CN112823798A - 牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明实施例涉及牛蒡子苷与牛蒡子苷元的新用途，具体涉及牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用，更具体涉及牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物在制备治疗和/或预防银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症的药物中的用途。本发明实施例首次公开了牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用。本发明证明了牛蒡子苷与牛蒡子苷元对银屑病及特应性皮炎等皮肤炎症有良好的治疗作用，具有良好的临床应用前景。另外，本发明发现，通过局部给药的方式，可以提高牛蒡子苷或牛蒡子苷元治疗银屑病及特应性皮炎的疗效和便捷性，降低不良反应。

Description

牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药 物中的应用

技术领域

本发明涉及牛蒡子苷与牛蒡子苷元的新用途，具体涉及牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用，更具体涉及牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防银屑病、特应性皮炎等皮肤炎症的药物中的用途。

背景技术

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，典型临床表现为边界清楚的红斑、皮疹、斑块、鳞屑，该病发病机制复杂，病因未明。目前银屑病治疗多以局部治疗为主，类固醇类激素如丁酸氢化可的松、糠酸莫米松等在治疗银屑病中应用广泛，但长期使用副作用大，影响其广泛应用；他克莫司、卡波三醇等由于其昂贵的价格也限制了其在临床上的应用。

特应性皮炎(atopic dermatitis，AD，也叫异位性皮炎)是慢性、复发性、炎症性皮肤病，常伴明显瘙痒，严重影响患者生活质量。在过去的30年中，AD在儿童中的发病率为15％-30％，成人为2％-10％。AD发病机制复杂，主要涉及遗传、免疫异常、神经免疫因素、皮肤屏障功能障碍等方面。目前用于治疗特应性皮炎的常用药物为一些抗炎药物，如皮质类固醇，但该激素性药物长期使用会产生骨质疏松，肥胖等副作用，对于婴幼儿和青少年等会导致其发育受阻，而药物一旦停用，疾病会迅速反弹加重；另外一些小分子药物，如钙调磷酸酶(calcineurin)和4型磷酸二酯酶(cAMP-specific 3′,5′-cyclic phosphodiesterase4，PDE4)抑制剂也被用于特应性皮炎的临床治疗。

环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)可特异性水解第二信使分子环磷酸腺苷(cAMP)或环磷酸鸟苷(cGMP)，调节cAMP与cGMP在细胞内的浓度，从而调控第二信使分子所介导的一系列生理病理过程。PDE4是PDE超家族中11个亚家族中的一员，包含PDE4A/B/C/D四种亚型，广泛存在于炎症细胞中，是一类与哮喘、慢性阻塞性肺病、银屑病和异位性皮炎等炎症性疾病密切相关的蛋白。PDE4通过特异性水解cAMP，继而影响PKA/CREB信号通路所介导的炎症调节因子表达，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、干扰素γ(IFN-γ)、白介素12(IL-12)和白介素10(IL-10)等。PDE4作为一个有效的抗炎靶点，目前已经有多种药物上市，如用于治疗慢性阻塞性肺病的roflumilast、治疗银屑病的apremilast和治疗异位性皮炎的crisaborole等。

牛蒡子又名恶实、大力子，为菊科植物牛蒡(Arctium lappa L.)的成熟干燥果实，是一种常用的传统中药。据《中华本草》中记载，牛蒡子具有疏散风热、宣肺透疹、利咽散结、解毒消肿等功效，主治风热咳嗽、咽喉肿痛、斑疹不透、风疹瘙痒、疮疡肿毒等。牛蒡子中的牛蒡子苷与苷元是其主要活性成分，目前，许多研究表明牛蒡子苷或苷元在抗菌，抗病毒以及治疗肥胖，糖尿病，炎性疾病和癌症等方面具有一定的疗效，但对于牛蒡子苷与牛蒡子苷元在治疗银屑病、特应性皮炎等方面的研究尚未有人报道。

牛蒡子苷、牛蒡子苷元及其部分类似物的结构式如表1所示。

表1牛蒡子苷元、牛蒡子苷及其部分类似物的结构式

公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

发明内容

发明目的

为解决上述问题，本发明的目的在于提供牛蒡子苷与牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用。本发明实施例证明了牛蒡子苷与牛蒡子苷元对银屑病及特应性皮炎等皮肤炎症有良好的治疗作用，具有良好的临床应用前景。

解决方案

为实现本发明目的，本发明实施例提供了牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用。

本发明实施例还提供了一种治疗和/或预防皮肤炎症的药物，所述药物包括牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物，和药学上可接受的辅料。

本发明实施例还提供了一种治疗和/或预防皮肤炎症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的包括牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物的药物。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述类似物包括罗汉松脂素，肠内酯，牛蒡酚A或松脂醇中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，皮肤炎症包括：银屑病。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，皮肤炎症包括：特应性皮炎。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述药物包括固体片剂、口服液、片状、胶囊、滴丸、软膏剂、乳剂、凝胶制剂、液体制剂或气雾剂中的一种或多种。本发明对药物的形式无特殊限制，各种形式均可。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述软膏剂包括下述重量份的组分：

液体石蜡10-20份，凡士林30-60份，单硬脂酸甘油酯30-60份，单硬脂酸80-110份，甘油80-110份，三乙醇胺1-4份，十二烷基硫酸钠1-5份，尼泊金乙酯0.5-3份，纯化水400-500份，牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物10-30份。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述软膏剂的制备方法包括下述步骤：将液体石蜡，凡士林，单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸，混合加热，得到油相A；将甘油，三乙醇胺，十二烷基硫酸钠和尼泊金乙酯，溶于纯化水中，加热，加入牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物，得水相B；搅拌溶解；将油相A缓慢加入水相B中，搅拌，即得。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述乳剂包括下述重量份的组分：

牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物1-15份，固体颗粒乳化剂0.5-10份，油相10-40份，增溶剂5-30份，和增稠剂1-10份；

所述固体颗粒乳化剂的粒径为纳米或微米级。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述乳剂包括下述重量份的组分：

牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物2-10份，固体颗粒乳化剂1-8份，油相15-30份，增溶剂8-20份，和增稠剂2-8份。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，固体颗粒乳化剂包括无机固体颗粒、淀粉颗粒、纤维素类颗粒、壳聚糖颗粒、合成聚合物颗粒、蛋白颗粒、环糊精颗粒中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，对于固体颗粒乳化剂的粒径，不同种类的固体颗粒乳化剂的粒径大小差异较大，本领域技术人员在制备本发明的牛蒡子苷类化合物的外用制剂时，可根据外用制剂的累积透过率、皮肤滞留率、稳定性等对不同种类的固体颗粒乳化剂的粒径进行选择；可选地，本领域技术人员可在5-300000nm范围内选择。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，无机固体颗粒包括二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、碳酸钙、氧化铁中的一种或多种；可选地，无机固体颗粒包括二氧化硅或二氧化钛；进一步可选地，二氧化硅包括胶态二氧化硅。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，二氧化硅包括胶态二氧化硅，包括但不限于Grace公司的

FP、

XDP，Wacker公司的

系列，FujiSilysia公司的

FCP，Evonik公司的

系列，Cabot公司的CAB-O-

系列。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，纤维素颗粒包括微晶纤维素及其复合物、乙酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；可选地为微晶纤维素及其复合物。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，微晶纤维素及其复合物包括微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、微晶纤维素-胶体二氧化硅复合物中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，合成聚合物颗粒包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)中的一种或多种；可选地为PLGA。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，蛋白颗粒包括明胶、大豆蛋白、玉米醇溶蛋白、乳清蛋白、β-乳球蛋白中的一种或多种；可选地，包括明胶、大豆蛋白或玉米醇溶蛋白中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，环糊精颗粒包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种；可选地为β-环糊精。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，固体颗粒乳化剂包括胶态二氧化硅、微晶纤维素及其复合物、β-环糊精、淀粉颗粒、PLGA、壳聚糖、二氧化钛、玉米醇溶蛋白或明胶。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，油相包括液状石蜡、硅油、中链甘油三酯、植物油、矿物油中的一种或多种；植物油包括大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、芝麻油中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，油相为轻质液状石蜡、二甲硅油、中链甘油三酯、矿物油、大豆油、花生油、玉米油、芝麻油或硅油。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，增稠剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、聚环氧乙烷中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，增稠剂为羟丙基纤维素、聚维酮K30、聚维酮K90、海藻酸钠、共聚维酮S-630、聚环氧乙烷或羟乙基纤维素。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，增溶剂包括聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油中的一种或多种。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，增溶剂为聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇单乙基醚或甘油。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述乳剂的制备方法包括下述步骤：

将牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物溶于或分散于增溶剂中，增稠剂分散于水中，固体颗粒乳化剂分散于水或油相中；

将油相加入水相中，以7000-25000rpm的速度均质1-20分钟，即得。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，均质的速度为10000-20000rpm，均质的时间为3-15分钟。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物可单独用药或与其他药物组合使用。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述其他药物包括但不限于卡泊三醇、糖皮质激素等外用制剂。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元通过环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)起作用。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述治疗和/或预防银屑病包括：皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度减轻，皮损减轻。所述减轻包括缓解或完全消除。

上述应用、药物或方法在一种可能的实现方式中，所述治疗和/或预防特应性皮炎包括：瘙痒减轻。所述减轻包括缓解或完全消除。

上述方法在一种可能的实现方式中，所述药物局部给药。

上述方法在一种可能的实现方式中，所述受试者为人或动物，动物可以为哺乳动物，如小鼠、豚鼠、大鼠、狗、兔子、猴子等。

上述方法在一种可能的实现方式中，所述施用有效量：0.5-5％浓度。

有益效果

(1)本发明实施例首次公开了牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用。本发明通过咪喹莫特乳膏诱导小鼠银屑病模型，观察银屑病皮损严重程度评分、外观及皮肤病理变化；以及通过1-氯-2,4-二硝基苯诱导小鼠特异性皮炎模型，观察小鼠瘙痒症状改善情况；证明了牛蒡子苷与牛蒡子苷元对银屑病及特应性皮炎等皮肤炎症有良好的治疗作用，具有良好的临床应用前景。

(2)本发明实施例中提供的牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物乳剂，以微米或纳米级别的固体颗粒乳化剂替代传统的表面活性剂，以牛蒡子苷类化合物为药物，通过固体颗粒乳化剂形成稳定、高效的体系，可在用药过程中稳定释放药物；由于固体颗粒的双重润湿性，使颗粒在油-水界面处自发聚集，降低了油水之间的的界面能而防止了两相的聚结，故可稳定乳液体系；同时，通过固体颗粒本身之间的相互作用也可增加体系稳定性。此外，相较于传统乳剂，本发明的外用制剂还增强了牛蒡子苷类化合物的皮肤渗透性和滞留性，显示出更好的药理活性与疗效。

由于牛蒡子苷类化合物在水和油相中的溶解度有限，需要加入增溶剂以提高药物在体系中的溶解性，这有助于体系的均匀性和稳定性，同时增溶剂也可以起到改善药物渗透性的作用。

此外，在乳剂中加入增稠剂可以改善使用时的舒适感，在一定程度上还可以提高乳剂的稳定性。

通过对各原料种类及其用量的进一步选择，乳剂的均匀性、稳定性、渗透性和滞留性等性能进一步提高。

(3)本发明实施例中提供的牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物乳剂的制备方法，采用基于转子-定子的均质技术，当转子旋转时，产生凹陷，将液体吸入和吸出，从而导致液体循环。由于液体的高速流动和转子-定子之间产生的剪切力，使乳滴减小并形成稳定体系。

该技术有如下优点，1)生产成本低，操作简便，过程易控制，只需要将含转子-定子的探头插入含有组分的容器中即可；2)生产效率高，几分钟之内便可完成制备；3)从小试到工业化生产均有合适的设备，工艺十分成熟；4)制备过程可不进行加热，既提升药物的稳定性，也降低了能耗和生产成本。通过对均质速度和均质时间的选择，可进一步提高制得的外用制剂的稳定性。

(4)本发明发现，通过局部给药的方式，可以提高牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物治疗银屑病及特应性皮炎的疗效和便捷性，降低不良反应。

(5)本发明明确了牛蒡子苷和牛蒡子苷元的作用靶点为PDE4D，解释了牛蒡子苷和牛蒡子苷元可有效治疗皮肤炎症的机制。本发明还证明了牛蒡子苷和牛蒡子苷元的类似物也可以有效抑制PDE4D的水解活性，是PDE4D的抑制剂，提示这些类似物具有潜在的治疗皮肤炎症如银屑病和特应性皮炎的效果。

附图说明

一个或多个实施例通过与之对应的附图中的图片进行示例性说明，这些示例性说明并不构成对实施例的限定。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。

图1为试验例1中牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏治疗缓解银屑病小鼠皮损伤的评分曲线图。采用牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏外用治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病，每天涂药并根据银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)进行评分。图中组别分别为正常对照组，模型对照组，牛蒡子苷元软膏治疗组，牛蒡子苷软膏治疗组，每组10只小鼠。其中，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图2为试验例1中牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏治疗缓解银屑病小鼠皮肤损伤的外观及病理照片。采用牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏外用治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病，治疗7天后，对各组实验小鼠实施安乐死，取皮肤组织进行病理检测。图中分别为病理组织切片及皮损外观。从左至右分别为正常对照组，模型对照组，牛蒡子苷元软膏治疗组，牛蒡子苷软膏治疗组小鼠皮肤损伤典型代表图。

图3为试验例2中牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服治疗缓解银屑病小鼠皮损伤的评分曲线图。采用牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病，每天口服并根据银屑病皮损面积和严重程度指数(PASI)进行评分。图中组别分别为正常对照组，模型对照组，牛蒡子苷元口服治疗组，牛蒡子苷口服治疗组，每组10只小鼠。其中，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图4为试验例2中牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服治疗缓解银屑病小鼠皮肤损伤的外观及病理照片。采用牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服治疗咪喹莫特诱导BALB/c小鼠银屑病，治疗7天后，对各组实验小鼠实施安乐死，取皮肤组织进行病理检测。图中分别为病理组织切片及皮损外观。从左至右分别为正常对照组，模型对照组，牛蒡子苷元口服治疗组，牛蒡子苷口服治疗组小鼠皮肤损伤典型代表图。

图5为试验例3中牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏治疗缓解特应性皮炎小鼠瘙痒症状的结果图。图中组别分别为模型对照组，牛蒡子苷元软膏治疗组，牛蒡子苷软膏治疗组，每组10只小鼠。

图6为试验例6中牛蒡子苷与牛蒡子苷元对PDE4D催化结构域的半抑制浓度曲线。采用临近闪烁分析测试牛蒡子苷和牛蒡子苷元对PDE4D催化结构域的抑制活性。结果证实牛蒡子苷对PDE4D的半抑制浓度为7.7μM；牛蒡子苷元对PDE4D的半抑制浓度为3.8μM。

图7为试验例6中牛蒡子苷与牛蒡子苷元与PDE4D催化结构域亲和力测定结果。采用等温滴定量热测试牛蒡子苷和牛蒡子苷元与PDE4D结合热力学参数。结果证实牛蒡子苷与PDE4D的K_d值为4.01μM；牛蒡子苷元与PDE4D K_d值为1.56μM。

图8为试验例6中牛蒡子苷与牛蒡子苷元与PDE4D催化结构域结合的复合物晶体结构解析结果。采用X-射线蛋白质晶体结构衍射方法解析了牛蒡子苷与牛蒡子苷元与PDE4D催化结构域结合的复合物结构，表明牛蒡子苷与牛蒡子苷元都稳定结合于PDE4D的底物结合口袋，从而抑制PDE4D的催化活性；牛蒡子苷与牛蒡子苷元与PDE4D的结合模式相同，牛蒡子苷的糖环伸向口袋外溶剂可及区。

图9为试验例4中牛蒡子苷或牛蒡子苷元乳剂治疗缓解银屑病小鼠皮肤损伤的外观照片。图中从左至右分别为正常对照组，模型对照组，牛蒡子苷元乳剂治疗组，牛蒡子苷乳剂治疗组小鼠皮肤损伤典型代表图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。

另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。

以下实施例中，所用各原料均为市售原料，其中：

牛蒡子苷元和牛蒡子苷购于上海毕得生物医药有限公司；

胶态二氧化硅购自Grace公司，型号为

244FP，平均粒径2.5-3.7μm；

微晶纤维素及其复合物购自JRS公司，型号为

MCG591P(微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物)，粒径分布：＞250微米(60目)：最多0.1％，＞45微米(325目)：最多45％；

β-环糊精购自ISP公司，型号为

W7；

淀粉颗粒购自Roquette公司，型号为玉米淀粉；

PLGA购自evonik公司，型号为

RG 504H；

壳聚糖购自国药集团化学试剂有限公司；

二氧化钛购自Merck KGaA公司；

玉米醇溶蛋白购自Sigma-Aldrich公司，型号为Z3625；

明胶购自Lapi Gelatine，型号为Bovine gelatine；

平平加O-20购自上海龙颖实业发展有限公司，型号为O-20；

聚维酮K30购自Ashland，型号为K30；

聚维酮K90购自Ashland，型号为K90；

羟乙基纤维素购自Hercules公司，型号为250M；

羟丙基纤维素购自Hercules公司，型号为MF；

海藻酸钠购自青岛黄海生物制药有限责任公司，型号为中粘度；

中链甘油三酯购自嘉法师公司，型号为

M 1944CS；

共聚维酮S-630购自Ashland公司，型号为S-630；

聚环氧乙烷购自陶氏化学公司，型号POLYOX WSR 301；

矿物油购自Alfa Aesar公司，型号为Alfa-031911；

轻质液状石蜡购自湖南尔康制药股份有限公司；

大豆油购自湖南尔康制药股份有限公司；

花生油购自湖南尔康制药股份有限公司；

精制玉米油购自湖南尔康制药股份有限公司；

二甲硅油购自湖南尔康制药股份有限公司；

硅油购自Dow Corning公司，型号为Q7-9120；

精制芝麻油购自Croda公司；

二乙二醇单乙基醚购自嘉法师公司，型号为Transctop P；

丙二醇购自湖南尔康制药股份有限公司；

聚乙二醇400购自陶氏化学公司；

甘油购自湖南尔康制药股份有限公司；

十八醇购自湖南尔康制药股份有限公司；

十六醇购自湖南尔康制药股份有限公司。

实施例1牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏的制备

A.制备软膏基质

1)液体石蜡15份，凡士林50份，单硬脂酸甘油酯50份，单硬脂酸100份，混合加热至70℃，得到油相A；

2)甘油100份，三乙醇胺2份，十二烷基硫酸钠2份，尼泊金乙酯1份溶于450份纯化水中，加热至70℃，得水相B；

3)将油相A缓缓加入水相B中，不断搅拌，制成软膏基质，静置，冷却。

B.制备牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏

1)液体石蜡15份，凡士林50份，单硬脂酸甘油酯50份，单硬脂酸100份，混合加热至70℃，得到油相A；

2)甘油100份，三乙醇胺2份，十二烷基硫酸钠2份，尼泊金乙酯1份溶于450份纯化水中，加热至70℃，加入40.5份牛蒡子苷或牛蒡子苷元，得水相B；迅速搅拌溶解；将油相A缓慢加入水相B中，不断搅拌，制成牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏，静置，冷却。

所述软膏的规格可以根据实际需要进行选择，通常采用的是单位制剂，20g，30g，40g等规格。本实施例中牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂浓度为5％(wt)。

牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂浓度可在0.125％-8％(wt)范围内变动。

实施例2牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏的制备

1)液体石蜡15份，凡士林50份，单硬脂酸甘油酯50份，单硬脂酸100份，混合加热至70℃，得到油相A；

2)甘油100份，三乙醇胺2份，十二烷基硫酸钠2份，尼泊金乙酯1份溶于450份纯化水中，加热至70℃，加入15份牛蒡子苷或牛蒡子苷元，得水相B；迅速搅拌溶解；将油相A缓慢加入水相B中，不断搅拌，制成牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏，静置，冷却。

所述软膏的规格可以根据实际需要进行选择，通常采用的是单位制剂，20g，30g，40g等规格。本实施例中牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂浓度为2％(wt)。

实施例3牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷元乳剂，包括：

牛蒡子苷元5g，

244FP 1.5g，二乙二醇单乙基醚11.5g，羟丙基纤维素2g，轻质液状石蜡25g，水60g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元溶于二乙二醇单乙基醚中，加入水、羟丙基纤维素，充分溶胀，得到水相；将

244FP分散于轻质液状石蜡中，得到油相；将油相加入水相中，以15000rpm的速度均质5分钟，即得。

实施例4牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷乳剂，包括：

牛蒡子苷5g，

244FP 1.5g，二乙二醇单乙基醚11.5g，羟丙基纤维素2g，轻质液状石蜡25g，水60g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷分散于二乙二醇单乙基醚中，加入水、羟丙基纤维素，充分溶胀，得到水相；将

244FP分散于轻质液状石蜡中，得到油相；将油相加入水相中，以15000rpm的速度均质5分钟，即得。

实施例5牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷元乳剂，包括：

牛蒡子苷元2.5g，

MCG 591P 5g，丙二醇20g，聚维酮K30 5g，二甲硅油10g，水57.5g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元溶于丙二醇中，加入水、聚维酮K30，充分溶解，再加入

MCG 591P，分散均匀，得到水相；将二甲硅油作为油相加入水相中，以7000rpm的速度均质20分钟，即得。

实施例6牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷乳剂，包括：

牛蒡子苷15g，β-环糊精5g，甘油12g，海藻酸钠1g，中链甘油三酯30g，水37g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷分散于甘油中，加入水、海藻酸钠，充分溶胀，得到水相；将β-环糊精分散于中链甘油三酯中，得到油相；将油相加入水相中，以25000rpm的速度均质2分钟，即得。

实施例7牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷元乳剂，包括：

牛蒡子苷元3g，淀粉颗粒4g，聚乙二醇400 8g，共聚维酮S-630 10g，矿物油15g，水52g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元分散于聚乙二醇400中，加入水、共聚维酮S-630溶解，再加入淀粉颗粒，分散均匀，得到水相；将矿物油作为油相加入水相中，以20000rpm的速度均质8分钟，即得。

实施例8牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷乳剂，包括：

牛蒡子苷8g，PLGA 3g，丙二醇10g，聚环氧乙烷3g，大豆油40g，水36g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷分散于丙二醇中，加入水、聚环氧乙烷，充分溶解，得到水相；将PLGA分散于大豆油中，得到油相；将油相加入水相中，以10000rpm的速度均质10分钟，即得。

实施例9牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷元乳剂，包括：

牛蒡子苷元4g，壳聚糖6g，二乙二醇单乙基醚30g，羟丙基纤维素1.5g，花生油30g，水33.5g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元分散于二乙二醇单乙基醚中，加入水、羟丙基纤维素，充分溶解，得到水相；将壳聚糖分散于花生油中，得到油相；将油相加入水相中，以18000rpm的速度均质4分钟，即得。

实施例10牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷乳剂，包括：

牛蒡子苷6g，二氧化钛7g，甘油15g，聚维酮K90 4g，精制玉米油28g，水40g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷分散于甘油中，加入水、聚维酮K90，充分溶解，得到水相；将二氧化钛分散于精制玉米油中，得到油相；将油相加入水相中，以13000rpm的速度均质7分钟，即得。

实施例11牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷元乳剂，包括：

牛蒡子苷元1g，玉米醇溶蛋白8g，丙二醇25g，羟乙基纤维素2.5g，精制芝麻油22g，水41.5g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元分散于丙二醇中，加入水、羟乙基纤维素，充分溶解，再加入玉米醇溶蛋白，分散均匀，得到水相；将精制芝麻油作为油相加入水相中，以9000rpm的速度均质9分钟，即得。

实施例12牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备

一种牛蒡子苷乳剂，包括：

牛蒡子苷2g，明胶2g，二乙二醇单乙基醚5g，共聚维酮S-630 6g，硅油30g，水55g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷分散于二乙二醇单乙基醚中，加入水、共聚维酮S-630，充分溶解，得到水相；将明胶分散于硅油中，得到油相；将油相加入水相中，以17000rpm的速度均质7分钟，即得。

比较例1

一种牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂，包括：

牛蒡子苷元5g，平平加O-20 10g，二乙二醇单乙基醚11.5g，十八醇1g，十六醇2g，轻质液状石蜡10g，水60.5g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷元、二乙二醇单乙基醚、水加热到80℃，作为水相；将平平加O-20、十八醇、十六醇、轻质液状石蜡加热到80℃，作为油相；在80℃下，将油相加入水相中，以10000rpm的速度均质10分钟；均质后，边搅拌边冷却至室温，即得。

比较例2

一种牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂，包括：

牛蒡子苷5g，平平加O-20 10g，二乙二醇单乙基醚11.5g，十八醇1g，十六醇2g，轻质液状石蜡10g，水60.5g。

上述外用制剂的制备方法包括下述步骤：

将处方量的牛蒡子苷、二乙二醇单乙基醚、水加热到80℃，作为水相；将平平加O-20、十八醇、十六醇、轻质液状石蜡加热到80℃，作为油相；在80℃下，将油相加入水相中，以10000rpm的速度均质10分钟；均质后，边搅拌边冷却至室温，即得。

试验例1牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏对银屑病样动物模型的治疗作用

实验材料：实施例1制得的软膏基质；实施例1制得的牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏，所用的牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏每10g软膏制剂中含牛蒡子苷或牛蒡子苷元0.5g。

造模药物：咪喹莫特软膏，由四川明欣利迪药业有限责任公司生产，国药准字H20030128，产品批号15060139。

实验动物：BALB/c小鼠，雌性，体重18-22g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。

分组：分为正常对照组、模型对照组、牛蒡子苷软膏治疗组和牛蒡子苷元软膏治疗组，每组10只动物。

银屑病样模型造模：小鼠剔除背部毛发后，除正常对照组外其他各组小鼠背部皮肤每日分别涂抹62.5mg咪喹莫特软膏。涂抹时间约每日7:30，连续进行7天或15天。咪喹莫特持续涂抹小鼠即可出现红斑、肥厚、脱屑等类似银屑病皮损表现。

治疗方法：正常对照组、模型对照组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例1制得的软膏基质62.5mg，牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏治疗组小鼠背部皮肤每日涂抹实施例1制得的牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏62.5mg。涂抹时间约为每日18:30。连续进行7天，观察各组小鼠每天的皮损变化情况，依据PASI评分标准对小鼠背部皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行0-4分的评分，将三者评分相加得到总的皮损严重程度总评分(图1)。结果表明，牛蒡子苷或牛蒡子苷元能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。

治疗7天后，银屑病样皮损处于较为严重的水平，对各组小鼠进行拍照，观察牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂对银屑病样动物模型的治疗作用；对各组实验小鼠实施安乐死，取皮损部位皮肤组织，病理观察。结果见图2，图2结果表明：牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。

试验例2牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服对银屑病样动物模型的治疗作用

实验材料：牛蒡子苷或牛蒡子苷元购于上海毕得生物医药有限公司。

造模药物：咪喹莫特软膏，由四川明欣利迪药业有限责任公司生产，国药准字H20030128，产品批号15060139。

实验动物：BALB/c小鼠，雌性，体重18-22g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。

分组：分为正常对照组、模型对照组、牛蒡子苷口服治疗组和牛蒡子苷元口服治疗组，每组10只动物。

银屑病样模型造模：同试验例1。

治疗方法：牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服治疗组小鼠每日口服牛蒡子苷或牛蒡子苷元100mg/Kg。连续进行7天，观察各组小鼠每天的皮损变化情况，依据PASI评分标准对小鼠背部皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度进行0-4分的评分，将三者评分相加得到总的皮损严重程度总评分(图3)。结果表明，牛蒡子苷或牛蒡子苷元能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。

治疗7天后，银屑病样皮损处于较为严重的水平，对各组小鼠进行拍照，观察牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服给药对银屑病样动物模型的治疗作用；对各组实验小鼠实施安乐死，取皮损部位皮肤组织，病理观察。结果见图4，图4结果表明：牛蒡子苷或牛蒡子苷元口服给药能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。

试验例3牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏对特应性皮炎动物模型的治疗作用

实验动物：BALB/c小鼠，雌性，体重18-22g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供。

实验材料：1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)购自Sigma公司。

分组：分为模型对照组、牛蒡子苷软膏治疗组和牛蒡子苷元软膏治疗组，每组10只动物。

小鼠模型：外用DNCB经皮肤致敏并激发小鼠特应性皮炎模型：用1％DNCB致敏及4％SDS+0.5％DNCB激发模型组小鼠，以丙酮、橄榄油混合溶液致敏并激发对照组小鼠，小鼠皮肤出现表皮剥脱、脱毛、结痂、红斑、渗出等，与特应性皮炎患者临床表现基本一致。

治疗方法：DNCB致敏后第15-35天药物治疗，模型对照组小鼠皮肤每日涂抹实施例1制得的软膏基质62.5mg，牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏治疗组小鼠皮肤每日涂抹实施例1制得的牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏62.5mg。药物作用部位均为背部皮肤。各组小鼠放入透明树脂盒子内，记录小鼠搔抓次数，评判方法：以小鼠后爪离开盒子底面并搔抓皮肤，到其后爪落地或舔舐其后爪为1次完整的搔抓动作记为1次。统计小鼠瘙痒次数，结果见图5。

图5结果表明：牛蒡子苷或牛蒡子苷元软膏制剂能够有效的缓解DNCB诱导的特应性皮炎小鼠的瘙痒反应。

试验例4牛蒡子苷或牛蒡子苷元乳剂对银屑病样动物模型的治疗作用

实验过程同试验例1，区别在于本试验例为牛蒡子苷或牛蒡子苷元乳剂治疗组，且该组施用药物为实施例3制得的牛蒡子苷元乳剂和实施例4制得的牛蒡子苷乳剂。

治疗7天后，银屑病样皮损处于较为严重的水平，对各组小鼠进行拍照，实验结果见图9，图9结果表明：牛蒡子苷或牛蒡子苷元乳剂能够有效的缓解咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损。

试验例6确证牛蒡子苷与牛蒡子苷元直接作用靶点为PDE4D

1.实验材料：

PDE4D催化结构域由本实验室表达纯化所得。牛蒡子苷、牛蒡子苷元及其类似物，阳性药均购于上海毕得生物医药有限公司。[³H]cAMP(PerkinElmer)；临近闪烁分析微珠PDE YSI 500MG(PerkinElmer)；MicroBeta²液体闪烁计数仪(PerkinElmer)，镍离子亲和层析柱，阴离子亲和层析柱，分子排阻层析柱(GE Healthcare)，iTC200(GE Healthcare)。

2.实验缓冲液

a.镍离子亲和层析缓冲液

蛋白纯化裂解液：50mM NaH₂PO₄ pH7.5，200mM NaCl，10mM咪唑(imidazole)；

蛋白纯化除杂液：50mM NaH₂PO₄ pH7.5，200mM NaCl，50mM imidazole；

蛋白纯化洗脱液液：50mM NaH₂PO₄ pH7.5，200mM NaCl，250mM imidazole；

b.阴离子亲和层析缓冲液

缓冲液A：50mM Tris pH 8.0,10mM NaCl；

缓冲液A：50mM Tris pH 8.0,1M NaCl；

c.分子排阻层析缓冲液：25mM HEPES pH 7.0，150mM NaCl，1mM MgCl₂，0.1mMEDTA；

d.临近闪烁分析实验缓冲液：50mM Tris pH 7.5，8.3mM MgCl₂,1.7mM EGTA。

3.实验方法：

人源PDE4D催化结构域表达纯化：人源PDE4D催化结构域(86-413)cDNA序列克隆到pET15b表达载体中，将载体转入大肠杆菌Rosseta2进行低温(16℃)表达。收取表达后菌体高压破碎，12000转每分钟离心45分钟后取上清。通过镍离子亲和层析，阴离子亲和层析和分子排阻层析获得高纯度蛋白(纯度>95％)用于后续实验。

临近闪烁分析测试牛蒡子苷、牛蒡子苷元及类似物对PDE4D催化结构域的抑制活性：测试时每孔体系为100μL，依次在测试孔中加入60μL水，10μL 10x闪烁迫近分析缓冲液，10μL溶解的PDE酶，10μL水或溶剂或者终浓度为0.1-50μM的牛蒡子苷和牛蒡子苷元DMSO稀释液(DMSO浓度<1％)，最后加入10μL[³H]cAMP(0.005μCi/μL)。将加好样品的微孔板在微样振荡器上震荡30秒，混匀样品。之后放入30℃水浴锅孵育30分钟。反应结束后，使用分步移液器加入25μL混匀的闪烁微珠，静置20分钟，使用微孔板闪烁计数仪MicroBeta²选用相应的程序进行计数。实验结果见表2和图6。

由表2结果可知，牛蒡子苷、牛蒡子苷元及所列的几种类似物，均可抑制PDE4D的水解活性，是PDE4D的抑制剂。

由图6可知，牛蒡子苷对PDE4D的半抑制浓度为7.7μM；牛蒡子苷元对PDE4D的半抑制浓度为3.8μM，表明牛蒡子苷、牛蒡子苷元能有效抑制PDE4D的水解活性，是PDE4D的抑制剂。

表2牛蒡子苷元、牛蒡子苷及其部分类似物对PDE4D的抑制活性

等温滴定量热法测定牛蒡子苷或牛蒡子苷元与PDE4D结合热力学参数：将牛蒡子苷和牛蒡子苷元使用分子排阻层析缓冲液进行稀释至0.5mM，DMSO终浓度小于2％。设置PDE4D蛋白浓度为50μM，使用化合物滴定蛋白的方法进行测试。每次实验共滴定20滴，每滴2μL，设置转速为800转每分钟，每滴之间的间隔设置为120秒，实验结果使用Origin软件进行拟合。实验结果见图7。图7结果说明，牛蒡子苷与PDE4D的K_d值为4.01μM；牛蒡子苷元与PDE4D K_d值为1.56μM，表明牛蒡子苷、牛蒡子苷元与PDE4D的结合力较强，与上述半抑制浓度测试结果相符，排除了假阳性。

牛蒡子苷和牛蒡子苷元与PDE4D复合物晶体结构解析：将经过分子排阻层析纯化后的PDE4D催化结构域蛋白浓缩至10mg/mL，使用悬滴法按照蛋白溶液与结晶缓冲液比例为1.5μL:1.5μL来培养晶体，蛋白晶体在3-5天内长出。结晶缓冲液为：18％(w/v)PEG3350,0.1M HEPES pH 7.0,0.2M MgCl₂,10％(v/v)isopropanol,30％(v/v)ethylene glycol。蛋白空晶随后浸泡入含有5mM牛蒡子苷或牛蒡子苷元的结晶缓冲液中，6小时后将晶体收集并迅速冻存于液氮中用于后续的X-射线衍射。复合物晶体衍射数据是在上海同步辐射光源进行收集，处理。复合物结构通过CCP4，Coot和PHENIX等软件得到解析。解析得到的晶体结构见图8。图8显示，牛蒡子苷与牛蒡子苷元都稳定结合于PDE4D的底物结合口袋，从而抑制PDE4D的催化活性；牛蒡子苷与牛蒡子苷元与PDE4D的结合模式相同，牛蒡子苷的糖环伸向口袋外溶剂可及区。

综上，通过抑制活性(半抑制浓度)、化合物与靶标蛋白亲和力的等温滴定量热法测定及化合物与靶标蛋白结合的复合物晶体结构解析，精准表征了牛蒡子苷、牛蒡子苷元抑制PDE4D的强度和具体作用模式，明确两者皆为PDE4的抑制剂。

试验例7对上述实施例提供的牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂进行体外透皮测定

1.离体皮肤处理

巴马小香猪处死后取皮肤，小心去除皮下脂肪，再用刮毛刀小心剔除皮肤表面的毛，以生理盐水清洗干净，无纺布吸干皮肤表面的水，裁剪为适当大小皮肤。

2.透皮试验

采用垂直透皮扩散试验池进行体外透皮试验(透皮面积3.14cm²，接收池体积8.0mL)。将透皮仪的水浴温度设为32℃，磁力搅拌子转速为200r/min。将猪皮肤固定于扩散池，角质层面朝上，将适量处方样品(控制不同实施例所给制剂中的药物量一致)置于供给池，与皮肤紧密接触，固定于接收池上，皮肤面与接收介质接触。接收介质为50％PEG400。分别在1h、2h、4h、8h、24h于接收池取样0.3mL，每次取样后补加同体积的新鲜接收液并排除接收室中的气泡。取出的样品于13000r/min离心5min后取上清液后以高效液相色谱测定其浓度，为24h药物透过总量。

24h后，取下皮肤，剪下有效透皮面积部分(3.14cm²)，无纺布擦净残留供试品，用纯水反复冲洗，无纺布擦干，称重，剪碎，加入提取溶剂2mL，组织匀浆2min。取出的样品于13000r/min离心5min后，取上清液以高效液相色谱测定其浓度，为24h药物皮肤滞留总量。

以24h药物累积透过率、24h药物皮肤滞留率和皮肤滞留/累积透过值为指标进行评价。计算公式如下：

24h药物累积透过率＝24h药物透过总量/给药制剂中药物总量*100％；

24h药物皮肤滞留率＝24h药物皮肤滞留总量/给药制剂中药物总量*100％；

皮肤滞留/累积透过值＝24h药物皮肤滞留总量/24h药物透过总量。

3.分析方法

色谱柱为Inertsil ODS-3C18柱(4.6mm×150mm，5μm)；流动相为乙腈-水(33:67)；流速为1.0mL/min；检测波长为200nm；柱温：40℃；进样量为10μL，外标法定量。

实验结果如表3和表4所示。由表3和表4结果可知，基于固体颗粒乳化技术的乳剂中牛蒡子苷及其苷元在猪皮肤中的累积透过率均低于常规乳剂，而皮肤滞留率和皮肤滞留/累积透过值均高于常规乳剂，可见固体颗粒乳化技术可将药物更好地保留在皮肤内，以便更好地发挥药效，同时降低药物的透皮吸收，从而降低药物的全身暴露，增强安全性。此外，不同实施例间效果略有差异，这主要是由颗粒乳化剂的种类不同引起，其中，胶态二氧化钛(实施例3和实施例4)的效果较优。

表3牛蒡子苷元乳剂在猪皮肤中的累积透过率及皮肤滞留率(n＝3)

表4牛蒡子苷乳剂在猪皮肤中的累积透过率及皮肤滞留率(n＝3)

试验例8

对上述实施例提供的牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的工艺进行比较，结果如表5所示：

表5牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂的制备工艺比较

常规乳剂制备工艺过程需长时间加热，对设备要求高，能耗大，这也将增加样品制备的成本，同时长时间的加热不利于药物的稳定，尤其是对于热敏感性药物。此外，常规乳剂的制备工艺还涉及冷却过程，该过程也是影响乳剂质量的关键步骤，需严格控制。而本发明的乳剂在制备过程中无需加热，在室温下即可进行，且无冷却过程。综上所述，本发明的乳剂制备过程简单，能耗小，成本低，适用于热不稳定型药物。

试验例9

对上述实施例提供的牛蒡子苷或牛蒡子苷类乳剂进行稳定性研究：

将实施例3、4和比较例1、2样品封装于铝制软管中，将样品置于30℃±2℃，相对湿度65±5％的条件下考验6个月，取出样品进行测定，结果如表6所示。

表6牛蒡子苷类乳剂的稳定性研究结果

上述结果表明，本发明的乳剂原始样品和考验6个月后样品的总杂质均低于常规乳剂，可见本发明的乳剂处方和制备工艺更加有利于牛蒡子苷类化合物的稳定性。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (14)

1.牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物在制备治疗和/或预防皮肤炎症的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：皮肤炎症包括：银屑病。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：皮肤炎症包括：特应性皮炎。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述治疗和/或预防皮肤炎症的药物包括固体片剂、口服液、片状、胶囊、滴丸、软膏剂、凝胶制剂、液体制剂或气雾剂中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：牛蒡子苷和/或牛蒡子苷元和/或二者之一的类似物可单独用药或与其他药物组合使用。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述类似物包括罗汉松脂素，肠内酯，牛蒡酚A或松脂醇中的一种或多种。

7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述软膏剂包括下述重量份的组分：液体石蜡10-20份，凡士林30-60份，单硬脂酸甘油酯30-60份，单硬脂酸80-110份，甘油80-110份，三乙醇胺1-4份，十二烷基硫酸钠1-5份，尼泊金乙酯0.5-3份，纯化水400-500份，牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物10-30份。

8.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述乳剂包括下述重量份的组分：

牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物1-15份，固体颗粒乳化剂0.5-10份，油相10-40份，增溶剂5-30份，和增稠剂1-10份；

所述固体颗粒乳化剂的粒径为纳米或微米级。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述乳剂包括下述重量份的组分：

牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物2-10份，固体颗粒乳化剂1-8份，油相15-30份，增溶剂8-20份，和增稠剂2-8份；

和/或，固体颗粒乳化剂包括无机固体颗粒、淀粉颗粒、纤维素类颗粒、壳聚糖颗粒、合成聚合物颗粒、蛋白颗粒、环糊精颗粒中的一种或多种；

和/或，固体颗粒乳化剂粒径为5-300000nm；

和/或，油相包括液状石蜡、硅油、中链甘油三酯、植物油、矿物油中的一种或多种；植物油包括大豆油、玉米油、花生油、橄榄油、芝麻油中的一种或多种；可选地，油相为轻质液状石蜡、二甲硅油、硅油、中链甘油三酯、矿物油、大豆油、花生油、玉米油或芝麻油；

和/或，增稠剂包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、海藻酸钠、聚环氧乙烷中的一种或多种；可选地，增稠剂为聚维酮K30、聚维酮K90、海藻酸钠、共聚维酮S-630、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素或羟乙基纤维素；

和/或，增溶剂包括聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇单乙基醚、甘油中的一种或多种；可选地，增溶剂为聚乙二醇400、丙二醇、二乙二醇单乙基醚或甘油。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：无机固体颗粒包括二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、碳酸钙、氧化铁中的一种或多种；可选地，无机固体颗粒包括二氧化硅或二氧化钛；进一步可选地，二氧化硅包括胶态二氧化硅；

和/或，纤维素颗粒包括微晶纤维素及其复合物、乙酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种；可选地，纤维素颗粒包括微晶纤维素及其复合物；进一步可选地，微晶纤维素及其复合物包括微晶纤维素、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物、微晶纤维素-胶体二氧化硅复合物中的一种或多种；

和/或，合成聚合物颗粒包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯中的一种或多种；可选地，合成聚合物颗粒包括聚乳酸-羟基乙酸共聚物；

和/或，蛋白颗粒包括明胶、大豆蛋白、玉米醇溶蛋白、乳清蛋白、β-乳球蛋白中的一种或多种；可选地，蛋白颗粒包括明胶、大豆蛋白或玉米醇溶蛋白中的一种或多种；

和/或，环糊精颗粒包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种；可选地，环糊精颗粒包括β-环糊精。

11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于：固体颗粒乳化剂为胶态二氧化硅、微晶纤维素及其复合物、β-环糊精、淀粉颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖、二氧化钛、玉米醇溶蛋白或明胶。

12.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述乳剂的制备方法包括下述步骤：

将牛蒡子苷或牛蒡子苷元或二者之一的类似物溶于或分散于增溶剂中，增稠剂分散于水中，固体颗粒乳化剂分散于水或油相中；

将油相加入水相中，以7000-25000rpm的速度均质1-20分钟，即得。

13.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述治疗和/或预防银屑病包括：皮肤相应红斑、鳞屑及浸润增厚程度减轻，皮损减轻。

14.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述治疗和/或预防特应性皮炎包括：瘙痒减轻。

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