EA027133B1 - C-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания вич - Google Patents

C-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания вич Download PDF

Info

Publication number
EA027133B1
EA027133B1 EA201492016A EA201492016A EA027133B1 EA 027133 B1 EA027133 B1 EA 027133B1 EA 201492016 A EA201492016 A EA 201492016A EA 201492016 A EA201492016 A EA 201492016A EA 027133 B1 EA027133 B1 EA 027133B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
prop
pentamethyl
cyclopenta
octadecahydro
Prior art date
Application number
EA201492016A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201492016A1 (ru
Inventor
Ни Син
Чжэн Лю
Джейкоб Свидорски
Син-Юэнь Сит
Цзе Чэнь
Янь Чэнь
Николас А. Минвелл
Алисия Регуэйро-Рен
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201492016A1 publication Critical patent/EA201492016A1/ru
Publication of EA027133B1 publication Critical patent/EA027133B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, пригодным против ВИЧ и СПИД и имеющим лекарственные и биоактивные свойства, в частности к С-17 бициклическим аминам тритерпеноидов, которые обладают уникальной противовирусной активностью, описаны в качестве ингибиторов созревания ВИЧ и представлены соединениями формул I и II:

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, пригодным против ВИЧ, и, в частности, к соединениям, полученным из бетулиновой кислоты и других структурно родственных соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, и к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам их получения.
Уровень техники
ВИЧ-1 (вирус иммунодефицита человека 1 типа) инфекция остается одной из главных медицинских проблем, принимая во внимание, что, по оценкам, к концу 2010 года во всем мире количество инфицированных составляло 45-50 млн человек. Число случаев ВИЧ и СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) резко возросло. В 2005 году было зарегистрировано около 5,0 млн новых случаев инфицирования, и 3,1 млн человек умерли от СПИДа. Имеющиеся в настоящее время лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции включают нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (КТ) или утвержденные композиции в одной таблетке: зидовудин (или ΑΖΤ, или ΚβΐΓονίτ®), диданозин (или УИех®), ставудин (или ΖβΓίΐ®), ламивудин (или 3ТС или Ερίνίτ®), зальцитабин (или ΌΌΟ или Ηίνίά®), абакавир сукцинат (или Ζίαβοη®), тенофовира дизопроксилфумарат соль (или Упеаб®), эмтрицитабин (или РТС Ет1пуа®), Комбивир® (содержит 3ТС плюс ΑΖΤ), Ττίζίνίτ® (содержит абакавир, ламивудин и зидовудин), Ερζίαοιη® (содержит абакавир и ламивудин), Тгихаба® (содержит Уиеаб® и ΕιηΙπνα®); ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, невирапин (или Унатиие®), делавирдин (или КаспрЮг®) и эфавиренз (или δυδίίνα®), А1пр1а® (Тгпхаба® + δυκίίνα®) и этравирин, и пептидомиметические ингибиторы протеазы или утвержденные композиции: саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир, лопинавир, Ка1е1га® (лопинавир и ритонавир), дарунавир, атазанавир (Кеуаΐаζ®) и типранавир (ΑρΙίνυκ®), и ингибиторы интегразы, такие как ралтегравир (18еи1ге88®), и ингибиторы входа, такие как энфувиртид (Т-20) (Риыеоп®) и маравирок (§еIζеηι^у®).
Каждое из этих лекарственных средств может лишь временно сдерживать репликацию вируса, если используется в монотерапии. Однако при применении в комбинации эти лекарственные средства имеют огромное влияние на вирусемию и прогрессирование заболевания. В действительности, значительные снижения смертности среди пациентов, больных СПИДом, недавно были документированы как следствие широкого применения комбинированной терапии. Однако, несмотря на эти впечатляющие результаты, для 30-50% пациентов комбинированная лекарственная терапия может в конечном итоге не дать результатов. Недостаточная действенность лекарственного средства, несовместимость, ограниченное проникновение в ткани и определенные лекарственные ограничения в пределах определенных типов клеток (например, большинство аналогов нуклеозидов не могут быть фосфорилированы в дремлющих клетках) могут быть причиной неполного подавления поддающихся лечению вирусов. Кроме того, высокая скорость репликации и циркуляции ВИЧ-1 в сочетании с частым включением мутаций, приводит к появлению лекарственно-устойчивых вариантов, и при неоптимальных концентрациях лекарственных средств наблюдаются терапевтические неудачи. Таким образом, новые лекарственые средства против ВИЧ, представляющие различные формы противодействия и благоприятную фармакокинетику, а также профили безопасности, являются необходимыми для обеспечения новых возможностей лечения. Улучшенные ингибиторы слияния ВИЧ и антагонисты корецепторов входа ВИЧ представляют собой два примера новых классов анти-ВИЧ агентов, которые также изучаются рядом исследователей. Ингибиторы прикрепления ВИЧ являются другим подклассом противовирусных соединений, которые связываются с поверхностным гликопротеином ВИЧ др120 и препятствуют взаимодействию между поверхностным белком др120 и рецептором СЭ4 клетки хозяина. Таким образом, они препятствуют прикреплению ВИЧ к СЭ4 Т-клеткам человека и блокируют репликацию ВИЧ на первой стадии жизненного цикла ВИЧ. Свойства ингибиторов прикрепления ВИЧ были улучшены с целью получения соединений с максимальной полезностью и эффективностью в качестве противовирусных препаратов. В частности, в патентах США υδ 7354924 и υδ 2005/0209246 демонстрируются ингибиторы прикрепления ВИЧ.
Другим перспективным классом соединений для лечения ВИЧ-инфекции являются соединения, называемые ингибиторами созревания ВИЧ. Созревание является последней из 10 или более стадий репликации ВИЧ или жизненного цикла ВИЧ, в которых ВИЧ становится инфекционным после нескольких расщеплений, опосредованных протеазой ВИЧ в дад белке, что, в конечном итоге, приводит к высвобождению капсидного (СА) белка. Ингибиторы созревания препятствуют правильной сборке капсида ВИЧ и созреванию, образованию защитной наружной оболочки, или выходу из клеток человека. Вместо этого образуются неинфекционные вирусы, предотвращая последующие циклы ВИЧ-инфекции.
Некоторые производные бетулиновой кислоты, как уже показано в настоящее время, обладают потенциальной анти-ВИЧ активностью как ингибиторы созревания ВИЧ. Например, в патенте США υδ 7365221 раскрываются моноацилированный бетулин и производные дигидробетулина, а также их
- 1 027133 использование в качестве анти-ВИЧ соединений. Как отмечается в ссылке '221, этерификация бетулиновой кислоты (1) с некоторыми замещенными ацильными группами, такими как группы 3',3'диметилглутарил и 3',3'-диметилсукцинил, приводит к получению производных, обладающих повышенной активностью (КакЬтаба, Υ., с1 а1., 1. Меб. СНст. 39:1016-1017 (1996)). Ацилированная бетулиновая кислота и призводные дигидробетулиновой кислоты, которые являются потенциальными соединениями, обладающими анти-ВИЧ активностью, также описаны в патенте США υδ № 5679828. Этерификация гидроксила на 3 атоме углерода бетулина с янтарной кислотой также дает соединение, способное ингибировать ВИЧ-1 активность (Роктоукки, А.С., е1 а1., Со8. Νηιιείιηγί Ткейг Уиикок Вю1еккпо1. УееЮг 9:485-491 (2001)).
Другие ссылки на использование для лечения ВИЧ-инфекции соединений, полученных из бетулиновой кислоты, включают патенты США 2005/0239748 и 2008/0207573, также как и \О 2006/053255, \\'О 2009/100532 и \\'О 2011/007230.
Одно соединение, ингибирующее созревание ВИЧ, которое находится в разработке, было идентифицировано как бевиримат (Веутта!) или РА-457, с химической формулой СзбН56О6, и обозначением по номенклатуре ШРАС 3в-(3-карбокси-3-метилбутаноилокси)луп-20(29)-ен-28-оевая кислота.
В настоящем документе также делается ссылка на предварительные заявки Вп51о1-Муег5 8с|шЬЬ. озаглавленные Модифицированные С-3 производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, υδδΝ 13/151706, поданную 2 июня 2011 г. (υδ 2012-0142707), и С-28 амиды модифицированных производных с-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, υδδΝ 13/151722, поданную 2 июня 2011 г. (υδ 2012-0142653). Также делается ссылка на предварительную заявку, озаглавленную С-28 амины С-3 модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, υδδΝ 13/359680, поданную 27 января 2012 г. (υδ 2013-0029954), а также заявку, озаглавленную С-17 и С-3 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания ВИЧ, υδδΝ 13/359727, поданную 27 января 2012 г. (υδ 2013-0035318). Кроме того, делается ссылка на заявку, озаглавленную Новые производные бетулиновой кислоты с противовирусной активностью, υδδΝ 61/537099, поданную 21 сентября 2011 г., а также заявку, озаглавленную С-3 циклоалкиенильные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания ВИЧ, υδδΝ 61/599040, поданную 15 февраля 2012 г. То, что сейчас является необходимым в данной области, это создание новых соединений, которые являются пригодными в качестве ингибиторов созревания ВИЧ, а также новых фармацевтических композиций, содержащих эти соединения.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к нижеприведенным соединениям формул I и II, включая их фармацевтически приемлемые соли, их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к вирусу, такому как ВИЧ. Соединения формулы I представляют собой эффективные противовирусные вещества, в частности, в качестве ингибиторов ВИЧ. Они пригодны для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа.
Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:
соединение формулы I
где Κι представляет собой изопропенил или изопропил;
X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спиро-
циклоалкенила или >
Υ представляет собой -СООК2;
\ представляет собой -СН2 или -СО; Ζ выбран из группы:
- 2 027133
и представляет собой -ΝΚ40-;
М представляет собой -ΝΚι0Κπ-;
К2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой -С1-6алкил;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
Кб и К7, каждый независимо, представляют собой -Н;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -ЗО2К3; при условии, что только один из К10 и К11 может быть -ЗО2К3; соединение формулы II
где К1 представляет собой изопропенил или изопропил;
X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спироΥς$ \ / ίί циклоалкенила или или >
Υ представляет собой -СООК2;
представляет собой -СН2 или -СО;
и представляет собой -ΝΚ10-;
М представляет собой -ΝΚ10Κ11-;
К2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой -С1-6алкил;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
Кб и К7, каждый независимо, представляют собой -Н;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -ЗО2К3;
- 3 027133 при условии, что только один из К.Ю и Кп может быть -§О2К3.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения млекопитающих, зараженых вирусом, особенно, если указанный вирус представляет собой ВИЧ, включающий введение указанному млекопитающему эффективного количества противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II указанных выше, и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей или разбавителей. Необязательно, соединения формул I, II могут быть введены в комбинации с эффективным количеством другого противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (Ь) противоинфекционного средства; (с) иммуномодулятора и (Е) других ингибиторов входа ВИЧ.
Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество противовирусного соединения, которое выбрано из группы соединений формул I, II и одного или более фармацевтически приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей, и, необязательно, в сочетании с эффективным количеством противовирусного агента для лечения СПИДа, выбранного из группы, состоящей из (а) противовирусного средства против СПИДа, (Ь) антибактериального средства; (с) иммуномодулятора, и (Е) других ингибиторов входа ВИЧ.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем документе предлагается один или более способов получения соединений формул I, II. Также в настоящем документе предлагаются промежуточные соединения, пригодные для приготовления соединений формул I, II, указанных здесь.
Настоящее изобретение относится к этим, а также другим важным конечным продуктам, описанным ниже.
Подробное описание изобретения
Поскольку соединения по настоящему изобретению могут иметь асимметричные центры и, следовательно, встречаются в виде смесей диастереомеров и энантиомеров, настоящее изобретение включает в себя отдельные диастереоизомерные и энантиомерные формы соединений формул I, II в дополнение к их смесям.
Определения.
Если другое не сформулировано конкретно в каком-либо месте в этом патенте, то один или более из следующих терминов могут быть использованы в настоящем документе и будут иметь следующие значения.
Н относится к водороду, в том числе к его изотопам, таким как дейтерий.
Термин С1-6алкил, используемый здесь и в формуле изобретения (если не указано иное), означает алкильные группы с прямой или разветвленной цепью, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, амил, гексил и т.п.
С1-С4-фторалкил относится к Р-замещенному С1-С4-алкилу, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом Р и каждый атом Н может быть независимо замещен атомом Р.
Галоген относится к хлору, брому, йоду или фтору.
Арил или Ар группа относится к моноциклическим или полициклическим конденсированным кольцевым (т.е. к кольцам, которые разделяют смежные пары атомов углерода) группам, имеющим полностью сопряженную пи-электронную систему.
Примеры, без ограничения, арильных групп представляют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещеной или незамещенной. В случае замещения, замещенная группа (группы), предпочтительно одна или более, выбрана(ы) из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Νкарбамила, С- амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометил, уреидо, амино и -ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, С-карбокси, сульфонила, тригалометила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.
Используемый здесь термин гетероарильная группа относится к моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые разделяют пары соседних атомов) группе, имеющей в кольце (кольцах) один или более атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы и, кроме того, имеющей полностью сопряженную пи-электронную систему. Если не указано иное, то гетероарильная группа может быть присоединена к любому атому углерода или азота в пределах гетероарильной группы.
Следует отметить, что термин гетероарил, как предполагается, охватывает Ν-оксид исходного гетероарила, если такой Ν-оксид является химически возможным, как известно в данной области. Примеры, без ограничения, гетероарильных групп представляют собой фурил, тиенил, бензотиенил, тиазолил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, бензотиазолил, триазолил, тетразолил, изоксазолил, изотиазолил, пирролил, пиранил, тетрагидропиранил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, карбазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, индолил, изоиндолил, пиразинил, диазинил, пиразин, триазинил, тетразинил и тетразолил. В случае замещения, замещенная группа(ы), предпочтительно одна или более, выбрана(ы) из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицик- 4 027133 ло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиоалкокси, тиогидрокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, О-карбамила, Νкарбамила, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометила, уреидо, амино и -ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку такие, как определены выше.
Используемый здесь термин гетероалициклическая группа относится к группе, представляющей собой моноциклическое или конденсированное кольцо и имеющей в кольце (кольцах) один или несколько атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Кольца выбраны из тех, которые обеспечивают устойчивое распределение связей, и, как предполагается, не включают системы, которые не могли бы существовать. Кольца также могут иметь одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примеры, без ограничения, гетероалицикло групп представляют собой азетидинил, пиперидил, пиперазинил, имидазолинил тиазолидинил, 3пирролидин-1-ил, тиоморфолинил и тетрагидропиранил. В случае замещения, замещенная группа, предпочтительно одна или несколько, выбрана из алкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, галогена, нитро, карбонила, тиокарбонила, Окарбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, гуанила, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ИКхКу, где Кх и Ку такие, как определены выше.
Группа алкил относится к насыщенному алифатическому углеводороду, включая группы с прямыми и разветвленными цепями. Предпочтительно алкильная группа имеет от 1 до 20 атомов углерода (когда здесь устанавливается числовой диапазон, например 1-20, это означает, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода). Более предпочтительно это средний размер алкила, имеющего от 1 до 10 атомов углерода. Наиболее предпочтительно, чтобы это был низший алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Алкильная группа может быть замещеной или незамещенной. В случае замещения, замещающая группа(ы) предпочтительно представляет собой одну или несколько групп, отдельно выбранных из тригалоалкила, циклоалкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, О-тиокарбамила, Νтиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, и объединенного 5- или 6-членного гетероалициклического кольца.
Группа циклоалкил относится к полностью углеродной моноциклической или конденсированной кольцевой (т.е. кольцам, которые делят смежную пару атомов углерода) группе, где одно или несколько колец не имеют полностью сопряженной пи-электронной системы. Примерами, без ограничения, циклоалкильной группы являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексен, циклогептан, циклогептен и адамантан. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В случае замещения, замещающая группа(ы) представляет собой предпочтительно одну или несколько отдельно выбранных из алкила, арила, гетероарила, гетероалицикло, гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси, гетероалициклокси, тиогидрокси, тиоалкокси, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероалициклокси, циано, гало, нитро, карбонила, тиокарбонила, О-карбамила, Ν-карбамила, Отиокарбамила, Ν-тиокарбамила, С-амидо, С-тиоамидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинила, сульфонила, сульфонамидо, тригалометансульфонамидо, тригалометансульфонила, силила, амидино, гуанидино, уреидо, фосфонила, амино и -ИКхКу, где Кх и Ку такие, как определены выше.
Группа алкенил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь.
Группа алкинил относится к алкильной группе, как здесь определено, имеющей по меньшей мере два атома углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь.
Группа гидрокси относится к -ОН группе.
Группа алкокси относится как к -О-алкильной, так и к -О-циклоалкильной группе, как здесь определено.
Группа арилокси относится как к -О-арильной, так и к -О-гетероциклоалкильной группе, как здесь определено.
Группа гетероарилокси относится к гетероарил-О- группе с гетероарилом, как здесь определено.
Группа гетероалициклокси относится к гетероалицикло-О- группе с гетероалицикло, как здесь определено.
Группа тиогидрокси относится к -δΗ группе.
Группа тиоалкокси относится как к δ-алкильной, так и к -δ-циклоалкильной группе, как здесь определено.
Группа тиоарилокси относится как к δ-арильной, так и к -δ-гетероарильной группе, как здесь определено.
- 5 027133
Группа тиогетероарилокси относится к гетероарил-8- группе с гетероарилом, как здесь определено.
Группа тиогетероалициклокси относится к гетероалицикло-8- группе с гетероалицикло, как здесь определено.
Группа карбонил относится к -С(=О)-К группе, где К выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, арила, гетероарила (связанного посредством углеродного кольца) и гетероалициклической группы (связанной посредством углеродного кольца), как каждый определен в настоящем документе.
Группа альдегид относится к карбонильной группе, где К представляет собой водород.
Группа тиокарбонил относится к -С(=8)-К группе, с К как здесь определено.
Группа кето относится к -СС(=О)С- группе, в которой углерод на одной, или на обеих сторонах С=О может быть алкилом, циклоалкилом, арилом, или углеродом гетероарильной или гетероалициклической группы.
Группа тригалометанкарбонил относится к 23СС(=О)- группе, в которой указанный Ζ является галогеном.
Группа С-карбокси относится к -С(=О)О-К, в которой К такой, как здесь определено.
Группа О-карбокси относится к КС(-О)О- группе, в которой К такой, как здесь определено.
Группа карбоновая кислота относится к С-карбоксигруппе, в которой К представляет собой водород.
Группа тригалометил относится к -ί'.'Ζ3, группе, в которой Ζ представляет собой группу галогена, как здесь определено.
Группа тригалометансульфонил относится к Ζ^8(=Ο)2- группам, в которых Ζ такой, как определен выше.
Группа тригалометансульфонамидо относится к Ζ^8(=Ο)2ΝΚΧ группе, в которой Ζ такой, как определен выше, и Кх представляет собой Н или (С1-6)алкил.
Группа сульфинил относится к -8(=О)-К группе, в которой К представляет собой (С1-6)алкил.
Группа сульфонил относится к -8(=О)2К группе, в которой К представляет собой (С1-6)алкил.
Группа 8-сульфонамидо относится к -8(=О)2МКхКУ, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа Ν-сульфонамидо относится к К8(=О)2МКХ- группе, в которой Кх представляет собой Н или (С1-6)алкил.
Группа О-карбамил относится к -ОС(=О)МКхКУ группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа Ν-карбамил относится к КхОС(=О)ЫКУ группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа О-тиокарбамил относится к -ОС(=8)МКхКУ группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа Ν-тиокарбамил относится к КхОС(=8)МКУ- группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа амино относится к -ΝΗ2 группе.
Группа С-амидо относится к -С(=О)ЫКхКУ группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа С-тиоамидо относится к -С(=8)ЫКхКУ группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа Ν-амидо относится к КхС(=О)ЫКУ- группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа уреидо относится к -ЫКхС(=О)ЫКУКу2 группе, в которой Кх, Ку и КУ2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа гуанидино относится к -К^С(=ЩМКУКу2 группе, в которой Кх, Ку и К у2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа амидино относится к КЖ^С^Н)- группе, в которой Кх и Ку независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа циано относится к ^Ν группе.
Группа силил относится к -81(К)3, в которой К представляет собой (С1-6)алкил или фенил.
Группа фосфонил относится к Р(=О)(ОКх)2 в которой Кх представляет собой (С1-6)алкил.
Группа гидразино относится к -ЫКЫЮЮ2 группе, в которой Кх, Ку и К у2 независимо представляют собой Н или (С1-6)алкил.
Группа циклический Ν-лактам с 4-, 5- или 6-членным кольцом относится к группам
- 6 027133
Любые две смежные К группы могут объединяться с образованием дополнительного арильного, циклоалкильного, гетероарильного или гетероциклического кольца, конденсированного с кольцом, изначально несущим эти К группы.
Как известно в данной области, атомы азота в гетероарильных системах могут принимать участие в гетероарильной кольцевой двойной связи, и это относится к образованию двойных связей в двух таутомерных структурах, которые содержат 5-членные кольцевые гетероарильные группы. Это определяет возможность замещения атомов азота, как хорошо понимали химики в данной области. Описание настоящего изобретения и формула избретения основаны на известных общих принципах образования химической связи. Понятно, что формула избретения не охватывает структуры, которые, как известно, являются нестабильными или не могут существовать, как следует из литературы. Фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, описанных здесь, находятся в пределах объема изобретения. Термин фармацевтически приемлемая соль, как используется здесь и в формуле изобретения, предназначен для включения нетоксичных солей присоединения основания. Подходящие соли включают соли, полученные из органических и неорганических кислот, таких как, без ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, винная кислота, молочная кислота, сульфиновая кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, сорбиновая кислоты, аконитовая кислота, салициловая кислота, фталевая кислота, и тому подобные. Термин фармацевтически приемлемая соль, используемый здесь, также предназначен для включения солей кислотных групп, таких как карбоксилат, с такими противоионами как аммоний, соли щелочных металлов, в частности натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, в частности кальция или магния, и соли с подходящими органическими основаниями, такими как низшие алкиламины (метиламин, этиламин, циклогексиламин и подобные), или с замещенными низшими алкиламинами (например, гидроксил-замещенные алкиламины, такие как диэтаноламин, триэтаноламин или трис(гидроксиметил)-аминометан), или с основаниями, такими как пиперидин или морфолин.
Как было установлено выше, соединения по изобретению включают также пролекарства. Термин пролекарства, используемый здесь, включает в себя как термин пролекарственные сложные эфиры, так и термин пролекарственные простые эфиры. Как указано выше, настоящее изобретение относится к соединению, включая его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:
соединение формулы I
где К, представляет собой изопропенил или изопропил;
X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спиро-
циклоалкенила или ’
Υ представляет собой -СООК2;
А представляет собой -СН2 или -СО;
- 7 027133 и представляет собой -ΝΚ10-;
М представляет собой -ΝΚ10Κ11-;
К2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой -С1-6алкил;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
и К7, каждый независимо, представляют собой -Н;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -8О2К3; при условии, что только один из К10 и Κ11 может быть -8О2К3; соединение формулы II
где Κ1 представляет собой изопропенил или изопропил;
X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спиро-
циклоалкенила или
Υ представляет собой -СООК2;
А представляет собой -СН2 или -СО; Ζ выбран из группы:
V выбран из группы -СК8К9-, -8О2-, -О- и -ΝΚ10-; и представляет собой -ΝΚ10-;
М представляет собой -ΝΚ10Κ11-;
Κ2 представляет собой -Н;
К3 представляет собой -С1-6алкил;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
Кб и Κ7, каждый независимо, представляют собой -Н;
К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -8О2К3; при условии, что только один из К10 и К11 может быть -8О2К3.
Более предпочтительными являются соединения, включающие такие, которые охватываются формулой I. Из них те, в которых X представляет собой фенильное кольцо, являются даже более предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где X представляет собой фенильное кольцо и Υ находится в пара-положении. Также предпочтительными являются соединения, в которых X представляет собой -С4-8циклоалкенил.
Также предпочтительными являются соединения формулы I, где А представляет собой по меньшей мере один член, выбранный из группы, состоящей из -Н, -ОН, -гало, -С1-3алкила и -С1-3алкокси, где -гало выбран из группы, состоящей из -С1, -Р и -Вг, с более предпочтительным -Р. В некоторых вариантах осуществления является предпочтительным, что А представляет собой -Н.
Также предпочтительными являются соединения формулы I, где Υ представляет собой -СООК2 и более предпочтительно -СООН.
Также предпочтительным является то, что К5 представляет собой -Н.
В дополнение, является предпочтительным, что К10 представляет собой -С1-3алкиларил. Более предпочтительно алкиларил представляет собой алкилфенил. Даже более предпочтительно алкилфенил пред- 8 027133 ставляет собой метилфенил.
X Уу
Также является предпочтительным, что Ζ представляет собой , более предпочтительно, где К6 представляет собой -Н и К7 представляет собой -Н. Предпочтительно V представляет собой -О-.
В другом варианте осуществления изобретения является предпочтительным, что соединение имеет формулу
В дополнительном варианте осуществления изобретения является предпочтительным, что соединение имеет формулу
В еще одном варианте осуществления соединение по изобретению будет иметь следующую формулу:
Другие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые являются предпочтительными как часть настоящего изобретения, включают следующие:
- 9 027133
Также предпочтительными являются следующие соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли:
- 10 027133
- 12 027133
Другие предпочтительные соединения, включая их фармацевтически приемлемые соли, включают следующие:
- 14 027133
Соединения по настоящему изобретению, согласно всем различным вариантам осуществления, описанным выше, могут быть введены перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенные, внутримышечные, внутригрудинные инъекции или вливания), посредством ингаляции или ректально, и с помощью других средств, в виде композиций в единице дозирования, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, наполнители и разбавители, имеющиеся в распоряжении специалистов в данной области. Также могут быть включены одно или более вспомогательных средств.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением дополнительно описываются способ лечения и фармацевтическая композиция для лечения вирусных инфекций, таких как ВИЧ-инфекция и СПИД. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, которая содержит противовирусное эффективное количество одного или нескольких соединений формул I, II вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями. Используемый здесь термин противовирусное эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента композиции и способ, который является достаточным, чтобы показать значимые преимущества для пациента, т.е. замедление, улучшение или исцеление острого состояния, характеризующегося торможением ВИЧ-инфекции. Применительно к отдельному активному ингредиенту, вводимому отдельно, термин относится к этому одному ингредиенту. При применении к комбинации, термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые в результате обеспечивают терапевтический эффект, независимо от того, вводят их в комбинации, последовательно или одновременно. Термины лечить, лечение, используемые здесь и в формуле изобретения, означают предупреждение, облегчение или исцеление заболеваний, связанных с ВИЧ-инфекцией.
- 16 027133
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть в форме перорально вводимых суспензий или таблеток, а также назальных спреев, стерильных инъецируемых препаратов, например, стерильных инъецируемых водной или масляной суспензий или суппозиториев. Фармацевтически приемлемые носители, наполнители или разбавители могут быть использованы в фармацевтических композициях, и являются такими, которые используются в области фармацевтических препаратов.
