HRP940286A2 - Hiv proteaze inhibitors useful for the treatment of aids - Google Patents

Hiv proteaze inhibitors useful for the treatment of aids Download PDF

Info

Publication number
HRP940286A2
HRP940286A2 HR08/059,038A HRP940286A HRP940286A2 HR P940286 A2 HRP940286 A2 HR P940286A2 HR P940286 A HRP940286 A HR P940286A HR P940286 A2 HRP940286 A2 HR P940286A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
aryl
hydroxy
Prior art date
Application number
HR08/059,038A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HRP940286A2 publication Critical patent/HRP940286A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum prema Međunarodnoj Klasifikaciji Patenata spada u grupu C07D-217/06.
Ova prijava je djelimičan nastavak Merck-ovog predmeta 18597IB, koji je djelimičan nastavak Merck-ovog predmeta 18597IA, koji je djelomičan nastavak neriješenog U.S. Serijski Br. 08/789,508, podnijetog 8. studenog 1991. Ova prijava je u vezi sa slijedećim predmetima: U.S. Serijski Br. 595,913, podnijetim 11. listopada 1990. (Merck-ov predmet 18236); U.S. Serijski Br. 746,460, podnijetim 16. kolovoza 1991. (Merck-ov predmet 18466); Merck-ovim predmetom 18583, podnijetim 23. listopada 1991; i Merck-ovim predmetom 18416.
Ovaj izum se odnosi na spojeve koji inhibiraju proteazu kodiranu humanim imunodeficijentnim virusom (HIV) ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli i od značaja su u sprečavanju infekcije HlV-om, tretiranju infekcije HlV-om i tretiranju rezultirajućeg stečenog imunodeficijentnog sindroma (SIDE). Također se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže ove spojeve i na postupak za upotrebu ovih spojeva i drugih sredstava za tretiranje SIDE i virusne infekcije HIV-om.
Retrovirus, označen kao humani imunodeficijentni virus (HIV) je etiološki agens kompleksne bolesti koja obuhvaća progresivnu destrukciju imunog sustava (stečeni imunodeficijentni sindrom; SIDA) i degeneraciju centralnog i perifernog nervnog sustava. Ovaj virus je ranije bio poznat kao LAV, HTLV-III ili ARV. Uobičajena karakteristika replikacije retrovirusa je ekstenzivno postranslacijsko tretiranje prekursora poliproteina virusno kodiranom proteazom da bi se dobili razvijeni virusni proteini potrebni za sklapanje i funkciju virusa. Inhibicija ovog tretiranja sprečava proizvodnju normalno infektivnog virusa. Na primjer, Kohl, N.E. i surad., Proc.Nat'1. Acad. Sci. 85. 4686 (1988) su pokazali da genetska inaktivacija HIV-om kodirane proteaze dovodi do proizvodnje nezrelih ne-infektivnih čestica virusa. Ovi rezultati pokazuju da inhibicija HIV proteaze predstavlja pogodan postupak za tretiranje SIDE i za sprečavanje ili tretiranje infekcije HIV-om.
Nukleotidna sekvenca HlV-a pokazuje prisustvo pol gena u otvorenom okviru čitanja /Ratner, L. i surad., Nature, 313, 277 (1985)/. Homologija amino kiselinske sekvence osigurava dokaz da poj sekvenca kodira reverznu transkriptazu, endonukleazu i HIV proteazu /Toh, H. i surad., EMBO J. 4, 1267 (1985); Power, M.D. i surad., Science, 231, 1567 (1986); Pearl, LH. i surad., Nature 329, 351 (1987)/. Prijavitelji su pokazali da su spojevi prema ovom izumu inhibitor! HIV proteaze.
Opisani su spojevi formule I, kao što su ovdje definirani. Ovi spojevi su korisni u inhibiranju HIV proteaze, sprečavanju infekcije HIV-om, tretiranju infekcije HIV-om i u tretiranju SIDE, bilo kao spojevi, farmaceutski prihvatljive soli, komponente farmaceutske kompozicije, bilo ili ne u kombinaciji sa drugim antivirusnim sredstvima, imunomodulatorima, antibioticima ili cjepivima. Također su opisani postupci za tretiranje SIDE, postupci za sprečavanje infekcije HIV-om, i postupci za tretiranje infekcije HIV-om.
Neke skraćenice koje se mogu pojaviti u ovoj prijavi su slijedeće:
SKRAĆENICE
Oznaka Zaštitna grupa
BOC(Boc) t-butiloksikarbonil
CBZ(Cbz) benziloksikarbonil(karbobenzoksi)
TBS(TBDMS) -butil-dimetilsilil
Aktivirajuća grupa
HBT(HOBT ili HOBt) 1-hidroksibenzotriazol hidrat
Reagens za kupliranje
BOP reagens benzotriazol-1-iloksitris-(dimetilamino)fosfonij
BOP-C1 heksafluorofosfat bis(2-okso-3-oksazolidinil)klorid fosfinske kiseline
EDC 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorid
Drugi
(BOC)20(BOC20) di-t-butil dikarbonat
nBu4N+F- tetrabutil amonij fluorid
nBuLi (n-Buli) n-butillitij
DMF dimetilformamid
Et3N trietilamin
Oznaka Drugi
EtOAc etil acetat
TFA trifluoroctena kiselina
DMAP dimetilaminopiridin
DME dimetoksietan
LDA litijdiizopropilamid
THF tetrahidrofuran
Amino kiselina
lle L-izoleucin
Val L-valin
Ovaj izum se odnosi na spojeve formule I, njihove kombinacije, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, u sprečavanju HIV proteaze, sprečavanju ili tretiranju infekcije HIV-om i u tretiranju rezultirajućeg stečenog imunodeficijentnog sindroma (SIDE). Spojevi formule I su definirani na slijedeći način
[image]
gdje je
X -OH ili -NH2;
Z je -O, -S, ili -NH;
R je vodik ili C1-4alkil;
R1 i R2 su nezavisno:
1) vodik
2) - C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) halogena,
b) hidroksi,
c) C1-3 alkoksi,
d) aril nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više C1-4alkil, halogone, amino, hidroksi ili aril,
e) -W-aril ili -W-benzil,
gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-,
f) 5-7 članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više
I) halogena,
II) hidroksi
III) C1-3 alkoksi, ili
IV) aril,
g) heterociklom nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, C1-4alkoksi, C1-4 alkil opciono supstituiranim sa hidroksi
O O
-C-O-C-C1-3 alkil, -NH-C-O-C1-3 alkil ili Boe,
h) O -NH-COC C1-3 alkil,
i) O -NH-C-CC1-3 alkil,
j) -NH-SO2C C1-4 alkil,
k) -NR2,
l) COCR, ili
m) -((CH2)mOnR gdje je m 2-5 i n je nula, 1,2 ili 3, ili
3) aril nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) halogena
b) hidroksi,
c) -NO2 ili -NR2,
d) C1-4 alkil,
e) C1-3 alkoksi, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više -OH ili Ci .3 alkoksi,
f) -COOR,
g) O
-CNR2,
h) -CH2NR2,
i) O -CH2NHCR,
j) -CN,
k) -CF3,
l) O
NHCR,
m) aril C1-3 alkoksi,
n) aril,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O) (ORx)2, ili
q) -R5, kao što je definirano niže; ili
4) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, amino, C1-4 alkoksi, C1-4 alkil opcijski supstituiranim sa hidroksi; ili Boc;
5) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više halogena, amino, hidroksi ili C1-4 alkoksi;
R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa
1) hidroksi,
2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) halogena,
b) hidroksi,
c) C1-3 alkoksi,
d) aril,
e) 5-7-mo članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više
I) halogena,
II) hidroksi,
III) C1-3 alkoksi, ili
IV) aril,
f) heterociklusom, ili
g) -NR2,
3) C1-3 alkoksi,
4) O -NH-CO C1-3alkil,
5) O -NH-C- C1-3 alkil,
6) -NHSO2 C1-3 alkil,
7) heterociklus,
8) -W-aril, ili
9) -W-C-aril
O
gdje je W kao što je definirano gore; ili
R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstitutiranih ili supstituiranih heteroatoma odabranih od
1) -N-
V-R1
O
gdje je V odsutno ili -C-Q ili -SO2-Q-,
R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus opcijski supstituiran ca - C1-4 alkil,
2) -N-heterociklus
3) -N-
C1-4 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril
4) -N-
SO2- C1-4alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril,
5) -S(O)p-,
gdje je p nula, 1 ili 2, ili
6) -0-; ili
R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran sa fenil prstenom, a fenil prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
1) halogena
2) C1-3 alkoksi,
3) hidroksi,
4) C1-4 alkil,
5) -NHR1,
gdje je R1 definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, ili
6) -NH-heterociklus
R3 je
1) -(CH2)rR4,
gdje je r-nula do 5,
2) alkenil-R4, ili
3) C1-4 alkinil-R4;
R4 je
1) vodik,
2) C1-4 alkil,
3) C5-C10 cikloalkil, opcijski supstituiran sa hidroksi,
4) C6-C10 aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) halogena,
b) hidroksi
c) -NO2 ili -NR2,
d) C1-4 alkil,
e) C1-3 alkoksi, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više -OH ili C-j.3 alkoksi,
f) -COOR,
g) -CNR2,
O
h) -CH2NR2,
i) O -CH2NHCR
j) -CN,
k) -CF3,
l) O
-NHCR,
m) aril C1-3 alkoksi,
n) aril,
o) -NRSO2R,
p) -OP(O) (ORx)2, ili
q) -R5, kao što je definirano niže, ili
5) monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R5 i opcijski sa jednim ili više
a) halogena,
b) C1-4 alkil, ili
c) C1-3 alkoksi;
Rx je H ili aril;
R5 je
1) -W-(CH2)m-NR6R7
gdje je W kao što je definirano gore,
m je 2-5, i
R6 i R7 su neovisno
a) vodik
b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
I) C1-3 alkoksi,
II) -OH, ili
III) -NR2
c) isti ili različiti i spojeni međusobno tako da tvore 5-7-močlani heterociklus, kao što je morfolino, koji sadrži do dva dodatna heteroatoma odabrana od
R O
-N-, -O-, -S-, -S-, ili -SO2, heterociklus je opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, ili
d) aromatični heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
i) C1-4 alkil, ili
ii) -NR2,
2) -(CH2)q-NR6R7 gdje je q 1-5, a R6 i R7 su kao što su definirani gore, osim što R6 ili R7 nisu H ili nesupstituirani C1-4 alkil, ili
3) benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabiciklo- C7-11 cikloalkil,
ili benzopiperidinil, nesupstituiran ili supstituiran sa C1-4 alkil; B je odsutan ili
[image]
gdje je R8
1) -CH(CH3)2,
2) -CH(CH3)(CH2CH3), ili
3) -fenil;
J1 i J2 su neovisno
1) -YR9 gdje je
Y = -O- ili -NH-, i
R9 je
a) vodik,
b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
i) -NR2,
ii) -OR,
iii) -NHSO2 C1-4 alkil
iv) -NHSO2 aril, ili -NHSO2(dialkil-aminoaril),
v) -CH2OR,
vi) - C1-4 alkil,
vii) O -COR,
viii) O -CNR2,
ix)
[image]
x) O
-NHCR13, gdje je R13
A) -H,
B) - C1-4 alkil,
C) -aril,
D) -heterociklus, ili
E) -NH-, -O-, ili -(CH2)n-
gdje je n nula, 1, 2 ili 3, supstituirani sa
I) - C1-4 alkil, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više aril ili heterociklusa ili
II) aril nesupstituiran ili supstituiran sa heterociklusom
xi) -NR3+ A- suprotan ion,
xii) -NR10R11 gdje su R10 i R11 isti ili različiti i oni su C1-5 alkil spojeni međusobno direktno tako da tvore 5-7-mo člani heterociklus koji sadrži do jedan dodatni heteroatom odabran od -O-, -S-, ili -NR-,
xiii) aril,
xiv) -CHO,
xv) -OP(O)(ORx)2,
xvi) O
-O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnim aminom, ili -O-((CH2)mO)n-R ili -OP(O)(ORx)2,
xvii) O -O-C-R, ili
xviii) O -OC-NH-CH2-heterociklus, ili
c) -((CH2)m)O)nCH3 ili ((CH2)mO)nH,
gdje su m i n kao što su definirani gore,
2) -N(R9)2,
3) -NR10R11 gdje su R10 i R11 kao što su definirani gore, ili
4)
[image]
gdje su Y, R9 i n kao što su definirani gore; i
R12 je
1) vodik
2) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) R14, gdje je R14
i) halogen,
ii) -OR,
iii) O -CNR2,
iv) -CH2NR2,
v) -SO2NR2,
vi) -NR2,
vii) O -NHCR,
viii) - C1-4 alkil,
ix) fenil,
x) -CF3
xi) -N-SO2R,
xii) OP(O)(ORx)2, ili
xiii) -COR,
O
b) - C1-4 alkil-NR2, ili
c) O
-O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili -OP(O)(ORx)2,
3) heterociklus kao što je izokroman, kroman, izotiokroman, tiokroman, benzimidazol, benzotiopiran, oksobenzotiopiran, benzopiran, benzotiopiranilsulfon, benzotiopiransulfoksid, pri čemu su prsten ili prstenovi nesupstituirani ili supstituirani sa jednim ili više
a) R14, kao što je definirano gore,
b) - C1-4 alkenil,
c) fenil- C1-4alkil,
d) O
-O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili, -OP(O)(ORx)2, ili -C-((CH2)mO)n-a
e) O -O-C-O((CH2)mOn-R, ili
4) 5-to do 7-mo člani karbociklični ili 7-10-to člani biciklični karbociklični prsten, kao što je ciklopentan, cikloheksan, indan, norbornan, naftalin, tiopiran, izotiopiran, ili benzopiran, pri čemu je karbociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više
a) R14, kao što je definirano gore,
b) -CH2OR,
c) -(CH2)n-NR2, C5-16 alkil, piridin,
O
(CH2)nNR-(CH2)n-NR2, -(CH2)n-C-OR, -((CH2)mO)n-R, hinuklidinij ili supstituiran sa R, piperazin- C1-4 alkil-benzil supstituiran jednom ili više puta sa R, ili morfolino- C1-4 alkil-benzil,
d) O
-O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina,
-OP(O)(ORx)2, ili -O-((CH2)mO)n-R
e) O-O-C-O((CH2)mOn-R, ili
f) - C1-4alkil-fenil;
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U prvenstvenoj realizaciji ovog izuma, R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa
1) hidroksi,
2) C1-4 alkil nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više
a) hidroksi,
b) C1-3 alkoksi,
c) aril,
d) 5-7-mo članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više
I) halogena,
II) hidroksi
III) C1-3 alkoksi, ili
IV) aril,
e) heterociklus, ili
f) -NR2,
3) C1-3 alkoksi,
4) O -NH- C1-3 alkil,
5) O -NH- C1-3 alkil.
6) -NHSO2 C1-4 alkil,
7) -W-aril, ili
8) -W-C-aril,
O
gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-; ili
R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikova atoma i jednog ili više nesupstituirana ili supstituirana heteroatoma odabrana od
1) -N-
V-R1,
O
gdje je V odsutno ili -C-Q- ili -SO2-Q:-,
R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili je heterociklus opcijski supstituiran sa - C1-4 alkil,
2) -N-
Ci_4 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril,
3) -S(O)p-,
gdje je p nula, 1 ili 2, ili
4) -O-; ili
R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran na fenil prsten, a fenil prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
1) C1-3 alkoksi,
2) hidroksi,
3) C1-4 alkil, ili
4) -NHR1,
gdje je R1 definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2.
Druga, još pogodnija realizacija ovog izuma je dalje ograničena na spojeve gdje su:
R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji je sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa
1) hidroksi,
2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) hidroksi,
b) C1-3 alkoksi,
c) aril,
d) 5-7-mo članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više
I) halogena,
II) hidroksi,
III) C1-3 alkoksi, ili
IV) aril,
e) heterociklusom, ili
f) -NR2,
3) C1-3 alkoksi,
4) O -NH-CO C1-3 alkil-
5) O -NH-C- C143 alkil,
6) -NH-SO2 C1-3 alkil,
7) -W-aril, ili
8) -W-C-aril,
0
gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-; ili i
R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstituiranih ili supstituiranih heteroatoma odabranih od
1) -N-V-R1
O
gdje je V odsutno ili -C-Q- ili -SO2-Q-, R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno i nije spojeno sa R2, i kada je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus, opcijski supstituiran sa - C1-4 alkil,
2) -S(O)p-,
gdje je p nula, 1 ili 2, ili
3) -O-;
R3 je benzil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
a) hidroksi,
b) -NO2, ili -NR2,
c) C1-4 alkil,
d) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi,
e) -CNR2,
O
f) -CH2NR2,
9) O
-CH2NHCR,
h) -CF3
j) O
-NHCR,
k) -OP(O)(ORx)2, ili
l) -R5;
i B je odsutno.
Treća, najpogodnija realizacija ovog izuma je dalje ograničena na spojeve gdje je: X = -OH; Z = -O;
R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa -W-aril ili -W-C-aril; ili
O
R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog od
-N
-V-R1
O
gdje je V odsutno ili -C-Q- ili -SO2-Q-,
R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterocikl opcijski supstituiran sa C1-4 alkil;
R3 je benzil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više
1) hidroksi,
2) C1-3 alkoksi supstituiranim sa jednim ili više -OH, ili
3)
[image]
J1 je -NH- C1-4 alkil; i
J2 je
[image]
Najpogodniji spojevi prema ovom izumu su spojevi A do H i J, prikazani niže.
Spoj A:
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N,-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)pentanamid.
