CN108175822B - 一种龙血竭喷膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种龙血竭喷膜剂及其制备方法，由以下重量份数的原料制成：龙血竭2～5%，聚乙烯吡咯烷酮‑K30（PVP‑K30）4～8%，乙基纤维素(EC)0.1～0.7%，丙二醇7～8%，余量为乙醇。本发明所述龙血竭喷膜剂同时结合了贴剂、膜剂、气雾剂的优点，制备方法简单，使用方便；形成的膜厚度一致，色泽均匀，集中了载药量大、成膜时间短、流失性小、成膜性好等诸多优点，其中的高分子骨架材料具有透气不透水及抑菌的作用，可大大提高疗效。本发明所述龙血竭喷膜剂具有止血、抑菌、敛疮止痛的效果，特别适用于跌打损伤、外伤出血、小面积烧烫伤、疮口不敛等症状。

Description

一种龙血竭喷膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂技术领域，具体是一种龙血竭喷膜剂及其制备方法。

背景技术

龙血竭为百合科龙血树属物剑叶龙Dranaena cochinchinensis (Lour.) S. C.Chen的含脂木材中经提取得到的树脂，主要产于广西、云南等，呈不规则块状；表面紫色或暗红色，气微，味淡，口嚼不溶。龙血竭具有活血化瘀、消肿止痛、止血生肌、软坚散结、生肌敛疮等功效，主要用于跌打损伤、外伤出血等，其粉末或乙醇溶液外用可以治疗压力性溃疡和软组织损伤有很好的治疗疗效，有“止血圣药”之称。

目前在市场上已有龙血竭商品化的制剂，主要是经过粉碎直接灌装的龙血竭胶囊剂，用于口服；但也有人去除胶囊壳后，把粉末洒在伤口上外用，这样操作即不规范且利用率低。此外市售含有龙血竭成分的外用制剂（例如复方金凤搽剂），涂擦在皮肤上有效药用成分流失性大；也有外用的复方散剂，易在伤口处凝结成块，影响药效发挥。随着市场需求增加，龙血竭原料资源日益匮乏，而龙血竭的上述使用，不仅使用不便，而且生物利用率低，更造成药材的大量浪费。因此，研发一种高效、便捷的龙血竭的外用制剂产品具有很大的发展前景。

目前公开文献中也有关于龙血竭喷膜剂的相关技术，下面是检索到相关的专利文献：

1、中国专利：一种应用于浅表性创伤的龙血竭喷雾膜剂及其制备工艺；申请号：201310090894.3；申请日：2013-03-21；申请人：中国医学科学院药用植物研究所云南分所；摘要：本发明公开了一种应用于浅表性创伤的龙血竭喷雾膜剂的制备工艺，其特征在于由以下重量百分比组分组成：龙血竭1%-3%、冰片2%-4%、聚乙烯吡咯烷酮2%-6%、聚乙二醇20001%-3%、甲基纤维素0.5%-2%、乙基纤维素0.5%-2%、聚乙烯醇0.5%-3%、甘油0.01%-0.5%、乙醇40%-70%，其余由蒸馏水组成。将上述百分比重量的乙醇溶解龙血竭及冰片药材为溶液A，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇2000、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇在蒸馏水中进行搅拌均匀溶胀24小时，制成溶液B，混合溶液A及溶液B，甘油进行调和，装入压力喷瓶中，最终得到龙血竭喷雾膜剂，该喷雾膜剂在瓶内或喷头压力作用下，将含药物溶液喷洒成雾状附着皮肤表面迅速成膜。该喷雾膜剂具有止血、抑菌、敛疮止痛的效果，特别适用于小面积烧烫伤、划伤、擦伤及疮口不敛等症状。

2、中国专利：用于治疗压疮的龙血竭喷雾剂及其检验和制备方法；申请号：201610292880.3；申请日：2016-05-05；申请人：中国医学科学院药用植物研究所云南分所；摘要：本发明涉及一种用于治疗压疮的龙血竭喷雾剂及其制备方法。所述龙血竭喷雾剂包含龙血竭提取物、作为成膜剂的聚乙烯吡咯烷酮K30、乙醇和水等。该制剂剂型简单、使用便利，且生物利用度高，对于压疮具有显著的治疗效果。本发明涉及一种用于治疗压疮的龙血竭喷雾剂的检验方法，该方法简单，方便，具有较好的可操作性，可以准确的检测并控制治疗压疮的龙血竭喷雾剂的质量。

发明内容

本发明的目的是提供一种龙血竭喷膜剂及其制备方法，解决现有龙血竭产品中载药量少、成膜性较差、利用率低等问题。本发明所述龙血竭喷膜剂外观为红色而且光泽完整，厚度一致，色泽均匀，载药量、成膜时间、流失性和成膜性均较好，制备方法简单，制备的产品符合相关规定。

本发明通过以下技术方案实现：

一种龙血竭喷膜剂，由以下重量份数的原料制成：龙血竭2～5%，聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30）4～8%，乙基纤维素(EC) 0.1～0.7%，丙二醇7～8%，余量为乙醇。

所述乙醇是体积浓度为75～85%的乙醇。

所述龙血竭喷膜剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）龙血竭用相同体积浓度的乙醇溶解，制成A液，备用；

（2）取PVPK30、EC用相同体积浓度的乙醇溶解，制成B液，备用；

（3）将A液置于55～65℃保温，边搅拌边加入B液和丙二醇，继续搅拌30～40min，取出静置12～13h，滤过，加入相同体积浓度的乙醇至全量，即得。

本发明所述的龙血竭喷膜剂的原料处方及其制备方法是在大量实验的基础上研究出来的，具有载药量大、成膜时间短、成膜性好和利用效率高等优点。以下为本发明的部分试验。

试验所用的仪器和材料如下：

（1）仪器：DMHL生物显微镜（徕卡显微系统（上海）贸易有限公司）；SZX7体视显微镜（广州明美电子有限公司）；ME204E/02电子天平（梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司）；HH-S4型电热恒温水浴锅(北京科伟永兴仪器有限公司)；EYEL4油浴锅(上海爱朗仪器有限公司)； 150mm数显游标卡尺(上海九量五金工具有限公司)；乳钵。

（2）药材与试剂：龙血竭(广西中医药大学制药厂，批号：20151001)；聚乙烯吡咯烷酮-K30(博爱新开源制药股份有限公司，批号：P170313012)；乙基纤维素（泰安瑞泰纤维素有限公司，批号：20150518）；丙二醇（天津市富宇精细化工有限公司，批号：20161015）；羟丙甲纤维素（山东光大科技发展有限公司，批号：20140602）；甘油（浙江遂昌惠康药业有限公司，批号：20150712）。

实验方法及结果如下：

1、溶剂的溶解性考察

分别称取龙血竭药物8份，每份2.5g，依次加入100ml体积浓度为100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%的乙醇进行溶解性考察，药液的显微结构结果如图1所示。

显微观察结果表明：在95%乙醇浓度的情况下能完全溶解，分布均匀颗粒状物质，表面平整；85%乙醇浓度溶解龙血竭适中，无不溶解颗粒状，有弧形纹理分布，能较好融合；65%乙醇浓度不能完全溶解，有不溶颗粒状物质聚合，较粗糙；综合考虑选择85%乙醇浓度进行成膜性考察。

、成膜材料的考察

①选取聚乙烯吡咯烷酮成膜材料，以成膜性能的显微形态和成膜性作为评价指标；②选取乙基纤维素辅助成膜材料，以成膜性能的显微形态和流失性作为评价指标；③选取聚维酮-K30+乙基纤维素两种成膜材料，以膜性能的显微形态、成膜性、流失性和感官柔韧性作为评价指标。

成膜材料溶液的配制如下：

(1)2.5%龙血竭＋聚乙烯吡咯烷酮-K30溶液：取PVP-K30适量，分别配制质量浓度为3%、4%、5%、6%、7%、8%溶液；

(2)2.5%龙血竭+聚乙烯吡咯烷酮-K30+乙基纤维素溶液：先取PVP-K30适量分别配制6份，再取EC适量，溶解分别配制EC质量浓度为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%混合溶液。

各评价指标的检测方法如下:

(1)成膜性能的显微形态：将配制好药液与辅料不同的浓度制成龙血竭喷膜剂，涂抹在25.0×76.2mm载玻片上，置常温下挥干，在生物显微镜40倍镜下观察，调整显微镜的光圈和焦距，采用拍照软件Leica ec3 Camera对表面形态结果进行拍摄，以膜的均匀性，膜的边缘平整度、辅料与药物的融合程度来评价膜的性能。

(2)成膜性：取配制好的各成膜材料浓度适量，喷在手背、膝盖内侧皮肤上，自然挥干成膜后，分别用不成膜、稍微成膜、成膜、膜厚进行描述成膜情况。

(3)流失性：将制备好的药液放进喷瓶摇动三次在20cm×10cm的玻璃板呈45°角，高15-18厘米处，喷嘴距离玻璃板约8-10cm，喷一次，观察流动性，采用游标卡尺从最低端测量2.0min记录流失长度。

(4)膜感官柔软性测试：将喷膜剂喷射于手背，腕部皮肤，成膜后，观察膜的感官柔软性：以软，无紧绷感、柔软，无紧绷感、紧绷分级评价。

实验结果如表1所示，显微结构结果分别如图2、3、4所示。

表1成膜材料考察结果

3、正交实验优化成膜处方

喷膜剂要求制剂不仅要以溶液的形式稳定存在，又能以雾状的形式喷射出来后且能在一定时间内成膜。但是仅由一种材料很难达到要求，因此以一定比例结合取长补短。根据上述成膜材料初步筛选出各成膜材料的适宜浓度范围，以成膜时间、均匀性和流失性进行评价指标考察。将三项得分采用归一化法计算，计算综合得分。OD计算公式=(d₁d₂d_3...d_i)^1/i［d_i=(y_max-y_i)/(y_max-y_min)］。

（1）成膜时间：取配制好的成膜材料浓度适量，喷适量在手背皮肤上，开始计时，观察药液流动性，药液不再流动且轻触药液基本不粘手即视为成膜，以测得的成膜时间最短的评价为100分，其余的每增加1分钟就扣减10分。

（2）均匀性：取供试品，置载玻片上，在50倍显微镜下观察，用明美成像拍照软件Mshot MD50拍出五个视野内平均垂直的粒径计算平均值，每增加5μm扣减10分。

（3）流失性：按上述方法操作；不流动的为100分，每增加5mm扣20分。

根据显微结果图及表1结果，综合考虑选择4%～8%聚乙烯吡咯烷酮-K30，0.1%～0.7%乙基纤维素（EC）进行正交试验。正交实验的因素水平表如表2所示；正交实验结果如表3所示；表4为正交实验方差分析表；图5为各评价指标的效应曲线图。

表2正交试验因素水平表

表3正交试验结果

表3极差值表明，因素C（0.754）＞D（0.692）＞A（0.429）＞B（0.147）。该结果显示，在四个因素中PVPK30的用量对成膜时间、均匀性、流失性的影响是最大的，为决定性因素。其次EC的浓度对其影响也较大，而药物浓度、乙醇浓度的使用量相对于PVPK30和EC而言就显得较为微弱。因此，在龙血竭喷膜剂的制备过程中，影响喷膜剂综合质量的因素大小次序为C→D→A→B

表4 方差分析表

注：“*”表示有显著性。

正交实验结果表明：龙血竭用量2.5%、85%乙醇浓度为溶剂，0.1%EC为辅助成膜材料，4%PVP-K30为主要成膜材料对指标水平相比有显著性，具有统计学意义（P<0.05），说明处方优化成功。

本发明的有益效果：

1、本发明所述龙血竭喷膜剂同时结合了贴剂、膜剂、气雾剂的优点，不仅能呈雾状喷出，而且能快速成膜，药物流失性小，延长了药物在受患部位滞留时间，其中的高分子骨架材料具有透气不透水及抑菌的作用，可大大提高疗效。

2、本发明所述龙血竭喷膜剂加入两种成膜材料以一定的配比相结合，不仅成膜效果好，还能提高疗效和利用率。其中，PVPK30是一种非离子型的高分子化合物，是由N-乙烯基酰胺类聚合而成的,具有很好的相容性，能溶于乙醇和水，有很强的吸湿性，可增加药物的透皮吸收量，提高药效；乙基纤维素（EC）能改善成膜质量，减少药液的流失，与PVPK30混合使用使成膜效果更好。

3、本发明所述龙血竭喷膜剂经过处方优化改进，喷出的膜厚度一致，色泽均匀，集中了载药量大、成膜时间短、流失性小、成膜性好等多种优点，成膜时间刻缩短至3min，改进后的载药量与乙醇的作用下大大减少了流失性，使药物更有效的均匀保留在皮肤表面。此外，其制备方法简单，易于操作，使用方便，制备的产品经检测符合相关规定。

4、本发明所述龙血竭喷膜剂具有止血、抑菌、敛疮止痛的效果，适用于小面积烧烫伤、划伤、擦伤及疮口不敛等症状。

附图说明

图1是不同浓度溶剂的溶解度考察实验的显微结构结果。其中，从上至下、从左往右的图中，乙醇体积浓度分别为100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%。

图2是2.5%龙血竭+不同浓度聚乙烯吡咯烷酮-K30的显微结构图。其中，从上至下、从左往右的图中，聚乙烯吡咯烷酮-K30的质量浓度分别为3%、4%、5%、6%、7%、8%。

图3是2.5%龙血竭+6%聚乙烯吡咯烷酮-K30+不同浓度的乙基纤维素的显微结构结果。其中，从上至下、从左往右的图中，乙基纤维素的浓度分别为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%。

图4是正交实验各评价指标的效应曲线图。

图5是龙血竭喷膜剂的显微结构形态图。

具体实施方式

为了更加详细的介绍本发明，下面结合实施例，对本发明做进一步说明。

实施例1

一种龙血竭喷膜剂，由以下重量份数的原料制成：龙血竭2.5%，聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30）4%，乙基纤维素(EC) 0.1%，丙二醇8%，余量为乙醇。

所述乙醇是体积浓度为85%的乙醇。

所述龙血竭喷膜剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）龙血竭用体积浓度为85%乙醇溶解，制成A液，备用；

（2）取PVPK30、EC用体积浓度为85%乙醇溶解，制成B液，备用；

（3）将A液置于60℃保温，边搅拌边加入B液和丙二醇，继续搅拌30min，取出静置过夜，滤过，加入体积浓度为85%的乙醇至全量，即得。

实施例2

一种龙血竭喷膜剂，由以下重量份数的原料制成：龙血竭2.5%，聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30）5%，乙基纤维素(EC) 0.3%，丙二醇7.5%，余量为乙醇。

所述乙醇是体积浓度为80%的乙醇。

所述龙血竭喷膜剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）龙血竭用体积浓度为80%乙醇溶解，制成A液，备用；

（2）取PVPK30、EC用体积浓度为80%乙醇溶解，制成B液，备用；

（3）将A液置于60℃保温，边搅拌边缓慢加入B液和丙二醇，继续搅拌40min，取出静置12h，滤过，加入体积浓度为80%的乙醇，即得。

实施例3

一种龙血竭喷膜剂，由以下重量份数的原料制成：龙血竭2.5%，聚乙烯吡咯烷酮-K30（PVP-K30）6%，乙基纤维素(EC) 0.4%，丙二醇7.5%，余量为乙醇。

所述乙醇是体积浓度为75%的乙醇。

所述龙血竭喷膜剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）龙血竭用体积浓度为75%乙醇溶解，制成A液，备用；

（2）取PVPK30、EC用体积浓度为75%乙醇溶解，制成B液，备用；

（3）将A液置于60℃保温，边搅拌边缓慢加入B液和丙二醇，继续搅拌40min，取出静置12h，滤过，加入体积浓度为75%的乙醇，即得。

验证实验：

按实施例1所述方法制备三批龙血竭喷膜剂样品进行验证试验，增加外观性状、喷射效果、喷射试验四项进行考察。

（1）外观：将喷膜剂喷于正常健康人的皮肤上，观察其外观。

（2）喷射效果：掀压制备好的喷膜剂，以喷出细雾、雾状、线雾、线状分级评价，以细雾效果最优。

（3）成膜时间：按正交实验中成膜时间的方法进行检测,人体皮肤条件下（34℃），成膜时间应在5min内为合格。

（4）喷射实验：取三批次供试品，除去盖子，分别按压试喷3次后。擦净，精密称定，记录数据。再喷射5次后擦净，精密称定并记录数据。每批次供试品按上述方法重复操作3次，计算每瓶按压一次平均喷射重量。（50ml/瓶）

实验结果如表5、表6所示；龙血竭喷膜剂的显微结构形态图5所示。

表5 验证试验结果 n=3

批号	成膜时间	均匀性	流失性	喷射效果	外观指标
						17082501	3′10″±min	4.06±μm	3.27mm	细雾	外观为红色，且完整光洁厚度一致
17082502	3′01″±min	4.12±μm	3.31mm	细雾	外观为红色，且完整光洁厚度一致
						17082503	3′49″±min	3.29±μm	3.00mm	细雾	外观为红色，且完整光洁厚度一致

表6 喷射实验结果（n=3）（g）

批号	减少重量	平均每掀重量
			17082501	0.6503±0.0012	0.13006±0.00024
17082502	0.6684±0.0086	0.13368±0.000172
			17082503	0.6400±0.0008	0.12800±0.00016

Claims (2)

1.一种龙血竭喷膜剂，其特征在于，由以下重量百分比的原料制成：龙血竭2～5%，聚乙烯吡咯烷酮-K30 4～8%，乙基纤维素0.1～0.7%，丙二醇7～8%，余量为乙醇；

所述乙醇是体积浓度为75～85%的乙醇；

所述的龙血竭喷膜剂，其制备方法包括以下步骤：

（1）龙血竭用乙醇溶解，制成A液，备用；

（2）取聚乙烯吡咯烷酮-K30、乙基纤维素用相同体积浓度的乙醇溶解，制成B液，备用；

（3）将A液置于55～65℃保温，边搅拌边加入B液和丙二醇，继续搅拌30～40min，取出静置12～13h，滤过，加入相同体积浓度的乙醇至全量，即得。

2.根据权利要求1所述的龙血竭喷膜剂，其特征在于，其用途为用于制作治疗跌打损伤、外伤出血、小面积烧烫伤、疮口不敛症状的药物。

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