При пероральном введении в виде суспензии, эти композиции получают с помощью технических приемов, как правило, известных в области технологии приготовления лекарственных средств, и они могут содержать микрокристаллическую целлюлозу для придания объема, альгиновую кислоту или альгинат натрия в качестве суспендирующего агента, метилцеллюлозу для увеличения вязкости, и подсластители/ароматизаторы, известные в данной области. Как таблетки немедленного высвобождения, эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальцийфосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, удешевляющие добавки, разрыхлители, разбавители и смазывающие вещества, известные в данной области.
Инъецируемые растворы или суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области способами, с использованием подходящих нетоксичных, парентерально приемлемых разбавителей или растворителей, таких как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или подходящих диспергирующих или смачивающих и суспендирующих агентов, таких как стерильные легкие нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.
Соединения, представленные здесь, могут быть введены человеку перорально в диапазоне доз от около 1 до 100 мг/кг массы тела небольшими дозами, как правило, в течение длительного периода времени, например, дней, недель, месяцев или даже лет. Один предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до 10 мг/кг массы тела перорально небольшими дозами. Другой предпочтительный диапазон доз составляет от около 1 до около 20 мг/кг массы тела небольшими дозами. Следует понимать, однако, что конкретный уровень доз и частота введения дозы для каждого конкретного пациента может изменяться и будет зависеть от ряда факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия этого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, диету, режим и время введения, скорость выведения, лекарственной комбинации, тяжесть конкретного состояния и пациента, проходящего курс лечения.
Кроме того, в настоящем изобретении описываются комбинации соединений формул I и II, предлагаемых здесь, вместе с одним или более другими веществами, используемыми при лечении СПИДа. Например, соединения по настоящему изобретению можно эффективно вводить или в периоды предъинфекционные, и/или постконтактные, в комбинации с эффективным количеством противовирусных препаратов против СПИДа, иммуномодуляторов, противомикробных средств или вакцин, таких как показано в следующей неограничивающей таблице.
- 17 027133
Противовирусные препараты
Наименование Производитель Показание лекарственного средства
097 НоесНзСВауег ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (КТ))
Ампренавир 141 ХУ94 ОХУ 141 О1ахо ХУеПсоше ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Абакавир (15921489) ОХУ 1592 О1ахо ХУеПсоше ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Ацеманнан Сагпп§1оп ЬаЬ 8 (Ιτνίηβ, ТХ) АКС
Ацикловир ВштоидНз ХУеПсоше ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
АИ-439 Тапох Вю8у81ет8 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
АИ-519 Тапох Вю8у81ет8 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Адефовир дипивоксил АЬ-721 ОПеаП δοΐεηοεδ ЕПпдеп (Ьоз Апдекз, СА) ВИЧ инфекция, АКС, ИГЛ, ВИЧ-положительный, СПИД
- 18 027133
Альфа-интерферон
Ансамицин ЬМ 427
Антитело, которое нейтрализует рН лабильный аберрантный альфа-интерферон
АК177
Бета-фтор-άάΑ
ВМ8-234475 (СОР-61755)
С1-1012
Цидофовир
Курдлан сульфат
Цитомегаловирус Иммун глобин
О1ахо АУеПсоше
Айпа ИаЬогаЮпез (ОиЫт, ОН) ЕгЬатоп!
(81атГогй, СТ)
Аскапсес! Вюйзегару Сопсер18 (КоскуШе, ΜΌ)
Агопех РНагт
На1'1 Сапсег 1п8й1и1е
Вп81о1-Муег8 ЗдшЪЪ/ Ыоуагйз \Уатег-ЬатЬег1
Ойеай 8с1епсе
Саркома Капоши, ВИЧ в комбинаци с Ретровиром
АКС
СПИД, АКС
АЛ РНагта ТДЗА
МесПттипе
ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Спид-ассоциированный синдром
ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
ВИЧ-1 инфекция
ЦМВ ретинит, герпес, папилломавиру с
ВИЧ-1 инфекция \У Υϋ ретинит
- 19 027133
Цитовен 8уп!ех Угроза потери зрения
Г анцикловир ЦМВ периферический ЦМВ ретинит
Дарунавир Τΐδοΐεο-1 &1 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Делавиридин РИагтас! а-ир] оНп ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (КТ ингибитор)
Декстран-сульфат Цепо Рте СНет. 1па. иа. (Озака, 1арап) СПИД, АКС ВИЧ позитивный бессимптомный
аас Дидеоксицитидин Нойтап-Ьа КосНе ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
аа1 Дидеоксиинозин Впз1о1-Муегз ЗцшЬЬ ВИЧ инфекция, СПИД, АКС; Комбинация с ΑΖΤ/64Τ
ΌΜΡ-450 АУШ (Сатаеп, N1) ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Эфавиренц (ϋΜΡ 266, Зизйуа®) (-)6-хлор-4-(8)- циклопропилэтинил- Βπδΐοΐ Муегз ЗдшЪЪ ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный КТ ингибитор)
4(3)-трифтор- 20 027133 метил-1,4-дигидро2Н-3,1 -бензоксазин· 2-он, δΤΟΟΠΝΕ
ЕЫО Е1ап Согр, РЕС (ОатезуШе, ОА) ВИЧ инфекция
Этравирин Т1Ьо1ес/1 &1 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Фамцикловир δππΐΗ КНпе Г ерпес зостер, простой герпес
08 840 ОПеай ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы)
ΗΒΥ097 НоесИд Мапоп Коиззе1 ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы)
Гиперицин νΐΜΚχ РНагт. ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Рекомбинантный Τπΐοη Вюзс1епсез СПИД, саркома Капоши
интерферон бета человека (А1тейа, СА) АКС
Интерферон альфа-пЗ 1п1ег£егоп 8с1епсез АКС, СПИД
- 21 027133
Индинавир Мегск ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, бессимптомный ВИЧ- положительный, также в комбинации с ΑΖΤ/άάΙ/άάΟ
1818 2922 1818 РЬагтасеийсаП ЦМВ ретинит
ΚΝΙ-272 ΝβϊΊ Сапсег Ιηδΐίΐπΐε ВИЧ-ассоциированные заболевания
Ламивудин, ЗТС СНахо АеПсоше ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор обратной транскриптазы); также с ΑΖΤ
Лобукавир ВпЛо1-Муег5 ЗдшЪЪ ЦМВ инфекция
Нелфинавир Адоигоп РЬагтасеийса1з ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор протеазы)
Невирапин ВоеЬеппдег 1пд1еЬе1ш ВИЧ инфекция, СПИД, АКС (ингибитор КТ)
Новапрен №)уаГегоп ЬаЬз, 1пс. (Акгоп, ОН) ВИЧ ингибитор
Пептид Т Последовательность октапетида Решпзик ЬаЬз (ΒεΙιηοηί, С А) СПИД
Тринатрий АзЛа РЬагт. ЦМВ ретинит, ВИЧ инфекция,
фосфоноформат Продукте, 1пс. другие ЦМВ инфекции
- 22 027133
ΡΝυ-140690 РИагтасла ϋρίοΗη ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Пробукол Уугех ВИЧ инфекция, СПИД
ВВС-СО4 ЗйейлеШ Ме4. ТесИ (НоизЛоп, ТХ) ВИЧ инфекция, СПИД, АВС
Ритонавир АЬЬоЛЛ ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Саквинавир Нойтапп- ЬаКосйе ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Ставудин; с!4Т Дидегидродеокси- тимидин ВпзЛо1-Муегз ЗцшЬЬ ВИЧ инфекция, СПИД, АВС
Типранавир Воейппдег 1пде1йеллп ВИЧ инфекция, СПИД, АВС (ингибитор протеазы)
Валацикловир СНахо АеПсоте Генитальный ВИГ и ЦМВ Инфекции
Виразол УйаЛекЧСЫ бессимптомный ВИЧ-
Рибавирин (СозЛа Меза, СА) положительный, ЬА8 (ЛАС), АВС
- 23 027133
νΧ-478 УеПех ВИЧ инфекция, СПИД, АКС
Залцитабин Нойтпапп-РаКосйе ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, с ΑΖΤ
Зидовудин; ΑΖΤ СНахо \Уе11соте ВИЧ инфекция, СПИД, АКС, саркома Капоши в комбинации с другими терапиями
Тенофовира дизопроксил фумарат соль (Уиеай®) Сгйеай ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
ЕггЦпуа® (Эмтрицитабин) (РТС) Сгйеай ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
СотЪМг® ОЗК ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Абакавир сукцинат (или 21адеп®) СгЗК ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор обратной транскриптазы)
Кеуа!аг® (или атазанавир) ВпзЮЙМуегз ЗцшЪЪ ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор протеазы)
Ригеоп® (Энфувиртид или Т-20) Косйе/Тптепз ВИЧ инфекция, СПИД, (ингибитор вирусного слияния
- 24 027133
ЬехЕа® ОЗК/УеЧех (или Фосампренавир кальция)
ВИЧ инфекция, СПИД, ингибитор вирусной протеазы
8е1геп1гу Рйгег
Марав прок; (ЦК 427857)
ВИЧ инфекция, СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)
ΊηζΐνΐΓ
ΟδΚ
ВИЧ инфекция
СПИД, (композиция из трех лекарственных средств)
ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)
ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист, в стадии разработки)
ОЗК 873140 Ο3Κ/ΟΝΟ (ΟΝΟ-4128)
Ингибитор интегразы Мегск
МК-0518
Ралтегравир
Тшуайа® Ойеай
ВИЧ инфекция СПИД, (ССК5 антагонист в стадии разработки)
ВИЧ инфекция СПИД
Композиция соли Тенофовира дизопроксил фумарат (Упеай®) и
- 25 027133
ЕпЦпуа®(Эмтрицитабин)
Ингибитор интегразы О8917/ЛК-303 Элвитегравир ОНеасШарап ТоЬассо ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
Композиция из трех лекарственных средств А1пр1а® Ойеай/ВпзЮЕМуегз ЗцшЪЪ Композиция соли тенофовира дизопроксил фумарат (Уйеас!®), Ет1пуа®(Эмтрицитабин) и Зизйуа® (Эфаверенц)
Резйпауп® Опсо1уз ВюРйагта ВИЧ инфекция
4'-этинил-й4Т ВпзЮЕМуегз ЗцшЪЪ ВИЧ инфекция СПИД в стадии разработки
СМХ-157 Липидный конъюгат нуклеотидного тенофовира СЫтепх ВИЧ инфекция СПИД
О8К1349572 Ингибитор интегразы СгЗК ВИЧ инфекция СПИД
- 26 027133
Наименование лекарственного средства Иммуномодуляторы Производитель Показание
А8-101 ХУуеЛ-Ауегз! СПИД
Бропиримин Рйагтас1а Цррйп Запущенный СПИД
Ацеманнан Сагпп§1оп ЬаЬ 8,1пс. (Ιτνίηβ, ТХ) СПИД, А КС
СЬ246,738 ХУуеЛ Ьейегк ЬаЬ 8 СПИД, саркома Капоши
РР-21399 РиЫ ЬптипоРйагт В1оскз Ηΐν слияния с СИ4+ клетки
Гамма интерферон ОепетесИ АКС, в комбинации с ΤΝΓ (фактор некроза опухоли)
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов Степей сз кзйййе Запйог СПИД
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов НоесйзйКоиззе! 1ттипех спид
Гранулоцит колониестимулирующий фактор макрофагов Зсйеппд-Иоидй СПИД, комбинация с ΑΖΤ
Иммуностимулятор коровой частицы ВИЧ Когег Серопозитивность по ВИЧ
1Й-2 СеШз СПИД, в комбинации с ΑΖΤ
интерлейкин-2
- 27 027133
Ш-2 Нойтиаи-ЕаКосйе СПИД, АКС, ВИЧ в
интерлейкин-2 Ьитипех комбинацииия с ΑΖΤ
Ш-2 СЫгоп СПИД, увеличение подсчета
интерлейкин-2 клеток СИ4
(альдеслейкин)
Иммуноглобулин Сийег Вю1од1са1 Детский СПИД, в
(человека) (Вегке1еу, СА) комбинациии с ΑΖΤ
ΙΜΚΕΟ-1 1тгед СПИД, Саркома Капоши, АК
(Νε\ν Ог1еаиз, ЬА)
1МКЕС-2
1шгед (Νε\ν Ойеаиз, БА)
СПИД, Саркома Капоши, АКС, РОБ
Иммутиол Мепеих 1пзШи1е диэтилдитиокарбамат
СПИД, АКС
Альфа-2 интерферон
Зсйепид Р1оидй
Саркома Капоши с ΑΖΤ, СПИД
Метионинэнкефалин
ΤΝΙ РИагтасеиЕса1 (СЫсадо, ГБ)
СПИД, АКС
МТР-РЕ С1Ьа-Ое1ду Согр.
Мурамил-трипептид
Саркома Капоши
Гранулоцит Ашдеи колониестимулирующий фактор
СПИД, в комбинациии с ΑΖΤ
Ремун
Епгииие Кезропзе Согр. Иммунотерапия
- 28 027133 гСИ4
Растворимые рекомбинантные СИ4 человека гСИ4-1§О гибриды
Растворимые рекомбинантные СИ4 человека
Интерферон альфа 2а
ОепегБесИ
Вюдеп
Нойтап-Ьа КосНе
СПИД, АКС
СПИД, АКС
СПИД, АКС
Саркома Капоши СПИД, АКС, в комбинации с ΑΖΤ
8К&Р 106528 δππύιΚΙίηε
Растворимые Т4
Тимопентин 1ттипоЫо1о§у
КезеагсН Ιηδΐίΐιιΐε (Аппапс1а1е, ΝΊ)
Фактор некроза опухоли; СепеШесН ΤΝΡ
ВИЧ инфекция
ВИЧ инфекция
АКС, в комбинации с гамма интерфероном
- 29 027133
Противоинфекционные средства
Наименование Производитель Показания лекарственных средств
Клиндамицин с Примакином РИагтасла υρΐοΗη РСР (плазмоклеточная пневмония)
Флуконазол Рйгег Криптококковый менингит, кандидоз
Пастилка Нистатиновая пастилка δςιιίΟΟ Согр. Предупреждение орального кандидоза
Орнидил Эфлорнитин Мегге11 ϋο\ν РСР
Пентамидин Изетионат (ΙΜ & IV) ЬурйоМед (Козетоп!, 1Ь) РСР лечение
Триметоприм Антибактериальное средство
Триметоприм/сульфа Антибактериальное средство
Пиритрексим Виггоидйз \Уе11соте РСР лечение
Пентамидин Изетионат для Ингаляции Ρΐδοηδ Согрогайоп РСР профилактика
Спирамицин КЬопе-Рои1епс сйаггйеа Криптоспоридия
Интраконазол- К51211 .Гапззеп-Рйагт. Гистоплазмоз; криптококковый менингит
Триметрексат \Уатег-ЬатЬе11 РСР
Даунорубицин ИеХз1аг, Зедииз Саркома Капоши
- 30 027133
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин
Онйо Рйагт. Согр.
Анемия тяжелой степени, ассоциированная с ΑΖΤ терапией
Рекомбинантный Зегопо человеческий самотропный гормон
СПИД-связанное истощение, кахексия
Мегестрол ацетат
Вп81о1-Муег8 ЗдшЬЬ
Лечение анорексии, связанной со СПИД
Тестостерон
Ака, Зтйй Кйпе
СПИД-связанное истощение
Общее энтеральное питание
ΝοπνίοΗ ЕаЮп РНагтасеийсак
Диарея и малабсорбция, связанные со СПИД
Кроме того, соединения по изобретению, предложенные здесь, могут применяться в комбинации с ингибиторами входа ВИЧ. Примеры таких ингибиторов входа ВИЧ обсуждаются в ΏΚϋΘδ ОР ТНЕ ΡϋΤϋΚΕ 1999, 24(12), р. 1355-1362; СЕНН, Уо1. 9, р. 243-246, Ос1. 29, 1999; и ΏΚυΟ ΌΙδΟΟνΕΚΥ ТОИАУ, Уо1. 5, № 5, Мау 2000, р. 183-194 и ΙηΡΐΒΐίοΓδ о£ 1йе епйу о£ Ηΐν ΐηίο йо§1 сеП^, Меап\уе11, №сЬо1аз А.; Ка(1о\у. .Тойп Р. СиггеШ Ортюп ΐη Эгид ^^δсονе^у & Иеуе1ортеп! (2003), 6(4), 451-461. Например, соединения могут быть использованы в комбинации с ингибиторами присоединения, ингибиторами слияния и антагонистами хемокиновых рецепторов, нацеленными либо на ССК5, либо на СХСК4 корецептор. Ингибиторы присоединения ВИЧ также предлагаются в патентах США 7354924 и 2005/0209246.
Следует иметь в виду, что объем комбинаций соединений по данному изобретению с противовирусными препаратами против СПИДа, иммуномодуляторами, противоинфекционными средствами, ингибиторами входа ВИЧ или вакцинами не ограничивается списком в таблице выше, но включает, в принципе, любые комбинации с любой фармацевтической композицией, пригодной для лечения СПИДа. Предпочтительные комбинации представляют собой одновременное или альтернативное лечение соединением по настоящему изобретению и ингибитором протеазы ВИЧ и/или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ. Необязательный четвертый компонент в комбинации представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ, такой как ΑΖΤ, 3ТС, (1(1С или άά1. Предпочтительным ингибитором протеазы ВИЧ является Кеуа1а/0® (активный ингредиент Атазанавир). Обычно доза от 300 до 600 мг вводится один раз в сутки. Она может вводиться совместно с низкой дозой ритонавира (от 50 до 500 мг). Другой предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой Калетра®. Еще одним пригодным ингибитором протеазы ВИЧ является индинавир, который представляет собой сульфатую соль ^(2(К)-гидрокси-1-^)-инданил)-2(К)-фенилметил-4-^)-гидрокси-5-(1-(4-(3пиридил-метил)-2^)-№-(1-бутилкарбоксамидо)пиперазинил))пентанамид этанолят, и синтезируется согласно патенту США 5413999. Индинавир обычно вводится в дозе 800 мг три раза в сутки. Другие предпочтительные ингибиторы протеазы представляют собой нелфинавир и ритонавир. Еще один предпочтительный ингибитор протеазы ВИЧ представляет собой саквинавир, который вводится в дозе 600 или 1200 мг три раза в сутки. Предпочтительные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ включают эфавиренз. Эти комбинации могут иметь неожиданное влияние на ограничение распространения и степень инфицирования ВИЧ. Предпочтительные комбинации включают следующие: (1) индинавир с эфавирензом, и, необязательно, с ΑΖΤ и/или 3ТС и/или άάΐ и/или ИИС; (2) индинавир, и любой из ΑΖΤ, и/или άάΐ, и/или (1с1С, и/или 3ТС, в частности, индинавир и ΑΖΤ и 3ТС; (3) ставудин и 3ТС и/или зидовудин; (4) тенофовира дизопроксила фумарата соль и эмтрицитабин.
В таких комбинациях соединения по настоящему изобретению и другие активные вещества могут вводиться по отдельности или совместно. При этом введение одного элемента может осуществляться до, одновременно или после введения другого вещества (веществ).
Общая химия (способы синтеза)
Настоящее изобретение включает соединения формул ΐ, ΐΐ их фармацевтические композиции и их применение для пациентов, страдающих или восприимчивых к ВИЧ инфекции. Соединения формулы ΐ, ΐΐ также включают их фармацевтически приемлемые соли. Общие способы для построения соединений формул ΐ, ΐΐ и промежуточных соединений, используемых для их синтеза, описаны в следующих схемах (после сокращений).
- 31 027133
Сокращения.
Одно или более следующих сокращений, большинство из которых являются обычными сокращениями, хорошо известными специалистам в данной области, могут быть использованы в описании изобретения и примеров:
Βζ2Ο = бензойный ангидрид;
ТВТи = О-(бензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония тетрафторборат;
НАТи = 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат метаналюминия;
ΌΟΕ = дихлорэтан;
Ό0Μ = дихлорметан;
ΟΌΙ = карбонилдиимидазол;
препаративная ВЭЖХ = препаративная высокоэффективная жидкостная хроматография; г! = комнатная температура;
ΌΙΡΕΑ = диизопропилэтиламин;
ΌΜΑΡ = 4-диметиламинопиридин;
ΌΜ8Ο = диметилсульфоксид;
ТНР = тетрагидрофуран;
ΚΗΜΌ8 = калия бис-(триметилсилил)амид; мин = минута(ы); ч = час(ы);
за!. = насыщенный;
ТЕА = триэтиламин;
ЕЮАс = этилацетат;
ТРА = трифторуксусная кислота;
РСС = пиридиний хлорхромат;
ТЬС = тонкослойная хроматография;
ТРХ’РН = (трифторметилсульфонил)метансульфонамид; диоксан = 1,4-диоксан;
ΡΟ = защитная группа; атм = атмосфера(ы); моль = моль(и); ммоль= миллимоль(и); мг = миллиграмм(ы); мкг = микрограмм(ы); мкл = микролитр(ы); мкм = микрометр(ы); мм = миллиметр(ы);
НОАс = уксусная кислота;
МеОН = метанол;
ΌΜΡ = Ν,Ν-диметилформамид;
ТВАР = тетрабутиламмония фторид;
ТВ1)\18С1 = трет-бутилдиметилсилил хлорид.
Термины С-3 и С-28 относятся к определенным позициям тритерпенового ядра, которые пронумерованы в соответствии с правилами ШРАС (позиции изображены ниже по отношению к иллюстративному тритерпену: бетулину)
Та же нумерация сохраняется по отношению к сериям соединений в схемах и общих описаниях способов.
- 32 027133
Общехимические схемы получения соединений формул I, II.
Соединения формулы I могут быть получены из коммерчески доступной (ЛМпсИ. др.) бетулиновой кислоты посредством химических реакций. описанных в следующих схемах.
Соединения формулы II описаны далее.
Общие схемы реакций представлены следующим образом.
- 33 027133
Соединения формулы I могут быть получены из бетулиновой кислоты, как описано на схеме 1. Перегруппировка Курциуса бетулиновой кислоты может быть выполнена без защиты С-3 гидроксильной группы для получения С-17 изоцианата, который в результате гидролиза кислоты дает С-17 амин. С-17 амин селективно защищают защитной группой амина (т.е. Р-шос, Вос), чтобы затем выполнить окисление С-3 гидроксильной группы до кетона в стандартных условиях (т.е. РСС, реагент Десс-Мартина и т.д.). В случае Вос-защищенных С-17 аминов возможно получить их непосредственно из изоцианата без изоляции С-17 амина, подавлением перегруппировки Курциуса трет-бутанолом вместо воды. Превращение кетона в его трифлат может быть выполнено с помощью способов, известных специалистам в данной области. Защитную группу в аминогруппе затем убирают, чтобы получить С-17 незамещенный амин. Присоединение С-3 фрагмента осуществляется путем сочетания Сузуки трифлата с соответствующей бороновой кислотой или сложным эфиром, как описано выше. В качестве альтернативы, связывание трифлата с соответствующей бороновой кислотой может быть выполнено перед снятием защиты с С-17 амина. После снятия защиты, С-17 аминогруппа затем может быть дополнительно дериватизирована способами, известными специалистам в данной области, такими как алкилирование, восстановительное аминирование, ацилирование и т.д. Некоторые из этих способов описаны в приведенных ниже схемах (схемы 3-7). В некоторых случаях, необходима дополнительная стадия, чтобы раскрыть любую функциональную группу, которая может быть функционализирована защитной группой (т.е. когда Υ представляет собой СООН, он всегда маскируется как соответствующий сложный эфир СООК до этой последней стадии).
- 34 027133
В качестве альтернативы, ключевой промежуточный С-17 первичный амин может быть получен из бетулиновой кислоты, как описано на схеме 2. Карбоновую кислоту, присутствующую в бетулиновой кислоте, защищают подходящей защитной группой. Стандартным окислением (т.е. РСС, реагент ДессМартина) С-3 гидроксильной группы получают С-3 кетон, который затем превращают в трифлат, применяя условия, известные специалистам в данной области. Катализируемой палладием реакцией перекрестного сочетания с производным бороновой кислоты (также может быть использовано сочетание Стилле с использованием станнанов) получают соответствующие С-3-модифицированные производные бетулиновой кислоты. Со С-28 сложного эфира карбоновой кислоты затем избирательно снимают защиту и подвергают условиям перегруппировки Курциуса с получением С-17 первичного амина. Эта реакция может быть проведена в одну стадию или постадийно путем выделения промежуточного изоцианата, как показано на схеме 2.
С-17 первичный амин может быть дополнительно модифицирован с использованием стандартных способов, известных специалистам в данной области. Некоторые примеры показаны на следующих схемах.
С-17 амиды могут быть получены взаимодействием карбоновой кислоты с С-17 первичным амином в присутствии соответствующего связывающего реагента, такого как ΗΆΤϋ, ЭСС, и другие, известные специалистам в данной области, в присутствии основания, такого как основание Хунига, ΤΕΑ и т.д., в подходящем растворителе (ЭСМ, ΤΗΡ, ΌΜΡ и т.д.). Гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты получают бензойную кислоту. В качестве альтернативы, некоторые амиды могут быть получены путем
- 35 027133 обработки С-17 первичного амина соответствующим реагентом хлоридом карбоновой кислоты вместо кислоты. Аналогичным образом, сульфонамины и сульфонамиды могут быть получены из С-17 первичного амина с использованием сульфонилхлорида в качестве сульфонилирующего агента.
С-17 первичный амин может быть обработан альдегидом в условиях восстановительного аминирования (например, ЫаВН(ОАс)3) в присутствии ЫаОАс/АсОН или Τι(ΟΡγ)4 в растворителе, таком как ТНР, 1,4-диоксан, ЭСЕ или ЭСМ) с получением С-17 вторичных аминов.
рующим агентом (К-ЬО), где ЬО представляет собой уходящую группу, такую, но не ограничиваясь ими, как Вг, С1, I, мезилат, тозилат или трифлат, в присутствии основания. В некоторых случаях может потребоваться нагревание. Гидролизом сложного эфира карбоновой кислоты получают продукт бензойной кислоты.
В некоторых случаях, при увеличении продолжительности времени реакции и нагревании реакционной смеси, также может образовываться диалкилированный продукт.
В качестве альтернативы, С-17 амин может быть преобразован в его азиридин путем обработки основанием и 1,2-дизамещенным этаном (где заместители представляют собой уходящие группы, такие как Вг, С1, I, Т8О и т.д.) при нагревании. Далее дециклизацией азиридина с амином получают соответствующий замещенный С-17 амин.
С-17 амин также может быть моноалкилирован 1,2-дизамещенным этаном, как показано на схеме 8. Оставшаяся уходящая группа в боковой цепи может быть замещена амином с получением соответст- 36 027133 вующего С-17 амин-этил-амина.
Заместители К, К' и К могут содержать функциональные группы (например, СООН, СООК, ОН,
ΝΗΚ), которые могут быть дополнительно модифицированы с помощью способов, известных специалистам в данной области. Модификация может быть осуществлена до или после окончательного снятия защиты с карбоновой кислоты и осуществляется в зависимости от природы функциональной группы.
В качестве альтернативы, С-17 вторичный амин может быть дополнительно модифицирован (например, алкилированием, ацилированием, сульфонилированием и т.д.), используя некоторые из способов, описанных выше, или другие стандартные методики, известные специалистам в данной области.