Spoj B:
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
Spoj C
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metilhidroksi-5-(2-(3(S)-N'(t-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentananmid,
Spoj D:
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-karbobenzil-oksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamic,
Spoj E:
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)-fenil)-metil)-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'-
(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-petanamid,
Spoj F:
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)fenil)-metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N,-(t-butilkarbamoil)piperazinil))-pentanamid,
Spoj G:
[image]
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekaliidroizohinolin)il)-pentanarnid,
Spoj H:
[image]
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-karbobenzil-oksi-2(S)-N'-
(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
Spoj J: (L-735,524)
[image]
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2-(S) N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid
Novi spojevi prema ovom izumu također obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na slijedeće spojeve:
N-(2-(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(N'-(t-butil)-4(S)-fenoksiprolin-amid)il)-
pendanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(N'-t-butil-4(S)-2-naftiloksi-prolinamid)il)-
pantanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1 -(N'-t-butil-4(S)-1 -naftiloksi-prolinamid)il) -pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-fenilpropionil)-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(4-benzoil-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-
pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenil 2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-amino-5-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-
piperazinil))-pentanamid,
N-(2-(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-(t-butil)-4-(S)-
fenoksiprolin-amid)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-t-butil-4(S)-2 naftiloksiprolinamid)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-t-butil-4(S)-1-naftiloksi-prolinamid)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-amino-5-(2-(3-(S)-N'-(t-butil-karbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-fenilpropionil)-
2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-benzoil-2(S)-N'-
(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)-etoksi)-fenil)metil)- hidroksi-5-(1-(4-(3-fenilpropil)-2(S)-N '-(t-butilkarbamoil))-piperazinil)-pentanamid
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-5-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5 (1-(N'-(t-butil)-4(S)- fenoksi-prolinamid)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1 -(N '-t-butil-4 (S) -2-naftil-oksi-prolinamid) il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5 (1 -(N'-t-butil-(S)-l -naftiloksi-prolinamid)il)pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-amin (2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)- (4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)fenil)metil-4(S)-hidroksi-5- (1-(4-(3-fenil-propionil)- 2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-benzoil-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)piperazinil))-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-hidroks 5-(1-(4-(3-fenilpropip)-2(S)- N'-(t-butilkarbamoil))-piperazinil)-pentanamid,
N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)-etoksi)-fenil)metil)-4(S)-am (1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'- (t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)4enilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-(t-butil)-4(S)-fenoksi- prolinamid)il)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-t-butil-4(S))-2-naftiloksi-
prolinamid)il)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1 H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2-(R)- fenilmetil-4(S)-hidroksi-5- (1-(N'-t-butil-4(S)-1-naftiloksi- prolin-amid)il)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2-(R)-fenilmetil-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2-(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4-(3-fenilpripionil)-2(S)-N'-
(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2-(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(4-benzoil-3(S)-N'- (t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid,
N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2-(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(4- (3-fenilpropil)-3(S)-N'- (t-butilkarbamoil))-piperazinil)-pentanamid, ili
(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-amino-5-(1- (4-karbobenziloksi-3 (S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid.
Spojevi prema ovom izumu, mogu imati asimetrične centre i javljaju se kao racemati, racemske smjese i kao individualni dijasteroizomeri, ili enantiomeri sa svim izomernim oblicima koji su uključeni u ovaj izum.
Kada se bilo koja varijabla (na pr., aril, heterocikl, R, R1, R2, A-, n, Z, itd) javlja više nego jedanput u bilo kojem sastojku ili formuli I, njegova definicija pri svakom pojavljivanju je neovisna od njegove definicije pri svakom drugom pojavljivanju.
Također, kombinacije supstituenata i/ili varijabli su dozvoljene samo tada kada takve kombinacije rezultiraju u stabilnim spojevima.
Kao što je upotrebljeno ovdje, osim kada je navedeno, "alkil" je namijenjen da obuhvati zasićene alifatične ugljikovodične grupe i razgranatog i normalnog lanca koje imaju specificiran broj ugljikovih atoma (Me je metil, Et je etil, Pr je propil, Bu je butil); "alkoksi" predstavlja alkil grupu navedenog broja ugljikovih atoma vezano preko kisikovog mosta; i "cikloalkil" je namijenjeno da obuhvati zasićene grupe prstenova, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil (Cyh) i cikloheptil. "Alkenil" je namijenjeno da obuhvati ugljikovodične grupe ili normalne ili razgranate konfiguracije sa jednom ili više ugljik-ugljik dvostrukih veza koje se mogu naći na bilo kojoj stabilnoj točci duž lanca, kao što je etenil, propenil, butenil, pentenil, i slično. "Alkinil" je namijenjeno da obuhvati ugljikovodične grupe ili normalne ili razgranate konfiguracije sa jednom ili više ugljik-ugljik trostrukih veza, koje se mogu naći na bilo kojoj stabilnoj točci lanca, kao što su etinil, propinil, butinil, pentinil, i slično. "Halogen" kao što je upotrijebljen ovdje, označava fluor, klor, brom i jod; a "suprotan ion" se upotrebljava da predstavi male, pojedinačne negativno-naelektrizirane vrste, kao što je klorid, bromid, hidroksid, acetat, trifluoroacetat, perklorat, nitrat, benzoat, maleat, tartarat, hemitartarat, benzol sulfonat, i slično.
Kao što je upotrijebljeno ovdje, sa izuzecima kao što je navedeno, "aril" je namijenjeno da označi fenil (Ph) ili naftil. "Karbociklični" je namijenjeno da označi bilo koji stabilan 5-to do 7-mo člani ugljikov prsten ili 7-mo do 10-to člani biciklični ugljikov prsten, od kojih bilo koji prsten može biti zasićen ili nezasićen.
Izraz heterociklus ili heterociklični, kao što je upotrijebljen ovdje osim gdje je napomenuto, predstavlja stabilan 5-to do 7-mo člani mono- ili biciklični ili stabilan 7-mo do 10-to člani biciklični heterociklični prstenasti sustav, od kojih bilo koji prsten može biti zasićen ili nezasićen, i koji se sastoji od atoma ugljika i od jednog do tri heteroatoma odabrabnih iz grupe koja se sastoji od N, O i S i gdje heteroatomi dušika i sumpora mogu opcijski biti oksidirani, a heteroatom duđika može opcijski biti kvaterniziran, i uključujući bilo koju bicikličnu grupu u kojoj je bilo koji od gore definiranih heterocikličnih prstenova kondenziran sa benzolovim prstenom. Heterociklični prsten može biti vezan na bilo koji heteroatom ili ugljikov atom, što dovodi do tvorbe stabilne strukture. Primjeri takvih heterocikličnih elemenata obuhvaćaju piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-okslopiperidinil, 2-oksopirolodinil, 2-oksoazepinil, azepinil, pirilil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazoil, tiazolidinil, izotiazolil, hinuklidinil, izotiazolidinil, indolil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, tadiazoil, benzopiranil, benzotiazolil, benzoksazolil, furil, tetrahidrofuril, tetrahidropiranil, tienil, benzotienil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, i oksadiazolil. Morfolino je isto kao morfolinil.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I (u obliku u vodi ili u ulju topljivih proizvoda ili proizvoda koji se dispergiraju) obuhvaćaju konvencionalne ne-toksične soli ilikvatemarne amonij soli koje se tvore, na pr. od neorganskih ili organskih kiselina ili baza. Primjeri takvih adicijskihsoli sa kiselinama obuhvaćaju acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzolsutfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, tozilat i undekanoat. Soli sa bazama obuhvaćaju amonij soli, soli alkalnih metala, kao što su soli natrija i kalija, soli alkalno zemnih metala, kao što su soli kalcija i magnezija, soli sa organskim bazama kao što su soli dicikloheksilamina, N-metil-D-glukamina, i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin i tako dalje. Također, bazne grupe koje sadrže dušik mogu se kvaternizirati sa takvim sredstvima kao što su niži alkil halogenidi, kao što su metil, etil, propil i butil kloridi, bromidi i jodidi; dialkil sulfati kao što su dimetil, dietil, dibutil; i diamil sulfati, halogenidi sa dugim lancem, kao što su decil, lauril, miristil i stearil kloridi, bromidi i jodidi, aralkil halogenidi kao što su benzil i pentaetil bromidi i drugi. Druge farmaceutski prihvatljive soli obuhvaćaju sulfatne soli etanolate i sulfatne soli.
Sheme l-lll za dobivanje novih spojeva prema ovom izumu su prikazane niže. Tablice I i II koje prate sheme islustriraju spojeve koji se mogu sintetizirati shemama l-lll, ali sheme l-lll nisu ograničene spojevima u tablicama niti bilo kojim određenim supstituentima upotrebljenim u shemama radi ilustracije. Primjeri specifično islustriraju primjenu slijedećih shema na specifične spojeve.
Amidno kupliranje upotrijebljeno za dobivanje spojeva prema ovom izumu se tipično vrši karbodimidnim postupkom sa reagensima kao što su dicikloheksilkarbodiimid, ili 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodiimid. Drugi postupci za tvorbu amidne ili peptidne veze obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na sintetske puteve preko kiselinskog klorida, azida, mješovitog anhidrida ili aktiviranog estera. Tipično, se vrši kupliranje amida u fazi otopine, ali može se umjesto toga upotrijebiti sinteza u čvrstoj fazi klasičnim Merrifield-ovim tehnikama. Adicija i uklanjanje jedne ili više zaštitnih grupa je također tipična praksa.
Dodatna informacija u vezi sa sintetskom osnovom nalazi se u EPO 0337714.
Jedan postupak za dobivanje spojeva formule I je dan u shemi I. Dihidro-5(S)-(terc-butildimetilsililoksi-metil)-3-
(2H)-furanon (spoj 1 niže) dobiva se standardnim postupcima poznatim u tehnici iz komercijalno dostupnog dihidro-5(S)-(hidroksimetil)-2(3H)-furanona. Poslije alkiliranja spoja 1 da bi se dobio spoj 2, zaštitna grupa laktona 2 se uklanja sa vodenom otopinom HF, pri čemu se dobiva spoj 3.
Alkoholna grupa spoja 3 se aktivira konverzijom u grupu koja se može ukloniti, kao što je mezilat, tozilat ili trifilat tretiranjem alkohola sa sulfonil kloridom ili sulfo anhidridom, kao što je trifluormetansulfo anhidrid, u prisustvu ometane aminske baze kao što je trietilamin, dietil izopropilamin ili 2,6-lutidin, da bi se dobio spoj kao što je spoj 4. Grupa koja se uklanja sa spoja 4 zamjenjuje se aminom 5, kao što je N'-t-butil-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-3(S)-karboksiamid, u otapalu sa visokom točkom vrenja kao što je DMF ili ksilol, pri čemu se dobiva spoj kao što je 6. Trifluorometansulfoniloksi grupa može se zamijeniti aminom na sobnoj temperaturi u otapalu kao što je izopropanol tretiranjem sa N,N-diizopropiletilaminom.
Spoj 6 se hidrolizira sa vodenom otopinom Irtij ili natrij hidroksida i dobivena hidroksi kiselina 7 se konvertira u zaštićenu hidroksi kiselinu 8. Hidroksilna grupa se pogodno štiti sa standardnom silil zaštitnom grupom kao što je t-butildimetil silil ili t-butildifenil silil.
Zaštićena hidroksi kiselina 8 se tada spaja sa željenim R12 aminom, pri čemu se dobiva spoj 9, a silil zaštitna grupa se uklanja sa fluoridnim ionom, pri čemu se dobiva spoj 10.
SHEMA 17
[image]
[image]
Drugi postupak za dobivanje proizvoda opće formule I prikazan je u shemi II. U shemi II, alkiliranje spoje 11 se vrši prvim stupnjem deprotonacijom 11 sa n-butil-litijom ili litij diizopropilamidom (LDA) a zatim drugim stupnjem adicijom alkenil halogenida (kao što je alil bromid), pri čemu se dobiva 12.
Dihidroksilacijom olefina u 12 sa osmij tetroksidom i N-metilmorfolin-N-oksidom (NMO) dobiva se dijastereoizomerna smjesa diola, 13. Selektivnom mezilacijom primarnog alkohola spoja 13 sa metansulfonil kloridom i bilo trietilaminom ili piridinom dobiva se mezilat 14.
Zagrijavanjem mezilata 14 sa aminom u refluksirajućem alkoholnom otapalu kao što je metanol ili izopropanol koji sadrži višak kalij karbonata, dobiva se amino alkohol kao što je spoj 15. Dijastereoizomeri se mogu odvojiti u ovom stupnju standardnim tehnikama koje su dobro poznate stručnjacima. Alternativno, odvajanje se može izvršiti poslije uklanjanja ketala.
Uklanjanje ketala u spoju 15 postiže se tretiranjem sa kiselinom u prisustvu metanola, ili vodene otopine kiseline ili pomoću 1N HCI u THF, pri čemu se dobiva spoj 16.
SHEMA 19
[image]
Treći postupak za dobivanje proizvoda opće formule I prikazan je u Shemi III. Zaštita pirolidinske -NH- grupe spoja 17 vrši se sa BOC-anhidridom i dimetilaminopiridinom, pri čemu se dobiva zaštićeni spoje 18. Alkiliranje spoja 18 vrši se prvim stupnjem deprotonacijom 18 sa jakom bazom kao što je litijheksametildisilamid (LHMDS) ili litij diizopropilamid (LDA) a zatim drugim stupnjem adicijom alkil halogenida (kao što je benzil bromid), pri čemu se dobiva spoj 19.
TBS zaštitna i BOC zaštitna grupa spoja 19 se uklanjaju tretiranjem sa vodenom otopinom HF u acetonitrilu, pri čemu se dobiva alkohol 20. Mezilacijom primarnog alkohola spoja 20 sa metansulfonil kloridom i bilo sa tietilaminom ili piridinom dobiva se mezialat 21, koji se zagrijava sa aminom u refluksirajućem alkoholnom otapalu kao što je metanol ili izopropanol koji sadrži višak kalij karbonata, pri čemu se dobiva amino pirolidinon kao što je spoj 22. Pirolidinska -NH- grupa spoja 22 se ponovno zaštićuje kao BOC grupa kao i prethodno i dobiveni spoj 23 se hidrolizira sa bazom kao što je litij ili natrij hidroksid, pri čemu se otvara i daje kiselinu 24. Spoj 24 se tada spaja na NH2R12 amin sa standardnim načinom i BOC se uklanja sa plinovitim HCl ili trifluoroctenom kiselinom, pri čemu se dobije željeni proizvod, dan na primjeru spoja 25,
SHEMA 20
[image]
[image]
Spoj
Jedinjenje formule 26
[image]
gdje je P zaštitna grupa dušika kao što je -BOC ili -CBZ, prvenstveno se dobiva prema postupku opisanom u shemi I, prvenstveno upotrebljavajući 5-trifluorometansulfonil-oksimetil analog laktona 4 (vidjeti Primjer 15, Stupanj 1).
Spoj formule 27
[image]
mogu se dobiti različitim načinima iz spoja 28
[image]
koje se dobiva poslije uklanjanja zaštitne grupe dušika u 26 upotrebljavajući postupke koji su dobro poznati u tehnici, na pr., katalitičkom hidrogenacijom da bi se uklonila CBZ grupa, ili tretiranjem sa trimetilsililtriflatom i 2,6-lutidinom na oko 0°C u otapalu kao što je CH2Cl2 da bi se uklonila BOC grupa.
Na primjer, piperazinil dušik na položaju 4 kod spoja 28 može se alkilirati sa spojem formule R1-X u otapalu kao što je DMF u prisustvu Et3N na sobnoj temperaturi, gdje je X - Cl, Br ili -I, ili sulfonamidna grupa moće se tvoriti tretiranjem 28 sa sulfonil kloridoom spojem formule R1SO2Cl pod sličnim uvjetima.
Također, se mogu upotrijebiti standardne tehnike kupliranja amida, da bi se tvorila amidna grupa na 4-položaju piperazinila. Tehnike za ove postupke su dobro poznate stručnjacima. R1 grupa iz R1SO2Cl je definirana gore u definiciji spoja formule I gdje je R1 neovisno i nije spojeno sa R2 sa izuzetkom da R1 ne može biti vodik ili grupa sa slobodnim hidroksi supstituentom, kao što je -C1-4 alkil supstituiran sa hidroksi, sa daljnjim izuzetkom da R1 može biti aril supstituiran sa hidroksi grupom.
Spojevi prema ovom izumu su također ilustrirani tablicama l-IV koje slijede.
TABLICE
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Spojevi iz ovog izuma su korisni u pripremi i izvođenju analiza pretraživanja za antivirusne spojeve. Na primjer, spojevi iz ovog izuma su korisni za izoliranje mutanata enzima, koji su odlična sredstva za pretraživanje jačih antivirusnih spojeva. Osim toga, spojevi iz ovog izuma su korisni u uspostavljanju ili određivanju mjesta vezivanja drugih antivirusnih spojeva na HIV proteazu, na pr., kompetitivnom inhibicijom. Prema tome, spojevi iz ovog izuma su komercijalni proizvodi koji se prodaju u ove svrhe.
Spojevi iz ovog izuma su korisni u inhibiciji HIV proteaze sprečavanju ili tretiranju infekcije humanim imunodeficijentnim virusom (HIV-om) i tretiranju konzekventnih patoloških stanja kao što je SIDA. Tretiranje SIDE ili sprečavanje ili tretiranje infekcije HIV-om je definirano kao uključujuće, ali ne ograničavajuće na tretiranje širokog područja stanja HIV infekcije: SIDE, ARC (SIDI sličnog kompleksa), i simptomatičnog i asimptomatičnog, i stvarnog ili potencijalnog izlaganja HIV-u. Na primjer, spojevi iz ovog izuma su korisni u tretiranju infekcije HIV-om poslije sumnje na ranije izlaganje HIV-u, na pr., transfuzijom krvi, transplantacijom organa, izmjenom tjelesnih tekućina, ujeda, slučajnih uboda iglom, ili izlaganja krvi pacijenta tijekom operacije.
Za ove svrhe, spojevi iz ovog izuma mogu se primjenjivati oralno, parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravenozne, intramuskularne, intrasternalne injekcije ili infuzione tehnike), inhalacijom spreja, ili rektalno u formulacijama jediničnih doza koje sadrže konvencionalne ne-toksične farmaceutski prihvatljive punioce, adjuvanse i nosače.
