CN107250152A

CN107250152A - C17‑芳基取代的桦木酸类似物

Info

Publication number: CN107250152A
Application number: CN201580070834.2A
Authority: CN
Inventors: N.冼; 陈燕; 薛成源; 陈洁; A.雷盖罗-任; N.A.米恩维尔
Original assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Current assignee: ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
Priority date: 2014-11-14
Filing date: 2015-11-12
Publication date: 2017-10-13
Also published as: RU2017118576A; EP3218388A1; KR20170092581A; US10047118B2; US20170305962A1; BR112017009852A2; AU2015346311A1; WO2016077569A1; JP2017533934A; RU2017118576A3; CA2967684A1

Abstract

阐述了具有药物和生物学影响的性质的化合物、其药物组合物和使用方法。特别地，提供了如式(I)的化合物所代表的作为HIV成熟抑制剂的具有独特抗病毒活性的桦木酸衍生物。这些化合物可用于治疗HIV和艾滋病。

Description

C17-芳基取代的桦木酸类似物

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月14日提交的美国临时申请序列号62/079,966的优先权，其通过引用以其整体并入本文中。

发明领域

本发明涉及可用于抗HIV的新化合物，且更具体而言，涉及可用作HIV成熟抑制剂的，衍生自桦木酸的化合物和其它结构相关的化合物，且涉及含有这些化合物的药物组合物以及它们的制备方法。

发明背景

HIV-1(人类免疫缺陷病毒-1)感染仍是主要医学问题，且在2010年底全世界估计会有4500万至5000万人感染。HIV和艾滋病(获得性免疫缺陷综合征)的病例数已迅速上升。2005年，报导了约500万例新感染且310万人死于艾滋病。用于治疗HIV的当前可用药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或经核准的单一药丸组合：齐多夫定(或AZT或RETROVIR(立妥威)^®)、去羟肌苷(或Videx^®)、司他夫定(或Zerit^®)、拉米夫定(或3TC或Epivir^®)、扎昔他宾(或DDC或Hivid^®)、琥珀酸阿巴卡韦(或Ziagen^®)、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐(或Viread^®)、恩曲他滨(或FTC- Emtriva^®)、Combivir^® (含有-3TC加AZT)、Trizivir^® (含有阿巴卡韦、拉米夫定和齐多夫定)、Epzicom^®(含有阿巴卡韦和拉米夫定)、Truvada^®(含有Viread^®和Emtriva^®)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(或Viramune^®)、地拉韦啶(或Rescriptor^®)和依法韦仑(或Sustiva^®)、Atripla^® (Truvada^® + Sustiva^®)和依曲韦林和拟肽蛋白酶抑制剂或经核准制剂：沙奎那韦、茚地那韦、利托那韦、奈非那韦、氨普那韦、洛匹那韦、Kaletra^®(洛匹那韦和利托那韦)、达芦那韦、阿扎那韦(Reyataz^®)和替拉那韦(Aptivus^®)和cobicistat，和整合酶抑制剂诸如雷特格韦(Isentress^®)，和进入抑制剂诸如恩夫韦地(T-20) (Fuzeon^®)和马拉维若(Selzentry^®)。

这些药物中的每一个若单独使用仅可短暂性地抑制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症和疾病进展则具有显著的影响。事实上，最近已有文件证明艾滋病患者中死亡率的显著降低是组合疗法广泛应用的结果。然而，尽管有这些印象深刻的结果，但对于30至50%的患者而言，组合药物疗法最终仍可能失败。药物效能不足、不顺从性、受限的组织穿透和某些细胞类型中的药物特异性限制(例如，在静息细胞中大部分核苷类似物不能磷酸化)可解释敏感病毒不完全抑制的原因。此外，HIV-1高复制速率和快速更替与突变作用频繁结合的组合导致当存在次佳药物浓度时会出现耐药性变体和治疗失败。因此，需要展现独特抵抗模式和有利药代动力学以及安全性特征的新抗HIV剂以提供更多治疗选择。经改良的HIV融合抑制剂和HIV进入共同受体拮抗剂是许多研究者正进一步研究的新型抗HIV剂的两个实例。

HIV附着抑制剂是抗病毒化合物的其它子类，这些化合物会结合至HIV表面糖蛋白gp120，且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4之间的相互作用。因此，其防止HIV附着至人类CD4T细胞，且阻断HIV生命周期的第一阶段中的HIV复制。已努力改良HIV附着抑制剂的特性以获得具有最大化效用和功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，美国专利号7,354,924和US7,745,625说明了HIV附着抑制剂。

用于治疗HIV的另一类新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是在HIV复制或HIV生命周期中的多达10个或更多个步骤中的最后一个，在成熟步骤中由于gag蛋白中的若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而使HIV具有传染性，这最终导致衣壳(CA)蛋白的释放。成熟抑制剂会阻碍HIV衣壳正确组装和成熟，阻碍形成保护性外层或阻碍从人类细胞释放出来。取而代之的是产生不具感染性的病毒，从而防止了HIV感染的后续循环。

现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。例如，US7,365,221披露单酰化桦木脑和二氢桦木脑衍生物和其作为抗HIV剂的用途。如于‘221参考文献中所论述，具有某些经取代酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基和3',3'-二甲基琥珀酰基)的桦木酸(1)的酯化产生具有增强活性的衍生物(Kashiwada, Y.等人，J.Med.Chem.39:1016-1017(1996))。为强效抗HIV剂的经酰化的桦木酸和二氢桦木酸衍生物也阐述于美国专利号5,679,828中。桦木脑的3碳中的羟基与琥珀酸的酯化也产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii, A. G., 等人, “Synthesis of derivatives ofplant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulatingactivity,” Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, 第9卷, 第3期, 第485-491页 (2001) (英文摘要)。

用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包括US2005/0239748和US2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532和WO2011/007230。

开发中的一种HIV成熟化合物经鉴定为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其具有C₃₆H₅₆O₆的化学式和3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇豆-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic acid)的IUPAC名称。

本文也参考以下申请：由Bristol-Myers Squibb于2011年6月2日提交的标题为“MODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,706(现在的US 8,754,068)和2011年6月2日提交的标题为“C-28 AMIDES OFMODIFIED C-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,722(现在的US 8,802,661)。也参考以下申请：于2012年1月27日提交的标题为“C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATIONINHIBITORS”的申请USSN 13/359,680 (现在的US 8,748,415)。此外，参考以下申请：于2012年1月27日提交的标题为“C-17 AND C-3 MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIVMATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请 USSN 13/359,727(现在的US 8,846,647)。也进一步参考于2013年2月6日提交的“C-3 CYCLOALKENYL TRITERPENOIDS WITH HIVMATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请USSN 13/760,726(现在的US 8,906,889)以及于2015年4月9日提交的标题为“Triterpenoids with HIV Maturation InhibitoryActivity”的申请 USSN 14/682,179。

现在本领域需要的是可用作HIV成熟抑制剂的新化合物以及含有这些化合物的新药物组合物。

发明概述

本发明提供以下式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、其药物制剂和其在遭受病毒(例如HIV)或对病毒敏感的患者中的用途。式I的化合物是有效的抗病毒剂，尤其作为HIV的抑制剂。它们可用于治疗HIV和艾滋病。

本发明的一个实施方案涉及化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自式I的化合物：

其中R₁是异丙烯基或异丙基；

X选自苯基、杂芳基、C_4-8环烷基、C_4-8环烯基、C_4-9螺环烷基、C_4-9螺环烯基、C_4-8氧杂环烷基、C_6-8二氧杂环烯基、 C_6-9氧杂螺环烷基和C_6-9氧杂螺环烯基环；

其中X被A取代，其中A是选自下组的至少一个成员：-H、˗卤素、˗羟基、˗C_1-6烷基、˗C_1-6烷氧基、˗C_1-6卤代烷基、˗CN、˗COOR₂、˗CONR₂R₂、˗NR₈R₉和-C_1-6烷基-Q；

Q选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、˗OR₂、˗COOR₃、˗NR₂R₂、˗SO₂R₇、˗CONHSO₂R₃和-CONHSO₂NR₂R₂；

R₂是-H、˗C_1-6烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

Y选自–COOR₂、˗C(O)NR₂SO₂R₃、˗ C(O)NHSO₂NR₂R₂、˗NR₂SO₂R₂、˗SO₂NR₂R₂、˗C_3-6 环烷基-COOR₂、˗C_2-6 烯基-COOR₂、˗C_2-6 炔基-COOR₂、˗C_1-6烷基-COOR₂、˗烷基取代的-C_1-6烷基 -COOR₂、˗CF₂-COOR₂、˗NHC(O)(CH₂)_n-COOR₂、˗SO₂NR₂C(O)R₂、˗四唑和-CONHOH，

其中n=1-6；

W不存在或是；

Z是杂芳基，其中Z可以被-H、˗C_1-6烷基、˗C_1-6取代的烷基、˗C_1-6烷基-Q₁、˗CONR₁₀R₁₁和-COOR₂取代；

Q₁选自杂芳基、取代的杂芳基、卤素、˗CF₃、˗OR₂、˗COOR₂、˗NR₄R₅、˗CONR₁₀R₁₁和-SO₂R₇；

R₃是–H、˗C_1-6 烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

R₄选自-H、˗C_1-6烷基、˗C_1-6烷基-C(OR₃)₂-C_3-6环烷基、˗C_1-6取代的烷基、˗C_1-6烷基-C_3-6环烷基、˗C_1-6烷基-Q₁、˗C_1-6烷基-C_3-6环烷基-Q₁、芳基、杂芳基、取代的杂芳基、˗COR₆、˗COCOR₆、˗SO₂R₇和-SO₂NR₂R₂；

R₅选自-H、˗C_1-6 烷基、˗C_3-6环烷基、˗C_1-6 烷基取代的烷基、˗C_1-6烷基-NR₈R₉、˗COR₁₀、˗COR₆、˗COCOR₆、˗SO₂R₇ 和-SO₂NR₂R₂；

或R₄和R₅与邻近的N一起形成选自下组的环：

条件是R₄或R₅中只有一个可以选自-COR₆、˗COCOR₆、-SO₂R₇ 和-SO₂NR₂R₂；

R₆选自-H、˗C_1-6 烷基、˗C_1-6 烷基-取代的烷基、˗C_3-6环烷基、˗C_3-6取代的环烷基-Q₂、˗C_1-6烷基-Q₂、˗C_1-6 烷基-取代的烷基-Q₂、-C_3-6 环烷基-Q₂、芳基-Q₂、˗NR₂R₂和–OR₃；

Q₂选自芳基、杂芳基、取代的杂芳基、˗OR₂、˗COOR₂、˗NR₈R₉、SO₂R₇、˗CONHSO₂R₃和-CONHSO₂NR₂R₂；

R₇选自–H、˗C_1-6 烷基、˗C_1-6 取代的烷基、˗C_3-6环烷基、˗CF₃、芳基和杂芳基；

R₈和R₉独立地选自-H、˗C_1-6烷基、˗C_1-6取代的烷基、芳基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、˗C_1-6烷基-Q₂和-COOR₃，

或R₈和R₉与邻近的N一起形成选自下组的环：

条件是R₈或R₉中只有一个可以是-COOR₃；

R₁₀选自-H、˗C_1-6 烷基、˗NR₂R₂和-COOR₃；

R₁₁选自–H、˗C_1-6 烷基、˗C_1-6 烷基-OH；-C_1-6 烷基、˗C_1-6 取代的烷基、-C_3-6环烷基、˗COR₇、˗COONR₂R₂、˗SOR₇和–SONR₂R₂；和

R₁₂选自-H、˗C_1-6 烷基、˗COOR₃和芳基。

在一个进一步的实施方案中，提供用于治疗感染病毒，尤其其中所述病毒是HIV的哺乳动物的方法，其包括向所述哺乳动物给予抗病毒有效量的选自式I的化合物的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。任选地，可将式I的化合物与抗病毒有效量的另一艾滋病治疗剂组合给予，所述治疗剂选自：(a)艾滋病抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。

本发明的另一个实施方案是药物组合物，其包含一种或多种式I的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂；并任选地与另一种艾滋病治疗剂组合，所述治疗剂选自：(a)艾滋病抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。

在本发明的另一个实施方案中提供一种或多种用于制备本文中的式I的化合物的方法。

本文也提供可用于制备本文中的式I的化合物的中间体化合物。

本发明涉及这些以及下文阐述的其它重要目的。

实施方案的详细描述

如本文所用，单数形式一个/一种（“a”、“an”）和所述/该（“the”）包括对复数的引用，除非语境明显给出了不同的指示。

由于本发明的化合物可具有不对称中心且因此作为非对映异构体的混合物存在，因此，本公开包括式I的化合物的单个非对映异构形式还有它们的混合物。

定义

除非在本申请中的其它地方另外明确说明，否则在本文中可使用以下术语中的一个或多个，且应具有以下含义：

“H”是指氢，包括诸如氘等其同位素。

在本文和权利要求中所用的术语“C_1-6烷基”(除非另有说明)意指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

“C₁-C₄氟烷基”是指经F取代的C₁-C₄烷基，其中至少一个H原子是经F原子取代，且每一H原子可独立地经F原子取代。

“卤素”或“卤代”是指氯、溴、碘或氟。

“芳基”或“Ar”基团是指具有完全共轭π电子体系的全碳单环状或稠合环多环状(即，共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例是(但不限于)苯基、萘基和蒽基。芳基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基基团优选是选自以下的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、芳基硫基(thioaryloxy)、杂芳基硫基(thioheteroaryloxy)、杂脂环基硫基(thioheteroalicycloxy)、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y独立地选自：氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤代甲基，且若组合，为五或六元杂脂环族环。

“杂芳基”是指在环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子且此外具有完全共轭π电子体系的单环状或稠合环(即，共享相邻原子对的环)基团。除非另外表明，杂芳基可在杂芳基内的碳或氮原子处连接。应注意，术语杂芳基意欲涵盖母体杂芳基的N-氧化物，如果本领域已知所述N-氧化物化学上是可行的话。杂芳基的实例是(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基和四唑基。当经取代时，所述取代基团优选是选自以下的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、烷硫基、巯基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲基、脲基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y如上所定义。

“杂脂环基”基团是指在环中具有一个或多个选自氮、氧和硫的原子的单环状或稠合环基团。这些环选自提供稳定键布置的那些且并不意欲涵盖不存在的体系。这些环也可具有一个或多个双键。然而，这些环不具有完全共轭π电子体系。杂脂环基基团的实例是(但不限于)氮杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫吗啉基及其S氧化物和四氢吡喃基。当经取代时，取代基团优选是选自以下的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NR^xR^y，其中R^x和R^y如上所定义。

“烷基”是指包括直链和支链基团的饱和脂肪族烃。优选地，烷基具有1至20个碳原子(每当在本文中提及数值范围(例如，“1-20”)时，意指基团(在此情形下为烷基)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，最多至且包括20个碳原子)。更优选地，其是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。更优选地，其是具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基团优选是单独地选自以下的一个或多个：三卤代烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基，且若组合，为五元或六元杂脂环族环。

“环烷基”是指全碳单环状或稠合环(即共享相邻碳原子对的环)基团，其中一个或多个环不具有完全共轭π电子体系。环烷基的实例是(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯和金刚烷。环烷基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基团优选是单独地选自以下的一个或多个：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂脂环基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、杂脂环基硫基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、C-硫代酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰氨基、三卤代甲烷磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基和-NR^xR^y，且R^x和R^y如上所定义。

“烯基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的如本文所定义的烷基。

“炔基”是指具有至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键的如本文所定义的烷基。

“羟基”是指-OH基团。

“烷氧基”是指如本文所定义的-O-烷基与-O-环烷基。

“芳基氧基”是指如本文所定义的-O-芳基与-O-杂芳基。

“杂芳基氧基”是指杂芳基-O-基团，且杂芳基如本文所定义。

“杂脂环基氧基”是指杂脂环基-O-基团，且杂脂环基如本文所定义。

“巯基”是指-SH基团。

“烷硫基”是指如本文所定义的S-烷基与-S-环烷基。

“芳基硫基”是指如本文所定义的-S-芳基与-S-杂芳基。

“杂芳基硫基”是指杂芳基-S-基团，且杂芳基如本文所定义。

“杂脂环基硫基”是指杂脂环基-S-基团，且杂脂环基如本文所定义。

“羰基”是指-C(=O)-R''基团，其中R''选自：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)和杂脂环基(经由环碳键结)，每一个如本文所定义。

“醛”基团是指羰基，其中R''是氢。

“硫代羰基”是指-C(=S)-R''基团，且R''如本文所定义。

“酮”基团是指-CC(=O)C-基团，其中在C=O的任一侧或两侧的碳可是烷基、环烷基、芳基，或可以是杂芳基或杂脂环基基团的碳。

“三卤代甲烷羰基”是指Z₃CC(=O)-基团且所述Z是卤素。

“C-羧基”是指-C(=O)O-R''基团，且R''如本文所定义。

“O-羧基”是指R''C(-O)O-基团，且R''如本文所定义。

“羧酸”基团是指C-羧基，其中R''是氢。

“三卤代甲基”是指-CZ₃基团，其中Z是如本文所定义的卤素基团。

“三卤代甲烷磺酰基”是指Z₃CS(=O)₂-基团，且Z如上所定义。

“三卤代甲烷磺酰氨基”是指Z₃CS(=O)₂NR^x-基团，其中Z如上所定义且R^x是H或(C_1-6)烷基。

“亚磺酰基”是指-S(=O)-R''基团，其中R''是(C_1-6)烷基。

“磺酰基”是指-S(=O)₂R''基团，其中R''是(C_1-6)烷基。

“S-磺酰氨基”是指-S(=O)₂NR^XR^Y，其中R^X和R^Y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“N-磺酰氨基”是指R''S(=O)₂NR_X-基团，其中R_x是H或(C_1-6)烷基。

“O-氨基甲酰基”是指-OC(=O)NR^xR^y基团，其中R^X和R^Y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“N-氨基甲酰基”是指R^xOC(=O)NR^y基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“O-硫代氨基甲酰基”是指-OC(=S)NR^xR^y基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“N-硫代氨基甲酰基”是指R^xOC(=S)NR^y-基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“氨基”是指-NH₂基团。

“C-酰氨基”是指-OC(=O)NR^xR^y基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“C-硫代酰氨基”是指-C(=S)NR^xR^y基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“N-酰氨基”是指R^xC(=O)NR^y-基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“脲基”是指-NR^xC(=O)NR^yR^y2基团，其中R^x、R^y和R^y2独立地是H或(C_1-6)烷基。

“胍基”是指-R^xNC(=N)NR^yR^y2基团，其中R^x、R^y和R^y2独立地是H或(C_1-6)烷基。

“脒基”是指R^xR^yNC(=N)-基团，其中R^x和R^y独立地是H或(C_1-6)烷基。

“氰基”是指-CN基团。

“甲硅烷基”是指-Si(R'')₃，其中R''是(C_1-6)烷基或苯基。

膦酰基”是指P(=O)(OR^x)₂，其中R^x是(C_1-6)烷基。

“肼基”是指-NR^xNR^yR^y2基团，其中R^x、R^y和R^y2独立地是H或(C_1-6)烷基。

“4、5或6元环环状N-内酰胺”基团是指。

“螺(spiro)”基团是诸环通过仅一个原子相连接的二环有机基团。诸环可以是在性质上不同的或完全相同的。连接的原子也称作螺原子，最通常是一个季碳("螺碳")。

“氧代螺(oxospiro)”或“氧杂螺(oxaspiro)”基团是具有被包含在二环环结构内的氧的螺基团。“二氧代螺(dioxospiro)”或“二氧杂螺(dioxaspiro)”基团在二环环结构内具有两个氧。

任意两个相邻R基团可组合以形成与最初携带那些R基团的环稠合的额外芳基、环烷基、杂芳基或杂环状环。

本领域已知杂芳基体系中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且这是指在包含五元环杂芳基的两个互变异构结构中形成双键。这指示氮是否也可如本领域化学家所理解的那样经取代。本公开的公开内容和权利要求是基于化学键结的已知一般原理。应理解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。

本文所披露化合物的药学上可接受的盐和前药是在本发明的范围中。在本文和权利要求中所用的术语“药学上可接受的盐”意欲包括无毒碱加成盐。适宜盐包括衍生自有机酸和无机酸的那些，例如(但不限于)盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸(aconitic acid)、水杨酸、邻苯二甲酸等。本文所用的术语“药学上可接受的盐”也意欲包括酸性基团(例如羧酸根)与诸如铵、碱金属盐(尤其钠或钾)、碱土金属盐(尤其钙或镁)等抗衡离子的盐，和与适宜有机碱(例如低级烷基胺(甲胺、乙胺、环己胺等)，或与经取代低级烷基胺(例如经羟基取代的烷基胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟基甲基)-氨基甲烷)或与诸如哌啶或吗啉等碱的盐。

如上所述，本发明的化合物也包括“前药”。本文所用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”和术语“前药醚”。

如上所述，本发明涉及化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自式I的化合物：

其中R₁是异丙烯基或异丙基；

R₂是-H、˗C_1-6烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

其中n=1-6；

W不存在或是；

R₃是–H、˗C_1-6 烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

或R₄和R₅与邻近的N一起形成选自下组的环：

R₆选自-H、˗C_1-6 烷基、˗C_1-6 烷基-取代的烷基、˗C_3-6环烷基(cycloalskyl)、˗C_3-6取代的环烷基-Q₂、˗C_1-6烷基-Q₂、˗C_1-6 烷基-取代的烷基-Q₂、-C_3-6 环烷基-Q₂、芳基-Q₂、˗NR₂R₂和–OR₃；

或R₈和R₉与邻近的N一起形成选自下组的环：

条件是R₈或R₉中只有一个可以是-COOR₃；

R₁₀选自-H、˗C_1-6 烷基、˗NR₂R₂和-COOR₃；

R₁₂选自-H、˗C_1-6 烷基、˗COOR₃和芳基。

在本发明的一个优选的实施方案中，X选自苯基。

还优选Y是–COOH。

进一步优选R₁是异丙烯基。

作为本发明的一部分的优选的化合物（包括其药学上可接受的盐）包括以下：

。

上面的化合物代表非对映异构体的混合物和两种单独的非对映异构体。在某些实施方案中，可以特别地优选一种具体的非对映异构体。

根据以上阐述的所有多种实施方案的本发明的化合物可口服、肠胃外 (包括皮下注射、静脉内、肌内、经胸骨内注射或输注技术)、通过吸入喷雾或经直肠和通过其它方式以含有对本领域技术人员而言可用的无毒药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂的剂量单位制剂给予。也可包括一种或多种佐剂。

因此，本发明进一步提供用于治疗诸如HIV感染和艾滋病等病毒感染的治疗方法和药物组合物。治疗涉及向需要所述治疗的患者给予药物组合物，所述药物组合物含有抗病毒有效量的一种或多种式I的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本文所用的术语“抗病毒有效量”意指组合物和方法的每一活性组分的总量足以显示有意义的患者益处，即以抑制HIV感染为特征的抑制、减轻或治愈急性病症。当向个体施加单独给予的活性成分时，所述术语是指此单独成分。当组合施加时，术语是指引起治疗效果的活性成分的组合量，不论是组合、连续或同时给予。在本文和权利要求中所用的术语“治疗(treat、treating、treatment)”意指预防、抑制、减轻和/或治愈与HIV感染相关联的疾病和病症。

本发明的药物组合物可以呈可口服给予的混悬剂或片剂以及鼻喷雾剂、无菌可注射制剂(例如作为无菌可注射水性或油性混悬剂)或栓剂的形式。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于药物组合物，且是药物制剂技术中所用的那些。

当作为混悬剂口服给予时，根据药物配制技术中通常已知的技术制备这些组合物，且这些组合物可含有用于使体积增大的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和本领域已知的甜味剂/矫味剂。就立即释放片剂而言，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域已知的其它赋形剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。

可根据已知技术，使用适宜的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂(例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格溶液或等渗氯化钠溶液)或适宜的分散或润湿和悬浮剂(例如，包括合成甘油单酯或甘油二酯的无菌、温和、固定油和包括油酸的脂肪酸)配制可注射溶液剂或混悬剂。

本文所述的化合物可以约1mg/kg体重至100mg/kg体重的剂量范围以分开剂量通常经延长时期(例如数天、数周、数月或甚至数年)口服给予人类。一个优选剂量范围是约1mg/kg体重至10mg/kg体重，其呈分开剂量口服给予。另一优选剂量范围是约1mg/kg体重至20mg/kg体重，其呈分开剂量。然而，应理解，对于任一具体患者而言，特定剂量水平和给予频率可变化且将取决于多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、此化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重程度和接受治疗的主体。

本文也涵盖本文所述的式I的化合物以及一种或多种可用于治疗艾滋病的其它试剂的组合。例如，无论在暴露前和/或暴露后的时期，本公开的化合物可有效地与有效量的艾滋病抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合给予，例如以下非限制性表中的那些：

此外，本文所述的本公开的化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。这些HIV进入抑制剂的实例论述于DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12)，第1355-1362页；CELL, 第9卷，第243-246页，1999年10月29日和DRUG DISCOVERY TODAY，第5卷，第5期，2000年5月，第183-194页和Inhibitors of the entry of HIV into host cells. Meanwell, NicholasA.；Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4),451-461中。特定地，化合物可与附着抑制剂、融合抑制剂和针对CCR5或CXCR4共同受体的趋化因子受体拮抗剂组合使用。HIV附着抑制剂也阐释于US7,354,924和US7,745,625中。

应了解，本申请的化合物与艾滋病抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范围并不限于上表中的列示，而是原则上包括与任何可用于治疗艾滋病的药物组合物的任何组合。

优选组合是用本公开的化合物和HIV蛋白酶抑制剂和/或非核苷HIV逆转录酶抑制剂同时治疗或交替治疗。组合中任选的第四组分是HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选HIV蛋白酶抑制剂是 REYATAZ^®(活性成分阿扎那韦)。通常每天一次给予300mg至600mg的剂量。这可与低剂量的利托那韦(50mg至500mg)共同给予。另一优选HIV蛋白酶抑制剂是KALETRA^®。另一有用的HIV蛋白酶抑制剂是茚地那韦，其是N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰氨基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇合物的硫酸盐，且是根据U.S.5,413,999合成。茚地那韦通常以800mg的剂量一天3次给予。其它优选蛋白酶抑制剂是奈非那韦和利托那韦。另一优选HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦，其以600mg或1200mg的剂量每日三次(tid)给予。优选非核苷HIV逆转录酶抑制剂包括依法韦仑。这些组合对于限制HIV感染的散布和程度可具有意想不到的效应。优选组合包括具有以下的那些：(1)茚地那韦与依法韦仑，和任选的AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，和AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任何药物，具体而言，茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)替诺福韦二吡呋酯富马酸盐和恩曲他滨。

在这些组合中，本发明的化合物(一种或多种)和其它活性剂可单独给予或组合给予。此外，一种成分的给予可在其它试剂(一种或多种)给予之前、同时或之后。

一般化学(合成方法)

本发明包括式I的化合物、其药物制剂和其在患有HIV感染或对HIV感染敏感的患者中的用途。式I的化合物也包括其药学上可接受的盐。构造式I的化合物和可用于其合成的中间体的操作阐述于缩写之后。

缩写

在本公开和实施例的整个描述中可使用以下缩写中的一个或多个，大部分缩写是本领域技术人员所熟知的常规缩写：

RT = 室温

BHT = 2,6-二叔丁基-4-羟基甲苯

CSA = 樟脑磺酸

LDA = 二异丙基氨基锂

KHMDS = 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾

SFC = 超临界流体色谱法

Quant = 定量的

TBDMS = 叔丁基二甲基甲硅烷

PTFE = 聚四氟乙烯

NMO = 4-甲基吗啉-N-氧化物

THF = 四氢呋喃

TLC = 薄层色谱法

DCM = 二氯甲烷

DCE = 二氯乙烷

TFA = 三氟乙酸

LCMS = 液相色谱-质谱

Prep = 制备型

HPLC = 高效液相色谱法

DAST = (二乙基氨基)三氟化硫

TEA = 三乙胺

DIPEA = N,N-二异丙基乙胺

HATU = [O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]

DCC = N,N'-二环己基碳二亚胺

DMAP = 二甲基氨基吡啶

TMS = 三甲基甲硅烷基

NMR = 核磁共振

DPPA = 二苯基磷酰基叠氮化物

AIBN = 偶氮二异丁腈

TBAF = 四丁基氟化铵

DMF = 二甲基甲酰胺

TBTU = O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐

Min(s) = 分钟

h = 小时

sat. = 饱和的

TEA = 三乙胺

EtOAc = 乙酸乙酯

TFA = 三氟乙酸

PCC = 氯铬酸吡啶

TLC = 薄层色谱

Tf₂NPh = (三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺

二噁烷 = 1,4-二噁烷

PG = 保护基团

atm = 大气压

mol = 摩尔

mmol= 毫摩尔

mg = 毫克

μg = 微克

μl = 微升

μm= 微米

mm= 毫米

Rpm = 每分钟转数

SM = 起始原料

TLC = 薄层色谱法

AP = 面积百分比

Equiv. = 当量

DMP = 戴斯-马丁高碘烷

TMSCl = 三甲基氯化甲硅烷

TBSCl = 叔丁基二甲基氯化甲硅烷

TBSOTf = 三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯

PhMe = 甲苯

PhNTf₂= N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)

S-Phos = 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯

TFDO = 甲基(三氟甲基)二环氧乙烷

TEMPO = 2,2,6,6-四甲基哌啶基氧基

DI = 去离子水。

术语“C-3”和“C-28”是指根据IUPAC规则编号的三萜核心的确定的位置(下面所述的就示例性的三萜: 桦木脑而言的位置)：

。

当提及方法的方案和一般描述中的化合物系列时维持相同的编号。

实施例

以下实施例说明如以上一般地阐述的式I的化合物的典型合成。这些实施例仅用于说明的目的，且并不意欲以任何方式限制本公开。本领域普通技术人员可容易地获得试剂和起始原料。

化学

所选实施例的典型操作和表征：

除非另有说明，否则溶剂和试剂如自商业来源所获得直接使用，且在氮气氛下实施反应。在硅胶60(0.040-0.063粒径；EM Science供应)上实施快速色谱。将¹HNMR谱于500MHz下记录于Bruker DRX-500f上(或于Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini300(于300MHz下)上，如所述的那样)。化学位移是相对于δTMS=0的δ标度以ppm报告。使用以下内部参考用于以下溶剂中的残余质子：CDCl₃(δ_H7.26)、CD₃OD(δ_H3.30)、乙酸-d4(乙酸d₄)(δ_H11.6,2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6-CDCl₃(δ_H2.50和8.25)(比率75%:25%)和DMSO-D6(δ_H2.50)。

采用标准首字母缩写词来阐述多重性模式：s(单峰)、br.s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽峰)、app(表观)。耦合常数(J)是以赫兹(Hertz)表示。所有液相色谱(LC)数据是在Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上使用SPD-10AV UV-Vis检测器记录，且质谱(MS)数据是使用用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式测定的。

LC/MS方法：

方法 1

起始% B = 20，最终%B = 100，经2分钟梯度，在100%B保持

流速= 1 mL / min

波长 = 220 nm

溶剂A = 95%水，5%甲醇，10mM 乙酸铵

溶剂B = 5%水，95%甲醇，10mM 乙酸铵

柱 = Phenomenex Luna C18, 3μm, 2.0 x 30 mm

方法 2

起始%B = 0，最终%B = 100，经2分钟梯度，在100%B保持

流速= 1 mL / min

波长 = 220 nm

溶剂A = 95%水，5%甲醇，10mM 乙酸铵

溶剂B = 5%水，95%甲醇，10mM 乙酸铵

柱 = Phenomenex Luna C18, 3μm, 2.0 x 30 mm

方法 3

起始% B = 30，最终 % B = 100，经4分钟梯度，在100%B保持

流速= .8 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水-甲醇-0.1% TFA

溶剂A = 90% 水-10% 甲醇-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 甲醇-0.1% TFA

柱 = PHENOMENEX-LUNA 2.0 X 50mm 3um

方法 4

起始% B = 0，最终 % B = 100，经4分钟梯度，在100%B保持

流速= .8 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水-甲醇-0.1% TFA

溶剂A = 90% 水-10% 甲醇-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 甲醇-0.1% TFA

柱 = PHENOMENEX-LUNA 2.0 X 50mm 3um

方法 5

起始% B = 0，最终 % B = 100，经4分钟梯度，在100%B保持

流速= .8 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = ACN: 水: 乙酸铵

溶剂A = 5 % ACN: 95% 水: 10mM 乙酸铵

溶剂B = 95 % ACN: 5% 水: 10mM 乙酸铵

柱 = Phenomenex LUNA C18, 50x2, 3u。

制备型HPLC方法：

方法 1

起始% B = 20，最终% B = 100，经10分钟梯度，在100%B保持

流速= 50 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水- 乙腈- TFA

溶剂A = 90% 水-10% 乙腈-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 乙腈-0.1% TFA

柱 = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm

方法 2

起始% B = 30，最终% B = 100，经10分钟梯度，在100%B保持

流速= 50 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水- 乙腈- TFA

溶剂A = 90% 水-10% 乙腈-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 乙腈-0.1% TFA

柱 = Waters Sunfire C18, 5 μm, 30 x 150 mm

方法 3

起始% B = 20，最终% B = 100，经15分钟梯度，在100%B保持

流速= 50 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水- 乙腈- TFA

溶剂A = 90% 水-10% 乙腈-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 乙腈-0.1% TFA

柱 = Waters Xbridge Phenyl 5 μm, 30 x 100 mm

方法 4

起始% B = 20，最终% B = 100，经8分钟梯度，在100%B保持

流速= 50 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水- 乙腈- TFA

溶剂A = 90% 水-10% 乙腈-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 乙腈-0.1% TFA

柱 = Waters Xbridge Phenyl 5 μm, 30 x 100 mm

方法 5

起始% B = 15，最终% B = 100，经10分钟梯度，在100%B保持4 min

流速= 50 mL/min

波长 = 220

溶剂对 = 水- 乙腈- TFA

溶剂A = 90% 水-10% 乙腈-0.1% TFA

溶剂B = 10% 水-90% 乙腈-0.1% TFA

柱 = Waters Xbridge Phenyl 5 μm, 30 x 100 mm

方法 6

起始%B = 10，最终 %B = 100，经10分钟梯度，在100%B保持

流速= 40 mL/min

波长 = 220 nm

溶剂A =10% MeOH - 90% H₂O -0.1% TFA

溶剂B = 90% MeOH - 10% H₂O - 0.1% TFA

柱 = YMC COMBIPREP ODS 30 x 50 mm S5。

实施例1

制备2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)乙炔基)苯甲酸

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-乙炔基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯

在-78℃在氩气气氛下向(重氮基甲基)三甲基甲硅烷的搅拌的溶液(2 M于THF中，0.250 mL, 0.501 mmol)中逐滴加入正丁基锂(0.313 mL, 0.501 mmol)并将溶液在-78℃搅拌 20 min。然后在-78℃将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-甲酰基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯) (如WO2012106188中所述制备) (300 mg, 0.501 mmol)于THF (3 mL)中的溶液加入至上述溶液中。将混合物在-78℃搅拌两小时。通过加入水(10 mL)将反应淬灭。将混合物用EtOAc (3 x20 mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。在除去溶剂后，将残余物在硅胶柱（使用 0 - 5% 乙酸乙酯/己烷类作为流动相）上纯化。合并含有期望的产物的级分并浓缩以提供标题化合物，为白色固体。(181 mg, 61%)。MS: m/e 617.5(M+23)⁺, 5.25min (方法 1)。

步骤2. 制备2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)乙炔基)苯甲酸甲酯

在氮气气氛下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-乙炔基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯(250 mg, 0.420 mmol)于无水THF (25 mL)中的搅拌的溶液中加入2-碘苯甲酸甲酯(110 mg, 0.420 mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(14.75 mg, 0.021 mmol)、碘化铜(I)(8.00 mg, 0.042 mmol)和二异丙基胺(0.089 mL, 0.630 mmol)。将黄色溶液混合物在60℃加热4小时。将反应混合物用1 NHCl淬灭并用乙酸乙酯(2 x 20 mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发至干并将残余物通过硅胶柱纯化以提供标题化合物，为白色固体(70 mg,21%)。MS: m/e 729.8 (M+H)⁺, 5.501 min (方法 1)。

步骤3: 向2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(70mg, 0.096 mmol)于二噁烷(2 mL)和 MeOH (1 mL)中的溶液中加入1N NaOH (1 mL, 1mmol)。将混合物在85℃搅拌15 h。将所得到的溶液通过制备型HPLC (方法 1)纯化以提供2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)乙炔基)苯甲酸，为白色固体(6.0 mg, 9.5%)。MS: m/e659.7 (M+H)⁺, 2.50 min (方法 2)。

实施例2

制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氰基噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯

遵循在上面于制备4-((1R,3aR,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸的步骤2中所述的程序，使用 3-溴噻吩-2-甲腈作为反应物，以71%收率制备标题化合物。MS: m/e646.6 (M+H-56)⁺, 4.68 min (方法 2)。

步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯

在氮气下向可重复密封的压力管中加入4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氰基噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯(251 mg, 0.358mmol)和叠氮基三丁基锡烷(313 mg, 0.941 mmol)于甲苯 (1 mL)中的溶液。将压力管密封并温热至130℃过夜。将粗制的反应混合物蒸发至干，用水(10 mL)洗涤用EtOAc (2 x 10 mL)萃取。将有机层合并并经硫酸钠干燥。将溶剂蒸发至干并将残余物在硅胶柱中纯化以提供标题化合物，为白色固体(170 mg, 63.8%)。MS: m/e745.87 (M+H)⁺, 3.05 min (方法 2)。

步骤3: 遵循在上面于制备 2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-羧基苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-基)乙炔基)苯甲酸的步骤3中所述的方法，使用4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸叔丁酯作为反应物，获得4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(1H-四唑-5-基)噻吩-3-基)乙炔基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸(固体, 25.4 %收率)。MS: m/e 689.45 (M+H-56)⁺, 3.046 min (方法 2)。

实施例3

制备 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸.

步骤1. 制备 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

在0℃向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-3a-甲酸(400 mg, 0.698 mmol)于DCM (15mL)中的浆料中加入草酰氯(0.177 mL, 2.095 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.054 mL,0.698 mmol)。除去冷却浴并将反应在rt搅拌。气体剧烈释放，并且反应变成澄清的和均质的溶液。4h后，取一个小的等分试样并用MeOH淬灭并且TLC (9:1 hex:EtOAc)显示反应完成了。将反应浓缩并在真空中干燥以提供标题化合物(410 mg, 99 %收率)，为灰白色固体。将该物质未经进一步纯化地用于下一步骤中。

步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-甲酰肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(110 mg, 0.186 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.130 mL, 0.744 mmol)和甲酰肼(33.5 mg, 0.558 mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。16 h后，将反应浓缩。将粗制的物质通过反相制备型HPLC（使用HPLC方法1）纯化以提供标题化合物(86.4 mg, 76 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 614.0(M+H)⁺, 5.58 min (方法 3)。

步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-甲酰肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(83 mg, 0.135 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.188 mL, 1.080 mmol)于乙腈 (2 mL)中的浆料中加入对-甲苯磺酰氯(129 mg,0.675 mmol)。将混合物用DCM (1 mL)处理并且反应变成均质的溶液，将其在rt搅拌16 h。将反应浓缩并通过反相制备型HPLC（使用 HPLC方法 2）纯化并在真空中干燥以提供标题化合物(51.3 mg, 58.6 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 597.3 (M+H)⁺, 6.70 min (方法3)。

步骤4: 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(48 mg, 0.080mmol)于THF (1 mL)和 MeOH (0.5 mL)中的溶液中加入1N 氢氧化锂的溶液(0.241 mL,0.241 mmol)。将反应混合物在75℃搅拌。在1h后，将反应冷却至rt并通过反相制备型HPLC（使用HPLC方法2）纯化以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸(21.8 mg,43.3 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 583.3 (M+H)⁺, 5.38 min (方法 3)。

实施例4

制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸.

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(400 mg, 0.677 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.354 mL, 2.030 mmol)的溶液中快速加入肼一水合物(0.670 mL, 13.53 mmol)。将所得到的混浊的反应混合物在rt搅拌。1h后，将反应浓缩，将所得到的白色固体溶解于DCM (50mL)中并用1N HCl (15 mL)洗涤。将所得到的乳液混合物用盐水处理，振摇，并分离各层。将水层用DCM (50 mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩并在真空中干燥以提供标题化合物(358 mg, 90 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 587.3 (M+H)⁺,4.65 min (方法 3)。

步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰基)肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(102 mg, 0.174 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.121 mL, 0.695 mmol)和二甲基氨基乙酰氯盐酸盐(30.2mg, 0.191 mmol)。将所得到的棕色反应混合物在rt搅拌。2h后，将反应混合物浓缩并在真空中干燥以提供标题化合物，为灰白色泡沫。将该物质未经进一步纯化地用于下一步骤中。LC/MS: m/e 672.4 (M+H)⁺, 4.63 min (方法 3)。

步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-(2-(二甲基氨基)乙酰基)肼羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(33 mg,0.049 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.068 mL, 0.393 mmol)于乙腈 (1 mL)中的溶液中加入对-甲苯磺酰氯(46.8 mg, 0.246 mmol)。反应变成均质的溶液并在rt搅拌。17 h后，将反应混合物用THF (0.5 mL)稀释并通过反相制备型HPLC（使用HPLC方法3）纯化并在真空中干燥以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯，TFA(17.7 mg, 0.022 mmol, 45.5 %收率)，为灰白色固体。LC/MS: m/e 654.4 (M+H)⁺,4.76 min (方法 4)。

步骤4: 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA (54.7 mg, 0.071 mmol)于THF (1 mL)和 MeOH (0.25 mL)中的溶液中加入3N氢氧化锂的溶液(0.083 mL, 0.249 mmol)。将反应在75℃搅拌。1h后，将反应冷却至rt并通过反相制备型HPLC（使用 HPLC方法 4）纯化并在真空中干燥以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(5-((二甲基氨基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸, TFA (45.5 mg, 0.057 mmol,80 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 640.4 (M+H)⁺, 4.33 min (方法 3)。

实施例5

制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸.

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基甲酰基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氯羰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(300 mg, 0.507 mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混浊的溶液中加入氢氧化铵(2.305 mL, 17.76 mmol)并将混合物在rt搅拌过夜。将反应浓缩至干。将形成的白色残余物与H₂O (15 mL)研磨，过滤，用H₂O (2 x 15 mL)洗涤并在真空干燥箱中在50℃干燥以提供标题化合物(290 mg, 100 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 572.3 (M+H)⁺, 6.09 min (方法 3)。

步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(甲酰基氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向在中压力管（medium pressure tube）中的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基甲酰基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(0.285 g, 0.498 mmol)于THF (5 mL)中的浆料中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.057 mL, 7.48 mmol)。将所得到的浆料在85℃搅拌。在85℃5 min后反应混合物变澄清并变成均质的。18 h后，将反应浓缩成白色泡沫物质，其通过快速柱色谱法（使用 4:1 hex:EtOAc作为流动相）纯化以提供两种产物。产物1，即经TLC鉴定的顶部斑点(R_f = 0.82，在2:1 hex:EtOAc中)被鉴定为：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(甲酰基氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(119.2 mg,39.9 %收率, 白色固体)。LC/MS: m/e 598.5 (M-H)^-, 5.07 min (方法 5)。

。产物2，即经TLC鉴定的底部斑点(R_f = 0.55，在2:1hex:EtOAc中) 被鉴定为：4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(150.2 mg, 48.1 %收率，白色泡沫)。LC/MS: m/e 627.4 (M+H)⁺, 6.00 min (方法 5)。

步骤3. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(甲酰基氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(115 mg, 0.192 mmol)于冰醋酸(2mL)和 THF (1 mL)中的溶液中加入肼水合物(0.097 mL, 1.917 mmol)。将所得到的浆料在90℃搅拌。3 h后，将反应冷却至rt并浓缩。将所得到的残余物与MeOH研磨，过滤并用MeOH洗涤，然后在真空下干燥以提供标题化合物(104.3 mg, 0.175 mmol, 91 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 596.3 (M+H)⁺, 5.28 min (方法 3)。

标题化合物也以以下方式获得：

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(145 mg,0.231 mmol)于冰醋酸(3 mL)中的溶液中加入肼水合物(0.058 mL, 1.156 mmol)。将所得到的浆料在90℃搅拌。3 h后，使反应冷却至rt并浓缩。将残余物与MeOH研磨，过滤，用MeOH洗涤并在真空中干燥以提供标题化合物 (91.2 mg, 66.2 %收率)，为白色固体。将来自滤液的残余物通过反相制备型HPLC纯化（使用 HPLC方法 2）并干燥以提供更多的标题化合物(31.4 mg, 22.78 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 596.4 (M+H)⁺, 5.26 min (方法 3)。

步骤4: 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(192 mg, 0.322mmol)于THF (3 mL)和 MeOH (1 mL)中的溶液中加入3N 氢氧化锂的溶液(0.322 mL,0.967 mmol)。将反应在75℃搅拌。1.5 h后，将反应冷却至rt并浓缩成粘稠的油。将粗制的物质通过反相制备型HPLC（使用 HPLC方法 1）纯化并在真空中干燥以提供 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸(134.4 mg, 68.8 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e582.3 (M+H)⁺, 4.68 min (方法 3)。

实施例6

制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸.

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA.

在中压力管中合并4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-3a-(1H-1,2,4-三唑-3-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(28 mg,0.047 mmol)、4-(2-氯乙基)硫代吗啉 1,1-二氧化物(18.58 mg, 0.094 mmol)、磷酸, 钾盐(49.9 mg, 0.235 mmol)和碘化钾(31.2 mg, 0.188 mmol)并加入乙腈(2 mL)。将所得到的浆料在120℃搅拌。16 h后，LC/MS显示起始原料有剩余，遂加入更多的4-(2-氯乙基)硫代吗啉 1,1-二氧化物(18.58 mg, 0.094 mmol)并将混合物在120℃持续进一步搅拌另外8h。将反应冷却至rt，过滤，用DCM洗涤并浓缩成棕色固体。将粗制的物质通过反相制备型HPLC（使用HPLC方法1）纯化并在真空下干燥以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA (12.1 mg, 46 %基于rec.sm)，为玻璃状固体。LC/MS: m/e 757.4 (M+H)⁺, 5.50 min (方法 3)。

步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA (12.1 mg, 0.014 mmol)于THF (1 mL)和 MeOH (0.25 mL)中的溶液中加入1N 氢氧化锂的溶液(0.056 mL, 0.056 mmol)。将反应在75℃搅拌。1 h后，将反应冷却至rt并通过逆相HPLC（使用 HPLC方法 5 ）纯化以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(1-(2-(1,1-二氧代硫代吗啉代)乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸, TFA (11.3 mg, 91 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 743.4 (M+H)⁺, 4.80 min (方法 3)。

实施例7

制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸.

步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸酯.

向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((E)-((二甲基氨基)亚甲基)氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg,0.096 mmol)和4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(甲酰基氨基甲酰基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(57.4 mg, 0.096mmol)于冰醋酸(2 mL)中的溶液混合物中加入甲基肼 (0.036 mL, 0.670 mmol)。将反应在90℃搅拌。16 h后，将反应冷却至rt并浓缩成棕色粘稠的油。将粗制的物质通过反相制备型HPLC（使用 HPLC方法 2）纯化并在真空中干燥以提供标题化合物(12.7 mg, 21.76 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 610.3 (M+H)⁺, 6.61 min (方法 3)。

步骤2: 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(12.7 mg,0.021 mmol)于THF (1 mL)和 MeOH (0.25 mL)中的溶液中加入1N 氢氧化锂的溶液(0.073mL, 0.073 mmol)。将反应在75℃搅拌。1 h后，将反应冷却至rt并通过反相制备型HPLC（使用 HPLC方法 4）纯化并在真空中干燥以提供4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊二烯并[a]䓛-9-基)苯甲酸(9.1 mg, 0.015 mmol, 70.4 %收率)，为白色固体。LC/MS: m/e 596.3 (M+H)⁺,5.33 min (方法 3)。

HIV细胞培养分析-自NIH AIDS Research and Reference Reagent Program获得MT-2细胞和293T细胞。使MT-2细胞在补充有10%热灭活胎牛血清、100μg/ml青霉素G和至多100单位/ml链霉素的RPMI1640培养基中繁殖。使293T细胞在补充有10%热灭活胎牛血清(FBS)、100单位/ml青霉素G和100μg/ml链霉素的DMEM培养基中繁殖。自NIH AIDS Researchand Reference Reagent Program获得NL_4-3的前病毒DNA克隆。将重组NL_4-3病毒用作参考病毒，在所述重组NL_4-3病毒中来自NL_4-3的nef基因片段经海肾荧光素酶（Renillaluciferase）基因替代。此外，将残基GagP373转化成P373S。简而言之，通过转染NL_4-3的经改变的前病毒克隆制备重组病毒。根据制造商的说明书，使用来自Invitrogen (Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS在293T细胞中实施转染。在MT-2细胞中使用荧光素酶酶活性作为标记滴定病毒。使用来自Promega (Madison,WI)的双重荧光素酶试剂盒并对制造商的方案进行修改来量化荧光素酶。将经稀释的被动裂解溶液与重悬浮的荧光素酶分析试剂和重悬浮的Stop&Glo底物(2:1:1比率)预混合。将五十(50)μL混合物添加至分析板上的每一通气孔(aspirated well)且立即在Wallac TriLux(Perkin-Elmer)上量测荧光素酶活性。通过测量在抑制剂的连续稀释液存在下经NLRluc重组体感染4-5天的细胞中的荧光素酶活性来量化抑制剂针对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC₅₀数据显示于表1中。

EC₅₀的生物学数据说明(Key)

。

以上描述仅是说明性的且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或基本原理。实际上，除本文所显示和所阐述的那些之外，自以下实施例和上述描述，本发明的多种修改对于本领域技术人员而言将变得显而易见。这些修改也意欲属于所附权利要求的范围内。

Claims

1.化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自式I的化合物：

其中R₁是异丙烯基或异丙基；

R₂是-H、˗C_1-6烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

其中n=1-6；

W不存在或是；

R₃是–H、˗C_1-6 烷基、˗烷基取代的C_1-6烷基或苄基；

或R₄和R₅与邻近的N一起形成选自下组的环：

或R₈和R₉与邻近的N一起形成选自下组的环：

条件是R₈或R₉中只有一个可以是-COOR₃；

R₁₀选自-H、˗C_1-6 烷基、˗NR₂R₂和-COOR₃；

R₁₂选自-H、˗C_1-6 烷基、˗COOR₃和芳基。

2.如权利要求1中要求保护的化合物，其中X是苯基。

3.如权利要求2中要求保护的化合物，其中Y是–COOH。

4.化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

。

5.化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自：

。

6.一种组合物，其包含减轻HIV的量的一种或多种如权利要求1中要求保护的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

7.一种组合物，其包含减轻HIV的量的一种或多种如权利要求4中要求保护的化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

8.用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻HIV的量的如权利要求1中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。

9.用于治疗感染有HIV病毒的哺乳动物的方法，其包括给所述哺乳动物施用减轻HIV的量的如权利要求4中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。