Соединения формулы II могут быть получены с использованием химических методик, описанных выше для соединений формулы I, с одной дополнительной стадией, которая состоит из насыщения двойных связей, как показано на схемах 9 и 10.
В качестве альтернативы, гидрирование олефинов можно регулировать, чтобы сохранить ненасыщенность А-кольца, как показано на схеме 10.
- 37 027133
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют типовые синтезы соединений формул I и II, как описано в общем выше. Эти примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения раскрытия любым способом. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области.
Химия
Типовые способы и анализ выбранных примеров.
Если не указано иное, растворители и реагенты использовались непосредственно такими, какие были получены из коммерческих источников, и реакции проводились в атмосфере азота. Флэшхроматография проводилась на силикагеле марки 60 (размер частиц 0,040-0,063; ЕМ Зс1епсе). Спектры 1Н ЯМР записывали с помощью спектрометра Вгикег ЭКХ-500£ при частоте 500 МГц (или Вгикег АУ 400 МГц, Вгикег ЭРХ-300В или Уапап Оетт1 300 при частоте 300 МГц, как указано). Химические сдвиги были приведены в ррт (миллионных долях) на шкале δ относительно δΤΜδ = 0. Следующие внутренние ссылки использовались для остаточных протонов в следующих растворителях: СЭС13 (δΗ 7.26), СЭ3ОЭ (δΗ 3.30), Лсейс-й4 (Уксусная кислота ά4) (δΗ 11.6, 2.07), ЭМ8От1х или ЭМ5О-О6 СЭС13 (δΗ 2.50 и 8.25) (соотношение 75:25%) и ЭМ8О-О6 (δΗ 2.50). Для описания множества образцов использовались стандартные сокращения: § (синглет), Ъг. § (широкий синглет), ά (дублет), 1 (триплет), ς (квартет), т (мультиплет), Ъ (широкий), арр (кажущийся). Константа связывания (.1) измеряется в герцах. Все данные жидкостной хроматографии (ГС) были получены на жидкостном хроматографе δίπιπίκΐ/ιι ГС-10Л5 с использованием детектора δΡΏ-ЮАУ иУ-У1§ и данных масс-спектрометрии (Μδ), полученных с использованием Мюготазз Р1а1£огт для ЖХ в режиме электрораспыления.
Методы ЖХ/МС.
Метод 1.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 4 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 95% вода, 5% метанол, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% метанол, 10 мМ ацетат аммония
Колонка = РНепошепех Ьипа С18, 5 мкм, 3.0 х 50 мм
Метод 2.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония Растворитель В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 10 мМ ацетат аммония
Колонка = РНепошепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0 х 30 мм
Метод 3.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = Ркепошепех Ьипа С18, 3 мкм, 2.0 х 30 мм
- 38 027133
Метод 4.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 0.8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода, 10% ацетонитрил, 0.1% ТРА
Растворитель В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 0.1% ТРА
Колонка = РЬепотепех ΡΡΓΝΑ С18, 3 мкм, 2.0 х 50 мм Метод 5.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА
Колонка = РЬепотепех ΡΡΓΝΑ С18, 3 мкм, 2.0 х 30 мм Метод 6.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 0.8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% ТРА Колонка = ХЬп4§е РЬепу1, 2.5 мкм, 2.1 х 50 мм
Метод 7.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 2 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 1 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА Колонка 1 = (1) ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΚυΝΑ 2.0 х 30 мм Змкм
Метод 8.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 30, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = 8 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА
Колонка 2 = (2) ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΚυΝΑ 2.0 х 50 мм 3 мкм Метод 9.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 40, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты, удерживание при 100% В Скорость потока = .8 мл/мин
- 39 027133
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА
Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА
Колонка 2 = (2) ΡΗΕΝΟΜΕΝΕΧ-ΡυΝΑ 2.0 х 50 мм Змкм Методы препаративной ВЭЖХ.
Метод 1 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 8 минут, удерживание при 100% В в течение 10 мин
Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 5% АСЫ: 95% вода: 10 мМ ацетат аммония
Растворитель В = 95% АСЫ: 5% вода: 10 мМ ацетат аммония
Колонка = \¥а1егз Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм Метод 2 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20% В до 100% В на протяжении 8 мин, удерживание при 100% В в течение 10 мин Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А= 90% Н2О + 10% МеСЫ + 0.1%ТРА
Растворитель В = 10% Н2О + 90% МеСЫ + 0.1%ТРА
Колонка = \Уа1егз Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 50 мм Метод 3 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты, удерживание при 100% В в течение 15 мин
Скорость потока =50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА
Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1ег8 Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм Метод 4 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) =15, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты, удерживание при 100% В в течение 4 мин
Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА
Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА
Колонка = \¥а!егз 8ипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм Метод 5 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 минут, удерживание при 100% В в течение 5 мин
Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА
Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1ег8 Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм
- 40 027133
Метод 6 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 минут, удерживание при 100% В в течение 10 мин Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% ацетонитрил - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% ацетонитрил - 0.1% ТРА
Колонка = Аа1егз Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм Метод 7 препаративной ВЭЖХ 7.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 минут, удерживание при 100% В в течение 4 мин Скорость потока =50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% метанол - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% метанол - 0.1% ТРА Колонка = Аа1егз Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм
Метод 8 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 25, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 минут, удерживание при 100% В Скорость потока = 40 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% МеСХ - 90% Н2О - 0.1% ТРА
Растворитель В = 90% МеСХ - 10% Н2О - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1егз Зипйге 30 х 100 мм 85 Метод 9 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 80 в течение градиента 20 минут, удерживание при 80% В Скорость потока = 40 мл/мин
Растворитель А = 10% АСХ - 90% Н2О - 0.1% ТРА
Растворитель В = 90% АСХ - 10% Н2О - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1ег8 Зипйге 30 х 100 мм 85 Метод 10 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 20, Конечная концентрация растворителя В (%) = 75 в течение градиента 25 минут, удерживание при 75% В Скорость потока = 40 мл/мин
Растворитель А = 10% АСХ - 90% Н2О - 0.1% ТРА
Растворитель В = 90% АСХ - 10% Н2О - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1ег8 Зипйге 30 х 100 мм 85 Метод 11 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) =10, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 10 минут, удерживание при 100% В в течение 5 мин Скорость потока = 25 мл/мин
Растворитель А =5% АСХ - 95% Н2О -10 мМ ацетат аммония
Растворитель В = 95% АСХ - 5% Н2О - 10 мМ ацетат аммония Колонка = препаративная Х-Ьп4§е ΟΒϋ зЫеШКР18 19х 100 мм 5 мкм
- 41 027133
Метод 12 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) =10, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты Скорость потока = 40 мл/мин Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% ацетонитрил - 90% Н2О (0.1% ТРА)
Растворитель В = 90% ацетонитрил - 10% Н2О (0.1% ТРА)
Колонка = \Уа1егз Зипйге 30 х 100 мм 85 Метод 13 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 0, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 15 минут, удерживание при 100% В в течение 4 мин Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 90% вода - 10% АСХ - 0.1% ТРА Растворитель В = 10% вода - 90% АСХ - 0.1% ТРА
Колонка = \Уа1ег8 Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм Метод 14 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) =15, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 4 минуты, удерживание при 100% В в течение 4 мин Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Парные растворители = вода - МеОН - бикарбонат аммония Растворитель А = 95% вода - 5% МеОН - 10 мМ бикарбонат аммония Растворитель В = 5% вода - 95% МеОН - 10 мМ бикарбонат аммония Колонка = ХЬпй§е Рйепу1 С18, 5 мкм, 30 х 100 мм
Метод 15 препаративной ВЭЖХ.
Начальная концентрация растворителя В (%) = 30, Конечная концентрация растворителя В (%) = 100 в течение градиента 12 минут, удерживание при 100% В в течение 6 мин Скорость потока = 50 мл/мин
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 10% АСХ: 90% вода: 0.1% ТРА Растворитель В = 90% АСХ: 10% вода: 0.1% ТРА Колонка = \Уа1ег8 Зипйге С18, 5 мкм, 30 х 150 мм
- 42 027133
Получение соединений
Получение метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-
5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата
К суспензии бетулиновой кислоты (12 г, 26.3 ммоль) и карбоната калия (7.26 г, 52.6 ммоль) в ΏΜΡ (150 мл) добавляли бензилбромид (3.28 мл, 27.6 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 3.5 ч и затем ее охлаждали до комнатной температуры. При охлаждении твердые вещества начали выпадать в осадок. Смесь разбавляли 200 мл воды и образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрования с получением (1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,95,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 9-гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (13.92 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.39-7.28 (т, 5Н), 5.16-5.06 (т, 2Н), 4.71 (ά, 1=1.83 Гц, 1Η), 4.59 (δ, 1Η), 3.17 (άάά, 1=11.44, 5.65, 5.49 Гц, 1Η), 3.01 (ίά, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Η), 2.27 (άάά, 1=12.36, 3.20, 3.05 Гц, 1Η), 2.21-2.13 (т, 1Η), 1.93-1.81 (т, 2Н), 1.67 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 1.71-0.82 (т, 20Н), 0.79 (δ, 3Н), 0.75 (δ, 3Н), 0.74 (δ, 3Н).
Стадия 2. Получение (1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-бензил 5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата
- 43 027133
К раствору (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,9δ,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-гидрокси-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (7.1 г, 12.98 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли РСС (4.20 г, 19.48 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин смесь становилась глубокого малинового цвета. Смесь дополнительно перемешивали в течение 5.5 ч. Смесь фильтровали через слой целита и силикагеля, который промывали дихлорметаном и затем смесью 1:1 этилацетат:гексаны. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.92 г, выход 98%) в виде белой пены.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.38-7.28 (т, 5Н), 5.17-5.06 (т, 2Н), 4.72 (б, 6=1.83 Гц, 1Н), 4.59 (§, 1Н), 3.01 (1б, 1=10.99, 4.88 Гц, 1Н), 2.51-2.43 (т, 1Н), 2.42-2.34 (т, 1Н), 2.28 (6ί, 1=12.59, 3.17 Гц, 1Н), 2.21 (1б, 1=12.28, 3.51 Гц, 1Н), 1.94-1.82 (т, 3Н), 1.67 (8, 3Н), 1.05 (8, 3Н), 1.01 (8, 3Н), 1.73-0.95 (т, 17Н), 0.94 (8, 3Н), 0.89 (8, 3Н), 0.78 (8, 3Н).
Стадия 3. Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата
Раствор (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (29.0 г, 53.2 ммоль) в ТНР (объем: 200 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли КΗΜ^δ (0.5 М в толуоле) (213 мл, 106 ммоль). Желтый раствор перемешивали при -78°С в течение 25 мин, и раствор 1,1,1-трифтор^-фенил(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (20.92 г, 58.6 ммоль) в ТНР (70 мл) и толуола (30 мл) добавляли через канюлю. Раствор перемешивали при -78°С в течение 3 ч. ТЬС показала, что еще оставался исходный материал. Добавляли дополнительный 1,1,1-трифтор-^фенил-^(трифторметил)сульфонил метансульфонамид (1 г) и смесь перемешивали при -78°С. Через 1 ч перемешивания смесь останавливали водой (300 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x200 мл). Объединенные органические слои высушивали Μ§δΟ4. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (40.0 г, выход 111%) в виде желтого твердого вещества. Продукт КР = 0.57, 5% ЕЮАс в гексанах, визуализирование с помощью окрашивания Ханессиана.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 0.77 (8, 3Н), 0.88 (8, 3Н), 0.91-1.77 (т, 17Н), 0.94 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н), 1.10 (8, 3Н), 1.67 (8, 3Н), 1.81-1.96 (т, 2Н), 2.14 (бб, 1=17.09, 6.71 Гц, 1Н), 2.22 (1б, 1=12.21, 3.36 Гц, 1Н), 2.25-2.31 (т, 1Н), 3.02 (ϊ6, 1=10.99, 4.58 Гц, 1Н), 4.59 (8, 1Н), 4.72 (б, 1=1.53 Гц, 1Н), 5.05-5.12 (т, 1Н), 5.13-5.18 (т, 1Н), 5.54 (бб, 1=6.71, 1.53 Гц, 1Н), 7.29-7.41 (т, 5Н).
Стадия 4. Получение (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата
В круглодонную колбу, содержащую раствор (1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13ЬК)-бензил
- 44 027133
5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-9-(трифторметилсульфонилокси)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (6.21 г, 9.18 ммоль), в диоксане (25 мл) добавляли 2-пропанол (25 мл) и воду (15 мл) с последующим добавлением карбоната натрия моногидрата (3.42 г, 27.5 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (2.478 г, 13.77 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (0.318 г, 0.275 ммоль). Колбу присоединяли к обратному холодильнику, продували Ν2 и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После нагревания смеси в течение 14.5 ч ее охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (75 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x75 мл) и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали МдЗО4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью флэшхроматографии с использованием градиента 0-20% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения, (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (4.16 г, выход 68.4%), в виде белой пены.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.92 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.40-7.29 (т, 5Н), 7.19 (ά, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.28 (άά, 1=6.10, 1.83 Гц, 1Н), 5.19-5.07 (т, 2Н), 4.73 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.04 (ΐά, 1=10.91, 4.73 Гц, 1Н), 2.20-2.32 (т, 2Н), 2.09 (άά, 1=17.24, 6.26 Гц, 1Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н), 1.75-0.87 (т, 17Н), 0.82 (δ, 3Н).
Стадия 5. Получение (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата
К раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-бензил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.82 г, 5.76 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли триэтиламин (1.285 мл, 9.22 ммоль), трет-бутилдиметилсилан (1.912 мл, 11.52 ммоль) и ацетат палладия(П) (0.647 г, 2.88 ммоль). Смесь продували Ν2 и нагревали до 60°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой целита и силикагеля для удаления твердых веществ, которые промывали 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и обрабатывали 20 мл уксусной кислоты, 10 мл ТНГ и 3 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрования и промывали водой с получением (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.62 г, выход 91%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.94 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.28 Гц, 2Н), 5.30 (άά, 1=6.15, 1.63 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н), 4.62 (δ, 1Н), 3.92 (δ, 4Н), 3.08 (ΐά, 1=10.92, 4.27 Гц, 1Н), 2.352.22 (т, 2Н), 2.17-2.06 (т, 1Н), 2.02-1.84 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 6Н), 0.99 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.94 (δ, 6Н), 1.78-0.90 (т, 16Н), 0.32-0.28 (т, 6Н).
Стадия 6. Получение (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты
К раствору (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-трет-бутилдиметилсилил 9-(4- 45 027133 (метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоксилата (3.12 г, 4.54 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли ТВЛТ (75% масс. в воде) (2.375 г, 6.81 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли 1н. НС1 (25 мл) и водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали Ыа2ЗО4, фильтровали и частично концентрировали под пониженным давлением до около 10 мл в объеме. К частично концентрированной смеси добавляли 1н. НС1 (50 мл). Образовавшиеся твердые вещества собирали путем фильтрования и промывали водой. Предполагаемый продукт, (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновую кислоту (2.58 г, выход 99%), выделяли в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 571.47 (М-Н)-, 3.60 мин (метод 1).
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 9.80 (Ьг. δ., 1Н), 7.92 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 7.18 (б, 1=8.24 Гц, 2Н), 5.32-5.26 (т, 1Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.62 (Ьг. δ., 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.07-2.99 (т, 1Н), 2.33-2.21 (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.09, 6.10 Гц, 1Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.01 (Ьг. δ., 3Н), 1.00 (Ьг. δ., 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 6Н), 1.79-0.89 (т, 17Н).
Стадия 7. Получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.
К кашице (1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (10 г, 17.46 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли триэтиламин (4.38 мл, 31.4 ммоль) с последующим добавлением дифенилфосфорилазида (5.82 мл, 26.2 ммоль). Полученную в результате белую кашицу нагревали до 100°С. Через 5 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры и затем разбавляли ЕЮЛс и промывали 1н. ЫаОН (2x70 мл). Объединенный водный слой экстрагировали ЕЮЛс (2x150 мл). Объединенный органический слой высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали до кашицы (около 75 мл), которую хранили в холодильнике в течение ночи. Кашицу фильтровали и белый твердый продукт промывали ЕьО. Жидкий фильтрат концентрировали до желтой кашицы, которую фильтровали и промывали Е12О с получением еще белого твердого продукта. Две порции белого твердого вещества объединяли и высушивали под пониженным давлением с получением метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (8.6 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8.0 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 7.2 (2Н, б, 1=8.2 Гц), 5.3 (1Н, б, 1=4.6 Гц), 4.8 (1Н, δ), 4.7 (1Н, δ), 3.9 (3Н, δ), 2.6 (1Н, 1б, 1=10.8, 5.8 Гц), 2.1-2.2 (2Н, т), 1.8-2.0 (4Н, т), 1.7-1.8 (1Н, т), 1.7 (3Н, δ), 1.5-1.7 (5Н, т), 1.4-1.5 (5Н, т), 1.3-1.4 (2Н, т), 1.2-1.3 (2Н, т), 1.1 (3Н, δ), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, Ьг. δ.), 1.0 (3Н, Ьг. δ.).
13С ЯМР (хлороформ-б) δ ррт 14.2, 15.4, 16.2, 19.2, 19.5, 20.8, 21.0, 24.7, 27.4, 29.0, 29.2, 33.3, 36.0, 37.2, 39.0, 39.0, 40.3, 41.5, 41.8, 47.8, 49.0, 49.2, 51.7, 52.6, 66.8, 71.3, 110.2, 121.3, 123.7, 127.6, 128.2, 129.8, 146.0, 148.4, 148.6, 166.9.
Стадия 8. Получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.
- 46 027133
К мутному раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (5.47 г, 9.60 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (19.83 мл, 240 ммоль). Полученную в результате гомогенную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 72 ч реакционную смесь концентрировали досуха с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (4.98 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 544.5 (М+Н)+, 3.26 мин (метод 2).
1Н ЯМР (500 МГц, 1:1 СБСЙ^еОБ) δ ррт 7.9 (2Н, ά, 1=8.5 Гц), 7.3 (1Н, ΐ, 1=7.8 Гц), 7.2 (2Н, ά, 1=8.5 Гц), 7.1 (1Н, ΐ, 1=7.3 Гц), 5.3 (1Н, ά, 1=4.6 Гц), 4.8 (1Н, δ), 4.7 (1Н, Ьг. δ.), 3.9 (2Н, δ), 3.6 (2Н, άΐ, 1=15.6, 6.6 Гц), 3.3 (1Н, άΐ, 1=3.1, 1.6 Гц), 2.6(1Н, ΐά, 1=11.0, 6.1 Гц), 2.1 (1Н, άά, 1=17.1, 6.4 Гц), 2.0 (1Н, ά, 1=13.4 Гц), 1.9-2.0 (1Н, т), 1.8-1.9 (2Н, т), 1.7-1.7 (3Н, т), 1.6-1.7 (3Н, т), 1.5-1.6 (3Н, т), 1.5-1.5 (2Н, т), 1.4 (1Н, Ьг. δ.), 1.3-1.4 (1Н, т), 1.2-1.3 (1Н, т), 1.1-1.2 (2 Н, т), 1.1-1.1 (1Н, т), 1.0 (3Н, δ), 1.0 (3Н, δ), 0.9 (3Н, δ), 0.9 (3Н, δ).
Ключевое промежуточное соединение 1 получали с помощью следующих способов.
Способ 1. Промежуточное соединение 1.
Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола
- 47 027133
К суспензии бетулиновой кислоты (10 г, 21.90 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли триэтиламин (9.16 мл, 65.7 ммоль) и дифенилфосфоразидат (7.08 мл, 32.8 ммоль). Смесь нагревали до появления конденсации. При нагревании все твердые вещества растворились. После нагревания смеси в течение 26 ч, смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли 100 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-15% ЕЮАс в гексанах и 240 г силикагелевой колонки ТНоткоп. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Вторую порцию менее чистого продукта концентрировали и повторно очищали, используя 240 г колонку ТНоткоп и такой же градиент. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли с первой порцией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (7.76 г, 17.10 ммоль, выход 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.75 (к, 1Н), 4.67-4.62 (т, 1Н), 3.20 (άί, 1=11.3, 5.6 Гц, 1Н), 2.55 (ίά, 1=10.9, 5.9 Гц, 1Н), 2.17-2.03 (т, 1Н), 1.92-1.76 (т, 4Н), 1.69 (к, 3Н), 1.06 (к, 3Н), 0.98 (к, 3Н), 0.95 (к, 3Н), 0.85 (к, 3Н), 0.78 (к, 3Н), 1.74-0.66 (т, 20Н).
Стадия 2. Получение (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1
К раствору (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ, 11аК, 11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (7.76 г, 17.10 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли НС1 (37%) (21.07 мл, 257 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане и метаноле и концентрировали два дополнительных раза с получением (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ, 11аК, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1 (7.75 г, 16.7 ммоль, выход 98%) в виде не совсем белой пены. Сырой продукт применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия 3. Получение трет-бутил ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата
К раствору (1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола, НС1 (7.75 г, 16.7 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли воду (25 мл), бикарбонат натрия (4.21 г, 50.2 ммоль) и Вос-ангидрид (5.82 мл, 25.08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем смесь разбавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил ((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,9δ,11аΚ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-9гидрокси-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)карбамата в виде не совсем белой пены.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 4.74 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 4.64-4.62 (т, 1Н), 4.34 (Ьг. к., 1Н), 3.243.18 (т, 1Н), 2.63-2.35 (т, 3Н), 2.06-1.93 (т, 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.46 (к, 9Н), 1.04 (к, 3Н), 0.99 (к, 3Н), 0.98 (к, 3Н), 0.86 (к, 3Н), 0.79 (к, 3Н), 1.77-0.68 (т, 22Н).
- 48 027133
Стадия 4. Получение трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а, 5Ъ,8,8,11апентаметил-9-оксо-1 -(проп-1 -ен-2-ил)икосагидро- 1Н-циклопента[а]хризен-3 а-ил)карбамата
К раствору полученного в результате трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,98,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-9гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)карбамата в дихлорметане (100 мл) добавляли хлорхромат пиридиния (4.69 г, 21.74 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли дополнительный 1.0 г РСС и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целита, который промывали раствором 25% этилацетата в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)5а.5Ъ.8.8.11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в виде светло-желтой пены.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 4.74 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 4.63 (ί, 1=1.7 Гц, 1Н), 4.34 (Ъг. δ., 1Н), 2.652.34 (т, 5Н), 2.05-1.88 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.47 (δ, 9Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 1.76-0.93 (т, 18н).
Стадия 5. Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а.5Ъ.8.8.11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2.3.3а.4.5.5а.5Ъ.6.7.7а.8.11.11а.11Ъ.12.13.13а.13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Раствор полученного в результате трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата в ТНР (100 мл) охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌδ (0.91 М в ТНР) (40.4 мл, 36.8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С, затем добавляли через канюлю раствор 1,1,1-трифторК-фенил-Ы-(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (7.47 г, 20.90 ммоль) в ТНР (100 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч, затем останавливали 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом магния. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток переносили в небольшое количество ОСМ и метанола и образовавшиеся желтые твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат снова концентрировали, обрабатывали метанолом и образовавшиеся твердые вещества снова удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и адсорбировали на силикагеле и затем очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-50% этилацетата в гексанах и 240 г силикагелевую колонку Тботзоп. Фракции, содержащие продукт с удаленной защитой, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением смеси продуктов. Эту смесь повторно очищали с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-10% ЕЮАс в гексанах и 240 г силикагелевую колонку Тботзоп. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((третбутоксикарбонил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (1.31 г, 1.99 ммоль, 11.9% за 3 стадии).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 5.57 (άά, 1=6.7, 1.8 Гц, 1Н), 4.73 (δ, 1Н), 4.62 (δ, 1Н), 4.32 (Ъг. δ., 1Н), 2.64-2.31 (т, 3Н), 2.16 (άά, 1=17.0, 6.8 Гц, 1н), 2.04-1.94 (т, 1Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.45 (δ, 9Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 1.82-0.86 (т, 18Н).
Стадия 6. Получение (1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
- 49 027133
К раствору (1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0.2 г, 0.304 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0.5 мл, 6.49 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали и адсорбировали на силикагеле и очищали, применяя градиент 12100% этилацетата в гексанах и 12 г силикагелевую колонку ТНотзоп. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК, 11аК, 11ЬК, 13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0.109 г, 0.195 ммоль, выход 64.3%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Е) δ 5.57 (ЕЕ, 1=6.8, 1.9 Гц, 1Н), 4.73 (Е, 1=1.6 Гц, 1Н), 4.63-4.60 (т, 1Н), 2.54 (1Е, 1=10.9, 5.3 Гц, 1Н), 2.17 (ЕЕ, 1=17.1, 6.9 Гц, 1Н), 2.08-1.99 (т, 1Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.08 (§, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 1.82-0.91 (т, 20Н).
Способ 2. Промежуточное соединение 1.
Получение (1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Стадия 1. Получение (1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбальдегида
- 50 027133
К суспензии (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(гидроксиметил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола (20 г, 45.2 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и БСМ (300 мл) добавляли молекулярные сита 4 ангстрем (5 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. К смеси затем добавляли ΝΜ(') (15.88 г, 136 ммоль) и ТРАР (0.794 г, 2.259 ммоль). Темно-зеленую смесь перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительные количества ΝΜ(') (2.0 г) и ТРАР (0.08 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целита, который промывали дихлорметаном, затем 25% ЕЮАс в гексанах. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением и очищали с использованием 240 г силикагелевой колонки Тйошзои и градиента 15-20% этилацетата в гексанах. Указанный в заголовке продукт выделяли в виде белой пены (17.6 г, 40.1 ммоль, 89%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.68 (й, 1=1.5 Гц, 1Η), 4.77 (й, 1=2.0 Гц, 1Η), 4.66-4.63 (т, 1Η), 2.89 (1й, 1=11.2, 5.8 Гц, 1Η), 2.56-2.36 (т, 2Η), 2.16-2.03 (т, 2Η), 1.97-1.84 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Η), 1.08 (δ, 3Η), 1.03 (δ, 3Η), 1.00 (δ, 3Η), 0.97 (δ, 3Η), 0.94 (δ, 3Η), 1.83-0.87 (т, 18Η).
Стадия 2. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбальдегида (17.6 г, 36.1 ммоль) в ΐ-ВиОН (100 мл) добавляли 2-метил-2-бутен (40 мл, 476 ммоль). Раствор хлорита натрия (15 г, 133 ммоль) и одноосновного фосфата натрия моногидрата (25 г, 181 ммоль) в воде (200 мл) добавляли по каплям на протяжении 1.25 ч и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 45 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x125 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и высушивали над сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с использованием 300 г силикагелевой колонки ТИсошоп и градиента 10-50% этилацетата в гексанах. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты в виде белой пены (16.4 г, 36.1 ммоль, 100%).
ЖХ/МС: т/е 453.2 (М-Н)-, 2.61 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 10.02 (Ьг. δ., 1Н), 4.75 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 4.64-4.61 (т, 1Н), 3.02 Цй, 1=10.8, 4.8 Гц, 1Н), 2.55-2.36 (т, 3Н), 2.33-2.19 (т, 2Н), 2.08-1.86 (т, 4Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.02 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 1.82-0.90 (т, 15Н).
Стадия 3. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-карбоновой кислоты (16.41 г, 36.1 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл) добавляли триэтиламин (15.09 мл, 108 ммоль) и дифенилфосфоразидат (11.67 мл, 54.2 ммоль). Смесь нагревали до появления конденсации в течение 18.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разделяли на две порции и очищали с использованием градиента 0-15% этилацетата в гексанах и 240 г силикагелевой колонки ТЬотδоη для очи- 51 027133 стки каждой порции. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (10.3 г,
22.80 ммоль, выход 63.2%) в виде не совсем белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.75 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.66-4.63 (т, 1Н), 2.60-2.36 (т, 4Н), 2.172.04 (т, 1Н), 1.69 (з, 3Н), 1.10 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 0.95 (з, 6Н), 2.01-0.71 (т, 20Н).
Стадия 4. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она, НС1
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (10.3 г, 22.80 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) добавляли НС1 (37%) (28.1 мл, 342 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 15.5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под пониженным давлением. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия (150 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 20-60% этилацетата в гексанах с 0.1% триэтиламина, добавленного к смеси. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она, НС1 (5.4 г, 11.68 ммоль, выход 51.2%) в виде желтой пены.
ЖХ/МС: т/е 426.5 (М+Н)+, 1.59 мин (метод 1).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.73 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.60 (άά, 1=2.4, 1.4 Гц, 1Н), 2.58-2.37 (т, 3Н), 2.11-1.98 (т, 1Н), 1.94-1.87 (т, 1Н), 1.69 (ά, 1=0.5 Гц, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н), 1.79-0.91 (т, 20Н).
Стадия 5. Получение трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1 -(проп-1 -ен-2-ил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-3 а-ил)карбамата
К раствору (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9(5ЬН)-она (5.25 г, 12.33 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (24.67 мл, 24.67 ммоль) с последующим добавлением ди-трет-бутил дикарбонат (3.15 мл, 13.57 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли 30 мл метанола, 50 мл дихлорметана и 20 мл воды, чтобы способствовать растворению смеси. После перемешивания в течение 1.5 ч при комнатной температуре, реакция не была завершена, поэтому добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0.3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Снова добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (0.3 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Так как следы исходного материала еще присутствовали, к смеси добавляли ди-третбутил дикарбонат (1 г) и перемешивание продолжали в течение 6 ч, в результате чего ТЬС показала отсутствие исходного материала. Смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл), затем высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с использованием градиента 0-10% этилацетата в гексанах и 240 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата (5.85 г, 11.13 ммоль, выход 90%) в виде белой пены.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.72 (з, 1Н), 4.62 (з, 1Н), 4.33 (Ьг. з., 1Н), 2.64-2.32 (т, 5Н), 2.061.84 (т, 2Н), 1.69 (з, 3Н), 1.45 (з, 9Н), 1.08 (з, 3Н), 1.06 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н), 1.74- 52 027133
0.86 (т, 18Н).
Стадия 6. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната
Колбу, содержащую раствор трет-бутил ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-9-оксо-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)карбамата (1.2 г, 2.282 ммоль) и 1,1,1-трифтор-Х-фенил-Х-(трифторметил)сульфонил метансульфонамида (1.019 г, 2.85 ммоль) в ТНР (20 мл), охлаждали до -78°С. К раствору добавляли ΚΗΜΌ8 (0.91 М в ТНР) (5.52 мл, 5.02 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию затем останавливали насыщенным водным хлоридом аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над сульфатом магния. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Сырой материал очищали с использованием градиента 0-12% этилацетата в гексанах и 80 г силикагелевой колонки Тйотзоп. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а((трет-бутоксикарбонил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфоната (0.9 г, 1.368 ммоль, выход 59.9%) в виде белой пены.
Υ ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 5.57 (άά, 1=6.7, 1.8 Гц, 1Н), 4.73 (з, 1Н), 4.62 (з, 1Н), 4.32 (Ьг. з., 1Н), 2.64-2.31 (т, 3Н), 2.16 (άά, 1=17.0, 6.8 Гц, 1Н), 2.04-1.94 (т, 1Н), 1.70 (з, 3Н), 1.45 (з, 9Н), 1.13 (з, 3Н), 1.06 (з, 3Н), 1.03 (з, 3Н), 0.97 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 1.82-0.86 (т, 18Н).
Стадия 7. Такая же экспериментальная методика описана для стадии 6 в способе 1 выше.
В качестве альтернативы, промежуточное соединение, (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен9(5ЬН)-он, может быть получено из бетулиновой кислоты в соответствии со схемой, представленной ниже:
Стадия 1. Получение (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола. Указанное в заголовке соединение получали, используя те же условия, которые описаны выше в стадии 1, способ 1, применяя бетулиновую кислоту в качестве исходного материала.
Стадия 2. К раствору 24 г сырого (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-изоцианато5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ола в дихлорметане (200 мл) добавляли РСС (11.80 г, 54.8 ммоль) тремя порциями на протяжении 45 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляли дополнительный 1 г РСС и смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой силикагеля и целита и слой промывали раствором 1:1 этилацетат:гексаны. Фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Υ ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 4.76-4.74 (т, 1Н), 4.65-4.63 (т, 1Н), 2.62-2.36 (т, 3Н), 2.16-2.03 (т, 1Н), 1.69 (з, 3Н), 1.10 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 0.96 (з, 6Н), 1.95-0.91 (т, 21Н).
- 53 027133
Получение и очистка (К)- и (З)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата
(Д)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- (5)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2ил)циклогекс-3-енкарбоксилат диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат
Стадия 1. Получение бензил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата.
Из круглодонной колбы, содержащей бензил 4-оксоциклогексанкарбоксилат (6.0 г, 25.8 ммоль) (для получения см. Бюогд. Мей. С’Иет. Бей. 2008, 18, 5107-5110.) и 1,1,1-трифтор-Ы-фенил-Ы((трифторметил)сульфонил)метансульфонамид (10.15 г, 28.4 ммоль), откачивали и снова заполняли азотом три раза. Смесь разбавляли ΤΗΡ (100 мл) и охлаждали до -78°С. К смеси медленно добавляли ΚΗΜΌδ (0.5 М в толуоле) (64.6 мл, 32.3 ммоль) на протяжении 20 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1.5 ч при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением сырого бензил 4(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде светло-красного масла. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 7.42-7.29 (т, 5Η), 5.79-5.76 (т, 1Η), 5.18-5.13 (т, 2Η), 2.70-2.61 (т, 1Η), 2.52-2.34 (т, 4Н), 2.20-2.13 (т, 1Η), 1.99-1.90 (т, 1Η).
Стадия 2. Получение бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилата.
В колбу, содержащую сырой бензил 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)циклогекс-3-енкарбоксилат (9.40 г, 25.8 ммоль), добавляли бис-(пинаколато)диборон (6.88 г, 27.1 ммоль), ацетат калия (6.33 г, 64.5 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен палладий(11) дихлорид (0.637 г, 0.774 ммоль). Смесь вакуумировали и заполняли азотом 3 раза, затем разбавляли 1,4-диоксаном (100 мл) и нагревали до 70°С в течение 21.5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 0-30% этилацетата в гексанах и 300 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4.26 г продукта в виде прозрачного бесцветного масла. Образец разделяли и одну порцию (1.0 г) очищали второй раз с помощью флэш-хроматографии, используя градиент 0-7% ацетона в гексанах. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 0.7 г бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)циклогекс-3-енкарбоксилата в виде прозрачного бесцветного масла. Вторую порцию (2.9 г) очищали с помощью хиральной 8РС (хиральная 8ГС, метод 2) с получением двух разделенных энантиомеров:
энантиомер 1: (К)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат: 0.883 г;
энантиомер 2: (З)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат: 0.932 г.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 7.42-7.32 (т, 5Η), 6.59-6.55 (т, 1Η), 5.15 (δ, 2Η), 2.65-2.58 (т, 1Η), 2.42-2.37 (т, 2Η), 2.34-2.26 (т, 1Η), 2.20-2.03 (т, 2Η), 1.71-1.59 (т, 1Η), 1.28 (δ, 12Η).
Получение (К)-бензил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЪК.,7аК,11аЗ,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н- 54 027133 циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В виалу, содержащую (1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0.65 г, 1.165 ммоль), добавляли фосфорную кислоту, соль калия (0.742 г, 3.50 ммоль), (К)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат (0.8 г, 2.338 ммоль) (энантиомер 1, полученный выше), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметокси-1,1'-бифенил (5-фос) (0.072 г, 0.175 ммоль) и ацетат палладия(11) (0.026 г, 0.117 ммоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (10 мл) и водой (1 мл), продували азотом, затем виалу герметично закрывали и нагревали до 75°С. Через 6 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (5x40 мл). Органические слои высушивали сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-60% этилацетата в гексанах и 40 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (К)-бензил 4((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0.488 г, 0.782 ммоль, выход 67.1%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 624.65 (м+Н)+; 2.18 мин (метод 1).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.40-7.30 (т, 5Н), 5.35 (Ъг. δ., 1Н), 5.18 (άά, 1=6.2, 1.8 Гц, 1Н), 5.14 (§, 2Н), 4.73 (ά, 1=2.0 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 2.65-2.50 (т, 2Н), 2.38-2.30 (т, 2Н), 2.25-1.94 (т, 5Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.86 (δ, 3Н), 1.80-0.83 (т, 23Н).
Получение (5)-бензил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В виалу, содержащую (1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (0.05 г, 0.090 ммоль), добавляли фосфорную кислоту, соль калия (0.057 г, 0.269 ммоль), (5)-бензил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс3-енкарбоксилат (0.062 г, 0.181 ммоль) (энантиомер 2, полученный выше), 2-дициклогексилфосфино2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (5-фос) (5.52 мг, 0.013 ммоль) и ацетат палладия(11) (2.013 мг, 8.96 мкмоль). Смесь разбавляли 1,4-диоксаном (1 мл) и водой (0.1 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 75°С. Через 6 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном и высушивали сульфатом натрия. Осушающее вещество удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-60% этилацетата в гексанах и 12 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением (5)-бензил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0.042 г, 0.067 ммоль, выход 75%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ 7.42-7.31 (т, 5Н), 5.37 (Ъг. δ., 1Н), 5.21-5.17 (т, 1Н), 5.16 (δ, 2Н), 4.75 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 4.62 (δ, 1Н), 2.65-2.52 (т, 2Н), 2.39-2.32 (т, 2Н), 2.22-2.15 (т, 2Н), 2.10-1.96 (т, 3Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 6Н), 0.91 (δ, 3Н), 0.88 (δ, 3Н), 1.82-0.83 (т, 23Н).
- 55 027133
Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-((15,4К)-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1П-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
К раствору метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Пциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ИС1 (100 мг, 0.172 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.120 мл, 0.689 ммоль) в 1)СМ (3 мл) добавляли 2-((15,4К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)уксусную кислоту (40.1 мг, 0.258 ммоль) и 2-(3Н-[1,2,3]триазоло[4,5-в]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат (V) (111 мг, 0.293 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в смеси ΤΗΡ (1 мл) и МеОН (0.5 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя условия 7 ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-((15,4К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,Па,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ΤΡΆ (80.6 мг, выход 58.8%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 681.7 (М+Н)+, 3.65 мин (метод 2).
Стадия 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-((18,4К)-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(2-((15,4К)-2азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (69.6 мг, 0.102 ммоль) в ΤΗΡ (5 мл) добавляли 0.753-молярный раствор ПОЧ^О (17.16 мг, 0.409 ммоль) в Н2О. Реакцию нагревали до 75°С в течение 6.5 ч. Реакцию концентрировали досуха и сырой остаток
- 56 027133 растворяли в смеси ТНР (1.0 мл) и МеОН (0.5 мл), фильтровали и очищали с использованием метода 2
ВЭЖХ и высушивали под вакуумом с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2((18,4К)-2-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, ТРА (51.3 мг, выход 61.1%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 667.6 (М+Н)+, 2.68 мин (метод 2).
1Н ЯМР (500 МГц,1:1 СПС13:МеОП) δ 7.92 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.38 (з, 1Н), 7.20 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. з., 1Н), 4.65 (Ьг. з., 1Н), 4.00-3.84 (т, 2Н), 3.52-3.41 (т, 1н), 2.98 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н), 2.76 (Ьг. з., 1Н), 2.71-2.61 (т, 2Н), 2.36 (άά, 1=7.8, 12.1 Гц, 1Н), 2.13 (άά, 1=6.4, 17.1 Гц, 1Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.94-1.83 (т, 4Н), 1.78 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.74 (Ьг. з., 1Н), 1.72 (з, 3Н), 1.70-1.65 (т, 1н), 1.59-1.31 (т, 12Н), 1.26 (Ьг. з., 1Н), 1.19-1.12 (т, 1Н), 1.10 (з, 3Н), 1.09 (Ьг. з., 1Н), 1.03 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.95 (Ьг.
з., 3Н), 0.94 (Ьг. з., 3Н).
Пример 2.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-ктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (403 мг, 0.694 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.484 мл, 2.78 ммоль), бромуксусную кислоту (106 мг, 0.764 ммоль) и 2-(3Н[1,2,3]триазоло[4,5-в]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоуроний гексафторфосфат^) (317 мг, 0.833 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем реакцию концентрировали и сырой остаток растворяли в ТНР (3.0 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя метод 2 ВЭЖХ, с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (148.9 мг, выход 32.3%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 664.6 (М+Н)+, 2.41 мин (метод 3).
Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 57 027133
2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (95 мг, 0.143 ммоль) в ТНР (2 мл) в реакционной пробирке для микроволнового реактора добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.125 мл, 0.715 ммоль) с последующим добавлением (18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида, гидробромида (98 мг, 0.429 ммоль). Полученную в результате кашицу нагревали до 155°С в микроволнах. Через 5 ч реакционную смесь разбавляли МеОН (1 мл), фильтровали и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя метод препаративной ВЭЖХ 1 с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде белого твердого вещества (65.5 мг, выход 61%) после сушки в вакуумной печи в течение ночи при 50°С.
ЖХ/МС: т/е 731.3 (М+Н)+, 2.88 мин (метод 1).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.92 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 6.93 (δ, 1Н), 5.29 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.80 (δ, 1Н), 4.65 (δ, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.81 (Ьг. δ., 1Н), 3.64 (Ьг. δ., 1Н), 3.59 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.45 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 3.29 (ά, 1=12.7 Гц, 1Н), 3.23 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 3.07 (άά, 1=12.5, 2.9 Гц, 2Н), 2.72-2.58 (т, 2Н), 2.56-2.38 (т, 3Н), 2.11 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 1.92-1.75 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.65 (ά, 1=5.6 Гц, 2Н), 1.59-1.40 (т, 8Н), 1.40-1.20 (т, 4Н), 1.13 (ά, 1=13.0 Гц, 2Н), 1.03 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 168.0, 167.1, 148.9, 148.5, 146.2, 130.0, 128.4, 127.9, 123.9, 110.6,
64.4, 62.2, 61.0, 59.8, 59.4, 54.3, 52.6, 51.9, 49.2, 49.0, 48.0, 42.0, 41.6, 40.5, 38.5, 37.4, 36.2, 35.1, 34.5, 33.2, 29.6, 29.4, 28.7, 27.2, 25.0, 21.3, 21.0, 19.6, 19.1, 16.4, 15.7, 14.4.
Стадия 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2-диоксидо-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (60 мг, 0.082 ммоль) в ТНР (3 мл) и МеОН (1.00 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (6.84 мкл, 0.246 ммоль) в воде (0.50 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С. Через 4 ч реакцию концентрировали досуха. Материал повторно растворяли в смеси ТНР (1.75 мл), МеОН (1 мл) и 1н. НС1 (0.250 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 4 препаративной ВЭЖХ. Объединенные после препаративной ВЭЖХ фракции обрабатывали 1н. НС1 (1 мл), концентрировали и высушивали под пониженным давлением с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, НС1 (50.2 мг, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 717.5 (М+Н)+, 1.88 мин (метод 1).
- 58 027133 1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СБСЦметанол-бд) δ 7.90 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.42 (Ьг. 8., 1Н), 7.18 (б, 1=8.1 Гц,
2Н), 5.27 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. 8., 1Н), 4.63 (Ьг. 8., 1Н), 4.47 (Ьг. 8., 1Н), 4.05 (Ьг. 8., 1Н), 3.68 (Ьг. 8.,
1Н), 3.53-3.45 (т, 1Н), 3.42-3.34 (т, 1Н), 2.84-2.56 (т, 4Н), 2.42-2.32 (т, 1Н), 2.11 (бб, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Н),
2.00-1.74 (т, 4Н), 1.70 (8, 3Н), 1.68-1.64 (т, 1Н), 1.60-1.29 (т, 12Н), 1.24 (Ьг. 8., 1Н), 1.08 (Ьг. 8., 3Н), 1.01 (Ьг. 8., 3Н), 0.99 (Ьг. 8., 3Н), 0.92 (Ьг. 8., 3Н), 0.92 (Ьг. 8., 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СБСЦметанол-бд) δ 209.8, 169.8, 150.0, 149.5, 147.1, 130.8, 129.5, 129.1, 124.7, 111.0, 78.65-78.52, 66.7, 66.6, 65.4, 60.4, 55.7, 53.7, 50.2, 49.9, 47.8, 42.7, 42.5, 41.4, 41.21-41.02, 38.4, 38.2, 37.0, 35.4, 34.3, 30.1, 30.0, 29.4, 28.0, 26.0, 22.1, 21.6, 20.5, 19.5, 17.1, 16.4, 14.9.
Пример 3.
Получение 4-((1К^,5аК,5ЬК,7аК,1^,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((^^)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Стадия 1. К раствору метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-бромацетамидо)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (150 мг, 0.226 ммоль) в ТНР (3 мл) в 5 мл пробирке для микроволнового реактора добавляли ^этил-^изопропилпропан-2-амин (0.197 мл, 1.128 ммоль) и (^^)-2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан, гидробромид (121 мг, 0.451 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в микроволнах в течение 8 ч. Реакцию фильтровали и сырой жидкий фильтрат очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 4 ВЭЖХ, с получением метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,1 ^δ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((^^)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, 2 ТРА (68.7 мг, выход 29.8%) в виде светло-коричневой пены.
ЖХ/МС: т/е 772.4 (М+Н)+, 2.53 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ 7.94 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.54 (Ьг. 8., 2Н), 7.49 (Ьг. 8., 3Н), 7.20 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 6.73 (Ьг. 8., 1Н), 5.30 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. 8., 1Н), 4.65 (8, 1Н), 4.46-4.27 (т, 4Н), 4.09 (Ьг. 8., 2Н), 3.92 (8, 4Н), 3.82-3.76 (т, 1Н), 3.57 (Ьг. 8., 1Н), 3.36 (Ьг. 8., 1Н), 2.58 (б, 1=11.7 Гц, 3Н), 2.442.34 (т, 1Н), 2.11 (бб, 1=17.2, 6.2 Гц, 1Н), 1.89 (б1, 1=6.7, 3.2 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. 8., 2Н), 1.70 (8, 3Н), 1.65 (Ьг.
8., 1Н), 1.58-1.20 (т, 13Н), 1.15-1.05 (т, 2Н), 0.99 (8, 3Н), 0.97 (8, 6Н), 0.94 (Ьг. 8., 3Н), 0.93 (Ьг. 8., 3Н).
Стадия 2. К раствору метил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((1δ,4δ)-5-бензил2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (56 мг, 0.073 ммоль) в ТНР (3 мл) и МеОН (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (8.06 мкл, 0.290 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 6 ч и концентрировали досуха. Материал растворяли в 2 мл ТНР, 2 мл Н2О, 0.5 мл 1н. НС1, и смесь экстрагировали 2x15 мл 1:1 ТНР:ЕЮАс. Объединенный органический слой высушивали над ΜμδΟ4 фильтровали, концентрировали и высушивали с получением 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((1δ,4δ)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 (37.1 мг, выход 61.6%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 758.4 (М+Н)+, 2.40 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СЭС13:метанол-б4) δ 7.90 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.56 (бб, 1=6.5, 3.1 Гц, 2Н), 7.487.41 (т, 3Н), 7.21 (Ьг. 8., 1Н), 7.18 (б, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.27 (б, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.75 (Ьг. 8., 1Н), 4.62 (8, 1Н), 4.46-4.40 (т, 1Н), 4.31 (б, 1=13.2 Гц, 1Н), 4.28 (Ьг. 8., 1Н), 4.13 (Ьг. 8., 1Н), 3.83 (б, 1=15.9 Гц, 1Н), 3.75-3.61 (т, 3Н), 3.37 (б, 1=12.2 Гц, 2Н), 2.58 (бб, 1=9.8, 3.7 Гц, 2Н), 2.52-2.45 (т, 1Н), 2.41-2.31 (т, 2Н), 2.10 (бб, 1=17.0, 6.2 Гц, 1Н), 1.95-1.82 (т, 1Н), 1.75 (б, 1=11.0 Гц, 2Н), 1.69 (8, 3Н), 1.67-1.62 (т, 1Н), 1.51-1.38 (т, 8Н), 1.37-1.28 (т, 3Н), 1.27-1.20 (т, 3Н), 1.16-1.06 (т, 2Н), 1.00 (8, 3Н), 1.00 (8, 3Н), 0.97 (8, 3Н), 0.92 (Ьг.
8., 3Н), 0.91 (Ьг. 8., 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СЭС13:метанол-б4) δ 169.8, 167.3, 150.0, 149.5, 147.1, 131.3, 130.9, 130.8,
130.4, 130.2, 129.4, 129.0, 124.7, 110.9, 78.56-78.52, 66.3, 64.1, 63.5, 57.3, 56.3, 53.6, 50.1, 49.9, 47.9, 42.7,
42.4, 41.3, 38.6, 38.2, 37.0, 35.3, 34.2, 33.5, 30.8, 30.3, 30.1, 29.9, 29.4, 28.0, 26.0, 22.0, 21.6, 20.4, 19.6, 17.0,
- 59 027133
16.3, 14.9.
Пример 4.
Получение 4-((15,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору 4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (15 мг, 0.021 ммоль) в смеси ТНР (4 мл) и МеОН (1 мл) в атмосфере Ν2 (газообразный) добавляли гидроксид палладия на угле (3.67 мг, 5.23 мкмоль). Реакционную смесь продували Н2 (газообразный) и перемешивали в атмосфере Н2 (газообразный). Через 6 ч реакционную смесь фильтровали и промывали □СМ и концентрировали с получением коричневого твердого вещества. Материал затем пропускали через силикагелевую колонку (3 г), элюировали 90:10 ОСМ:МеОН, концентрировали и высушивали с получением 4-((15,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)ацетамидо)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (11.5 мг, выход 76%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 719.3 (М+Н)+, 2.61 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол-Е4) δ 7.90 (Е, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.30-7.21 (т, 1Н), 7.18 (Е, 1=7.3 Гц, 2Н), 5.28 (Е, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.09 (Ьг. δ., 1Н), 3.77 (Ьг. δ., 1Н), 3.65 (Е, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.59 (Е, 1=12.7 Гц, 4Н), 2.32 (Е, 1=11.2 Гц, 1Н), 2.13 (ЕЕ, 1=17.0, 5.7 Гц, 1Н), 1.97-1.82 (т, 3Н), 1.78-1.67 (т, 3Н), 1.60-1.42 (т, 12Н), 1.39 (Ьг. δ., 1Н), 1.24 (Ьг. δ., 4Н), 1.13 (Ьг. δ., 1Н), 1.07 (Ьг. δ., 3Н), 1.00 (Ьг. δ., 6Н), 0.92 (Ьг. δ., 6Н), 0.88 (Е, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.78 (Е, 1=6.4 Гц, 3Н).
Примеры 5 и 6.
Получение 4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и 4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной
Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2,2- 60 027133 диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата, ΤΡΑ и метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2,2-диоксидо-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата, ΤΡΑ
К кашице метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (0.350 г, 0.603 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) в 75 мл колбе под средним избыточным давлением добавляли фосфорную кислоту, соль калия (0.563 г, 2.65 ммоль), ΚΙ (0.270 г, 1.629 ммоль) с последующим добавлением раствора (Щ^)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (0.152 г, 0.724 ммоль) (полученного как описано выше) в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь продували Ν2 (газообразный) и нагревали до 120°С в течение 24 ч. Реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Твердое вещество удаляли фильтрованием и промывали ЭСМ. Жидкий фильтрат концентрировали до белой пасты. Сырой материал растворяли в смеси ΤΗΡ/МеΟΗ и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 3 препаративной ВЭЖХ, с получением смеси метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2((Щ^)-2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ΤΡΑ и метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2((Щ^)-2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ΤΡΑ (0.125 г, выход 24.94%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 717.3 (М+Н)+, 2.37 мин, ЖХ/МС: т/е 761.3 (М+Н)+, 2.37 мин (метод 3).
Материал сразу использовали на следующей стадии.
Стадия 2. Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2,2-диоксидо-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2НС1 и 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1
К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2,2-диоксидо-2-тиа5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ΤΡΑ и метил 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1^,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((Щ^)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, ΤΡΑ (122 мг, 0.170 ммоль) в Τ^ (5 мл) и МеОН (2 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (0.014 мл, 0.510 ммоль) в воде (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 75°С в течение 8 ч. Смесь затем концентрировали досуха. Материал повторно растворяли в Τ^ (1.75 мл), МеОН (1 мл), 0.250 мл 1н. НС1
- 61 027133 и очищали с использованием метода 1 препаративной ВЭЖХ. Объединенные ВЭЖХ фракции концентрировали и материал растворяли в смеси ТНР (2 мл) и Н2О (2 мл) и экстрагировали смесью 1:1 ТНР:ЕЮАс (2x20 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§δО4, фильтровали и концентрировали. Сырую смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, используя ВЭЖХ метод 1. Объединенные ВЭЖХ фракции для каждого пика обрабатывали 1н. НС1, концентрировали и высушивали под вакуумом с получением 4((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ, 11а§,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-((2-(( 1 δ,4δ)-2,2-диоксидо-2-тиа-5 азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 (20.5 мг, выход 15.0%) и 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬЕ,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18,48)2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)(2-гидроксиэтил)амино)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 (36.9 мг, выход 26.7%), обе в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 703.6 (М+Н)+, 1.84 мин (метод 2).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОС13:метанолк4) δ 7.90 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 6.93 (к, 1Н),
5.28 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.85 (Ьг. к., 1Н), 4.15 (Ьг. к., 1Н), 3.69 (Ьг. к., 1Н), 3.40 (Ьг. к., 2Н), 3.25 (Ьг. к., 2Н), 3.07 (ά, 1=13.0 Гц, 3Н), 2.60 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.45 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 2.22 (к, 1Н), 2.12 (άά, 1=17.0, 6.2 Гц, 2Н), 2.06-1.95 (т, 2Н), 1.92-1.77 (т, 2Н), 1.73 (к, 3Н), 1.66-1.43 (т, 10Н), 1.41-1.37 (т, 6Н), 1.24 (Ьг. к., 2Н), 1.15 (Ьг. к., 4Н), 1.09 (к, 3Н), 1.01 (к, 3Н), 0.94 (Ьг. к., 3Н), 0.93 (Ьг. к., 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СОС13:метанолк4) δ 169.8, 149.4 148.2, 147.1, 137.8, 130.8, 129.5, 129.2, 126.0, 124.6, 112.2, 61.5, 53.8, 53.6, 50.0, 49.4, 46.2, 42.9, 42.4, 41.6, 38.2, 38.1, 37.0, 35.0, 34.4, 33.1, 30.8, 30.0, 28.9, 27.8, 26.9, 25.9, 21.8, 21.6, 21.5, 20.5, 19.6, 17.1, 16.8, 14.9.
ЖХ/МС: т/е 747.3 (М+Н)+, 2.22 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОС13:метанолк4) δ 7.90 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.71 (к, 1Н), 4.59 (Ьг. к., 1Н), 4.33-4.22 (т, 2Н), 4.11-3.95 (т, 1Н), 3.81 (Ьг. к., 1Н), 3.61 (άά, 1=11.1, 3.8 Гц, 1Н), 3.28-3.13 (т, 2Н), 2.94-2.74 (т, 2Н), 2.69-2.55 (т, 2Н), 2.43 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 2.11 (άά, 1=17.2, 6.5 Гц, 1Н), 1.98-1.77 (т, 4Н), 1.72 (Ьг. к., 2Н), 1.69 (к, 3Н), 1.64 (Ьг. к., 2Н), 1.63-1.51 (т, 3Н), 1.49 (Ьг. к., 2Н), 1.43 (ά, 1=11.7 Гц, 2Н), 1.40-1.29 (т, 3Н), 1.28-1.22 (т, 2Н), 1.18 (άά, 1=12.7, 10.0 Гц, 2Н), 1.11 (Ьг. к., 3Н), 1.10-1.06 (т, 1Н), 1.01 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.94 (к, 3Н), 0.93 (к, 3Н).
Получение (к>)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5-азабицикло|2.2.1|гептан 2,2-диоксида
Стадия 1. Получение (1δ,4δ)-бензил 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата
Н (2δ,4Κ)-Бензил 4-(тосилокси)-2-((тосилокси)метил)пирролидин-1-карбоксилат (10 г, 17.87 ммоль) и сульфид натрия (1.125 мл, 26.8 ммоль) объединяли в ^МδО (80 мл) в 150 мл колбе под средним избыточным давлением. Реакционную смесь продували Ν2 (газообразный) и полученную в результате кашицу нагревали до 110°С в атмосфере Ν2 (газообразный). Реакция немедленно становилась глубокого синего цвета. Через 17 ч полученную в результате черную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1:1 ЕЮАс:Е12О (150 мл) и промывали Н2О (100 мл). Водный слой экстрагировали 1:1 ЕЮАс:Е12О (100 мл). Объединенный органический слой промывали 1н. НС1 (100 мл), насыщенным солевым раствором, высушивали над М§δО4, фильтровали и концентрировали с получением темно-красного вязкого масла. Сырой материал загружали на силикагелевую колонку (60 г) и элюировали смесью 3:1 гексан:ЕЮАс с получением (1δ,4δ)-бензил 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (2.7 г, выход 61%) в виде красного вязкого масла.
ЖХ/МС: т/е 250.0 (М+Н)+, 2.22 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.39-7.31 (т, 5Н), 5.18-5.06 (т, 2Н), 4.79-4.65 (т, 1Н), 3.64 (ά,
- 62 027133
1=7.8 Гц, 2Н), 3.59 (Ьг. δ., 1Н), 3.22-3.04 (т, 1Н), 3.04-2.96 (т, 1Н), 2.16 (ί, 1=10.0Гц, 1Н), 1.88 (б, 1=10.3
Гц, 1Н).
Стадия 2. Получение (18,48)-бензил 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат 2,2-диоксида
К раствору (18,48)-бензил 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилата (2.7 г, 10.83 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли т-хлорпербензойную кислоту (4.67 г, 27.1 ммоль) порциями для контроля за выделением газа. Реакцию была слегка экзотермической на ощупь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию медленно останавливали 10% Ыа2§О3 (50 мл). Водный слой экстрагировали ЭСМ (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали 10% ЫаНСО3, Н2О (25 мл), насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали до коричневого вязкого масла. Материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (§Ю2, 90 г), элюировали смесью 1:2 гексан:ЕЮЛс с получением (18,48)-бензил 2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат 2,2-диоксида (1.52 г, выход 49.9%) в виде белой пены.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.36-7.19 (т, 5Н), 5.15-4.99 (т, 2Н), 4.69-4.51 (т, 1Н), 3.99-3.89 (т, 1Н), 3.57 (Ьг. δ., 1Н), 3.50-3.40 (т, 1Н), 3.24-3.05 (т, 1Н), 3.04-2.94 (т, 1Н), 2.43 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.30-2.17 (т, 1Н).
Стадия 3. Получение (18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида, гидробромида
(18,48)-Бензил 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-карбоксилат 2,2-диоксид (1.4 г, 4.98 ммоль) обрабатывали гидробромноватой кислотой (33% в уксусной кислоте) (20 мл, 116 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 18 ч белый осадок фильтровали, промывали ледяной уксусной кислотой (5 мл) и высушивали под пониженным давлением с получением (18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида, гидробромида (1.01 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
'И ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-бб) δ 9.49 (Ьг. δ., 2Н), 4.60 (Ьг. δ., 1Н), 4.15 (Ьг. δ., 1Н), 3.67-3.51 (т, 2Н), 3.49-3.32 (т, 2Н), 2.34 (б, 1=13.2 Гц, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, ЭМЗО-бб) δ 57.7, 56.7, 55.3, 44.2,33.5.
Стадия 4. Получение (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида
К раствору (18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида, гидробромида (0.5 г, 2.192 ммоль) в ЭМР (25 мл) добавляли карбонат калия (0.397 мл, 6.58 ммоль) с последующим добавлением 1-бром-2хлорэтана (0.927 мл, 10.96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 ч реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали ЕЮЛс (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали до светло-коричневого вязкого масла. Сырой материал загружали на силикагелевую колонку, элюировали смесью 1:2 гексан:ЕЮЛс с получением (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (150 мг, выход 32.6%) в виде прозрачного стеклообразного материала.
ЖХ/МС: т/е 210.0 (М+Н)+, 0.240 мин (метод 3).
Пример 7.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
- 63 027133
Стадия 1. Получение (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана
Н
Твердую смесь (18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана, НС1 (0.5 г, 3.69 ммоль) и карбоната цезия (4.25 г, 12.91 ммоль) высушивали в вакуумной печи при 50°С в течение 20 мин и колбу снова заполняли Ν2 (газообразный). К смеси добавляли ТНГ (45 мл) с последующим добавлением 1-бром-2-хлорэтана (0.936 мл, 11.06 ммоль). Полученную в результате кашицу перемешивали при 50°С в течение 19 ч. Затем, избыток карбоната цезия отфильтровывали и промывали ЕЮАс (2x25 мл). Жидкий фильтрат концентрировали и светло-желтое сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (δΐθ2, 25 г, элюируя 95:5 ОСМ:МеОН) и быстро высушивали под пониженным давлением с получением (18,48)-5(2-хлорэтил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (129 мг, выход 19.48%) в виде прозрачного вязкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.33 (δ, 1Н), 3.93 (ά, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.57 (άά, 1=8.1, 1.7 Гц, 1Н), 3.46 (ά, 1=6.8 Гц, 3Н), 2.92 (άά, 1=10.1, 1.6 Гц, 1Н), 2.90-2.79 (т, 2Н), 2.50 (άά, 1=9.8, 1.0 Гц, 1Н), 1.79 (άά, 1=9.8, 2.0 Гц, 1Н), 1.71-1.63 (т, 1Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 76.6, 69.1, 61.8, 61.0, 55.5, 42.8, 35.6.
Стадия 2. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 и метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата,
НС1
Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а, 11Ь, 12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (434 мг, 0.798 ммоль), иодид калия (530 мг, 3.19 ммоль) и фосфат калия (847 мг, 3.99 ммоль) помещали в 75 мл колбу под средним избыточным давлением, измельчали, высушивали в 50°С вакуумной печи в течение 30 мин и снова заполняли Ν2 (газообразный). Твердую смесь заливали раствором
- 64 027133 (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептана (129 мг, 0.798 ммоль) в МеСN (10 мл) и нагревали до 120°С. Через 48 ч реакцию оставляли охлаждаться до комнатной температуры, обрабатывали Н2О (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Не совсем белое твердое вещество фильтровали и промывали Н2О (10 мл). Сырой продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя метод 5 ВЭЖХ, с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 (35.6 мг, 0.048 ммоль, выход 6.1%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 ХЛОРОФОРМ-й:метанол-й4) δ 7.91 (й, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.19 (й, 1=8.1 Гц, 2Н),
5.29 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.87 (δ, 1Н), 4.74-4.64 (т, 4Н), 4.49 (Ьг. δ., 1Н), 4.30 (Ьг. δ., 1Н), 3.84 (й, 1=9.8 Гц, 2Н), 3.48 (Ьг. δ., 2Н), 2.85 (Ьг. δ., 1Н), 2.30 (Ьг. δ., 1Н), 2.24-1.97 (т, 7Н), 1.88 (й, 1=13.7 Гц, 1Н), 1.81-1.76 (т, 1Н), 1.74 (δ, 3Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.65 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 1.62-1.46 (т, 7Н), 1.45-1.35 (т, 3Н), 1.27 (й, 1=9.0 Гц, 2Н), 1.23 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.95 (δ, 3Н), 0.94 (Ьг. δ., 3н).
ЖХ/МС: т/е 669.6 (М+Н)+, 2.40 мин (метод 3).
Пример 8.
Получение 4-((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-1-изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты (12 мг, 0.018 ммоль) в смеси ТНР (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли гидроксид палладия(11) (6.43 мг, 9.16 мкмоль). Реакционную смесь продували Н2 (газообразный) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (газообразный) в течение 18 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и промывали ОСМ. Фильтрат концентрировали и высушивали с получением 4((18,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)этил)амино)-1 -изопропил-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 НС1 (11 мг, выход 76%) в виде белой пены.
ЖХ/МС: т/е 657.6 (М+Н)+, 2.30 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СЭС13:метанол-й4) δ 7.91 (й, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.19 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (й, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.36 (ΐ, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.26 (ΐ, 1=6.4 Гц, 1Н), 3.79 (ййй, 1=19.0, 9.1, 4.4 Гц, 2Н), 3.68-3.60 (т, 1Н), 3.12-3.06 (т, 1Н), 2.87 (δ, 1Н), 2.54-2.47 (т, 1Н), 2.26 (йй, 1=16.4, 8.6 Гц, 1Н), 2.15 (йй, 1=16.8, 6.0 Гц, 2Н), 2.01 (й, 1=5.4 Гц, 3Н), 1.89-1.85 (т, 1Н), 1.84-1.67 (т, 7Н), 1.63-1.53 (т, 5н), 1.50-1.43 (т, 3Н), 1.421.36 (т, 2Н), 1.31-1.23 (т, 4Н), 1.21 (Ьг. δ., 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.94 (Ьг. δ., 3Н), 0.93 (Ьг. δ., 3Н), 0.92 (Ьг. δ., 3Н), 0.83 (й, 1=6.8 Гц, 3Н).
Пример 9.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
- 65 027133
Стадия 1. Получение (18,48)-2-бензил-5-(2-хлорэтил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]
Твердую смесь (18,48)-2-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана, 2НВг (0.973 г, 2.78 ммоль) и карбоната цезия (3.20 г, 9.73 ммоль) высушивали в вакуумной печи в течение 15 мин и колбу заполняли Ν2 (газообразный). К смеси добавляли ТНР (50 мл) с последующим добавлением 1-бром-2-хлорэтана (0.705 мл, 8.34 ммоль). Полученную в результате мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и затем нагревали при 52°С в течение 26 ч. Реакционную смесь фильтровали и образовавшееся твердое вещество промывали ЕЮАс. Жидкий фильтрат концентрировали до прозрачного вязкого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 40 г картридж, элюируя 95:5 ЭСМ:МеОН), высушивали под пониженным давлением с получением (18,48)-2-бензил-5-(2-хлорэтил)2,5-диазабицикло[2.2.1]гептана (275 мг, выход 35.5%) в виде прозрачного вязкого масла.
ЖХ/МС: т/е 251.1 (М+Н)+, 0.45 мин (метод 3).
Ί I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.40-7.29 (т, 4Н), 7.28-7.20 (т, 1Н), 3.82-3.65 (т, 2Н), 3.58-3.50 (т, 2Н), 3.41-3.28 (т, 2Н), 3.03-2.92 (т, 1Н), 2.90-2.77 (т, 4Н), 2.68 (άά, 1=10.0, 2.4 Гц, 1Н), 1.84-1.69 (т, 2Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 139.6, 128.4, 128.2, 126.8, 62.8, 61.4, 58.3, 57.1, 56.2, 56.0, 43.1,
34.1.
Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5-бензил2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат, НС1 (579 мг, 0.998 ммоль), фосфорную кислоту, калиевую соль (1059 мг, 4.99 ммоль) и иодид
- 66 027133 калия (0.212 мл, 3.99 ммоль) объединяли в 75 мл пробирке под средним избыточным давлением. Твердую смесь высушивали под вакуумом при 50°С в течение 10 мин, затем помещали в атмосферу Ν2 (газообразный). Твердую смесь обрабатывали раствором (18,48)-2-бензил-5-(2-хлорэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептана (250 мг, 0.998 ммоль) в ΜеСN (10 мл). Полученную в результате кашицу нагревали до 120°С в течение 19 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали Н2О (15 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Образовавшееся коричневое твердое вещество измельчали, фильтровали, промывали Н2О (15 мл) и сохраняли для анализа. Жидкий фильтрат экстрагировали 3x25 мл ОСМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§8О4, фильтровали и концентрировали. ЖХ/МС показала, что коричневое твердое вещество (1 г) является смесью продукта и исходного материала. Жидким фильтрованием получали около 100 мг продукта и исходного материала. 50 мг сырого материала очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ, с получением 23 мг метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, бис-ТРА соль, в виде белого твердого вещества, которую использовали для определения характеристик. Остаток коричневого твердого вещества, полученного выше, очищали с помощью колоночной хроматографии (δΐθ2, 90 г картридж) и элюировали 95:5 ОСМ:МеОН для удаления исходного материала и затем элюировали 90:10 ОСМ:МеОН с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2((18,48)-5-бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь, 12,13,13а, 13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (172 мг, 0.206 ммоль, выход 57.2% на основании удаления исходного материала) в виде светло-желтого масла.
ЖХ/МС: т/е 758.7 (М+Н)+, 2.30 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.94 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.53-7.42 (т, 5Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н),
5.30 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.77 (з, 1Н), 4.68 (з, 1Н), 4.30-4.18 (т, 2Н), 4.14-4.04 (т, 2Н), 3.91 (з, 3Н), 3.35-3.08 (т, 4Н), 3.08-2.84 (т, 3Н), 2.78 (Ьг. з., 1Н), 2.24-2.05 (т, 4Н), 1.98-1.87 (т, 4Н), 1.70 (з, 3Н), 1.65 (Ьг. з., 2Н), 1.59-1.41 (т, 7Н), 1.40-1.31 (т, 4Н), 1.24 (άά, 1=11.5, 6.6 Гц, 2Н), 1.14 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н), 0.93 (з, 6Н).
Стадия 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5-бензил-2,5 диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, 2 ТРА (22 мг, 0.022 ммоль) в смеси ТНР (1 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (4.68 мг, 0.112 ммоль) в воде (0.5 мл). Полученную в результате смесь нагревали до 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением белой пасты. Сырой продукт растворяли в смеси ТНР (0.5 мл), МеОН (0.4 мл) и 1н. НС1 (0.1 мл) и очищали с использованием метода 6 ВЭЖХ. Объединенную фракцию ВЭЖХ обрабатывали 1 мл 1.0н. НС1, концентрировали и высушивали под пониженным давлением с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-5бензил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 3 НС1 (8 мг, выход 38.7%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 744.7 (М+Н)+, 2.18 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол^4) δ 7.91 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.57 (άά, 1=6.5, 2.8 Гц, 2Н), 7.487.41 (т, 3Н), 7.18 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.81 (з, 1Н), 4.38-4.23 (т, 2Н), 4.08 (Ьг. з., 1Н), 3.93 (з, 1Н), 3.77-3.65 (т, 1Н), 3.22-3.10 (т, 5Н), 3.08-2.83 (т, 3Н), 2.31 (ά, >11.5Гц, 1Н), 2.18-2.07 (т, 3Н), 2.06-1.94 (т, 3Н), 1.88-1.75 (т, 2Н), 1.72 (з, 3Н), 1.68 (ά, 1=5.4 Гц, 1Н), 1.63-1.49 (т, 6Н), 1.48-1.33 (т, 6Н), 1.26 (ά, 1=12.5 Гц, 2Н), 1.13 (з, 3Н), 1.08 (з, 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.99-0.96 (т, 1Н), 0.94 (Ьг. з., 3Н), 0.93 (Ьг. з., 3Н).
- 67 027133
Пример 10.
Получение 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК, 13аК, 13ЪК)-3а-((2-((15,45)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К раствору 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((15,45)-5-бензил-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 3 11С1 (6 мг, 7.03 мкмоль) в смеси ΤΗΡ (1 мл) и МеОН (1 мл) добавляли гидроксид палладия(П) (4.94 мг, 7.03 мкмоль). Реакционную смесь продували Н2 (газообразный) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 (газообразный) в течение 16 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и промывали (ОСМ и жидкий фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ. ВЭЖХ фракцию продукта обрабатывали 1н. 11С1 (0.5 мл), концентрировали и высушивали под вакуумом с получением 4((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК, 11а5,1 1Ък, 13аК, 13ЪК)-3а-((2-((15,45)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 3 11С1 (2.5 мг, выход 42.9%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 654.6 (М+Н)+, 2.15 мин (метод 3).
2Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СНС13:метанол-й4) δ 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.6 Гц, 1Η), 4.85 (§, 1Η), 4.74 (Ъг. 1Η), 4.40 (Ъг. 1Η), 3.84-3.65 (т, 1Η), 3.50 (ά, 1=17.1 Гц, 2Η), 3.413.34 (т, 2Η), 3.28-3.22 (т, 1Η), 2.93 (Ъг. 1Η), 2.35 (Ъг. 1Η), 2.24-2.08 (т, 4Η), 2.07-1.98 (т, 2Η), 1.981.79 (т, 3Η), 1.73 (§, 4Η), 1.69 (Ъг. 1Η), 1.66-1.34 (т, 12Η), 1.26 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 1.18 (§, 3Η), 1.14 (Ъг. 1Η), 1.09 (§, 3Η), 1.02 (§, 3Η), 0.94 (§, 3Η), 0.93 (Ъг. 3Η).
Пример 11.
Получение 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((15,45)5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
- 68 027133
(18,48)-Трет-бутил 2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (525 мг, 2.65 ммоль) и фосфат калия (1686 мг, 7.94 ммоль) объединяли в 75 мл колбе под средним избыточным давлением, продували в 50°С вакуумной печи в течение 10 мин и помещали в атмосферу Ν2 (газообразный). Добавляли ТНР (30 мл) с последующим добавлением 1-бром-2-хлорэтана (1.124 мл, 13.24 ммоль) и смесь нагревали до 55°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали еще 1-бром-2хлорэтаном (0.043 мл, 0.517 ммоль) и снова нагревали до 55°С в течение 68 ч. Реакцию фильтровали и промывали ОСМ. Жидкий фильтрат концентрировали до вязкого коричневого масла, которое очищали с помощью колоночной хроматографии (8ίΘ2, 40 г картридж, элюируя 95:5 ЭСМ:МеОН). высушивали под вакуумом с перемешиванием с получением (18,48)-трет-бутил 5-(2-хлорэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (465 мг, 1.783 ммоль, выход 67.3%) в виде вязкого светлокоричневого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.37 (з, 1Н), 4.36 (Ьг. з., 1Н), 4.24 (Ьг. з., 1Н), 3.44 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.17 (1, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.08-2.94 (т, 1Н), 2.93-2.85 (т, 2Н), 2.67 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.53 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.82 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.71 (άά, 1=15.9, 9.8 Гц, 1Н), 1.46 (з, 9Н).
Стадия 2. Получение (18,48)-трет-бутил 5-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-2,5 -диазабицикло [2.2.1] гептан-2-карбоксилата
- 69 027133
Метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоат (500 мг, 0.919 ммоль), фосфат калия (683 мг, 3.22 ммоль) и иодид калия (458 мг, 2.76 ммоль) объединяли в 100 мл колбе под средним избыточным давлением, продували в 50°С вакуумной печи в течение 30 мин и помещали в атмосферу Ν2 (газообразный). К твердому веществу добавляли ЭМЗО (5 мл) с последующим добавлением раствора (13,43)-трет-бутил 5-(2-хлорэтил)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (455 мг, 1.745 ммоль) в ЭМЗО (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение ночи. Образовавшиеся твердые частицы удаляли фильтрованием и промывали ЭСМ. Жидкий фильтрат концентрировали (при 60°С) с получением темно-коричневого вязкого масла. Небольшое количество сырого материала подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ для определения характеристик. Остаток сырого материала очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (ЗЮ2, 80 г картридж, элюируя 97:3 ОСМ:МеОН) с получением 419 мг смеси (13,43)-трет-бутил 5-(2-(((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата и метил 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
В качестве альтернативы, (13,43)-трет-бутил 5-(2-(((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-9(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат может быть получен в две стадии из метил
4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата, как описано ниже:
Стадия а. Получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата.
К твердой смеси метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11аЗ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, НС1 (500 мг, 0.862 ммоль) и фосфата калия (914 мг, 4.31 ммоль) добавляли ацетонитрил (25 мл) с последующим добавлением 1-бром-2-хлорэтана (0.717 мл, 8.62 ммоль).
- 70 027133
Реакционную смесь нагревали до 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и твердое вещество удаляли с помощью вакуумного фильтрования и промывали ОСМ (2x25 мл). Жидкий фильтрат концентрировали с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата (486 мг, выход 99%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 570.5 (М+Н)+, 2.38 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.93 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.34-5.25 (т, 1Н), 4.78 (Ьг. δ., 1Н), 4.62 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 2.74-2.55 (т, 2Н), 2.18-2.01 (т, 2Н), 1.81 (ά, 1=11.7 Гц, 1Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.62-1.34 (т, 18Н), 1.26-1.21 (т, 1Н), 1.15 (Ьг. δ., 2Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.00 (Ьг. δ., 3Н), 0.99 (Ьг. δ., 3Н), 0.94 (δ, 6Н).
Стадия Ь. Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (82 мг, 0.144 ммоль) и (18,48)-трет-бутил 2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилат (86 мг, 0.432 ммоль) объединяли в одной мензурке, с последующим добавлением ТНГ (1 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.175 мл, 1.007 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 14 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и сырой материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя метод 7 ВЭЖХ, с получением (18,48)-трет-бутил 5-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2карбоксилата, 2 ТГА (51.9 мг, выход 36.2%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 768.7 (М+Н)+, 2.43 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.14 (Ьг. δ., 2Н), 7.93 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.78 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 4.65-4.49 (т, 1Н), 4.28 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.70 (ά, 1=11.7 Гц, 3Н), 3.55-3.35 (т, 4Н), 2.78-2.62 (т, 1Н), 2.23-1.97 (т, 6Н), 1.94 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.86 (ΐ, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.80-1.71 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.67-1.61 (т, 2Н), 1.54 (άά, 1=15.5, 3.5 Гц, 5Н), 1.46 (δ, 9Н), 1.43-1.28 (т, 4Н), 1.27-1.17 (т, 1Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.93 (Ьг. δ., 3Н), 0.93 (Ьг. δ., 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 167.3, 148.6, 146.6, 146.3, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 117.2, 114.3, 112.1, 81.5, 77.2, 73.5, 52.8, 52.0, 49.3, 48.9, 45.4, 42.0, 41.7, 40.7, 38.6, 37.5, 37.4, 36.2, 33.4, 32.4, 29.4, 28.2, 28.0, 27.5, 26.3, 25.0, 21.0, 20.8, 19.6, 18.8, 16.4, 15.4, 14.5.
Стадия 3. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, 3 ТГА.
К раствору (18,48)-трет-бутил 5-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-карбоксилата (419 мг, 0.545 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли ТГА (2 мл, 26.0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали и темно-коричневое вязкое масло высушивали для удаления всей ТГА. Материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ и высушивали под вакуумом с получением метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, 3 ТГА (75.2 мг, выход 12.28%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 668.7 (М+Н)+, 2.36 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 9.77 (Ьг. δ., 1Н), 9.49 (Ьг. δ., 1Н), 7.92 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.4 Гц, 1Н), 4.76 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (Ьг. δ., 1Н), 4.31 (Ьг. δ., 1Н), 3.96 (Ьг. δ., 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.66 (Ьг. δ., 1Н), 3.40-3.10 (т, 5Н), 3.09-2.89 (т, 2Н), 2.81 (Ьг. δ., 1Н), 2.23-2.06 (т, 4Н), 2.05-1.91 (т, 3Н), 1.85 (Ьг. δ., 1Н), 1.78-1.73 (т, 1Н), 1.69 (Ьг. δ., 3Н), 1.65 (Ьг. δ., 1Н), 1.62-1.30 (т, 11Н), 1.26-1.17 (т, 2Н), 1.11 (Ьг. δ., 3Н), 1.05 (Ьг. δ., 3Н), 0.99 (Ьг. δ., 3Н), 0.93 (Ьг. δ., 6Н).
- 71 027133 13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 167.2, 148.5, 147.1, 146.2, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 114.8, 111.6,
77.24-77.18, 71.3, 65.8, 60.9, 57.7, 54.4, 52.7, 52.0, 49.2, 48.7, 48.62-48.49, 46.3, 45.0, 42.0, 41.6, 40.6, 37.4,
37.0, 36.2, 33.6, 32.5, 29.4, 28.0, 27.3, 25.8, 25.0, 20.9, 20.8, 19.5, 19.1, 16.3, 15.9, 15.2, 14.4.
Стадия 4. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-3а-((2-((18,48)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18,48)-2,5диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (75.2 мг, 0.113 ммоль) и триэтиламина (0.078 мл, 0.563 ммоль) в ОСМ (3 мл) добавляли метансульфонилхлорид (10.67 мкл, 0.135 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1.5 ч реакционную смесь разбавляли ОСМ (25 мл) и промывали Н2О (2 мл). Водный слой экстрагировали ОСМ (15 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением метил 4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК, 13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((18,48)-5(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде светло-коричневого твердого вещества (69.0 мг, выход 78%).
ЖХ/МС: т/е 746.8 (М+Н)+, 246 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.88 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.15 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.25 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 4.57 (δ, 1Н), 4.26 (δ, 1Н), 3.86 (δ, 3Н), 3.69 (Ъг. δ., 1Н), 3.58 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.19 (άά, 1=9.4, 1.8 Гц, 1Н), 2.97 (άά, 1=9.8, 2.0 Гц, 1Н), 2.85 (δ, 3Н), 2.80 (άά, 1=8.3, 4.2 Гц, 2Н), 2.65 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 2.61-2.44 (т, 2Н), 2.07 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 2Н), 1.95-1.68 (т, 6Н), 1.66 (δ, 3Н), 1.65-1.37 (т, 9Н), 1.311.06 (т, 7Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.89 (δ, 6Н).
Стадия 5. Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а((2-((18,48)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 ТРА.
К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2((18,48)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (65 мг, 0.087 ммоль) в ТНР (2 мл) и МеОН (1 мл) добавляли раствор гидроксида лития моногидрата (14.62 мг, 0.348 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 75°С. Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и повторно растворяли в смеси ТНР (1.5 мл) и МеОН (0.5 мл) и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ, с получением 4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК, 13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((18,48)-5(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, 2 ТРА (46.6 мг, выход 54.6%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 732.7 (М+Н)+, 2.22 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол^4) δ 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.27 (ά,
- 72 027133 >4.9 Гц, 1Η), 4.82 (δ, 1Η), 4.71 (Ъг. δ., 1Η), 4.45 (Ъг. δ., 1Η), 4.14 (Ъг. δ., 1Η), 3.72 (й, 1=10.5 Гц, 1Η), 3.56 (άί,
1=9.8, 6.5 Гц, 1Η), 3.41 (й, 1=10.0 Гц, 3Η), 3.29-3.09 (т, 3Η), 2.97 (δ, 3Η), 2.85 (ίά, 1=11.0, 5.1 Гц, 1Η), 2.221.96 (т, 7Η), 1.93-1.75 (т, 3Η), 1.72 (δ, 3Η), 1.68 (Ъг. δ., 1Η), 1.66-1.47 (т, 8Η), 1.47-1.32 (т, 4Η), 1.26 (й,
1=10.5 Гц, 1Η), 1.16 (δ, 3Η), 1.08 (δ, 3Η), 1.01 (δ, 3Η), 0.93 (Ъг. δ., 3Η), 0.92 (Ъг. δ., 3Η).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СОС13:метанол-й4) δ 169.8, 149.4, 148.2, 147.2, 130.8, 129.5, 129.1, 124.6,
112.3, 78.7, 73.1, 64.9, 61.7 (Ъг. δ., 1С), 60.1, 53.6, 50.1, 46.4, 42.9, 42.5, 41.6, 38.8, 38.2, 38.2, 37.0, 34.4, 33.1, 30.5, 30.0, 28.9, 27.9, 27.0, 25.9, 21.8, 21.6, 20.4, 19.4, 17.1, 16.7, 15.0.
Пример 12.
Получение 4-((15,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-изопропил-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а((2-((15,45)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13 а, ВЪ-октадекагидро-Ш-циклопентаИхризенЭ-ил^ензойной кислоты
К раствору 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((15,45)5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13 а, ВЪ-октадекагидро-Ш-циклопентаИхризенЭ-ил^ензойной кислоты, 2 ΤΡΑ (10 мг, 10.42 мкмоль), в смеси ΤΗΡ (1.5 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли гидроксид палладия на угле (14.63 мг, 0.021 ммоль). Полученную в результате кашицу продували Н2 (газообразный) и перемешивали в атмосфере Н2 (газообразный) в течение 16 ч. Смесь обрабатывали целитом (15 мг), фильтровали, промывали ΤΗΡ и концентрировали. Серый остаток растворяли в ΤΗΡ (1 мл) и МеОН (0.5 мл), очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением 4-((15,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-1-изопропил5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((15,45)-5-(метилсульфонил)-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан-2ил)этил)амино)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Η-циклопента[а]хризен9-ил)бензойной кислоты, 2 ΤΡΑ (6.2 мг, выход 60.6%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 734.6 (м+Н)+, 2.25 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол-й4) δ 7.91 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.19 (й, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (й, 1=4.6 Гц, 1Η), 4.35 (δ, 1Η), 3.82 (δ, 1Η), 3.61 (й, 1=10.3Гц, 1Η), 3.28 (й, 1=1.7Гц, 1Η), 3.15 (й, 1=11.7 Гц, 1Η), 3.10-3.00 (т, 3Η), 2.92 (δ, 3Η), 2.82 (й, 1=10.0 Гц, 1Η), 2.14 (йй, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Η), 2.09-2.03 (т, 1Η), 2.021.86 (т, 5Η), 1.85-1.64 (т, 7Η), 1.57 (йй, 1=17.4, 11.7 Гц, 5Н), 1.51-1.40 (т, 4Η), 1.39-1.21 (т, 4Η), 1.15 (δ, 3Η), 1.07 (δ, 3Η), 1.02 (δ, 3Η), 0.94 (δ, 3Η), 0.93 (δ, 3Η), 0.90 (й, 1=6.8 Гц, 3Η), 0.81 (й, 1=6.6 Гц, 3Η).
Пример 13.
Получение высушенной с выходом 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,11а5,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((1К,55)-8(трет-бутоксикарбонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Метил 4-((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК, 11а5,11ЪК, 13аК, 13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Ηциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (95.0 мг, 0.167 ммоль) и (1К,55)-трет-бутил 3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (53.1 мг, 0.250 ммоль) объединяли в одной мензурке и загружали ΤΗΡ (1 мл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.145 мл, 0.834 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2.5 ч. К смеси добавляли дополнительный (1К,55)-трет-бутил 3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (53.1 мг, 0.250 ммоль) и продолжали перемешивание при 100°С в течение 23 ч. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ,
- 73 027133 применяя метод 7 ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением (1К_,58)-трет-бутил 3-(2(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4-(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, 2 ТРА (108.5 мг, выход 63.1%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 782.8 (М+Н)+, 2.48 мин (метод 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.94 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.20 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.29 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.79 (з, 1Н), 4.71 (з, 1Н), 4.37 (Ьг. з., 2Н), 3.92 (з, 3Н), 3.57-3.29 (т, 6Н), 2.94 (ά, 1=10.8 Гц, 2Н), 2.72 (Ьг. з., 1Н), 2.18-1.90 (т, 9Н), 1.87 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.75 (ά, 1=12.7 Гц, 1Н), 1.71-1.68 (т, 3Н), 1.64 (Ьг. з., 1Н), 1.61-1.51 (т, 4Н), 1.49 (з, 9Н), 1.47-1.43 (т, 3Н), 1.42-1.34 (т, 3Н), 1.32 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 1.25-1.18 (т, 1Н), 1.12 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 1.00 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н), 0.93 (Ьг. з., 3Н).
К раствору (1К,58)-трет-бутил 3-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата, 2 ТРА (30 мг, 0.030 ммоль) в ТНР (0.75 мл) и МеОН (0.25 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1н.) (0.148 мл, 0.148 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 7 ВЭЖХ, и высушивали с получением 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11Ьк,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-8-(третбутоксикарбонил)-3,8 -диазабицикло[3.2.1] октан-3 -ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензойной кислоты, 2 ТРА (22.2 мг, 0.021 ммоль, выход 69.0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 768.8 (М+Н)+, 2.34 мин (метод 3).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.96 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.21 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.13 (ά, 1=5.4 Гц, 1Н), 4.84 (Ьг. з., 1Н), 4.68 (з, 1Н), 4.36 (Ьг. з., 2Н), 3.68-3.32 (т, 6Н), 2.98 (ά, 1=10.3 Гц, 2Н), 2.70 (Ьг. з., 1Н), 2.08 (Ьг. з., 7Н), 1.97-1.82 (т, 2Н), 1.70 (ά, 1=5.9 Гц, 1Н), 1.66 (з, 3Н), 1.63-1.51 (т, 5Н), 1.49 (з, 9Н), 1.47-1.39 (т, 5Н), 1.39-1.27 (т, 4Н), 1.27-1.15 (т, 3Н), 1.11 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.98 (з, 3Н), 0.97-0.94 (т, 3Н), 0.89 (з, 4Н).
Пример 14.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((1К, 58)6-(метилсульфонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной
Стадия 1. Получение (1К,58)-трет-бутил 3-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-3,6-диазабицикло[3.1.1 ]гептан-6-карбоксилата
- 74 027133
Метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (250 мг, 0.439 ммоль) и (1К,58)-трет-бутил 3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (435 мг, 2.194 ммоль) объединяли в 20 мл сцинтилляционном сосуде, растворяли в ТНР (5 мл) и обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0.764 мл, 4.39 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С. Через 112 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя метод 13 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (126.6 мг, 0.127 ммоль, выход 29.0%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 768.5 (М+Н)+, 2.41 мин (метод 7).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Е) δ 7.94 (Е, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.20 (Е, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.30 (Е, 1=4.4 Гц, 1Н), 4.79 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 4.17 (Е, 1=5.9 Гц, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.62 (Е, 1=11.7 Гц, 1н), 3.56-3.44 (т, 3Н), 3.43-3.31 (т, 5Н), 2.85-2.72 (т, 1Н), 2.66-2.56 (т, 1Н), 2.12 (ЕЕ, 1=17.0, 6.5 Гц, 2Н), 2.07-1.89 (т, 5Н), 1.75 (Е, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.70 (δ, 3Н), 1.65 (Ьг. δ., 1Н), 1.60-1.50 (т, 5Н), 1.48 (δ, 9Н), 1.46-1.34 (т, 5Н), 1.26-1.19 (т, 1Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.94 (Ьг. δ., 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-Е) δ 167.2, 154.9, 148.6, 146.9, 146.3, 130.0, 128.5, 128.0, 123.9, 111.8, 81.7, 77.2, 72.4, 58.3, 53.9, 52.8, 52.0, 49.4, 49.0, 45.3, 42.1, 41.8, 40.7, 37.9, 37.5, 37.2, 36.2, 33.5, 32.6, 29.4,
28.3, 28.3, 27.8, 26.3, 25.4, 25.1, 21.0, 20.9, 19.6, 19.1, 16.5, 15.8, 14.6.
Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
К раствору (1К,58)-трет-бутил 3-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-(4(метоксикарбонил)фенил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3аил)амино)этил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата (123 мг, 0.160 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли ТРА (0.5 мл, 6.49 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате коричневую реакционную смесь разбавляли ОСЕ (3 мл) и концентрировали до светло-коричневой пены. Материал растворяли в ЭСМ (2 мл) и ЭСЕ (2 мл) и обрабатывали 2н. НС1 в КьО (0.5 мл, 1.0 ммоль). Полученную в результате кашицу концентрировали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (108.1 мг, 0.139 ммоль, выход 87%) в виде светлосерого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 668.5 (М+Н)+, 2.28 мин (метод 3).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СЭС13:метанол-Е4) δ 7.89 (Е, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (Е, 1=8.6 Гц, 2Н), 5.27 (Е, 1=4.4 Гц, 1Н), 4.85 (δ, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 4.39 (Е, 1=5.4 Гц, 2Н), 3.88 (δ, 3Н), 3.76 (Ьг. δ., 1Н), 3.59 (Ьг. δ., 1Н), 3.48 (ц, 1=7.1 Гц, 3Н), 3.40-3.33 (т, 2Н), 3.07-2.91 (т, 2Н), 2.37 (Е, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.25-1.89 (т, 7Н), 1.83 (Е, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.77 (Ьг. δ., 1Н), 1.73-1.71 (т, 3Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.65-1.58 (т, 2Н), 1.57-1.38 (т, 8Н), 1.37-1.29 (т, 1Н), 1.27-1.22 (т, 1Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н).
Стадия 3. К раствору метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-3,6диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (108 мг, 0.139 ммоль) в ЭСМ (3 мл) добавляли триэтиламин (0.097 мл, 0.695 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.032 мл, 0.417 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в тече- 75 027133 ние 1 ч, перед тем как ее останавливали МеОН (0.5 мл), концентрировали и высушивали под вакуумом в течение 15 мин.
ЖХ/МС: т/е 746.6 (М+Н)+, 4.30 мин (метод 8).
Полученный выше коричневый остаток растворяли в ТНР (2.5 мл) и МеОН (0.5 мл), обрабатывали 3н. гидроксидом лития (0.463 мл, 1.389 ммоль) и перемешивали при 75°С. Через 2.5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь очищали с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ, используя метод 13 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (81.7 мг, 0.083 ммоль, выход 60.0%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 632.5 (М+Н)+, 3.91 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол-й4) δ 7.90 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.17 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.79 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 4.32 (ά, 1=4.6 Гц, 2Н), 3.41-3.32 (т, 2Н), 3.23-3.06 (т, 6Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.89-2.73 (т, 2Н), 2.17-1.94 (т, 5Н), 1.92-1.85 (т, 2Н), 1.81-1.74 (т, 2Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.67 (δ, 1Н), 1.64-1.37 (т, 10Н), 1.33 (άά, 1=12.5, 3.7 Гц, 1Н), 1.24 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.11 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СПС13:метанолЯ4) δ 169.0, 148.5, 147.2, 146.3, 129.9, 128.7, 128.3, 123.7, 111.6, 77.6, 72.0, 63.0, 62.9, 53.7, 53.6, 52.7, 52.69-52.62 (т, 1С), 49.2, 45.3, 42.1, 41.6, 41.2, 40.7, 39.7, 37.4, 37.1, 36.2, 33.6, 32.4, 30.9, 29.2, 28.0, 27.5, 26.4, 25.0, 20.9, 20.8, 19.6, 18.6, 16.3, 15.9, 14.2.
Пример 15.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11 а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-3а-((2-(2(метилсульфонил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)этил)амино)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-3а-((2-(2(метилсульфонил)-2,6-диазаспиро[3.4]октан-6-ил)этил)амино)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту получали с выходом 24% из метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя способу, применявшемуся для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((1К,58)-6(метилсульфонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты; кроме того, что на стадии 1 трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.4]октан-2-карбоксилат, НС1, использовали вместо (1К,58)-трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
ЖХ/МС: т/е 746.5 (М+Н)+, 3.91 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанолЯ4) δ 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.79 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 3.99-3.91 (т, 2Н), 3.90-3.85 (т, 2Н), 3.29 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 3.253.14 (т, 3Н), 3.08 (ά, 1=4.6 Гц, 2Н), 2.91 (δ, 3Н), 2.77-2.66 (т, 1Н), 2.33-2.24 (т, 2Н), 2.18-1.98 (т, 4Н), 1.98-1.92 (т, 1Н), 1.89-1.82 (т, 1н), 1.80-1.75 (т, 1Н), 1.71 (δ, 3Н), 1.68-1.65 (т, 1Н), 1.64-1.30 (т, 11н), 1.25 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 1.20-1.13 (т, 1Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, 1:1 СПС13:метанолЯ4) δ 169.8, 149.4, 148.1, 147.1, 130.7, 129.4, 129.0, 124.5,
112.3, 78.5, 64.1, 61.6, 61.5, 54.3, 53.6, 52.2, 50.0, 46.4, 42.8, 42.4, 41.5, 40.4, 39.5, 38.2, 38.1, 36.9, 36.8, 36.2,
34.3, 33.1, 29.9, 28.8, 28.1, 27.1, 25.8, 21.7, 21.6, 20.4, 19.3, 17.0, 16.3, 15.0.
Пример 16.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК, 11 а8,11ЬК, 13аК, 13ЬК)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-3а-((2-(6(метилсульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3 ] гептан-2-ил)этил)амино)-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
- 76 027133
4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(6(метилсульфонил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту получали с выходом 5% из метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-(азиридин-1ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата, следуя способу, применявшемуся для получения 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-((1К,58)-6(метилсульфонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты; кроме того, что на стадии 1 трет-бутил 2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (261 мг, 1.316 ммоль) использовали вместо (1К,58)-трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
ЖХ/МС: т/е 732.5 (М+Н)+, 3.92 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол^4) δ 7.90 (ά, 1=8.6 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.78 (δ, 1Н), 4.69 (δ, 1Н), 4.11-4.00 (т, 3Н), 3.84 (Ъг. δ., 4Н), 3.79-3.74 (т, 1Н), 3.13 (Ъг. δ., 1Н), 3.10-3.01 (т, 2Н), 2.98-2.92 (т, 1Н), 2.89 (δ, 3Н), 2.70 (άί, 1=11.0, 5.7 Гц, 1Н), 2.12 (άά, 1=17.1, 6.4 Гц, 1Н), 2.07-1.88 (т, 4Н), 1.86-1.74 (т, 2н), 1.71 (δ, 3Н), 1.68 (Ъг. δ., 1Н), 1.64-1.30 (т, 12Н), 1.25 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 1.14 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н).
Пример 17.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(6(метилсульфонамидо)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-3а-((2-(6(метилсульфонамидо)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойную кислоту получали с выходом 12% на протяжении трех стадий из метил 4((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11 а8,11ЪК, 13аК, 13ЪК)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бензоата, следуя способу, применявшемуся при получении 4((1 К,3а8,5аК,5ЪК,7аК, 11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-3а-((2-(( 1 К,58)-6(метилсульфонил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)этил)амино)-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты; кроме того, что на стадии 1 трет-бутил 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-илкарбамат использовали вместо (1К,58)-трет-бутил 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
ЖХ/МС: т/е 732.5 (М+Н)+, 3.86 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанол^4) δ 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 5.23 (δ, 1Н), 5.13 (δ, 1Н), 4.85 (δ, 1Н), 4.72 (Ъг. δ., 1Н), 3.85 (Ъг. δ., 2Н), 3.72 (Ъг. δ., 2Н), 3.48 (Ъг. δ., 4Н), 3.09 (Ъг. δ., 1Н), 3.03 (δ, 3н), 2.81 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.25-1.97 (т, 8Н), 1.87 (ά, 1=11.5 Гц, 1Н), 1.79-1.60 (т, 6Н), 1.53 (ά, 1=16.1 Гц, 6Н), 1.44-1.33 (т, 4Н), 1.30-1.23 (т, 2Н), 1.21 (Ъг. δ., 3Н), 1.11-1.04 (т, 3Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.93 (Ъг. δ., 3Н).
Пример 18.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((1К,4К)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1 ]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)- 77 027133
2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной
пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (250 мг, 0.439 ммоль) в ТНР (5 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.535 мл, 3.07 ммоль) и (1К,4К)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид (323 мг, 2.194 ммоль). Полученную в результате мутную реакционную смесь перемешивали при 100°С. Через 71 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли МеОН (2 мл) и 3н. гидроксид лития (1.462 мл, 4.39 ммоль). Смесь перемешивали при 75°С в течение 4 ч, затем ее охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя метод 14 ВЭЖХ, и концентрировали с получением продукта с некоторым количеством бикарбоната аммония. Материал, полученный выше, повторно подвергали ВЭЖХ, метод 13, концентрировали и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (25.5 мг, 0.026 ммоль, выход 5.99%).
ЖХ/МС: т/е 703.4 (М+Н)+, 3.95 мин (метод 8).
’Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОС13:метанол-б4) δ 7.90 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (б, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (б, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.80 (δ, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 3.81 (Ьг. δ., 1Н), 3.64 (Ьг. δ., 1Н), 3.42 (б, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.28 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 3.22-3.12 (т, 2Н), 3.06 (бб, 1=13.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.02-2.88 (т, 3Н), 2.84-2.75 (т, 1Н), 2.53 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.38 (б, 1=10.8 Гц, 1Н), 2.20-1.95 (т, 5Н), 1.89-1.79 (т, 1Н), 1.77 (Ьг. δ., 1Н), 1.72 (δ, 3Н), 1.68 (Ьг. δ., 1Н), 1.65-1.46 (т, 9Н), 1.43 (б, 1=12.7 Гц, 1Н), 1.37 (б, 1=3.9 Гц, 1Н), 1.25 (б, 1=6.6 Гц, 1Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.17-1.11 (т, 1Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н).
Пример 19.
Получение 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК.)-3а-((2-((13,43)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Стадия 1. Получение метил 4-((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
- 78 027133
Метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(азиридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоат (200 мг, 0.351 ммоль), (^^)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, НС1 (238 мг, 1.755 ммоль) и молекулярные сита 4А (250 мг, 0.351 ммоль) объединяли в 20 мл сцинтилляционном флаконе. Смесь высушивали в 50°С вакуумной печи в течение 1 ч. Добавляли ТНР (5 мл) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.428 мл, 2.457 ммоль). Раствор продували Ν2 (газообразный) и перемешивали при 100°С.
Через 68 ч реакционную смесь концентрировали до вязкого коричневого масла, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя метод 6 ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (104 мг, 0.114 ммоль, выход 32.4%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 669.5 (М+Н)+, 4.42 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.91 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 5.28 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.78 (к, 1Н), 4.69 (к, 1Н), 4.64 (Ьг. к., 1Н), 4.28 (Ьг. к., 1Н), 4.17 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.90 (к, 3Н), 3.79 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.74-3.61 (т, 1Н), 3.44 (Ьг. к., 2Н), 3.36 (Ьг. к., 1Н), 2.77 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 2.27-1.99 (т, 6Н), 1.98-1.83 (т, 2Н), 1.77 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.69 (к, 3Н), 1.66-1.61 (т, 1Н), 1.59-1.30 (т, 13Н), 1.21 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.10 (к, 3Н), 1.04 (к, 3Н), 0.98 (к, 3Н), 0.93 (к, 6Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 167.2, 148.5, 146.8, 146.2, 130.0, 128.5, 127.9, 123.8, 111.9 (Ьг. к., 1С), 74.9, 73.1 (Ьг. к., 1С), 64.3 (Ьг. к., 1С), 61.3 (Ьг. к., 1С), 54.1, 52.8, 51.9, 49.3, 49.0, 45.4, 42.0, 41.7, 40.7, 38.8 (Ьг. к., 1С), 37.4, 37.3, 36.2, 33.5, 32.5, 29.4, 28.0, 27.5, 26.3, 25.0, 20.9, 20.8, 19.6, 18.8, 18.4, 17.2, 16.4,
15.4, 14.5, 11.8.
Стадия 2. К раствору метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (99 мг, 0.148 ммоль) в ТНР (2 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 3н. гидроксид лития (0.197 мл, 0.592 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С. Через 3.5 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до белой пасты, которую очищали с помощью обращеннофазовой препаративной ВЭЖХ, применяя препаративный метод 6, и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (81.4 мг, 0.088 ммоль, выход 59.2%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 655.5 (М+Н)+, 3.76 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 ХЛОРОФОРМ^метанолЩД δ 7.90 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 5.35-5.23 (т, 1Н), 4.79 (к, 1Н), 4.70 (к, 1Н), 4.58 (Ьг. к., 1Н), 4.08 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.02 (Ьг. к., 1Н), 3.76 (άά, 1=9.3, 1.5 Гц, 1Н), 3.30-3.21 (т, 2Н), 3.16 (ά, 1=10.3 Гц, 2Н), 3.00 (Ьг. к., 1Н), 2.74 (ίά, 1=11.1, 5.5 Гц, 1Н), 2.18-1.94 (т, 7Н), 1.91-1.84 (т, 1Н), 1.82-1.75 (т, 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.70-1.63 (т, 2Н), 1.63-1.30 (т, 11Н), 1.28-1.17 (т, 2Н), 1.14 (к, 3Н), 1.07 (к, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.93 (к, 3Н), 0.92 (Ьг. к., 3Н).
Пример А1.
Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-((1Κ,5δ)-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
- 79 027133
амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1 Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-Шциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1500 мг, 2.76 ммоль), 2-бромэтанола (1034 мг, 8.27 ммоль), фосфата калия (1756 мг, 8.27 ммоль) и иодида калия (916 мг, 5.52 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали до 120°С в течение 15 ч.
Реакционную смесь выливали в дистиллированную воду (40 мл). Белый осадок фильтровали и промывали дистиллированной водой (100 мл). Белое твердое вещество высушивали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (1.4 г, 86%), которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: т/е 588.5 (М+Н)+, 2.40 мин (метод 5).
Стадия 2. Получение метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-хлорэтил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-1 Η-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
Смесь метил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-гидроксиэтил)амино)5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъоктадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (1400 мг, 2.381 ммоль) и тионилхлорида (1.738 мл, 23.81 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) нагревали до 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрирова- 80 027133 ли под пониженным давлением с получением целевого продукта в виде коричневого твердого вещества (1.3 г, 90%), которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
ЖХ/МС: т/е 606.48 (М+Н)+, 2.46 мин (метод 5).
Стадия 3. Получение метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1Κ,5δ)-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата
Смесь метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-хлорэтил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)бензоата (20 мг, 0.033 ммоль), (1К^)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонана (16.78 мг, 0.132 ммоль) и основания Хунига (0.029 мл, 0.165 ммоль) в ^МδΟ (1 мл) нагревали до 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь останавливали дистиллированной водой (2 мл), экстрагировали дихлорметаном (2x2 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением метил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-((1Κ,5δ)-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензоата в виде коричневого твердого вещества, которое переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 4-((1К^,5аК,5ЪК,7аК,1Ж11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-(1К^)-3-окса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
К эфирному промежуточному соединению, полученному выше, в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли 1н. »11 (0.143 мл, 0.143 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3 мг, 13%).
ЖХ/МС: т/е 683.7 (М+Н)+, 2.13 мин (метод 4).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-ά^ δ 7.93 (ά, >8.4 Гц, 2Н), 7.28 (ά, >8.4 Гц, 2Н), 5.32 (άά, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н), 4.81 (8, 1Н), 4.71 (δ, 1Н), 4.11 (ΐ, ά=14.1 Гц, 2Н), 4.01-3.84 (т, 2Н), 3.44-2.97 (т, 6Н), 2.91-2.73 (т, 1Н), 2.45 (ςά, 1=13.2, 6.2 Гц, 1Н), 2.30-1.15 (т, 27Н), 1.75 (δ, 3Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).
Пример А2.
Получение 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЪΚ,7аΚ,11аδ,11ЪΚ,13аΚ,13ЪΚ)-3а-((2-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]окτан3-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ,12,13,13а,13Ъ-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4- 81 027133 ((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя (1К,58)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан в качестве алкилирующего амина на стадии
3. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (8 мг, 28%).
ЖХ/МС: т/е 669.7 (М+Н)+, 2.11 мин (метод 4).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-й3) δ 8.17-7.83 (т, 2Н), 7.43-7.12 (т, 2Н), 5.32 (йй, 1=6.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.80 (й, 1=1.7 Гц, 1Н), 4.72 (й, й=1.4 Гц, 1Н), 4.37 (Ьг. δ., 2Н), 3.14 (Ьг. δ., 4Н), 2.99 (Ьг. δ., 4Н), 2.922.81 (т, 1Н), 2.68-2.44 (т, 2Н), 2.27-1.15 (т, 24н), 1.75 (δ, 3Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.05 (δ, 3н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).
Пример А3.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,5К)-3,7-диокса-9азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя (П^)-3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан в качестве алкилирующего амина на стадии 3. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.4 мг, 7%).
ЖХ/МС: т/е 685.6 (М+Н)+, 2.30 мин (метод 5).
1Н ЯМР (500 МГц, ацетонитрил-й3) δ 8.04-7.74 (т, 2Н), 7.28 (й, й=8.4 Гц, 2Н), 5.32 (йй, й=6.2, 1.8 Гц, 1Н), 4.81 (δ, 1Н), 4.73 (δ, 1Н), 4.11 (й, 1=11.7 Гц, 2Н), 4.02 (й, 1=11.7 Гц, 2Н), 3.84 (ΐ, 1=12.5 Гц, 4Н), 3.563.38 (т, 1Н), 3.22-2.97 (т, 4Н), 2.94 (йй, 1=11.1, 5.9 Гц, 2Н), 2.70-1.15 (т, 22Н), 1.76 (δ, 3Н), 1.26 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.06 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.96 (δ, 3Н).
Пример А4.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,38,58)-3-гидрокси-3-метил-8азабицикло[3.2.1] октан-8-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты
Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, описанной выше для синтеза 4((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,58)-3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)бензойной кислоты, применяя (1К,3г,58)-3-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол в качестве алкилирующего амина на стадии 3. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (2.5 мг, 30%).
ЖХ/МС: т/е 697.65 (М+Н)+, 1.40 мин (метод 4).
1Н ЯМР (400 МГц, ацетонитрил-й3) δ 7.89 (й, й=8.0 Гц, 2Н), 7.23 (й, й=8.3 Гц, 2Н), 5.27 (й, й=4.5 Гц, 1Н), 4.74 (δ, 1Н), 4.63 (Ьг. δ., 1Н), 3.90 (Ьг. δ., 2Н), 3.52-2.99 (т, 4Н), 2.88-2.64 (т, 1Н), 2.53-1.08 (т, 30Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.18 (δ, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.03 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.91 (δ, 3Н).
Пример В1.
Получение 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан- 82 027133
5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1. Получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В колбу, содержащую этил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3енкарбоксилат (0.801 г, 2.86 ммоль), добавляли (1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил трифторметансульфонат (1.45 г, 2.60 ммоль), карбонат натрия гидрат (0.967 г, 7.80 ммоль) и тетракис палладия (0.090 г, 0.078 ммоль). Смесь разбавляли 1,4диоксаном (20 мл) и водой (5 мл). Затем ее продували азотом и нагревали до 85°С на масляной бане. После нагревания смеси в течение 16 ч, ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии с использованием градиента 10-80% этилацетата в гексанах и 80 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением. Так как примеси еще присутствовали, последовала повторная очистка с использованием градиента 20-70% ЕЮАс в гексанах и 80 г силикагелевой колонки. Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0.655 г, 1.17 ммоль, выход 45%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 562.7 (М+Н)+, 2.17 мин (метод 5).
Стадия 2. Получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин-1-ил)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь- 83 027133 октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
В герметичный сосуд добавляли этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилат (0.2 г, 0.356 ммоль), 1-бром-2хлорэтан (0.295 мл, 3.56 ммоль) и фосфорную кислоту, калиевую соль (0.378 г, 1.780 ммоль). Смесь разбавляли ацетонитрилом (5 мл), продували азотом, затем герметично закрывали и нагревали до 120°С. Через 24 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ, затем твердые вещества промывали дихлорметаном и фильтрат концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения (0.21 г, 0.357 ммоль, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 588.7 (М+Н)+, 2.21 мин (метод 5).
Стадия 3. Получение этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата
В виалу, содержащую суспензию этил 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азиридин1-ил)-5а, 5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0.05 г, 0.085 ммоль) в ТНР (1 мл), добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0.089 мл, 0.510 ммоль) с последующим добавлением 2-окса5-азабицикло[2.2.1]гептана, НС1 (0.035 г, 0.255 ммоль). Виалу герметично закрывали и смесь нагревали до 100°С. Через 16 ч нагревания смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и 1,4-диоксаном и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 8). Фракции, содержащие предполагаемый продукт, концентрировали под пониженным давлением с получением этил 4((1К,3аδ,5 аК,5ЬК, 7 аК, Χ^δ,^ ЬК, 13 аК, 13ЬК)-3 а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гепатан-5-ил)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (0.0152 г, 0.022 ммоль, выход 26.0%) в виде не совсем белой пены.
ЖХ/МС: т/е 687.7 (М+Н)+, 1.96 мин (метод 5).
Стадия 4. Получение 4-((1К,3аδ,5аК,5ЬК,7аК,11аδ,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1] гептан-5-ил)этил)амино)-5а, 5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, ТРА
- 84 027133
К раствору этил 4-((1К.,3аЗ,5аК.,5ЬК.,7аК.,11а8,11ЬК.,13аК.,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0.0152 г, 0.022 ммоль) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли ЫаОН (1н.) (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли метанолом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 8). Фракции, содержащие предполагаемый продукт, объединяли и концентрировали под пониженным давлением с получением 4((1К,3аЗ,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ьоктадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты, ТРА (9.1 мг, 0.012 ммоль, выход 55%).
ЖХ/МС: т/е 659.7 (М+Н)+, 1.59 мин (метод 5).
1Н ЯМР (500 МГц, Уксусная кислота-б4) δ 5.41 (Ьг. δ., 1Н), 5.27-5.23 (т, 1Н), 4.86 (δ, 1Н), 4.77 (δ, 1Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.64 (δ, 1Н), 4.23 (б, 1=10.2 Гц, 1Н), 4.04-3.96 (т, 1Н), 3.92-3.82 (т, 2н), 3.77-3.51 (т, 4Н), 2.86-2.78 (т, 1Н), 2.67-2.58 (т, 1Н), 1.76 (δ, 3Н), 1.15 (δ, 3Н), 1.10 (δ, 3Н), 1.05-0.97 (т, 6Н), 0.95 (δ, 3Н), 2.44-0.91 (т, 30Н).
Пример В2.
Получение 4-((1К.,3а8,5аК.,5ЬК.,7аК.,11а8,11ЬК.,13аК.,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты, ТРА
Стадия 1. Получение этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
- 85 027133
В герметичный сосуд, содержащий суспензию этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)3а-(азиридин-1 -ил)-5а, 5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1-(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (0.05 г, 0.085 ммоль) в ТНР (1 мл), добавляли ЭГЕА (0.089 мл, 0.510 ммоль) и (18,48)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид, НС1 (0.047 г, 0.255 ммоль). Виалу герметично закрывали и суспензию нагревали до 100°С. После нагревания смеси в течение 16 ч, ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1,4-диоксаном и метанолом и твердые вещества удаляли фильтрованием. Фильтрат очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 8) с получением указанного в заголовке соединения с оставшимися примесями (общее количество 29 мг), которое будет перенесено на следующую стадию для очистки.
ЖХ/МС: т/е 735 (М+Н)+, 2.08 мин (метод 5).
Стадия 2. К сырому раствору этил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (29 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли №ОН (1н.) (0.2 мл, 0.200 ммоль). Смесь нагревали до 75°С в течение 15 ч и затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли 1,4-диоксаном и метанолом и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 9). Фракции, содержащие продукт, концентрировали под пониженным давлением. Соединение очищали второй раз с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 10) с получением указанного в заголовке соединения (4.7 мг, 5.7 мкмоль, выход 6.7% после 2 стадий) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 707.6 (М+Н)+, 1.72 мин (метод 5).
Υ ЯМР (500 МГц, уксусная кислота^) δ 5.38 (Ьг. з., 1Н), 5.27-5.19 (т, 1Н), 4.81 (з, 1Н), 4.71 (з, 1Н), 4.12 (Ьг. з., 1Н), 3.72 (Ьг. з., 1Н), 3.48-3.34 (т, 3Н), 3.29-3.18 (т, 2Н), 3.16-3.05 (т, 3Н), 2.93-2.83 (т, 1н), 2.66-2.54 (т, 2Н), 2.50-2.42 (т, 1Н), 1.73 (з, 3Н), 1.18 (з, 3Н), 1.09 (з, 3Н), 2.41-0.84 (т, 37Н).
Стадия 4. К раствору этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11Ьк,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18)2,2-диоксидо2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата (28 мг, 0.03 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли гидроксид натрия (1н.) (0.149 мл, 0.149 ммоль). Смесь нагревали до 70°С. После нагревания смеси в течение 16 ч, ее охлаждали до комнатной температуры и подкисляли добавлением 1 мл 1н. НС1. Затем добавляли воду до тех пор, пока не образовывались твердые вещества. Твердые вещества собирали путем фильтрования, растворяли в 1,4-диоксане и метаноле и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 12) с получением 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((1К,4К)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновой кислоты в виде двух различных изомеров (изомер 1, 16.5% и изомер 2, 11.5%).
Пример В4. Изомер 1: МС: т/е 705.6 (М+Н)+, 2.393 мин (метод 6).
Υ ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.83 (з, 1Н), 5.46 (т, 1Н), 4.79 (з, 1Н), 4.73 (з, 1Н), 4.09 (Ьг. з., 1Н), 3.60 (Ьг. з., 1Н), 3.42-3.08 (т, 6Н), 3.07-2.71 (т, 4Н), 2.69-2.54 (т, 3н), 2.42 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 2.28 (ΐά, 1=6.7, 3.1 Гц, 1Н), 2.24-1.84 (т, 7Н), 1.72 (з, 4Н), 1.65-1.28 (т, 14Н), 1.14 (Ьг. з., 1Н), 1.11 (з, 3Н), 1.05 (т, 9Н), 0.86 (з, 3Н).
Пример В5. Изомер 2: МС: т/е 705.6 (М+Н)+, 2.638 мин (метод 6).
Υ ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.89 (з, 1Н), 5.47 (ά, 1=4.5 Гц, 1Н), 4.81 (з, 1Н), 4.72 (з, 1Н), 4.14 (Ьг. з., 1Н), 3.60 (Ьг. з., 1Н), 3.47-3.17 (т, 5Н), 3.15-2.85 (т, 5Н), 2.82-2.57 (т, 3Н), 2.44 (ά, 1=12.3 Гц, 1Н), 2.34-2.20 (т, 2Н), 2.16-1.90 (т, 6Н), 1.77-1.70 (т, 1Н), 1.71 (з, 3Н), 1.67-1.24 (т, 14Н), 1.14 (з, 6Н),1.121.03 (т, 1Н), 1.05 (з, 3Н), 1.02 (з, 3Н), 0.78 (з, 3Н).
Примеры В6 и В7.
Получение 3-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)- 86 027133
2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновой кислоты (изомер 1 и изомер 2)
Стадия 1. Получение этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата
Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом, следуя методике, описанной выше для получения этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18)-2,2-диоксидо-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата, применяя рацемический (18)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан гидрохлорид в качестве реактанта. МС: т/е 685.6 (М+Н)+, 2.83 мин (метод 6).
Ί I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.80 (Ъг. §., 1Η), 5.51-5.37 (т, 1Η), 4.73 (ά, 1=2.0 Гц, 1Η), 4.59 (άά, 1=2.3, 1.5 Гц, 1Η), 4.42 (§, 1Η), 4.18-4.10 (т, 2Η), 4.07 (ά, 1=7.8 Гц, 1Η), 3.65 (άά, 1=7.7, 1.6 Гц, 1Η), 3.50 (§, 1Η), 2.95 (άά, 1=9.8, 1.5 Гц, 1Η), 2.95-2.40 (т, 8Н), 2.18 (ά1, 1=6.5, 3.3 Гц, 1Η), 2.09-1.96 (т, 3Η), 1.92-1.72 (т, 6Η), 1.71 (§, 3Η), 1.68-1.31 (т, 9Η), 1.30-1.10 (т, 10Η), 1.08-0.8 (т, 16).
Стадия 2. Этил 3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат получали из этил 3((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата, применяя условия, описанные выше на стадии 4 получения
3-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,11а8,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((1К,4К)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ъ,6,7,7а,8,11,11а,11Ъ, 12,13,13а, 13Ъ-октадекагидро-Ш-циклопента[а]хризен-9ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения в виде двух различных изомеров (изомер 1, 29.5% и изомер 2, 22.01%) после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ (метод 11).
Пример В6. Изомер 1: МС: т/е 657.55 (М+Н)+, 2.663 мин (метод 6).
Ί I ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 5.79 (§, 1Η), 5.49 (ά, 1=4.8 Гц, 1Η), 4.81 (§, 1Η), 4.72 (§, 1Η), 4.67 (§, 1Η), 4.35 (§, 1Η), 4.21 (ά, 1=10.3 Гц, 1Η), 3.84 (ά, 1=9.3 Гц, 2Н), 3.76-3.28 (т, 5Η), 2.90 (άά, 1=18.2, 5.6 Гц, 1Η), 2.73-2.57 (т, 2Η), 2.54-2.47 (т, 1Η), 2.33 (1ά, 1=6.5, 3.0 Гц, 1Η), 2.27-1.93 (т, 7Η), 1.91 (т, 2Η),
- 87 027133
1.79 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 1.70 (з, 3Н), 1.64-1.21 (т, 14Н), 1.2-1.16 (т, 1Н), 1.14-1.09 (т, 3Н), 1.02 (т, 7Н),
0.95-0.88 (т, 3Н), 0.76 (з, 3Н).
Пример В7. Изомер 2: МС: т/е 657.55 (М+Н)+, 2.696 мин (метод 6).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 6.01 (з, 1Н), 5.53 (ά, 1=5.0 Гц, 1Н), 4.84 (з, 1Н), 4.73 (з, 1Н), 4.68 (з, 1Н), 4.38 (з, 1Н), 4.21 (ά, 1=10.5 Гц, 1Н), 3.93-3.79 (т, 2Н), 3.74-3.17 (т, 5Н), 2.94 (άά, 1=17.1, 6.3 Гц, 1Н), 2.84-2.32 (т, 2Н), 2.28-1.78 (т, 10Н), 1.70 (з, 3Н), 1.66-1.24 (т, 13Н), 1.20 (ά, 1=3.3 Гц, 6Н), 1.16-1.04 (т, 3Н), 1.01 (ά, 1=4.5 Гц, 6Н), 0.97-0.93 (т, 1Н), 0.65 (з, 3Н).
Пример В8.
Получение (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1. Получение (18,48)-5-(2-гидроксиэтил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида
Смесь (18,48)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (65 мг, 0.442 ммоль), фосфата калия (375 мг, 1.766 ммоль), 2-бромэтанола (221 мг, 1.766 ммоль) и иодида калия (147 мг, 0.883 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 120°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали на силикагеле с 0-15% метанол/этилацетат с получением указанного в заголовке продукта (60 мг, выход 71%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 192.07 (М+Н)+, 0.87 мин (метод 2).
Стадия 2. Получение (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид гидрохлорида
Смесь (18,48)-5-(2-гидроксиэтил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (80 мг, 0.418 ммоль) и тионилхлорида (0.153 мл, 2.092 ммоль) в дихлорметане (2 мл) перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением с получением указанного в
- 88 027133 заголовке соединения (90 мг, выход 87%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 210.02 (М+Н)+, 1.76 мин (метод 2).
Стадия 3. Получение (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1 ]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата
Смесь (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (10 мг, 0.016 ммоль), (18,48)-5-(2-хлорэтил)-2тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (3.36 мг, 0.016 ммоль), фосфата калия (17.01 мг, 0.080 ммоль) и иодида калия (5.32 мг, 0.032 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта (5 мг, выход 39%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 797.8 (М+Н)+, 2.31 мин (метод 5).
Стадия 4. Смесь (8)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1 ]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (5 мг, 6.27 мкмоль) и гидроксида натрия (0.063 мл, 0.063 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) нагревали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали с помощью ВЭЖХ с получением (8)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло [2.2.1 ]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоновой кислоты (2.2 мг, выход 47%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 707.8 (М+Н)+, 1.82 мин (метод 5).
1Н ЯМР (400 МГц, уксусная кислота) δ 5.37 (Ьг. δ., 1Н), 5.22 (ά, 1=4.3 Гц, 1Н), 4.80 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 4.10 (Ьг. δ., 1Н), 3.79-3.65 (т, 1Н), 3.50-3.32 (т, 3Н), 3.28-3.00 (т, 5Н), 2.93-2.75 (т, 1Н), 2.56 (ά, 1=12.3 Гц, 2Н), 2.49-2.39 (т, 1Н), 2.32 (Ьг. δ., 2Н), 2.23-1.10 (т, 26Н), 1.72 (δ, 3Н), 1.16 (δ, 3Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.00 (δ, 3Н), 0.94 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н).
Пример В9.
Получение (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
- 89 027133
Стадия 1. Получение (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата, 2 ТРА
К смеси (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-(азаридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (50 мг, 0.077 ммоль), молекулярных сит 4А (100 мг, 0.077 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.094 мл, 0.538 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли (18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, НС1 (52.2 мг, 0.385 ммоль). Реакцию перемешивали при 100°С. Через 70 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, применяя метод 15 препаративной ВЭЖХ и высушивали под вакуумом при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (47.2 мг, 0.048 ммоль, выход 62.8%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 749.6 (М+Н)+, 4.62 мин (метод 9).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.75-7.44 (т, 2Н), 7.43-7.29 (т, 5Н), 5.35 (Ьг. δ., 1Н), 5.17 (ά, 1=4.6 Гц, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 4.78 (δ, 1Н), 4.69 (δ, 1Н), 4.65 (Ьг. δ., 1Н), 4.27 (Ьг. δ., 1Н), 4.18 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 3.81 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.71 (ά, 1=16.1 Гц, 2Н), 3.51-3.28 (т, 3Н), 2.81-2.67 (т, 1Н), 2.65-2.54 (т, 1Н), 2.34 (Ьг. δ., 2Н), 2.26-2.10 (т, 4Н), 2.10-1.80 (т, 6Н), 1.79-1.71 (т, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.64-1.23 (т, 12Н), 1.07 (δ, 3Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н), 0.86 (δ, 3Н).
Стадия 2. К раствору (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11 а-пентаметил-1 -(проп-1 -ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата (47.2 мг, 0.048 ммоль) в ТНР (1.5 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 1н. гидроксид лития (0.193 мл, 0.193 ммоль). Реакцию перемешивали при 75°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и сырой материал растворяли в ТНР (2 мл)/Н2О (150 мкл), очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, применяя метод 15 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты (32.9 мг, 0.036 ммоль, выход 75%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 659.5 (М+Н)+, 4.14 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СПС13:метанолМ4) δ 5.33 (Ьг. δ., 1Н), 5.22-5.08 (т, 1Н), 4.78 (δ, 1Н), 4.70 (δ, 1Н), 4.54 (δ, 1Н), 4.04 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 3.84 (Ьг. δ., 1Н), 3.73 (άά, 1=8.8, 1.5 Гц, 1Н), 3.23-2.96 (т, 5Н), 2.88- 90 027133
2.63 (т, 2Н), 2.58-2.40 (т, 1Н), 2.35-2.09 (т, 5Н), 2.08-1.90 (т, 8Н), 1.83-1.75 (т, 1Н), 1.71 (к, 3Н), 1.701.61 (т, 2Н), 1.61-1.42 (т, 8Н), 1.41-1.36 (т, 1Н), 1.35 (к, 1н), 1.33-1.23 (т, 1Н), 1.10 (к, 3Н), 1.05 (к, 3Н),
0.95 (к, 3Н), 0.93 (к, 3Н), 0.88 (к, 3Н).
Пример В10.
Получение (δ)-4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2-окса-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-
Стадия 1. Получение Ю-бензил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3 -енкарбоксилата.
К смеси Ю-бензил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-(азаридин-1-ил)-5а,5Ь,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (50 мг, 0.077 ммоль), молекулярных сит 4А (100 мг, 0.077 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0.094 мл, 0.538 ммоль) в ТНР (2 мл) добавляли (1δ,4δ)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, НС1 (52.2 мг, 0.385 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С. Через 70 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, применяя метод 15 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (27.9 мг, 0.029 ммоль, выход 37.1%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 749.6 (М+Н)+, 4.65 мин (метод 9).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.90 (Ьг. к., 3Н), 7.44-7.29 (т, 5Н), 5.35 (Ьг. к., 1Н), 5.20-5.09 (т, 3Н), 4.78 (Ьг. к., 1Н), 4.67 (ά, 1=18.1 Гц, 2Н), 4.27 (Ьг. к., 1Н), 4.18 (ά, 1=10.0 Гц, 1Н), 3.81 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.71 (ά, 1=19.8 Гц, 2Н), 3.53-3.26 (т, 4Н), 2.87-2.67 (т, 1Н), 2.64-2.51 (т, 1Н), 2.34 (Ьг. к., 2Н), 2.15 (Ьг. к., 5Н), 2.07-1.89 (т, 5Н), 1.88-1.72 (т, 3Н), 1.69 (к, 3н), 1.63-1.21 (т, 13Н), 1.07 (Ьг. к., 3Н), 1.01 (к, 3Н), 0.96 (к, 3Н), 0.89 (к, 3Н), 0.86 (к, 3Н).
Стадия 2. К раствору Ю-бензил 4-((1Κ,3аδ,5аΚ,5ЬΚ,7аΚ,11аδ,11ЬΚ,13аΚ,13ЬΚ)-3а-((2-((1δ,4δ)-2окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилата в ТНР (1.5 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 1н. гидроксид лития (0.115 мл, 0.115
- 91 027133 ммоль). Реакцию перемешивали при 75°С. Через 3 ч реакционную смесь концентрировали и сырой материал растворяли в ТНР (2 мл)/Н2О (150 мкл) и очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной
ВЭЖХ, применяя метод 15 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением (5)-4((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты (21 мг, 0.023 ммоль, выход 80%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 659.5 (М+Н)+, 34.14 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СВС13:метанол-Е4) δ 5.33 (Ьг. δ., 1Н), 5.17 (Е, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.78 (δ, 1Н), 4.70 (Ьг. δ., 1Н), 4.52 (δ, 1Н), 4.03 (Е, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.75 (Ьг. δ., 1Н), 3.72 (Е, 1=8.6 Гц, 1Н), 3.18-3.09 (т, 2Н), 3.09-2.92 (т, 4Н), 2.79-2.64 (т, 2Н), 2.53-2.42 (т, 1Н), 2.31-2.23 (т, 2Н), 2.16 (Ьг. δ., 2Н), 2.04-1.93 (т, 8Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.72 (δ, 3Н), 1.69-1.63 (т, 1Н), 1.61-1.33 (т, 12Н), 1.30 (ЕЕ, 1=12.2, 3.4 Гц, 1Н), 1.24 (Ьг. δ., 1Н), 1.20-1.14 (т, 1Н), 1.12-1.09 (т, 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.90 (δ, 3Н), 0.88 (δ, 3Н).
Пример В11.
Получение (К)-4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты
Стадия 1. Получение (К)-бензил 4-((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((15,45)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3 -енкарбоксилата.
В 15 мл колбу под средним избыточным давлением добавляли (К)-бензил 4((1К,3а5,5аК,5ЬК,7аК,11а5,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-амино-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоксилат (70 мг, 0.112 ммоль), фосфорную кислоту, калиевую соль (119 мг, 0.561 ммоль), (15,45)5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид (70.6 мг, 0.337 ммоль) и иодид калия (55.9 мг, 0.337 ммоль). Твердую смесь высушивали при 50°С вакуумной печи в течение 15 мин и заполняли Ν2 (газообразный). Добавляли ацетонитрил (3 мл) и смесь нагревали при 120°С. Через 22 ч полученную в результате кремообразную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученную светло-желтую пасту промывали ЭСМ (25 мл). Жидкий фильтрат концентрировали с получением сырого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества, которое очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, применяя метод 15 препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заго- 92 027133 ловке соединения (67.2 мг, 0.062 ммоль, выход 55.5%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 797.6 (М+Н)+, 4.68 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 7.42-7.32 (т, 5Н), 5.35 (Ьг. з., 1Н), 5.18 (ά, 1=4.4 Гц, 1Н), 5.14 (з, 2Н), 4.78 (з, 1Н), 4.70 (з, 1Н), 4.18 (Ьг. з., 1Н), 3.58 (Ьг. з., 1Н), 3.37 (άά, 1=13.4, 2.7 Гц, 1Н), 3.32-3.22 (т, 2Н), 3.21-3.15 (т, 1Н), 3.07 (ά, 1=13.0 Гц, 1Н), 3.00 (άά, 1=13.2, 3.2 Гц, 1Н), 2.93-2.74 (т, 2Н), 2.67-2.54 (т, 2н), 2.45-2.29 (т, 8Н), 2.27-2.11 (т, 4Н), 2.07-1.88 (т, 6Н), 1.80-1.73 (т, 1Н), 1.70 (з, 3Н), 1.67 (Ьг. з., 1Н), 1.60-1.42 (т, 8Н), 1.38 (ά, 1=10.8 Гц, 2Н), 1.31 (Ьг. з., 1Н), 1.10 (з, 3Н), 1.04 (з, 3Н), 0.94 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 0.87 (з, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 175.7, 148.1, 147.2, 139.3, 136.2, 128.5, 128.1, 128.0, 122.6, 121.0,
111.4, 77.2, 70.5, 66.1, 61.5, 60.7, 56.2, 53.0, 52.7, 49.3, 49.2, 48.8, 44.8, 42.1, 41.7, 40.83-40.72, 40.7, 39.0, 37.5, 36.9, 36.1, 33.8, 32.8, 31.6, 29.6, 28.3, 27.7 (Ьг. з., 1С), 27.70-27.57, 25.9, 25.8, 25.2, 21.5, 20.9, 19.6,
19.4, 16.4, 16.1, 14.5.
Стадия 2. К раствору (К)-бензил 4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)-2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9ил)циклогекс-3-енкарбоксилата (65.2 мг, 0.082 ммоль) в ТНР (1.5 мл) и МеОН (0.5 мл) добавляли 3н. гидроксид лития (0.136 мл, 0.409 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь подвергали очистке с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя метод 6 препаративной ВЭЖХ, и высушивали под вакуумом с получением (К)-4-((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,11а8,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)2,3,3а,4,5,5а,5Ь,6,7,7а,8,11,11а,11Ь,12,13,13а,13Ь-октадекагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил)циклогекс3-енкарбоновой кислоты (48.2 мг, 0.049 ммоль, выход 59.9%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 707.5 (М+Н)+, 4.07 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, 1:1 СОС13:метанолШ4) δ 5.33 (Ьг. з., 1Н), 5.21-5.13 (т, 1Н), 4.77 (з, 1Н), 4.70 (з, 1Н), 3.98 (Ьг. з., 1Н), 3.64 (Ьг. з., 1Н), 3.40-3.34 (т, 1Н), 3.30-3.24 (т, 1Н), 3.16 (άά, 1=11.4, 3.8 Гц, 2Н), 3.11-3.05 (т, 2Н), 3.05-2.94 (т, 2Н), 2.83-2.70 (т, 1Н), 2.58 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 2.48 (άάΐ, 1=17.4, 6.1, 2.9 Гц, 1Н), 2.44-2.36 (т, 1Н), 2.32-2.22 (т, 2Н), 2.21-2.12 (т, 2Н), 2.11-2.04 (т, 2Н), 2.03-1.91 (т, 5Н), 1.87-1.72 (т, 3Н), 1.71 (з, 3Н), 1.68-1.53 (т, 5Н), 1.52-1.37 (т, 7Н), 1.34 (з, 1Н), 1.32-1.23 (т, 1Н), 1.09 (з, 3Н), 1.05 (з, 3Н), 0.95 (з, 3Н), 0.93 (з, 3Н), 0.87 (з, 3Н).
Пример В12.
Получение 4-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-3а-((2-((18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Нциклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты
Стадия 1. Получение (18,48)-5-(2-(((1К,3а8,5аК,5ЬК,7аК,98,11аК,11ЬК,13аК,13ЬК)-9-гидрокси5а,5Ь,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-2- 93 027133 тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида.
(1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,98,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-Амино-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ол, НС1 (350 мг, 0.754 ммоль), (15,45)-5-(2-хлорэтил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксид, НС1 (278 мг, 1.131 ммоль), фосфорную кислоту, калиевую соль (800 мг, 3.77 ммоль) и иодид калия (376 мг, 2.262 ммоль) объединяли в колбе под средним избыточным давлением. Реакционную колбу вакуумировали в вакуумной печи при 50°С в течение 15 мин и заполняли Ν2 (газообразный), затем в нее загружали ацетонитрил (10 мл). Полученную в результате кашицу перемешивали при 120°С. Через 48 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество удаляли фильтрованием и несколько раз промывали ОСМ (100 мл). Жидкий фильтрат промывали Н2О (25 мл). Водный слой экстрагировали ОСМ (50 мл). Объединенный органический слой высушивали над М§5О4, фильтровали и концентрировали до коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (40 г, элюировали от 0% В до 50% В 5 объемами колонки, затем удерживание при 50% более 20 объемов колонки; растворитель А = гексан, растворитель В = ЕЮАс) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0.25 г, 0.416 ммоль, выход 55.2%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 601.4 (М+Н)+, 3.00 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.70 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 4.59 (δ, 1Н), 3.82 (Ъг. δ., 1Н), 3.51 (Ъг. δ., 1Н), 3.41 (άά, 1=12.8, 2.8 Гц, 1Н), 3.28-3.23 (т, 1Н), 3.22-3.15 (т, 2Н), 2.90 (άά, 1=13.0, 3.4 Гц, 1Н), 2.872.82 (т, 1Н), 2.80-2.72 (т, 1Н), 2.60 (ΐά, 1=10.9, 5.1 Гц, 1Н), 2.56-2.48 (т, 2Н), 2.47-2.41 (т, 1Н), 2.41-2.34 (т, 1Н), 2.02-1.93 (т, 1Н), 1.87 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.76 (άά, 1=12.0, 8.3 Гц, 2Н), 1.69 (δ, 3Н), 1.67-1.64 (т, 1Н), 1.62 (άά, 1=8.7, 3.8 Гц, 2Н), 1.59-1.48 (т, 8Н), 1.47-1.36 (т, 5Н), 1.33-1.25 (т, 4Н), 1.22 (άά, 1=13.4, 3.9 Гц, 2Н), 1.13-1.05 (т, 2Н), 1.02 (δ, 3Н), 0.98 (δ, 3Н), 0.97 (δ, 3Н), 0.91 (ά, 1=4.2 Гц, 1Н), 0.84 (δ, 3Н).
13С ЯМР (101 МГц, хлороформ-ά) δ 150.9, 109.3, 78.9, 77.2 (Ъг. δ., 1С), 62.6, 60.9, 55.7, 55.3, 53.6, 51.7, 50.5, 49.8, 47.4, 42.0, 40.9, 40.1, 38.9, 38.7, 37.2, 36.7, 35.5, 34.3, 30.1, 28.4, 28.0, 27.4, 26.7, 25.1, 21.0, 19.6, 18.3, 16.1, 15.4, 14.4.
Стадия 2. Получение 1-трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,98,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18,48)2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1 Н-циклопента[а]хризен-9-ил) 2,2-диметилсукцината.
К раствору (15,45)-5-(2-(((1К,3а5,5аК,5ЪК,7аК,95,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-9-гидрокси-5а,5Ъ,8,8,11апентаметил-1-(проп-1-ен-2-ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-3а-ил)амино)этил)-2-тиа-5азабицикло[2.2.1]гептан 2,2-диоксида (73 мг, 0.121 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли Ν,Νдиизопропилэтиламин (0.063 мл, 0.364 ммоль), 4-(трет-бутокси)-3,3-диметил-4-оксобутановую кислоту (49.1 мг, 0.243 ммоль) (полученную как описано в АО 2004014881), 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид гидрохлорид (47.5 мг, 0.243 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (29.7 мг, 0.243 ммоль). Полученную в результате смесь растворов перемешивали при комнатной температуре. Через 3.5 ч реакционную смесь разбавляли ОСМ (30 мл) и промывали 0.1н. НС1 (5 мл). Водный слой экстрагировали ОСМ (25 мл). Объединенный органический слой промывали 10% №НСО3, насыщенным солевым раствором, высушивали над М§5О4, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (12 г, элюирование 97:3 ЭСМ:МеОН) и высушивали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (83.2 мг, выход 87%) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС: т/е 785.6 (М+Н)+, 4.15 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 4.71 (Ъг. δ., 1Н), 4.59 (δ, 1Н), 4.48 (άά, 1=10.6, 5.5 Гц, 1Н), 3.89 (Ъг. δ., 1Н), 3.51 (Ъг. δ., 1Н), 3.40 (άά, 1=13.0, 2.7 Гц, 1Н), 3.27-3.21 (т, 1Н), 3.20 (ά, 1=3.9 Гц, 1Н), 2.90 (άά, 1=13.1, 3.1 Гц, 1Н), 2.86 (Ъг. δ., 1Н), 2.74-2.60 (т, 1Н), 2.53 (δ, 3Н), 2.51 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 2.41-2.32 (т, 1Н), 2.02 (ά, 1=17.4 Гц, 1Н), 1.86 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.82-1.73 (т, 2Н), 1.68 (δ, 3Н), 1.66-1.50 (т, 7Н), 1.43 (δ, 11Н), 1.42-1.30 (т, 6Н), 1.26 (ά, 1=8.1 Гц, 2Н), 1.23 (δ, 3Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.12-1.04 (т, 2Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.95
- 94 027133 (δ, 3Η), 0.84 (δ, 6Η), 0.83 (δ, 3Η), 0.78 (й, 1=9.5Гц, 1Η).
Стадия 3. К раствору 1-трет-бутил 4-((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,98,11аК,11ЪК,13аК,13ЪК)-3а-((2-((18,48)2,2-диоксидо-2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)этил)амино)-5а,5Ъ,8,8,11а-пентаметил-1-(проп-1-ен-2ил)икосагидро-1Н-циклопента[а]хризен-9-ил) 2,2-диметилсукцината (55.2 мг, 0.070 ммоль) в 1)СМ (1 мл) добавляли ΤΡΑ (0.3 мл, 3.89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, и она становилась пурпурно-красного цвета. Через 1 ч ГЬС (95:5 ОСМ:МеОН) показала, что реакция завершена. Реакционную смесь разбавляли ОСЕ (2 мл) и концентрировали до красного твердого вещества. Сырой материал повторно растворяли в 1)СМ (0.5 мл). Добавляли Εΐ2Ο для получения дополнительного осадка, который фильтровали и промывали Εΐ2Ο с получением 4(((1К,3а8,5аК,5ЪК,7аК,98,11аК, 11ЪК, 13аК,13ЪК)-3а-((2-(( 18,48)-2,2-диоксидо-2-тиа-5азабици1к1о|2.2.1|1Г11та11-5-и/1)эти/1)а\1и11о)-5а.5Ь.8.8.11а-11е11та\1ети/1-1-(11ро11-1-е11-2-и/1)и1<осагидро-111циклопента[а]хризен-9-ил)окси)-2,2-диметил-4-оксобутановой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (9.5 мг, выход 18.8%).
ЖХ/МС: т/е 729.5 (М+н)+, 3.49 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 4.79 (Ъг. δ., 1Η), 4.68 (δ, 1Η), 4.54-4.43 (т, 1Η), 4.23 (Ъг. δ., 1Η),
3.58 (Ъг. δ., 1Η), 3.49-3.31 (т, 2Η), 3.29-3.13 (т, 3Η), 3.11-2.91 (т, 4Η), 2.79 (Ъг. δ., 1Η), 2.72-2.64 (т, 1н),
2.59 (δ, 1Η), 2.56 (й, 1=6.4 Гц, 1Η), 2.39 (й, 1=11.5 Гц, 1Η), 2.28 (Ъг. δ., 1Η), 1.93 (Ъг. δ., 4Η), 1.70 (δ, 3Η), 1.69-1.49 (т, 9Η), 1.48-1.40 (т, 3Η), 1.35 (Ъг. δ., 2Η), 1.31 (Ъг.
δ., 3Η), 1.30 (Ъг. δ., 3Η), 1.09 (Ъг. δ., 3Η), 1.03 (δ, 3Η), 1.00-0.89 (т, 2Η), 0.86 (Ъг. δ., 3Η), 0.85 (δ, 3Η), 0.83 (δ, 3Η), 0.79-0.73 (т, 1Η).
Получение этил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен 6карбоксилата
Стадия 1. Получение (18,58,6К)-этил 3-(((трифторметил)сульфонил)окси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоксилата
ТЮ
Л=О
Х°
Указанное в заголовке соединение получали с выходом 34.5% следуя способу, описанному в ЛО 2012/003497, применяя (±)-(1К,58,6К)-этил 3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (рацемический фрагмент, если не указано иное) в качестве реактанта, и (±)-(1К,58,6К)-этил 3-оксобицикло[3.1.0]гексан6-карбоксилат получали, следуя способу, описанному в ЛО 2011/075515.
МС: т/е 301.05 (М+Н)+, 2.689 мин (метод 8).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ 5.89 (й, 1=1.8 Гц, 1Η), 4.24-4.05 (т, 2Η), 3.01 (ййй, 1=18.1, 7.2, 1.8 Гц, 1Η), 2.70 (й, 1=18.3 Гц, 1Η), 2.41 (йц, 1=7.1, 2.6 Гц, 1Η), 2.19 (ΐά, 1=7.2, 3.3 Гц, 1н), 1.41-1.33 (т, 1Η), 1.30-1.20 (т, 3Η), 19Ρ ЯМР (376 МГц, хлороформ-й) δ -73.22 (δ, 3Ρ).
Стадия 2: Указанное в заголовке соединение получали с количественным выходом, следуя методике, описанной на стадии 2 для получения метил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)спиро[3.3]ЬерР5-ен-2-карбоксилата, применяя (±)-(18,58,6К)-этил 3(((трифторметил)сульфонил)окси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат в качестве реактанта.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-й) δ 6.67 (ц, 1=2.0 Гц, 1Η), 4.27-3.98 (т, 2Η), 2.89-2.72 (т, 1Η), 2.632.53 (т, 1Н), 2.54-2.41 (т, 1Н), 2.28 (ΐά, 1=6.2, 3.3 Гц, 1Н), 1.33-1.15 (т, 16Н).
Биологические данные для примеров.
мкМ означает микромоль;
мл означает миллилитр;
мкл означает микролитр;
мг означает миллиграмм;
мкг означает микрограмм.
Материалы и экспериментальные способы, используемые для получения результатов, представленных в табл. 1, 2, описаны ниже.
Анализ культуры клеток ВИЧ - МТ-2 клетки и 293Т клетки были получены по программе исследо- 95 027133 вания ΝΓΗ СПИД и референтных реагентов. МТ-2 клетки были размножены в среде КРΜI 1640, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой, 100 мкг/мл пенициллина О и до 100 единиц/мл стрептомицина. 293Т клетки были размножены в среде ИМЕМ, дополненной 10% инактивированной нагреванием эмбриональной бычьей сывороткой (РВ8), 100 единиц/мл пенициллина О и 100 мкг/мл стрептомицина. Клон провирусной ДНК ΝΕ4.3 был получен по программе исследования ΝΓΗ СПИД и референтных реагентов. Рекомбинантный вирус ΝΣ4.3, в котором часть пеГ гена из ΝΣ4.3 была заменена на ген люциферазы КепШа, применялся в качестве эталонного вируса. Дополнительно, остаток Оад Р373 был преобразован в Р3738. В нескольких словах, рекомбинантный вирус получали путем трансфекции измененного провирусного клона ΝΣ4.3. Трансфекции проводили в клетках 293Т с использованием 1дроГес1 АМИН РЬИ8 от ШуШодеп (Са^1δЪаά, СА), в соответствии с инструкцией изготовителя. Вирус титровали в МТ-2 клетках с использованием ферментативной активности люциферазы в качестве маркера. Количественный анализ люциферазы проводили с использованием двойного набора люциферазы от Рготеда (Μаά^δоη, ^1), с изменениями в протоколе производителя. Разбавленный раствор Раδδ^νе Εγδΐδ предварительно смешивали с повторно суспендированным химическим реагентом люциферазы и повторно суспендированным субстратом 81ор & О1о (отношение 2:1:1). Пятьдесят (50) мкл смеси добавляли в каждую аспирированную лунку на аналитических планшетах и сразу же измеряли активность люциферазы на ^а11ас ТпЬих (Регкт-Е1тег). Противовирусные активности ингибиторов по отношению к рекомбинантному вирусу количественно определяли путем измерения активности люциферазы в клетках, инфицированных в течение 4-5 дней ΝΙ.К1ис рекомбинантами в присутствии серийных разведений ингибитора. Значения ЕС50 для соединений показаны в табл. 2. Табл. 1 является ключом для данных в табл. 2.
Результаты
Таблица 1
Ключ биологических данных для значений ЕС50
Соединения с ЕС50 >0-1 мкМ Соединения с ЕС50 <0.1 мкМ
Группа“В” Группа“А”
Таблица 2
Пример # Структура ес50 (мкМ)
1 4 он 3.65Е-03
2 4 Н / \ о КН ОН 1.93Е-03
- 96 027133
3 О^7\ ОН у! \н н Л н / \ Шлн О Ν н Ν А
4 л
н ? А О н Л
. X н > Τ Η ΐ*Ν А А
у! \н
он
5 4
лг н Г Г Т н н Т = > н 4ι н ΙΑ ё'° А
У? \Н
он
6 4
н [~ ьн
р Г. Т н Η Τ Ξ ]ц\|х 7 4 4 0° А
0^/ [у \Н он
он
- 97 027133
- 98 027133
11 0, он Т н Лн 4 н Г . Т н ЩЫ'Х ) н К .Η Α
Ά 4- θθ
12 4
н Г . Т н > н 14 Α
1 Н — η''' 0 0
0, он лп
13 4.
0< Т н \Н н / Т н Ύ *ΝΗ^ ^νυ4 ^^ΝΒοο Β
он
14 4
н Г Тй Η -Α,Χ 3.24Ε-03
ί I Н Т =
0^.
он
- 99 027133
15 он л 1.65Е-03
тт Тн \н н λ λ Тн Τιμή А Г ι ~Ν о-Ь О
16 Л н Г~ X ! Х1^ X *ΝΗΧ -.Л” 1.64Е-03
х Лн н Т £ ~
ОН
17
Л н гл ( Η Ρ*ΝΗ'^Χ- о о А ΝΗ'^ Г/ А
X Тн \н
он
18 О, он Лн л н 'Г Г Т н +/4/+4--- н 1 - %Н' н А
- 100 027133
- 101 027133
В1 Ο^λ ОН 4 н . Г . Т н ρ Τ η τ = ?\Η ЙА Α
В2 4
η [ Λ
ι Г I Τ Η Γ*Ν ΑΑψΑΑ η 1 η 1 = %ϊ »Η 4° 1.18Ε-03
4/4 \Η Η
он
ВЗ 4.
Η 1
ι ί ι Τ η Γ ’ίΠ 3.82Ε-03
[Γ Ж = Ж - У
| 1 η 1 =
ίί^Ί Αη 4 гл
НО./ 44 4ο
О
В4 4
Η [
ΓΤη/ Η Α
(| ] η ] - Η/,λΊ
/Ю 44 Ή
но Αη <с // 5>0
Изомер 1 0
О
- 102 027133
В5 НО 0 /л л н Г” 1 Г 1 Тн ί ТнТ = Лн Изомер 2 н л <~ Чо О А
В6 л
н £ Л I ί 1 Т Г* л ^0 1.42Е-03
н н
ί ϊ Η Т =
/ \ А ' ' Изомер 1
исхД
0
В7 л
н 7 Л ι Г ι Т н г* л ^0 2.28Е-03
н н
{| Т н т =
у/л
НО.Д Изомер 2
0
В8 л
н / \ ινΗ
|Л^^л1лт\/
, | , | Η |Ί\ΙΗ н ^0 1.30Е-03
X ТнТ=
'ЛуЛ\ ^л\л
Ох X \н
он
- 103 027133
В9 4, н ΛΛ к .н он Е69Е-03
В10 4 ''он А
В11 л. Л) х н о'° он А
В12 л аМ ν £ ЛЛЛ н + О А
Вышеизложенное описание является всего лишь иллюстративным и в любом случае не должно пониматься как ограничение объема или основных принципов изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые показаны и описаны здесь, станут очевидными для специалистов в данной области из следующих примеров и приведенного выше описания. Такие модификации также находятся в пределах объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли где К1 представляет собой изопропенил или изопропил;
    X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спиро- циклоалкенила или >
    Υ представляет собой -СООК2;
    представляет собой -СН2 или -СО; Ζ выбран из группы:
    - 104 027133 и представляет собой -ΝΚ10-;
    М представляет собой -ΝΚ10Κ11-;
    К2 представляет собой -Н;
    К3 представляет собой -С1-6алкил;
    К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
    Кб и К7, каждый независимо, представляют собой -Н;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -8О2К3; при условии, что только один из К10 и К11 может быть -8О2К3.
  2. 2. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемые соли где К1 представляет собой изопропенил или изопропил;
    X выбран из группы, состоящей из фенила, С4-8циклоалкила, С4-8циклоалкенила, С4-9спироциклоалкенила или
    Υ представляет собой -СООК2;
    представляет собой -СН2 или -СО;
    и представляет собой -ΝΚ10-;
    М представляет собой -ΝΚ10Κ11-;
    К2 представляет собой -Н;
    К3 представляет собой -С1-6алкил;
    К5 выбран из -Н и -С1-6алкил-ОН;
    К6 и К7, каждый независимо, представляют собой -Н;
    К10 и К11, каждый независимо, выбраны из группы -Н, С1-3алкиларила и -8О2К3;
    - 105 027133 при условии, что только один из Κ10 и Κ11 может быть ^О2К3.
  3. 3. Соединение по п.1, где X представляет собой -фенил или -С4.8циклоалкенил.
  4. 4. Соединение по п.1, где К5 представляет собой -Н.
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой -СООК2.
  6. 6. Соединение по п.5, где Υ представляет собой -СООН.
  7. 7. Соединение по п.1, где Κ10 представляет собой -С1.3алкиларил.
  8. 8. Соединение по п.7, где указанный алкиларил представляет собой алкилфенил.
  9. 9. Соединение по п.8, где алкил представляет собой метил.
    Соединение по п.1, где Ζ представляет собой
    Соединение по п.4, где Ζ представляет собой Соединение по п.1, имеющее формулу
  10. 13. Соединение по п.1, имеющее формулу
    - 106 027133
  11. 16. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:
    - 107 027133 причем Вп обозначает бензил,
    108 027133 причем Вое обозначает трет-бутилоксикарбонил,
  12. 17. Соединение или его фармацевтически приемлемые соли, которое выбрано из группы:
EA201492016A 2012-05-07 2013-05-03 C-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания вич EA027133B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261643483P 2012-05-07 2012-05-07
US13/799,479 US8889854B2 (en) 2012-05-07 2013-03-13 C-17 bicyclic amines of triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
PCT/US2013/039389 WO2013169578A1 (en) 2012-05-07 2013-05-03 C-17 bicyclic amines of triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201492016A1 EA201492016A1 (ru) 2015-02-27
EA027133B1 true EA027133B1 (ru) 2017-06-30

Family

ID=49513043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201492016A EA027133B1 (ru) 2012-05-07 2013-05-03 C-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания вич

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8889854B2 (ru)
EP (1) EP2847208B1 (ru)
JP (1) JP6212545B2 (ru)
KR (1) KR20150013157A (ru)
CN (1) CN104540844B (ru)
AR (1) AR090955A1 (ru)
AU (1) AU2013259894B2 (ru)
BR (1) BR112014027669A2 (ru)
CA (1) CA2872891C (ru)
EA (1) EA027133B1 (ru)
ES (1) ES2652510T3 (ru)
IL (1) IL235465A (ru)
MX (1) MX354914B (ru)
PT (1) PT2847208T (ru)
SG (1) SG11201407189XA (ru)
TW (1) TWI574973B (ru)
WO (1) WO2013169578A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
US20140221361A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Bristol-Myers Squibb Company C-19 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
CN105102468A (zh) 2013-02-25 2015-11-25 百时美施贵宝公司 用于治疗hiv的c-3烷基和烯基修饰的桦木酸衍生物
PL3129392T3 (pl) 2014-04-11 2021-04-06 VIIV Healthcare UK(No.4) Limited Triterpenoidy o aktywności hamującej dojrzewanie hiv, podstawione w pozycji 3 niearomatycznym pierścieniem zawierającym podstawnik fluorowcoalkilowy
WO2015195776A1 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Bristol-Myers Squibb Company Betulinic acid derivatives with hiv maturation inhibitory activity
WO2016168447A1 (en) * 2015-04-14 2016-10-20 VIIV HEALTHCARE (No.4) LIMITED Methods of producing an hiv maturation inhibitor
EP3328876A1 (en) 2015-07-28 2018-06-06 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Betuin derivatives for preventing or treating hiv infections
KR20180028535A (ko) 2015-07-28 2018-03-16 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드 Hiv 감염을 예방하거나 치료하기 위한 베투인 유도체
AU2016327169A1 (en) 2015-09-24 2018-04-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
JP2019502728A (ja) 2016-01-20 2019-01-31 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｈｉｖ成熟阻害活性を有するルパンのアミン誘導体
AR107512A1 (es) 2016-02-04 2018-05-09 VIIV HEALTHCARE UK Nº 5 LTD Triterpenoides modificados en c-3 y c-17 como inhibidores del vih-1
WO2019055280A1 (en) 2017-09-13 2019-03-21 Emmyon, Inc. DIETHANOLAMINE SALTS AND URSOLIC ACID MORPHOLIN
EP3784349B1 (en) 2018-04-24 2023-12-27 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Compounds with hiv maturation inhibitory activity
CN109705189B (zh) * 2018-12-29 2020-06-05 中国医学科学院药用植物研究所 具有式i所示结构的三萜衍生物及其制备方法和应用
US12275712B2 (en) 2019-02-11 2025-04-15 Hetero Labs Limited Triterpene derivatives as HIV inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006053255A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2012106188A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5413999A (en) 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5962527A (en) 1995-03-21 1999-10-05 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating cancers
US5869535A (en) 1995-03-21 1999-02-09 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for selectively inhibiting melanoma
US5679828A (en) 1995-06-05 1997-10-21 Biotech Research Labs, Inc. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives and uses therefor
US20040110785A1 (en) 2001-02-02 2004-06-10 Tao Wang Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
KR20050033070A (ko) 2002-08-09 2005-04-08 아스트라제네카 에이비이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체-5의 조절제로서[1,2,4]옥사디아졸
US7365221B2 (en) 2002-09-26 2008-04-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Monoacylated betulin and dihydrobetulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2004089357A2 (en) 2003-04-02 2004-10-21 Regents Of The University Of Minnesota Anti-fungal formulation of triterpene and essential oil
US7745625B2 (en) 2004-03-15 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Prodrugs of piperazine and substituted piperidine antiviral agents
AU2005224260A1 (en) 2004-03-17 2005-09-29 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceuticals salts of 3-O-(3',3'-dimethylsuccinyl) betulinic acid
CN101142227A (zh) * 2004-11-12 2008-03-12 帕纳克斯医药公司 新颖的桦木醇衍生物、其制备和其用途
WO2008127364A2 (en) 2006-10-13 2008-10-23 Myriad Genetics, Inc. Antiviral compounds and use thereof
US20110144069A1 (en) 2006-10-16 2011-06-16 Myriad Genetics, Incorporated Compounds for treating viral infections
US9067966B2 (en) 2009-07-14 2015-06-30 Hetero Research Foundation, Hetero Drugs Ltd. Lupeol-type triterpene derivatives as antivirals
MA33926B1 (fr) 2009-12-17 2013-01-02 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk
EP2576585B8 (en) 2010-06-04 2016-12-21 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
AP2013006706A0 (en) 2010-07-02 2013-02-28 Gilead Sciences Inc Napht-2-ylacetic acid derivatives to treat AIDS
MX2014002936A (es) 2011-09-21 2014-04-25 Bristol Myers Squibb Co Nuevos derivados de acido betulinico con actividad antiviral.
US8906889B2 (en) 2012-02-15 2014-12-09 Bristol-Myers Squibb Company C-3 cycloalkenyl triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006053255A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Novel betulin derivatives, preparation thereof and use thereof
WO2009100532A1 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. NOVEL 17ß LUPANE DERIVATIVES
WO2011153319A1 (en) * 2010-06-04 2011-12-08 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amides of modified c-3 betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors
WO2012106190A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-17 and c-3 modified triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
WO2012106188A1 (en) * 2011-01-31 2012-08-09 Bristol-Myers Squibb Company C-28 amines of c-3 modified betulinic acid derivatives as hiv maturation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
TWI574973B (zh) 2017-03-21
AU2013259894B2 (en) 2017-07-13
AR090955A1 (es) 2014-12-17
SG11201407189XA (en) 2014-12-30
EP2847208A1 (en) 2015-03-18
AU2013259894A1 (en) 2015-01-15
MX354914B (es) 2018-03-26
CA2872891C (en) 2018-10-23
CN104540844B (zh) 2016-12-07
EP2847208B1 (en) 2017-10-04
JP6212545B2 (ja) 2017-10-11
BR112014027669A2 (pt) 2017-06-27
KR20150013157A (ko) 2015-02-04
US8889854B2 (en) 2014-11-18
MX2014013089A (es) 2014-12-08
IL235465A (en) 2015-11-30
WO2013169578A1 (en) 2013-11-14
EA201492016A1 (ru) 2015-02-27
TW201350499A (zh) 2013-12-16
CA2872891A1 (en) 2013-11-14
CN104540844A (zh) 2015-04-22
ES2652510T3 (es) 2018-02-02
PT2847208T (pt) 2017-12-14
JP2015516422A (ja) 2015-06-11
US20130296554A1 (en) 2013-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA027133B1 (ru) C-17 бициклические амины тритерпеноидов с ингибиторной активностью созревания вич
JP6155285B2 (ja) Ｈｉｖ成熟阻害活性のあるｃ−３シクロアルケニルトリテルペノイド
US11464790B2 (en) Triterpenoids with HIV maturation inhibitory activity
JP6186012B2 (ja) Ｃ−３アルキルおよびアルケニル修飾ベツリン酸誘導体
EA022393B1 (ru) С-3 модифицированные производные бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
EA026140B1 (ru) С-28 амиды модифицированных производных с-3 бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
EA027371B1 (ru) C-19 модифицированные тритерпеноиды с ингибиторной активностью созревания вич
EA023578B1 (ru) C28-амины c3-модифицированных производных бетулиновой кислоты в качестве ингибиторов созревания вич
JP2017533937A (ja) オキソルペン誘導体
HK40041853A (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity
HK1232548B (en) Triterpenoids with hiv maturation inhibitory activity, substituted in position 3 by a non-aromatic ring carrying a haloalkyl substituent

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU