CN104540844B - 具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺 - Google Patents

具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺 Download PDF

Info

Publication number
CN104540844B
CN104540844B CN201380023798.5A CN201380023798A CN104540844B CN 104540844 B CN104540844 B CN 104540844B CN 201380023798 A CN201380023798 A CN 201380023798A CN 104540844 B CN104540844 B CN 104540844B
Authority
CN
China
Prior art keywords
base
mmol
alkene
acrylate
cyclopentano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201380023798.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104540844A (zh
Inventor
N.辛
刘峥
J.斯维多尔斯基
薛成源
陈洁
陈燕
N.A.米恩威尔
A.雷盖罗-任
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ViiV Healthcare UK No 5 Ltd
ViiV Healthcare UK No 4 Ltd
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of CN104540844A publication Critical patent/CN104540844A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104540844B publication Critical patent/CN104540844B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Abstract

本发明阐述了具有药物及生物影响性质的化合物、其药物组合物及使用方法。特别地，提供了具有独特抗病毒活性的三萜系化合物的C‑17双环胺作为HIV成熟抑制剂，其如由式I、II及III化合物的表示：；；及

Description

具有HIV成熟抑制活性的三萜系化合物的C-17双环胺
相关申请的交叉引用
本非临时申请主张2013年3月13日提交的美国非临时申请第13/799,479号及2012年5月7日提交的美国临时申请第61/643,483号的权益。
技术领域
本发明涉及适用于针对HIV的新颖化合物，且更特别地，适用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物及其它结构上相关的化合物；及含有这样的化合物的药物组合物；以及其制备方法。
背景技术
HIV-1 (人类免疫缺陷病毒-1)感染仍为主要医学问题，2010年末全世界有估计4500-5000万人受感染。HIV及AIDS (获得性免疫缺陷综合征)的病例数目已迅速升高。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。目前用于治疗HIV的可得药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或经批准的单一药丸组合：齐多夫定(zidovudine)(或AZT或Retrovir®)、地达诺新(didanosine)(或Videx®)、司他夫定(stavudine)(或Zerit®)、拉米夫定(lamivudine)(或3TC或Epivir®)、扎西他滨(zalcitabine)(或DDC或Hivid®)、丁二酸阿巴卡韦(abacavir succinate)(或Ziagen®)、替诺福韦酯富马酸盐(Tenofovir disoproxilfumarate salt)(或Viread®)、恩曲他滨(emtricitabine)(或FTC-Emtriva®)、Combivir®(含有3TC加AZT)、Trizivir® (含有阿巴卡韦、拉米夫定及齐多夫定)、Epzicom® (含有阿巴卡韦及拉米夫定)、Truvada® (含有Viread®及Emtriva®)；非核苷逆转录酶抑制剂：奈韦拉平(nevirapine)(或Viramune®)、地拉夫定(delavirdine)(或Rescriptor®)及依法韦仑(efavirenz)(或Sustiva®)、Atripla® (Truvada®+Sustiva®)及依曲韦林(etravirine)；及肽模拟蛋白酶抑制剂或经批准的配制物：沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、安普那韦(amprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、Kaletra®(洛匹那韦及利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、阿扎那韦(atazanavir)(Reyataz®)及替拉那韦(tipranavir)(Aptivus®)及考比西他(cobicistat)；及整合酶抑制剂，例如雷特格韦(raltegravir)(Isentress®)；及进入抑制剂，例如恩夫韦地(enfuvirtide)(T-20)(Fuzeon®)及马拉维若(maraviroc)(Selzentry®)。
这些药物中的每一种，若单独使用，仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果引人注目，但组合药物疗法最终可能对30至50%患者无效。药物效能不足、不顺应性、组织渗透受限制及某些细胞类型内的药物特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能被磷酸化)可能是敏感病毒未被完全抑制的原因。此外，HIV-1的高复制速率及快速周转与频繁的突变并入相组合，导致当存在次最佳药物浓度时出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要显示独特抗性模式及有利药代动力学以及安全特性的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改良型HIV融合抑制剂及HIV进入辅助受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实例。
HIV附着抑制剂为结合HIV表面糖蛋白gp120且干扰表面蛋白gp120与宿主细胞受体CD4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因此，其在HIV生命周期的第一阶段防止HIV附着于人类CD4 T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以努力获得具有最大效用及功效的化合物作为抗病毒剂。具体而言，US 7,354,924及US 2005/0209246是关于HIV附着抑制剂的说明。
另一类用于治疗HIV的新兴化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(CA)蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的裂解事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装及成熟，防止形成保护性外鞘，或防止由人类细胞出现。代之以产生无感染性病毒，从而防止随后的HIV感染周期。
现已显示桦木酸的某些衍生物显示作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US 7,365,221公开单酰化桦木醇(betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV剂的用途。如'221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基(例如3',3'-二甲基戊二酰基及3',3'-二甲基丁二酰基基团)使桦木酸(1)的酯化产生出具有增强活性的衍生物(Kashiwada, Y.等人, J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物亦描述于美国专利第5,679,828号中。用丁二酸使桦木醇的3-碳中的羟基酯化也产生出能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii, A. G.等人, Gos. Nauchnyi TsentrVirusol. Biotekhnol. "Vector", Koltsovo, Russia. Khimiya v InteresakhUstoichivogo Razvitiya, 9:485-491 (2001))。
关于用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的用途的其它参考文献包括US 2005/0239748及US 2008/0207573，以及WO2006/053255、WO2009/100532及WO2011/007230。
已在开发中的一种HIV成熟化合物已鉴定为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰基氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3β-(3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy) lup-20(29)-en-28-oic acid)。
本文中还参考了Bristol-Myers Squibb的2011年6月2日提交的名称为”MODIFIEDC-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,706 (US 2012-0142707)及2011年6月2日提交的名称为”C-28 AMIDES OF MODIFIEDC-3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN 13/151,722 (US 2012-0142653)。还参考了2012年1月27日提交的名称为”C-28 AMINES OF C-3 MODIFIED BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”的申请USSN13/359,680 (US 2013-0029954)，以及2012年1月27日提交的名称为”C-17 AND C-3MODIFIED TRITERPENOIDS WITH HIV MATURATION INHIBITORY ACTIVITY”的申请USSN 13/359,727 (US 2013-0035318)。进一步参考2011年9月21日提交的名称为”NOVEL BETULINICACID DERIVATIVES WITH ANTIVIRAL ACTIVITY”的申请USSN 61/537,099，以及2012年2月15日提交的名称为”C-3 CYCLOALKYENYL TRITERPERNOIDS WITH HIV MATURATIONINHIBITORY ACTIVITY”的申请USSN 61/599,040。
本领域中现需要适用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物以及含有这些化合物的新颖药物组合物。
发明内容
本发明提供以下式I、II及III的化合物，包括其药学上可接受的盐、其药物配制物及其在罹患或易感例如HIV的病毒的患者中的用途。式I-III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其适用于治疗HIV及AIDS。
本发明的一个实施方案针对选自以下的组的化合物，包括其药学上可接受的盐：
式I的化合物
；
式II的化合物
；和
式III的化合物
；
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E各自独立地为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；
X选自以下的组：苯基、杂芳基环、C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C4-8二氧杂环烷基、C6-8氧杂环烯基、C6-8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6-9氧杂螺环烷基和C6-9氧杂螺环烯基环；
X也可选自以下的组：
、、和；
且对于式II和III的化合物，X也可为
其中X被A取代，且A为至少一个选自以下的组的成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤烷基、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑，和-双环杂芳基-COOR2；
Y选自以下的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑，和-CONHOH，
其中n=1-6；
W为-CH2或-CO；
Z选自以下的组：
和；
V选自以下的组：-CR8R9-、-SO2-、-O-和-NR10-；
U选自以下的组：-CR8R9-、-SO2-和-NR10-；
M选自以下的组：-CHR8R9、-SO2R4、-SO2NR3R3、-OH和-NR10R11-；
R2为-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基或-芳基取代的C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基或-烷基取代的C1-6烷基；
R4选自以下的组：-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、-芳基和-杂芳基；
R5选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；
R6和R7各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2和-CF3；
R8和R9各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；
前提条件为R8和R9中仅一个可选自以下的组：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；且
R10和R11各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、-CO2R2和-SO2R3；
前提条件为R10和R11中仅一个可选自以下的组：-CO2R2或-SO2R3。
在另一实施方案中，提供治疗感染病毒的哺乳动物的方法，尤其其中该病毒为HIV时，该方法包含向该哺乳动物施用抗病毒有效量的选自以上式I、II、III的化合物的组的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。任选地，式I、II和/或III的化合物可以与抗病毒有效量的选自以下的组的另一AIDS治疗剂组合施用：(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
本发明的另一实施方案为药物组合物，其包含抗病毒有效量的选自式I、II和III的化合物的组的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂；且任选地，与抗病毒有效量的选自以下的组的另一AIDS治疗剂组合：(a) AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(c)免疫调节剂；和(d)其它HIV进入抑制剂。
在本发明的另一实施方案中，提供制造本文中的式I、II和III的化合物的一种或多种方法。
本文中还提供适用于制造本文中的式I、II和式III的化合物的中间体化合物。
本发明针对这些以及下文所述的其它重要目标。
具体实施方式
由于本发明化合物可能具有不对称中心且因此以非对映异构体与对映异构体的混合物存在，因此除其混合物以外，本公开还包括式I、II及III的化合物的单个的非对映异构及对映异构形式。
定义
除非在本申请的别处另外特定阐述，否则一或多个以下术语可用于本文中且应具有以下含义：
“H”指氢，包括其同位素，例如氘。
如本文中及权利要求中所使用的术语“C1-6烷基”(除非另外规定)指直链的或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C1-C4氟烷基”指F取代的C1-C4烷基，其中至少一个H原子被F原子取代，且各H原子可独立地被F原子取代。
“卤素”指氯、溴、碘或氟。
“芳基”或“Ar”基团指具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。芳基的实例为(但不限于)苯基、萘基及蒽基。芳基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基优选为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry独立地选自以下的组：氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、C-羧基、磺酰基、三卤甲基，且组合成5或6元杂脂环。
如本文中所使用，“杂芳基”基团是指环中具有一个或多个选自氮、氧及硫的原子，且还具有完全共轭的π电子系统的单环或稠环(即共享相邻原子对的环)基团。除非另外指示，否则杂芳基可于杂芳基基团内的碳或氮原子处连接。应注意，若母体杂芳基的N-氧化物如在本领域中已知为化学可行的，则术语杂芳基意欲涵盖该种N-氧化物。杂芳基基团的实例为(但不限于)呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基、四嗪基及四唑基。当经取代时，取代基优选地为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、硫代烷氧基、硫羟基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲基、脲基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
如本文中所使用，“杂脂环”基团是指环中具有一个或多个选自氮、氧及硫的原子的单环或稠环基团。环选自提供稳定键排列的那些环且不意欲涵盖不存在的系统。环也可具有一个或多个双键。然而，环不具有完全共轭的π电子系统。杂脂环基的实例为(但不限于)吖丁啶基、哌啶基、哌嗪基、咪唑啉基、噻唑烷基、3-吡咯烷-1-基、吗啉基、硫代吗啉基及四氢吡喃基。当经取代时，取代基优选为选自以下中的一个或多个：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
“烷基”基团指饱和脂肪族烃，包括直链的及支链的基团。优选地，烷基具有1至20个碳原子(每当本文中陈述数值范围(例如”1至20”)时，其指该基团(在此情况下为烷基基团)可含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，至多且包括20个碳原子)。优选地，其为具有1至10个碳原子的中等尺寸烷基。最优选地，其为具有1至4个碳原子的低级烷基。烷基可经取代或未经取代。当经取代时，取代基优选地为单独地选自以下的一个或多个取代基：三卤烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基，并且组合成5元或6元杂脂环。
“环烷基”基团指是其中一个或多个环不具有完全共轭的π电子系统的全碳单环或稠环(即共享相邻碳原子对的环)基团。环烷基基团的实例为(但不限于)环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯、环庚烷、环庚烯及金刚烷。环烷基基团可经取代或未经取代。当经取代时，取代基优选地为单独地选自以下的一个或多个取代基：烷基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂脂环氧基、硫羟基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代杂芳氧基、硫代杂脂环氧基、氰基、卤素、硝基、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、C-硫代酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、三卤甲磺酰胺基、三卤甲磺酰基、甲硅烷基、脒基、胍基、脲基、膦酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx及Ry如上文所定义。
“烯基”基团指具有至少两个碳原子及至少一个碳碳双键的如本文中所定义的烷基基团。
“炔基”基团指具有至少两个碳原子及至少一个碳碳三键的如本文中所定义的烷基基团。
“羟基”基团指-OH基团。
如本文中所定义，“烷氧基”基团指-O-烷基及-O-环烷基二者。
如本文中所定义，“芳氧基”基团指-O-芳基及-O-杂芳基二者。
“杂芳氧基”基团指杂芳基-O-基团，其中杂芳基如本文中所定义。
“杂脂环氧基”基团指杂脂环-O-基团，其中杂脂环基如本文中所定义。
“硫羟基”基团指-SH基团。
如本文中所定义，“硫代烷氧基”基团指-S-烷基及-S-环烷基基团二者。
如本文中所定义，“硫代芳氧基”基团指-S-芳基及-S-杂芳基基团二者。
“硫代杂芳氧基”基团指杂芳基-S-基团，其中杂芳基如本文中所定义。
“硫代杂脂环氧基”基团指杂脂环基-S-基团，其中杂脂环基如本文中所定义。
“羰基”基团指-C(=O)-R"基团，其中R"选自以下的组：氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基(经由环碳键结)及杂脂环基(经由环碳键结)，各自如本文中所定义。
“醛”基团指其中R"为氢的羰基。
“硫代羰基”基团指-C(=S)-R"基团，其中R"如本文中所定义。
“酮基”基团指-CC(=O)C-基团，其中处于C=O任一侧或两侧的碳可为烷基、环烷基、芳基，或者杂芳基或杂脂环基基团的碳。
“三卤甲烷羰基”基团指Z3CC(=O)-基团，其中所述Z为卤素。
“C-羧基”基团指-C(=O)O-R"基团，其中R"如本文中所定义。
“O-羧基”基团指R"C(-O)O-基团，其中R"如本文中所定义。
“羧酸”基团指C-羧基基团，其中R"为氢。
“三卤甲基”基团指-CZ3基团，其中Z为如本文中所定义的卤素基团。
“三卤甲磺酰基”基团指Z3CS(=O)2-基团，其中Z如上文所定义。
“三卤甲磺酰胺基”基团指Z3CS(=O)2NRx-基团，其中Z如上文所定义，且Rx为H或(C1-6)烷基。
“亚磺酰基”基团指-S(=O)-R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“磺酰基”基团指-S(=O)2R"基团，其中R"为(C1-6)烷基。
“S-磺酰胺基”基团指-S(=O)2NRXRY，其中RX及RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-磺酰胺基”基团指R"S(=O)2NRX-基团，其中RX为H或(C1-6)烷基。
“O-氨基甲酰基”基团指-OC(=O)NRxRy基团，其中RX及RY独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-氨基甲酰基”基团指RxOC(=O)NRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“O-硫代氨基甲酰基”基团指-OC(=S)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-硫代氨基甲酰基”基团指RxOC(=S)NRy-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氨基”基团指-NH2基团。
“C-酰胺基”基团指-C(=O)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“C-硫代酰胺基”基团指-C(=S)NRxRy基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“N-酰胺基”基团指RxC(=O)NRy-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“脲基”基团指-NRxC(=O)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“胍基”基团指-RxNC(=N)NRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“脒基”基团指RxRyNC(=N)-基团，其中Rx及Ry独立地为H或(C1-6)烷基。
“氰基”基团指-CN基团。
“甲硅烷基”基团指-Si(R")3，其中R"为(C1-6)烷基或苯基。
“膦酰基”基团指P(=O)(ORx)2，其中Rx为(C1-6)烷基。
“肼基”基团指-NRxNRyRy2基团，其中Rx、Ry及Ry2独立地为H或(C1-6)烷基。
“4、5或6元环环状N-内酰胺”基团指
。
任何两个相邻R基团可组合形成稠合至最初带有那些R基团的环的另一芳基、环烷基、杂芳基或杂环。
本领域中已知杂芳基系统中的氮原子可“参与杂芳基环双键”，且这是指包含5元环杂芳基的两个互变异构结构中的双键的形成。如在本领域中化学家所充分理解的那样，这是指氮是否可被取代。本公开及本公开的权利要求是基于化学键结的已知一般原理。应了解，权利要求不涵盖基于文献已知不稳定或不能存在的结构。
本文中所公开的化合物的药学上可接受的盐及前药在本发明的范围内。如本文中及权利要求中所使用的术语“药学上可接受的盐”意欲包括无毒的碱加成盐。适合的盐包括衍生自有机酸及无机酸的盐，例如(但不限于)氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、亚磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸等。如本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”还意欲包括酸性基团(例如羧酸根)与平衡离子的盐，例如铵盐、碱金属(尤其是钠或钾)盐、碱土金属(尤其是钙或镁)盐；及与例如低级烷胺(甲胺、乙胺、环己胺等)的适合的有机碱的盐；或与经取代的低级烷胺(例如经羟基取代的烷胺，例如二乙醇胺、三乙醇胺或三(羟甲基)-氨基甲烷)的盐；或与例如哌啶或吗啉的碱的盐。
如上所述，本发明化合物还包括“前药”。如本文中所使用的术语“前药”涵盖术语“前药酯”及术语“前药醚”两者。
如上所述，本发明涉及一种化合物，包括其药学上可接受的盐，其选自以下的组：
式I的化合物
；
式II的化合物
；和
式III的化合物
；
其中R1为异丙烯基或异丙基；
J和E各自独立地为-H或-CH3，且当存在双键时，E不存在；
X选自以下的组：苯基、杂芳基环、C4-8环烷基、C4-8环烯基、C4-9螺环烷基、C4-9螺环烯基、C4-8氧杂环烷基、C4-8二氧杂环烷基、C6-8氧杂环烯基、C6-8二氧杂环烯基、C6环二烯基、C6氧杂环二烯基、C6-9氧杂螺环烷基和C6-9氧杂螺环烯基环；
X也可选自以下的组：
、、和；
且对于式II和III的化合物，X也可为
；
其中X被A取代，且A为至少一个选自以下的组的成员：-H、-卤素、-羟基、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6卤烷基、-NR2R2、-COOR2、-C(O)NR2R2、-C(O)NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-NR2SO2R2、-SO2NR2R2、-C1-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-双环杂芳基-COOR2；
Y选自以下的组：-COOR2、-C(O)NR2SO2R3、-C(O)NHSO2NR2R2、-NR2SO2R3、-SO2NR2R2、-C3-6环烷基-COOR2、-C2-6烯基-COOR2、-C2-6炔基-COOR2、-C1-6烷基-COOR2、-NHC(O)(CH2)n-COOR2、-SO2NR2C(O)R2、-四唑和-CONHOH，
其中n=1-6；
W为-CH2或-CO；
Z选自以下的组：
和；
V选自以下的组：-CR8R9-、-SO2-、-O-和-NR10-；
U选自以下的组：-CR8R9-、-SO2-和-NR10-；
M选自以下的组：-CHR8R9、-SO2R4、-SO2NR3R3、-OH和-NR10R11-；
R2为-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基或-芳基取代的C1-6烷基；
R3为-C1-6烷基或-烷基取代的C1-6烷基；
R4选自以下的组：-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-C3-6环烷基、-芳基和-杂芳基；
R5选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；
R6和R7各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2和-CF3；
R8和R9各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；
前提条件为R8和R9中仅一个可选自以下的组：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；且
R10和R11各自独立地选自以下的组：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、C1-3烷基杂芳基、-CO2R2和-SO2R3；
前提条件为R10和R11中仅一个可选自以下的组：-CO2R2或-SO2R3。
更优选的化合物包括由式I涵盖的那些化合物。在那些化合物中，其中X为苯环的化合物是甚至更优选的。还优选其中X为苯环且Y在对位的式I化合物。还优选其中X为-C4-8环烯基的化合物。
还优选以下的式I化合物，其中A为至少一个选自-H、-OH、-卤素、-C1-3烷基和-C1-3烷氧基的组的成员，其中-卤素选自-Cl、-F和-Br的组，其中-F是更优选的。在某些实施方案中，A优选地为-H。
还优选其中Y为-COOR2且更优选地为-COOH的式I化合物。
还优选R5为-H。
另外，优选R10为-C1-3烷基芳基。更优选地，烷基芳基为烷基苯基。甚至更优选地，烷基苯基为甲基苯基。
还优选Z为，且更优选地，其中R6为-H且R7为-H。优选地，V为-O-。
在本发明的另一个实施方案中，优选所述化合物具有下式：
。
在本发明的另一实施方案中，优选所述化合物具有下式：
。
在又另一个实施方案中，本发明的化合物将具有下式：
。
优选地作为本发明的一部分的其它化合物(包括其药学上可接受的盐)包括以下：
、、和。
还优选以下化合物(包括其药学上可接受的盐)：
和
。
其它优选的化合物(包括其药学上可接受的盐)包括以下：
和
。
根据上述所有各种实施方案，本发明化合物可以在含有本领域技术人员可获得的药学上可接受的无毒载体、赋形剂及稀释剂的剂量单位配制物中，通过口服、胃肠外(包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)，通过吸入喷雾或经直肠及通过其它方式施用。也可包括一种或多种佐剂。
因此，根据本发明，进一步提供了用于治疗病毒感染(例如HIV感染及AIDS)的治疗方法及药物组合物。所述治疗包括向需要该治疗的患者施用药物组合物，该药物组合物含有抗病毒有效量的一种或多种的式I、II和/或III的化合物中，以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。如本文中所使用，术语“抗病毒有效量”指足以显示有意义的患者效益，即以HIV感染的抑制为特征的急性病况的抑制、改善或治愈的组合物及方法的各活性组分的总量。当应用于单独施用的单个活性成分时，该术语指单独的该成分。当应用于组合时，该术语指产生治疗效应的活性成分的组合量，无论连续地还是同时地以组合方式施用。如本文中及权利要求中所使用的术语“治疗”指预防、改善或治愈与HIV感染相关的疾病。
本发明的药物组合物可以是可口服施用的混悬剂或片剂形式；以及经鼻喷雾剂、无菌可注射制剂，例如作为无菌可注射水溶液或油质混悬剂或栓剂。药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂可用于药物组合物中，且为药物制备领域中使用的那些。
当作为混悬剂口服施用时，这些组合物根据在药学制剂领域中典型地已知的技术制备，且可含有用于赋予大体积(bulk)的微晶纤维素、作为助悬剂的海藻酸或海藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素、及本领域中已知的甜味剂/调味剂。作为立即释放片剂，这些组合物可含有微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和乳糖和/或本领域中已知的其它赋形剂、粘合剂、增充剂、崩解剂、稀释剂及润滑剂。
可使用适合的无毒、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠溶液；或适合的分散剂或湿润剂及助悬剂，例如无菌无刺激性不挥发性油(包括合成单甘油酯或二甘油酯)及脂肪酸(包括油酸)，根据已知技术来配制可注射溶液或混悬剂。
本文中所述的化合物可以每公斤体重约1至100 mg的剂量范围，以分次剂量向人类口服施用，通常经历较长时段，例如若干天、若干周、若干月或甚至若干年。一个优选的剂量范围为每公斤体重约1至10 mg，以分次剂量口服。另一优选的剂量范围为每公斤体重约1至20 mg，分次施用。然而，应理解，用于任何具体患者的特定剂量水平及施用频率可改变，且将视多种因素而定，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性及作用时长、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、施用模式及时间、排泄速率、药物组合、具体病况的严重性及经受治疗的主体。
本文中还涵盖本文中所述的式I、II和/或III的化合物与一种或多种适用于治疗AIDS的其它药剂的组合。举例而言，不论是在暴露前和/或暴露后的时段，本公开化合物可与有效量的例如以下非限制性表格中的AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂或疫苗组合而有效地施用：
另外，本文中所述的本公开的化合物可与HIV进入抑制剂组合使用。这样的HIV进入抑制剂的实例论述于DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), 第1355-1362页；CELL, 第9卷, 第243-246页, 1999年10月29日；及DRUG DISCOVERY TODAY, 第5卷, 第5期, 2000年5月, 第183-194页及Inhibitors of the entry of HIV into host cells, Meanwell,Nicholas A.；Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development(2003), 6(4), 451-461中。具体地，所述化合物可与附着抑制剂、融合抑制剂及针对CCR5或CXCR4辅助受体的趋化因子受体拮抗剂组合使用。HIV附着抑制剂也描述在US 7,354,924及US 2005/0209246中。
应了解，本申请的化合物与AIDS抗病毒剂、免疫调节剂、抗感染剂、HIV进入抑制剂或疫苗的组合的范围不限于上表中的清单，而原则上包括与任何适用于治疗AIDS的药物组合物的任何组合。
优选的组合为用本公开化合物及HIV蛋白酶抑制剂和/或HIV逆转录酶的非核苷抑制剂同时或交替治疗。该组合中可选的第四组分为HIV逆转录酶的核苷抑制剂，例如AZT、3TC、ddC或ddI。优选的HIV蛋白酶抑制剂为Reyataz®(活性成分阿扎那韦)。典型地每天一次，施用300至600 mg的剂量。此抑制剂可与低剂量利托那韦(50至500 mg)一起共同施用。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂为Kaletra®。另一适用的HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦，其为N-(2(R)-羟基-1-(S)-茚满基)-2(R)-苯甲基-4-(S)-羟基-5-(1-(4-(3-吡啶基-甲基)-2(S)-N'-(叔丁基甲酰胺基)-哌嗪基))-戊酰胺乙醇化物(ethanolate)的硫酸盐，且根据U.S. 5,413,999合成。茚地那韦通常每天三次以800 mg的剂量施用。其它优选的蛋白酶抑制剂为奈非那韦及利托那韦。另一优选的HIV蛋白酶抑制剂为沙奎那韦，其每天三次(tid)以600或1200 mg的剂量施用。优选的HIV逆转录酶的非核苷抑制剂包括依法韦仑。这些组合可对限制HIV感染的传播及程度具有预想不到的作用。优选的组合包括那些与以下的组合：(1)茚地那韦与依法韦仑，及任选地AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC；(2)茚地那韦，及AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC中的任一种，尤其是茚地那韦和AZT和3TC；(3)司他夫定和3TC和/或齐多夫定；(4)替诺福韦酯富马酸盐和恩曲他滨。
在这样的组合中，本发明化合物及其它活性剂可独立或结合施用。另外，施用一个要素可在施用其它药剂之前、同时或之后。
通用化学(合成方法)
本发明包含式I、II及III的化合物、其药物配制物及其在罹患或易受HIV感染的患者中的用途。式I、II及III的化合物亦包括其药学上可接受的盐。用于构筑式I、II及III的化合物的通用程序及适用于其合成的中间体描述于以下流程中(在缩写之后)。
缩写
一个或多个以下缩写可用在本公开的描述及实施例各处，其中大部分为本领域技术人员熟知的常规缩写：
Bz2O=苯甲酸酐
TBTU= O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐
HATU= 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐 甲铵(methanaminium)
DCE=二氯乙烷
DCM=二氯甲烷
CDI=羰基二咪唑
prep. HPLC=制备型高效液相色谱
rt=室温
DIPEA=二异丙基乙胺
DMAP=4-二甲基氨基吡啶
DMSO=二甲亚砜
THF=四氢呋喃
KHMDS=双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
min=分钟
h=小时
sat.=饱和
TEA=三乙胺
EtOAc=乙酸乙酯
TFA=三氟乙酸
PCC=氯铬酸吡啶鎓
TLC=薄层色谱
Tf2NPh=(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺
二噁烷(dioxane)=1,4-二噁烷(1,4-dioxane)
PG=保护基
atm=大气压
mol=摩尔
mmol=毫摩尔
mg=毫克
μg=微克
μl=微升
μm=微米
mm=毫米
HOAc=乙酸
MeOH=甲醇
DMF=N,N -二甲基甲酰胺
TBAF=氟化四丁基铵
TBDMSCl=叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
术语“C-3”及“C-28”是指如根据IUPAC规则加以编号的三萜核心的特定位置(下文参考说明性的三萜:桦木醇来描述位置)：
。
当流程及一般方法描述中提及化合物系列时，维持相同编号。
制备式I、II及III化合物的一般化学流程：
可通过以下流程中所述的化学反应由市售(Aldrich，其它)桦木酸制备式I的化合物。随后描述式II及III的化合物。
一般反应流程如下所述：
流程1
可如流程1中所述自桦木酸制备式I化合物。可在不保护C-3羟基的情况下实现桦木酸的柯蒂斯重排(Curtis rearrangement)以提供C-17异氰酸酯，其在酸水解后获得C-17胺。用胺保护基(即F-moc、Boc)选择性保护C-17胺，以随后在标准条件(即PCC、戴斯马丁试剂(Dess-Martin reagent)等)下进行C-3羟基向酮的氧化。在经Boc保护的C-17胺的情况下，有可能通过用叔丁醇替代水淬灭柯蒂斯重排而在不分离C-17胺的情况下自异氰酸酯直接获得。可通过本领域技术人员公知的方法实现酮向其三氟甲磺酸酯的转化。随后将胺基中的保护基脱去以产生C-17未经取代的胺。如上文所述，经由三氟甲磺酸酯与相应硼酸或酯的铃木偶合来实现C-3部分的安装。或者，可在C-17胺脱除保护基前进行三氟甲磺酸酯与相应硼酸的偶合。一旦脱除保护基，随后可通过本领域技术人员已知的方法使C-17胺基进一步衍生化，例如烷基化、还原胺化、酰化等。若干这些方法描述于以下流程(流程3-7)中。在一些情况下，需要另一步骤来使可经保护基官能化的任何官能基去掩蔽(即当Y为COOH时，始终掩蔽为相应酯COOR直至此最后步骤)。
流程2
或者，可如流程2中所述，自桦木酸制备关键中间体C-17伯胺。用适合的保护基保护存在于桦木酸中的羧酸。C-3羟基基团的标准氧化(即PCC，戴斯马丁)产生C-3酮，随后使用本领域技术人员已知的条件将其转化为三氟甲磺酸酯。与硼酸衍生物进行钯催化的交叉偶合(也可使用利用锡烷的史蒂尔偶合(Stille couple))获得相应C-3改性的桦木酸衍生物。随后选择性地脱除C-28羧酸酯保护基，并使其经受柯蒂斯重排条件，以得到C-17伯胺。此反应可以在一个单一步骤进行，或如流程2中所示，经由分离异氰酸酯中间体而分步进行。
可使用本领域技术人员已知的标准方法将C-17伯胺进一步改性。一些实例展示于以下流程中。
流程3
可通过在适当偶合试剂(例如HATU、DCC及本领域技术人员已知的其它偶合试剂)存在下，在碱(例如休尼格氏碱(Hunig's base)、TEA等)存在下，在适当溶剂(DCM、THF、DMF等)中使羧酸与C-17伯胺反应来制备C-17酰胺。羧酸酯的水解，获得苯甲酸。或者，可通过用相应羧酸氯化物试剂替代酸来处理C-17伯胺来制备一些酰胺。类似地，可通过使用磺酰氯作为磺酰化剂，自C-17伯胺制备磺胺及磺酰胺。
流程4
可在还原胺化条件(例如NaBH(OAc)3)下，在AcOH/NaOAc或Ti(OPr)4存在下，在溶剂(例如THF、1,4-二噁烷、DCE或DCM)中用醛处理C-17伯胺，以得到C-17仲胺。
流程5
可通过在碱存在下，用烷基化剂(R-LG)将C-17伯胺烷基化来制备一些C-17胺，其中LG为离去基团，例如(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。在一些情况下可能需要加热。羧酸酯的水解，获得苯甲酸产物。
流程6
在一些情况下，也可通过延长反应时间及加热反应混合物来形成二烷基化产物。
流程7
或者，可经由在加热下用碱及1,2-二取代乙烷(其中取代基为离去基团，例如Br、Cl、I、TsO等)处理将C-17胺转化为其氮丙啶。用胺使氮丙啶进一步开环，获得相应的经取代的C-17胺。
流程8
也可如流程8中所示，用1,2-二取代乙烷使C-17胺单烷基化。可用胺置换侧链中的剩余的离去基团，以获得相应C-17胺-乙基-胺。
取代基R、R'及R"可含有可通过本领域技术人员已知的方法进一步改性的官能基团(即COOH、COOR、OH、NHR)。可视官能基团的性质而在羧酸的最终脱除保护基实施之前或之后进行改性。
或者，可使用上文所述的一些方法或本领域技术人员已知的其它标准方法，将C-17仲胺进一步改性(即烷基化、酰化、磺酰化等)。
可使用以上关于式I的化合物所述的化学方法，使用一个附加步骤制备式II的化合物，该附加步骤由如流程9及10中所示的双键饱和组成。
流程9
或者，可如流程10中所示控制烯烃的氢化以保持A-环不饱和性。
流程10
可以与上文关于式I及II的化合物所述的方式相同的方式，使用齐墩果酸或熊果酸替代桦木酸作为起始物质来制备式III的化合物。
实施例
以下实施例说明如上文一般描述的式I、II及III的化合物的典型合成。这些实施例仅具说明性且不意欲以任何方式限制本发明。试剂及起始物质容易为本领域技术人员所获得。
化学
典型程序及选定实施例的表征：
除非另外说明，否则如自商业来源所获得直接使用溶剂及试剂，且在氮气氛围下进行反应。在硅胶60 (0.040-0.063粒径；EM Science供应)上进行快速色谱。在BrukerDRX-500f上于500 MHz下(或Bruker AV 400 MHz、Bruker DPX-300B或Varian Gemini 300，300 MHz，如所述)记录1H NMR光谱。于δ标度上以ppm报导相对于δTMS=0的化学位移。以下内部参考用于以下溶剂中的残余质子：CDCl3 (δH 7.26)、CD3OD (δH 3.30)、乙酸-d4 (乙酸 d 4 ) (δH 11.6, 2.07)、DMSO混合物或DMSO-D6_CDCl3 (δH 2.50及8.25)(比例75%:25%)及DMSO-D6 (δH 2.50)。采用标准缩写字描述多重性模式：s(单峰)、br. s(宽单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、b(宽)、app(明显)。偶合常数(J )以赫兹(Hertz)表示。所有液相层析(LC)数据均在使用SPD-10AV UV-Vis检测器的Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上记录，质谱(MS)数据使用用于LC的Micromass Platform以电喷雾模式测定。
LC/MS方法
方法1
起始B %=0，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=4毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=95%水、5%甲醇、10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水、95%甲醇、10 mM乙酸铵
柱=Phenomenex Luna C18，5 μm，3.0×50 mm。
方法2
起始B %=0，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=1毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=95%水、5%乙腈、10 mM乙酸铵
溶剂B=5%水、95%乙腈、10 mM乙酸铵
柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm。
方法3
起始B %=0，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=1毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=90%水、10%甲醇、0.1% TFA
溶剂B=10%水、90%甲醇、0.1% TFA
柱=Phenomenex Luna C18，3 μm，2.0×30 mm。
方法4
起始B %=0，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=0.8毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=90%水、10%乙腈、0.1% TFA
溶剂B=10%水、90%乙腈、0.1% TFA
柱=Phenomenex LUNA C18，3 μm，2.0×50 mm。
方法5
起始B %=0，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=1毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=90%水、10%甲醇、0.1% TFA
溶剂B=10%水、90%甲醇、0.1% TFA
柱=Phenomenex LUNA C18，3 μm，2.0×30 mm。
方法6
起始B %=20，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=0.8毫升/分钟
波长=220 nm
溶剂A=90%水、10%甲醇、0.1% TFA
溶剂B=10%水、90%甲醇、0.1% TFA
柱=Xbridge Phenyl，2.5 μm，2.1×50 mm。
方法7
起始B %=20，最终B %=100，经2分钟梯度，维持在100% B
流速=1毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱1=(1) PHENOMENEX-LUNA 2.0×30 mm 3 μm。
方法8
起始B %=30，最终B %=100，经4分钟梯度，维持在100% B
流速=0.8毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱2=(2) PHENOMENEX-LUNA 2.0×50 mm 3 μm。
方法9
起始B %=40，最终B %=100，经4分钟梯度，维持在100% B
流速=0.8毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱2=(2) PHENOMENEX-LUNA 2.0×50 mm 3 μm。
制备型HPLC方法
制备型HPLC方法1
起始B %=20，最终B %=100，经8分钟梯度，维持在100% B持续10分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=5 % ACN: 95%水: 10 mM乙酸铵
溶剂B=95 % ACN: 5%水: 10 mM乙酸铵
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法2
起始B %=20% B至100% B经8分钟，维持在100% B持续10分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90% H2O + 10% MeCN + 0.1%TFA
溶剂B=10% H2O + 90% MeCN + 0.1%TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×50 mm。
制备型HPLC方法3
起始B %=20，最终B %=100，经10分钟梯度，维持在100% B持续15分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法4
起始B %=15，最终B %=100，经10分钟梯度，维持在100% B持续4分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法5
起始B %=20，最终B %=100，经15分钟梯度，维持在100% B持续5分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法6
起始B %=20，最终B %=100，经15分钟梯度，维持在100% B持续10分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%乙腈-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%乙腈-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法7
起始B %=0，最终B %=100，经15分钟梯度，维持在100% B持续4分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10%甲醇-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90%甲醇-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法8
起始B %=25，最终B %=100，经15分钟梯度，维持在100% B
流速=40毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10% MeCN - 90% H2O - 0.1% TFA
溶剂B=90% MeCN - 10% H2O - 0.1% TFA
柱=Waters Sunfire 30×100 mm S5。
制备型HPLC方法9
起始B %=20，最终B %=80，经20分钟梯度，维持在80% B
流速=40毫升/分钟
溶剂A=10% ACN - 90% H2O - 0.1% TFA
溶剂B=90% ACN - 10% H2O - 0.1% TFA
柱=Waters Sunfire 30×100 mm S5。
制备型HPLC方法10
起始B %=20，最终B %=75，经25分钟梯度，维持在75% B
流速=40毫升/分钟
溶剂A=10% ACN - 90% H2O - 0.1% TFA
溶剂B=90% ACN - 10% H2O - 0.1% TFA
柱=Waters Sunfire 30×100 mm S5。
制备型HPLC方法11
起始B %=10，最终B %=100，经10分钟梯度，维持在100% B持续5分钟
流速=25毫升/分钟
溶剂A=5% ACN - 95% H2O -10 mM乙酸铵
溶剂B=95% ACN - 5% H2O - 10 mM乙酸铵
柱=X-bridge OBD prep shield RP18 19×100 mm 5 μm。
制备型HPLC方法12
起始B %=10，最终B %=100，经10分钟梯度时间
流速=40毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10%乙腈- 90% H2O (0.1% TFA)
溶剂B=90%乙腈- 10% H2O (0.1% TFA)
柱=WATERS-Sunfire 30×100 mm S5。
制备型HPLC方法13
起始B %=0，最终B %=100，经15分钟梯度，维持在100% B持续4分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=90%水-10% ACN-0.1% TFA
溶剂B=10%水-90% ACN-0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
制备型HPLC方法14
起始B %=15，最终B %=100，经10分钟梯度，维持在100% B持续4分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂对=水-MeOH-碳酸氢铵
溶剂A=95%水-5% MeOH-10 mM碳酸氢铵
溶剂B=5%水-95% MeOH-10 mM碳酸氢铵
柱=Xbridge Phenyl C18，5 μm，30×100 mm。
制备型HPLC方法15
起始B %=30，最终B %=100，经12分钟梯度，维持在100% B持续6分钟
流速=50毫升/分钟
波长=220
溶剂A=10% ACN: 90%水: 0.1% TFA
溶剂B=90% ACN: 10%水: 0.1% TFA
柱=Waters Sunfire C18，5 μm，30×150 mm。
化合物的制备
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8, 11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12, 13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并(cyclopenta)[a]䓛(chrysen)-9-基)苯甲酸甲酯的制备
步骤1. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯的制备
向桦木酸(12 g，26.3 mmol)及碳酸钾(7.26 g，52.6 mmol)于DMF (150 mL)中的悬浮液中添加溴甲苯(3.28 mL，27.6 mmol)。将混合物加热至60℃持续3.5小时，且随后将其冷却至室温。冷却后固体开始沉淀。用200 mL水稀释混合物，且通过过滤来收集形成的固体，得到作为白色固体的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(13.92g，97%产率)。
步骤2. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(7.1 g，12.98 mmol)于二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加PCC (4.20 g，19.48 mmol)。搅拌5分钟之后，混合物变成深绛红色。进一步搅拌混合物5.5小时。经由硅藻土及硅胶垫过滤混合物，其先后用二氯甲烷洗涤和乙酸乙酯:己烷的1:1混合物洗涤。在减压下浓缩滤液，得到作为白色泡沫的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(6.92 g，98%产率)。
步骤3. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯的制备
将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(29.0 g，53.2 mmol)于THF(体积：200 mL)中的溶液冷却至-78℃。向溶液中添加KHMDS (0.5 M于甲苯中)(213 mL，106mmol)。在-78℃下搅拌黄色溶液25分钟，且经由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(20.92 g，58.6 mmol)于THF(70 mL)及甲苯(30 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌溶液3小时。TLC显示起始物质仍剩余。添加另外1,1,1-三氟-N -苯基-N -(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(1 g)，且在-78℃下搅拌混合物。1小时搅拌之后，用水(300 mL)淬灭混合物，且用乙酸乙酯(3×200 mL)萃取混合物。用MgSO4干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液，得到作为黄色固体的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(40.0 g，111%产率)。产物Rf=0.57，含5% EtOAc的己烷，使用Hanessian's染色可视化。
步骤4. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯的制备
向含有(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-9-(三氟甲基磺酰基氧基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(6.21 g，9.18 mmol)于二噁烷(25 mL)中的溶液的圆底烧瓶中相继添加2-丙醇(25 mL)及水(15mL)以及碳酸钠单水合物(3.42 g，27.5 mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.478 g，13.77 mmol)及四(三苯基膦)钯(0) (0.318g，0.275 mmol)。将烧瓶连接至回流冷凝器，用N2冲洗，并加热至回流过夜。加热混合物14.5小时之后，将其冷却至室温，且用水(75 mL)稀释。用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取混合物，且用盐水洗涤。用MgSO4干燥经合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩。将残余物吸附于硅胶，且通过快速色谱使用含0-20%乙酸乙酯的己烷梯度来纯化。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的标题化合物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(4.16 g，68.4%产率)。
步骤5. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸苯甲酯(3.82 g，5.76 mmol)于二氯乙烷(100 mL)中的溶液中添加三乙胺(1.285 mL，9.22 mmol)、叔丁基二甲基硅烷(1.912 mL，11.52 mmol)及乙酸钯(II) (0.647 g，2.88 mmol)。用N2冲洗混合物，且加热至60℃。2小时之后，将反应物冷却至室温，经由硅藻土及硅胶垫过滤以移除固体，其用含25% EtOAc的己烷洗涤。在减压下浓缩滤液，且用20 mL乙酸、10 mL THF及3 mL水处理。搅拌1小时之后，通过过滤来收集形成的固体，且用水洗涤，得到作为白色固体的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.62 g，91%产率)。
步骤6. (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.12 g，4.54mmol)于二噁烷(25 mL)中的溶液中添加TBAF (75重量%，于水中)(2.375 g，6.81 mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，随后用1 N HCl (25 mL)及水(5 mL)稀释，且用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤，且在减压下部分浓缩至约10 mL体积。向经部分浓缩的混合物中添加1 N HCl (50 mL)。通过过滤来收集形成的固体，且用水洗涤。分离作为白色固体的预期产物(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸(2.58 g，99%产率)。LCMS: m/e571.47 (M-H)-, 3.60分钟(方法1)。
步骤7. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸(10 g，17.46 mmol)于1,4-二噁烷(200 mL)中的浆液中相继添加三乙胺(4.38 mL，31.4 mmol)及二苯基磷酰基叠氮化物(5.82 mL，26.2 mmol)。将所得白色浆液加热至100℃。5小时之后，使反应物冷却至室温，且随后用EtOAc稀释，且用1 N NaOH (2×70 mL)洗涤。用EtOAc (2×150 mL)萃取经合并的水层。经Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤，且浓缩至浆液(约75 mL)，将其储存于冰箱中过夜。过滤浆液，且用Et2O洗涤白色固体产物。将液体滤液浓缩为黄色浆液，过滤浆液，且用Et2O洗涤，以得到更多白色固体产物。合并两批白色固体且在减压下干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(8.6 g，86%产率)。
步骤8. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(5.47 g，9.60 mmol)于THF(100 mL)中的混浊溶液中添加浓盐酸(19.83 mL，240 mmol)。使所得均质混合物在室温下搅拌。72小时之后，将反应混合物浓缩至干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl(4.98 g，89%产率)。LCMS: m/e 544.5 (M+H)+, 3.26分钟(方法2)。
关键中间体1系通过以下方法制备：
方法1：中间体1
三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯的制备
步骤1： (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇的制备
向桦木酸(10 g，21.90 mmol)于1,4-二噁烷(100 mL)中的悬浮液中添加三乙胺(9.16 mL，65.7 mmol)及叠氮磷酸二苯酯(7.08 mL，32.8 mmol)。将混合物加热至回流。加热后，所有固体均溶解。加热混合物26小时之后，将混合物冷却至室温，且在减压下浓缩。用100 mL水稀释残余物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。用硫酸钠干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液。通过快速色谱使用含0-15% EtOAc的己烷梯度及Thomson 240 g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩。浓缩第二批纯度较低的产物，且使用Thomson 240 g柱及相同梯度再纯化。将含有预期产物的级分与第一批合并，得到作为白色固体的标题化合物(7.76 g，17.10 mmol，78%产率)。
步骤2： (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇, HCl的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇(7.76 g，17.10 mmol)于1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加HCl (37%) (21.07 mL，257 mmol)。将混合物加热至60℃持续15小时，随后冷却至室温，且在减压下浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷及甲醇中，且再浓缩额外的两次，以得到作为灰白色泡沫的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇, HCl (7.75 g，16.70 mmol，98%产率)。粗产物不经纯化即用于下一步骤。
步骤3： ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇, HCl (7.75 g，16.72 mmol)于1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加水(25 mL)、碳酸氢钠(4.21 g，50.2 mmol)及Boc酸酐(5.82 mL，25.08 mmol)。在室温下搅拌混合物16小时，随后用100 mL水稀释混合物，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩，以得到作为灰白色泡沫的((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤4： ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯于二氯甲烷(100 mL)中的溶液中添加氯铬酸吡啶盐(4.69 g，21.74 mmol)。在室温下搅拌混合物5小时，随后添加另外1.0 g PCC，且在室温下搅拌混合物1小时。经由硅胶及硅藻土塞过滤混合物，其用25%乙酸乙酯于己烷中的溶液洗涤。在减压下浓缩滤液，以得到作为淡黄色泡沫的((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤5：三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯的制备
将所得((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯于THF (100mL)中的溶液冷却至 -78℃。向溶液中添加KHMDS (0.91 M于THF中)(40.4 mL，36.8 mmol)。在-78℃下搅拌混合物20分钟，随后经由套管添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(7.47 g，20.90 mmol)于THF(100 mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物5小时，随后用100 mL水淬灭，且用乙酸乙酯(3×75 mL)萃取。用硫酸镁干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于少量DCM及甲醇中，且通过过滤移除形成的黄色固体。再次浓缩滤液，且用甲醇处理，且再次通过过滤移除形成的固体。浓缩滤液，且将其吸附于硅胶，且随后通过快速色谱使用含0-50%乙酸乙酯的己烷梯度及Thomson 240 g硅胶柱纯化。合并含有脱除保护基的产物的级分，且在减压下浓缩，得到产物混合物。通过快速色谱使用含0-10% EtOAc的己烷梯度及240 g Thomson硅胶柱再次纯化此混合物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(1.31 g，1.99 mmol，11.9%，经3个步骤)。
步骤6：三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯的制备
向三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(0.2 g，0.304 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol)。在室温下搅拌混合物1.5小时，随后在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)稀释残余物，且用二氯甲烷(3×20 mL)萃取。用硫酸钠干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂。浓缩滤液，且将其吸附于硅胶，且使用含12-100%乙酸乙酯的己烷梯度及12 g Thomson硅胶柱纯化。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为灰白色固体的三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(0.109 g，0.195 mmol，64.3%产率)。
方法2：中间体1
三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯的制备
步骤1： (1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲醛的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-(羟甲基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇(20 g，45.2 mmol)于乙腈(200 mL)及DCM (300 mL)中的悬浮液中添加4埃分子筛(5 g)，且在室温下搅拌混合物10分钟。随后向混合物中添加NMO (15.88 g，136 mmol)及TPAP (0.794 g，2.259 mmol)。在氮气下搅拌深绿色混合物过夜。添加另外NMO (2.0 g)及TPAP (0.08 g)，且在室温下搅拌混合物7小时。经由硅胶及硅藻土垫过滤混合物，其依序用二氯甲烷及含25% EtOAc的己烷洗涤。在减压下浓缩滤液，且使用Thomson 240 g硅胶柱及含15-20%乙酸乙酯的己烷梯度纯化。分离作为白色泡沫的标题化合物(17.6 g，40.1 mmol，89%)。
步骤2：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲醛(17.6 g，36.1 mmol)于t-BuOH(100 mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯(40 mL，476 mmol)。经1.25小时逐滴添加亚氯酸钠(15 g，133 mmol)及磷酸二氢钠单水合物(25 g，181 mmol)于水(200 mL)中的溶液，且再在室温下搅拌混合物45分钟。用饱和氯化铵水溶液(100 mL)稀释混合物，且用乙酸乙酯(3×125 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，且经硫酸钠干燥。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液。通过使用300 g Thomson硅胶柱及含10-50%乙酸乙酯的己烷梯度纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸(16.4 g，36.1 mmol，100%)。LCMS: m/e 453.2 (M-H)-, 2.61分钟(方法3)。
步骤3：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-甲酸(16.41 g，36.1 mmol)于1,4-二噁烷(200 mL)中的溶液中添加三乙胺(15.09 mL，108 mmol)及叠氮磷酸二苯酯(11.67 mL，54.2 mmol)。将混合物加热至回流18.5小时，随后冷却至室温，且在减压下浓缩。将残余物分为两份，且使用含0-15%乙酸乙酯的己烷梯度及Thomson 240 g硅胶柱纯化，以纯化各份。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为灰白色泡沫的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮(10.3 g，22.80 mmol，63.2%产率)。
步骤4：(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮, HCl的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮(10.3 g，22.80 mmol)于1,4-二噁烷(100 mL)中的溶液中添加HCl (37%) (28.1 mL，342 mmol)。将混合物加热至60℃持续15.5小时，随后冷却至室温，且在减压下浓缩。用饱和碳酸氢钠水溶液(150 mL)稀释残余物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。经硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩。通过快速色谱使用含20-60%乙酸乙酯的己烷梯度(混合物中添加有0.1%三乙胺)纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为黄色泡沫的(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮, HCl (5.4 g，11.68 mmol，51.2%产率)。LCMS: m/e426.5 (M+H)+, 1.59分钟(方法1)。
步骤5： ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮(5.25 g，12.33 mmol)于1,4-二噁烷(50 mL)中的溶液中相继添加氢氧化钠(1 N) (24.67 mL，24.67 mmol)及二碳酸二-叔丁酯(3.15 mL，13.57 mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，随后添加30 mL甲醇、50 mL二氯甲烷及20 mL水以帮助使混合物溶解。在室温下搅拌1.5小时后，反应不完全，因此添加二碳酸二-叔丁酯(0.3 g)，且在室温下搅拌混合物3小时。再添加二碳酸二-叔丁酯(0.3 g)，且在室温下搅拌混合物16小时。由于仍存在痕量起始物质，因此添加二碳酸二-叔丁酯(1 g)至混合物中，且继续搅拌6小时，此时TLC显示无起始物质剩余。用水(75 mL)稀释混合物，且用二氯甲烷(3×100 mL)萃取。用水(100 mL)洗涤经合并的有机层，随后用硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩。使用含0-10%乙酸乙酯的己烷梯度及240 g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(5.85 g，11.13 mmol，90%产率)。
步骤6：三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯的制备
将含有((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-9-氧代-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2 g，2.282mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(1.019 g，2.85 mmol)于THF(20 mL)中的溶液的烧瓶冷却至-78℃。向溶液中添加KHMDS (0.91 M于THF中)(5.52 mL，5.02 mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时，随后升温至室温，且搅拌1小时。随后用饱和氯化铵水溶液(30 mL)淬灭反应，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。经硫酸镁干燥经合并的有机层。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液。使用含0-12%乙酸乙酯的己烷梯度及Thomson 80 g硅胶柱纯化粗物质。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为白色泡沫的三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((叔丁氧基羰基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(0.9 g，1.368 mmol，59.9%产率)。
步骤7：以上方法1中的步骤6所描述的相同实验程序
或者，中间体(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9(5bH)-酮可按照如下所示的流程自桦木酸制备：
步骤1：制备(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇
标题化合物系使用上文方法1步骤1中所述的相同条件使用桦木酸作为起始物质制备。
步骤2：经45分钟向24 g粗(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-异氰酸根合-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇于二氯甲烷(200 mL)中的溶液中添加分三份的PCC (11.80 g，54.8 mmol)。在室温下搅拌混合物4小时，随后添加另外1 g PCC，且在室温下进一步搅拌混合物2小时。经由硅胶及硅藻土塞过滤混合物，且用乙酸乙酯:己烷的1:1溶液洗涤所述塞。在减压下浓缩滤液，得到粗产物，其不经另外纯化即用于下一步骤中。
(R)-及(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备及纯化
步骤1. 4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
将含有4-氧代环己烷甲酸苯甲酯(6.0 g，25.8 mmol)(关于制备，参见Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18 , 5107-5110)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(10.15 g，28.4 mmol)的圆底烧瓶(rbf)抽真空，且用氮气回填三次。用THF(100 mL)稀释混合物，且冷却至-78℃。经20分钟向混合物中缓慢添加KHMDS (0.5 M于甲苯中)(64.6 mL，32.3 mmol)。在-78℃下搅拌混合物30分钟，随后移除冰浴，且在室温下搅拌1.5小时。用水(150 mL)稀释混合物，且用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到作为淡红色油的粗4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯。粗产物不经另外纯化即用于下一步骤中。
步骤2. 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
向含有粗4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(9.40 g，25.8mmol)的烧瓶中添加双(频哪醇合)二硼(6.88 g，27.1 mmol)、乙酸钾(6.33 g，64.5 mmol)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)二氯化物(0.637 g，0.774 mmol)。将混合物抽真空，且用氮气填充3次，随后用1,4-二噁烷(100 mL)稀释，且加热至70℃持续21.5小时。将混合物冷却至室温，用水(100 mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过快速色谱使用含0-30%乙酸乙酯的己烷梯度及300g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到4.26 g作为透明无色油的产物。将样品分开，且通过快速色谱使用含0-7%丙酮的己烷梯度将一份(1.0 g)第二次纯化。合并含有产物的级分，且在减压下浓缩，得到0.7 g作为透明无色油的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯。通过手性SFC (手性SFC方法2)纯化第二份(2.9 g)，得到两种分离的对映异构体：对映异构体1：(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯：0.883 g；及对映异构体2：(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯：0.932 g。
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(0.65 g，1.165 mmol)的小瓶中添加磷酸钾盐(0.742 g，3.50 mmol)、(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(0.8 g，2.338 mmol)(以上制备的对映异构体1)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(S-phos) (0.072 g，0.175 mmol)及乙酸钯(II)(0.026 g，0.117mmol)。用1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)稀释混合物，用氮气冲洗，随后将小瓶密封，且加热至75℃。6小时的加热后，将混合物冷却至室温，用水(20 mL)及盐水(20 mL)稀释，且用二氯甲烷(5×40 mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，过滤，且在减压下浓缩。通过快速色谱使用含10-60%乙酸乙酯的己烷梯度及40 g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为灰白色固体的(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(0.488 g，0.782 mmol，67.1%产率)。LCMS: m/e 624.65 (M+H)+，2.18分钟(方法1)。
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
向含有三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(0.05 g，0.090 mmol)的小瓶中添加磷酸钾盐(0.057 g，0.269 mmol)、(S)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(0.062 g，0.181 mmol)(以上制备的对映异构体2)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯(S-phos) (5.52 mg，0.013 mmol)及乙酸钯(II)(2.013 mg，8.96µmol)。用1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)稀释混合物，用氮气冲洗，随后密封，且加热至75℃。6小时的加热后，将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，且用硫酸钠干燥。通过过滤移除干燥剂，且在减压下浓缩滤液。通过快速色谱使用含10-60%乙酸乙酯的己烷梯度及12 g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为灰白色固体的(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(0.042 g，0.067 mmol，75%产率)。
实施例1
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl (100 mg，0.172 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.120 mL，0.689 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酸(40.1 mg，0.258 mmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-β]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸(V)盐(111 mg，0.293 mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩反应混合物，将其溶解于THF (1 mL)与MeOH (0.5 mL)的混合物中，且通过反相HPLC使用HPLC条件7纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA (80.6 mg，58.8%产率)。LCMS: m/e681.7 (M+H)+, 3.65分钟(方法2)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(69.6 mg，0.102 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中添加0.753摩尔LiOH·H2O (17.16 mg，0.409 mmol)于H2O中的溶液。将反应物加热至75℃持续6.5小时。将反应物浓缩至干燥，且将粗残余物溶解于THF (1.0 mL)与MeOH (0.5 mL)的混合物中，过滤，且使用HPLC方法2纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, TFA (51.3 mg，61.1%产率)。LCMS: m/e 667.6 (M+H)+,2.68分钟(方法2)。
实施例2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl (403 mg，0.694 mmol)于DCM(10 mL)中的溶液中添加N,N -二异丙基乙胺(0.484 mL，2.78 mmol)、溴乙酸(106 mg，0.764 mmol)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-β]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸(V)盐(317 mg，0.833 mmol)。在室温下搅拌反应混合物15小时。随后，浓缩反应物，且将粗残余物溶解于THF (3.0 mL)中，过滤，且通过反相制备型HPLC使用HPLC方法2纯化，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(148.9 mg，32.3%产率)。LCMS: m/e 664.6 (M+H)+, 2.41分钟(方法3)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向微波反应管中4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(95 mg，0.143 mmol)于THF (2 mL)中的溶液中相继添加N,N -二异丙基乙胺(0.125 mL，0.715 mmol)及(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物,氢溴酸盐(98 mg，0.429 mmol)。在微波中将所得浆液加热至155℃。5小时之后，用MeOH (1 mL)稀释反应混合物，过滤，且通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法1纯化，在50℃下在真空烘箱中干燥过夜之后，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(65.5 mg，61%产率)。LC/MS: m/e 731.3 (M+H)+, 2.88分钟(方法1)。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(60 mg，0.082 mmol)于THF (3 mL)及MeOH (1.00 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(6.84 µl，0.246 mmol)于水(0.50 mL)中的溶液。将反应混合物加热至75℃。4小时之后，将反应物浓缩至干燥。将物质再溶解于THF (1.75 mL)、MeOH (1 mL)及1 N HCl (0.250 mL)的混合物中，且通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法4纯化。用1N HCl (1 mL)处理经合并的制备型HPLC级分，在减压下浓缩且干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, HCl (50.2 mg，79%产率)。LC/MS: m/e 717.5 (M+H)+, 1.88分钟(方法1)。
实施例3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1.向5 mL微波管中4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-溴乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(150 mg，0.226mmol)于THF (3 mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.197 mL，1.128 mmol)及(1S,4S)-2-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷,氢溴酸盐(121 mg，0.451 mmol)。在微波中将反应混合物加热至150℃持续8小时。过滤反应物，且通过反相制备型HPLC使用HPLC方法4纯化粗液体滤液，得到作为淡棕色泡沫的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, 2TAF (68.7 mg，29.8%产率)。LC/MS: m/e 772.4 (M+H)+, 2.53分钟(方法3)。
步骤2.向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(56 mg，0.073 mmol)于THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(8.06 µl，0.290 mmol)于水(1 mL)中的溶液。将反应混合物加热至75℃持续6小时，且浓缩至干燥。将物质溶解于2 mL THF、2 ML H2O、0.5 mL 1 N HCl中，且用2×15 mL 1:1 THF:EtOAc萃取混合物。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤，且浓缩，且干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl (37.1 mg，61.6%产率)。LC/MS: m/e 758.4 (M+H)+, 2.40分钟(方法3)。
实施例4
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
在N2(g)气氛下向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸(15 mg，0.021 mmol)于THF (4 mL)与MeOH (1 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钯/碳(3.67 mg，5.23 µmol)。用H2(g)吹扫反应混合物，且在H2(g)气氛下搅拌。6小时之后，过滤反应混合物，且用DCM洗涤，且浓缩，得到棕色固体。随后使物质经由硅胶柱(3 g)填塞，用90:10 DCM:MeOH洗脱，浓缩，且干燥，得到作为淡棕色固体的4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙酰胺基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸(11.5 mg，76%产率)。LC/MS: m/e 719.3 (M+H)+, 2.61分钟(方法3)。
实施例5及6
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl的制备
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA的制备
向75 mL中压烧瓶中4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl (0.350 g，0.603 mmol)于乙腈(5 mL)中的浆液中相继添加磷酸钾盐(0.563 g，2.65 mmol)、KI (0.270 g，1.629mmol)以及(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(0.152g，0.724 mmol)(如下文所述制备)于乙腈(5 mL)中的溶液。用N2(g)吹扫反应混合物，且加热至120℃持续24小时。使反应物冷却至室温。通过过滤移除固体，且用DCM洗涤。将液体滤液浓缩为白色糊状物。将粗物质溶解于THF/MeOH的混合物中，且通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法3纯化，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA与4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA的混合物(0.125 g，24.94%产率)。LC/MS: m/e 717.3 (M+H)+, 2.37分钟，LC/MS:m/e 761.3 (M+H)+, 2.37分钟(方法3)。该物质直接用于下一步骤中。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, TFA (122 mg，0.170 mmol)于THF (5 mL)及MeOH (2 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(0.014 mL，0.510 mmol)于水(1 mL)中的溶液。将反应混合物加热至75℃持续8小时。随后将混合物浓缩至干燥。将物质再溶解于THF (1.75 mL)、MeOH (1 mL)、0.250 mL 1 N HCl中，且使用制备型HPLC方法1纯化。浓缩经合并的HPLC级分，且将该物质溶解于THF (2 mL)与H2O (2 mL)的混合物中，且用1:1 THF:EtOAc (2×20 mL)的混合物萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。通过反相制备型HPLC使用HPLC方法1纯化粗混合物。用1 N HCl处理各峰的经合并的HPLC级分，且浓缩，且在真空下干燥，得到均作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸,2HCl (20.5 mg，15.0%产率)及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)(2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl (36.9 mg，26.7%产率)。LC/MS:m/e 703.6 (M+H)+, 1.84分钟(方法2)。
(1S,4S )-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物的制备
步骤1. (1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯的制备
在150 mL中压烧瓶中将(2S,4R)-4-(甲苯磺酰氧基)-2-((甲苯磺酰氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苯甲酯(10 g，17.87 mmol)及硫化钠(1.125 mL，26.8 mmol)组合于DMSO (80mL)中。用N2(g)吹扫反应混合物，且在N2(g)气氛下将所得浆液加热至110℃。反应物立即变为深蓝色。17小时之后，将所得黑色反应混合物冷却至室温，用1:1 EtOAc:Et2O (150 mL)稀释，且用H2O (100 mL)洗涤。用1:1 EtOAc:Et2O (100 mL)萃取水层。用1 N HCl (100mL)、盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩，得到深红色粘性油状物。将粗物质装载于硅胶柱(60 g)上，且用3:1己烷:EtOAc洗脱，得到作为红色粘性油的(1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯(2.7 g，61%产率)。LC/MS: m/e 250.0 (M+H)+, 2.22分钟(方法3)。
步骤2. (1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯2,2-二氧化物的制备
向(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯(2.7 g，10.83 mmol)于DCM (50 mL)中的溶液中逐份添加间氯过苯甲酸(4.67 g，27.1 mmol)以控制气体逸出。反应物触摸起来为轻微放热的。在室温下搅拌反应混合物24小时。用10% Na2SO3 (50 mL)缓慢淬灭反应物。用DCM (2×50 mL)萃取水层。用10% NaHCO3、H2O (25 mL)、盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩为棕色粘性油状物。通过快速色谱(SiO2，90 g)用1:2己烷:EtOAc洗脱来纯化该物质，得到作为白色泡沫的(1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯2,2-二氧化物(1.52 g，49.9%产率)。
步骤3. (1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物氢溴酸盐的制备
用氢溴酸(33%于乙酸中)(20 mL，116 mmol)处理(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸苯甲酯2,2-二氧化物(1.4 g，4.98 mmol)，且在室温下搅拌。18小时之后，过滤白色沉淀物，用冰乙酸(5 mL)洗涤，且在减压下干燥，得到作为白色固体的(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物, 氢溴酸盐(1.01 g，85%产率)。
步骤4. 制备(1S,4S )-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物
向(1S,4S )-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物, 氢溴酸盐(0.5 g，2.192 mmol)于DMF (25 mL)中的溶液中相继添加碳酸钾(0.397 mL，6.58 mmol)及1-溴-2-氯乙烷(0.927 mL，10.96 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。30小时之后，将反应混合物倾入水(20 mL)中，且用EtOAc (2×50 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩为粘性淡棕色油状物。将粗物质装载于硅胶柱上，用1:2己烷:EtOAc洗脱，得到透明玻璃物质的(1S,4S )-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(150 mg，32.6%产率)。LC/MS: m/e 210.0 (M+H)+, 0.240分钟(方法3)。
实施例7
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
步骤1. (1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备
在真空烘箱中在50℃下干燥(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，HCl (0.5g，3.69 mmol)与碳酸铯(4.25 g，12.91 mmol)的固体混合物20分钟，且用N2(g)回填烧瓶。相继添加THF (45 mL)及1-溴-2-氯乙烷(0.936 mL，11.06 mmol)至混合物中。在50℃下搅拌所得浆液19小时。随后，过滤过量碳酸铯，且用EtOAc (2×25 mL)洗涤。浓缩液体滤液，且通过快速色谱(SiO2，25 g，用95:5 DCM:MeOH洗脱)纯化淡黄色粗物质，且在减压下简单干燥，得到作为透明粘性油的(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(129mg，19.48%产率)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl及4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, 2HCl
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(434 mg，0.798 mmol)、碘化钾(530 mg，3.19mmol)及磷酸钾(847 mg，3.99 mmol)置于75 mL中压烧瓶中，粉碎，在50℃真空烘箱中干燥30分钟，且用N2(g)回填。将(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷(129mg，0.798 mmol)于MeCN (10 mL)中的溶液加入固体混合物，且加热至120℃。48小时之后，使反应物冷却至室温，用H2O (10 mL)处理，且在室温下搅拌15分钟。过滤灰白色固体，且用H2O (10 mL)洗涤。通过反相HPLC使用HPLC方法5纯化粗产物，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl (35.6mg，0.048 mmol，6.1%产率)。
实施例8
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸(12 mg，0.018 mmol)于THF (1 mL)与MeOH (1 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钯(II) (6.43 mg，9.16 µmol)。用H2(g)吹扫反应混合物，且在室温下在H2(g)气氛下搅拌18小时。通过过滤移除催化剂，且用DCM洗涤。浓缩滤液，且干燥，得到作为白色泡沫的4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2HCl (11 mg，76%产率)。LC/MS: m/e 657.6 (M+H)+, 2.30分钟(方法3)。
实施例9
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. (1S,4S)-2-苯甲基-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1] 的制备
在真空烘箱中干燥(1S,4S)-2-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷, 2HBr(0.973 g，2.78 mmol)与碳酸铯(3.20 g，9.73 mmol)的固体混合物15分钟，且用N2(g)填充烧瓶。相继添加THF (50 mL)及1-溴-2-氯乙烷(0.705 mL，8.34 mmol)至混合物中。在室温下搅拌所得混浊混合物24小时，且随后在52℃下加热26小时。过滤反应混合物，且用EtOAc洗涤形成的固体。将液体滤液浓缩至透明粘性油状物，通过柱色谱(SiO2，40 g滤筒，用95:5DCM:MeOH洗脱)纯化该油状物，在减压下干燥，得到作为透明粘性油的(1S,4S)-2-苯甲基-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(275 mg，35.5%产率)。LC/MS: m/e 251.1 (M+H)+, 0.45分钟(方法3)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
在75 mL中压管中将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl (579 mg，0.998 mmol)、磷酸钾盐(1059 mg，4.99 mmol)及碘化钾(0.212 mL，3.99 mmol)组合。在50℃下在真空下干燥固体混合物10分钟，随后置于N2(g)气氛下。用(1S,4S)-2-苯甲基-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(250 mg，0.998 mmol)于MeCN (10 mL)中的溶液处理固体混合物。将所得浆液加热至120℃持续19小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O (15 mL)处理，且在室温下搅拌15分钟。粉碎形成的棕色固体，过滤，用H2O (15 mL)洗涤，且储存用于分析。用3×25 mL DCM萃取液体滤液。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。LC/MS显示棕色固体(1 g)为产物与起始物质(sm)的混合物。过滤的液体产生约100 mg产物及起始物质。通过反相制备型HPLC使用HPLC方法6纯化50 mg粗物质，得到23 mg作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, 双-TFA盐，其用于表征。通过柱色谱(SiO2，90 g滤筒)纯化来自以上的剩余棕色固体，且用95:5 DCM:MeOH洗脱，以回收留下的起始物质，且随后用90:10 DCM:MeOH洗脱，得到作为淡黄色油的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(172 mg，0.206 mmol，57.2%产率，基于所回收的起始物质)。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, 2TFA (22 mg，0.022 mmol)于THF (1 mL)与MeOH (0.5 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(4.68 mg，0.112 mmol)于水(0.5 mL)中的溶液。将所得混合物加热至75℃持续3小时。浓缩反应混合物，得到白色糊状物。将粗产物溶解于THF (0.5mL)、MeOH (0.4 mL)及1 N HCl (0.1 mL)的混合物中，且使用HPLC方法6纯化。用1 mL 1.0N HCl处理经合并的HPLC级分，在减压下浓缩且干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸,3HCl (8 mg，38.7%产率)。LC/MS: m/e 744.7 (M+H)+, 2.18分钟(方法3)。
实施例10
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-5-苯甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 3HCl (6 mg，7.03 µmol)于THF (1 mL)与MeOH (1 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钯(II) (4.94 mg，7.03 µmol)。用H2(g)吹扫反应混合物，且在室温下在H2(g)气氛下搅拌16小时。通过过滤移除催化剂，且用DCM洗涤，且浓缩液体滤液。通过反相制备型HPLC使用HPLC方法6纯化粗产物。用1 N HCl (0.5 mL)处理产物的HPLC级分，浓缩，且在真空下干燥，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 3HCl (2.5 mg，42.9%产率)。LC/MS: m/e 654.6 (M+H)+,2.15分钟(方法3)。
实施例11
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. (1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在75 mL中压烧瓶中将(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(525mg，2.65 mmol)及磷酸钾(1686 mg，7.94 mmol)组合，且在50℃真空烘箱中吹扫10分钟，且置于N2(g)气氛下。相继添加THF (30 mL)及1-溴-2-氯乙烷(1.124 mL，13.24 mmol)，且将混合物加热至55℃持续18小时。将反应混合物冷却至室温，用更多1-溴-2-氯乙烷(0.043mL，0.517 mmol)处理，且加热回至55℃持续68小时。过滤反应物，且用DCM洗涤。将液体滤液浓缩至粘性棕色油状物，通过柱色谱(SiO2，40 g滤筒，用95:5 DCM:MeOH洗脱)纯化该油状物，在真空下在搅拌下干燥，得到作为粘性淡棕色油的(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(465 mg，1.783 mmol，67.3%产率)。
步骤2. (1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
在100 mL中压烧瓶中将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(500 mg，0.919 mmol)、磷酸钾(683 mg，3.22 mmol)及碘化钾(458 mg，2.76 mmol)组合，在50℃真空烘箱中吹扫30分钟，且置于N2(g)气氛下。相继添加DMSO (5 mL)及(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(455 mg，1.745 mmol)于DMSO (10 mL)中的溶液至固体中。在110℃下搅拌所得反应混合物过夜。通过过滤移除形成的固体颗粒，且用DCM洗涤。浓缩(在60℃下)液体滤液，得到深棕色粘性油状物。对少量粗物质进行通过反相HPLC的纯化用于表征。通过快速色谱(SiO2，80 g滤筒，用97:3 DCM:MeOH洗脱)纯化剩余粗物质，得到419 mg(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯与4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的混合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
或者，(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯可分两步骤自4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯制备，如下所述：
步骤a. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a, 8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b, 8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b, 12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, HCl (500 mg，0.862 mmol)与磷酸钾(914mg，4.31 mmol)的固体混合物中添加乙腈(25 mL)，然后添加1-溴-2-氯乙烷(0.717 mL，8.62 mmol)。将反应混合物加热至120℃持续24小时。将反应物冷却至室温，固体通过真空过滤移除，且用DCM (2×25 mL)洗涤。浓缩液体滤液，得到作为淡黄色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(486 mg，99%产率)。LC/MS: m/e 570.5 (M+H)+, 2.38分钟(方法3)。
步骤b. 在一个打兰小瓶(dram vial)中，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(82 mg，0.144 mmol)与(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(86mg，0.432 mmol)组合，添加THF (1 mL)，然后添加N,N -二异丙基乙胺(0.175 mL，1.007mmol)，且将反应混合物加热至100℃持续14小时。将反应物冷却至室温，且粗物质通过反相HPLC使用HPLC方法7纯化，得到作为白色固体的(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11, 11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯, 2TFA (51.9 mg，36.2%产率)。LC/MS: m/e 768.7 (M+H)+, 2.43分钟(方法3)。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸酯, 3TFA的制备
向(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(419 mg，0.545 mmol)于DCM (10 mL)中的溶液中添加TFA(2 mL，26.0 mmol)，且在室温下搅拌混合物3小时。浓缩反应混合物，且干燥深棕色粘性油状物，以移除所有TFA。通过反相HPLC使用HPLC方法6纯化该物质，且在真空下干燥，得到作为淡棕色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯, 3TFA (75.2 mg，12.28%产率)。LC/MS: m/e 668.7 (M+H)+, 2.36分钟(方法3)。
步骤4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(75.2 mg，0.113 mmol)及三乙胺(0.078 mL，0.563 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(10.67 µl，0.135 mmol)。在室温下搅拌反应混合物。1.5小时之后，用DCM(25 mL)稀释反应混合物，且用H2O (2 mL)洗涤。用DCM(15 mL)萃取水层。用盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩，得到作为淡棕色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(69.0mg，78%产率)。LC/MS: m/e 746.8 (M+H)+, 246分钟(方法3)。
步骤5. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2TFA的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(65 mg，0.087 mmol)于THF (2 mL)及MeOH (1 mL)中的溶液中添加氢氧化锂单水合物(14.62 mg，0.348 mmol)的溶液。随后在75℃下搅拌反应混合物。1小时之后，浓缩反应混合物，且将其再溶解于THF (1.5 mL)与MeOH (0.5 mL)的混合物中，且通过反相制备型HPLC使用HPLC方法6纯化，得到作为白色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2TFA (46.6mg，54.6%产率)。LC/MS: m/e 732.7 (M+H)+, 2.22分钟(方法3)。
实施例12
4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2TFA (10 mg，10.42 µmol)于THF (1.5 mL)与MeOH (0.5 mL)的混合物中的溶液中添加氢氧化钯/碳(14.63 mg，0.021 mmol)。用H2(g)吹扫所得浆液，且在H2(g)气氛下搅拌16小时。用硅藻土(15 mg)处理混合物，过滤，用THF洗涤，且浓缩。将灰色残余物溶解于THF (1 mL)及MeOH (0.5 mL)中，通过反相制备型HPLC使用HPLC方法6纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的4-((1S,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1S,4S)-5-(甲基磺酰基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)乙基)氨基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2TFA (6.2 mg，60.6%产率)。LC/MS: m/e 734.6(M+H)+, 2.25分钟(方法3)。
实施例13
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a, 11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
在一个打兰小瓶中，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(95.0 mg，0.167mmol)与(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(53.1 mg，0.250 mmol)组合，且加入THF (1 mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.145 mL，0.834 mmol)。在100℃下加热反应混合物2.5小时。添加另外(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(53.1 mg，0.250 mmol)至混合物中，且在100℃下继续搅拌23小时。通过反相制备型HPLC使用HPLC方法7纯化反应混合物，且在真空下干燥，得到作为白色固体的(1R,5S)-3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯, 2TFA(108.5 mg，63.1%产率)。LC/MS: m/e 782.8 (M+H)+, 2.48分钟(方法3)。
向(1R,5S)-3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯, 2TFA (30 mg，0.030 mmol)于THF (0.75 mL)及MeOH(0.25 mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1 N)的溶液(0.148 mL，0.148 mmol)。在75℃下搅拌反应混合物。1小时之后，将反应混合物冷却至室温，且通过反相制备型HPLC使用HPLC方法7纯化，且干燥，得到作为浅黄色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-8-(叔丁氧基羰基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸, 2TFA (22.2 mg，0.021 mmol，69.0%产率)。LC/MS: m/e 768.8 (M+H)+, 2.34分钟(方法3)。
实施例14
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1R,5S)-6-(甲基磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. (1R,5S)-3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯的制备
在20 mL闪烁小瓶中，将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(250 mg，0.439mmol)与(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(435 mg，2.194 mmol)组合，将其溶解于THF (5 mL)中，且用N,N -二异丙基乙胺(0.764 mL，4.39 mmol)处理。将反应混合物加热至100℃。112小时之后，将反应混合物冷却至室温，通过反相HPLC使用制备型HPLC方法13纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(126.6 mg，0.127 mmol，29.0%产率)。LC/MS: m/e 768.5 (M+H)+, 2.41分钟(方法7)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
向(1R,5S)-3-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-9-(4-(甲氧基羰基)苯基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯(123 mg，0.160 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加TFA(0.5 mL，6.49 mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。用DCE (3 mL)稀释所得棕色反应混合物，且浓缩为淡棕色泡沫。将该物质溶解于DCM (2 mL)及DCE (2 mL)中，且用含2 N HCl的Et2O (0.5 mL，1.0 mmol)处理。浓缩所得浆液，且在真空下干燥，得到作为淡灰色固体的标题化合物(108.1 mg，0.139 mmol，87%产率)。LC/MS: m/e 668.5 (M+H)+, 2.28分钟(方法3)。
步骤3. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(108 mg，0.139 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中添加三乙胺(0.097 mL，0.695 mmol)及甲磺酰氯(0.032 mL，0.417 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后用MeOH (0.5 mL)将其淬灭，在真空下浓缩且干燥15分钟。LC/MS: m/e 746.6 (M+H)+, 4.30分钟(方法8)。
将来自以上的所得棕色残余物溶解于THF (2.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中，用3 N氢氧化锂(0.463 mL，1.389 mmol)处理，且在75℃下搅拌。2.5小时之后，将反应物冷却至室温。通过反相HPLC使用制备型HPLC方法13纯化反应混合物，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(81.7 mg，0.083 mmol，60.0%产率)。LC/MS: m/e 632.5 (M+H)+, 3.91分钟(方法8)。
实施例15
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(2-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸按照用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1R,5S)-6-(甲基磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的方法自4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯以24%产率制备；但在步骤1中使用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯, HCl替代(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。LC/MS: m/e 746.5 (M+H)+, 3.91分钟(方法8)。
实施例16
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(6-(甲基磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸按照用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1R,5S)-6-(甲基磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的方法自4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯以5%产率制备；但在步骤1中，使用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(261 mg，1.316mmol)替代(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。LC/MS: m/e 732.5 (M+H)+, 3.92分钟(方法8)。
实施例17
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(6-(甲基磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-(6-(甲基磺酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸按照用于制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3a-((2-((1R,5S)-6-(甲基磺酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)乙基)氨基)-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的方法自4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯经3个步骤以12%产率制备；但在步骤1中使用3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁酯替代(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-甲酸叔丁酯。LC/MS: m/e 732.5 (M+H)+, 3.86分钟(方法8)。
实施例18
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(250 mg，0.439 mmol)于THF (5 mL)中的溶液中添加N,N -二异丙基乙胺(0.535 mL，3.07 mmol)及(1R,4R)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(323 mg，2.194 mmol)。在100℃下搅拌所得混浊反应混合物。71小时之后，将反应物冷却至室温。向反应混合物中添加MeOH (2 mL)及3 N氢氧化锂(1.462 mL，4.39 mmol)。在75℃下搅拌混合物4小时，随后将其冷却至室温，且在真空中浓缩。通过反相HPLC使用HPLC方法14纯化粗物质，且浓缩，得到具有一些碳酸氢铵的产物。对来自以上的物质再次进行HPLC方法13，浓缩，且在真空下干燥，得到标题化合物(25.5 mg，0.026 mmol，5.99%产率)。LC/MS: m/e 703.4 (M+H)+, 3.95分钟(方法8)。
实施例19
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
在20 mL闪烁小瓶中将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.351mmol)、(1S,4S )-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷, HCl (238 mg，1.755 mmol)及4埃分子筛(250 mg，0.351 mmol)组合。在50℃真空烘箱中干燥混合物1小时。添加THF (5 mL)及N,N-二异丙基乙胺(0.428 mL，2.457 mmol)。用N2(g)吹扫溶液，且在100℃下搅拌。68小时之后，将反应物浓缩为粘性棕色油状物，通过反相HPLC使用HPLC方法6纯化该油状物，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(104 mg，0.114 mmol，32.4%产率)。LC/MS: m/e669.5 (M+H)+, 4.42分钟(方法8)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(99 mg，0.148 mmol)于THF (2 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加3 N氢氧化锂(0.197 mL，0.592 mmol)。在75℃下搅拌反应混合物。3.5小时之后，将反应物冷却至室温，且浓缩为白色糊状物，通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法6纯化该糊状物，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(81.4 mg，0.088 mmol，59.2%产率)。LC/MS: m/e 655.5 (M+H)+, 3.76分钟(方法8)。
实施例A1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(1500 mg，2.76 mmol)、2-溴乙醇(1034 mg，8.27mmol)、磷酸钾(1756 mg，8.27 mmol)及碘化钾(916 mg，5.52 mmol)于乙腈(10 mL)中的混合物加热至120℃持续15小时。将反应混合物倾入蒸馏水(40 mL)中。过滤白色沉淀物，且用蒸馏水(100 ml)洗涤。在减压下干燥白色固体，得到标题化合物(1.4 g，86%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 588.5 (M+H)+, 2.40分钟(方法5)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-羟乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(1400 mg，2.381 mmol)及亚硫酰氯(1.738 mL，23.81 mmol)于二氯乙烷(15 mL)中的混合物加热至60℃持续2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到作为棕色固体的所要产物(1.3 g，90%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS: m/e 606.48 (M+H)+, 2.46分钟(方法5)。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯的制备
将4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-氯乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯(20 mg，0.033 mmol)、(1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷(16.78 mg，0.132 mmol)及休尼格氏碱(0.029 mL，0.165mmol)于DMSO (1 mL)中的混合物加热至120℃持续1小时。用蒸馏水(2 mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷(2×2 mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到作为棕色固体的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸甲酯，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
向于1,4-二噁烷(1 mL)中的来自以上的酯中间体添加1 N NaOH (0.143 mL，0.143 mmol)，将反应混合物加热至80℃持续3小时。将混合物冷却至室温，且通过制备型HPLC纯化，得到作为白色固体的标题化合物(3 mg，13%)。LCMS: m/e 683.7 (M+H)+, 2.13分钟(方法4)。
实施例A2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
按照以上关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用(1R,5S)-8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷作为烷基化胺来制备标题化合物。分离作为白色固体的产物(8 mg，28%)。LCMS: m/e 669.7 (M+H)+, 2.11分钟(方法4)。
实施例A3
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5R)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
按照以上关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用(1s,5s)-3,7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷作为烷基化胺来制备标题化合物。分离作为白色固体的产物(2.4 mg，7%)。LCMS: m/e 685.6 (M+H)+, 2.30分钟(方法5)。
实施例A4
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,3S,5S)-3-羟基-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸的制备
按照以上关于合成4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,5S)-3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)苯甲酸所述的方法，在步骤3中使用(1R,3r,5S)-3-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇作为烷基化胺来制备标题化合物。分离作为白色固体的产物(2.5 mg，30%)。LCMS: m/e 697.65 (M+H)+, 1.40分钟(方法4)。
实施例B1
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸, TFA的制备
步骤1. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
向含有4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.801 g，2.86 mmol)的烧瓶中添加三氟甲磺酸(1R,3aS,5aR, 5bR,7aR,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基酯(1.45 g，2.60 mmol)、碳酸钠水合物(0.967 g，7.80 mmol)及四(三苯基膦)钯(palladium tetrakis；0.090 g，0.078 mmol)。用1,4-二噁烷(20 mL)及水(5 mL)稀释混合物。随后将其用氮气冲洗，且在油浴中加热至85℃。加热混合物16小时之后，将其冷却至室温，用水(30 mL)稀释，且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。通过快速色谱使用含10-80%乙酸乙酯的己烷梯度及80g硅胶柱纯化残余物。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩。由于仍存在杂质，因此随后为使用含20-70% EtOAc的己烷梯度及80 g硅胶柱的第二纯化。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.655 g，1.17 mmol，45%产率)。LCMS: m/e 562.7 (M+H)+, 2.17分钟(方法5)。
步骤2. 制备4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯
向可密封小瓶中添加4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.2 g，0.356mmol)、1-溴-2-氯乙烷(0.295 mL，3.56 mmol)及磷酸钾盐(0.378 g，1.780 mmol)。用乙腈(5 mL)稀释混合物，用氮气冲洗，随后密封，且加热至120℃。24小时加热之后，将混合物冷却至室温。过滤反应混合物以移除固体，随后用二氯甲烷洗涤固体，且在减压下浓缩滤液，得到作为灰白色固体的标题化合物(0.21 g，0.357 mmol，100%产率)。LCMS: m/e 588.7 (M+H)+, 2.21分钟(方法5)。
步骤3. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.05 g，0.085 mmol)于THF (1 mL)中的悬浮液的小瓶中相继添加N,N-二异丙基乙胺(0.089 mL，0.510 mmol)及2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷, HCl (0.035 g，0.255 mmol)。密封小瓶，且将混合物加热至100℃。16小时加热之后，将混合物冷却至室温，用甲醇及1,4-二噁烷稀释，且通过制备型HPLC (方法8)纯化。在减压下浓缩含有预期产物的级分，得到作为灰白色泡沫的4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.0152g，0.022 mmol，26.0%产率)。LCMS: m/e 687.7 (M+H)+, 1.96分钟(方法5)。
步骤4. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸, TFA的制备
向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.0152 g，0.022 mmol)于1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加NaOH (1 N) (0.2mL，0.200 mmol)。将混合物加热至75℃持续5小时，随后冷却至室温，用甲醇稀释，且通过制备型HPLC (方法8)纯化。合并含有预期产物的级分，且在减压下浓缩，得到4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸, TFA (9.1 mg，0.012 mmol，55%产率)。LCMS: m/e 659.7 (M+H)+, 1.59分钟(方法5)。
实施例B2
4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸, TFA的制备
步骤1. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯的制备
向含有4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(0.05 g，0.085 mmol)于THF (1 mL)中的悬浮液的可密封小瓶中添加DIEA (0.089 mL，0.510 mmol)及(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物, HCl (0.047 g，0.255 mmol)。密封小瓶，且将悬浮液加热至100℃。加热混合物16小时之后，将其冷却至室温，用1,4-二噁烷及甲醇稀释，且通过过滤移除固体。通过制备型HPLC (方法8)纯化滤液，得到具有剩余杂质的标题化合物(29 mg总计)，其将进入下一步骤以进行纯化。LCMS: m/e 735 (M+H)+, 2.08分钟(方法5)。
步骤2. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸乙酯(29 mg)于1,4-二噁烷(1 mL)中的粗溶液中添加NaOH (1 N) (0.2 mL，0.200 mmol)。将混合物加热至75℃持续15小时，且随后将其冷却至室温，用1,4-二噁烷及甲醇稀释，且通过制备型HPLC (方法9)纯化。在减压下浓缩含有产物的级分。通过制备型HPLC (方法10)第二次纯化该化合物，得到作为白色固体的标题化合物(4.7 mg，5.7 µmol，6.7%产率，经2个步骤)。LCMS: m/e 707.6 (M+H)+, 1.72分钟(方法5)。
步骤4. 向3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯(28 mg，0.03 mmol)于1,4-二噁烷(2 mL)中的溶液中添加氢氧化钠(1 N) (0.149 mL，0.149 mmol)。将混合物升温至70℃。加热混合物16小时之后，将其冷却至室温，且通过添加1 mL 1 N HCl来酸化。随后添加水直至固体形成。通过过滤收集固体，将其溶解于1,4-二噁烷及甲醇中，且通过制备型HPLC (方法12)纯化，得到作为两种不同异构体的3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸(异构体1，16.5%及异构体2，11.5%)。
实施例B4：异构体1：
。
实施例B5：异构体2：
。
实施例B6及实施例B7
3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸(异构体1及异构体2)的制备
步骤1：3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯的制备
按照以上关于制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯所述的方法，使用外消旋(1S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐作为反应物以定量产率制备标题化合物。MS:m/e 685.6 (M+H)+, 2.83分钟(方法6)。
步骤2：3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯使用以上制备3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1R,4R)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸的步骤4中所述的条件自3-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯制备，制备型HPLC纯化(方法11)之后，得到作为两种不同异构体的标题化合物(异构体1，29.5%及异构体2，22.01%)。
实施例B6：异构体1：
。
实施例B7：异构体2：
。
实施例B8
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸的制备
步骤1. (1S,4S)-5-(2-羟乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物的制备
在120℃下加热(1S,4S)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(65 mg，0.442 mmol)、磷酸钾(375 mg，1.766 mmol)、2-溴乙醇(221 mg，1.766 mmol)及碘化钾(147mg，0.883 mmol)于乙腈(2 mL)中的混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物，且在硅胶中用0-15%甲醇/乙酸乙酯纯化，得到作为白色固体的标题产物(60 mg，71%产率)。LCMS: m/e192.07 (M+H)+, 0.87分钟(方法2)。
步骤2：(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物盐酸盐的制备
在20℃下，搅拌(1S,4S)-5-(2-羟乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(80 mg，0.418 mmol)及亚硫酰氯(0.153 mL，2.092 mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到作为黄色固体的标题化合物(90 mg，87%产率)。LCMS: m/e 210.02 (M+H)+, 1.76分钟(方法2)。
步骤3：(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
在120℃下，加热(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(10 mg，0.016mmol)、(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(3.36 mg，0.016 mmol)、磷酸钾(17.01 mg，0.080 mmol)及碘化钾(5.32 mg，0.032 mmol)于乙腈(1mL)中的混合物16小时。随后过滤反应混合物，且通过HPLC纯化，得到作为白色固体的所要产物(5 mg，39%产率)。LCMS: m/e 797.8 (M+H)+, 2.31分钟(方法5)。
步骤4. 在80℃下加热(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(5 mg，6.27 µmol)及氢氧化钠(0.063 mL，0.063 mmol)于乙腈(1 mL)中的混合物3小时。过滤反应混合物，且通过HPLC纯化，得到作为白色固体的(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸(2.2 mg，47%产率)。LCMS: m/e707.8 (M+H)+, 1.82分钟(方法5)。
实施例B9
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸的制备
步骤1. (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯, 2TFA的制备
向(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(50 mg，0.077mmol)、4埃分子筛(100 mg，0.077 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094 mL，0.538 mmol)于THF (2 mL)中的混合物中添加(1S,4S )-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷, HCl (52.2mg，0.385 mmol)。在100℃下搅拌反应物。70小时之后，将反应物冷却至室温，通过制备型HPLC使用制备型HPLC方法15纯化，且在50℃下在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(47.2 mg，0.048 mmol，62.8%产率)。LC/MS: m/e 749.6 (M+H)+, 4.62分钟(方法9)。
步骤2.向(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(47.2 mg，0.048 mmol)于THF (1.5 mL)及MeOH (0.5mL)中的溶液中添加1 N氢氧化锂(0.193 mL，0.193 mmol)。在75℃下搅拌反应物。3小时之后，浓缩反应物，且将粗物质溶解于THF (2 mL)/H2O (150 μL)中，通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法15纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸(32.9 mg，0.036 mmol，75%产率)。LC/MS: m/e 659.5 (M+H)+, 4.14分钟(方法8)。
实施例B10
(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S, 4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸的制备
步骤1. (S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
向(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-(氮丙啶-1-基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(50 mg，0.077mmol)、4埃分子筛(100 mg，0.077 mmol)及N,N-二异丙基乙胺(0.094 mL，0.538 mmol)于THF (2 mL)中的混合物中添加(1S,4S )-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷, HCl (52.2mg，0.385 mmol)。在100℃下搅拌反应混合物。70小时之后，将反应物冷却至室温，通过制备型HPLC使用制备型HPLC方法15纯化，且在50℃下在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(27.9 mg，0.029 mmol，37.1%产率)。LC/MS: m/e 749.6 (M+H)+, 4.65分钟(方法9)。
步骤2. 向(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯于THF (1.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加1 N氢氧化锂(0.115 mL，0.115 mmol)。在75℃下搅拌反应物。3小时之后，浓缩反应物，且将粗物质溶解于THF (2 mL)/H2O (150 μL)中，且通过反相制备型HPLC使用制备型HPLC方法15纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的(S)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸(21 mg，0.023 mmol，80%产率)。LC/MS: m/e 659.5 (M+H)+, 34.14分钟(方法8)。
实施例B11
(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸的制备
步骤1. (R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯的制备
在15 mL中压烧瓶中，添加(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(70mg，0.112 mmol)、磷酸钾盐(119 mg，0.561 mmol)、(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(70.6 mg，0.337 mmol)及碘化钾(55.9 mg，0.337 mmol)。在50℃真空烘箱中干燥固体混合物15分钟，且用N2(g)填充。添加乙腈(3 mL)，且在120℃下加热混合物。22小时之后，将所得乳白色反应物冷却至室温，且过滤。用DCM (25 mL)洗涤所获得的淡黄色糊状物。浓缩液体滤液，得到作为淡棕色固体的粗产物，将其通过反相HPLC使用制备型HPLC方法15纯化，得到作为白色固体的标题化合物(67.2 mg，0.062 mmol，55.5%产率)。LC/MS: m/e 797.6 (M+H)+, 4.68分钟(方法8)。
步骤2.向(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸苯甲酯(65.2 mg，0.082 mmol)于THF (1.5 mL)及MeOH (0.5 mL)中的溶液中添加3 N氢氧化锂(0.136 mL，0.409 mmol)。在75℃下搅拌反应混合物3小时，且随后冷却至室温。对反应内含物进行使用制备型HPLC方法6的反相HPLC纯化，且在真空下干燥，得到作为白色固体的(R)-4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,11aS,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)-2,3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,11,11a,11b,12,13,13a,13b-十八氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)环己-3-烯甲酸(48.2 mg，0.049mmol，59.9%产率)。LC/MS: m/e 707.5 (M+H)+, 4.07分钟(方法8)。
实施例B12
4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸的制备
步骤1. (1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物的制备
在中压烧瓶中，将(1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-氨基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-醇, HCl (350 mg，0.754 mmol)、(1S,4S)-5-(2-氯乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物,HCl (278 mg，1.131 mmol)、磷酸钾盐(800 mg，3.77 mmol)及碘化钾(376 mg，2.262 mmol)组合。在真空烘箱中在50℃下将反应烧瓶抽真空15分钟，且用N2(g)填充，随后向其加入乙腈(10 mL)。在120℃下搅拌所得浆液。
48小时之后，将反应物冷却至室温。通过过滤移除形成的固体，且用DCM (100 mL)洗涤数次。用H2O (25 mL)洗涤液体滤液。用DCM (50 mL)萃取水层。经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤，且浓缩为棕色固体。通过快速色谱(40 g，用0% B至50% B，经5柱体积洗脱，且随后维持在50%下持续20柱体积；溶剂A=己烷，溶剂B=EtOAc)纯化粗物质，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(0.25 g，0.416 mmol，55.2%产率)。LC/MS: m/e 601.4 (M+H)+, 3.00分钟(方法8)。
步骤2. 4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)2,2-二甲基丁二酸1-叔丁酯的制备
向(1S,4S)-5-(2-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-羟基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-3a-基)氨基)乙基)-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷2,2-二氧化物(73 mg，0.121 mmol)于DCM (2 mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.063 mL，0.364 mmol)、4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(49.1 mg，0.243 mmol)(如WO 2004014881中所述制备)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(47.5 mg，0.243 mmol)及4-二甲氨基吡啶(29.7 mg，0.243 mmol)。在室温下搅拌所得溶液混合物。3.5小时之后，用DCM (30 mL)稀释反应混合物，且用0.1 N HCl(5 mL)洗涤。用DCM (25 mL)萃取水层。用10% NaHCO3、盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，且浓缩。通过快速色谱(12 g，用97:3 DCM:MeOH洗脱)纯化粗物质，且在真空下干燥，得到作为白色固体的标题化合物(83.2 mg，87%产率)。LC/MS: m/e 785.6 (M+H)+,4.15分钟(方法8)。
步骤3. 向4-((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)2,2-二甲基丁二酸1-叔丁酯(55.2mg，0.070 mmol)于DCM (1 mL)中的溶液中添加TFA (0.3 mL，3.89 mmol)。室温搅拌反应混合物，且其变为紫色/红色。1小时之后，TLC (95:5 DCM:MeOH)显示反应完成。用DCE (2 mL)稀释反应混合物，且浓缩为红色固体。将粗物质再溶解于DCM (0.5 mL)中。添加Et2O以产生沉淀物，将其过滤，且用Et2O洗涤，得到作为灰白色固体的4-(((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-3a-((2-((1S,4S)-2,2-二氧代-2-硫杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)乙基)氨基)-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊并[a]䓛-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(9.5 mg，18.8%产率)。LC/MS: m/e 729.5 (M+H)+,3.49分钟(方法8)。
3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)双环[3.1.0]己-2-烯6-甲酸乙酯的制备
步骤1： (1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯的制备
按照WO 2012/003497 中所述的程序，使用(±)-(1R,5S,6R)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯(除非另外指出，否则为外消旋片段)作为反应物以34.5%产率制备标题化合物。且(±)-(1R,5S,6R)-3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯按照WO 2011/075515 中所述的程序制备。MS: m/e 301.05 (M+H)+, 2.689分钟(方法8)。
步骤2：按照制备6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸甲酯的步骤2中所述的方法，使用(±)-(1S,5S,6R)-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯作为反应物以定量产率制备标题化合物。
实施例的生物学数据
·”μM”指微摩尔；
·”mL”指毫升；
·”μl”指微升；
·”mg”指毫克；
·”μg”指微克；
下文描述用于获得表1-2中所报导的结果的物质及实验程序。
HIV细胞培养测定 - MT-2细胞及293T细胞获自NIH AIDS研究及参考试剂计划(NIH AIDS Research and Reference Reagent Program)。使MT-2细胞于补充有10%热失活胎牛血清、100 μg/mL青霉素G及高达100单位/毫升链霉素的RPMI 1640培养基中增殖。使293T细胞于补充有10%热失活胎牛血清(FBS)、100单位/毫升青霉素G及100 μg/mL链霉素的DMEM培养基中增殖。NL4-3的前病毒DNA克隆(proviral DNA clone)获自NIH AIDS研究及参考试剂计划。使用重组NL4-3病毒(其中来自NL4-3的nef基因区段被置换为海肾(Renilla)荧光素酶基因)作为参考病毒。另外，将残基Gag P373转化为P373S。简言之，通过转染NL4-3的改变的前病毒克隆来制备重组病毒。根据制造商的说明，使用来自Invitrogen (Carlsbad,CA)的LipofectAMINE PLUS，在293T细胞中进行转染。使用荧光素酶活性作为标记来滴定MT-2细胞中的病毒。使用来自Promega (Madison, WI)的Dual Luciferase试剂盒定量荧光素酶，其中对制造商的方案进行了改进。将经稀释的被动裂解溶液与再悬浮的荧光素酶分析试剂及再悬浮的Stop & Glo基质预混合(2:1:1比例)。添加五十(50) μL混合物至测定板上各抽吸的孔(aspirated well)中，且立即在Wallac TriLux (Perkin-Elmer)上测量荧光素酶活性。通过在抑制剂的连续稀释液存在下测量经NLRluc重组体感染4-5天的细胞中的荧光素酶活性来定量抑制剂对重组病毒的抗病毒活性。化合物的EC50数据展示于表2中。表1为表2中的数据的关键词。
结果
表1. EC50的生物学数据关键词
EC50>0.1 μM的化合物 EC50<0.1 μM的化合物
组”B” 组”A”
表2
以上描述仅具说明性且不应理解为以任何方式限制本发明的范围或基本原理。实际上，除本文中所示及所述的那些内容外，根据以下实施例及以上描述，本发明的各种修改对于本领域技术人员将是显而易见的。预期这样的修改也落入后附的权利要求的范围内。

Claims (11)

1.一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐：
；
其中R1为异丙烯基或异丙基；
X是-苯基或-C4-8环烯基；
Y是-COOR2；
W为-CH2或-CO；
Z是；
V选自：-CR8R9-、-SO2-、-O-和-NR10-；
R5选自：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基和-C1-6烷基-OH；且
R6和R7各独立地选自：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-CO2R2、-CH2OH、-CHF2和-CF3；
R8和R9各独立地选自：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-SO2R3、-SO2NR2R2或-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；
前提条件为R8和R9中仅一个可选自：-OH、-NR2R2、-NR2SO2R3、-NR2COR3和-NR2CONR2R2；且
R10选自：-H、-C1-6烷基、-烷基取代的C1-6烷基、-C1-3烷基芳基、-CO2R2和-SO2R3。
2.如权利要求1的化合物，其中R5为-H。
3.如权利要求1的化合物，其中Y为-COOH。
4.如权利要求1的化合物，其中R10为-C1-3烷基芳基。
5.如权利要求4的化合物，其中所述烷基芳基为烷基苯基。
6.如权利要求5的化合物，其中烷基为甲基。
7.如权利要求1的化合物，其具有下式：
。
8.如权利要求1的化合物，其具有下式：
。
9.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，其选自以下的组：
和。
10.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，其选自以下的组：
和
。
11.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，其选自以下的组：
和
。
CN201380023798.5A 2012-05-07 2013-05-03 具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺 Expired - Fee Related CN104540844B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261643483P 2012-05-07 2012-05-07
US61/643483 2012-05-07
US13/799479 2013-03-13
US13/799,479 US8889854B2 (en) 2012-05-07 2013-03-13 C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
PCT/US2013/039389 WO2013169578A1 (en) 2012-05-07 2013-05-03 C-17 bicyclic amines of triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104540844A CN104540844A (zh) 2015-04-22
CN104540844B true CN104540844B (zh) 2016-12-07

Family

ID=49513043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380023798.5A Expired - Fee Related CN104540844B (zh) 2012-05-07 2013-05-03 具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8889854B2 (zh)
EP (1) EP2847208B1 (zh)
JP (1) JP6212545B2 (zh)
KR (1) KR20150013157A (zh)
CN (1) CN104540844B (zh)
AR (1) AR090955A1 (zh)
AU (1) AU2013259894B2 (zh)
BR (1) BR112014027669A2 (zh)
CA (1) CA2872891C (zh)
EA (1) EA027133B1 (zh)
ES (1) ES2652510T3 (zh)
IL (1) IL235465A (zh)
MX (1) MX354914B (zh)
PT (1) PT2847208T (zh)
SG (1) SG11201407189XA (zh)
TW (1) TWI574973B (zh)
WO (1) WO2013169578A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906889B2 (en) * 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
EP2953960A1 (en) 2013-02-06 2015-12-16 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
KR20150121712A (ko) 2013-02-25 2015-10-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Hiv의 치료에 유용한 c-3 알킬 및 알케닐 개질된 베툴린산 유도체
MA39374A1 (fr) 2014-04-11 2018-06-29 Viiv Healthcare Uk No 4 Ltd Triterpénoïdes présentant une activité d'inhibition de la maturation du vih, substitués en 3ème position par un cycle non aromatique portant un substituant halogénoalkyle
US9920090B2 (en) 2014-06-19 2018-03-20 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Betulinic acid derivatives with HIV maturation inhibitory activity
US10221208B2 (en) 2015-04-14 2019-03-05 ViiV Healthcare UK (No.4) Limited Methods of producing an HIV maturation inhibitor
WO2017017609A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections
JP2018521107A (ja) 2015-07-28 2018-08-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｉｖ感染を予防または治療するためのベツイン誘導体
KR20180054826A (ko) 2015-09-24 2018-05-24 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 화합물
WO2017125870A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Amine derivatives of lupanes with hiv maturation inhibitory activity
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
EP3681507B8 (en) * 2017-09-13 2024-03-13 Emmyon, Inc. Ursolic acid morpholine and diethanolamine salts
JP7436385B2 (ja) 2018-04-24 2024-02-21 ヴィーブ ヘルスケア ユーケー（ナンバー５）リミテッド Ｈｉｖ成熟阻害活性を有する化合物
CN109705189B (zh) * 2018-12-29 2020-06-05 中国医学科学院药用植物研究所 具有式i所示结构的三萜衍生物及其制备方法和应用
US20220177439A1 (en) 2019-02-11 2022-06-09 Hetero Labs Limited Novel triterpene derivatives as hiv inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101142227A (zh) * 2004-11-12 2008-03-12 帕纳克斯医药公司 新颖的桦木醇衍生物、其制备和其用途
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5962527A (en) 1995-03-21 1999-10-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating cancers
US5869535A (en) 1995-03-21 1999-02-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for selectively inhibiting melanoma
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2004014881A2 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Astra Zeneca Ab '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
US20050014730A1 (en) 2003-04-02 2005-01-20 Carlson Robert M. Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
US20050239748A1 (en) 2004-03-17 2005-10-27 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid
TW200628161A (en) 2004-11-12 2006-08-16 Panacos Pharmaceuticals Inc Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
US20110144069A1 (en) 2006-10-16 2011-06-16 Myriad Genetics, Incorporated Compounds for treating viral infections
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
CN102858767B (zh) 2009-12-17 2015-08-19 默沙东公司 作为syk抑制剂的氨基嘧啶
WO2011153315A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
CA2802308C (en) 2010-07-02 2018-08-28 Lianhong Xu Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat aids
BR112013019419A2 (pt) * 2011-01-31 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company triterpenoides modificados por c-17 e c-3 com atividade inibitória de maturação de hiv
DK2670764T3 (en) 2011-01-31 2015-12-07 Bristol Myers Squibb Co C-28 AMINES OF MODIFIED C-3-BETULIN ACID DERIVATIVES AS ANTI-HUMIDITY INHIBITORS
AU2012312485B2 (en) 2011-09-21 2016-09-01 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Novel betulinic acid derivatives with antiviral activity
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101142227A (zh) * 2004-11-12 2008-03-12 帕纳克斯医药公司 新颖的桦木醇衍生物、其制备和其用途
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN104540844A (zh) 2015-04-22
EA027133B1 (ru) 2017-06-30
AU2013259894B2 (en) 2017-07-13
JP6212545B2 (ja) 2017-10-11
SG11201407189XA (en) 2014-12-30
US20130296554A1 (en) 2013-11-07
US8889854B2 (en) 2014-11-18
MX2014013089A (es) 2014-12-08
CA2872891A1 (en) 2013-11-14
ES2652510T3 (es) 2018-02-02
TWI574973B (zh) 2017-03-21
EP2847208A1 (en) 2015-03-18
MX354914B (es) 2018-03-26
IL235465A (en) 2015-11-30
EA201492016A1 (ru) 2015-02-27
CA2872891C (en) 2018-10-23
KR20150013157A (ko) 2015-02-04
EP2847208B1 (en) 2017-10-04
JP2015516422A (ja) 2015-06-11
BR112014027669A2 (pt) 2017-06-27
AU2013259894A1 (en) 2015-01-15
AR090955A1 (es) 2014-12-17
WO2013169578A1 (en) 2013-11-14
PT2847208T (pt) 2017-12-14
TW201350499A (zh) 2013-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104540844B (zh) 具有hiv成熟抑制活性的三萜系化合物的c-17双环胺
DK2670764T3 (en) C-28 AMINES OF MODIFIED C-3-BETULIN ACID DERIVATIVES AS ANTI-HUMIDITY INHIBITORS
JP6155285B2 (ja) Ｈｉｖ成熟阻害活性のあるｃ−３シクロアルケニルトリテルペノイド
JP6186012B2 (ja) Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
KR20150115881A (ko) Hiv 성숙 억제 활성을 갖는 c-19 변형된 트리테르페노이드
CN103429607A (zh) 具有hiv成熟抑制活性的c-17和c-3经修饰的三萜系化合物
CN106604909B (zh) 具有hiv成熟抑制活性的在3位被带有卤代烷基取代基的非芳族环取代的三萜系化合物
JP6100786B2 (ja) 抗ウイルス活性を有する新規ベツリン酸誘導体
CN102985438A (zh) 作为hiv成熟抑制剂的经修饰c-3桦木酸衍生物的c-28酰胺
AU2006262059B2 (en) Antiviral compounds
TWI719126B (zh) 作為hiv-1抑制劑之c-3及c-17改質三萜系化合物
CN107250153A (zh) 氧代羽扇豆烯衍生物
WO2015195776A1 (en) Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity
CN107250151A (zh) 扩展的桦木酸类似物
CN107250152A (zh) C17‑芳基取代的桦木酸类似物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20180719

Address after: The Middlesex County

Co-patentee after: VIIV health UK fifth Ltd

Patentee after: VIIV health UK fourth Ltd

Address before: new jersey

Patentee before: Squibb Bristol Myers Co.

TR01 Transfer of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161207

Termination date: 20190503

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee