CN112121027B - 磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法,所述药物组合物包括包衣颗粒和不含药物颗粒,所述包衣颗粒和不含药物颗粒重量比为1:10‑1:2;所述包衣颗粒包括含磷酸奥司他韦的药颗粒和包衣层,所述包衣层包括黄原胶和遮光剂二氧化钛;所述含磷酸奥司他韦的药颗粒包括:磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精和粘合剂纯水;磷酸奥司他韦与pH调节剂、矫味剂的重量比为为2:3:1。本发明提供的磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法既确保了磷酸奥司他韦不受相关辅料和外在因素影响而降解,又确保了药物组合物能够快速溶出,保证了应有的制剂效果;制备操作简单,降低了成本,提高了工业生产效率。
Description
技术领域
本发明属于药物学和制剂学技术领域,具体涉及一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法。
背景技术
磷酸奥司他韦,化学名为(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯磷酸盐,其结构式如下面的式Ⅰ所示。美国专利 5763483中已经描述了磷酸奥司他韦、其制备方法和在治疗中的用途。磷酸奥司他韦是抗病毒药物,是一种神经氨酸酶抑制剂,抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制病毒在人体内的传播。对H1N1和H5N1病毒的野生型和H274y突变体具有抑制活性。用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗(磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感,但是乙型流感的临床应用数据尚不多);或者用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。
目前磷酸奥司他韦剂型有颗粒剂、胶囊剂和干混悬剂。胶囊剂一方面能掩盖药物的苦味,提高病人的顺应性;另一方面,胶囊剂能有效保护药物免于受环境的影响,提高药物的稳定性。颗粒剂或干混悬剂适用于临用前配制成液体制剂,便于老人、小孩以及不适合吞咽人群服用。但颗粒剂和干混悬剂都存在药物稳定性的问题。在制剂的制备过程中,磷酸奥司他韦容易发生降解等反应导致杂质增加,增加了制剂的风险。因此,在制剂研究过程中,必须采取有效地技术方案来提高磷酸奥司他韦的稳定性。
基于现有技术中存在的缺陷,有必要发明了一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法来解决上述问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法解决了包括药物稳定性、干混悬剂稳定性等问题。
为达到以上目的,本发明采用的技术方案是:一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物,包括:包衣颗粒和不含药物颗粒,所述包衣颗粒和不含药物颗粒重量比为1:10-1:2;
所述包衣颗粒包括含磷酸奥司他韦的药颗粒和包衣层,所述包衣层包括黄原胶和遮光剂二氧化钛;
所述含磷酸奥司他韦的药颗粒包括:磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精和粘合剂纯水;磷酸奥司他韦与pH调节剂、矫味剂的重量比为为2:3:1。
进一步的,包衣层的重量为含磷酸奥司他韦的药颗粒重量的30%。
进一步的,所述包衣颗粒的平均粒径为250-350微米。
进一步的,所述含磷酸奥司他韦的药颗粒为粉末,粉末的粒径D50为 80μm-150μm。
进一步的,所述不含药颗粒为山梨醇颗粒。
进一步的,包衣颗粒和不含药颗粒的重量比为1:5.5。
为达到以上目的,本发明采用的另一种技术方案是:一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物的用途,用于制备干混悬剂,助悬剂为所述山梨醇和所述黄原胶,所述山梨醇和黄原胶的重量比为3:1。
为达到以上目的,本发明采用的另一种技术方案是:一种干混悬剂的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精按 4:6:1至1:2:1的重量比混合均匀;
(2)加入纯水作为粘合剂湿法制得磷酸奥司他韦含药颗粒;
(3)将黄原胶和遮光剂二氧化钛溶解/混悬在水溶液中得包衣液,其固浓度为10%-15%(w/w);
(4)将所述含药颗粒烘干后在流化床中用所述包衣液包衣,得到包衣颗粒;
(5)称取处方量的所述包衣颗粒,加入处方量的山梨醇颗粒,混合均匀。
进一步的,助悬剂的含量为60%-80%(w/w)。
进一步的,所述干混悬剂的pH值为3-6。
本发明的效果在于,本发明提供的一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法,出色地解决了包括药物稳定性、干混悬剂稳定性等问题,同时通过大量优选处方和制备工艺,本发明所述的药物组合物制剂稳定,制备可工业化,成本相对较低。
附图说明
图1本发明所述制备方法的工艺流程示意图;
图2为发明中样品在0.1M盐酸介质的溶出曲线示意图;
图3为发明中样品在PH4.5介质溶出曲线示意图。
具体实施方式
为使本发明解决的技术问题、采用的技术方案和达到的技术效果更加清楚,下面将结合附图对本发明实施例的技术方案作进一步的详细描述。显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,均属于本发明保护的范围。
本发明提供一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物,所述药物组合物包括包衣颗粒和不含药物颗粒。所述包衣颗粒和不含药物颗粒重量比为 1:10-1:2。优选为1:7至1:4;更优选为1:5至1:6(例如1:5、1:5.1、 1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9或1:6);进一步优选为1:5.5。
所述包衣颗粒包括含磷酸奥司他韦的药颗粒和包衣层,所述包衣层包括黄原胶和遮光剂二氧化钛。所述含磷酸奥司他韦的药颗粒包括:磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精和粘合剂纯水;磷酸奥司他韦与pH调节剂、矫味剂的重量比为为2:3:1。
包衣层的重量为含磷酸奥司他韦的药颗粒重量的30%。在其他实施例中,包衣层的重量为含药颗粒重量的不小于20%;优选为20%-40%。
所述包衣颗粒的平均粒径为小于或等于600微米,优选平均粒径为250 -350微米。
所述含磷酸奥司他韦的药颗粒为粉末,粉末的粒径D50为80μm-150 μm。
具体的,所述不含药颗粒为山梨醇颗粒。
本发明提供的磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物的用途为制备干混悬剂,助悬剂为所述山梨醇和所述黄原胶,所述山梨醇和黄原胶的重量比为3:2至4:1;优选为2:1至3.5:1;更优选为2.5:1至3.5:1(例如2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、 3.3:1、3.4:1、或3.5:1。);进一步优选为3:1。需要说明的是,本发明提供的磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物中包衣层所用材料为黄原胶,即可在干制剂中起到包衣隔离的作用,又可在液体制剂中起到助悬的作用。
本发明还提供一种干混悬剂的制备方法,所述方法包括以下步骤:
(1)将磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精按 4:6:1至1:2:1的重量比混合均匀;
(2)加入纯水作为粘合剂湿法制得磷酸奥司他韦含药颗粒;
(3)将黄原胶和遮光剂二氧化钛溶解/混悬在水溶液中得包衣液,其固浓度为10%-15%(w/w);
(4)将所述含药颗粒烘干后在流化床中用所述包衣液包衣,得到包衣颗粒;
(5)称取处方量的所述包衣颗粒,加入处方量的山梨醇颗粒,混合均匀。
在上述方法中,助悬剂的含量为60%-80%(w/w)。本发明的干混悬剂的混悬时限小于5分钟,优选为小于3分钟;更优选为小于2分钟;进一步优选为小于1分钟。
根据本发明任一项所述的药物组合物,其中,所述干混悬剂的pH值为3-6。优选为4。
下面结合具体的实施例进行说明:
实施例1:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品1的制备
干混悬剂的制备处方:
制备工艺:
除香精外,称取处方量的磷酸奥司他韦和各种辅料,过60目筛,山梨醇过40目筛,用等量递加法混合均匀,然后加入2.0g纯水制软材,过 30目筛,60℃烘干1h,加入香精过30目筛整粒,混匀即得。
实施例2:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品2的制备
干混悬剂的制备处方:
制备工艺:
所有物料过40目筛。取柠檬酸钠、柠檬酸、山梨醇、黄原胶混合均匀,加入2g纯水做粘合剂制备软材,过30目筛制得颗粒。烘箱60℃烘干两小时后30目筛整粒,外加原料药、二氧化钛、香精即得。
实施例3:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品3的制备
干混悬剂的制备处方:
制备工艺:
所有物料过40目筛。取原料药、柠檬酸钠、柠檬酸、二氧化钛、黄原胶混合均匀,加入2g纯水做粘合剂制备软材,过30目筛制得颗粒。烘箱60℃烘干两小时后30目筛整粒,外加山梨醇即得。
实施例4:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品4的制备
干混悬剂的制备处方:
制备工艺:
步骤一:所有物料过40目筛。取原料药、柠檬酸钠、柠檬酸混合均匀,加入2g纯水做粘合剂制备软材,过30目筛制得颗粒。烘箱60℃烘干两小时后30目筛整粒。
步骤二:将黄原胶溶于20mL纯水中,加入二氧化钛,搅拌形成混悬液。
步骤三:将步骤一所制得颗粒加入到流化床中,以步骤二所配混悬液为包衣液,经流化床底喷包衣制得包衣颗粒。
步骤四:将包衣颗粒与辅料山梨醇按处方比列混合均匀,即得。
实施例5:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品有关物质检测方法
对磷酸奥司他韦的有关物质采取高效液相进行检测,其检测方法如下:
色谱柱:Agela Technologies Vernsil XBP 4.6*250mm,5μm;
流动相A:0.05mol/L磷酸二氢钾(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH 至6.0)-甲醇(95:5);
流动相B:0.05mol/L磷酸二氢钾(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH 至6.0)-乙腈-甲醇(35:60:5);
柱温:50℃;
紫外检测波长:207nm;
流动相流速:1.2mL/min;
进样体积:10μL;
流动相洗脱梯度:
表1:有关物质分析方法流动相洗脱梯度
实施例6:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂有关物质质量标准
取含量测定项下的供试品溶液,作为供试品溶液;精密量取2ml,置 100ml量瓶中,用混合溶剂[(0.003mol/L磷酸溶液-甲醇-乙腈(90:5:5)] 溶稀释至刻度,摇匀,精密量取5ml,置50ml量瓶中,用混合溶剂稀释至刻度,摇匀,作为对照溶液。照高效液相色谱法(参照实施例5)测定,取对照溶液10μl,注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%;再精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰,杂质 C不得过0.5%,杂质E不得过0.3%,其他单个杂质不得过0.2%,其他杂质总量不得过0.5%,杂质总量不得1.5%。
实施例7:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品的样品有关物质的检测结果
将所制备的样品分别放置在高温60℃的情况下,考察十天后的样品有关物质情况。对样品检测结果如下:
表2:样品影响因素考察结果
实施例8:含有磷酸奥司他韦的干混悬剂样品的样品溶出曲线的检测结果
将所制备的样品分别考察pH1.0和pH4.5溶出介质的溶出曲线。参阅图 2,图2为发明中样品在0.1M盐酸介质的溶出曲线示意图。
1)pH1.0介质溶出考察
介质:0.1M盐酸溶液
溶出参数:介质体积1000mL,
温度:37±0.5℃
转速:100rpm
溶出方法:浆法
检测方法:HPLC法
表3:样品在0.1M盐酸介质的溶出
2)pH4.5介质溶出考察。参阅图3,图3为样品在pH4.5介质溶出曲线示意图。
介质:磷酸盐溶液
溶出参数:介质体积1000mL,
温度:37±0.5℃
转速:100rpm
溶出方法:浆法
检测方法:HPLC法
表4:样品在pH4.5介质的溶出
区别于现有技术,本发明提供的一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法,一方面巧妙的利用了药物自身和所选辅料的性质,优选了适合的包衣材料和包衣工艺,使磷酸奥司他韦组合物在保存过程中与山梨醇相互隔绝开来;另一方面包衣层中的黄原胶还可以作为助悬剂,使用过程中又可以快速溶解形成混悬液,成功地同时解决了药物质量和药物溶出问题。同时,本发明的含有磷酸奥司他韦混悬剂溶解迅速,口感良好,并且生物利用度高,制备操作简单,降低了成本,非常适合于工业化生产。
本领域技术人员应该明白,本发明的包衣颗粒的药物组合物、用途及制备方法并不限于具体实施方式中所述的实施例,上面的具体描述只是为了解释本发明的目的,并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的技术方案得出其他的实施方式,同样属于本发明的技术创新范围,本发明的保护范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括包衣颗粒和不含药物颗粒,所述包衣颗粒和不含药物颗粒重量比为1:10-1:2;所述不含药物颗粒为山梨醇颗粒;
所述包衣颗粒包括含磷酸奥司他韦的药颗粒和包衣层,所述包衣层包括黄原胶和遮光剂二氧化钛;包衣层的重量为含磷酸奥司他韦的药颗粒重量的30%;所述包衣颗粒的平均粒径为250-350微米;
所述含磷酸奥司他韦的药颗粒包括:磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精和粘合剂纯水;磷酸奥司他韦与pH调节剂、矫味剂的重量比为为2:3:1;所述含磷酸奥司他韦的药颗粒为粉末,粉末的粒径D50为80μm-150μm。
2.根据权利要求1所述一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物,其特征在于,包衣颗粒和不含药物颗粒的重量比为1:5.5。
3.根据权利要求1-2任意所述一种磷酸奥司他韦包衣颗粒的药物组合物的用途,用于制备干混悬剂,助悬剂为山梨醇和黄原胶,所述山梨醇和黄原胶的重量比为3:1。
4.一种干混悬剂的制备方法,其特征在于,所述方法包括以下步骤:
(1)将磷酸奥司他韦、pH调节剂柠檬酸钠和柠檬酸、矫味剂香精按4:6:1至1:2:1的重量比混合均匀;
(2)加入纯水作为粘合剂湿法制得磷酸奥司他韦含药颗粒;
(3)将黄原胶和遮光剂二氧化钛溶解/混悬在水溶液中得包衣液,其固浓度为10%-15%(w/w);
(4)将所述含药颗粒烘干后在流化床中用所述包衣液包衣,得到包衣颗粒,其中包衣层的重量为磷酸奥司他韦含药颗粒重量的30%;
(5)称取所述包衣颗粒,按照重量比为包衣颗粒:山梨醇颗粒1:10-1:2加入山梨醇颗粒,混合均匀。
5.根据权利要求4所述方法,其特征在于,所述干混悬剂的pH值为3-6。
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