamint a beteg élekorától, testtömegétől, általános állapotától, nemétől, táplálkozásától, az adagolás módjától és idejétől, az ürítés gyakoriságától, az egyéb beadagolt gyógyszerektől, az adott állapot súlyosságától és a kezelésre rászoruló vírusgazdától.
A találmány vonatkozik továbbá a HÍV proteáz inhibitor vegyületek és egy vagy több AIDS kezelésében hatásos szer kombinációira is. így például a találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk, a fertőzés előtti időperiódúsban és/vagy a fertőzés utáni időperiódusban, kombinációban hatásos mennyiségű, a technika állásából ismert AIDS antivirális szerekkel, immunmodulátorokkal, fertőzésellenes szerekkel illetve vakcinákkal együtt.
Ezeket az ismert szereket a következő C. táblázatban foglaljuk össze.
C. táblázat
Antivirális szerek
Gyógyszernév Gyártó cég Indikáció
AL-721 Ethigen (Los Angeles, CA) ARC, PGL, HÍV-pozitív, AIDS
Recombinant Humán Interferon Béta Triton Biosciences (Almeda, CA) AIDS, Kaposi-féle szarkóma, ARC
Acemannan Carrington Labs (Irving, TX) ARC (lásd immunmodulátoroknál is)
Cytovene Ganciclovir Syntex (Palo Alto, CA) látáskárosító CMV, perifériás CMV szemideghártya-gyulladás
d4T didehidro-dezoxi-timidin Bristol-Myers (New York, NY) AIDS, ARC
ddl didezoxinozin Bristol-Myers (New York, NY) AIDS, ARC
EL10 Elán Corp., PLC (Gainesville, GA) HIV-fertőzés (lásd immunmodulátoroknál is)
Trinátrium Foszfonoformát Astra Pharm. Products., Inc. (Westborough, MA) CMV szemideghárgya-gyulladás, HIV-fertőzés, más CMV fertőzések
Didezoxi-citidin, ddC Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) AIDS, ARC
Novapren Novaferon Labs, Inc. (Akron, OH) Diapren Inc. (Roseville, MN, forgalmazó) HÍV inhibitor
Peptide T, Octapeptide, Sequence Peninsula Labs (Belmont, CA) AIDS
Zidovudine, AZT AIDS, adv., ARC Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) AIDS, adv, ARC, gyerekkori AIDS, Kaposi-féle szarkóma, aszimptomatikus HIVfertőzés, kevésbé súlyos HÍV betegség, neurológiai károsodás együtt más terápiával
Gyógyszernév Gyártó cég Indikáció
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories (Dublin, OH) Erbamont (Stamford, CT) ARC
Dextran Sulfate Ueno Fine Chem. Ind. Ltd. (Osaka, Japán) AIDS, ARC, pozitív aszimptomatikus HÍV
Virazole, Ribavirin Viratek/ICN (Costa Mesa, CA) pozitív aszimptomatikus HÍV, LAS, ARC
Alpha Interferon Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) Kaposi-féle szarkóma, HÍV kombinációban Retrovirrel
Acyclovir Burroughs Wellcome AIDS, ARC, aszimptomatikus HÍV pozitív, kombinációban AZT-vel
Antibody, ami semlegesíti a pH-ra érzékeny alfa aberráló Interferont egy immun-adszorpciós oszlopon Advanced Biotherapy Concepts (Rockville, MD) AIDS, ARC
L-697,661 Merek (Rahway, NJ) AIDS, ARC, aszimptomatikus HÍV, AZT-vel kombinációban is
L-696,229 Merek (Rahway, NJ) AIDS, ARC, aszimptomatikus HÍV, AZT-vel kombinációban is
AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. (Philadelphia, PA) AIDS
Bropirimine Upjohn (Kalamazoo, MI) előrehaladott AIDS
Acemannan Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) AIDS, ARC (lásd antivirális szerek is)
CL246,738 American Cyanamid (Pearl River, NY) Lederle Labs (Wayne, NJ) AIDS, Kaposi-féle szarkóma
EL10 Elán Corp., PLC (Gainesville, GA) HIV-fertőzés (lásd antivirális szerek is)
Gamma Interferon Genentech (S. San Francisco, CA) ARC, kombinációban TNF-fel (tumor nekrózis tényező)
Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor Genetics lnstitute (Cambridge, MA) Sandoz (East Hanover, NJ) AIDS
Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor Hoechst-Roussel (Sommerville, NJ) Immunex (Seattle, WA) AIDS
Gyógyszernév Gyártó cég Indikáció
Granulocyte Macrophage Colony Schering-Plough (Madison, NJ) AIDS
Stimulating Factor AIDS, AZT-vel kombinációban
HÍV Core Partiele Immunostimulant Rorer (Ft. Washington, PA) szeropozitív HÍV
IL-2 Interleukin-2 Cetus (Emeryville, CA) AIDS, AZT-vel kombinációban
IL-2 Interleukin-2 Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Immun ex AIDS, ARC, HÍV, AZT-vel kombinációban
Immuné Globulin Intravenous (humán) Cutter Biological (Berkeley, CA) gyerekkori AIDS, AZT-vel kombinációban
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposi-féle szarkóma, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS, Kaposi-féle szarkóma, ARC, PGL
Imutiol-dietil-ditio-karbamát Merieux Institute (Miami, FL) AIDS, ARC
Alpha-2 Interferon Schering-Plough (Madison, NJ) Kaposi-féle szarkóma AZT-vel, AIDS
Metionin-enkefalin TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) AIDS, ARC
MTP-PE muramil-tripeptid Ciba-Geigy Corp. (Summit, NJ) Kaposi-féle szarkóma
Granulocyte Colony Stimulaging Factor Amgen (Thousand Oaks, CA) AIDS, AZT-vel kombinációban
rCD4 Recombinant Soluble Humán CD4 Genentech (S. San Francisco, CA) AIDS, ARC
rCD4-IgG hibrid AIDS, ARC
Recombinant Soluble Humán CD4 Biogen (Cambridge, MA) AIDS, ARC
Interferon Alfa 2a Hoffman-La Roche (Nutley, NJ) Kaposi-féle szarkóma, AIDS, ARC, AZT-vel kombinációban
SK & FI06528 Soluble T4 Smith, Kline & French Laboratories (Philadelphia, PA) HIV-fertőzés
Thymopentin Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) HIV-fertőzés
Tumor Necrosis Factor, TNF Genentech (S. San Francisco, CA) ARC, gamma Interferonnal kombinációban
Fertőzés elleni szerek
Gyógyszernév Gyártó cég Indikáció
Clindamycin Primaquine-nal Upjohn (Kalamazoo, Ml) PCP
Fluconazole Pfizer (New York, ΝΎ) cryptococcal meningitisz, candidiazisz
Pastille Nystatin Pastille Squibb Corp. (Princeton, NJ) orális candidiazisz megelőzése
Omidyl Eflornithine Merrell Dow (Cincinnati, OH) PCP
Pentamidine Isethionate (IM & IV) LyphoMed (Rosemont, IL) PCP kezelése
Trimethoprim antibakterális
Trimethoprim/sulfa antibakterális
Piritrexim Burroughs Wellcome (Rsch. Triangle Park, NC) PCP kezelése
Pentamidine isethionate inhalációra Fisons Corporation (Bedford, MA) PCP megelőzés
Spiramycin Rhohe-Poulenc Pharmaceuticals (Princeton, NJ) cryptosporidial diarrhea
Intraconazole-R51211 Janssen Pharm. (Piscataway, NJ) hisztoplazmózis, cryptococcal meningitisz
Trimetrexate Warner-Lambert PCP
Egyebek
Gyógyszernév Gyártó cég Indikáció
Rekombináns humán Erythropoietin Ortho Pharm. Corp. (Raritan, NJ) súlyos anémia, AZT-terápiával együtt
Megestrol Acetate Bristol-Myers (New York, NY) AlDS-szel együttjáró anorexia kezelése
Totál Enteral Nutrition Norwich Eaton Pharmaceuticals (Norwich, NY) AlDS-szel kapcsolatos hasmenés és felszívódási zavar
Nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek kombinációi egyéb
AIDS antivirális szerekkel, immunmodulátorokkal, fertőzés elleni szerekkel vagy vakcinákkal nem korlátozódik a fenti táblázatban megadott anyagokra, hanem magában foglalja elvileg bármilyen AIDS kezelésére alkalmas gyógyászati készítményekkel való kombinációkat is.
Az S. táblázatban alkalmazott jelölésekkel megadott vegyületek a következők: L-697,661 vagy ‘661’ = 3-{[(4,7-diklór-l,3-benzoxazol-2-il)-metil]-amino}-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on; L-696,229 = 3-[2-(l,3-benzoxazol-2-il)-etil]-5-etil-6-metil-piridin-2(lH)-on. Az L-697,661 és L-696,229 szintézisét az EPO 484 071 és EPO 462 800 számú szabadalmi leírásokban ismertetik. A ddC, ddl és AZT szintézisét az EPO 484 071 számú szabadalmi leírásban ismertetik.
Az előnyös kombinációk azok, amelyekben egyidejűleg vagy váltakozva kezelünk egy HÍV proteáz inhibitorral és egy HÍV reverz transzkriptáz nem-nukleozid inhibitorral. A kombinációban egy adott esetben jelenlévő harmadik komponens egy HÍV reverz transzkriptáz nukleozid inhibitora, mint például AZT, ddC vagy ddl. A HÍV proteáz előnyös inhibitora az L-735,524 (J. vegyület). HÍV reverz nem-nukleozid inhibitorok magukban foglalják az L-697,661 vegyületet. Ezek a kombinációk a HÍV szétterjedésének korlátozásában szinergetikus hatással rendelkezhetnek. Előnyös kombinációk még a következők: (1) L-735,524 L-697,661-gyei és adott esetben AZT-vel vagy ddl-vel vagy ddC-vel; (2) L-735,524 és AZT, ddl vagy ddC bármelyike.
Mikrohiálisan expresszált HÍV proteáz gátlásának vizsgálata
A proteáz reakció gátlását 50 mmol/1 nátrium-acetátban 5,5 pH-értéknél, 30 °C hőmérsékleten 1 órán át peptid szubsztráton [Val-Ser-Gln-Asn-(béta-naftil)-Ala-Pro-Ile-Val, 0,5 mg/ml a reakció iniciálásakor] expreszszált Eschericia co/z-ban vizsgáltuk. 25 pl vizes peptidoldathoz az inhibitort • « különböző koncentrációkban tartalmazó 1,0 μΐ DMSO-t adunk. A reakciót iniciáljuk, 0,133 mol/1 nátrium-acetátot (pH = 5,5) és 15 μΐ, 0,33 nmol/1 proteázt (0,11 ng) tartalmazó oldat, és 0,1 tömeg% szarvarmarha szérumalbumin adagolásával. A reakciót 160 μΐ, 5 tömeg%-os foszforsavval oltjuk ki. A reakciótermékeket nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel (VYDAC tág pórusú, 5 cm, C-18 fordított fázis, acetonitril gradiens, 0,1 tömeg% foszforsav). A reakció gátlásának mértékét a termékekhez tartozó csúcsmagasságokból határozzuk meg. Függetlenül szintetizált termékek nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szolgáltatott kvantitatív standardokat és erősítette meg a tennék összetételét. Az 1-7. példákban szintetizált termékek IC50-értéke 1-100 nmol/1 tartományban van. Az A., B. és J. vegyületek IC50-értéke körülbelül 0,3 nmol/1 és körülbelül 6 nmol/1 között van.
A vírus szétterjedésének gátlása
A. HlV-vel fertőzött MT-4 sejtszuszpenzió előállítása
A 0. napon 250 000/ml koncentrációjú MT sejteket fertőztünk HIV-1 törzs, mb fajta 1 : 1000 hígításai (végső 125 pg p24/ml; elegendő az 1. napon <1 % fertőzött sejt és a 4. napon 25-100 % fertőzött sejt kialakítására). A sejteket megfertőztük és a következő közegben tenyésztettük: RPMI 1640 (Whittaker BioProducts), 10 % inaktivált szarvasmarha magzatszérum, 4 mmol/1 glutamin (Gibco Labs) és 1 : 100 penicillin/streptomycin (Gibco Labs).
Az elegyet egy éjszakán át 37 °C hőmérsékleten 5 térfogat% CO2 atmoszférában inkubáltuk.
B. Kezelés inhibitorokkal
Páronkénti kombinációk (lásd S. táblázatot) nanomoláris koncentráció tartományának mátrixát készítjük el. Az első nap 125 μΙ inhibitor alikvot részt adunk azonos térfogatú HIV-fertőzött MT-4 sejtekhez (50 000/mélye62 dés), ami egy 96-mélyedéses mikrotitráló sejt tenyésztő lemezen helyezkedik el. Az inkubálást 3 napon át 37 °C hőmérsékleten 5 térfogat% CO2 atmoszférában folytatjuk.
C. A vírus szétterjedésének mérése
Ötágú pipetta alkalmazásával a kiülepedett sejteket újraszuszpendáljuk, és a szuszpenzióból 125 μΙ-t egy másik mikrotitráló lemezre gyűjtünk. A felülűszót HÍV p24 antigénre vizsgáljuk.
A HÍV p24 antigén koncentrációját egy enzim immun-vizsgálattal, amit a következőkben ismertetünk, mérjük. A mérendő p24 antigén alikvot részeit HÍV mag antigénre specifikus, monoklonális antitesttel bevont mikromélyedésekbe adjuk. A mikromélyedéseket ennél a pontnál és a következő egyéb megfelelő lépéseknél mossuk. Ezután biotinilezett HIV-specifikus antitesteket, majd ezt követően streptavidin tonna-peroxidázt adunk hozzá. A hidrogén-peroxid és tetrametil-benzidin-szubsztrát hozzáadásából színreakció játszódik le. A színintenzitás arányos a HÍV p24 antigén koncentrációjával.
A szinergizmus fokának számítása
Az inhibitorok páronkénti kombinációi (lásd S. táblázatot) esetében úgy találtuk, hogy a vírus szétterjedést fokozottabb mértékben gátolják, mint az egyedi inhibitorok önmagukban, vagy annál, mintha csupán minden egyes inhibitorhoz egy additív inhibitort adnánk. így például az 524-et és AZT-t tartalmazó kombináció esetében a vírus szétterjedés jelentősen fokozottabb gátlását állapítottuk meg, összehasonlítva az 524 vagy AZT egyedüli alkalmazásánál kapott adatokkal, vagy az 524-gyel kapott gátlás és az AZT-vel kapott gátlás összegével összehasonlításban.
Ezeket az adatokat a következőképpen kaptuk: frakcionális inhibitor koncentráció arányokat (FIC) Elion és munkatársai: J. Bioi. Chem., 208, 477 (1954) irodalmi helyen ismertetett módon számítottuk. A FK '-értékek < <» minimális összegét, ami maximális szinergizmusnak felel meg, a különböző páronkénti kombinációkra meghatároztuk. Az eredményeket az S. táblázatban foglaltuk össze. Ezek az eredmények a vírus szétterjedés gátlásában jelentős szinergizmust jeleznek. A kisebb számok nagyobb szinergizmust jelentenek.
S. táblázat
Páronkénti kombinációk* Maximális szinergizmus
524 + ddl 0,7
524 + AZT 0,7
524 + 661
524 = L-735,524 (J. vegyület). Az egyéb vegyületeket a fentiekben megadott C. táblázatban jellemeztük.
1. példa N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-feníl-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamid előállítása
1. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-3-fenil-propánamid előállítása ml diklór-metánt, 750 mg (5,0 mmol) 2(R)-hidroxi-l(S)-amino-indánt és 606 mg (6,0 mmol) trietil-amint tartalmazó, 0 °C hőmérsékletű hideg oldathoz 843 mg (5,0 mmol) hidrocinnamoil-kloridot és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet választótérbe, ami 50 ml dilkór-metánt tartalmaz, öntjük, majd 2 x 30 ml, 10 tÖmeg%-os citromsav-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk.
< » 4
2. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l (S)-indán-N,0-izopropilidén-il]-3-fenil-propán- amid előállítása
Az 1. lépésben kapott fehér színű, szilárd, nyers terméket 50 ml diklór-metánban feloldjuk, majd az oldathoz 100 mg p-toluolszulfonsavat és ezt követően 5 ml dimetoxi-propánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük, majd választótölcsérbe öntjük, és 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit kromatografálunk (SiO2, 40 térfogat% EtOAc/hexán). Olajos anyagot kapunk, ami kristályosodik.
3. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,Q-izopropilidén-il1-2(S)-fenil-
-metil-pent-4-én-amid előállítása
1,03 g (2,9 mmol) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,0-izopropilidén-ilJ-3-fenil-propánamidot és 20 ml CHF-et tartalmazó oldatot lehűtünk -78 °C hőmérsékletre, majd az oldatba 1,40 ml, 2,5 molos (3,5 mmol) n-BuLi-t adunk. 20 perc eltelte után a reakcióelegybe 0,48 g (3,9 mmol) allil-bromidot adunk, és a kapott reakcióelegyet -78 °C hőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 10 ml telített ammónium-klorid-oldatot adunk a reakció kioltására. A reakciótelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott nyers terméket szilikagélen tisztítjuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,Q-izopropilidén-il]-2(S)-fenil-me- til-r4(RS),5-dihidroxi]-pentánamid előállítása
800 mg (2,2 mmol) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,0-izopropilidén-ilJ-2(S)-fenil-metil-pent-4-én-amidot feloldunk 40 ml aceton/víz (9:1) elegyben, majd az oldathoz 0,8 ml 60 tömeg%-os N-metil-morfolin-N-oxid vizes • « · · · « « · · * ··· oldatát adjuk, majd ezt követően 4 ml, 25 tömeg%-os ozmium-tetroxid terc-BuOH-s oldatát. 18 óra eltelte után a reakcióelegybe felesleges mennyiségben szilárd nátrium-hidrogén-szulfátot adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd celit szűrőközegen átszűrjük. A szűrletet bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk, majd 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet habos anyag formájában kapjuk.
5. lépés: N-[2(R)-hídroxi-l(S)-indán-N,O-ízopropílídén-il]-2(S)-fenil-me- til-r4(RS)-hidroxi-5-metánszulfonil-oxil-pentánamid előállítása
200 mg (0,527 mmol) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,O-izopropilidén-il]-2(S)-fenil-metil-[4(RS),5-dihidroxi]-pentánamidot 0 °C hőmérsékleten feloldunk 7 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 59 mg (0,58 mmol) trietil-amint, majd ezt követően 66 mg (0,579 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet feldolgozzuk oly módon, hogy 2 x 50 ml 10 tömeg%-os citromsav-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A monomezilátot az alkoholok elegyeként kapjuk.
6. lépés: N,-(terc-butil)-N-Boc-4(R)-hidroxí-L-prolinamid előállítása ml DMF-ben oldott 2,00 g N-Boc-4(R)-hidroxi-prolint tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtünk, majd 1,987 g EDC-t, 1,401 g HOBT-t, 1,09 ml terc-butil-amint és 2,41 ml trietil-amint adunk hozzá. 18 óra eltelte után a reakcióelegyet 150 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 10 tömeg%-os sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és sóoldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk.
7. lépés: N’-(terc-butíl)-N-Boc-4(S)-fenoxi-L-prolinamid előállítása
0,6 g N-(terc-butil)-N-Boc-4(R)-hidroxi-L-prolinamidot és 5 ml THF-et tartalmazó oldathoz 0,295 g fenolt, 0,824 g trifenil-foszfint adunk, majd • · · · ··· ·· ·«· ezt követően 0,495 ml dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk. Ezt követően a szerves oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldatot vákuum alkalmazásával bepároljuk. Sárga színű, olajos anyagot kapunk, amit flash-kromatográfiás módszerrel tisztítunk [eluens hexán/EtOAc, (1 : 1), 30 min-es oszlop],
8. lépés: N-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-só előállí- tása
0,596 g N’-(terc-butil)-N-Boc-4(S)-fenoxi-L-prolinamidot és 4 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz 0 °C hőmérsékleten 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 30 perc után szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 10 órán át kevertetjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. Világossárga színű, olajos anyagot kapunk.
9. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indán-N,Q-izopropilidén-il]-2(R)-fenil-me- til-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamid előállítása
0,36 g N-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-L-prolinamid-trifluor-ecetsavsó sót, 0,226 g N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indán-N,O-izopropilidén-il]-2(S)-fenil-metil-[4(RS)-hidroxi-5-metánszulfonil-pentánamidot és 3 ml izopropanolt tartalmazó oldathoz 0,441 g kálium-karbonátot adunk és a kapott reakcióelegyet 80 °C hőmérsékleten melegítjük. 18 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, celiten átszűrjük, majd EtOAc-vel többször mossuk. A szürletet bepároljuk és a maradékot 100 ml EtOAc-ben feloldjuk. Az oldatot vízzel és sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A kapott olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A terméket a diasztereomerek elegyeként kapjuk.
10. lépés: N-r2(R)-hidro.xi-l (S)-indanil]-2(R)-fenil-meti!-4(S)-hidroxi-5-| 1 -[N’-Cterc-butilMfSl-ferioxi-prolinamidl-il}-pentánamid előállítása
0,13 g N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indán-N,0-izopropilidén-il]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ l-[N’-(terc-butil)-4(S)-fenoxi-prolinamid]-il}-pentánamidot és 5 ml metanolt tartalmazó oldathoz szobahőmérsékleten 0,070 g kámforszulfonsavat (CSA) adunk. 5 óra eltelte után a reakcióelegybe további 0,025 g CSA-t adunk, majd a reakcióelegyet összesen 18 órán át kevertetjük. A reakciót 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával kioltjuk, majd az oldószer eltávolításával a reakcióelegy térfogatát 4 ml-re csökkentjük. A vizes réteget alaposan EtOAc-vel extraháljuk, majd a szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, majd vízmentesítjük. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér színű, habos anyag fonnájában kapjuk. A habos anyagot EtOAc/hexán elegyben feloldjuk, majd az anyalúgot az olajról dekantáljuk. Az olajos anyagot exszikkárban, nagy vákuum alkalmazása mellett vízmentesítjük. Fehér színű, habos anyagot kapunk.
2. példa N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fení!-metil-4(S)-hidroxí-5-f 1-ΓΝ’-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid]-il}-pentánamid előállítása
1. lépés: N-(terc-butil)-4(S)-2-naftil-oxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-só előállítása
Az 1. példa 6-8. lépéseiben az N-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamidtrifluorecetsav-só előállítási eljárásával azonos módon, de a fenol helyett 2-naftolt alkalmazva a 2-naftil-oxi-prolinamidot állítjuk elő.
• ·« * ·· ·· ·· • · · · · « ··· ·· ··*
2. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-[l-(N,-terc-butil-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid)-il]-pentánamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa 9. és 10. lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, de a 9. lépésben alkalmazott N-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-só helyében N-terc-butil-4(S)-2-naftil-oxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-sót alkalmazunk.
3. példa N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-f 1-ÍN’-(terc-butil)-4(S)-l-naftil-oxi-prolinamid]-ill-pentánamid előállítása
1. lépés: N-(terc-butil)-4(S)-l-naftil-oxi-L-prolmamid-trífluorecetsav-só előállítása
Az 1. példa 6-8. lépéseiben az N-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-só előállítási eljárásával azonos módon, de a fenol helyett 1-naftolt alkalmazva az 1-naftil-oxi-prolinamidot állítjuk elő.
2. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-[l-
-CN,-terc-butil-4(S)-2-naftil-oxi-prolinamid)-ill-pentánamid előállítása
A cím szerinti vegyületet az 1. példa 9. és 10. lépésében ismertetett eljárással állítjuk elő, de a 9. lépésben alkalmazott N-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-só helyében N-terc-butil-4(S)-l -naftil-oxi-L-prolinamid-trifluorecetsav-sót alkalmazunk.
4. példa N-[2(R)-hidioxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-liidroxi-5-f2-f3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekaliidroizokinolin]-il)-pentán amid előállítása ttt9 * · ·· *· • · ♦ · « ««· ·· ··» ···············
1. lépés: Dihidro-5(S)-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-me- til-3(2H)-furanon előállítása
0,55 ml (3,9 mmol) diizopropil-amint és 10 ml THF-et tartalmazó oldatba -78 °C hőmérsékleten 1,55 ml n-BuLi-t (2,5 molos hexános oldat) adagolunk és ily módon lítium-diizopropil-amidot (LDA) állítunk elő. 30 perc eltelte után a reakcióelegybe 1,38 g (3,89 mmol) dihidro-5(S)-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi-metil]-3(2H)-furanont és 5 ml THF-et tartalmazó oldatot adunk. További 30 percen át a reakcióelegyet kevertetjük, majd 0,68 g (3,9 mmol) benzil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 3 órán át kevertetjük, majd a reakciót 10 tömeg%-os vizes citromsav-oldat adagolásával kioltjuk. Az oldatot 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd visszamossuk sóoldattal. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk. A terméket kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (SiO2, 20 térfogat% EtOAc-t tartalmazó hexán). A cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. lépés: Dihidro-5(S)-(hidroxi-metil)-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon elő- állítása
5,26 g dihidro-5(S)-[(terc-butil-difenil-szilil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont és 40 ml acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyhez 1,34 ml, 49 tömeg%-os vizes HF-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml víz és 50 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves réteget sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, majd bepároljuk. A terméket világosbarna színű, szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont: 69-72 °C.
3. lépés: Dihidro-5(S)-(metánszulfonil-oxi-metil1)-3(R)-fenil-metil-3(2H)-
-furanon előállítása
2,93 g (14 mmol) dihídro-5(S)-(hidroxi-metil)-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon diklór-metános oldatát 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd az ol* 70 dathoz 1,98 ml (15,6 mmol) trietil-amint és ezt követően 1,20 ml (15,6 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 10 tömeg%-os vizes citromsav-oldatba öntjük. Az oldatot 2 x 100 ml etil-acetáttal, majd ezt követően 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk. A szenes fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Barna színű, viaszos, szilárd anyagot kapunk.
4. lépés: Dihidro-5(S)-{2-r3(S)-N-(terc-butil-karboxamido)-(4aS,8aS)-(de- kahidroizokinolin)-il1-metil}-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon előállítása mg dihidro-5(S)-[(metán-szulfonil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont, 10 ml xilolt és 100 mg kálium-karbonátot tartalmazó reakcióelegybe 65 mg (0,27 mmol) N-terc-butil-(4aS,8aS)-(dekahidroizokinolin)-3(S)-karboxamidot adunk, majd a reakcióelegyet 140 °C hőmérsékleten melegítjük 6 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük, majd 2 x 30 ml etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk [EtOAc/hexán (50 : 50)], így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. lépés: 2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-]2-[3(S)-N-
-(terc-butil-karbamoiD-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il)-pentánsav előállítása
130 mg (0,305 mmol) dihidro-5(S)-{2-[3(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-(dekahidroizokinolin)-il]-metil}-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont és 2 ml DMF-et tartalmazó reakcióelegybe 1 ml lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk és a felesleges víz eltávolítására háromszor toluollal azeotroposan desztilláljuk. A maradékot 5 ml DMF-ben feloldjuk, majd az oldathoz 414 mg (6,10 mmol) imidazolt és 465 mg (3,05 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten ·· ··· • ··· • 71 tartjuk, majd 1 ml metanolt adunk hozzá és 1 óra elteltével az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot telített, vizes ammónium-klorid-oldat és etil-acetát között megosztjuk, majd a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, ami a termék és a furanon kiindulási anyag elegye. A kapott anyagot tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő lépésben.
6. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-
-diinetil-szilil-oxij-S-^-IAfSi-N’-fterc-butil-karbainoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il|-pentánamid előállítása ml DMF-ben feloldjuk az 5. lépésben kapott nyers terméket, valamint 47 mg (0,246 mmol) EDC-t, 33 mg (0,246 mmol) HOBT-t és 37 mg 2(R)-hidroxi-l(S)-amino-indánt. Az oldat pH-értékét 8,5-9,0 közé állítjuk trietil-amin adagolásával, majd 18 óra eltelte után a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot feloldjuk 10 tömeg%-os vizes citromsav-oldatban. Az oldatot etil-acetáttal mossuk, majd a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot kromatografáljuk (SiO2; 30 térfogat% EtOAc-t tartalmazó hexán). A cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. lépés: N-r2(R)-hidroxi-1(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-f 2-
-r3(S)-N,-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-ilf-pentánamid előállítása
A 6. lépésben kapott terméket feloldjuk 1 ml THF-ben és az oldathoz 1 ml, 1 molos tetrabutil-ammónium-fluorid THF-es oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át tartjuk, majd 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A terméket etil-acetátba extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Habos anyagot kapunk, amit preparatív kromatográfiás lemezen kroinatografálunk (0,5 ml; 5 térfogat% MeOH-t tartalmazó CHC13). A cím szerinti vegyületet szokásos módon izoláljuk, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 105-107 °C.
5. példa N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-feníl-metil-4(S)-amino-5-{2-í3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-iI}-pentánamid előállítása
1, lépés: 5(S)-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-3(R)-fenil-metil-N-
-BOC-2-pirrolidinon előállítása
-78 °C hőmérsékletre hűtött 1,3 ml 1 molos lítium-hexametil-diszilazidot és 5 ml THF-et tartalmazó oldatba 400 mg (1,26 mmol) 5(S)-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-N-BOC-2-pinolidinont és 2 ml THF-et tartalmazó oldatot adunk. 45 perc eltelte után a reakcióelegybe 0,15 ml (1,3 mmol) benzil-bromidot adunk és a kevertetést folytatjuk. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, ami 30 ml vizet és 10 tömeg%-os citromsav-oldatot tartalmaz. A vizes réteget 2 x 30 ml EtOAc-vel extraháljuk, majd 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékot kapunk, amit kromatografálunk (SiO2; 20 térfogat% EtOAc-t tartalmazó hexán). A terméket olajos anyag formájában kapjuk.
2. lépés: 5(S)-hidroxi-metil-3(R)-fenil-metil-2-pirrolidinon előállítása
130 mg (0,34 mmol) 5(S)-[(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-metil]-3(R)-fenil-metil-N-BOC-2-pirrolidinont és 5 ml acetonitrilt tartalmazó reakcióelegybe 1 ml 48 tömeg%-os vizes hidrogén-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml vizes, 10 töineg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A kapott oldatot 2 x 30 ml EtOAc-vel extraháljuk, majd vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
3. lépés: 5(S)-(metánszulfonil-oxi)-metil-3(R)-fenil-metil-2-pirrolidinon előállítása ml diklór-metánban feloldjuk a 2. lépésben kapottnyers terméket, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 42 mg (0,41 mmol) trietil-amint és 47 mg (0,41 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 30 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 30 ml, 10 tömeg%-os citromsav-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A terméket olajos anyag formájában kapjuk.
4. lépés: 5(S)-{2-r3(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-(dekahidroizo- kinolin)-il]-metil) -3(R)-fenil-metil-2-pirrolidinon előállítása
380 mg (1,34 mmol) 5(S)-(metán-szulfonil-oxi)-metil-3(R)-fenil-metil-2-pirrolidinont és 20 ml izopropanolt tartalmazó oldathoz 350 mg kálium-karbonátot és 360 mg N-terc-butil-(4aS,8aS)-(dekahidroizokinolin)-3(S)-karboxamidot adunk. A kapott reakcióelegyet 85 °C hőmérsékleten melegítjük 18 órán át. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, celiten átszűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, és a vizes oldatot 2 x 50 ml EtOAc-vel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk [SiO2; EtOAc/hexán (50 : 50)]. A terméket olajos anyag formájában kapjuk.
5. lépés: 5(S)-]2-r3(S)-N,-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-(dekahidroizo- kinolin)-il]-metil]-3(R)-fenil-metil-N-BOC-2-pirrolidinon előállítása
260 mg (0,611 mmol) 4. lépésben kapott terméket és 10 ml diklór-metánt tartalmazó oldathoz 74 ing (0,6 mmol) dimetil-amino-piridint és 133 mg (0,61 mmol) BOC-anhidridet adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át tartjuk, majd 30 ml diklór-metánt adunk hozzá.
A szerves fázist 30 ml, 10 tömeg%-os citromsav-oldattal és 30 ml sóoldattal mossuk, vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amit kromatografálunk (SiO2; 40 térfogat% EtOAc-t tartalmazó hexán). A cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. lépés: 5-{2-[3(S)-N,-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizoki- nolin]-in-4(S)-[(l ’,1 ’)-(dimetil-etoxi-karbonil)-amino]-2(R)-fenil-metil-pentánsav előállítása
260 mg (0,495 mmol) 5. lépésben kapott terméket feloldunk 3 ml dimetoxi-etánban, majd az oldathoz 1,5 ml (1,5 mmol) 1 molos vizes lítium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot telített vizes ammónium-klorid-oldatban feloldjuk és a vizes fázist 2 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk.
7. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-[(r,l’)-(di- metil-etoxi-karbonil)-amino1-5-{2-f3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il)-pentánamid előállítása
260 mg (0,49 mmol) 6. lépésben kapott nyers termék savat feloldjuk diklór-metánban, majd az oldathoz 94 mg (0,49 mmol) EDC-t, 66 mg (0,49 mmol) HOBT-t és 73 mg (0,49 mmol) 2(R)-hidroxi-l(S)-amino-indánt adunk hozzá. A kapott reakcióelegy pH-értékét trietil-amin adagolásával 8,5-9,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át tartjuk, majd 50 ml diklór-metánt adunk hozzá. A szerves fázist telített vizes ammónium-kloríd-oldattal mossuk, vízmentesítjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet habos anyag formájában kapjuk.
8. lépés: Ν-Γ2( R)-h ídrox i-1 (S )-indanil]-2(R)-fen i I-meti l-4(S)h i clroxi-5-{2-[3(S)-N,-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]ill-pentánamid előállítása
180 mg (0,28 mmol) 7. lépésben kapott terméket és 5 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd 1 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban feloldjuk, és az oldatot 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amit kromatografálunk (SiO2; 7 térfogat% MeOH-t tartalmazó CH2C12). Olvadáspont: 92-95 °C.
6. példa N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanill-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-f l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoíl)-piperazinilR-pentánamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a 9. lépésben az N-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamid helyett N-terc-butil-4-CBZ-piperazin-2(S)-karboxamidot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
7. példa N”-[N-(2-piridil)-valil]-2(R)-feníl-metil-4(S)-hidroxi-5-f 2-í3(S)-(N’-terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánaniid előállítása
A 4. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a 6. lépésben a 2(R)-hidroxi-l(S)-amino-indán helyett az Ν-2-piridil-valint alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
J *
8. példa N-[2(R)-hidr()xi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-Γ2(S)-(N,-tei c-butil-3-feniI-propionamid)-amino]-pentánamid előállítása
Az 1. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a 9. lépésben az N’-terc-butil-4(S)-fenoxi-L-prolinamid helyett az N-terc-butil-fenil-alaninamidot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
9. példa N-r4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-f 2-Γ3(S)-(N’-terc-butiI-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin1-il}-pentánamid előállítása
1. lépés: N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-benzo-tiopiranil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-
-hidroxí-5-{2-[3(S)-(terc-butil-karboxamido)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolinl-il}-pentánamid előállítása
A 4. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a 6. lépésben alkalmazott 2(R)-hidroxi-l(S)-amino-indán helyett 4(S)-amino-3,4-dihidro-lH-benzotiopiránt alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. lépés: N-r4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil)-2(R)-fenil-
-metil-4(S)-hidroxi-5-(2-[3(S)-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolinl-il)-pentánamid előállítása
Az 1. lépésben kapott vegyületet feloldjuk metanol/viz (1:1) elegyében. Az oldathoz 10 mólekvivalens OXONE-t adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjiik. A reakció végén a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, majd vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
10. példa N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-hídroxi-5-{ l-r4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-terc-butil-karbanioil)-piperazinill}-pentánamid előállítása
1. lépés: dihidro-5(S)-{1 -r4-karbobenzil-oxi-2(S)-N,-('terc-butil-karbamo- iD-piperazinil]-metil)-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon előállítása
A 4. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a 4. lépésben N’-terc-butil-(4aS,8aS)-(dekahidroizokinolin)-3(S)-karboxamid helyett 4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazint alkalmazva a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
2. lépés: 2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-f l-[4-karbo- benzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánsav előállítása
A 4. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de az 5. lépésben a dihidro-5(S)-{2-[3(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-(dekahidro-izokinolin)-il]-metil}-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon helyett dihidro-5(S)-{ 1-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]-metil}-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
3. lépés: N-r4(S)-3,4-dihidro-lH-benzo-tiopiranil)1-2(R)-fenil-metiI-4(S)-
-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-{ l-H-karbobenzil-oxi^íSj-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinilll-pentánamid előállítása ml DMF-ben feloldjuk a nyers termékként kapott 2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-{l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]} -pentánsavat, valamint 1 mólekvivalens EDC-t, 1 mólekvivalens HOBT-t és 1 mólekvivalens 4(S)-amino-3,4-dihidro-lH-benzo-tiopiránt. A kapott oldat pH-értékét trietil-amin adagolásával 8,5-9,0 közötti értékre állítjuk be. A reakcióelegyet 18 órán át állni hagy ι τ juk, majd szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 10 tömeg%-os vizes citromsav-oldatban, majd a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A kapott maradékot kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. lépés: N-r4(S)-3,4-dihidro-lH-benzo-tiopiranil)-2(R)-fenil-metil-4(S)-
-hidroxi]-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]) -pentánamid előállítása
A 3. lépésben kapott terméket 1 ml THF-ben feloldjuk, majd az oldathoz 1 ml, 1 molos tetrabutil-aminónium-fluorid THF-es oldatát adjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. lépés: N-[4(S)-3,4-dihidro-lH-2,2-dioxo-benzo-tiopiranil)]-2(R)-fenil-
-metil-4(S)-hidroxi-5-f l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-N,-(terc-butil-karbamoiD-piperazinillI-pentánamid előállítása
A 4. lépésben kapott vegyületet feloldjuk metanol/víz (1 : 1) elegyében. Az oldathoz 10 mólekvivalens OXONE-t adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakció végén a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatot vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
11. példa N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indaiiil]-2(R)-[{4-r(2-hidi'oxi)-etoxi]-fenill-iiietil]-4(S)-hidroxi-5-{ 2-r3(S)-N,-(terc-butil-karbainoíl)-(4aS,8aS)-dekahidi oizokinolin]-il)-pentánaniid előállítása • · ·
1. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-{[4-(2-allil-oxi)-fenil]-metill-
-4(S)-hidroxi]-5-{2-[3(S)-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il| -pentánamid előállítása
Dioxánban oldott N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-[4-(hidroxi-fenil)-metil]-4(S)-hidroxi]-5-{2-[3(S)-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamidhoz 6 mólekvivalens allil-bromidot és 6 mólekvivalens cézium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyből a csapadékot kiszűrjük, a dioxán eltávolításával a reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
2. lépés: N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-r(2-hidroxi)-etoxi1-fe- nill-metil]-4(S)-hidroxi]-5-f2-[3(S)-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamid előállítása
Az 1. lépésben kapott terméket metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 1 mólekvivalens p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet -78 °C hőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyen ózont buborékoltatunk át mindaddig, amíg a reakcióelegy kék színű. A lombikot ezután nitrogénnel átöblítjük a feleslegben lévő ózon eltávolítására, majd a reakcióelegybe feleslegben lévő nátrium-bór-hidrid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyből a metanolt forgó evaporációs berendezésen eltávolítjuk, és a vizes maradékot etil-acetáttal mossuk, a szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
< >
12. példa N-[2(R)-hidr()XÍ-l(S)-indanil]-2(R)-[|4-F(2-hidroxi)-etoxi]-feniI]-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-f4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]]-pentánamid előállítása
A 11. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de a N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-4(S)-hidroxi]-5-{2-[3(S)-(terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il} -pentánamid helyett N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-4(S)-hidroxi]-5-{ l-[4-karbobenzil-oxi-2(S)-(terc-butil-karbamoil)-piperazinilj-pentánamidot alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa N-r2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-r{2-r(4-morfolinil)-etoxi1-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-f 2-r3(S)-N’-terc-butiI-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il)-pentánamid előállítása
N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-[(4-hidroxi-fenil)-metil]-4(S)-hidroxi-5-{2-[3(S)-N’-terc-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizokinolin]-il}-pentánamidot dioxiánban feloldunk, majd az oldathoz 6 mólekvivalens klór-etil-morfolint és 6 mólekvivalens cézium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció végén a csapadékot kiszűrjük, a dioxánt szárazra pároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
14. példa N-[2(R)-hidr()XÍ-l(S)-indanil]-2(R)-[{4-í2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenil}-metil]-4(S)-hidroxi-5-{ l-í4-karbobenzil-oxi-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil] }-pentánamid előállítása
N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-[(4-hidroxi-fenil)-met il]-4(S)-hidroxi-5-{ l-[4-karbobenzíl-oxi-2(S)-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}• ·· · ·· · t · φ e · ··· ·· ··« * 81
-pentánamidot dioxiánban feloldunk, majd az oldathoz 6 mólekvivalens klór-etil-morfolint és 6 mólekvivalens cézium-karbonátot adunk. A kapott reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakció végén a csapadékot kiszűrjük, a dioxánt szárazra pároljuk és a maradékot vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
15. példa N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-[ l-|4-(3-piridiI-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoir)-piperazinil]}-pentánamid előállítása
1. lépés: Dihidro-5(S)-r(trifluor-metánszulfonil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon előállítása
18,4 g (89,2 mmol) dihidro-5(S)-(hidroxi-metil)-3(R)-fenil-metil-3(2H)-füranont és 350 ml diklór-metánt tartalmazó oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtünk, majd az oldatba 13,51 ml (115,98 mmol) 2,6-lutidint adunk és ezt követően 16,51 ml (98,1 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 300 ml jég/sóoldat elegyébe öntjük, és 0,5 órán át kevertetjük. A vizes réteget ezután 3 x 150 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázist 2 x 75 ml, 10 tömeg%-os sósavoldattal, 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, szűrjük, majd bepároljuk. A szilárd maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [120 x 150 mm-es oszlop, gradiens elúció hexán/EtOAc (4 : 1) -> (3 : 1) és a cím szerinti vegyületet kapjuk, olvadáspont: 53-54 °C.
• ·· · ·· ·· • · · · · • · · · ♦ · · * · ♦ · · · * ' 82
2. lépés: 4-(1 ,l-dimetil-etil)-l-(fenil-metil)-l ,2(S),4-piperazin-trikarboxilát előállítása
A cím szerinti vegyületet a következő irodalmi helyen ismertetett eljárással állítottuk elő: Bigge, C. F.; Hays, S. J.; Novak, P. M.; Drummond, J. T.; Johnson, G.; Bobovski, T. P.: Tetrahedron Lett., 30, 5193 (1989), kiindulási anyagként 2(S)-piperazin-karbonsavat alkalmazva (lásd Felder, E.; Maffei, S.; Pietra, S.; Pitre, D.: Helv. Chim. Acta, 117, 888 (1960).
3. lépés: N-terc-butil-4-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino)-1 -(fenil-metil-
-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-karboxamid előállítása
9,90 g (27,16 mmol) 4-( 1,1 -dimetil-etil)-1 -(fenil-metil)-1,2(S),4-piperazin-trikarboxilátot feloldunk 75 ml DMF-ben, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük és 5,73 g (29,88 mmol) EDC-t, 4,03 g (29,88 mmol) HOBT-t, 3,14 ml (29,88 mmol) terc-butil-amint és végül 4,16 ml (29,88 mmol) trietil-amint adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegy térfogatát felére csökkentjük. A reakcióelegyet ezután 600 ml EtOAc-val hígítjuk, majd 2 x 75 ml, 10 tömeg%-os sósavoldattal, 1 x 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 x 75 ml vízzel és 1 x 50 ml sóoldattal mossuk. A vizes fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot EtOAc/hexán (1:2) eleggyel trituráljuk és szűrjük. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. Olvadáspont: 134-135 °C.
4. lépés: N-terc-butil-4-(l,l-dimetil-eto.xi-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-
-karboxamid előállítása
1,20 g (2,86 mmol) N-terc-butil-4-(l ,1-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-l-(fenil-metil-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-karboxamidot és 1,1 g (0,086 mmol) 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort tartalmazó reakcióelegyhez 15 ml metanolt adunk. A reakcióedénybe hidrogént adagolunk és a reakcióelegyet 2 órán át kevertetjiik. A reakcióele83 gyet ezután celiten átszűrjük, majd etanollal mossuk. Az oldószert vákuum alkalmazásával eltávolítjuk. A cím szerinti vegyületet habos anyag formájában kapjuk.
'H-NMR (300 MHz, CDC1J δ: 6,65 (széles r, 1H), 4,10 (in, 1H), 3,81 (széles r, 1H), 3,21 (dd, J = 18 és 7 Hz, 1H), 3,02-2,70 (m, 4H), 2,10-2,0 (széles r, 1H), 1,50 (s, 9H), 1,41 (s, 9H).
5. lépés: Dihidro-5(S)-r4-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino)l-2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]-metin-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanon előállítása
22,40 g (0,0662 mól) dihidro-5(S)-[(trifluor-metán-szulfonil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont (az 1. lépésben előállított) és 18,0 g (0,063 mól) n-terc-butil-4-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-karboxamidot feloldunk 180 ml izopropanolban, majd az oldathoz 11,53 ml (0,0662 mól) Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk. A reakcióelegyhez 2,5 óra múlva további 1,2 g dihidro-5(S)-[(trifluor-metán-szulfonil)-oxi-metil]-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont adunk. Vékonyrétegkromatográfiás módszer szerint a reakció 3,5 óra múlva teljes, a reakcióelegyet ekkor bepároljuk. Sűrű, olajos anyagot kapunk, amit 200 ml EtOAc/hexán (1:2) eleggyel triturálunk. Fehér színű, szilárd anyagot kapunk, amit kiszűrünk és eldobunk. Az olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [120 x 150 mm oszlop, gradiens elúció EtOAc/hexán (1 : 1) —> (2 : 1) -> (3 : 1) —> mint EtOAcJ. A cím szerinti vegyületet kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC10 δ: 7,34-7.17 (m. 5H), 6,31 (széles s, 1H), 4,38 (széles in, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 3,79 (széles m, 1H), 3,16 (dd, J = 13,6 és 4,4 Hz, 1H), 3,08-2,99 (m, 3H), 2,90-2,82 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 13,5 és 8,9 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,67-2,61 (in, 1H), 2,58-2,49 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,29 (s, 911).
6. lépés: 2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-| l-[4-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)l!-2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinill-pentánamid előállítása
25,50 g (52,50 mmol) dihidro-5(S)-[4-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)]-2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]-metil}-3(R)-fenil-metil-3(2H)-furanont feloldunk 120 ml DME-ben, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 60 ml vizet és 1,512 g (63,01 mmol) lítium-hidroxidot tartalmazó oldatot adunk hozzá. A reakciót 0,5 óra múlva 10 tömeg%-os sósavoldat adagolásával pH = 6 értékig kioltjuk, majd a reakcióelegyet vákuum alkalmazásával bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, majd 4 x 75 ml EtOAc-vel extraháljuk. A szerves fázist 1 x 20 ml vízzel, majd 1 x 20 ml sóoldattal mossuk. A vizes fázist 2 x 75 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. Sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A nyers terméket 100 ml DMF-ben feloldjuk, és az oldathoz 17,87 g (0,262 mól) imidazolt adunk. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 31,50 g (0,21 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet 20 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 10 ml metanol hozzáadásával a reakciót kioltjuk. A reakcióelegy térfogatát ezután felére csökkentjük. A reakcióelegybe 100 ml, pH = 7 értékű, pufferolt vizet adunk, majd a vizes fázist 4 x 100 ml EtOAc-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 2 x 50 ml, 10 tömeg%-os sósavoldattal, 3 x 75 ml vízzel, majd 1 x 50 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amit a következő lépésben közvetlenül felhasználunk.
«
7. lépés: N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanill-2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-di- metil-szilil-oxi)-5-( 1-(4-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil-amino)11-2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil1-pentánamid előállítása 27,0 g (0,0446 mól) 6. lépésben kapott nyers terméket feloldjuk
180 ml DMF-ben, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 8,98 g (0,0468 mól) EDC-t, 6,32 g (0,0468 mól) HOBt-t és 7,31 g (0,049 mól) amino-hidroxi-indánt adunk hozzá. A reakcióelegybe ezután 6,52 ml (0,0468 mól) trietil-amint adunk és a kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten, 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán át kevertetjük. A reakciót 500 ml EtOAc hozzáadásával kioltjuk. A szerves fázist 2 x 100 ml, 10 tömeg%-os sósavoldattal, 1 x 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 3 x 150 ml vízzel, és 1 x 75 ml sóoldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A cím szerinti vegyületet fehér színű, habos anyag formájában kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC1?) δ: 7,4-7,17 (m, 9H), 6,51 (széles s, 1H), 5,79 (széles s, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,23 (széles s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,07-2,78 (m, 8H), 3,65 (dd, J = 9,6 és 4,1 Hz, 1H), 2,56-2,44 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,0 és 4,5 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 1,79 (széles s, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,35 (s, 9H), 1,10 (s, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,12 (s, 3H), 0,08 (s, 3H).
8. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1-
-Γ4-( 1,1 -dimetil-etoxi-karbonil-amino)]} -2(S)-N-(terc-butil-karbamoiD-piperazinin-pentánamid előállítása
32,20 g (0,0437 mól) N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-5-{ 1-(4-( 1,1 -dimetil-ctoxi-karbonil-amino)]}-2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]-pentánamidhoz 437 ml (0,437 mól) tetrabutil-aininónium-fluoridot (1,0 molos TllF-es oldat, Aldrich) adunk. A kapott reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük, majd 200 ml
térfogatúra bepároljuk, és ezt követően 700 ml EtOAc-vel hígítjuk. A szerves oldatot 2 x 100 ml vízzel, 1 x 50 ml sóoldattal mossuk, majd a vizes rétegeket 2 x 200 ml EtOAc-vel visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A kapott olajos anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk (120 x 150 mm-es oszlop, gradiens elúció, CH2C12 : NH3-mal telített CHC13 : metanol elegygyel, amiben a metanol-tartalom 1 térfogat% —> 1,5 térfogat% -^· 2 térfogat% mennyiségű). A cím szerinti vegyületet fehér színű, habos anyag formájában kapjuk.
‘H-NMR (400 MHz, CPC13) δ: 7,31-7,11 (m, 9H), 6,41 (széles s, 1H), 6,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 8,6 és 4,7 Hz, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,83-3,82 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,22-3,19 (m, 2H), 3,03-2,78 (m, 8H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,04-2,02 (m, 1H), 1,57-1,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H).
9. lépés: N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1-r2(S)-N-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil11-pentánamid előállítása
21,15 g (0,034 mól) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-(hidroxi)-5-{ l-[4-(l,l-dimetil-etoxi-karbonil-amino)]}-2(S)-N-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil]-pentánamidot feloldunk 350 ml diklór-metánban, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldatba 22,43 ml (0,204 mól) 2,6-lutidint, majd 5 perc alatt 32,85 ml (0,170 mól) trimetil-szilil-triftalátot adunk. A reakciót 0,5 óra múlva 80 ml, 10 tömeg%-os sósavoldat adagolásával kioltjuk, és a reakcióelegyet 0,5 órán át kevertetjük. A reakcióelegybe ezután 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, majd pH = 8 értékig szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A vizes fázist 4 x 100 ml EtOAc-vel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 1 x 50 ml vízzel és 1 x 75 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist » *
magnézium-szulfáton vízmentesitjük, majd bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (120 x 150 mm-es oszlop, gradiens elúció, CH2C12 : NH.-mal telített CHC13 : metanol eleggyel, amiben a metanol-tartalom 2 térfogat% 3 térfogat% 4 térfogat% —> 5 térfogat% —> 6 térfogat% -> 10 térfogat% mennyiségű). A cím szerinti vegyületet fehér színű, habos anyag formájában kapjuk.
'H-NMR (400 MHz, CDC1Q δ: 7,53 (s, 1H), 7,29-7,09 (m, 9H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 8,2 és 4,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J - 4,7 és 4,03 Hz, 1H), 4,25-4,00 (széles s, 1H), 3,83-3,81 (m, 1H), 3,03-2,88 (m, 4H), 2,82-2,73 (m, 7H), 2,50-1,60 (széles s, 2H), 2,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32-2,29 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
10. lépés: N-(2(R)-hidroxi-l(S)-indanill-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1-r4-(3-piridil-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinill}-pentánamid előállítása
10,0 g (0,019 mól) N-[2(R)-hidroxi-l(S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-(hidroxi)-5-{ l-[2(S)-N-(terc-butil-karboxamido)-piperazinil]}-pentánamidot és 3,45 g (0,021 mól) 3-pikolil-kloridot feloldunk 40 ml DMF-ben, majd az oldathoz 5,85 ml (0,042 mól) trietil-amint adunk. 3 óra elteltével a reakcióelegyhez további 0,313 g 3-pikolil-kloridot adunk. További 2 óra eltelte után a reakcióelegyet 400 ml EtOAc-vel hígítjuk, majd 3 x 75 ml vízzel és 1 x 100 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 ml EtOAc-vel trituráljuk. A kapott fehér színű csapadékot szűrjük és EtOAc-ből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspont: 167,5-168 °C.
16. példa
A 15. példában ismertetett eljárás szerint eljárva, de N-[2(R)-hidroxi-1 (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{l-[2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamid helyett (i) vegyületet alkalmazva és a 10.
lépésben alkalmazott 3-pikolil-klorid helyett (ii) alkilezőszert alkalmazva a következő (iii) képletü és az alábbiakban meghatározott R1 és X szubsztituenseket tartalmazó vegyületeket állítottuk elő.
N ···· • · · · * · · •4 ··« • · · • ·· • 4
Cl • * • ·
R1 Ph^/O^CH2-
_x
I
Cl
Cl
Cl
Cl
R1t folyt· x, folyt..
YX
Cl
R1t folytx, folyt..
Cl
Cl
Cl
Cl
R1( folyt.
X, folyt..
Br
Br
Br
Br
Cl • «
X, folyt-.
R,, folyt..
Ph
Br NaBH4
MeOH
Br
Br
Br
X, folyt..
R1t folyt-
r1, folyt·.
X, folyt..
Cl
Cl
Cl
Br rrA
R,, folyt..
X, folyt..
Br
Br
Cl
Br
100
17. példa Dihidr()-5(S)-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-3(2H)-furanon előállítása
3,00 g (25,8 mmol) dihidro-5(S)-(hidroxi-metil)-2(3H)-furanont feloldunk 25 ml diklór-metánban, majd az oldathoz 3,51 g (51,6 mmol) imidazolt, majd 4,67 g (31,0 mmol) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertetjük, majd a reakciót 2 ml metanol adagolásával kioltjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, majd a kapott olajos anyagot 150 ml dietil-éterrel hígítjuk. A szerves oldatot 2 x 10 ml, 5 tömeg%-os sósavoldattal, 1 x 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 x 10 ml vízzel és 1 x 10 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük, majd bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [oszlop 40 x 150 mm, gradiens elúció, hexán/etil-acetát (5 : 1) -> (4 : 1)]. A cím szerinti vegyületet kapjuk tiszta, olajos anyag formájában.
'H-NMR (300 MHz, CPC13) δ: 4.68-4,60 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 3,3 és 11,3 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 3,2 és 5411,3 Hz, 1H), 2,71-2,45 (m, 2H), 2,35-2,16 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,10 (s, 3H), 0,09 (s, 3H).
18. példa N-[2(R)-hidroxi-l(S)-índanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-hidroxi-5-{ 1-(4-(4-bróm-2-tiofén-metil)-2(S)-N’-(terc-butil-karbanioil)-piperazinil])-pentánamid előállítása
0,4 ml metanolban feloldunk 50 mg (0,096 mmol), a 15. példa 9. lépése szerint előállított N-[2(R)-hidroxi-l (S)-indanil]-2(R)-fenil-metil-4(S)-(hidroxi)-5-{l-[2(S)-N’-(terc-butil-karbamoil)-piperazinil]}-pentánamidot, majd az oldathoz 27,5 mg (0,144 mmol) 4-bróm-2-tiofén-karbaldehidet, 9,0 mg (0,144 mmol) nátrium-ciano-bórhidridet, majd pH 6 értékig ecetsavat adagolunk. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 8 órán át kevertet••·· ·· ·· • · · · · • · · · · · · ιοί ·..··..··..·· jük. majd a reakciót 0,5 ml In sósavoldat adagolásával kioltjuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, majd a kapott fehér színű, szilárd anyagot 50 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd 1 x 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1 x 5 ml vízzel, majd 1 x 5 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot flash-kromatográfiás oszlopon kromatografáljuk (15 x 150 mm oszlop, gradiens elúció diklór-metán/NH3-mal telített kloroform/metanol (69 : 30 : 1) -> (67 : 30 : 3). 40,3 g (hozam: 60 %) tennéket kapunk tiszta, olajos anyag formájában. Az analitikai mintát etil-acetáttal és hexánokkal végzett titrálással kapjuk.
Elemanalízis a C35H45N4O4BrS x 0,4 mól H2O összegképletre: számított: C % = 59,63, H % = 6,55, N % = 7,95;
talált: C % = 59,66, H % - 6,45, N % = 7,86.
19. példa
Lényegében a 18. példában ismertetett eljárás szerint járunk el, de különböző aldehideket (R’CHO) alkalmazva [lásd 4) reakcióvázlatot] a következőkben meghatározott (19p,) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületeket állítjuk elő:
• I «
R1
A 18. példa szerinti reduktív aminálási reakció alkalmazásával az alábbiakban meghatározott (I9p2) általános képletű vegyületek körébe - ahol a 2(R)-fenil-metil-csoport piridil-metil-csoporttal módosított - tartozó vegyületeket állítjuk elő.
• ·
103
« · * * · • * · · « * ··· ·« ·«· • · · · · · · *4·· » · »· »· • · · · * • 4 4 4 ·· · 4 ·
104
Az ismertetett példákat a találmány bemutatására szántuk, nyilvánvaló, hogy a bemutatott eljárások szokásos variáció, adaptáció, illetve módosításai a találmány tárgykörébe tartoznak.

Claims (9)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
1) hidroxilcsoport,
1)-N-,
Io
V-R1|| ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R1 jelentése a fentiekben megadott, ahol R1 jelentése A és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
1) hidroxilcsoport,
1) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
1) -Ν-,
Ο
V-R1 II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R1 jelentése A, és
Q hiányzik vagy jelentése -0-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
1) hidroxilcsoport,
1) hidrogénatom,
1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagú, heterociklusos csoportot alkot, ami legfeljebb egy további heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom -0-, -S- vagy -NR- lehet, xiii) arilcsoport, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORX)2, • · >< 137 ......
Ο xvi) -0-0(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több aminocsoporttal vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -O-[(CH2)mO]n-R vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált,
O xvii) -OC-R, vagy
O xviii) -OC-NH-CH2-(heterociklusos)-csoport, vagy
c) -[(CH2)mO]nCH3 vagy -[(CH2)mO]nH, ahol m és n értéke a fentiekben megadottakkal azonos,
1) -YR9 általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -O- vagy -NH-, és
R9 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iv) -NHSO2-aril- vagy -NHSO2-(dialkil-amino-aril)-cso- port,
v) -CH2OR, vi) 1-4 szénatomos alkilcsoport, • · · · • · ' Μ
136
Ο vii) -COR,
Ο viii) -CNR2.
ix) (b) vagy (c) általános képletű csoport,
O
x) -NHCR13, ahol R13 jelentése
A) -H,
B) 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
C) arilcsoport,
D) heterociklusos csoport, vagy
E) -NH-, -O- vagy -(CH2)n-, ahol n értéke 1, 2 vagy
1 2
J és J jelentése egymástól függetlenül
1)
1) -W-(CH2)m-NR6R7 általános képletű csoport, ahol
W jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, m értéke 2-5 és
R és R jelentése egymástól függetlenül
a) hidrogénatom
b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ii) -OH, vagy iii) -NR2,
c) R6 és R7 azonos vagy különböző és egymással kapcsolódik 5-7-tagú, heterociklusos csoport kialakítására, mint például morfolinocsoport, és ami további, legfeljebb két heteroatomot tartalmazhat a következő csoportokból:
R O
-N-, -0-, -S-, -S- vagy S02, és a heterociklusos csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy
d) aromás heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy ii) -NR?,
135
1) hidrogénatom,
1) -(CH2)r-R4, ahol r értéke 0-5,
1)-N-,
Io ν-R1II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R1 jelentése A, aminek jelentése
a) heterociklusos-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, ami egy vagy több következő csoporttal szubsztituált: oxocsoport, halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami
O O
II II
-C-O-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy -NH-C-(l-3 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált,
132
b) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal; vagy Boc csoporttal szubsztituált; vagy
c) karbociklusos c söpört, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált; és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy
1) hidrogénatom,
1) hidrogénatom,
1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagú, heterociklusos csoportot alkotnak, ami legfeljebb egy további heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom -O-, -S- vagy -NR- lehet, xiii) arilcsoport, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2, ···· ·· «4 «« • * ·» 4 · ♦ *· ·*\ ···
126
Ο xvi) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több aminocsoporttal vagy kvatemer aminocsoporttal szubsztituált, vagy -O-[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal, vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált,
O xvii) -OC-R, vagy
O xviii) -OC-NH-CH2-(heterociklusos)-csoport, vagy
c) -[(CH2)mO]nCH3 vagy -[(CH2)mO]nH, ahol m és n értéke a fentiekben megadottakkal azonos,
1) -YR9 általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -O- vagy -NH-, és
R9 jelentése
a) hidrogénatom,
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iv) -NHSO2-aril- vagy -NHSO2-(dialkil-amino-aril)-csoport,
v) -CH2OR, vi) 1-4 szénatomos alkilcsoport, •9 99 99
125
Ο vii) -COR,
Ο
II viii) -CNR2, ix) (b) vagy (c) általános képletű csoport,
O
x) -NHCR13, ahol R13 jelentése
A) -H,
B) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
C) arilcsoport,
D) heterociklusos csoport, vagy
E) -NH-, -O- vagy -(CH2)n-, ahol n értéke 1, 2 vagy
1) -CH(CH3)2,
1) -W-(CH2)m-NR6R7 általános képletű csoport, ahol
W jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, m értéke 2-5 és
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül
a) hidrogénatom
b) 1 -6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ii) -OH, vagy iii) -NR2,
1) hidrogénatom,
1) -(CH2)r-R4, ahol r értéke 0-5,
1 1 . 12·
1) halogénatom,
1 1 2
R jelentése a fentiekben R R jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R -höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
1)-N-,
IO
V-R1II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
1) hidroxilcsoport,
1) hidrogénatom,
1 9
R és R jelentése egymástól függetlenül:
1 17 ο
e) -O-C-O-[(CH2);rO]n-R, vagy
f) -(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy a (Π) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik kizártak, ahol a képletben
X jelentése -OH vagy -NH2;
Z jelentése -O, -S vagy -NH;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
1) hidrogénatom,
115 ” **
1-5 szénatomos alkilcsoport vagy együtt egy 5-7-tagú, heterociklusos csoportot alkot, ami legfeljebb egy további heteroatomot tartalmaz, amely heteroatom -0-, -S- vagy -NR- lehet, xiii) arilcsoport, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2,
O xvi) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több aminocsoporttal vagy kvatemer aminocsoporttal szubsztituált, vagy -0-[(CH2)m0]n-R általános képletü csoport, vagy -OP(O)(ORX)2),
O xvii) -OC-R, vagy
O xviii) -OC-NH-CH2-(heterociklusos)-csoport, vagy
c) -[(CH2)mO]nCH3 vagy -[(CH2)mO]nH, ahol m és n értéke a fentiekben megadottakkal azonos,
1) -YR9 általános képletű csoport, ahol
Y jelentése -O- vagy -NH-, és
R9 jelentése
113
a) hidrogénatom,
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, iv) -NHSO2-aril- vagy -NHSO2-(dialkil-amino-aril)-csoport,
v) -CH2OR, vi) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
O
II vii) -COR,
O viii) -CNR2, ix) (b) vagy (c) általános képletű csoport,
O
x) -NHCR13, ahol R13 jelentése
A) -H,
B) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
C) arilcsoport,
D) heterociklusos csoport, vagy
E) -NH-, -O- vagy -(CH2)n-, ahol n értéke 1, 2 vagy
1) -CH(CH3)2,
1) -W-(CH2)m-NR6R7 általános képletű csoport, ahol
W jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, m értéke 2-5 és
R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül
a) hidrogénatom
b) 1-6 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ii) -OH, vagy iii) -NR2,
112
c) R6 és R7 azonos vagy különböző és egymással kapcsolódik
1) hidrogénatom,
1) -(CH2)r-R4, ahol r értéke 0-5,
1) halogénatom,
1 2
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R!-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyűrűrendszer egy fenilgyűrűvel kondenzált és a fenilgyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
1) -Ν-,
Ο
V-R1 II ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol
R jelentése a fentiekben R R jelentésétől független jelentésénél megadott, és nem kapcsolódik R -höz, és
Q hiányzik vagy jelentése -O-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
1) hidroxilcsoport,
1) hidrogénatom,
1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben
X jelentése -OH vagy -NH2;
Z jelentése -O, -S vagy -NH;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R és R' jelentése egymástól függetlenül:
2) egy vagy több -OH-val szubsztituált 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy
145
2) -S(O)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
c) arilcsoport,
d) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
e) heterociklusos csoport, vagy
f) -NR2,
2) hidroxilcsoport,
2) -N- [(1-4 szénatomos alkenil)-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált],
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
c) arilcsoport,
d) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
e) heterociklusos csoport, vagy
f) -NR2,
2) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése
i) halogénatom, ii) -OR,
O
II iii) -CNR2, iv) -CH2NR2,
v) -SO2NR2, vi) -NR2,
138 ο
vii) -NHCR, viii) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ix) fenilcsoport,
x) -CF3,
R xi) -N-SO2R, xii) -OP(O)(ORX)2, vagy xiii) -COR,
O
b) (1-4 szénatomos alkil)-NR2, vagy
O
c) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált;
2) -N(R’)2,
2)
2) -(CH2)q-NR6R7 általános képletű csoport, ahol q értéke 1-5 és R6 η
és R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, kivéve, hogy R6 és R7 jelentése hidrogénatomtól vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
2) (1-4 szénatomos alkenil)-R4, vagy
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált,
e) -W-aril vagy -W-benzil-csoport, ahol W jelentése -0-, -Svagy -NH-,
f) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
g) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
O O
II II
-C-O-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal, -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
O
II
h) -NH-CO-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
130
Ο
i) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
j) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
k) -NR2,
l) -COOR vagy
m) -[(CH2)mO]nR, ahol m értéke 2-5 és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy
2. Az (1) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, ahol a képletben
X jelentése -OH vagy -NH2;
Z jelentése -O, -S vagy -NH;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
129
R és R' jelentése egymástól függetlenül:
2) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése
i) halogénatom, ii) -OR,
O
II iii) -CNR2, iv) -CH2NR2,
v) -SO2NR2,
127 »··· « •· ··· • · '· ·· vi) -NR2, o
vii) -NHCR, viii) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ix) fenilcsoport,
x) -CF3,
R xi) -N-SO2R, xii) -OP(O)(ORX)2, vagy xiii) -COR,
O
b) (1-4 szénatomos alkil)-NR2, vagy
O
c) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált;
2) -N(R’)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3), vagy
2) -(CH2)q-NR6R7 általános képletű csoport, ahol q értéke 1-5 és R6 és R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, kivéve, hogy R6 és Rz jelentése hidrogénatomtól vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
2) (1-4 szénatomos alkenil)-R4, vagy
2) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
2) -N-(heterociklusos)-csoport,
2) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport,
e) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
f) heterociklusos csoport, vagy
g) -NR2,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált,
e) -W-aril vagy -W-benzil-csoport, ahol W jelentése -0-, -Svagy -NH-,
f) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
g) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal • · • *
118 szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, vagy Boc csoporttal szubsztituált,
O
II
h) -NH-C0-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
i) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
j) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
k) -NR2,
l) -COOR vagy
m) -[(CH2)mO]nR, ahol m értéke 2-5 és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy
2) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése
i) halogénatom, ti) -OR,
O iii) -CNR2, ív) -CH2NR2,
v) -SO2NR2, vi) -NR2, o
II vii) -NHCR, viii) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ix) fenilcsoport,
x) -CF3,
R xi) -N-SO2R, xii) -OP(O)(ORX)2, vagy xiii) -COR,
O
b) (1-4 szénatomos alkil)-NR2, vagy
O
II
c) -O-C-(l -4 szénatomos alkilj-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvaterner aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 általános képletű csoporttal szubsztituált;
2) -N(R’)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3), vagy
2) -(CH2)q-NR6R7 általános képletű csoport, ahol q értéke 1-5 és R6 és R jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, kivéve, hogy
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
2) (1-4 szénatomos alkenil)-R4, vagy
2) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
2) -N-(heterociklusos)-csoport,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
108
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport,
e) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
f) heterociklusos csoport, vagy
g) -nr2,
2) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
d) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált,
e) -W-aril vagy -W-benzil-csoport, ahol W jelentése -O-, -Svagy -NH-,
f) 5-7-tagú cikloalkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) halogénatom, ii) hidroxilcsoport, iii) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, vagy iv) arilcsoport,
g) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, 1-4 ·«·· · *· ·· » * F · · • ··· ·· «··
106 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal,
O O
-C-O-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal, -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
O
II
h) -NH-CO-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
i) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
j) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
k) -NR2,
l) -COOR vagy
m) -[(CH2)mO]nR, ahol m értéke 2-5 és n értéke 0, 1, 2 vagy 3, vagy
3) (e) képletű csoport;
J1 jelentése -NH-(l-4 szénatomos alkilj-csoport; és
J2 jelentése (f) vagy (g) képletű csoport.
3) -0-,
R jelentése benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) hidroxilcsoport,
b) -NO2 vagy -NR2,
c) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
d) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
e) -CNR2,
II o
f) -ch2nr2, o
II
g) -ch2nhcr,
h) -cf3, o
II
i) -NHCR,
j) -NRSO2R,
k) -OP(O)(ORx)2 vagy ·«· <·* ·♦ ·* • * · · · * · ·· ·· ··· • · · · · · ·
144
i) -R?;
és B szubsztituens nincs jelen.
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
O
II
3) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
3) -S(0) -, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
O
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R és R* egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagű monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
3) heterociklusos csoport, ahol a gyűrű vagy gyűrűk szubsztituálatlan(ok) vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált(ak):
a) R14 csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -O-(l-4 szénatomos alkenil)-csoport,
c) fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,
O
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -OP(O)(0Rx)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal szubsztituált;
O
c) -O-C-O[(CH2)inO]n-R, vagy • · • ·
139
3) -NRi0Rn, ahol R10 és R11 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, vagy
3, és szubsztituált a következő csoportokkal:
I) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, vagy
Π) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, xi) -NR3 A\ ahol A’jelentése egy ellenion, xii) -NR10Rn, ahol R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő
3)
-CH(CH3)2,
-CH(CH3)(CH2CH3), vagy fenilcsoport;
3) benzo-furil-, indolil-, aza-cikloalkil-, aza-biciklo(7-l 1 szénatomos cikloalkil)- vagy benzo-piperidinil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
B szubsztituens nincs jelen, vagy jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése
3) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport, r
133
3) (1-4 szénatomos alkinil)-R4,
R4 jelentése
3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyűrűrendszer egy fenilgyűrűvel kondenzált és a fenilgyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több -NHR1 általános képletü csoporttal, ahol R1 jelentése A, szubsztituált;
R jelentése
3) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
O
II
g) -cnr2,
h) -CH2NR2,
O
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF3, o
l) -NHCR,
m) aril-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport.
I >*
131
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORX)2 vagy
q) -R5, ahol R5 jelentése az alábbiakban meghatározottakkal azonos; vagy
3) heterociklusos csoport, ahol a gyűrű vagy gyűrűk szubsztituálatlan(ok) vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált(ak):
a) R14 csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -0-(1-4 szénatomos alkenil)-csoport,
c) fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvaterner aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 vagy -O[(CH:),nO]n-R általános képletű csoporttal szubsztituált;
128
Ο
e) -O-C-O[(CH2)mO]n-R, vagy
3) -NRIOR, ahol R10 és R11 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, vagy
3, és szubsztituált a következő csoportokkal:
I) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, vagy
Π) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, xi) -NR3 +A’, ahol A’jelentése egy ellenion, xii) -NR10R, ahol R,C ' és R11 jelentése azonos vagy eltérő
3) fenilcsoport;
J és J jelentése egymástól függetlenül
3) benzo-furil-, indolil-, aza-cikloalkil-, aza-biciklo(7-l 1 szénatomos cikloalkil)- vagy benzo-piperidinil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
B szubsztituens nincs jelen, vagy jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése
3) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport, « ·
3) (1-4 szénatomos alkinil)-R4,
R4 jelentése
3) hidroxilcsoport,
3) -N- [(1-4 szénatomos alkenilj-csoport, ami szubsztituálatlan vagy árucsoporttal szubsztituált], • « ·
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
120
Ο
II
3) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
O
II
g) -cnr2,
h) -CH2NR2,
O
II
i) -ch2nhcr,
j) -CN,
k) -CF„
119
o I) -NHCR, m) aril-(l -3 szénatomos alkoxi)-csoport. n) arilcsoport, o) -NRSO2R, P) -OP(O)(ORx)2 vagy q) -R5, vagy
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyururendszert alkotnak, amely az R^hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
3) heterociklusos csoport, ahol a gyűrű vagy gyűrűk szubsztituálatlan(ok) vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált(ak):
a) R14 csoport, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -O-(l-4 szénatomos alkenil)-csoport,
c) fenil-(l -4 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal vagy -OP(O)(ORX)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal szubsztituált;
O
e) -O-C-O[(CH2)mO]n-R, vagy
3) -NRIOR, ahol R10 és R11 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos, vagy
3, és szubsztituált a következő csoportokkal:
I) 1-4 szénatomos alkilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több aril- vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált, vagy
II) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy heterociklusos csoporttal szubsztituált,
114 xi) -NR3 A’, ahol A’jelentése egy ellenion, xii) -NRIOR, ahol R1() és R11 jelentése azonos vagy eltérő
3) fenilcsoport;
.J és J jelentése egymástól függetlenül
3) benzo-furil-, indolil-, aza-cikloalkil-, aza-biciklo(7-l 1 szénatomos cikloalkil)- vagy benzo-piperidinil-csoport, ami szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált;
B szubsztituens nincs jelen, vagy jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése
3) adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált, 5-10 szénatomos cikloalkilcsoport,
3) (1-4 szénatomos alkinil)-R4,
R jelentése
3) hidroxilcsoport,
3) -N- [(1-4 szénatomos alkenil)-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált],
3) 1-3 szénatomos alkoxicsoport,
O
3) arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
O
g) -CNR2,
h) -CH2NR2,
O
II
i) -ClljNHCR, tt· »«*
j) -CN,
k) -CF3,
O
II
l) -NHCR,
m) aril-( 1 -3 szénatomos alkoxij-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORx)2 vagy
q) -R5, ahol R5 jelentése az alábbiakban meghatározottakkal azonos; vagy
4) -NH-CO(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
R és R' egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely
A142 az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
4) -NHR1, ahol R1 jelentése A.
4) -0-, vagy
R és R* egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrurendszert alkot, amely az R]-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyűrűrendszer egy fenilgyűrűvel kondenzált és a fenilgyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
4) -NH-CO(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
II
4) 5-7-tagú karbociklusos gyűrű vagy 7-10-tagú, biciklusos, karbociklusos gyűrű, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2^ 5-16 szénatomos alkil-, piridilcsoport,
O
II (CH2)„NR-(CH2)n-NR2, -(CH2)„-C-OR, -[(CH2)mO]„-R, kinuklidiniumil-csoport, ami szubsztituált R-rel, piperazin-(1-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport, ami egyszer vagy többször szubsztituált R-rel, vagy morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport,
O
II
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal szubsztituált, vagy -OP(0)(ORX)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletű csoporttal;
O
e) -O-C-O-[(CH2)mO]n-R, vagy
f) -(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport.
4) (d) általános képletű csoport, ahol Y, R9 és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
R12 jelentése
4) 6-10 szénatomos arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
g) -CNR2,
II o
h) -CH2NR2,
O
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3, o
II
l) -NHCR,
m) aril-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORX)2 vagy
q) -R5, ahol R5 jelentése az alábbiakban megadottakkal azonos; vagy
4) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
4) 5-7-tagú karbociklusos gyűrű vagy 7-10-tagú, biciklusos, karbociklusos gyűrű, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2, 5-16 szénatomos alkil-, piridilcsoport,
O
II (CH2)„NR-(CH,)„-NR2, -(CH2)„-C-OR, -[(CH2)„O]„-R, kinuklidiniumil-csoport, ami szubsztituált R-rel, piperazin-(1-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport, ami egyszer vagy többször szubsztituált R-rel, vagy morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport,
O
II
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvatemer aminocsoporttal szubsztituált, vagy -OP(0)(ORx)2 vagy -O[(CH2)mO]n-R általános képletü csoporttal szubsztituált;
O
e) -O-C-O-[(CH2)inO]n-R, vagy
f) -(1-4 szénatomos alkil)-fenil-csoport.
4) (d) általános képletű csoport, ahol Y, R9 és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
R12 jelentése
4) 6-10 szénatomos arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
g) -CNR2, o
h) -CH2NR2,
O
II
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3, o
l) -NHCR,
m) aril-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRS02R,
p) -OP(O)(ORx)2 vagy
q) -R5, ahol R5 jelentése az alábbiakban megadottakkal azonos; vagy
4) 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
4) -Ν-
SO2-(l-4 szénatomos alkenil)-csoport, ami szubsztituálatlan vagy árucsoporttal szubsztituált,
4) -NH-CO(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
4) 5-7-tagú karbociklusos gyűrű vagy 7-10-tagú, biciklusos, karbociklusos gyűrű, ahol a karbociklusos gyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) R14, ahol R14 jelentése a fentiekben megadottakkal azonos,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2> 5-16 szénatomos alkil-, piridilcsoport,
O (CH2)„NR-(CH2)„-NR2, -(CH2)n-C-OR, -[(CH2)mO]„-R, kinuklidiniumil-csoport, ami szubsztituált R-rel, piperazin-(1-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport, ami egyszer vagy többször szubsztituált R-rel, vagy morfolino-(l-4 szénatomos alkil)-benzil-csoport,
O
d) -O-C-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ami egy vagy több amino- vagy kvaterner aminocsoporttal szubsztituált, vagy -OP(0)(ORx)2 vagy -O[(CH2)niO]n-R általános képletű csoporttal;
• · ·
4) (d) általános képletü csoport, ahol Y, RJ és n jelentése a fentiekben megadottakkal azonos; és
R12 jelentése
4) 6-10 szénatomos arilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) hidroxilcsoport,
c) -NO2 vagy -NR2,
d) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
e) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több -OH vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
f) -COOR,
g) -cnr2, o
h) -CH2NR2,
O
II
i) -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3, o
l) -NHCR,
m) aril-(l-3 szénatomos alkoxi)-csoport,
n) arilcsoport,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O)(ORx)2 vagy
q) -R^, ahol R5 jelentése az alábbiakban megadottakkal azonos; vagy
4) 1-4 szénatomos alkilcsoport,
110
4) -N-
SO2-(l-4 szénatomos alkenil)-csoport, ami szubsztituálatlan vagy arilcsoporttal szubsztituált,
4) -NH-CO(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
O
4) heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, halogénatommal, aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy Boc csoporttal szubsztituált,
5. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X jelentése -OH;
Z jelentése -Ο;
R1 és R' egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkotnak, amely az R*-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy -W-arilcsoporttal vagy -W-C-arilcsoporttal
II szubsztituált; vagy O
R és R' egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkot, ami az R!-hez kapcsolódó nitrogénatomból és 1-8 szénatomból, valamint egy -N-,
I o
V-R1 csoportból áll, || ahol V nincs jelen vagy jelentése -C-Q- vagy -SO2-Q-, ahol R1 jelentése a fentiekben megadott, ahol R1 jelentése A, és
Q hiányzik vagy jelentése -0-, -NR- vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos csoport,
R3 jelentése benzilcsoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
5) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, ami 1-3 heteroatomot tartalmaz, amely N, O és S lehet és ami szubsztitur ’ λ
134 álatlan vagy R -tel és adott esetben egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
Rx jelentése H vagy arilcsoport;
R5 jelentése
5) karbociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal
- amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyururendszert alkot, amely az R^hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
5) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, ami 1-3 heteroatomot tartalmaz, amely N, O és S lehet és ami szubsztitu-
123 álatlan vagy R5-tel és adott esetben egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
Rx jelentése H vagy arilcsoport;
R5 jelentése
5) -NHR , ahol R jelentése a fentiekben R R jelentésétől független jelentésénél megadott és nem kapcsolódik R?-höz vagy
5) -S(O)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
5-7-tagú, heterociklusos csoport kialakítására, mint például morfolinocsoport, és ami további, legfeljebb két heteroatomot tartalmazhat a következő csoportokból:
R O
-N-, -O-, -S-, -S- vagy SO2, és a heterociklusos csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy
d) aromás heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ii) -NR2,
5) monociklusos vagy biciklusos heterociklusos csoport, ami 1-3 heteroatomot tartalmaz, amely N, O és S lehet és ami szubsztituálatlan vagy R5-tel és adott esetben egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
a) halogénatom,
b) 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy
c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport;
Rx jelentése H vagy arilcsoport;
R5 jelentése
5) -NHR1, ahol R1 jelentése a fentiekben R1 R jelentésétől fúggetlen jelentésénél megadott és nem kapcsolódik R -höz vagy
5) -S(O)p-, ahol p értéke 0, 1 vagy 2, vagy
5) -NH-C-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
5) karbociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több halogénatommal, aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált,
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyürürendszert alkotnak, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz és ami szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
6. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy egy
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
6 7
c) R és R azonos vagy különböző és egymással kapcsolódik 5-7-tagú, heterociklusos csoport kialakítására, mint például morfolinocsoport, és ami további, legfeljebb két heteroatomot tartalmazhat a következő csoportokból:
R O
-N-, -O-, -S-, -S- vagy SO2, és a heterociklusos csoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy
d) aromás heterociklusos csoport, ami szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
i) 1 -4 szénatomos alkilcsoport, vagy ii) -NR2,
124
6) -NH-(heterociklusos)-csoport,
R3 jelentése
6) -O-, vagy
R és R“ egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az Rl szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyurűrendszert alkot, amely az R’-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 2-9 szénatomot tartalmaz, ahol a telített gyururendszer egy fenilgyuruvel kondenzált és a fenilgyűrű szubsztituálatlan vagy egy vagy több következő csoporttal szubsztituált:
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
6 7
R és R jelentése hidrogénatomtól vagy szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő, vagy
6) -NH-(heterociklusos)-csoport,
R3 jelentése
6) -O-, vagy
6) -NH-SO2-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,
7. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények AIDS kezelési, HIV-fertőzés megelőzési, HIV-fertőzés kezelési vagy HÍV proteáz gátlási alkalmazásra.
7) -W-arilcsoport, vagy
7) -W-arilcsoport, vagy
7) heterociklusos csoport,
7) heterociklusos csoport,
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek AIDS kezelési, HIV-fertőzés megelőzési vagy HIV-fertőzés kezelési alkalmazásra.
8) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése -O-, -S- vagy -NH-; vagy
II o
R és R egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyűrűrendszert alkot, amely az • ·· · * · · · · · • · * · · • ··· · ♦ ·«· • · · 4 · · · r 9143
R‘-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és
Λ • szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
8) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése -0-, -S- vagy -NH-; vagy
II o
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódik oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyüríírendszert alkot, amely az R]-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
Λ
141 ·· · · ·· • · • · · ·
8) -W-arilcsoport, vagy
9) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése a fentiekben megadottakkal
O azonos; vagy
R1 és R2 egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyururendszert alkot, amely az R*-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
8) -W-arilcsoport, vagy
9) -W-C-arilcsoport, ahol W jelentése a fentiekben megadottakkal
O azonos; vagy
R és R egymáshoz kapcsolódhat oly módon, hogy a nitrogénatommal - amelyhez az R1 szubsztituens kapcsolódik - együtt egy 3-10-tagú monociklusos vagy biciklusos telített gyürűrendszert alkot, amely az R'-hez kapcsolódó nitrogénatomot és 1-8 szénatomot tartalmaz és szubsztituálatlan vagy a következő csoportokkal szubsztituált:
109
9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása AIDS kezelésére, HIV-fertőzés megelőzésére vagy HIV-fertőzés kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU9503170A 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids HUT73135A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/059,038 US5413999A (en) 1991-11-08 1993-05-07 HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9503170D0 HU9503170D0 (en) 1996-01-29
HUT73135A true HUT73135A (en) 1996-06-28

Family

ID=22020419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503170A HUT73135A (en) 1993-05-07 1994-04-26 Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5413999A (hu)
EP (1) EP0696277A1 (hu)
JP (1) JPH08509980A (hu)
CN (2) CN1126469A (hu)
AU (1) AU676563B2 (hu)
BG (1) BG100114A (hu)
BR (1) BR9406576A (hu)
CA (1) CA2161334A1 (hu)
CZ (1) CZ290095A3 (hu)
FI (1) FI955315A (hu)
HR (1) HRP940286A2 (hu)
HU (1) HUT73135A (hu)
IL (1) IL109503A0 (hu)
MX (1) MX9403380A (hu)
NO (1) NO954427L (hu)
PL (1) PL311635A1 (hu)
SK (1) SK136395A3 (hu)
TW (1) TW256830B (hu)
WO (1) WO1994026717A1 (hu)
ZA (1) ZA943104B (hu)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5717097A (en) * 1991-11-08 1998-02-10 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
CZ288312B6 (en) * 1993-12-15 2001-05-16 Merck & Co Inc HIV-protease inhibitors and pharmaceutical preparations in which they are comprised
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
CA2186023C (en) * 1994-04-20 2006-11-07 Walter Brieden Process for preparing 2-piperazine carboxylic acid derivatives
US5489685A (en) * 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
EP0710652B1 (en) * 1994-11-04 1998-03-04 Yamakawa Chemical Industry Co., Ltd. Process for preparing optically active piperazine derivatives and intermediates for preparation
PT805803E (pt) * 1995-01-23 2003-03-31 Lonza Ag Processo para a producao de amidas de acido 1,4,5,6-tetra-hidropirazino-2-carboxilico
US6689761B1 (en) * 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
JP3665976B2 (ja) * 1995-06-29 2005-06-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
GB2307683A (en) * 1995-10-31 1997-06-04 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2279669A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Enzo Therapeutics, Inc. Property effecting and/or property exhibiting constructs for the expression of non-native nucleic acid processing components for therapeutic and diagnostic uses
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5811462A (en) * 1996-05-02 1998-09-22 Merck & Co., Inc. HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
AU711713B2 (en) * 1996-05-02 1999-10-21 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5846978A (en) * 1996-05-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5783709A (en) * 1996-10-31 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Stereoselective process for making substituted amino acid derivatives
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6645961B1 (en) * 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
EP0988042B1 (en) 1997-04-15 2008-01-09 Advanced Viral Research Corp. Combination of product r and an antiviral agent in the therapy of hiv infections
US5981759A (en) * 1997-06-20 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Process for indinavir intermediate
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
GB2336841A (en) 1998-04-28 1999-11-03 Merck & Co Inc Preparation of cis-(is,2r)-indanediol by the microbial reduction of 1,2-indanedione
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
MXPA00012842A (es) * 1998-06-24 2004-06-22 Univ Emory Uso de 3'-azido-2',3'-didesoxiuridina en combinacion de drogas adicionales contra el vih para la manufactura de un medicamento para el tratamiento del vih.
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB2341385A (en) 1998-09-14 2000-03-15 Merck & Co Inc Recovery of iodide from chemical process waste water
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1146904A4 (en) * 1999-02-03 2004-09-15 Franco Lori USE OF HYDROXY URINE AND AN INHIBITOR OF REVERSE TRANSCRIPTASE FOR INDUCING AUTOVACCATION BY AUTOLOGICAL HIV
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
EP1196609A2 (en) * 1999-06-28 2002-04-17 Oklahoma Medical Research Foundation Catalytically active recombinant memapsin and methods of use thereof
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
JP2003504383A (ja) * 1999-07-20 2003-02-04 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アルファ−ヒドロキシ−ガンマ−［［（炭素環式−又はヘテロ環式−置換）アミノ］カルボニル］アルカンアミド誘導体及びこれらの使用
NL1012825C2 (nl) * 1999-08-13 2001-02-23 Faculteit Geneeskunde Universi Farmaceuticum voor de behandeling van virale infecties in het bijzonder van het humane immunodeficiency virus (HIV).
US6642237B1 (en) 1999-11-24 2003-11-04 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides and uses thereof
BR0011864A (pt) 2000-01-19 2004-07-20 Abbott Lab Formulações farmacêuticas
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
JP2003531865A (ja) * 2000-04-28 2003-10-28 アメリカ合衆国 Ｄｎａおよびワクシニアウイルスベクターワクチンの組み合わせを用いた免疫原性の改善
AU2001259817A1 (en) 2000-05-04 2001-11-12 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The National Institutes Of Health Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6531617B2 (en) 2000-10-24 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing hydroxychomanones and cis-aminochromanols
WO2002057287A2 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7202092B2 (en) * 2001-07-13 2007-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Indinavir derivatives useful in immunoassay
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
AU2003216049B2 (en) * 2002-01-17 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Hydroxynaphthyridinone carboxamides useful as HIV integrase inhibitors
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
AU2003301841A1 (en) * 2002-05-01 2004-06-07 National Institutes Of Health Immunotherapy regimens in hiv-infected patients
HUE034389T2 (hu) 2002-05-16 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Egy HIV proteáz-inhibitor pszeudopolimorf formái
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
US7199240B2 (en) * 2002-12-11 2007-04-03 Merck & Co., Inc. Reductive alkylation of saturated cyclic amines
AU2005254057B2 (en) 2004-06-15 2011-02-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US8013006B2 (en) * 2004-07-14 2011-09-06 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
MX2007000762A (es) * 2004-07-22 2007-04-02 Ptc Therapeutics Inc Tienopiridinas para tratamientode hepatitis c.
HUE043207T2 (hu) 2004-07-27 2019-08-28 Gilead Sciences Inc HIV-gátló vegyületek foszfonát analógjai
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
JP2009505979A (ja) * 2005-08-10 2009-02-12 オクラホマ メディカル リサーチ ファンデーション アルツハイマー病の治療に使用するためのトランケート型メマプシン２
GB2443591B (en) * 2005-09-07 2010-04-28 Secr Defence Adjuvanted vaccine
GB0519871D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Secr Defence Immunogenic agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US8323664B2 (en) 2006-07-25 2012-12-04 The Secretary Of State For Defence Live vaccine strains of Francisella
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
AU2008226823B2 (en) 2007-03-12 2014-03-13 Nektar Therapeutics Oligomer-protease inhibitor conjugates
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
KR20100028656A (ko) * 2007-06-29 2010-03-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 치료 조성물 및 그의 용도
GB0718575D0 (en) * 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
WO2009042093A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
GB0720503D0 (en) * 2007-10-22 2007-11-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compound
US9095620B2 (en) * 2008-03-12 2015-08-04 Nektar Therapeutics Reagents
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
GB0900455D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Secr Defence Vaccine
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20130052221A1 (en) 2010-02-26 2013-02-28 The Govt. of the U.S, as represented by The Sec. of The Dept. of Health and Human Services Dna-protein vaccination protocols
WO2011153315A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
EP2576586B1 (en) 2010-06-04 2015-08-12 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012019003A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
WO2012055031A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Canada Inc. Hiv protease inhibitors
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
BR112013019419A2 (pt) 2011-01-31 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv
DK2670764T3 (en) 2011-01-31 2015-12-07 Bristol Myers Squibb Co C-28 AMINES OF MODIFIED C-3-BETULIN ACID DERIVATIVES AS ANTI-HUMIDITY INHIBITORS
US8685982B2 (en) 2011-04-12 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2609579T3 (es) 2011-08-29 2017-04-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados espiro de diamina bicíclica como inhibidores de la unión del VIH
EP2751119B1 (en) 2011-08-29 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
AU2012312485B2 (en) 2011-09-21 2016-09-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity
US9133157B2 (en) 2011-10-26 2015-09-15 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
ES2616432T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de alquenos tricíclicos como inhibidores de la unión del VIH
CN104755475B (zh) 2012-09-11 2016-12-28 默沙东公司 Hiv蛋白酶抑制剂
EP2953960A1 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
KR20150121712A (ko) 2013-02-25 2015-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Hiv의 치료에 유용한 c-3 알킬 및 알케닐 개질된 베툴린산 유도체
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
US9834526B2 (en) 2013-12-19 2017-12-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
DE102014202609B4 (de) 2014-02-13 2020-06-04 tooz technologies GmbH Aminkatalysierte Thiolhärtung von Epoxidharzen
US9994587B2 (en) 2014-03-06 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
US10138255B2 (en) 2014-03-10 2018-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
MA39374A1 (fr) 2014-04-11 2018-06-29 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Triterpénoïdes présentant une activité d'inhibition de la maturation du vih, substitués en 3ème position par un cycle non aromatique portant un substituant halogénoalkyle
US9920090B2 (en) 2014-06-19 2018-03-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
WO2016069955A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3218387A1 (en) 2014-11-14 2017-09-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
RU2017118576A (ru) 2014-11-14 2018-12-14 ВАЙВ ХЕЛТКЕР ЮКей (N5) ЛИМИТЕД C-17-арил-замещённые аналоги бетулиновой кислоты
US10221208B2 (en) 2015-04-14 2019-03-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an HIV maturation inhibitor
WO2016183420A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Methods and compositions for inducing an immune response using conserved element constructs
EP3349757A1 (en) 2015-09-15 2018-07-25 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like recptors for the treatment of hiv
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
CN108324716A (zh) * 2018-04-18 2018-07-27 日照市普达医药科技有限公司 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法
WO2024011033A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
EP0486478A3 (en) * 1984-08-06 1992-08-12 The Upjohn Company Renin-inhibiting peptides
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
EP0357332A3 (en) * 1988-08-24 1991-07-31 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors useful for the treatment of aids by inhibition of hiv protease
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902944A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0487270A3 (en) * 1990-11-19 1992-11-25 Merck & Co. Inc. Hiv protease inhibitors having polyether substituents
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
JPH06506921A (ja) * 1991-02-22 1994-08-04 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー 置換α−アミノアルデヒドおよび誘導体
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2091151A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-14 Kwan Y. Hui Retroviral protease inhibitors
ES2095032T3 (es) * 1992-04-01 1997-02-01 Searle & Co Derivados 2- y 3-amino y azido de 1,5-iminoazucares como compuestos antivirales.
GB2270914A (en) 1992-09-14 1994-03-30 Merck & Co Inc HIV protease inhibitor compounds
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI955315A0 (fi) 1995-11-06
NO954427L (no) 1996-01-08
HU9503170D0 (en) 1996-01-29
IL109503A0 (en) 1994-08-26
JPH08509980A (ja) 1996-10-22
WO1994026717A1 (en) 1994-11-24
PL311635A1 (en) 1996-03-04
AU6669294A (en) 1994-12-12
EP0696277A1 (en) 1996-02-14
TW256830B (hu) 1995-09-11
US5413999A (en) 1995-05-09
MX9403380A (es) 1995-01-31
US5527799A (en) 1996-06-18
CN1176250A (zh) 1998-03-18
SK136395A3 (en) 1996-06-05
AU676563B2 (en) 1997-03-13
NO954427D0 (no) 1995-11-06
ZA943104B (en) 1995-11-06
CA2161334A1 (en) 1994-11-24
FI955315A (fi) 1995-11-06
US5668132A (en) 1997-09-16
CN1126469A (zh) 1996-07-10
HRP940286A2 (en) 1996-08-31
BR9406576A (pt) 1996-01-30
BG100114A (bg) 1996-04-30
CZ290095A3 (en) 1996-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73135A (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0617968B1 (en) HIV protease inhibitors in pharmaceutical combinations for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
KR19990072195A (ko) 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물
EP0734387B1 (en) Hiv protease inhibitors
JP2000501111A (ja) アスパルチルプロテアーゼインヒビター
GB2288801A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5717097A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee