CN108601762A - 炎性体活性化抑制剂 - Google Patents

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高城雄
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与茂田敏
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北原裕子
金谷太作
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Abstract

本发明的目的在于，提供一种可以抑制炎性体的活性化的新型的炎性体抑制剂，本发明人等新发现如下的情况，即，牛蒡子苷元会使进行ATP、棕榈酸、MSU及Poly(dA:dT)刺激时的1L‑1β的释放量及活性型胱天蛋白酶‑1的量减少，因此具有抑制炎性体活性化的作用。本发明提供作为有效成分含有牛蒡子苷元的炎性体活性化抑制剂。

Description

炎性体活性化抑制剂
技术领域
本发明涉及炎性体活性化抑制剂、炎性体活性化抑制用组合物及炎性体活性化抑制用食品组合物。
背景技术
炎性体是多种蛋白质的复合体，一般认为对于炎症反应的诱发、加剧起到重要的作用。炎性体由NLRC4、NLRP1及NLRP3等NOD样受体(NLRs：NOD-like receptors)或AIM2(absent in melanoma 2)等模式识别受体、衔接蛋白质ASC(apoptosis-associatedspeck-like protein containing caspase recruitment domain)、和胱天蛋白酶-1前体构成。当NLRC4、NLRP1、NLRP3及AIM2识别到外来性或内在性的危险信号时，就会形成炎性体，其结果是，胱天蛋白酶-1(Caspase-1)得到活性化。经过活性化的胱天蛋白酶-1(以下也表述为“活性型胱天蛋白酶-1”或简单地表述为“胱天蛋白酶-1”。)使IL-1β及IL-18等炎症性细胞因子活性化。
炎性体由病原体成分、UV照射及石棉等外来性因子以及ATP、胆固醇晶体、β-淀粉样蛋白、饱和脂肪酸及尿酸晶体(MSU)等内在性因子活性化。炎性体对于感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风、痴呆症及与肥胖相关的炎症疾病等的发作及恶化起到核心的作用。为此，针对这些疾病，开发出了以炎性体作为标靶的新的治疗方法。
另外，已知伴随着老年化会因炎性体活性化而引起慢性炎症。该炎症是与感染免疫无关地在体内长时间纠缠持续的慢性炎症，成为肥胖、糖尿病、癌症、神经变性病及自身免疫疾病等多种多样的疾病的基本病状。就老年人而言，尽管没有感染症等明显的征兆，然而也可以由CRP或IL-6、TNF-α等炎症性细胞因子浓度高来支持该情况。因此，可以说要实现健康长寿，重要的是慢性炎症的控制。
作为抑制炎性体的活性化的药剂，例如，在专利文献1中，公开过作为有效成分含有异甘草素、甘草素或甘草甜素的炎性体活性化抑制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本公开专利公报《特开2014-094917号公报》
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的目的在于，为了确立对于炎性体相关的各种疾病的新的治疗方法，提供一种可以抑制炎性体的活性化的新型的炎性体活性化抑制剂。
用于解决问题的方法
本发明人等为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现，牛蒡子苷元(arctigenin)具有抑制炎性体活性化的作用。本发明人等在利用PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸乙酸酯)处理使来自于单核细胞的细胞分化为巨噬细胞样细胞后，利用LPS处理来诱导IL-1β前体的表达，用牛蒡子苷元进行处理后，用NLRP3炎性体诱导剂(ATP、棕榈酸及MSU)及AIM2炎性体诱导剂(Poly(dA:dT))进行处理，由此使炎性体活性化。
其结果是，本发明人等发现，牛蒡子苷元使得利用ATP、棕榈酸、MSU及Poly(dA:dT)刺激时的1L-1β的释放量及活性型胱天蛋白酶-1的量减少。因而，强烈地暗示出牛蒡子苷元具有抑制由ATP、棕榈酸及MSU造成的NLRP3炎性体的活性化及由Poly(dA:dT)造成的AIM2炎性体的活性化的作用。另外，已知作为牛蒡子苷元的前体的牛蒡子苷在生物体内被代谢后变为牛蒡子苷元，可以期待具有与牛蒡子苷元相同的作用。
本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制剂。
另外，本发明提供作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制用组合物。
另外，本发明提供一种以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物的形式含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的上述炎性体活性化抑制用组合物。
另外，本发明提供一种含有上述炎性体活性化抑制用组合物的医药品。
另外，本发明提供一种含有上述炎性体活性化抑制用组合物的化妆品。
另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制用食品组合物。
另外，本发明提供一种以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘叶或从它们中提取出的提取物的形式含有上述牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制用食品组合物。
另外，本发明提供一种包括向对象施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的工序的抑制炎性体活性化的方法。本发明的方法中，也可以以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物的形式施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于在抑制炎性体活性化时使用的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于抑制炎性体活性化的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于制造炎性体活性化抑制剂的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的胱天蛋白酶-1生成抑制剂。另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的胱天蛋白酶-1生成抑制用组合物。另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的胱天蛋白酶-1生成抑制用食品组合物。也可以以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物的形式含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供包括向对象施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的工序的抑制胱天蛋白酶-1生成的方法。本发明的方法中，也可以以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物的形式施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于在抑制胱天蛋白酶-1生成时使用的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于抑制胱天蛋白酶-1生成的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于制造胱天蛋白酶-1生成抑制剂的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
发明效果
根据本发明，由于可以有效地抑制炎性体活性化，因此可以确立用于治疗、改善及预防炎性体相关的各种疾病的新的治疗方法。
附图说明
图1是表示进行牛蒡子苷元处理时的因ATP刺激而释放的IL-1β的释放量的曲线图。
图2是表示进行牛蒡子苷元处理时的因ATP刺激所致的胱天蛋白酶-1的量的曲线图。
图3是表示进行牛蒡子苷元处理时的因棕榈酸刺激而释放的IL-1β的释放量的曲线图。
图4是表示进行牛蒡子苷元处理时的因棕榈酸刺激所致的胱天蛋白酶-1的量的曲线图。
图5是表示进行牛蒡子苷元处理时的因MSU刺激而释放的IL-1β的释放量的曲线图。
图6是表示进行牛蒡子苷元处理时的因MSU刺激所致的胱天蛋白酶-1的量的曲线图。
图7是表示进行牛蒡子苷元处理时的因Poly(dA:dT)刺激而释放的IL-1β的释放量的曲线图。
图8是表示进行牛蒡子苷元处理时的因Poly(dA:dT)刺激所致的胱天蛋白酶-1的量的曲线图。
具体实施方式
本发明提供一种抑制炎性体的活性化的炎性体活性化抑制剂。
本发明中炎性体是由NLRC4、NLRP1、NLRP3及AIM2等模式识别受体、ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitmentdomain)以及胱天蛋白酶-1前体构成的蛋白质复合体。成为本发明的炎性体活性化抑制剂的对象的炎性体没有特别限定，例如可以是NLRP3炎性体及AIM2炎性体等。
本说明书中所谓“炎性体的活性化”，是指利用ATP、饱和脂肪酸、MSU及病原体成分等刺激因子使NLRP3、AIM2等模式识别受体与ASC及胱天蛋白酶-1前体结合而形成炎性体，使胱天蛋白酶-1活性化。本发明的炎性体活性化抑制剂通过抑制该炎性体活性化而抑制活性型胱天蛋白酶-1的生成。由此，本发明的炎性体活性化抑制剂还可以抑制IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-18、IL-33、TNF-α及HMGB1等炎症性细胞因子的释放。
本说明书中所谓“抑制炎性体的活性化”，是指完全地或部分地抑制由刺激因子造成的炎性体的活性化。换言之，“抑制炎性体的活性化”是指与不用本发明的炎性体活性化抑制剂处理的情况相比，使活性型胱天蛋白酶-1的生成量或炎症性细胞因子的释放量减少。
本说明书中所谓“抑制胱天蛋白酶-1的生成”，是指使胱天蛋白酶-1(活性型胱天蛋白酶-1)的量(生成量)减少、或抑制胱天蛋白酶-1(活性型胱天蛋白酶-1)的量(生成量)的增加。
本发明的炎性体活性化抑制剂作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。牛蒡子苷元及牛蒡子苷是牛蒡等植物中所含的二苯丙素类(diphenylpropanoids)(木脂素类(lignans))的1种。已知牛蒡子苷是牛蒡子苷元的前体，在生物体内被代谢后变为牛蒡子苷元。作为牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷，可以使用化学地合成出的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷，也可以使用从植物中分离出的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。另外，作为牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷，也可以使用包含牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的植物本身或从植物中提取出的提取物。在包含牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的植物中，例如包括牛蒡(芽、叶、根茎、牛蒡子)、アイノコ连翘(アイノコレンギョウ)(花、叶、果实、根茎)、朝鲜连翘(花、叶、果实、根茎)、连翘(花、叶、果实、根茎)、支那连翘(花、叶、果实、根茎)、红花、矢车菊、美国虎蓟、サントリソウ(ギバナアザミ)、刺菜蓟(カルドン)、大刺蓟(ゴロツキアザミ)、アニウロコアザミ、芝麻、红叶打碗花(モミジヒルガオ)、大金牛草(シンチクヒメハギ)、朝鲜络石、亚洲络石(テイカカズラ)、细梗络石(ムニンテイカカズラ)、小络石(ヒメテイカカズラ)、唐夹竹桃(トウキョウチクトウ)、毛络石(ケテイカカズラ)、南岭荛花(リョウカオウ)、大毛蓼(オオケタデ)、山樱(ヤマザクラ)、拟南芥、苋菜(アマランス)、核桃、燕麦(エンバク)、斯佩尔特小麦(スペルタコムギ)、软小麦、墨西哥柏(メキシコイトスギ)及榧子树(カヤ)。其中，牛蒡(特别是牛蒡子及牛蒡芽)及连翘(特别是叶)由于牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的含量高，因此优选。在使用植物本身的情况下，可以使用鲜的或干燥后切碎的材料、或者干燥后制成粉末的材料。
在作为牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷使用从植物中提取出的提取物的情况下，提取物利用可以例如以下的方法从植物中制备。本发明中使用的提取物例如可以利用酶转化工序及借助有机溶剂的提取工序的2个阶段从包含牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的植物中提取。
酶转化工序是利用作为植物中固有的酶的β-葡糖苷酶将该植物中所含的牛蒡子苷酶转化为牛蒡子苷元的工序。具体而言，将植物干燥并切栽，将所得的材料保持为合适的温度，由此使固有的β-葡糖苷酶发挥作用，进行从牛蒡子苷变为牛蒡子苷元的反应。例如，向切裁出的植物中加入水等任意的溶液，在30℃附近的温度(20～50℃)之间进行搅拌等，由此可以将植物保持为任意的温度。
借助有机溶剂的提取工序是使用任意的合适的有机溶剂从植物中提取牛蒡子苷元及牛蒡子苷的工序。即，是在利用上述的酶转化工序使牛蒡子苷元变为高含量的状态下添加合适的溶剂而从植物中提取提取物的工序。例如，向植物中添加合适的溶剂，加热搅拌恰当的时间而提取提取物。另外，在加热搅拌以外，还可以使用加热回流、滴滤式提取、浸渍式提取或加压式提取法等本领域人员公知的任意的提取法来提取提取物。
由于牛蒡子苷元为水难溶性，因此通过添加有机溶剂，可以提高牛蒡子苷元的收率。有机溶剂可以使用任意的有机溶剂。例如可以使用甲醇、乙醇及丙醇等醇、以及丙酮。如果考虑安全性的方面，则本发明的炎性体活性化抑制剂中所用的提取物的制造方法中，作为有机溶剂优选使用30％量的乙醇。如果从提取物中蒸馏除去溶剂，则可以得到浆状的浓缩物，如果对该浓缩物进一步干燥，则可以得到干燥物。
本发明的炎性体活性化抑制剂可以为任意形态的制剂。炎性体活性化抑制剂作为经口给药制剂，例如可以是糖衣片、口含片(バッカル錠)、包衣片及咀嚼片等片剂；含片剂(トローチ剤)；丸剂；散剂；包括硬胶囊剂及软胶囊剂的胶囊剂；颗粒剂；以及悬浮剂、乳剂、糖浆剂及酏剂(エリキシル剤)等液剂等。
另外，本发明的炎性体活性化抑制剂可以是静脉注射、皮下注射、腹腔内注射、肌肉内注射、经皮给药、经鼻给药、经肺给药、经肠给药、口腔内给药及经粘膜给药等非经口给药制剂。本发明的炎性体活性化抑制剂例如可以是注射剂、经皮吸收贴剂、气雾剂及栓剂等。
另外，本发明的炎性体活性化抑制剂可以作为外用剂提供。本发明的外用剂可以是医药品及化妆品等。本发明的外用剂可以是用于应用于皮肤、头皮、毛发、粘膜及指甲等的外用剂。外用剂中，例如包括霜剂、软膏剂、液剂、凝胶剂、洗剂、乳液剂、气雾剂、胶剂(スティック剤)、片装面膜剂、固形剂、泡沫剂、油剂及发胶剂(チック剤)等涂布剂；巴布剂(パップ剤)、膏药剂、贴剂及贴片剂等粘贴剂；以及喷雾剂等。
另外，本发明的炎性体活性化抑制剂可以是适合于食用的形态，例如也可以是固体状、液状、颗粒状、粒状、粉末状、胶囊状、奶油状及浆状等。
另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制用组合物。本发明的炎性体活性化抑制用组合物可以与上述的炎性体活性化抑制剂相同地构成。本发明的炎性体活性化抑制用组合物可以是用于在医药品、化妆品及食品等中使用的组合物。本发明的炎性体活性化抑制用组合物可以还包含医药品、化妆品及食品中通常所用的任意的成分。例如，本发明的炎性体活性化抑制用组合物也可以还包含药学上容许的基剂、载体、赋形剂、粘结剂、崩解剂、润滑剂及着色剂等。
作为炎性体活性化抑制用组合物中使用的载体及赋形剂的例子，包括乳糖、葡萄糖、白糖、甘露醇、糊精、土豆淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙及结晶纤维素等。
作为粘结剂的例子，包括淀粉、明胶、糖浆、黄蓍胶、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素及羧甲基纤维素等。
作为崩解剂的例子，包括淀粉、琼脂、明胶末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠、羧甲基纤维素钠及羧甲基纤维素钙等。
作为润滑剂的例子，包括硬脂酸镁、氢化植物油、滑石及聚乙二醇等。着色剂可以使用容许添加到医药品、化妆品及食品中的任意的着色剂。
另外，炎性体活性化抑制用组合物也可以根据需要用白糖、明胶、精制虫胶、明胶、甘油、山梨醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸聚合物等以一层以上的层覆膜。
另外，炎性体活性化抑制用组合物也可以根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定化剂、保存剂、防腐剂、稀释剂、涂布剂、甜味剂、香料及可溶化剂等。
另外，本发明提供一种含有本发明的炎性体活性化抑制用组合物的医药品。本发明的医药品可以是用于抑制炎性体活性化的医药品，即炎性体活性化抑制剂。另外，本发明的医药品可以是用于治疗、改善或预防感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)以及炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)等疾病及状态的医药品。此外，发现了如下的证据，即，可以认为随着年龄增长而增加的癌症、脂质异常症、痛风、CKD(慢性肾病)、NASH(非酒精性脂肪肝炎)、阿尔茨海默型痴呆症、帕金森病、脑卒中及慢性关节风湿病等各种疾病、以及老化本身也可能因炎性体活性化所致的慢性的炎症性的变化而使症状恶化的证据。本发明的医药品可以是用于治疗、改善或预防这些疾病及状态的医药品。
另外，本发明提供一种含有本发明的炎性体活性化抑制用组合物的化妆品。本发明的化妆品可以是用于改善或预防感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风、痴呆症及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)以及炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)等疾病及状态的化妆品，特别是可以是用于改善或预防炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)的疾病及状态的化妆品。
本发明的化妆品例如可以应用于皮肤(面部、手指及全身等)、头皮、毛发、粘膜、指甲、睫毛和/或眉毛等。本发明的化妆品例如可以是洁面乳、洗面奶、洁面卸妆水、固体皂、沐浴皂及洗手液等皮肤清洗用化妆材料；化妆水、乳液、乳霜、凝露、片装面膜、美容油及美容液等护肤化妆材料；粉底、口红、修容粉、眼线笔及打底用化妆材料等化妆材料；止汗剂；防晒化妆材料；以及洗发精、护发素及护发剂等毛发用清洗剂；喷发剂、摩丝、染发泡沫、发油、发香雾、发型水、整发香水、定型摩丝、洗发乳、发膏、焗油膏、发膜、发胶、护发膏(hairbalm)、生发剂及男用发型整理液等毛发或头皮用化妆材料等。
另外，本发明提供一种作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的炎性体活性化抑制用食品组合物。本发明的炎性体活性化抑制用食品组合物可以与上述的炎性体活性化抑制剂及炎性体活性化抑制用组合物相同地构成。本发明的食品组合物可以是用于改善或预防感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风、痴呆症及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)以及炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)等疾病及状态的食品组合物。
本说明书中作为“食品组合物”，不仅包括一般的饮食品，还包括病人用食品、健康食品、功能性食品、特定保健用食品、营养补充食品及保健品等。作为一般的饮食品，例如包括各种饮料、各种食品、加工食品、液状食品(汤等)、调料、营养剂及糕点类等。本说明书中所谓“加工食品”，是指对天然的食材(动物及植物等)实施加工和/或烹调而得的食品，例如包括肉加工品、蔬菜加工品、果实加工品、冷冻食品、软罐头食品、罐装食品、瓶装食品及方便食品等。本发明的食品组合物也可以是附加了抑制炎性体活性化的内容的显示的食品。另外，本发明的食品组合物也可以以封入袋子及容器等中的形态提供。本发明中使用的袋子及容器可以是食品中通常使用的任意的袋子及容器。
另外，本发明提供一种包括向对象施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的工序的抑制炎性体活性化的方法。另外，本发明提供一种包括使对象摄取牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的工序的抑制炎性体活性化的方法。本发明的方法中，也可以以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物的形式施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
作为应用本发明的方法的对象，包括人、小鼠、大鼠、兔、猫、犬、牛、马及猴等哺乳动物。本发明的方法中，施用的对象或使之摄取的对象可以是需要抑制炎性体活性化的对象。需要抑制炎性体活性化的对象例如可以是具有感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)、炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)、随着年龄增长而增加的癌症、脂质异常症、CKD(慢性肾病)、NASH(非酒精性脂肪肝)、阿尔茨海默型痴呆症、帕金森病、脑卒中及慢性关节风湿病等各种疾病及症状的对象。利用本发明的方法，可以治疗、改善或预防上述的疾病及症状。
另外，本发明提供一种用于在抑制炎性体活性化时使用的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。另外，本发明提供用于对因炎性体活性化而产生的各种疾病及症状、例如感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)、炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)、随着年龄增长而增加的癌症、脂质异常症、CKD(慢性肾病)、NASH(非酒精性脂肪肝)、阿尔茨海默型痴呆症、帕金森病、脑卒中及慢性关节风湿病等疾病及症状的治疗、改善或预防时使用的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
另外，本发明提供一种用于抑制炎性体活性化的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用。
另外，本发明提供一种用于制造炎性体活性化抑制剂、炎性体活性化抑制用组合物或炎性体活性化抑制用食品组合物的牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的使用。在本发明的使用中，牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷也可以以包含于牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或从它们中提取出的提取物中的形态使用。
另外，本发明提供作为有效成分含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的胱天蛋白酶-1生成抑制剂、胱天蛋白酶-1生成抑制用组合物及胱天蛋白酶-1生成抑制用食品组合物。本发明的胱天蛋白酶-1生成抑制剂、胱天蛋白酶-1生成抑制用组合物及胱天蛋白酶-1生成抑制用食品组合物可以与上述的炎性体活性化抑制剂、炎性体活性化抑制用组合物及炎性体活性化抑制用食品组合物相同地构成。
本发明的胱天蛋白酶-1生成抑制剂、胱天蛋白酶-1生成抑制用组合物及胱天蛋白酶-1生成抑制用食品组合物通过抑制胱天蛋白酶-1的生成，可以抑制炎症性细胞因子的释放。因而，可以为了治疗、改善或预防感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风及与肥胖相关的炎症疾病(糖尿病、脂肪肝炎及动脉硬化等)以及炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)等疾病及状态而使用本发明的胱天蛋白酶-1生成抑制剂、胱天蛋白酶-1生成抑制用组合物及胱天蛋白酶-1生成抑制用食品组合物。
[实施例]
以下给出实施例，对本发明的实施方式进一步详细说明，然而本发明并不限定于以下的实施例。
(酶活性的测定)
利用以下的方法测定出牛蒡子中的β－葡糖苷酶活性。将产地、批次不同的牛蒡子利用WILEY氏粉碎机粉碎，将该牛蒡子粉碎品0.1g用10mL的水稀释，制成试样溶液。
作为基质溶液，向对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷0.15g中加入水并定容为25mL，制备出20mmol/L对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水溶液。向0.1mol/L乙酸缓冲液1mL中加入20mmol/L对硝基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷水溶液0.5mL，制备反应混合液，在37℃进行约5分钟预热。
向反应混合液中加入试样溶液0.5mL而在37℃反应15分钟后，加入作为反应停止液的0.2mol/L碳酸钠水溶液2mL而使反应停止。测定该液的400nm时的吸光度，根据相对于未进行酶反应的空白溶液的变化量利用下式求出酶活性。
酶活性(U/g)＝(试样溶液的吸光度-空白溶液的吸光度)×4mL×1/18.1(对硝基苯酚的上述测定条件下的毫摩分子吸光系数：cm2/μmol)×1/光路长度(cm)×1/反应时间(分钟)×1/0.5mL×1/试样溶液浓度(g/mL)。
(实施例1牛蒡子提取物的制造1)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从牛蒡子中提取出提取物(extract)。切裁牛蒡子(酶活性8.23U/g)，使完全通过9.5mm的筛子的牛蒡子再通过0.85mm的筛子，确认有75％残留。将该牛蒡子碎末80kg加入保温为29～33℃的水560L中并搅拌30分钟。然后，加入乙醇265L并升温到85℃，再加热回流60分钟。对该溶液进行离心分离，得到牛蒡子提取液。反复进行2次该操作，将所得的提取液合并，减压浓缩，相对于提取物固体成分加入糊精20％，进行喷雾干燥。牛蒡子苷元及牛蒡子苷含量分别为6.2％及7.1％，得到牛蒡子苷元/牛蒡子苷(重量比)＝0.89的牛蒡子提取物粉末(含有糊精20％)。
(实施例2牛蒡子提取物的制造2)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从牛蒡子中提取出提取物(extract)。切裁牛蒡子(酶活性8.23U/g)，使完全通过9.5mm的筛子的牛蒡子再通过0.85mm的筛子，确认有75％残留。将该牛蒡子碎末80kg加入保温为30～33℃的水560L中并搅拌30分钟后，加入乙醇265L并升温到85℃，再加热回流30分钟。对该溶液进行离心分离，得到牛蒡子提取液。反复进行2次该操作，将所得的提取液合并，减压浓缩，相对于提取物固体成分加入糊精20％，进行喷雾干燥。牛蒡子苷元及牛蒡子苷含量分别为6.0％及6.8％，得到牛蒡子苷元/牛蒡子苷(重量比)＝0.87的牛蒡子提取物粉末(含有糊精20％)。
(实施例3牛蒡子提取物的制造3)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从牛蒡子中提取出提取物(extract)。切裁牛蒡子(酶活性7.82U/g)，使完全通过9.5mm的筛子的牛蒡子再通过0.85mm的筛子，确认有75％残留。将该牛蒡子碎末80kg加入保温为30～32℃的水560L中并搅拌40分钟后，在60分钟后加入乙醇258L并升温到85℃，再加热回流30分钟。对该液体进行离心分离，得到牛蒡子提取液。反复进行2次该操作，将所得的提取液合并，减压浓缩，相对于提取物固体成分加入糊精20％，进行喷雾干燥。牛蒡子苷元及牛蒡子苷含量分别为6.2％及6.7％，得到牛蒡子苷元/牛蒡子苷(重量比)＝0.93的牛蒡子提取物粉末(含有糊精20％)。
(实施例4牛蒡子提取物的制造4)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从牛蒡子中提取出提取物(extract)。切裁牛蒡子(酶活性7.82U/g)，使完全通过9.5mm的筛子的牛蒡子再通过0.85mm的筛子，确认有75％残留。将该牛蒡子碎末80kg加入保温为30～32℃的水560L中并搅拌30分钟后，加入乙醇253L并升温到85℃，再加热回流40分钟。对该液体进行离心分离，得到所得的提取液。反复进行2次该操作，将所得的提取液合并，减压浓缩，相对于提取物固体成分加入糊精25％，进行喷雾干燥。牛蒡子苷元及牛蒡子苷含量分别为6.4％及7.2％，得到牛蒡子苷元/牛蒡子苷(重量比)＝0.89的牛蒡子提取物粉末(含有糊精25％)。
(实施例5支那连翘叶(シナレンギョウ葉)提取物的制造1)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从支那连翘叶中提取出提取物(extract)。向含有牛蒡子苷2.53％及牛蒡子苷元0.76％的连翘叶碎末50g中加入水350mL并在37℃保温30分钟后，添加乙醇150mL而进行了30分钟加热提取。将该溶液用100目筛子进行固液分离，并进行冷冻干燥，由此得到牛蒡子苷元含量为5.62％的支那连翘叶提取物18.62g。
(实施例6支那连翘叶提取物的制造2)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，从支那连翘叶中提取出提取物(extract)。向含有牛蒡子苷7.38％及牛蒡子苷元0.78％的连翘叶碎末720g中加入水5L并在37℃保温30分钟后，添加乙醇2.16L并加热提取30分钟。将该溶液用100目筛子进行固液分离，并进行冷冻干燥，由此得到牛蒡子苷元含量为9.55％的支那连翘叶提取物343.07g。
(实施例7配合有牛蒡子提取物粉末的颗粒剂)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，使用牛蒡子提取物制造出颗粒剂。依照“日局”制剂总则、颗粒剂一项制造出颗粒剂。即，采用下述(1)～(3)的成分，制成颗粒状。将其每份1.5g地填充到铝塑复合膜中，得到每一包含有牛蒡子提取物粉末0.5g的颗粒剂。
(实施例8配合有牛蒡子提取物粉末的颗粒剂)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，使用牛蒡子提取物制造出颗粒剂。依照“日局”制剂总则、颗粒剂一项制造出颗粒剂。即，采用下述(1)～(3)的成分，制成颗粒状。将其每份3.0g地填充到铝塑复合膜中，得到每一包含有牛蒡子提取物粉末2g的颗粒剂。
(实施例9配合有牛蒡子提取物粉末的片剂)
作为本发明的炎性体活性化抑制用组合物的一个实施例，使用牛蒡子提取物制造出片剂。依照“日局”制剂总则、片剂一项制造出片剂。即，采用下述(1)～(6)的成分，得到片剂。
〔牛蒡子苷元的炎性体活性化抑制作用〕
对于牛蒡子苷元的炎性体活性化抑制作用表示如下。
(细胞的分化诱导)
将来自于人单核细胞细胞的NLRP3炎性体报告细胞株THP1-Null细胞(Invivogen)或THP-1细胞(JCRB Cell Bank)在添加有10％FBS及4.5％葡萄糖的RPMI培养基(以下称作THP1培养基、SIGMA)中培养。为了使之分化为巨噬细胞，用500nM的PMA(SIGMA)处理3小时，用PBS清洗2次后，在以下的实验中使用。
(炎性体的诱导)
将分化诱导了的THP1-Null细胞或THP-1细胞在THP1培养基中以达到1.0×106cells/mL的方式悬浮，在96孔微孔板中各播种180μL(1.8×105cells/well)。每24小时进行培养基更换，培养72小时后，作为TLR4刺激剂以达到1μg/mL的方式加入LPS，培养3小时，去除上清液。向其中加入添加有牛蒡子苷元的培养基(在THP1培养基中添加有牛蒡子苷元(由牛蒡子精制)的培养基)并进行1小时前处理后，向THP1-Null细胞中作为NLRP3炎性体活性化剂添加了ATP(最终浓度5mM、SIGMA)、棕榈酸(最终浓度500μM、纯正化学)或MSU(最终浓度100μg/mL、SIGMA)。在ATP处理的情况下在1小时后回收培养上清液，在棕榈酸处理的情况下在12小时后回收培养上清液，在MSU的情况下在3小时后回收培养上清液。向THP-1细胞中，作为AIM2炎性体活性化剂添加Poly(dA:dT)/LyoVec(商标)(最终浓度5μg/mL、Invivogen)8小时，回收培养上清液。对培养上清液中的IL-1β浓度使用IL-1β报告细胞株HEK Blue(商标)IL-18/IL-1β细胞(Invivogen)或ELISA法进行了定量。另外，对培养上清液中的胱天蛋白酶-1浓度使用ELISA法进行了定量。
(IL-1β的测定)
在ATP处理后回收的培养基上清液的IL-1β浓度的定量时，使用了HEK Blue(商标)IL-18/IL-1β细胞。在含有10％FBS及4.5％葡萄糖的DMEM培养基(SIGMA)中培养HEK Blue(商标)IL-18/IL-1β细胞(Invivogen)，以达到2.8×105cells/mL的方式悬浮。作为IL-1β的测定用途将所回收的培养上清液及IL-1β标准液(0-1000pg/mL)向空的96孔微孔板中加入20μL，向其中加入HEK Blue(商标)IL-18/IL-1β细胞180μL，在37℃、5％CO2环境下培养24小时。向新的96孔微孔板中加入40μL的该培养上清液，添加作为显色试剂的QUANTI-Blue(商标)(Invivogen、调配为1pouch/100mL的溶液)160μL，在37℃使之反应2小时而呈色。利用酶标仪测定各孔中的655nm的吸光度，测定出IL-1β的浓度。另外，在棕榈酸、MSU及Poly(dA:dT)/LyoVec(商标)处理后回收的培养基上清液的IL-1β浓度的定量时，使用了Quantikine(注册商标)ELISA人IL-1β/IL-1F2(R&D systems(商标))。依据ELISA试剂盒的TDS，将培养基及IL-1β标准液加入ELISA酶标板中并使之反应后，测定450nm的吸光度，算出培养基中的IL-1β浓度。
(胱天蛋白酶-1的测定)
胱天蛋白酶-1的测定是依照Quantikine(注册商标)ELISA人胱天蛋白酶-1/ICE(R&D systems(商标))的TDS实施。将为了胱天蛋白酶-1的测定用途而回收的培养基及胱天蛋白酶-1标准液加入ELISA酶标板中并使之反应后，测定450nm的吸光度，算出培养基中的胱天蛋白酶-1含量。
(试验1：牛蒡子苷元对于ATP刺激的作用)
使用上述的方法，对进行了分化诱导及LPS处理的THP1-Null细胞用牛蒡子苷元进行前处理，然后进行ATP处理而使炎性体活性化后，进行IL-1β的释放量及活性型胱天蛋白酶-1的定量。作为对照使用了未处理的试样(Normal)及未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)。
图1表示出进行牛蒡子苷元处理时的因ATP刺激而释放的IL-1β的释放量。图2表示出进行牛蒡子苷元处理时的由ATP刺激所致的胱天蛋白酶-1的量。图1及图2中，表示出3次的平均±标准误差(Mean±S.E.M)，对于Dunnett的多重比较检验(Dunnett's test)的结果，在p值小于0.05的情况下附上“*”，在p值小于0.01的情况下附上“**”。如图1及图2所示，在用牛蒡子苷元以10μM以上的浓度进行处理时，IL-1β释放量及胱天蛋白酶-1量与未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)相比明显地减少。因而显示出，牛蒡子苷元明显地抑制IL-1β的释放并且明显地抑制胱天蛋白酶-1的活性化，暗示出牛蒡子苷元具有抑制由ATP刺激所致的炎性体活性化的作用。
(试验2：牛蒡子苷元对于棕榈酸刺激的作用)
使用上述的方法，对进行了分化诱导及LPS处理的THP1-Null细胞用牛蒡子苷元进行前处理，然后进行棕榈酸处理而使炎性体活性化后，进行了IL-1β的释放量及活性型胱天蛋白酶-1的定量。作为对照使用了未处理的试样(Normal)及未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)。
图3表示出进行牛蒡子苷元处理时的因棕榈酸刺激而释放的IL-1β的释放量。图4表示出进行牛蒡子苷元处理时的由棕榈酸刺激所致的胱天蛋白酶-1的量。图3及图4中，表示出3次的平均±标准误差(Mean±S.E.M)，对于Student’s t-test的结果，在p值小于0.05的情况下附上“*”。如图3所示，在用牛蒡子苷元以500nM的浓度处理时，IL-1β释放量及胱天蛋白酶-1量与未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)相比明显地减少。因而显示出，牛蒡子苷元明显地抑制由饱和脂肪酸处理所致的IL-1β的释放并且明显地抑制胱天蛋白酶-1的活性化，暗示出牛蒡子苷元具有抑制由饱和脂肪酸刺激所致的炎性体活性化的作用。
(试验3：牛蒡子苷元对于MSU刺激的作用)
使用上述的方法，对进行了分化诱导及LPS处理的THP1-Null细胞用牛蒡子苷元进行前处理，然后进行MSU处理而使炎性体活性化后，进行了IL-1β的释放量及活性型胱天蛋白酶-1的定量。作为对照使用了未处理的试样(Normal)及未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)。
图5表示出进行牛蒡子苷元处理时的因MSU刺激而释放的IL-1β的释放量。图6表示出进行牛蒡子苷元处理时的由MSU刺激所致的胱天蛋白酶-1的量。图5及图6中，表示3次的平均±标准误差(Mean±S.E.M)，对于Dunnett的多重比较检验(Dunnett's test)的结果，在p值小于0.05的情况下附上“*”，在p值小于0.01的情况下附上“**”。如图5及图6所示，在对牛蒡子苷元以10μM以上的浓度处理时，IL-1β释放量与未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)相比明显地减少，胱天蛋白酶-1量也同样依赖于浓度地减少。因而显示出，牛蒡子苷元明显地抑制由MSU处理所致的IL-1β的释放并且抑制胱天蛋白酶-1的活性化，暗示出牛蒡子苷元具有抑制由MSU处理所致的炎性体活性化的作用。
由试验1～3的结果强烈地暗示出，牛蒡子苷元具有抑制包含NLRP3的炎性体的活性化的作用。
(试验4：牛蒡子苷元对于Poly(dA:dT)刺激的作用)
使用上述的方法，对进行了分化诱导及LPS处理的THP-1细胞用牛蒡子苷元进行前处理，然后进行Poly(dA:dT)处理而使炎性体活性化后，进行了IL-1β的释放量及活性型胱天蛋白酶-1的定量。作为对照使用了未处理的试样(Normal)及未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)。
图7表示出进行牛蒡子苷元处理时的因Poly(dA:dT)刺激而释放的IL-1β的释放量。图8表示出进行牛蒡子苷元处理时的由Poly(dA:dT)刺激所致的胱天蛋白酶-1的量。图7及图8中，表示出3次的平均±标准误差(Mean±S.E.M)，对于Student’s t-test的结果，在p值小于0.05的情况下附上“*”。如图7所示，在用牛蒡子苷元以500nM的浓度处理时，IL-1β释放量与未进行牛蒡子苷元前处理的试样(Control)相比明显地减少。此外，如图8所示，在用牛蒡子苷元以250nM的浓度处理时，胱天蛋白酶-1量明显地减少。因而显示出，牛蒡子苷元明显地抑制由Poly(dA:dT)处理所致的IL-1β的释放及胱天蛋白酶-1的活性化，强烈地暗示出具有抑制由Poly(dA:dT)处理所致的炎性体活性化的作用。即，强烈地暗示出，牛蒡子苷元具有抑制包含AIM2的炎性体活性化的作用。
由这些结果强烈地暗示出，牛蒡子苷元不依赖于刺激的种类地具有抑制炎性体活性化的作用。即，强烈地暗示出，牛蒡子苷元不依赖于炎性体中所含的受体的种类地具有抑制炎性体活性化的作用。
产业上的可利用性
本发明的炎性体活性化抑制剂及炎性体活性化抑制用组合物可以在用于治疗、改善或预防感染症、自身炎症性疾病、过敏性疾病、老年黄斑变性、心血管病、缺血性损害、痛风、痴呆症、糖尿病、脂肪肝炎、动脉硬化及其他与肥胖相关的炎症疾病以及炎症性皮肤病(银屑病、脱毛症、寻常性痤疮及特应性皮炎等)等疾病或状态的医药品、化妆品及食品中利用。

Claims (9)

1.一种炎性体活性化抑制剂，其含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷作为有效成分。
2.一种炎性体活性化抑制用组合物，其含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷作为有效成分。
3.根据权利要求2所述的炎性体活性化抑制用组合物，其中，
以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或者从它们中提取出的提取物的形式含有所述牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
4.一种医药品，其含有权利要求2或3所述的炎性体活性化抑制用组合物。
5.一种化妆品，其含有权利要求2或3所述的炎性体活性化抑制用组合物。
6.一种炎性体活性化抑制用食品组合物，其含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的炎性体活性化抑制用食品组合物，其中，
以牛蒡、牛蒡子、牛蒡芽或连翘或者从它们中提取出的提取物的形式含有所述牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷。
8.一种抑制炎性体活性化的方法，该方法包括向对象施用牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷的工序。
9.一种胱天蛋白酶-1生成抑制剂，其含有牛蒡子苷元和/或牛蒡子苷作为有效成分。
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