Prema tome, u suglasnosti sa ovim izumom, dalje je osiguran postupak za tretiranje i farmaceutsku kompoziciju za tretiranje HIV infekcije i SIDE. Tretiranje oobuhvaća primjenu na pacijenta kome je potrebno takvo tretiranje farmaceutske kompozicije, koja sadrži farmaceutski punilac i terapeutski efikasnu količinu spoja iz ovog izuma, njegovu farmaceutski prihvatljivu sol.
Ove farmaceutske kompozicije mogu biti u obliku suspenzija ili tableta koje se primjenjuju oralno; nazalnih sprejeva; sterilnih injekcijskih preparata, na primjer, kao sterilne vodene ili uljane suspenzije ili supozitorije.
Kada se primjenjuju oralno kao suspenzije, ove kompozicije se dobivaju prema tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutskih formulacija i mogu sadržati mikrokristalnu celulozu za davanje mase, alginsku kiselinu ili natrij alginat kao suspenzijsko sredstvo, metilcelulozu kao sredstvo za povećanje viskoziteta, i sredstva za zaslađivanje/davanje ukusa koja su poznata u tehnici. Kao tablete koje odmah oslobađaju aktivnu tvar, ove kompozicije mogu sadržati mikrokristalnu celulozu, dikalcij fosfat, škrob, magnezij stearat i laktozu i/ili druge ekscipijente, vezivna sredstva, punionice, dezintegratore, razblaživače i maziva poznata u tehnici.
Kada se primjenjuju pomoću nazalnog aerosola ili inhalacijom, ove kompozicije se dobivaju prema tehnikama dobro poznatim u tehnici farmaceutskih formulacija imogu se dobiti kao otopine u slanoj otopini, koristeći benzil alkohol ili druge pogodne konzervanse, promotore apsorpcije da bi se povećala biokorisnost, fluorougljikovodike, i/ili druga sredstva za otapanje ili disperziranje poznata u tehnici.
Injekcijske otopine ili suspenzije mogu se formulirati prema poznatim tehnikama, upotrebljavajući pogodne ne-toksične parenteralno prihvatljive razblaživače ili otapala, kao što su manit, 1,3-butandiol, voda, Ringer-ova otopina ili izotonična otopina natrij klorida, ili pogodna sredstva za disperziranje ili kvašenje i suspenzijska sredstva, kao što su sterilna, blaga, neisparljiva ulja, uključujući sintetsne mono- ili digliceride, i masne kiseline, uključujući oleinsku kiselinu.
Kada se primjenjuju rektalno u obliku supozitorija, ove kompozicije se mogu dobiti miješanjem lijeka sa pogodnim ne-iritirajućim inertnim puniocima, kao što su kakao maslac, sintetski esteri glicerina ili polietilen glikoli, koji su čvrsti na običnim temperaturama, ali prelaze u tekuće stanje i/ili se otapaju u rektalnoj šupljini pri čemu oslobađaju lijek.
Razine doza reda veličine od 0.02 do 5.0 ilii 10.0 grama na dan su korisni u tretiranju ili sprečavanju gore navedenih stanja, sa oralnim dozama dva do pet puta većim. Na primjer, infekcija HIV-om se efikasno tretira davanjem od 1.0 do 50 miligrama spoja po kilogramu tjelesne tećine od jedan do četiri puta na dan. U prvenstvenom načinu liječenja, daju se doze od 100 do 400 mg svakih šest sati oralno svakom pacijentu. Razumljivo je, međutim, da se specifična razina doze i učestalost doziranja mogu mijenjati za svakog određenog pacijenta i da će ovisiti od različitih faktora uključujući i aktivnost specifičnog spoja koji je upotrijebljen, metaboličke stabilnosti i dužine djelovanja tog spoja, starosti, tjelesne težine, općeg zdravlja, spola, ishrane, načina i vremena davanja, brzine izlučivanja, kombinacije lijeka, ozbiljnosti određenog stanja, i domaćina koji podliježe terapiji.
Ovaj izum je također usmjeren na kombinacije spojeva koji inhibiraju HIV proteazu sa jednim ili više sredstava korisnih u tretiranju SIDE. Na pprimjer, spojevi prema ovom izumu se mogu efikasno primjenjivati, bilo u periodima prije izlaganja i/ili poslije izlaganja, u kombinaciji sa efikasnim količinama antivirusnih sredstava za SIDU imunomodulatora, anti-infektivnih sredstava, ili cjepiva poznatih stručnjacima.
TABLICA C
ANTIVIRUSNA SREDSTVA
Ime lijeka Proizvođač Indikacija
AL-721 Ethigen ARC, PGL
(Los Angeles, CA) HIV-pozitivno,
SIDA
Rekombinirani humani Triton Biosciences SIDA Kaposijev
Interferon Beta (Almeda, CA) sarkom, ARC
Acemannan Carrington Labs ARC
Akemanan) (Irving, TX) (Vidjeti također
imunomodulatore)
Cytovene Syntex vidu
(Citoven) preteći CMV
Ganciclovir (Palo Alto, CA) eriferni CMV
(Ganciklovir) retinitis
d4T Bristol-Myers SIDA, ARC
Didekidrodezoksi timidin (New York, Ny)
ddl Bristol-Myers SIDA, ARC
Didezoksiinozin (New York, NY)
EL10 Elan Corp, PLC HIV infekcija
(Gainesville, GA) (Vidjeti također
imunomodulatore)
Trinatrij Astra Pharm CMV retinitis,
fosfonoformijat Products, Inc. HIV infekcija,
(Westborough, MA) druge CMV infekcije
Didezoksicitidin; Hoffman-La Roche SIDA, ARC
ddC (Nutley, NJ)
Novapren Novaferon Labs, Inc. inhibitor HIV-a
(Akron, OH)
Diapren Inc.
(Roseville, MN, marketer)
Peptid T Peninsula Labs SIDA
Oktapeptidna (Belmont, CA)
sekvenca
Zidovudine; AZT Borroughs Wellcome SIDA, napred. ARC
SIDA, napred., APC (Rsch. Triangle Park.NC) pedijatrijska SIDA,
Kaposijev sarkom,
asimptomatična HIV infekcija,
manje ozbiljna HIV bolest,
neurološko obuhvaćanje, u kombinaciji
sa drugim terapijama.
Ansamycin LM 427 Adria Laboratories ARC
(Ansamicin) (Dublin, OH)
Erbamont
(Stamford, CT)
Dekstran sulfat Ueno Fine Chem. SIDA, ARC, HIV
Ind. Ltd pozitivan
(Osaka, Japan) asimptomatičan
Virazole Viratek/ICN asimptomatičan
Ribavirin (Costa Mesa, CA) HIV pozitivan,
(Virazol Ribavirin) AS, ARC
Alfa Interferon Burroughs Wellcome Kaposijev sarkom,
(Rsch. Triangle Park, NC) HIV u kombinaciji sa/Retrovir
Acyclovir Borroughs Wellcome SIDA, ARC,
(Aciklovir) asimptomatičan HIV
pozitivan u kombinaciji sa AZT
Antitijelo koje Advanced Biotherapy SIDA, ARC
neutralizira pH labilan Concepts
alfa aberantni Interferon (Rockville, MD)
u imuno-apsorpcijskoj koloni
L-697, 661 Merck SIDA, ARC,
(Rahway, NJ) asimptomatičan HIV
pozitivan, također u kombinaciji sa AZT.
L-696, 229 Merck SIDA, ARC,
(Rahway, NJ) asimptomatičan HIV
pozitivan, također u kombinaciji sa AZT.
IMUNOMODULATORI
Ime liieka Proizvođač Indikacija
AS-101 Wyeth-Ayerst Labs. SIDA
(Philadelphia, PA)
Bropirimine Upjohn napredovala
(Bropirimin) (Kalamazoo, MI) SIDA
Acemannan Carrington Labs, Inc. SIDA, ARC (Vidjeti
(Akemanan) (Irving, TX) također antivirusna
sredstva)
CL246, 738 American Cyanamid SIDA, Kaposijev
(Pearl River, NY) sarkom
Lederle Labs
(Wayne, NJ)
EL10 Elan Corp, PLC HIV infekcija
(Vidjeti
(Gainesville, GA) također anti virusna
sredstva)
Gama Interferon Genentech ARC, u kombinaciji
(S.San Francisco, CA) sa/TNF tumorni
nekrozni faktor
Granulocyte Genetics Institute SIDA
Macrophage Colony (Cambridge, MA)
Stimulating Factor Sandoz
(Granulocitni East Hannover, NJ)
stimulacijski faktor
makrofag kolonije)
Granulocyte Hoeschst-Roussel SIDA
Macrophage Colony (Sommerville, NJ)
Stimulating Factor Immunex
(Granulocitni (Seattle, WA)
stimulacijski faktor
makrofag kolonije)
Granulocyte Schering-Plough SIDA
Macrophage Colony Madison, NJ)
(Granulocitna makrofag kolonija)
Stimulacijski faktor SIDA u kombinaciji
sa /AZT
HIV Core Particle Rorer seropozitivno HIV
Immunostimulant (Ft. Washington, PA)
Imunostimulant čestice jezgra HIV-a
IL-2 Cetus SIDA u kombinaciji
lnterleukin-2 (Emeryville, CA) sa/AZT
IL-2 Hoffman-La Roche SIDA, ARC, HIV, u
lnterleukin-2 (Nutley, NJ) kombinaciji sa/AZT
Immunex
Imunoglobulin Cutter Biological pedijatrijska SIDA
intravenski (humani) (Berkeley, CA) u kombinaciji sa/AZT
IMREG-1 Imreg SIDA, Kaposijev
(New Orleans, LA) sarkom, ARC, PGL
IMREG-2 Imreg SIDA, Kaposijev
(New Orleans, LA) sarkom, ARC, PGL
Imutiol dietil Merieux institute SIDA, ARC
ditio karbamat Miami, FL
Alfa-2 Schering Ploug Kaposijev sarkom
Interferon (Madison, NJ) sa/AZT; SIDOM
Methinine-Enkephalin TNI Pharmaceutical SIDA, ARC
(Metionin-Enkefalin) (Chicago, IL)
MTP-PE Ciba-Geigy Corp. Kaposijev sarkom
Muramyl-Tripeptide (Summit, NJ)
(Muramil tripeptid)
Granulocyte Colony Amgen SIDA, u kombinaciji
Stimulating Factor (Thousand Oaks, CA) sa/AZT
Stimulacioni faktor
granulocitne kolonije
rCD4 Genentech SIDA, ARC
Rekombinantni (S.San Francisco.CA) topljivi humani CD4
rCD4-lgG SIDA, ARC
hibridi
Rekombinantni Biogen SIDA, ARC
topljivi humani CD4 (Cambridge, MA)
Interferon Hoffman-La Roche Kaposijev sarkom,
Alfa 2a (Nutley, NJ) SIDA, ARC, u
kombinaciji sa/AZT
SK&F106528 Smith, Kline & French HIV infekcija
Topljivi T4 Laboratories
(Philadelphia, PA)
Thymopentin Immune-biology HIV infekcija
(Timopentin) Research Institute
(Annandale, NJ)
Tumor Necrosis Genentech ARC, u kombinaciji
Factor; TNF (S.San Francisco, CA) sa gama Interferonom
(Faktor nekroze tumora)
ANTI-INFEKTIVNA SREDSTVA
Ime lijeka Proizvođač Indikacija
Clindamycin sa Upjohn PCP
Primaquine (Kalamazoo, MI)
(Klindamicin sa Primahinom)
Fluconazole Pfizer kriptokokni
meningitis
(Flukonazol) (New York, NY) kandidijaza
Pastille Squibb Corp. sprečavanje oralne
Nystatine Pastille (Princeton, NJ) kandidijaze
(pastila, nistatin pastila)
Ornidyl Eflornithin Merrell Dow PCP
(Ornidil, Eflornitin) (Cincinnati, OH)
Pentamidine LyphoMed PCP tretiranje
Isethionate (IM & IV) (Rosemont, IL)
(Pentamidin Izetionat (IV & IV))
Trimethoprim antibakterijski
(Trimetoprim)
Trimethoprim/sulfa antibakterijski
(Trimetoprim/sulfa)
Piritrexim Borroughs Wellcome PCP tretiranje
(Piritreksim) Rsch. Triangle Park, NC)
Pentamidin Fisons Corporation PCP sprečavanje
isetionat za inhalaciju (Bedford, MA)
Spiramycin Rhone-Poulenc kriptosporidijalna
(Spiramicin) Pharmaceuticals dijareja
(Princeton, NJ)
lntraconazole-R51211 Jenssen Pharm. histoplazmoza;
(lntrakonazol-R5211) (Piscataway, NJ) kriptokokni
meningitis
Trimetrexate Werner-Lambert PCP
(Trimetreksat)
DRUGI
Ime lijeka Proizvođač Indikacija
Recombinant Human Ortho Pharm. Corp. ozbiljna anemija,
Erythropoietin (Raritan, NJ) povezana sa AZT
(Rekombinantni humani terapijom
Eritropoietin)
Megastrol acetat Bristol-Myers tretiranje anoreksije
(New York, NY) vezana sa/SIDOM
Totalna enteralna Norwich Eaton dijareja i
ishrana Pharmaceuticals malabsorpcija
(Norwich, NY) vezana sa SIDOM
Razumljivo je, da opseg kombinacija spojeva prema ovom izumu sa antivirusnim sredstvima za SIDU, imunomodulatorima, anti-infektivnim sredstvima ili cjepivima nije ograničen na popis u gornjoj Tablici, ali obuhvaća u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za tretiranje SIDE.
Izvjesni spojevi iz Tablice S su slijedeći: L-697,661 ili'661' je 3-(/4,7,diklor-1,3-benzoksazol-2-il) -metil/-amino) -5-etil-6-metilpiridin-2(1 H)-on; L-696,229 je 3-/2-(1,3-benzoksazol-2-il)-etil/-5-etil-6-metil-piridin-2-(1H)-on. Sinteza L-697,661 i L-696,229 je opisana u EPO 484071, i EPO 462800, koji su oba ovdje inkorporirana referencom. Sinteze ddC, ddl i AZT su također opisane u EPO 484071.
Prvenstvene kombinacije su jednovremena ili alternativna tretiranja inhibitora HIV proteaze i one su ne-nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze. Opcijski treća komponente u kombinaciji je nukleozidni inhibitor HIV reverzne transkriptaze, kao što je AZT, ddC ili ddl. Prvenstveni inhibitor HIV proteaze je L-735,524 (Spoj J). Prvenstveni ne-nukleozidni inhibitori HIV reverzne obuhvaćaju L-697,661.
Ove kombinacije mogu imati sinergističke efekte na ograničavanje širenja HIV-a. Prvenstvene kombinacije obuhvaćaju slijedeće (1) L-735,524, sa L-697,661, i, opcijski AZT ili ddl ili ddC; (2) L-735,524, i bilo koji od AZT ili ddl ili ddC.
Primjer 1
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -N'-(t-butil)-4(S)-fenoksiprolinamid)il) -pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-3-fenilpropanamida
U hladnu (0°C) otopinu metilen klorida (30 ml) koji sadrži 2(R)-hidroksi-1 (S)-aminoindan (750 mg, 5.0 mmola) i trietilamin (606 mg, 6.0 mmola), dodaje se otopina hidrocinamoil klorida (843 mg, 5.0 mmola) u 5 ml metilen klorida. Poslije 2 sata reakcija se izrući u lijevak za odvajanje koji sadrži 50 ml metilen klorida i pere se sa 10% otopinom limunske kiseline (2 x 30 ml). Organski sloj se osuši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva bijela kruta tvar.
Stupanj 2: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-3-fenil-propanamida
Sirova bijela kruta tvar iz Stupnja 1 gore, se otopi u 50 ml metilen klorida i dodaje se 5 ml dimetoksipropana, a zatim se dodaje 100 mg p-toluolsulfonske kiseline. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 18 sati i zatim se izrući u lijevak za odvajanje i pere se sa zasićenom otopinom NaHCO3 (2 x 30 ml). Organski sloj se osuši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva ulje koje se kromatografira (SiO2, 40% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva ulje koje eventualno kristalizira.
Stupanj 3: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopripiliden-il)-2(S)-fenilmetilpent-4-enamida
U otopinu N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-3-fenil-propanamida (1.03 g, 2.9 mmola) u 20 ml THF ohlađen do -78°C, dodaje se nBuLi (2.5 M, 1.40 ml, 3.5 mmola). Poslije 20 minuta dodaje se alil bromid (0.48 g, 2.9 mmola), reakcija se miješa na -78°C 1 sat i zatim se dodaje 10 ml zasićene otopine nh4ci da bi se zaustavila reakcija. Reakcija se razblažuje sa 50 ml vode, ekstrahira se etil acetatom (2 x 50 ml), organska faza se pere sa zasićenom otopinom NaCl (50 ml), osuši se i filtrira i koncentrira, da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod se pročišćava na silika gelu, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Stupanj 4: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-2(S)-fenilmetil-(4(RS),5 -dihidroksi) -pentanamida
U 800 mg (2.2 mmola) N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-2(S)-fenilmetil-pent-4-enamida otopljenog u 40 ml 9:1 smjese acetona/vode, dodaje se 0.8 ml 60% otopine N-metilmorfolin-N-oksida u vodi, a zatim se dodaje 4 ml 2.5% otopine osmij tetroksida u t-BuOH. Poslije 18 sati, dodaje se višak čvrstog natrij bisulfata, reakcija se miješa 2 sata i zatim se profiltrira kroz sloj celita. Filtrat se koncentrira, razblažuje se sa 50 ml vode, ekstrahira se sa metilen kloridom (2 x 50 ml), organska faza se osuši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva proizvod u obliku pjene.
Stupanj 5: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-2(S)-fenilmetil-4(RS)-hidroksi- 5- metansulfoniloksi-pentanamida
U 200 mg (0.527 mmola) N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-2(S)-fenilmetil- ($(RS),5- dihidroksi) -pentanamida otopljenog u 7 ml metilen klorida na 0°C, dodaje se trietilamin (59 mg, 0.58 mmola), a zatim metansulfonil klorid (66 mg, 0.579 mmola). Poslije 4 sata reakcija se obrađuje pranjem sa 10% otopinom limunske kiseline (2 x 50 ml) i organska faza se osuši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva monomezilat kao smjesa alkohola.
Stupanj 6: Dobivanje N'-t-butil-N-Boc-4(R)-hidroksi-L-prolinamida
U otopinu N-Boc-4(R)-hidroksiprolina (2.00 g) u DMF (20 ml) ohlađen do 0°C, dodaje se EDC (1.987 g), HOBt (1.401 g), terc-butil amin (1.09 ml) i trietilamin (2.41 ml). Poslije 18 sati reakcijska smjesa se razblažuje sa etil acetatom (150 ml) i pere se sa 10% HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i slanom otopinom. Otopina se tada osuši preko MgSO4 i koncentrira, pri čemu se dobiva bijela kruta tvar.
Stupanj 7: Dobivanje N'-t-butil-N-Boc-4(S)-fenoksi-L-prolinamida
U otopinu N'-t-butil-N-Boc-4(R)-hidroksi-L-prolinamida (0.6 g) u THF (5 ml), dodaje se fenol (0.295 g), trifenilosfin (0.824 g) i zatim se ukapava dietilazodikarboksilat (0.495 ml). Reakcijska smjesa se miješa 24 sata na sobnoj temperaturi i razblažuje se sa etil acetatom (200 ml) i pere se sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodom, slanom otopinom i suši se preko MgSO4. Koncentracijom u vakuumu dobiva se žuto ulje koje se pročišćava "fleš" kromatografijom (eluiranjem sa heksanom.EtOAc 1:1, 30 mm kolona).
Stupanj 8: Dobivanje soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamida
U otopinu N'-t-butil-N-Boc-4(S)-fenoksi-L-prolinamida (0.596 g) u metilen kloridu (4 ml) na 0°C, dodaje se trifluoroctena kiselina (2 ml). Poslije 30 minuta reakcija se zagrijava do sobne temperature i miješa se dva sata. Otapalo se uklanja u vakuumu i dobiva se blijedo žuto ulje.
Stupanj 9: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,O-izopropiliden-il)-2-(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5-(1-(N'- (t-butil)-4(S)-fenoksi-prolinamid)il)-pentanamida
U otopinu soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamida (0.36 g) i N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indan- N,O-izopropiliden-il)-2(S)-fenil-metil-4(RS)-hidroksi-5-metansulfoniloksi-pentanamida (0.226 g) u 3 ml izopropanola, dodaje se kalij karbonat (0.441 g) i reakcija se zagrijava do 80°C. Poslije 18 sati reakcija se ohladi do sobne temperature, filtrira kroz celit koji se pere sa još porcija EtOAc. Filtrat se koncentrira, ostatak se otapa u EtOAc (100 ml) i pere se sa vodom, slanom otopinom i suši preko MgSO4- Otapalo se uklanja u vakuumu i dobiveno ulje se pročišćava "fleš" kromatografijom, pri čemu se dobiva proizvod kao smjesa dijastereoizomera.
Stupanj 10: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2-(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi-5- (1-(N'-t-butil-4(S) -fenoksiprolinamid)il-pentanamida
U otopinu N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indan-N,0-izopropiliden-il)-2-(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroksi- 5-(1- (N'-(t-butil)-4(S)-fenoksiprolinamid)-il)pentanamida (0.13 g) u MeOH (5 ml), dodaje se kamforsulfonska kiselina (CSA) (0.070 g) na sobnoj temperaturi. Poslije 5 sati dodaje se još CSA (0.025 g) i reakcija se miješa ukupno 18 sati. Reakcija se zaustavlja sa zasićenom otopinom NaHCO3 (5 ml) i otapalo se uklanja do zapremnine od 4 ml. Vodeni sloj se temeljno ekstrahira sa EtOAc i organski sloj se pere sa vodom, slanom otopinom i suši. Poslije uklanjanja otapala u vakuumu dobiveno ulje se pročišćava "fleš" kromatografijom, pri čemu se dobiva naslovni spoj u obliku bijele pjene. Pjena se otapa u EtOAc: heksanima i matična lužina se dekantira od ulja. Ulje se tada suši u eksikatoru pod visokim vakuumom, pri čemu se dobiva bijela pjena.
Primjer 2
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(N'-t-butil-4(S)-2 -naftiloksi-prolinamid)il) -pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-2-naftiloksi-L-prolinamida
Radeći bitno na isti način kao u postupku za sintetiziranje soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)- fenoksi-L- prolinamida kao što je izloženo u Primjeru 1, Stupnjevi 6 do 8, ali zamjenjujući fenol koji je tamo upotrijebljen sa 2-naftolom, dobiva se 2-naftiloksi prolin amid.
Stupanj 2: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-(N'-t-butil- 4(S)-2-naftiloksi -prolinamid)il)pentanamida
Naslovni spoj se dobiva radeći bitno na isti način kao što je izloženo u Primjeru 1, Stupnjevi 9 i 10, ali zamjenjujući sol trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamida, koja je tamo upotrijebljena u Stupnju 9 sa soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-2-naftiloksi-L-prolinamida.
Primjer 3
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(N'-t-butil-4(S)-1-naftiloksi- prolinamid)il) -pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-1-naftiloksi-L-prolinamida
Radeći bitno na isti način kao u postupku za sintetiziranje soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-fenoksi-L -prolinamida kao što je izloženo u Primjeru 1, Stupnjevi 6 do 8, ali zamjenjujući fenol upotrijebljen tamo sa 1-naftolom, dobija se 1-naftiloksi prolinamida.
Stupanj 2: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(N'-t- butil-4(S)-2- naftiloksi -prolinamid(il)-pentanamida.
Naslovni spoj se dobiva radeći bitno na isti način kao što je izloženo u Primjeru 1, Stupnjevi 9 i 10, ali zamjenjujući sol trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamida upotrijebljenu u Stupnju 9 sa soli trifluoroctene kiseline N-t-butil-4(S)-1 -naftiloksi-L-prolinamida.
Primjer 4
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil) -(4aS,8aS) -dekahidroizohinolin)il)-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje dihidro-5(S)-((t-butildifenilsilil)-oksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H(-furanona
Otopina litij diizopropilamida (LDA) se dobiva dodavanjem 1.55 ml n-BuLi (2.5 M u heksanu) u 0.55 ml (3.9 mmola) diizopropilamina u 10 ml THF na -78°C. Poslije 30 minuta dodaje se otopina dihidro-5-(S)-((t-butil-difenilsilil)-oksimetil)-3(2H)-furanona (1.38 g, 3.89 mmola) u 5 ml THF. Poslije još 30 minuta miješanja, dodaje se benzil bromid (0.68 g, 3.9 mmola) i miješanje se nastavlja 3 sata, poslije kojeg vremena se zaustavlja reakcija dodatkom 10% vodene otopine limunske kiseline. Otopina se ekstrahira sa etil acetatom (2 x 50 ml) koji se ponovno pere sa slanom otopinom, suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva ulje. Proizvod se pročišćava kromatografijom (Si02, 20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Stupanj 2: Dobivanje dihidro-5(S)-(hidroksi-metil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona
U 5.26 g dihidro-5(S)-(t-butildifenilsilil)-oksimetil)-3(R)fenilmetil-3(2H)-furanona u 40 ml acetonitrila dodaje se 1.34 ml 49% vodene otopine HF. Poslije 18 sati na sobnoj temperaturi reakcija se koncentrira do suha i ostatak se raspodjeljuje između vode (50 ml) i etil acetata (50 ml). Organski sloj se pere sa slanom otopinom, suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva proizvod kao mrko žuta kruta tvar (t.t. 69-72°C).
Stupanj 3: Dobivanje dihidro-5(S)-((metan-sulfonil)-oksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona
U otopinu 2.93 g (14 mmola) dihidro-5(S)-(hidroksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona u metilen kloridu, koji je ohlađen do 0°C dodaje se trietilamin (1.98 ml, 15.6 mmola). Poslije 1 sata na 0°C, reakcija se izrući u 10% vodenu otopinu limunske kiseline, pere se sa etil acetatom (2 x 100 ml), suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva proizvod u obliku krute tvari kao vosak mrke boje.
Stupanj 4: Dobivanje dihidro-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butil-karboksiamido)-(4aS,8aS)-(dekahidroizohinolin)-il)-metil)- 3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona
U 70 mg dihidro-5(S)-(metansulfonil)-oksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona (0.25 mmola) u 10 ml ksilola koji sadrži 100 mg kalij karbonata, dodaje se 65 mg (0.27 mmola) N-t-butil-(4aS,8aS)-(dekahidroizohinolin-3-(S)- karboksiamida i reakcija se zagrijava do 140°C. Poslije 6 sati, reakcija se ohladi, izrući se u 30 ml vode, koja se pere sa etil acetatom (2 x 30 ml). Organska faza se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva ostatak koji se kromatografira (50/50 EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva proizvod.
Stupanj 5: Dobivanje 2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetil sililoksi)-5-(2-(3(S)-N-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)- dekahidroizohinolin)il)-pentanove kiseline
U 130 mg (0.305 mmola) dihidro-5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)- (dekahidroizohinolin)il)-metil)- 3(R)-fenilmetil-3-(sH)-furanona u 2 ml DME, dodaje se 1 ml otopine litij hidroksida. Poslije 4 sata na sobnoj temperaturi, reakcija se koncentrira do suha i destilira azeotropno sa toluolom (3 x) da bi se uklonio višak vode. Ostatak se otopine u 5 ml DMF i dodaje se 414 mg (6.10 mmola) imidazola i 465 mg (3.05 mmola) t-butildimetilsilil klorida. Poslije dva dana na sobnoj temperaturi, u reakciju se dodaje 1 ml metanola i poslije 1 sata otopina se uparava do suha. Ostatak se raspodjeljuje između zasićene vodene otopine NH4Cl i pere se sa etil acetatom koji se suši, filtrira i koncentrira pri čemu se dobiva ulje koje je smjesa proizvoda i polaznog materijala furanona. Ovaj materijal se kao sirov upotrebljava u slijedećoj reakciji.
Stupanj 6: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil-2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetil-sililoksi- 5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamida
Sirovi proizvod iz Stupnja 5, gore, otapa se u 3 ml DMF zajedno sa 47 mg (0.246 mmola) EDC, 33 mg (0.246 mmola) HOBT i 37 mg 2(R)-hidroksi-1 (S)-aminoindana. pH otopine se podesi na 8.5-9.0 sa trietilaminom i poslije 18 sati se obrađuje koncentriranjem do suha, otapanjem ostatka u 10% vodenoj otopini limunske kiseline i vodeni sloj se pere sa etil acetatom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentrira i dobiveno ulje se kromatografira (SiO2, 30% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Stupanj 7: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil)- (4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Proizvod iz Stupnja 6, gore, se otapa u 1 ml THF, i dodaje se 1 ml 1M otopine tetrabutilamonij fluorida u THF. Poslije 18 sati na sobnoj temperaturi, reakcija se razblažuje sa 20 ml zasićene vodene otopine NaHCO3 i proizvod se ekstrahira u etil acetat, koji se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva pjena. Dobiveni materijal se kromatografira na prepariranoj ploči (0.5 mm, 5% MeOH/CHCl3) i naslovni proizvod se izolira na uobičajeni način kao čvrst materijal sa 5.5. 105-107°C.
Primjer 5
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-amino-5-(2-(3(S)-N'(t-butilkarbamoil)- (4aS,8aS)- dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje 5(S)-((t-butil-dimetilsililoksi)-metil)-3(R)-fenilmetil-N-BOC-2-pirolidinona
Otopina 5(S)-((t-butil-dimetilsililoksi)-metil)-N-BOC-2-pirolidinona (400 mg, 1.26 mmola) u 2 ml THF dodaje se u prethodno ohlađena (-78°C) 1 M otopina litij heksametildisilazida (1.3 ml) u 5 ml THF. Poslije 45 minuta, dodaje se 0.15 ml benzil bromida (1.3 mmola) i nastavlja se sa miješanjem. Poslije 5 sati reakcijska smjesa se obrađuje lijevanjem u lijevak za odvajanje koji sadrži 30 ml vodene 10% otopine limunske kiseline. Vodeni sloj se ekstrahira (2 x 30 ml EtOAc) koji se ponovno pere sa slanom otopinom (50 ml), suši, filtrira i koncentrira do ulja. Ostatak se kromatografira (Si02, 20% EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva proizvod u obliku ulja.
Stupanj 2: Dobivanje 5(S)-hidroksimetil-3(R)-fenilmetil-2-pirolidinona
U 130 mg (0.34 mmola) 5(S)-((t-butildimetil-sililoksi)metil)-3(R)-fenilmetil-N-BOC-2-pirolidinona u 5 ml acetonitrila dodaje se 0.1 ml otopine 48% HF u vodi. Poslije 3 sata na sobnoj temepraturi reakcija se koncentrira do suha i razblažuje se sa 30 ml vodene 10% otopine NaHCO3- Ova otopina se ekstrahira sa EtOAc (2 x 30 ml), suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva sirovi proizvod.
Stupanj 3: Dobivanje 5(S)-(metansulfoniloksi)-metil-3(R)-fenilmetil-2-pirolidinona
U otopinu sirovog proizvoda iz Stupnja 2, u 5 ml metilen klorida ohlađenog do 0°C dodaje se trietilamin (42 mg, 0.41 mmola) i metansulfonil klorid (47 mg, 0.41 mmola). Ostavi se da se reakcija lagano zagrije do sobne temperature i miješa se 18 sati poslije kog vremena se razblažuje sa 30 ml metilen klorida, pere se sa 30 ml 10% otopine limunske kiseline, suši, filtrira i koncentrira pri čemu se dobiva proizvod u obliku ulja.
Stupanj 4: Dobivanje 5(S)-(2-(3(S)-N-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-(dekahidroizohinolin)-il) -metil)-3(R)-fenilmetil- 2-pirolidinona
U otopinu od 380 mg (1.34 mmola) 5(S)-(metansulfoniloksi)-metil-3(R)-fenilmetil-2-pirolidinona u 20 ml izopropanola dodaje se 350 mg kalij karbonata i 360 mg N-t-butil-(4aS,8aS)-(dekahidroizohinolin)-3(S)-karboksiamida i reakcija se zagrijava na 85°C. Poslije 18 sati, ohlađena reakcija se filtrira kroz celit, uparava se do suha i ostatak se otapa u vodi koja se ekstrahira sa EtOAc (2 x 50 ml). Organski ekstrakti se suše, filtriraju i koncentriraju, i ostatak se kromatografira (SiO2, 50/50 EtOAc/heksan), pri čemu se dobiva proizvod u obliku ulja.
Stupanj 5: Dobivanje 5(S)-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)- metil)-3(R)- fenilmetil-N-BOC-2-pirolidinona
U otopinu proizvoda iz Stupnja 4, gore, (260 mg, 0.611 mmola) u 10 ml metilen klorida dodaje se dimetil-aminopiridin (74 mg, 0.6 mmola) i 133 mg (0.61 mmola) BOC-anhidrida. Poslije 18 sati na sobnoj temperaturi reakcija se obrađuje razblaživanjem sa 30 ml metilen klorida i organski slojevi se peru sa 30 ml 10% otopine limunske kiseline, slanom otopinom (30 ml), suše se, filtriraju i koncentriraju pri čemu se dobiva ulje. Kromatografija (Si02, 40% EtOAc/heksan) daje naslovni spoj.
Stupanj 6: Dobivanje 5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-4(S)-/(1',1')- dimetiletoksikarbonil)amino/-2(R)-fenilmetil-pentanove kiseline
U otopinu proizvoda iz Stupnja 5, gore, (260 mg, 0495 mmola) otopljenog u 3 ml dimetoksietana, dodaje se 1.5 ml 1Md vodene otopine litij hidroksida (1.5 mmola). Reakcija se obrađuje poslije 2 sata koncentriranjem do suha, otapanjem ostatka u zasićenoj vodenoj otopini amonij klorida i pranjem vodene faze sa etil acetatom (2 x 50 ml), etil acetat se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva sirova kiselina.
Stupanj 7: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-/(1M ')-(dimetiletoksikarbonil)-amino/ -5-(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
U otopinu proizvoda iz Stupnja 6, gore, (260 mg, 0.49 mmola) u metilen kloridu dodaje se EDC (94 mg, 049 mmola), HOBT (66 mg, 0.49 mmola), 2(R)-hidroksi-1 (S)-aminoindan (73 mg, 0.49 mmola) i pH reakcije se podesi na 8.5-9-0 upotrebljavajući trietilamin. Poslije 5 sati na sobnoj temperaturi reakcija se obrađuje razblaživanjem sa 50 ml metilen klorida i pranjem organskih otopina sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida. Organska faza se suši, filtrira i koncentrira i ostatak se kromatografira, pri čemu se dobiva naslovni spoj kao pjena.
Stupanj 8: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil)- (4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
U otopinu proizvoda iz Stupnja 7, gore, (180 mg, 0.28 mmola) u 5 ml metilen klorida ohlađenog na 0°C dodaje se 1 ml trifluoroctene kiseline. Poslije 4 sata reakcija se obrađuje koncentriranjem do suha i ostatak se otapa u 50 ml metilen klorida i pere se sa 10% vodenom otopinom NaHCO3. Organski sloj se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva proizvod kao kruta tvar koja se kromatografira (SiO02, 7% MeOH/CH2Cl2) pri čemu se dobiva naslovni spoj, t.t. = 92-95°C.
Primjer 6
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5(1 -(4-karbobenziloksi-2-(S)-N' -(t-butil-karbamoil)-piperazinil)-pentanamida
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 1, ali zamjenjujući N-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamid upotrijebljen tamo u Stupnju 9 sa N-t-butil-4-CBZ-piperazin-2(S)-karboksiamidom, dobiva se naslovni spoj.
Primjer 7
Dobivanje N"-(N-(2-piridil)-valil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-(N'-t- butilkarbamoil)- (4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 4, ali zamjenjujući 2(R)-hidroksi-1 (S)-aminoindan upotrijebljen tamo u Stupnju 6 sa N-2-piridilvalinom, dobiva se naslovni spoj.
Primjer 8
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5- (2-(S)-(N'-t-butil-3-fenil- propionamid) -amino)-pentanamida.
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 1, ali zamjenjujući N'-t-butil-4(S)-fenoksi-L-prolinamid upotrijebljen tamo u Stupnju 9 sa N-t-butil-fenilalaninom, dobiva se naslovni spoj.
Primjer 9
Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-benzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5- (2-(3(S)-t- butilkarboksiamido) -(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 4, ali zamjenjujući 2(R)-hidroksi-1 (S)-aminoindan upotrijebljen tamo u Stupnju 6 sa 4(S)-amino-3,4-dihidro-1 H-benzotiopiranom, dobiva se naslovni spoj.
Stupanj 2: Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1 H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5- (2-(3(S)-t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)-il)-pentanamida
Spoj iz Stupnja 1 gore otopi se u 1:1 smjesi metanola i vode. U ovo se dodaje 10 ekv. OXONE-a i reakcija završena, ona se koncentrira do suha, dodaje se voda i ekstrahira se sa etil acetatom koji se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Primjer 10
Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5- (1-(4-karbobenziloksi -2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje dihidro-5(S)-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)piperazinil)metil) -3(R)- fenilmetil- 3(2H)-furanona
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 4, Stupanj 4, ali zamjenjujući N'-t-butil-(4aS,8aS) -(dekahidroizohinolin) -3(S)-karboksiamid upotrijebljen tamo, sa 4-karbobenziloksi-2(S)- N'-(t-butilkarbamoil)- piperazinom, dobiva se naslovni spoj.
Stupanj 2: Dobivanje 2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetil-sililoksi)-5-(1 -(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil -piperazinil)-pentanove kiseline
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 4, Stupanj 5, ali zamjenjujući dihidro-5(S)-(2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil-(4aS,8aS)-(dekahidroizohinolin)-il)metil-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanon upotrijebljen tamo, sa dihidro-5(S)-(1-(4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butil-karbamoil)piperazinil)-metil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanonom, dobiva se naslovni spoj.
Stupanj 3: Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1 H-benzotiopiranii)-2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetilsililoksi) -5-(1-(4- karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
Sirova 2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetilsililoksi)-5-(1- (4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil) -piperazinil)- pentanova kiselina se otapa u 3 ml DMF, zajedno sa 1 ekv. EDC, 1 ekv. HOBT i 1 ekv. 4(S)-amino-3,4-dihidro-1 H-benzotiopirana. pH otopine se podešava na 8.5-9.0 sa trietilaminom i poslije 18 sati se obrađuje koncentriranjem do suha, otapanjem ostatka u 10% vodenoj otopini limunske kiseline i vodeni sloj se pere sa etil acetatom. Organski sloj se suši, filtrira i koncentrira i dobiveni ostatak se kromatografira, pri čemu se dobiva naslovni proizvod.
Stupanj 4: Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1 H-benzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi)-5-(1- (4-karbobenziloksi
Proizvod iz Stupnja 3 gore, otapa se u 1 ml THF i dodaje se 1 ml 1M otopine tetrabutilamonij fluorida u THF. Poslije 18 sati na sobnoj temperaturi reakcija se razblažuje sa 20 ml zasićene vodene otopine NaHCO3 i proizvod se ekstrahira u etil acetat, koji se suši, filtrira i koncentrira pri čemu se dobiva ostatak. Ostatak se kromatografira, pri čemu se dobiva proizvod.
Stupanj 5: Dobivanje N-(4(S)-3,4-dihidro-1 H-2,2-dioksobenzotiopiranil)-2(R)-fenilmetil- 4(S)-hidroksi-5-(1- (4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida.
Spoj iz Stupnja 4 gore, otapa se u 1:1 smjesi metanola i vode. U ovu otopinu se dodaje 10 ekv. OXONE-a i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi. Kada je reakcija završena, koncentrira se do suha, dodaje se voda i ekstrahira se sa etil acetatom, koji se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Primjer 11
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)etoksi)fenil)metil)-4(S)-hidroksi- 5-(2-(3-(S)- N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-inanil)-2(R)-((4-(2-aliloksi)fenil)metil)-4(S)-hidroksi- 5-(2-(3(S)-t- butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-hekahidroizohinolin)il)-pentanamida
U otopinu N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-((4-hidroksifenil)metil)-4(S) -hidroksi-5-(2-(3(S)- t-butilkarbamoil) -(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamida u dioksanu, dodaje se 6 ekv. alil bromida i 6 ekv. cezij karbonata. Reakcija se zagrijava na 90°C. Kada je reakcija završena, talog se profiltrira, dioksan se koncentrira do suha i ostatak se razblažuje sa vodom, koja se pere sa etil acetatom. Organska faza se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva proizvod.
Stupanj 2: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)etoksi)fenil)metil)-4(S)-hidroksi- 5(2-(3(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-hekahidroizohinolin)il)-pentanamida
Proizvod iz Stupnja 1, gore otapa se u metanolu, i dodaje se 1 ekv. p-toluolsulfonske kiseline i reakcija se ogladi do -78°C. Višak ozona se propušta kroz reakciju sve dok ne ostane postojana plava boja. Balon se ispire sa dušikom da bi se uklonio sav ozon i dodaje višak otopine natrij borhidrida. Reakcija se zagrijava do sobne temperature i zatim se dodaje zasićena otopina NaHCOs. Metanol se koncentrira na rotacijskom vakuum uparivaču i vodeni ostatak se pere sa etil acetatom koji se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Primjer 12
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-((2-hidroksi)etoksi)fenil)metil)-4 (S)-hidroksi-5-(1- (4-karbobenziloksi-2(S)-N'(t-butilkarbamoil)piperazinil)-pentanamida
Koristeći bitno isti postupak upotrijebljen u Primjeru 11, ali zamjenjujući N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)- ((4-hidroksifenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamid upotrebljen tamo, sa N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)- 2(R)-((4-hidroksifenil)metil-4(S)-hidroksi-5-(1- (4-karbobenziloksi-2(S)-(t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamidom, dobiva se naslovni spoj.
Primjer 13
Dobijanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)etoksi)fenil)metil)-
4(S)-hidroksi-5-(2-(3(S)-N'(t-butilkarbamoil)-(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-
pentanamida
U otopinu N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-((4-hidroksifenil)metil)-4(S)-hidroksi-5- (2-(3(S)-N'- (t-butilkarbamoil) -(4aS,8aS)-dekahidroizohinolin)il)-pentanamida u dioksanu, dodaje se 6 ekv. kloretil morfolina i 6 ekv. cezij karbonata. Reakcija se zagrijava do 90°C. Kada je reakcija završena, talog se profiltrira, dioksan se koncentrira do suha i ostatak se razblažuje sa vodom koja se pere sa etil acetatom. Organska faza se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Primjer 14
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-((4-(2-(4-morfolinil)etoksi)fenil)metil)- 4(S)-hidroksi-5-(1- (4-karbobenziloksi-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
U otopinu N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-((4-hidroksifenil)metil)-4(S)-hidroksi-5-(1 -(4-karbobenziloksi -2(S)-(t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamida u dioksanu, dodaje se 6 ekv. kloretil morfolina i 6 ekv. cezij karbonata. Reakcija se zagrijava do 90°C. Kada je reakcija završena, talog se profiltrira, dioksan se koncentrira do suha i ostatak se razblažuje sa vodom koja se pere sa etil acetatom. Organska faza se suši, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj.
Primjer 15
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(4-(3-piridilmetil)- 2(S)-N'- (t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
Stupanj 1: Dobivanje dihidro-5(S)-((trifluorometansulfonil)-oksimetil)-3(R)-feniimetil-3(2H)-furanona
U otopinu od 18.4 g (89.2 mmola) dihidro-5(S)-(hidroksimetil)3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona u 350 ml metilen klorida ohlađenog do 0°C, dodaje se 13.51 ml 2,6-lutidina (115.98 mmola) a zatim se ukapava 16.51 ml anhídrida trifluormetansulfo kiseline (98.1 mmola). Poslije 1.5 sati na 0°C reakcija se izrući u smjesu od 300 ml leda/slane otopine i miješa se 0.5 sati. Vodeni sloj se tada ekstrahira sa metilen kloridom (3 x 150 ml), organski slojevi se peru sa 10% HCL (2 x 75 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (100 ml), vodom (100 ml), suši se preko MgS04, filtrira i koncentrira, pri čemu se dobiva čvrst ostatak. Pročišćavanjem pomoću "fleš" kromatografije na koloni (kolona 120 x 150 mm, gradijent elucije heksana: EtOAc, 4:1 do 3:1) dobiva se naslovni proizvod; t.t. 53-54°C.
Stupanj 2: Dobivanje 4-(1,1-dimetiletil)-1-(fenilmetil)-1,2(S),4-piperazintrikarboksilata
Naslovni spoj se dobiva radeći prema postupku koji su opisali Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5193; polazeći sa 2(S)-piperazin-karboksilnom kiselinom (vidjeti Felder, E., Maffei, S.; Pietra, S.; Pitre, D.; Helv. Chim. Acta 1960, 117, 888.
Stupanj 3: Dobivanje N-t-butil-4-(1,1 -dimetiletoksikarbonil-amino)-1 -(fenilmetilkarbonil-amino)- piperazin- 2(S)-karboksiamida
U 9.90 g (27.16 mmola) 4-(1,1-dimetiletil)-1-(fenilmetil)-1.2(S),4-piperazintrikarboksilata otopljenog u 75 ml DMF i ohlađenog do 0°C, dodaje se 5.73 g (29.88 mmola) EDC, 4.03 g (29.88 mmola) HOBt, 3.14 ml (29.88 mmola) t-butilamina i na kraju 4.16 ml (29.88 mmola) trietilamina. Reakcijska smjesa se miješa 18 sati i reakcijska zapremnina se koncentrira na polovinu. Smjesa se tada razblažuje sa 600 ml EtOAc i pere se sa 10% HCl (2 x 75 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (1 x 75 ml), vodom (3 x 75 ml) i slanom otopinom (1 x 50 ml), suši se preko MgSO4 i koncentrira do krute tvari. Ova kruta tvar se triturira sa EtOAc.heksanom (1:2) i filtrira se, pri čemu se dobiva naslovni proizvod kao bijela kruta tvar; t.t. 134-135°C.
Stupanj 4: Dobivanje N-t-butil-4(1,1 -dimetiletoksi-karbonil-amino)-piperazin-2(S)-karboksiamida
U 1.20 g (2.86 mmola) N-t-butil-4-(1,1-dimetil-etoksi-karbonilamino)-1-(fenilmetilkarbonilamino)- piperazin-2(S) -karboksiamida i 1.1 g (0.086 mmola) 10% Pd/C, dodaje se 15 ml metanola. Balon se šaržira sa vodikom i reakcija se miješa 2 sata, filtrira se kroz celit i pere se sa etanolom. Otapala se uklanjaju u vakuumu, pri čemu se dobiva naslovni proizvod u obliku pjene.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.65 (širok 1H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (širok 1H), 3.21 (dd, J=18 i 7 HZ, 1H), 3.02-2.70 (m, 4H), 2.10-2.0 (širok, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.41 (s, 9H).
Stupanj 5: Dobivanje dihidro-5(S)-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonilamino))- 2(S)-N-(t-butilkarbamoil)- piperazinil)metil)-3(S)-fenilmetil-2(2H)-furanona
U otopinu 22.40 g (0.0662 mola dihidro-5(S)-((trifluorometansulfonil)oksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona (dobivenog u Stupnju 1) i 18.0 g (0.063 mola) n-t-butil-4-(1,1 -dimetiletoksikarbonilamino)- piperazin-2(S) -karboksiammida, otopljenih u 180 ml izopropanola, dodaje se 11.53 ml (0.0662 mola) N,N-diizopropiletilamina. Poslije 2.5 sati dodaje se još 1.2 g dihidro-5(S)-((trifluormetansulfonil)oksimetil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona. Prema tankoslojnoj kromatografiji (tlc) reakcija je završena poslije 3.5 sati i koncentrira se do gustog ulja. Trituracijom sa EtOAc:heksanima (1:2, 200 ml) osigurava bijelu krutu tvar koja se filtrira i odbacuje. Ulje se pročišćava "fleš" kromatografijom na koloni (kolona 120 x 150 mm, EtOAc:heksani gradijent elucije 1:1, 2:1, 3:1 do samo EtOAc), pri čemu se dobiva naslovni spoj.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.17 (m, 5H), 6.31 (širok s, 1H), 4.38 (širok m, 1H), 3.96-3.92 (m, 1H), 3.79 (širok m, 1H), 3.16 (dd, J=13.6 i 4.4 Hz, 1H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.80 /dd, J=13.5 i 8.9 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
Stupanj 6: Dobivanje 2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetil sililoksi)-5-(1-(4-(1,1-di- metiletoksikarbonil-amino)))- 2(S)-N-(t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamida
U 25.50 g (52.50 mmola) dihidro-5(S)-(4-(1,1-dimetiletoksikarbonilamino))- 2(S)-N-(t-butilkarbamoil) -piperazinil)- metil)-3(R)-fenilmetil-3(2H)-furanona otopljenog u 120 ml DME ohlađenog do 0°C dodaje se otopina od 60 ml vode i 1.512 g (63.01 mmola) litij hidroksida. Poslije 0.5 sati reakcija se zaustavlja dodatkom 10% HCI sve dok se ne dobije pH 6 i otopina se koncentrira u vakuumu. Ostatak se otapa u 50 ml vode i ekstrahira se sa EtOAc (4 x 75 ml) i organski slojevi se peru sa vodom (1 x 20 ml), slanom otopinom (1 x 20 ml). Vodeni sloj se ponovno ekstrahira sa EtOAc (2 x 75 ml) i sjedinjeni organski slojevi se suše preko MgSO4 i koncentriraju, pri čemu se dobiva žuta kruta tvar. Ovaj sirovi proizvod se otapa u 100 ml DMF i dodaje se 17.87 g (0.262 mola) imidazola, ohladi se do 0°C i zatim se dodaje 31.50 g (0.21 mola) t-butildimetilsilil klorida. Miješa se 1 sat na 0°C i zatim se zagrijava do sobne temperature. Poslije 20 sati, reakcija se zaustavlja sa 10 ml metanola i koncentrira se do polovine zapremnine. Dodaje se 100 ml na pH 7 puferirane vode i vodeni sloj se ekstrahira sa EtOAc (4 x 100 ml), sjedinjeni organski slojevi se peru sa 10% HCl (2 x 50 ml), vodom (3 x 75 ml), i slanom otopinom (1 x 50 ml), suše se preko MgSO4 i koncentrira se, pri čemu se dobiva naslovni spoj. Ovaj materijal se koristi direktno u slijedećem stupnju.
Stupanj 7: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetilsililoksi)- 5-(1 -(4-(1,1 -dimetiletoksikarbonilamino)))-2(S)-N-(t-butilkarbamoil-piperazinil)-pentanamida
U 27.0 g (0.0446 mola) sirovog materijala iz Stupnja 6 otopljenog u 180 ml DMF ohlađenog do 0°C, dodaje se 8.98 g (0.0468 mola) EDC, 6.32 g (0.0468 mola) HOBt, i 7.31 g (0.049 mola) aminohidroksi indana. Dodaje se trietilamin (6.52 ml, 0.0468 mola) i reakcija se miješa na 0°C 2 sata. Na sobnoj temperaturi 16 sati i zatim se zaustavlja razblaživanjem sa 500 ml EtOAc. Organski sloj se pere sa 10% HCl (2 x 100 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (1 x 100 ml), vodom (3 x 150 ml), slanom otopinom (1 x 75 ml), suši se preko MgS04 i koncentrira, pri čemu se dobiva naslovni spoj u obliku bijele pjene.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.4-7.17 (m, 9H), 6.51 (široko s, 1H), 5.79 (široko s,1H), 5.23 (m, 1H), 4.23 (širok s, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.07-2.78 (m, 8H), 3.65 (dd, J=9.6 i 4.1 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 2H), 2.29 (dd, J=12.0 i 4.5 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.79 (širok s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 1.10 (s, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).
Stupanj 8: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-(hidroksi)-5-(1 -(4-(1,1 -dimetiletoksikarbonilamino)))-2(S)-N-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
U 32.20 g (0.0437 mola) N-(2(R)-hidroksi-1-(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-(t-butildimetil-sililoksi)-5-(1 -(4-(1,1 -dimetiletoksikarbonilamino)))-2(S)-N-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida, dodaje se 437 ml (0.437 mola) tetrabutilamonij fluorida (1.0 M otopina u THF, Aldrich). Reakcija se miješa 18 sati, a zatim se koncentrira do 200 ml i otopina se razblažuje sa 700 ml EtOAc. EtOAc se pere sa vodom (2 x 100 ml), slanom otopinom (1 x 50 ml) i vodeni slojevi se ponovo ekstrahiraju sa EtOAc (2 x 200 ml). Sjedinjeni organski slojevi se suše preko MgSO4 i koncentriraju do ulja. Pročišćavanjem "fleš" kromatografijom na koloni (kolona 120 x 150 mm, gradijent elucije CH2Cl2:CHCl3/zasićen sa nh3: metanol, povećavajući metanol od 1%, 1.5%, 2%) dobiva se naslovni spoj u obliku bijele pjene.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.11 (m, 9H), 6.41 (širok s, 1H), 6.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.25 (dd, J=8.5 i 4.7 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.22-3.19 (m, 2H), 3.03-2.78 (m, 8H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.57-1.50 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
Stupanj 9: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)- (hidroksi)-5-(1-(2(S)- N-(t-butilkarbamoil) -piperazinil)-pentanamida
U 21.15 g (0.034 mola) N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-(hidroksi)-5-(1 -(4-(1,1 -dimetiletoksikarbonilamino)))-2(S)-N-(t-butilkarboksiamido)-piperazinil))-pentanamida otopljenog u 350 ml metilen klorida i ohlađenog do 0°C dodaje se 22.43 ml (0.204 mola) 2,6-lutidina i zatim 32.85 ml (0.170 mola) trimetilsililtriflata u toku 5 minuta. Poslije 0.5 sati, reakcija se zaustavlja sa 10% HCl (80 ml) i miješa se 0.5 sati. U ovu otopinu se dodaje 100 ml zasićene otopine NaHCO3 dok se ne dobije pH 8. Vodeni sloj se tada ekstrahira sa EtOAc (4 x 100 ml) i sjedinjeni organski slojevi se peru sa vodom (1 x 50 ml) i sjedinjeni organski slojevi se peru sa vodom (1 x 50 ml), slanom otopinom (1 x 75 ml), suše preko MgSO4 koncentriraju. Ostatak se pročišćava kromatografijom na koloni (kolona 120 x 150 mm, gradijent elucija CH2Cl2: CHCl3 zasićenog sa NH3:MeOH, lagano povećavajući metanol 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, do 10%). Na ovaj način se dobija naslovni proizvod u obliku bijele pjene.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H), 7.29-7.09 (m, 9H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=8.2 i 4.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=4.7 i 4.03 Hz, 1H), 4.25-4.00 (širok s, 1H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 7H), 2.50-1.60 (širok s, 2H), 2.45 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.32-2.29 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
Stupanj 10: Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(4-(3-piridilmetil) -2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
U 10.0 g (0.019 mola) n-(2(R)-hidroksi)-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil- 4(S)-hidroksi-5-(1-(2(S)- N-(t-butilkarbamoil) -piperazinil)-pentanamida i 3.45 g (0.021 mola) 3. pikolil klorida otopljenih u 40 ml DMF, dodaje se 5.85 ml (0.042 mola) trietilamina. Poslije 3 sata dodaje se još 0.313 g 3-pikolil klorida. Poslije 2 sata reakcija se razblažuje sa 400 ml EtOAc i pere se sa vodom (3 x 75 ml), slanom otopinom (1 x 100 ml), suši preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se triturira sa 30 ml EtOAc i dobiven bijeli talog se sakuplja. Daljom prekristalizacijom iz EtOAc dobiva se naslovni proizvod (t.t. 167.5-168°C).
Primjer 16
Koristeći bitno isti postupak kao što je opisan u Primjeru 15, ali tretirajući N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil) -2(R)- fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1-2(S)-N'-(t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamid upotrebljen tamo (spoj (i) niže) sa sredstvom sa alkiliranje (ii) prikazanim niže, umjesto 3-pikolil klorida upotrijebljenog tamo u Stupnju 10, dobijaju se slijedeći proizvodi definirani formulom (iii):
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 17
Dobivanje dihidro-5(S)-(terc-butildimetilsililoksimetil)-3(2H)-furanona
U otopinu od 3.00 g (25.8 mmola) dihidro-5(S)-(hidroksimetil)-2(3H)-furanona otopljenog u 25 ml diklormetana, dodaje se 3.51 g (51.6 mmola) imidazola i zatim 4.67 g (31.0 mmola) terc-butildimetilsilil klorida. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati i zatim se zaustavlja sa 2 ml metanola. Smjesa se koncentrira do ulja, a zatim se razblažuje sa 150 ml etera i pere se sa 5% HCl (2 x 10 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (1 x 10 ml), vodom (1 x 10 ml) i slanom otopinom (1 x 10 ml), suši se preko MgSO4 i koncentrira Ostatak se pročišćava "fleš" kromatografijom (kolona 40 x 150 mm, gradijent elucije, heksani:etil acetat 5:1 do 4:1), pri čemu se dobiva proizvod u obliku bistrog ulja.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.68-4.60 (m, 1H), 3.89 (dd, J=3.3 i 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J=3.2 i 5411.3 Hz, 1H), 2.71-2.45 (m, 2H), 2.35-2.16 (m, 2H), 0-91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H).
Primjer 18
Dobivanje N-(2(R)-hidroksi-1 (S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroksi-5-(1 -(4-(4-brom-2-tiofenmetil)-2(S)-N'- (t-butilkarbamoil)-piperazinil))-pentanamida
[image]
U otopinu od 50 mg (0.096 mmola) N-(2(R)-hidroksi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil- 4(S)-hidroksi-5-(1-2-(S)- N'- (t-butilkarbamoil)-piperazinil)-pentanamida iz Stupnja 9, Primjera 15, otopljenog u 0.4 ml metanola, dodaje se 27.5 mg (0.144 mmola) 4-brom-2-tiofen aldehida karbonske kiseline, 9.0 mg (0.144 mmola) natrij cijanoborhidrida i zatim octena kiselina (20 nl) sve dok se ne dobije pH = 6. Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati i zaustavlja se sa 0.5 ml 1N HCl. Smjesa se koncentrira do bijele krute tvari i zatim se razrjeđuje sa 50 ml etil acetata i pere se sa zasićenom otopinom NaHCO3 (1x5 ml), vodom (1x5 ml), slanom otopinom (1x5 ml), suši se preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se pročišćava "fleš" kromatografijom na koloni (kolona 15 x 150 mm, gradijent elucije u metilen kloridu: kloroformu zasićenom sa NH3metanolu 69:30:1 do 67:30:3, pri čemu se dobiva 40.3 mg (60% prinos) proizvoda kao bistro ulje. Analitički uzorak se dobija titracijom sa etil acetatom i heksanima.
Anal. Izračunato za C35H45N4O4Brs 0.4 mola H2O:
C, 59.63; H, 6.55; N, 7.95.
Nađeno: C, 59.66; H, 6.45; N, 7.86.
Primjer 19
Bitno istim postupkom kao što je opisan u Primjeru 18, ali zamjenjujući sa različitim aldehidom R, CHO), dobivaju se slijedeći spojevi.
[image]
Reakcija reduktivne aminacije iz Primjera 18 se također upotrebljava za sintezu slijedećih spojeva, gdje je 2(R)-fenilmetil grupa modificirana u piridilmetil grupu.
[image]
[image]
Dok prethodna specifikacija prikazuje pricipe ovog izuma, sa primjerima danim radi ilustracije, razumljivo je da praksa izuma obuhvaća sve uobičajene varijacije, adaptacije, ili modifikacije, koje ulaze u okvir slijedećih zahtjeva i njihovih ekvivalenata.

Claims (11)

1. Spoj, naznačen time, što ima formulu: [image] gdje je X -OH ili -NH2; Z je -O, -S, ili -NH; R je vodik ili C1-4alkil; R1 i R2 su nezavisno: 1) vodik 2) - C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) C1-3 alkoksi, d) aril nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više C1-4alkil, halogone, amino, hidroksi ili aril, e) -W-aril ili -W-benzil, gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-, f) 5-7 članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više I) halogena, II) hidroksi III) C1-3 alkoksi, ili IV) aril, g) heterociklom nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, C1-4alkoksi, C1-4 alkil opciono supstituiranim sa hidroksi O O -C-O-C-C1-3 alkil, -NH-C-O-C1-3 alkil ili Boe, h) O -NH-COC C1-3 alkil, i) O -NH-C-CC1-3 alkil, j) -NH-SO2C C1-4 alkil, k) -NR2, l) COCR, ili m) -((CH2)mOnR gdje je m 2-5 i n je nula, 1,2 ili 3, ili 3) aril nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena b) hidroksi, c) -NO2 ili -NR2, d) C1-4 alkil, e) C1-3 alkoksi, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više -OH ili Ci .3 alkoksi, f) -COOR, g) O -CNR2, h) -CH2NR2, i) O -CH2NHCR, j) -CN, k) -CF3, l) O NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORx)2, ili q) -R5, kao što je definirano niže; ili 4) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, amino, C1-4 alkoksi, C1-4 alkil opcijski supstituiranim sa hidroksi; ili Boc; 5) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više halogena, amino, hidroksi ili C1-4 alkoksi; R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa 1) hidroksi, 2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) C1-3 alkoksi, d) aril, e) 5-7-mo članom cikloalkil grupom nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više I) halogena, II) hidroksi, III) C1-3 alkoksi, ili IV) aril, f) heterociklusom, ili g) -NR2, 3) C1-3 alkoksi, 4) O -NH-CO C1-3alkil, 5) O -NH-C- C1-3 alkil, 6) -NHSO2 C1-3 alkil, 7) heterociklus, 8) -W-aril, ili 9) -W-C-aril O gdje je W kao što je definirano gore; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstitutiranih ili supstituiranih heteroatoma odabranih od 1) -N- V-R1 O gdje je V odsutno ili -C-Q ili -SO2-Q-, R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus opcijski supstituiran ca - C1-4 alkil, 2) -N-heterociklus 3) -N- C1-4 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril 4) -N- SO2- C1-4alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril, 5) -S(O)p-, gdje je p nula, 1 ili 2, ili 6) -0-; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran sa fenil prstenom, a fenil prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više 1) halogena 2) C1-3 alkoksi, 3) hidroksi, 4) C1-4 alkil, 5) -NHR1, gdje je R1 definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, ili 6) -NH-heterociklus R3 je 1) -(CH2)rR4, gdje je r-nula do 5, 2) alkenil-R4, ili 3) C1-4 alkinil-R4; R4 je 1) vodik, 2) C1-4 alkil, 3) C5-C10 cikloalkil, opcijski supstituiran sa hidroksi, 4) C6-C10 aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi c) -NO2 ili -NR2, d) C1-4 alkil, e) C1-3 alkoksi, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više -OH ili C-j.3 alkoksi, f) -COOR, g) -CNR2, O h) -CH2NR2, i) O -CH2NHCR j) -CN, k) -CF3, l) O -NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O) (ORx)2, ili q) -R5, kao što je definirano niže, ili 5) monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R5 i opcijski sa jednim ili više a) halogena, b) C1-4 alkil, ili c) C1-3 alkoksi; Rx je H ili aril; R5 je 1) -W-(CH2)m-NR6R7 gdje je W kao što je definirano gore, m je 2-5, i R6 i R7 su neovisno a) vodik b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više I) C1-3 alkoksi, II) -OH, ili III) -NR2 c) isti ili različiti i spojeni međusobno tako da tvore 5-7-močlani heterociklus, kao što je morfolino, koji sadrži do dva dodatna heteroatoma odabrana od R O -N-, -O-, -S-, -S-, ili -SO2, heterociklus je opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, ili d) aromatični heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-4 alkil, ili ii) -NR2, 2) -(CH2)q-NR6R7 gdje je q 1-5, a R6 i R7 su kao što su definirani gore, osim što R6 ili R7 nisu H ili nesupstituirani C1-4 alkil, ili 3) benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabiciklo- C7-11 cikloalkil, ili benzopiperidinil, nesupstituiran ili supstituiran sa C1-4 alkil; B je odsutan ili [image] gdje je R8 1) -CH(CH3)2, 2) -CH(CH3)(CH2CH3), ili 3) -fenil; J1 i J2 su neovisno 1) -YR9 gdje je Y = -O- ili -NH-, i R9 je a) vodik, b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2 C1-4 alkil iv) -NHSO2 aril, ili -NHSO2(dialkil-aminoaril), v) -CH2OR, vi) - C1-4 alkil, vii) O -COR, viii) O -CNR2, ix) [image] x) O -NHCR13, gdje je R13 A) -H, B) - C1-4 alkil, C) -aril, D) -heterociklus, ili E) -NH-, -O-, ili -(CH2)n- gdje je n nula, 1, 2 ili 3, supstituirani sa I) - C1-4 alkil, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više aril ili heterociklusa ili II) aril nesupstituiran ili supstituiran sa heterociklusom xi) -NR3+ A- suprotan ion, xii) -NR10R11 gdje su R10 i R11 isti ili različiti i oni su C1-5 alkil spojeni međusobno direktno tako da tvore 5-7-mo člani heterociklus koji sadrži do jedan dodatni heteroatom odabran od -O-, -S-, ili -NR-, xiii) aril, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2, xvi) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnim aminom, ili -O-((CH2)mO)n-R ili -OP(O)(ORx)2, xvii) O -O-C-R, ili xviii) O -OC-NH-CH2-heterociklus, ili c) -((CH2)m)O)nCH3 ili ((CH2)mO)nH, gdje su m i n kao što su definirani gore, 2) -N(R9)2, 3) -NR10R11 gdje su R10 i R11 kao što su definirani gore, ili 4) [image] gdje su Y, R9 i n kao što su definirani gore; i R12 je 1) vodik 2) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) R14, gdje je R14 i) halogen, ii) -OR, iii) O -CNR2, iv) -CH2NR2, v) -SO2NR2, vi) -NR2, vii) O -NHCR, viii) - C1-4 alkil, ix) fenil, x) -CF3 xi) -N-SO2R, xii) OP(O)(ORx)2, ili xiii) -COR, O b) - C1-4 alkil-NR2, ili c) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili -OP(O)(ORx)2, 3) heterociklus kao što je izokroman, kroman, izotiokroman, tiokroman, benzimidazol, benzotiopiran, oksobenzotiopiran, benzopiran, benzotiopiranilsulfon, benzotiopiransulfoksid, pri čemu su prsten ili prstenovi nesupstituirani ili supstituirani sa jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore, b) - C1-4 alkenil, c) fenil- C1-4alkil, d) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili, -OP(O)(ORx)2, ili -C-((CH2)mO)n-a e) O -O-C-O((CH2)mOn-R, ili 4) 5-to do 7-mo člani karbociklični ili 7-10-to člani biciklični karbociklični prsten, kao što je ciklopentan, cikloheksan, indan, norbornan, naftalin, tiopiran, izotiopiran, ili benzopiran, pri čemu je karbociklični prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, C5-16 alkil, piridin, O (CH2)nNR-(CH2)n-NR2, -(CH2)n-C-OR, -((CH2)mO)n-R, hinuklidinij ili supstituiran sa R, piperazin- C1-4 alkil-benzil supstituiran jednom ili više puta sa R, ili morfolino- C1-4 alkil-benzil, d) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina, -OP(O)(ORx)2, ili -O-((CH2)mO)n-R e) O-O-C-O((CH2)mOn-R, ili f) - C1-4alkil-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol; pod uvjetom da su spojevi formule II isključeni: [image] gdje je X -OH ili -NH2; Z je -O, -S, ili -NH; R je vodik ili C1-4 alkil; R1 i R2 su neovisno 1) vodik, 2)- C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) C1-3 alkoksi, d) aril nesupstituiran ili supstiruiran sa jednim ili više C1-4 alkil, amino, hidroksi ili aril, e) -W-aril ili -W-benzil, gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-, f) 5-7 članom cikloalkil grupom nesuptituiranom ili supstituiranom sa jednim iii više i) halogena, ii) hidroksi, iii) C1-3 alkoksi, ili iv) aril, g) heterociklusom nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više od hidroksi, C1-4 alkil opcijski supstituiranim sa hidroksi; ili Boc, h) O -NH- C1-3 alkil, i) O -NH-C- C1-3 alkil, j) -NH-SO2C- C1-3 alkil, k) -NR2, I) -COOR, ili m) -((CH2)mO)nR gdje je m 2-5 i n je nula, 1, 2 ili 3, ili 3) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) -NO2 ili -NR2, d) C1-4 alkil e) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi, f) -COOR, g) O -CNR2, h) -CH2NR2, i) O -CH2NHCR j) -CN, k) -CF3. l) O -NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORX)2, ili q) -R5; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, koji je nesupstituiran ili supstituiran sa 1) hidroksi, 2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) C1-3 alkoksi, d) aril, e) 5-7-mo članom cikloalkil grupom, nesupstituiranom ili supstituiranom sa jednim ili više i) halogena, ii) hidroksi, iii) C1-3 alkoksi, ili iv) aril, f) heterociklusom ili g) -NR2, 3) C1-3 alkoksi, 4) O -NH-CO C1-3 alkil, 5) O -NH-C- C1-3 alkil, 6) -NH-SO2 C1-3alkil, 7) heterociklus, 8) -W-aril, ili 9) -W-C-aril, O gdje je W kao što je definirano gore; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstituirana ili supstituirana heteroatoma odabrana od 1) [image] gdje je V odsutno ili -C-Q ili -SO2-Q- R1 je definirano kao gore za kada je R1 neovisno od i nije spojeno sa R2, i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus opcijski supstituiran sa - C1-4 alkil, 2) -N-heterociklus, 3) -N-C1-3 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril, 4) -N-SO2- C1-4 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril, 5) -S(O)p-. gdje je p nula, 1 ili 2, ili 6) -O-; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran na fenil prsten, a fenil prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više 1) halogena, 2) C1-3 alkoksi, 3) hidroksi, 4) C1-4 alkil, 5) -NHR1, gdje je R1 kao što je definirano gore za kada je R1 neovisno i nije spojeno sa R2, ili 6) -NH-heterociklus; R3 je 1) -(CH2)rR4. gdje je r = nula do 5, 2) C1-4 alkenil-R4, ili 3) C1-4 alkinil-R4; R4 je 1) vodik, 2) C1-4 alkil, 3) C5-C10 cikloalkil, opcijski supstituiran sa hidroksi, 4) C1-C10 aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi c) -NO2 ili -NR2, d) C1-4 alkil, e) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi, f) -COOR, g) -CNR2 O h) -CH2NR2, O i) -CH2NHCR j) -CN, k) -CF3 O l) -NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORx)2, ili q) -R5, kao što je definirano niže, ili 5) monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R5 i opcijski sa jednim ili više a) halogena, b) C1-4 alkil, ili c) C1-3 alkoksi; Rx je H ili aril; R5 je 1) -W-(CH2)m-NR6R7 gdje je W kao što je definirano gore, m je 2-5, i R6 i R7 su neovisno a) vodik, b) C1-3 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-3 alkoksi, ii) -OH, ili iii) -NR2, c) isti ili različiti i spojeni međusobno tako da tvore 5-7-mo člani heterociklus, kao što je morfolino, koji sadrži do dva dodatna heteroatoma odabrana od R O -N-, -O-, -S-, -S-, ili -SO2-, heterociklus opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, ili d) aromatični heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-4 alkil, ili ii) -NR2 2) -(CH2)q-NR6R7 gdje je q 1-5, a R6 i R7 su definirani gore, osim kada R6 ili R7 nisu H ili nesupstituirani C1-6 alkil, ili 3) benzofuril, indolil, azacikloalkil, azabiciklo C1-4 cikloalkil, ili benzopiperidinil, nesupstituiran ili supstituiran sa C1-4 alkil; B je odsutno, ili [image] gdje je R8 1) -CH(CH3)2, 2) -CH(CH3)(CH2CH3), ili 3) -fenil; J1 i J2 su neovisno 1) -YR9 gdje je Y = -O- ili -NH-, i R9 je a) vodik, b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) -NR2, ii) -OR, iii) NHSO2 C1-4 alkil, iv) -NHSO2 aril, ili -NHSO2(dialkil-aminoaril), v) -CH2OR, vi) - C1-4 alkil, vii) O -COR, viii) O -CNR2, ix) [image] x) O -NHCR13, gdje je R13 A) -H, B) - C1-4alkil, C) -aril, D) -heterociklus, ili E) -NH, -O- ili -(CH2)n-gdje je n nula, 1, 2 ili 3, supstituiran sa I) - C1-4 alkil, nesupstituiranim ili supstituiranim sa jednim ili više aril ili heterociklusa, ili II) aril, nesupstituiranim ili supstituiranim sa heterociklusom, xi) -NR3 A" gdje je A" suprotan ion, xii) -NR10R11 gdje su R10 i R11 isti ili različiti i oni su C1-5alkil spojeni međusobno direktno tako da tvore 5-7-člani heterociklus koji sadrži do jedan dodatni heteroatom odabran od -O-, -S-, ili -NR-, xiii) -aril, xiv) -CHO, xv) -OP(O)(ORx)2, xvi) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina, ili -O-((CH2)mO)n-R, ili OP(O)(ORx)2. xvii) O -OC-R, ili xviii) O -OC-NH-CH2-heterociklus, ili c) -((CH2)mO)nCH3 ili ((CH2)mO)nH, gdje su m i n definirani kao gore, 2) -N(R9)2, 3) -NR10R11 gdje su R10 i R11 definirani kao gore, ili 4) [image] gdje su Y, R9 i n kao što su definirani gore; i R12 je 1) vodik, 2) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) R14, gdje je R14 i) halogen, ii) -OR, iii) O -CNR2, iv) -CH2NR2, v) -SO2NR2, vi) -NR2, vii) O -NHCR, viii) C1-4 alkil, ix) fenil, x) -CF3, xi) R -N-SO2R, xii) -OP(O)(ORx)2, ili xiii) -COR, O b) - C1-4 alkil-NR2, ili c) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili -OP(O)(ORx)2, 3) heterociklus, čiji su prsten ili prstenovi nesupstituirani ili supstituirani sa jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore. b) -O C1-4 alkenil, c) fenil- C1-4 alkil, d) O -0-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina, ili -OP(O)(ORx)2, ili -O((CH2)mO)n-R, ili e) O -O-C-O-((CH2)mO)n-R, ili 4) 5-to do 7-mo člani karbociklični ili 7-10-to člani biciklični karbociklični prsten, a karbociklični prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, C5-16 alkil, piridin, O -(CH2)nNR-(CH2)n-NR2 -(CH2)n-C-OR, -((CH2)mO)n-R hinuklidijil supstituiran sa R, piperazin- C1-4 alkil-benzil supstituiran jednom ili više puta sa R, ili morfolino- C1-4 alkil-benzil, d) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina, -OP(O)(ORX)2, ili -O-((CH2)mO)n-R, e) 0 -O-C-O-((CH2)mO)n-R, ili f) -C-1.4 alkil-fenil; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj, naznačen time, što ima formulu: [image] gdje je X -OH ili -NH2; Z je -O, -S, ili -NH; R je vodik ili C1-4 alkil; FO i R2 su neovisno 1) vodik 2) -C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) C-1-3 alkoksi, d) aril nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više C1-4alkil, amino, hidroksi ili aril, e) -W-aril ili -W-benzil, kada je W = -O-, -S-, ili -NH-, f) 5-7-člana cikloalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana sa jednim ili više i) halogena, ii) hidroksi, (iii) C1-3 alkoksi, ili iv) aril, g) heterociklusa nesupstituiranog ili supstituiranog sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, C1-4 alkoksi, C1-4 alkil opcijski supstituiran sa hidroksi; O O -C-O- C1-3 alkil; -NH-C- C1-3 alkil, ili Boc, h) O -NH-CO C1-3 alkil, i) O -NH-C- C1-3 alkil, j) -NH-SO2 C1-3 alkil, k) -NR2, I) -COOR, ili m) -((CH2)mO)nR gdje je m 2-5 i n je nula, 1, 2 ili 3, ili 3) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) -NO2 ili NR2, d) C1-4 alkil, e) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi; f) -COOR, 9) O -CNR2, h) -CH2NR2, i) O -CH2NHCR, j) -CN, k) -CF3 l) O -NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORx)2, ili q) -R5, kao što je definirano niže, ili 4) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, amino, C1-4 alkoksi, C1-4 alkil opcijski suptituiran sa hidroksi; ili boc; 5) karbociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više halogena, amino, hidroksi, ili C1-4 alkoksi; R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstituirana ili supstituirana heteroatoma, koji je -N- ׀ V-R1 gdje je V odsutan ili -C-Q- ili -SO2-Q-, R1 je A koji je a) heterocikluc C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više okso, halogena, C1-4alkoksi, ili C1-4 alkil supstituiranim sa bilo [image] b) heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više hidroksi, okso, halogena, amino, C1-4 alkoksi, C1-4 alkil opcijski supstituiranim sa hidroksi; ili Boc ili c) karbociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više halogena, amino, hidroksi, ili C1-4 alkoksi; i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus opcijski supstituiran sa - C1-4 alkil; ili R1 i R2 mogu biti spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran na fenil prsten i fenil prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -NHR1, gdje je R1 A; R3 je 1) -(CH2)rR4, gdje je r nula do 5, 2) C1-4 alkenil-R4, ili 3) C1-4 alkinil-R4; R4 je 1) vodik, 2) C1-4 alkil, 3) C5-C10 aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) halogena, b) hidroksi, c) -NO2 ili -NR2, d) C1-4 alkil, e) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi, f) -COOR, g) -CNR2, O h) -CH2NR2, 83) O -CH2NHCR j) -CN, k) -CF3, l) O -NHCR, m) aril C1-3 alkoksi, n) aril, o) -NRSO2R, p) -OP(O)(ORx)2, ili q) -R5, kao što je definirano niže, ili 5) monociklični ili biciklični heterociklus koji sadrži od 1 do 3 heteroatoma odabrana iz grupe koja se sastoji od N, O, i S i koji je nesupstituiran ili supstituiran sa R5 i opcijski sa jednim ili više a) halogena, b) C1-4 alkil, ili c) C1-3 alkoksi; Rx je H ili aril; R5 je 1) -W-(CH2)m-NR6R7 gdje je W kao što je definirano gore, m je 2-5, i R6 i R7 su neovisno a) vodik, b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-3 alkoksi, ii) -OH, ili iii) -NR2, c) isti ili različiti i spojeni međusobno tako da tvore 5-7-mo člani heterociklus, kao što je morfolino, koji sadrži do dva dodatna heteroatoma odabrana od [image] a heterociklus je opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, ili d) aromatični heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-3 alkoksi, ii) -OH, ili iii) -NR2, c) isti ili različiti i spojeni međusobno tako da tvore 5-7-mo člani heterociklus, kao što je morfolino, koji sadrži do dva dodatna heteroatoma odabrana od [image] a heterociklus je opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, ili d) aromatični heterociklus nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) C1-44 alkil, ili ii) -NR2, 2) -(CH2)q-NR6R7 gdje je q 1-5, a R6 i R7 su definirani gore, osim što R6 ili R7 nisu H ili nesupstituirani C1-6 alkil, ili 3) benzofuril, indolii, azacikloalkil, azabiciklo C7-11 cikloalkil, ili benzopiperidinil, nasupstituiran ili supstituiran sa C1-4alkil; B je odsutno, ili [image] gdje je R8 1) -CH)CH3)2, 2) -CH(CH3)(CH2CH3), ili 3) -fenil; J1 i J2 su neovisno 1) -YR9 gdje je Y = -O- ili -NH-, i R9 je a) vodik, b) C1-6 alkil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više i) -NR2, ii) -OR, iii) -NHSO2 C1-4 alkil, iv) -NHSO2 aril, ili -NHSO2(dialkil-aminoaril), v) -CH2OR, vi) - C1-4 alkil, vii) O -COR, viii) O -CNR2, [image] x) [image] A) -H, B) - C1-4 alkil, C) -aril, D) -heterociklus, ili E) -NH- -O-, ili -(CH2)n-gdje je n nula, 1, 2 ili 3 supstituiran sa I) - C1-4 alkil, nesupstituiran ili supstiruiran sa jednim ili više aril ili heterociklusa, ili II) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa heterociklusom, xi) -NR3+"A- gdje je A- suprotan ion, xii) -NR10R11 gdje su R10 i R11 isti ili različiti i oni su C1-5 alkil spojeni međusobno direktno tako da tvore 5-7- člani heterociklus koji sadrži do jedan dodatni heteroatom odabran od -O-, -S-, ili -NR-, xiii) -aril, xiv) -CHO, xv) -OP(O)ORx)2, 85) O -O-C- C1-4 alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarna amina, ili [image] gdje su m i n definirani gore, 2) -N(R9)2; 3) -NR10R11gdje su R10 i R11 definirani gore, ili 4) [image] gdje su Y, R9 i n definirani gore; i R12 je 1) vodik, 2) aril, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) R14, gdje je R14 i) halogen ii) -OR, iii) O -CNR2, iv) -CH2NR2, v) -SO2NR2, vi) -NR2, vii) [image] viii) - C1-4 alkil, ix) fenil, x) -CF3. xi) R -N-SO2R, xii) -OP(O)(ORx)2, ili xiii) [image] b) - C1-4 alkil-NR2, ili c) [image] alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina ili -OP(O)(ORx)2, 3) heterociklus, čiji su prsten ili prstenovi nesupstituirani ili supstiruirani sa jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore, b) -O C1-4 alkenil, c) fenil- C1-4 alkil, d) [image] alkil supstituiran sa jednim iii više amina ili kvaternarnih amina, ili -OP(O)(ORx)2, ili O((CH2)mO)n-R, ili e) [image] 4) 5-to do 7-mo člani karbociklus ili 7-10-to člani biciklični karbociklični prsten, a karbociklični prsten je nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) R14, kao što je definirano gore, b) -CH2OR, c) -(CH2)n-NR2, C5-16 alkil, piridin, [image] -((CH2)mO)n-R hinuklidinijil supstituiran sa R, piperazin- C1-4 alkil-benzil supstituiran jednom ili više puta sa R, ili morfolino- C1-4 alkil-benzil, d) [image] alkil supstituiran sa jednim ili više amina ili kvaternarnih amina, -OP(O)(ORx)2, ili -O-((CH2)mO)n-R. e) [image] f) - C1-4 alkil-fenil; ili njegova farmaceutski prihvaljiva sol.
3. Spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, što su: R1 i R2 spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i on je nesupstituiran ili supstituiran sa 1) hidroksi, 2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) hidroksi, b) C1-3 alkoksi, c) aril, d) 5-7-mo člana cikloalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana sa jednim ili više i) halogena, ii) hidroksi, i") C1-3 alkoksi, ili iv) aril, e) heterociklus, ili f) -NR2 3) C1-3 alkoksi, 4) [image] 5) [image] 6) -NH-SO2 C1-3 alkil, 7) -W-aril, ili 8) [image] gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-; ili R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma ili jednog ili više nesupstituirana ili supstituirana heteroatoma odabrana od 87) [image] gdje je V odsutno ili [image] ili -SO2-Q-, R1 je A, i gdje je Q odsutno ili -O-, -NR-, ili heterociklus opcijski supstituiran sa - C1-4alkil, 2) -N-C1-4 alkenil, nesupstituiran ili supstituiran sa aril, 3) -S(O)p, gdje je p nula, 1 ili 2, ili 4) -O; ili R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3-do 10-to člani monociklični ili biciklični prstenasti sustav, koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, u kome je zasićen prstenasti sustav kondenziran na fenil prsten a fenil prsten je nesuptituiran ili supstituiran sa jednim ili više 1) C1-3 alkoksi, 2) hidroksi, 3) C1-4 alkil, ili 4) -NHR1, gdje je R1 = A
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što su: R1 i R2 spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i on je nesupstituiran ili supstituiran sa 1) hidroksi, 2) C1-4 alkil nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) hidroksi, b) C1-3 alkoksi, c) aril, d) 5-7-mo člana cikloalkil grupa nesupstituirana ili supstituirana sa jednim ili više i) halogena, ii) hidroksi, iii) C1-3 alkoksi, ili iv) aril, e) heterociklus, ili f) -NR2. 3) C1-3 alkoksi, 4) [image] 5) [image] 6) -NHSO2 C1-3 alkil, 7) -W-aril, ili 8) [image] gdje je W = -O-, -S-, ili -NH-; ili R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezan R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezan R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog ili više nesupstituirana ili supstituirana heteroatoma odabrana od D [image] gdje je V odsutno ili [image] ili SO2-Q-, R1 je definirano kao gore za kada je R1 A, i gdje je Q odsutno ili -O-, -nr-„ ili heterociklus opcijski supstituiran sa C1-4 alkil, 2) -S(O)p-, gdje je p nula, 1 ili 2, ili 3) -O-; R3 je benzil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više a) hidroksi, b) -NO2, ili -NR2, c) C1-4 alkil, d) C1-3 alkoksi, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više -OH ili C1-3 alkoksi, e) -CNR2, O f) -CH2NR2, g) o -CH2NHCR, h) -CF3, i) O -NHCR, j) -NRSO2R, k) -OP(O)(ORx)2, ili I) -R5; i B je odsutno.
5. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je X = OH; Z je -O-; R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1 i od 2 do 9 ugljikovih atoma, i on je nesupstituiran ili supstituiran sa -W-aril ili -W-C-aril; ili R1 i R2 su spojeni međusobno tako da tvore sa dušikom za koji je vezano R1 3 do 10-to člani monociklični ili biciklični zasićen prstenasti sustav koji se sastoji od dušika za koji je vezano R1, od 1 do 8 ugljikovih atoma i jednog od -N- V-R1, O gdje je V odsutno ili -C-Q- ili -SO2-Q-, R1 je definirano kao gore za kada je R1 = A, i kada je Q odsutno ili -O-, -NR- ili heterociklus opcijski supstituiran sa -C1-4 alkil; R3 je benzil, nesupstituiran ili supstituiran sa jednim ili više od (1) hidroksi, (2) C1-3 alkoksi supstituiran sa jednim ili više od -OH ili (3) [image] J1 je -NH-C1.4 alkil; i J2 je [image]
6. Farmaceutska kompozicija, naznačena time, što sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1-5 i farmaceutski prihvatljiv punilac.
7. Farmaceutska kompozicija prema zahtjevu 6 naznačena time, što se upotrebljava u tretiranju SIDE u prevenciji infekcije HIV-om, u tretiranju infekcije HIV-om, ili u inhibiranju HIV proteaze.
8. Postupak za tretiranje SIDE, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kome je potrebno takvo tretiranje efikasne količine spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-5.
9. Postupak za prevenciju infekcije HIV-om, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kome je potrebno takvo tretiranje efikasne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-5.
10. Postupak za tretiranje infekcije HIV-om, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kome je potrebno takvo tretiranje efikasne količine spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-5.
11. Postupak za inhibiranje HIV proteaze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kome je potrebno takvo tretiranje efikasne količine spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1-5.
HR08/059,038A 1993-05-07 1994-05-05 Hiv proteaze inhibitors useful for the treatment of aids HRP940286A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/059,038 US5413999A (en) 1991-11-08 1993-05-07 HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP940286A2 true HRP940286A2 (en) 1996-08-31

Family

ID=22020419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/059,038A HRP940286A2 (en) 1993-05-07 1994-05-05 Hiv proteaze inhibitors useful for the treatment of aids

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5413999A (hr)
EP (1) EP0696277A1 (hr)
JP (1) JPH08509980A (hr)
CN (2) CN1126469A (hr)
AU (1) AU676563B2 (hr)
BG (1) BG100114A (hr)
BR (1) BR9406576A (hr)
CA (1) CA2161334A1 (hr)
CZ (1) CZ290095A3 (hr)
FI (1) FI955315A7 (hr)
HR (1) HRP940286A2 (hr)
HU (1) HUT73135A (hr)
IL (1) IL109503A0 (hr)
MX (1) MX9403380A (hr)
NO (1) NO954427L (hr)
PL (1) PL311635A1 (hr)
SK (1) SK136395A3 (hr)
TW (1) TW256830B (hr)
WO (1) WO1994026717A1 (hr)
ZA (1) ZA943104B (hr)

Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5717097A (en) * 1991-11-08 1998-02-10 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IL111584A0 (en) * 1993-11-18 1995-01-24 Merck & Co Inc Prodrugs of an inhibitor of hiv protease and pharmaceutical compositions containing them
FI962488A7 (fi) * 1993-12-15 1996-06-14 Merck & Co Inc HIV:n proteaasin inhibiittoreita
TW472047B (en) * 1994-02-04 2002-01-11 Merck & Co Inc Process for making HIV protease inhibitors
JPH09512028A (ja) * 1994-04-20 1997-12-02 ロンザ アーゲー ２−ピペラジンカルボン酸誘導体の製造方法
US5489685A (en) * 1994-05-12 1996-02-06 Merck & Co., Ltd. Method of synthesizing furo[2,3-b]pyridine carboxylic acid esters
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
US20030207813A1 (en) * 1996-12-09 2003-11-06 G.D. Searle Retroviral protease inhibitor combinations
US5612217A (en) * 1994-10-25 1997-03-18 Merck & Co., Inc. Streptomyces sp. MA 7074 (ATCC 55605) used for microbial synthesis of HIV protease inhibitors
ES2116029T3 (es) * 1994-11-04 1998-07-01 Yamakawa Chemical Ind Procedimiento para preparar derivados de piperazina opticamente activos e intermedios para prepararlos.
WO1996022981A1 (de) * 1995-01-23 1996-08-01 Lonza Ag Verfahren zur herstellung von 1,4,5,6-tetrahydropyrazin-2-carbonsäureamiden
US6689761B1 (en) * 1995-02-01 2004-02-10 Merck & Co., Inc. Combination therapy for HIV infection
US5618937A (en) * 1995-03-15 1997-04-08 Merck & Co., Inc. Process to make HIV protease inhibitor from (2S)-4-picolyl-2-piperazine-t-butylcarboxamide
US5605819A (en) * 1995-05-19 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Quantitative conversion of indene to (1S,2R) indene oxide and (1S,2R)-indandiol by combination of haloperoxidase bioconversion and chemical steps
JP3665976B2 (ja) * 1995-06-29 2005-06-29 東レ・ファインケミカル株式会社 光学分割剤およびそれを用いた光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピペラジンカルボキシアミドの製造法
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
GB2307683A (en) * 1995-10-31 1997-06-04 Merck & Co Inc HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
CA2279669A1 (en) * 1995-12-15 1997-06-16 Enzo Therapeutics, Inc. Property effecting and/or property exhibiting constructs for the expression of non-native nucleic acid processing components for therapeutic and diagnostic uses
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
US5846978A (en) * 1996-05-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5811462A (en) * 1996-05-02 1998-09-22 Merck & Co., Inc. HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
WO1997040825A1 (en) * 1996-05-02 1997-11-06 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
US5747540A (en) * 1996-10-21 1998-05-05 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5783709A (en) * 1996-10-31 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Stereoselective process for making substituted amino acid derivatives
ZA9710071B (en) * 1996-11-21 1998-05-25 Abbott Lab Pharmaceutical composition.
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US6645961B1 (en) * 1997-03-07 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Dry granulation formulation for an HIV protease inhibitor
EP0988042B1 (en) 1997-04-15 2008-01-09 Advanced Viral Research Corp. Combination of product r and an antiviral agent in the therapy of hiv infections
US5981759A (en) * 1997-06-20 1999-11-09 Merck & Co., Inc. Process for indinavir intermediate
HRP980443A2 (en) * 1997-08-18 1999-10-31 Carl P. Decicco Novel inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
US6180634B1 (en) 1997-11-13 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of AIDS
US6143742A (en) * 1997-12-11 2000-11-07 Fuisz Technologies Ltd Treatment for necrotizing infections
GB2336841A (en) 1998-04-28 1999-11-03 Merck & Co Inc Preparation of cis-(is,2r)-indanediol by the microbial reduction of 1,2-indanedione
US7045519B2 (en) * 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AU4716299A (en) * 1998-06-24 2000-01-10 Emory University Use of 3'-azido-2',3'-dideoxyuridine in combination with further anti-hiv drugs for the manufacture of a medicament for the treatment of hiv
US6538006B1 (en) * 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
GB2341385A (en) 1998-09-14 2000-03-15 Merck & Co Inc Recovery of iodide from chemical process waste water
US7635690B2 (en) * 1999-01-22 2009-12-22 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
US7115584B2 (en) * 1999-01-22 2006-10-03 Emory University HIV-1 mutations selected for by β-2′,3′-didehydro-2′,3′-dideoxy-5-fluorocytidine
EP1146904A4 (en) * 1999-02-03 2004-09-15 Franco Lori USE OF HYDROXY URINE AND AN INHIBITOR OF REVERSE TRANSCRIPTASE FOR INDUCING AUTOVACCATION BY AUTOLOGICAL HIV
CA2371109C (en) * 1999-06-04 2011-04-26 Laman A. Alani Improved pharmaceutical formulations
CN1379819A (zh) * 1999-06-28 2002-11-13 俄克拉荷马州医学研究基金会 具有催化活性的重组memapsin蛋白酶及其应用方法
US6589962B1 (en) 1999-07-20 2003-07-08 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
WO2001005230A1 (en) * 1999-07-20 2001-01-25 Merck & Co., Inc. Alpha-hydroxy-gamma-[[(carbocyclic-or heterocyclic-substituted)amino]carbonyl]alkanamide derivatives and uses thereof
NL1012825C2 (nl) * 1999-08-13 2001-02-23 Faculteit Geneeskunde Universi Farmaceuticum voor de behandeling van virale infecties in het bijzonder van het humane immunodeficiency virus (HIV).
EP1242426B1 (en) * 1999-11-24 2007-10-31 Merck & Co., Inc. Gamma-hydroxy-2-(fluoroalkylaminocarbonyl)-1-piperazinepentanamides as hiv protease inhibitors
DK2269591T3 (en) * 2000-01-19 2018-07-16 Abbvie Inc IMPROVED PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
US6476034B2 (en) 2000-02-22 2002-11-05 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral azaindole derivatives
AU5929101A (en) * 2000-04-28 2001-11-12 Us Gov Health & Human Serv Improved immunogenicity using a combination of dna and vaccinia virus vector vaccines
US6448245B1 (en) 2000-05-04 2002-09-10 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods of and compounds for inhibiting calpains
US6384244B2 (en) 2000-05-18 2002-05-07 Merck & Co., Inc. Process for preparing cis- aminochromanols
US6482952B2 (en) 2000-06-20 2002-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparing acetonides
US6573262B2 (en) 2000-07-10 2003-06-03 Bristol-Myers Sqibb Company Composition and antiviral activity of substituted indoleoxoacetic piperazine derivatives
US6531617B2 (en) 2000-10-24 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing hydroxychomanones and cis-aminochromanols
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
US20030207910A1 (en) 2001-02-02 2003-11-06 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
US7202092B2 (en) * 2001-07-13 2007-04-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Indinavir derivatives useful in immunoassay
US20030191121A1 (en) * 2001-08-09 2003-10-09 Miller Ross A. Piperazine carboxamide intermediates of HIV protease inhibitors and processes for their preparation
DE60315796T2 (de) * 2002-01-17 2008-06-05 Merck & Co., Inc. Hydroxynaphthyridinoncarbonsäureamide, die sich als inhibitoren der hiv-integrase eignen
CA2477088A1 (en) 2002-02-22 2003-10-02 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20040067216A1 (en) * 2002-02-22 2004-04-08 Karki Shyam B. Hiv protease inhibitors supported on cation exchange resins for oral administration
WO2004041997A2 (en) * 2002-05-01 2004-05-21 National Institutes Of Health Immunotherapy regimens in hiv-infected patients
HRP20041061B1 (hr) 2002-05-16 2015-02-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Pseudopolimorfni oblici inhibitora hiv proteaze
EP1515944A1 (en) * 2002-06-17 2005-03-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US7115652B2 (en) * 2002-06-17 2006-10-03 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Aspartyl protease inhibitors
US8876532B2 (en) 2002-07-31 2014-11-04 Dentsply International Inc. Bone repair putty
US7199240B2 (en) * 2002-12-11 2007-04-03 Merck & Co., Inc. Reductive alkylation of saturated cyclic amines
CA2568379A1 (en) 2004-06-15 2005-12-29 Merck & Co., Inc. C-purine nucleoside analogs as inhibitors of rna-dependent rna viral polymerase
US7772271B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) * 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
CA2573185A1 (en) * 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7868037B2 (en) * 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7645881B2 (en) * 2004-07-22 2010-01-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008508291A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ｈｉｖ剤としてのヌクレオシドホスホネート結合体
US20060100209A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Chong-Hui Gu Formulations of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
US20060100432A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-11 Matiskella John D Crystalline materials of 1-(4-benzoyl-piperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-[1,2,4]triazol-1-yl)-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]-ethane-1,2-dione
UA87884C2 (uk) * 2004-12-03 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. Безводна кристалічна калієва сіль інгібітора віл-інтегрази
US7598380B2 (en) * 2005-08-03 2009-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Method of preparation of azaindole derivatives
CA2618508A1 (en) * 2005-08-10 2007-02-22 Oklahoma Medical Research Foundation Truncated memapsin 2 for use for treating alzheimer's disease
WO2007028985A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 The Secretary Of State For Defence Adjuvanted vaccine
GB0519871D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Secr Defence Immunogenic agents
US7851476B2 (en) * 2005-12-14 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of 1-benzoyl-4-[2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-YL)-1-[(phosphonooxy)methyl]-1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-3-YL]-1,2-dioxoethyl]-piperazine
US7807671B2 (en) * 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
GB2453475B (en) 2006-07-25 2011-01-19 Secr Defence Live vaccine strain
EP2124555B1 (en) 2007-01-05 2015-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside aryl phosphoramidates for the treatment of rna-dependent rna viral infection
KR101518079B1 (ko) 2007-03-12 2015-05-06 넥타르 테라퓨틱스 올리고머-프로테아제 억제제 컨주게이트
GB0709791D0 (en) * 2007-05-22 2007-06-27 Angeletti P Ist Richerche Bio Antiviral agents
CA2692101A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and a compound that inhibits a ugt pathway or ugt metabolism
AU2008270634B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
GB0718575D0 (en) * 2007-09-24 2007-10-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Nucleoside derivatives as inhibitors of viral polymerases
CA2700132A1 (en) * 2007-09-25 2009-04-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
GB0720503D0 (en) * 2007-10-22 2007-11-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compound
WO2009114151A1 (en) * 2008-03-12 2009-09-17 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid and olgomer-atazanavir conjugates
TW201639852A (zh) 2008-12-09 2016-11-16 吉李德科學股份有限公司 用於製備可用作類鐸受體調節劑之化合物的中間體化合物
GB0900455D0 (en) 2009-01-13 2009-02-11 Secr Defence Vaccine
GB0901423D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0901411D0 (en) 2009-01-29 2009-03-11 Secr Defence Treatment
GB0906234D0 (en) 2009-04-14 2009-05-20 Secr Defence Vaccine
US8497383B2 (en) 2009-05-27 2013-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HIV protease inhibitors
EP2440249A2 (en) 2009-06-12 2012-04-18 Nektar Therapeutics Covalent conjugates comprising a protease inhibitor, a water-soluble, non-peptidic oligomer and a lipophilic moiety
DE102010004957A1 (de) 2010-01-14 2011-07-21 Universitätsklinikum Jena, 07743 Biologisch wirksame Moleküle zur Beeinflussung von Virus-, Bakterien-, Parasiten-infizierten Zellen und/oder Tumorzellen und Verfahren zu deren Anwendung
US20110223131A1 (en) 2010-02-24 2011-09-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20130052221A1 (en) 2010-02-26 2013-02-28 The Govt. of the U.S, as represented by The Sec. of The Dept. of Health and Human Services Dna-protein vaccination protocols
CN103038245B (zh) 2010-06-04 2015-03-25 百时美施贵宝公司 作为hiv成熟抑制剂的c-3经修饰的桦木酸衍生物
HRP20150977T1 (hr) 2010-06-04 2015-10-09 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amidi modificiranih derivata c-3 betulinske kiseline kao inhibitori sazrijevanja hiv-a
US8450361B2 (en) 2010-08-06 2013-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Substituted indole and azaindole oxoacetyl piperazinamide derivatives
US9079834B2 (en) 2010-10-28 2015-07-14 Merck Canada Inc. HIV protease inhibitors
EP2646439B1 (en) 2010-12-02 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl amides as hiv attachment inhibitors
JP6000283B2 (ja) 2011-01-31 2016-09-28 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害剤としてのｃ−３修飾ベツリン酸誘導体のｃ−２８アミン
US8846647B2 (en) 2011-01-31 2014-09-30 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and C-3 modified triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US8685982B2 (en) 2011-04-12 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Thioamide, amidoxime and amidrazone derivatives as HIV attachment inhibitors
WO2013033061A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Fused bicyclic diamine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8664213B2 (en) 2011-08-29 2014-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Spiro bicyclic diamine derivatives as HIV attachment inhibitors
JP6100786B2 (ja) 2011-09-21 2017-03-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ウイルス活性を有する新規ベツリン酸誘導体
EP2771332B1 (en) 2011-10-26 2016-06-29 Merck Canada Inc. Thiophen and thiazol sulfonamid derivatives as HIV protease inhibitors for the treatment of AIDS
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2013138436A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Cyclolic hydrazine derivatives as hiv attachment inhibitors
US8889854B2 (en) 2012-05-07 2014-11-18 Bristol-Myers Squibb Company C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
WO2014025854A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine amide derivatives as hiv attachment inhibitors
WO2014025852A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic alkene derivatives as hiv attachment inhibitors
CA2882831A1 (en) 2012-09-11 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
JP6186010B2 (ja) 2013-02-06 2017-08-23 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するｃ−１９修飾トリテルペノイド類
SG11201506445PA (en) 2013-02-25 2015-09-29 Bristol Myers Squibb Co C-3 alkyl and alkenyl modified betulinic acid derivatives useful in the treatment of hiv
WO2015013835A1 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
EP3082822B1 (en) 2013-12-19 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
WO2015095265A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
DE102014202609B4 (de) 2014-02-13 2020-06-04 tooz technologies GmbH Aminkatalysierte Thiolhärtung von Epoxidharzen
EP3113780B1 (en) 2014-03-06 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Hiv protease inhibitors
EP3116862B1 (en) 2014-03-10 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
UY36070A (es) 2014-04-11 2015-10-30 Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware Triterpenoides con actividad inhibidora de la maduración de hiv
WO2015195776A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity
WO2016001907A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Prendergast Patrick T Mogroside iv and mogroside v as agonist/stimulator/un-blocking agent for toll-like receptor 4 and adjuvant for use in human/animal vaccine and to stimulate immunity against disease agents.
EP4140485A1 (en) 2014-07-11 2023-03-01 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
CN107250152A (zh) 2014-11-14 2017-10-13 Viiv保健英国第五有限公司 C17‑芳基取代的桦木酸类似物
EP3218387A1 (en) 2014-11-14 2017-09-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Oxolupene derivatives
KR20170135970A (ko) 2015-04-14 2017-12-08 비브 헬스케어 유케이 (넘버4) 리미티드 Hiv 성숙화 억제제를 생산하는 방법
EP3294755B1 (en) 2015-05-13 2023-08-23 The United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Methods and compositions for inducing an immune response using conserved element constructs
US20180263985A1 (en) 2015-09-15 2018-09-20 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
US10239847B1 (en) 2016-03-03 2019-03-26 Cellactin Method for 2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid for cellular glutathione
CN108324716A (zh) * 2018-04-18 2018-07-27 日照市普达医药科技有限公司 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法
WO2024011033A1 (en) 2022-07-07 2024-01-11 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Immunogens and methods for inducing an immune response

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198509A (en) * 1978-10-30 1980-04-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
DE3134933A1 (de) * 1981-09-03 1983-03-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung"
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
FI88400C (fi) * 1984-08-06 1993-05-10 Upjohn Co Foerfarande foer framstaellning av renin inhiberande peptider
CA1290097C (en) * 1985-07-24 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Peptide enzyme inhibitors
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
DK414389A (da) * 1988-08-24 1990-02-26 Merck & Co Inc Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IL95380A0 (en) * 1989-09-05 1991-06-30 Abbott Lab Peptidyl difluorodiol renin inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2055685A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Samuel L. Graham Hiv protease inhibitors having polyether substituents
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
WO1992014696A2 (en) * 1991-02-22 1992-09-03 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company SUBSTITUTED α-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES
US5430041A (en) * 1991-05-10 1995-07-04 Hoffmann-La Roche Inc. Amino acid derivatives having antiviral activity
US5192764A (en) * 1991-05-30 1993-03-09 Research Foundation Of State Of N.Y. Pyrazinone n-oxide nucleosides and analogs thereof
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
WO1993008184A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) * 1991-11-08 1998-03-11 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
CA2091151A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-14 Kwan Y. Hui Retroviral protease inhibitors
ATE142201T1 (de) * 1992-04-01 1996-09-15 Searle & Co 2- und 3-amino und azidoderivate von 1,5- iminozuckern als antivirale arzneimittel
GB2270914A (en) 1992-09-14 1994-03-30 Merck & Co Inc HIV protease inhibitor compounds
US5430150A (en) * 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0696277A1 (en) 1996-02-14
ZA943104B (en) 1995-11-06
BG100114A (bg) 1996-04-30
CN1126469A (zh) 1996-07-10
FI955315L (fi) 1995-11-06
IL109503A0 (en) 1994-08-26
HU9503170D0 (en) 1996-01-29
NO954427D0 (no) 1995-11-06
AU676563B2 (en) 1997-03-13
HUT73135A (en) 1996-06-28
SK136395A3 (en) 1996-06-05
NO954427L (no) 1996-01-08
US5413999A (en) 1995-05-09
CA2161334A1 (en) 1994-11-24
WO1994026717A1 (en) 1994-11-24
JPH08509980A (ja) 1996-10-22
CZ290095A3 (en) 1996-05-15
US5668132A (en) 1997-09-16
BR9406576A (pt) 1996-01-30
CN1176250A (zh) 1998-03-18
MX9403380A (es) 1995-01-31
US5527799A (en) 1996-06-18
FI955315A0 (fi) 1995-11-06
FI955315A7 (fi) 1995-11-06
PL311635A1 (en) 1996-03-04
AU6669294A (en) 1994-12-12
TW256830B (hr) 1995-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP940286A2 (en) Hiv proteaze inhibitors useful for the treatment of aids
EP0617968B1 (en) HIV protease inhibitors in pharmaceutical combinations for the treatment of AIDS
EP0541168B1 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0766674B1 (en) New hiv protease inhibitors
HK1006060B (en) Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
CZ158696A3 (en) Hiv-protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing thereof
US5846978A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5650412A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
GB2288801A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
AU711713B2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5811462A (en) HIV Protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5717097A (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
HK1009248B (en) Hiv protease inhibitors in pharmaceutical combinations for the treatment of aids
RU2171254C2 (ru) Способ получения производных пиперазинилпентанамида и производное пиперазинилпентанамида

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn