CN108324716A - 一种含有茚地那韦的抗hiv药物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，所述含有茚地那韦的抗HIV药物包含茚地那韦和药学上可接受的载体，所述茚地那韦化学名称为(1(1S,2R),5(S))‑2,3,5‑三脱氧‑N‑(2,3‑二氢‑2‑羟基‑1H‑茚‑1‑基)‑5‑[2‑[[(1,1‑二甲基乙基)氨基]羰基]‑4‑(3‑吡啶甲基)‑1‑哌嗪基]‑2‑(苯甲基)‑D‑赤式‑戊酰胺；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进抗HIV药物茚地那韦原料药的经济技术发展，含有茚地那韦的抗HIV药物溶出度高，效果理想，适于大批量生产。

Description

一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法
所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法。
背景技术
茚地那韦(Roxadustat)是一种有效的治疗艾滋病病毒的HIV-1蛋白酶抑制剂，与核苷酸逆转录酶联合用药能有效降低病毒负载，大大增加了CD4+细胞数量，降低发病率和死亡率，是美国和应该治疗艾滋病的一线药物。
茚地那韦是蛋白酶的竞争性抑制剂，它能与蛋白酶的活性部位直接结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新一轮感染。
发明内容
本发明提供了抗HIV药物茚地那韦的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进抗HIV药物茚地那韦原料药的经济技术发展，含有茚地那韦的抗HIV药物溶出度高，效果理想，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，所述含有茚地那韦的抗HIV药物包含茚地那韦和药学上可接受的载体，所述茚地那韦化学名称为(1(1S,2R),5(S))-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺,其化学结构式为
，
制成茚地那韦的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在圆底烧瓶中，加入L-苯丙氨酸，加入低浓度硫酸和亚硝酸钠，在30-60℃下，发生重氮化水解反应，生成2-羟基苯丙酸，在生成的2-羟基苯丙酸中加入乙酸酐，对乙酰氧基保护羟基，然后再加入氯化亚砜、氯甲烷以及催化剂发生傅克酰基化环合，生成2-乙酰氧基-1-茚酮，在生成的2-乙酰氧基-1-茚酮中加入氢氧化锂和水的混合溶液，搅拌30min，生成2-羟基-1-茚酮，然后加入羟胺和盐酸溶液，发生缩合反应，在反应液中加入碳酸氢钠和水的混合溶液，并通入氢气，发生还原反应，得到白色粉末状固体；
；
（2）在500ml的圆底烧瓶中，加入(1S,2R)-2-羟基呋喃-5-酮，再加入叔丁基二甲基氯硅烷和二异丙基胺基锂，在Tf2O存在下用羧酸进行傅-克酰化反应制得芳酮，然后加入CrO3，二氯甲烷，65%的过氧叔丁醇，在冰浴搅拌下，将混合溶液缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕后，撤去冰浴，继续搅拌24h，待完全反应后，将混合溶液使用食盐水进行洗涤完全后，使用污水硫酸钠进行干燥，旋转蒸馏蒸发二氯甲烷，得到浅黄色固体，经过硅胶柱色谱分离提纯得到白色固体，加入无水丙酮和步骤（1）得到的白色粉末状固体，通过针筒加入甲磺酸，搅拌反应30min，再加入NaHCO3，搅拌20min，旋转蒸馏蒸发丙酮，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到白色固体，最后加入氯甲基吡啶，在室温下搅拌30min，旋转蒸馏蒸发，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到白色固体，即为茚地那韦；其反应如下：
。
所述药学上可接受的载体为填料或增溶剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或多种。
所述含有茚地那韦的抗HIV药物的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将茚地那韦在300-500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100-200目的筛网，得到100-200目的颗粒；
（2）将药学上可接受的载体混合，加入2-4倍量的医用纯化水，搅拌均匀使其完全溶解，得到溶液备用将促进剂和增溶剂加入体积比为1:2-4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入到步骤（1）得到的颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60-80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2%；将所述干颗粒过20-40目的筛网，得到20-40目的干颗粒；
（3）将步骤（2）得到的混合粉料后，投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃进行制粒压片，并对所述压片进行包衣，得到含有茚地那韦的抗HIV药物。
所述步骤（1）反应的催化剂为氯化铝。
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进抗HIV药物茚地那韦原料药的经济技术发展，含有茚地那韦的抗HIV药物溶出度高，效果理想，适于大批量生产。
附图说明
附图1本发明药物的紫外线吸收图谱。
附图2本发明药物的HPLC图谱。
附图3本发明药物A组供试品的溶出度曲线。
附图4本发明药物B组供试品的溶出度曲线。
附图5本发明药物C组供试品的溶出度曲线。
附图6本发明药物A、B、C三组供试品的溶出度对比曲线。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，所述含有茚地那韦的抗HIV药物包含茚地那韦和药学上可接受的载体，所述茚地那韦化学名称为(1(1S,2R),5(S))-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺,其化学结构式为
，
制成茚地那韦的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在500ml的圆底烧瓶中，加入0.33gL-苯丙氨酸，加入低浓度硫酸和亚硝酸钠150ml，在30-60℃下，发生重氮化水解反应，生成2-羟基苯丙酸，在生成的2-羟基苯丙酸中加入乙酸酐，对乙酰氧基保护羟基，然后再加入氯化亚砜、氯甲烷以及催化剂发生傅克酰基化环合，生成2-乙酰氧基-1-茚酮，在生成的2-乙酰氧基-1-茚酮中加入氢氧化锂和水的混合溶液，搅拌30min，生成2-羟基-1-茚酮，然后加入羟胺和盐酸溶液，发生缩合反应，在反应液中加入碳酸氢钠和水的混合溶液，并通入氢气，发生还原反应，得到白色粉末状固体；
；
（2）在500ml的圆底烧瓶中，加入(1S,2R)-2-羟基呋喃-5-酮，再加入叔丁基二甲基氯硅烷和二异丙基胺基锂，在Tf2O存在下用羧酸进行傅-克酰化反应制得芳酮，然后加入274mgCrO3，350ml二氯甲烷，65%的过氧叔丁醇22.1g，在冰浴搅拌下，将混合溶液缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕后，撤去冰浴，继续搅拌24h，待完全反应后，将混合溶液使用食盐水进行洗涤完全后，使用污水硫酸钠进行干燥，旋转蒸馏蒸发二氯甲烷，得到浅黄色固体，经过硅胶柱色谱分离提纯得到白色固体2.85g，加入330ml无水丙酮和5g步骤（1）得到的白色粉末状固体，通过针筒加入0.23ml甲磺酸，搅拌反应30min，再加入0.3gNaHCO3，搅拌20min，旋转蒸馏蒸发丙酮，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到5.3g白色固体，最后加入氯甲基吡啶，在室温下搅拌30min，旋转蒸馏蒸发，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到4.6g白色固体，即为茚地那韦，产率83.6%；其反应如下：
。
所述药学上可接受的载体为填料或增溶剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或多种。
所述含有茚地那韦的抗HIV药物的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将茚地那韦在300-500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100-200目的筛网，得到100-200目的颗粒；
（2）将药学上可接受的载体混合，加入2-4倍量的医用纯化水，搅拌均匀使其完全溶解，得到溶液备用将促进剂和增溶剂加入体积比为1:2-4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入到步骤（1）得到的颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60-80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2%；将所述干颗粒过20-40目的筛网，得到20-40目的干颗粒；
（3）将步骤（2）得到的混合粉料后，投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃进行制粒压片，并对所述压片进行包衣，得到含有茚地那韦的抗HIV药物。
所述步骤（1）反应的催化剂为氯化铝。
一、药品药效试验
1、病例选取：
选取本地当年临床艾滋病患者92例作为药品药效试验对象，其中男女各46例，年龄30-63岁，其平均年龄（43±4.5）岁，均为本地常驻居民,患者出现艾滋病临床体征，患者血液中CD4+T淋巴细胞符合治疗标准的病例，所有患者在治疗前均签署知情同意书。
2、分组以及用药安排：
将96例试验对象平均分成4组，24例采用本发明药物进行治疗，标记为实验组，24例采用核苷酸反转录酶抑制剂类药物进行治疗，标记为对照A组；24例采用非核苷酸反转录酶抑制剂类药物进行治疗，标记为对照B组；24例采用某制药厂生产的硫酸茚地那韦片药物进行治疗，标记为对照C组。
3、本研究使用药品的对照用药均符合国家统一标准，对治疗进行定期随访，及时处理治疗中出现的不良反应，观察抗病毒治疗的实际效果。
4、治疗效果指标：
CD4+T淋巴细胞由本艾滋病确认实验室检测，检测仪为德国PARTEC CyFLOW流式细胞仪。
按极限的高低，由CD4+T淋巴细胞计数分为3个层次组：<100个/μl、100-200个/μl和≥200个/μl，对治疗前及治疗后3个月、6个月、9个月、12个月、15个月的CD4+T淋巴细胞计数进行比较。
5、统计方法：计量资料以均值加减标准差表示。
6、CD4+T淋巴细胞计数统计：
（1）实验组CD4+T淋巴细胞计数统计：
。
（2）对照A组CD4+T淋巴细胞计数统计：
。
（3）对照B组CD4+T淋巴细胞计数统计：
。
（4）对照C组CD4+T淋巴细胞计数统计：
。
7、结论：
（1）本发明药物、核苷酸反转录酶抑制剂类药物、非核苷酸反转录酶抑制剂类药物以及某制药厂生产的硫酸茚地那韦片药物在治疗艾滋病方面均具有抗病毒疗效。
（2）本发明药物和某制药厂生产的硫酸茚地那韦片药物在治疗艾滋病方面的抗病毒疗效高于核苷酸反转录酶抑制剂类药物、非核苷酸反转录酶抑制剂类药物。
（3）本发明药物和某制药厂生产的硫酸茚地那韦片药物相比，本发明药物能够将CD4+T淋巴细胞长期维持较高水平，从而通过CD4+T淋巴细胞控制病毒载量，尽量改善患者免疫功能，从而降低发病率和病死率。
二、光度图谱分析
（1）枸橼酸盐缓冲液的制备：取枸橼酸钠二水合物2.4g，枸橼酸一水合物2.5g，戊烷磺酸钠0.87g，加水溶解并稀释至1000ml，用氢氧化钠试液调节pH至5.0，摇匀，得到枸橼酸盐缓冲液。
（2）取本发明药物，研磨成细粉，用0.02mol/L的枸橼酸盐缓冲液和乙腈按照50:50的比例混合后，加入到本发明药物的细粉中，并定量稀释溶解为每1ml中含有茚地那韦1.0mg的溶液，滤过，取滤液作为供试品溶液。
（3）按照分光光度法对供试品溶液进行测定。
（4）本发明药物的紫外线吸收图谱如图1。
（5）本发明药物的HPLC图谱如图2。
三、溶出度测定
1、溶出度测定样品：本发明一种含有茚地那韦的抗HIV药物。
2、溶出度测定溶出介质：医用纯化水。
3、测定方法：
（1）取溶出度样品本发明一种含有茚地那韦的抗HIV药物1.0mg，研磨成80-100目的粉末，分别置于100ml的量瓶内，标记为A、B、C三组。
（2）分三次取医用纯化水各300ml，分别加入步骤A、B、C三组的量瓶内，A、B、C三组分别置于20℃、37℃、40℃下，调节转速50r/分钟，继续加入医用纯化水定量稀释溶解为每1ml中含有茚地那韦60μg的溶液，采用桨法【中华人民共和国药典（二部）2010附录86-87】测定，分别在5、10、15、20、30、45以及60分钟时取样，用0.45um微孔滤膜滤过，取滤液10μl进样，按外标法计算累计溶出度。
（3）本发明药物A组的累计溶出百分率：
。
（4）本发明药物B组的累计溶出百分率：
。
（5）本发明药物C组的累计溶出百分率：
。
4、结论：
根据（1）（2）（3）可以看出，药物在37℃下，溶出度和RSD相对较高。其溶出度曲线如图3、如图4、如图5、如图6。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

Claims (4)

1.一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，所述含有茚地那韦的抗HIV药物包含茚地那韦和药学上可接受的载体，所述茚地那韦化学名称为(1(1S,2R),5(S))-2,3,5-三脱氧-N-(2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤式-戊酰胺,其化学结构式为
，
其特征在于：制成茚地那韦的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）在圆底烧瓶中，加入L-苯丙氨酸，加入低浓度硫酸和亚硝酸钠，在30-60℃下，发生重氮化水解反应，生成2-羟基苯丙酸，在生成的2-羟基苯丙酸中加入乙酸酐，对乙酰氧基保护羟基，然后再加入氯化亚砜、氯甲烷以及催化剂发生傅克酰基化环合，生成2-乙酰氧基-1-茚酮，在生成的2-乙酰氧基-1-茚酮中加入氢氧化锂和水的混合溶液，搅拌30min，生成2-羟基-1-茚酮，然后加入羟胺和盐酸溶液，发生缩合反应，在反应液中加入碳酸氢钠和水的混合溶液，并通入氢气，发生还原反应，得到白色粉末状固体；
；
（2）在500ml的圆底烧瓶中，加入(1S,2R)-2-羟基呋喃-5-酮，再加入叔丁基二甲基氯硅烷和二异丙基胺基锂，在Tf2O存在下用羧酸进行傅-克酰化反应制得芳酮，然后加入CrO3，二氯甲烷，65%的过氧叔丁醇，在冰浴搅拌下，将混合溶液缓慢滴加到圆底烧瓶中，滴加完毕后，撤去冰浴，继续搅拌24h，待完全反应后，将混合溶液使用食盐水进行洗涤完全后，使用污水硫酸钠进行干燥，旋转蒸馏蒸发二氯甲烷，得到浅黄色固体，经过硅胶柱色谱分离提纯得到白色固体，加入无水丙酮和步骤（1）得到的白色粉末状固体，通过针筒加入甲磺酸，搅拌反应30min，再加入NaHCO3，搅拌20min，旋转蒸馏蒸发丙酮，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到白色固体，最后加入氯甲基吡啶，在室温下搅拌30min，旋转蒸馏蒸发，得到白色固体，经过硅胶柱色谱得到白色固体，即为茚地那韦；其反应如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，其特征在于：所述药学上可接受的载体为填料或增溶剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，其特征在于：所述含有茚地那韦的抗HIV药物的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将茚地那韦在300-500r/min的转速下，混合均匀，粉碎，过100-200目的筛网，得到100-200目的颗粒；
（2）将药学上可接受的载体混合，加入2-4倍量的医用纯化水，搅拌均匀使其完全溶解，得到溶液备用将促进剂和增溶剂加入体积比为1:2-4的纯化水和乙醇中，搅拌均匀得到制粒液体，将制粒液体加入到步骤（1）得到的颗粒中，搅拌均匀，过滤、制粒，得到湿颗粒，将湿颗粒在60-80℃下干燥得到干颗粒，控制干颗粒游离水分≤1.2%；将所述干颗粒过20-40目的筛网，得到20-40目的干颗粒；
（3）将步骤（2）得到的混合粉料后，投入到流化床中干混、预热至物料温度达50℃进行制粒压片，并对所述压片进行包衣，得到含有茚地那韦的抗HIV药物。
4.根据权利要求1所述的一种含有茚地那韦的抗HIV药物及制备方法，其特征在于：所述步骤（1）反应的催化剂为氯化铝。
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