CN110833535A - 一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备工艺方法，该方法为沸腾制粒法，具体制备方法是：将辅料混合均匀，投入沸腾制粒机，主药配制成较高浓度的糖溶液，通过蠕动泵将糖溶液喷雾到沸腾制粒机中，与辅料混合均匀，进行制备颗粒，中间体检验合格，充填胶囊，包装成成品。沸腾制粒法制备的颗粒流动性好，休止角≤30°，含量均匀度较好，易于充填胶囊，符合胶囊剂的质量标准要求。

Description

一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备方法及其应用

技术领域

本发明涉及药品生产领域中的一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的生产制备工艺技术，尤其涉及褐藻多糖硫酸酯的沸腾制粒方法。

背景技术

褐藻多糖硫酸酯是以海洋褐藻为原料，经提取纯化得到的硫酸化多糖。褐藻多糖硫酸酯经降解得到分子量为1000～20000Da的低分子量褐藻多糖硫酸酯。低分子量褐藻多糖硫酸酯可有效治疗糖尿病并发症，对抗糖尿病模型动物的高血脂和高血压症状，有效改善心、肾和视网膜损伤以及血管的病例改变，具有良好的药用价值和临床使用价值。

褐藻多糖硫酸酯和低分子量褐藻多糖硫酸酯为海洋活性多糖，粉末直接填充胶囊易造成混合度不均匀和含量均匀度达不到质量标准要求。湿法制粒在制备过程中粘度太大，生产工艺不可行。本发明创造性的利用沸腾制粒法，制得的颗粒均匀度良好，不黏结，颗粒粒径在20～40目，流动性好，易于填充胶囊。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备工艺，该制备工艺采用沸腾制粒法制造颗粒，填充胶囊，该法制备的颗粒流动性好，含量均匀。

本发明的目的是通过一下技术方案实现的：

一种褐藻多糖硫酸酯颗粒的沸腾制粒法，其步骤包括：

步骤1；将过80目筛的辅料混合均匀，投入到沸腾制粒机中，沸腾制粒机进口温度为90～110℃，出口温度控制在55～70℃，控制沸腾制粒机风速频率为30～35Hz，使辅料沸腾。

步骤2:主药褐藻多糖硫酸酯与辅料的质量比为0.25～1，主药褐藻多糖硫酸酯配制成10～30％糖溶液，糖溶液与辅料的质量比为0.9～2.5，糖溶液通过蠕动泵喷雾入沸腾制粒机中，进行制粒，控制风速频率为30～45Hz，辅料完全沸腾，与糖溶液混合均匀。

步骤3：糖溶液喷雾结束后，达到颗粒粒度20～40目，进行干燥，控制水分含量低于4.0％，进行胶囊填充。

进一步，所述步骤1中辅料为玉米淀粉和微晶纤维素，两者的质量之和与主药的比例为1～4：1，玉米淀粉和微晶纤维素的质量比为0.2～0.6：1.3～0.9.

进一步，所述步骤1中玉米淀粉与微晶纤维素的质量比优选0.4：1.1。

进一步，所述步骤1中所述沸腾制粒机的进口温度为90～110℃，出口温度控制在55～70℃，优先选择的进口温度为95～105℃，出口温度控制在55～65℃。

进一步，所述步骤2中主药褐藻多糖硫酸酯配制成10～20％糖溶液，优先选择浓度为20％糖溶液。

进一步，所述步骤2中主药褐藻多糖硫酸酯与辅料的质量比为0.5：1.5.进一步，所述步骤2中糖溶液浓度为10～30％糖溶液，辅料与糖溶液的质量比为0.9～2.5，优先选择辅料与糖溶液质量比为1.8。

进一步，步骤1中，所选辅料为淀粉、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、糖醇类、聚维酮、纤维素衍生物、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等中的一种或几种。辅料优先选择玉米淀粉和微晶纤维素。

进一步，所述步骤3中的胶囊为明胶、海藻多糖、羟丙甲基淀粉、普鲁兰多糖空心胶囊，优先选择明胶空心胶囊。

本发明对褐藻多糖硫酸酯进行沸腾制粒，得到的颗粒流动性好，休止角≤30°，含量均匀度符合胶囊剂的质量要求。

本发明的优势：

运用沸腾制粒法制备颗粒，用纯化水溶解主药褐藻多糖硫酸酯，兼做黏合剂，喷雾到辅料里，进行沸腾制粒，这一方面解决了多糖类药物湿法制粒的黏度大问题，另一方面解决了粉末直充胶囊或直压成片，混合不均或含量不均匀的问题，且制备过程中因多糖类吸湿性强，控制工艺室湿度的问题。制备的颗粒填充于明胶胶囊中，解决了溶出度降低的问题，使之溶出度达到固体口服制剂的质量要求。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便，述及的化合物用其通用名表示。一种治疗糖尿病足溃疡的新的胶囊制备工艺采用沸腾制粒法，辅料选择玉米淀粉和微晶纤维素，两者作填充剂，同时有粘合和崩解剂的作用。

实验例1制备方法比较

1.实验方法：以同样的比例的辅料(玉米淀粉40g、微晶纤维素110g和20％褐藻多糖硫酸酯溶液250ml)进行三种制备方法的比较

实验组1：取辅料，20％糖溶液进行沸腾制粒，充填胶囊。

实验组2：取主药褐藻多糖硫酸酯和辅料混合，直接填充胶囊。

实验组3：取主药褐藻多糖硫酸酯和辅料，用乙醇水溶液作黏合剂，进行湿法制粒。

2.实验结果：

结果见表1。结果表明，沸腾制粒法制备的胶囊，填充过程流动性好，含量均匀度良好；粉末直接填充胶囊，填充过程粉尘比较多，且含量均匀度较差，不符合胶囊剂的质量要求；湿法制粒在制备过程中因黏度较大，停止制备。

表1制备方法效果考察结果

实验例2风机风速考察

取实验例1中相同的条件的辅料加入沸腾制粒机，进行沸腾，在糖溶液喷雾过程中，进行风速的调节。按表2设置风机频率来调节风机风速，其他工艺参数参见方法1.风速对沸腾制粒的影响较大，故需进行考察，风速随着风机频率的变化而变化，所以对风速的考察通过风机频率的改变来进行。考察结果见表2。

结果表明在原料相同的情况下，风速在制粒过程中会显著的影响制粒效果；风速过大或过小都会导致制粒效果不佳，当风机频率为30～45Hz时，风速恰当，辅料完全沸腾，与糖溶液喷雾混合均匀，制粒效果较好。

表2风速考察结果

实验例3糖浓度(黏合剂)加入量的考察

取方法1进行沸腾制粒，按表3比例加入用纯化水配制的不同浓度的褐藻多糖硫酸酯的糖溶液，兼具有黏合剂作用，其他工艺参数参加方法1。

结果见3，结果表明，糖溶液浓度高，水量少，制粒较差，糖溶液浓度低，水量对，制备时间长，成本高，且制备的颗粒加大，影响制粒效果；当糖溶液浓度为15～25％时，辅料与糖溶液质量比为90～225％时，制粒效果较好。

表3糖浓度的考察结果

糖浓度％	制粒效果
		10	水量较多，可制备颗粒，但是制备时间较长，且颗粒粒径较大
15	能完成制粒，颗粒粒度均匀度较好
		20	能完成制粒，颗粒粒度均匀度较好
25	能完成制粒，颗粒粒度均匀度较好
		30	水量较少，颗粒较松散，均匀度较差

实验例4进口温度的考察

取方法1的物料进行沸腾制粒。按表4设置进口温度，其他工艺参数参见方法1.

结果见表4。结果表明，进口温度低会导致沸腾制粒机锅底粘锅，温度过高，会导致制备的颗粒颜色较深，当温度在90～110℃时，制粒效果较好。

进口温度/℃	制粒效果
		70	沸腾制粒机锅底物料粘锅
80	随着糖溶液喷雾增多，沸腾制粒机锅底物料粘锅
		90	沸腾较好，颗粒混合均匀，干燥完全
100	沸腾较好，颗粒混合均匀，干燥完全
		110	沸腾较好，颗粒混合均匀，干燥完全
120	沸腾较好，颗粒混合均匀，干燥完全，但是颗粒的颜色加深

实验例5出口温度的考察

取方法1的物料，进行沸腾制粒。按表5设置出口温度，其他工艺参数参见方法1.

结果见表5。结果表明，出口温度低会导致锅底粘锅，干燥不完全，温度高会导致颗粒颜色较深。当温度在55～70℃时，制粒效果较好。

表5出口温度考察结果

本发明创造性的运用沸腾制粒法制备颗粒，用纯化水溶解主药褐藻多糖硫酸酯，兼具黏合剂的作用，制备的颗粒流动性好，含量均匀，充填于明胶或普鲁兰胶囊中，使之溶出度达到固体口服制剂的质量要求，解决了其他制备方法的缺点。

实验对充填的胶囊进行了溶出度考察

表6溶出度考察

实施例1：

一种新的治疗糖尿病足溃疡的胶囊处方：

处方

其制备工艺为：1)玉米淀粉和微晶纤维素分别过80目筛，按处方量称量，混合。

2)混合的玉米淀粉和微晶纤维素辅料投入到沸腾制粒机中，进口温度控制在98～102℃，出口温度控制在55～70℃，风速控制在30～40Hz。

3)按处方量称取主药低分子量褐藻多糖硫酸酯，用纯化水溶解，配制成20％的糖溶液。

4)通过蠕动泵将20％糖溶液喷雾到沸腾制粒机中的辅料中，控制风速为35～45Hz，使之沸腾完全。

5)糖溶液喷雾结束，达到颗粒粒度在20～40目，进行干燥，颗粒水分控制在4.0％以下。

6)将制备的颗粒进行整粒，过20～40目筛。取中间体测定含量，含量合格，准备胶囊填充。

7)颗粒填充明胶胶囊。

实施例2：

处方

其制备工艺为：1)玉米淀粉和微晶纤维素分别过80目筛，按处方量称量，混合。

2)混合的玉米淀粉和微晶纤维素辅料投入到沸腾制粒机中，进口温度控制在98～102℃，出口温度控制在55～70℃，风速控制在30～40Hz。

3)按处方量称取主药褐藻多糖硫酸酯，用纯化水溶解，配制成20％的糖溶液。

4)通过蠕动泵将20％糖溶液喷雾到沸腾制粒机中的辅料中，控制风速为35～45Hz，使之沸腾完全。5)糖溶液喷雾结束，达到颗粒粒度在20～40目，进行干燥，颗粒水分控制在4.0％以下。

6)将制备的颗粒进行整粒，过20～40目筛。取中间体测定含量，含量合格，准备胶囊填充。

7)颗粒填充明胶胶囊。

实施例3：

处方

其制备工艺为：1)甘露醇和微晶纤维素分别过80目筛，按处方量称量，混合。

2)混合的甘露醇和微晶纤维素辅料投入到沸腾制粒机中，进口温度控制在98～102℃，出口温度控制在55～70℃，风速控制在30～40Hz。

3)按处方量称取主药低分子量褐藻多糖硫酸酯，用纯化水溶解，配制成20％的糖溶液。

4)通过蠕动泵将20％糖溶液喷雾到沸腾制粒机中的辅料中，控制风速为35～45Hz，使之沸腾完全。

5)糖溶液喷雾结束，达到颗粒粒度在20～40目，进行干燥，颗粒水分控制在4.0％以下。

6)将制备的颗粒进行整粒，过20～40目筛。取中间体测定含量，含量合格，准备胶囊填充。

7)颗粒填充明胶胶囊。

上述实施例1、2、3对其制粒效果进行考察：见表7。结果显示三种处方制备的颗粒都符合质量要求，粒径在20～40目，含量均匀度较好。

实施例4：

处方

其制备工艺为：1)玉米淀粉和羧甲基淀粉钠分别过80目筛，按处方量称量，混合。

2)混合的玉米淀粉和羧甲基淀粉钠辅料投入到沸腾制粒机中，进口温度控制在98～102℃，出口温度控制在55～70℃，风速控制在30～40Hz。

3)按处方量称取主药低分子量褐藻多糖硫酸酯，用纯化水溶解，配制成20％的糖溶液。

4)通过蠕动泵将20％糖溶液喷雾到沸腾制粒机中的辅料中，控制风速为35～45Hz，使之沸腾完全。

5)糖溶液喷雾结束，达到颗粒粒度在20～40目，进行干燥，颗粒水分控制在4.0％以下。

6)将制备的颗粒进行整粒，过20～40目筛。取中间体测定含量，含量合格，准备胶囊填充。

7)颗粒填充明胶胶囊。

上述实施例1-4对其制粒效果进行考察：见表7。结果显示4种处方制备的颗粒都符合质量要求，粒径在20～40目，含量均匀度较好。

表7不同处方制粒效果考察

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的原则之内所作出的任何修改，等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

影响因素的稳定性试验

为了考察本发明的制备工艺可行性，按照实施例1的处方及制备工艺方法，参照药物研究指导原则在符合GMP要求的车间进行了中试规模条件下的三批中试样品生产，对其中一批样品进行了相应的影响因素试验。

本品的试验方法及检验项目如下：

1.光照试验方法：将本品放置在光照为4500±500Lx条件下照射10天。

2.高温试验方法：将本品放置在60℃±2℃条件下10天。

3.高湿试验方法：将本品放置在含有饱和氯化钾溶液的干燥器中(RH＝95％±5％)条件下10天。

在5天，10天分别取样检测。

检测项目：根据本品的质量要求制定检测项目，考察样品的性状、溶出度、岩藻糖含量及分子量。

结果：见表7

注：*代表“浅褐色颗粒，符合规定”

影响因素试验证明：本品在光照、高温、高湿条件下放置10天，明胶胶囊和普鲁兰胶囊的岩藻糖含量、分子量、溶出度均符合药品的质量标准要求，明胶胶囊的溶出度较普鲁兰胶囊的溶出度低，但是也符合质量要求。

Claims (10)

1.一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备工艺方法，采用沸腾制粒法制备颗粒，该方法包括：

步骤1；将过60～100目筛的辅料混合均匀，投入到沸腾制粒机中，沸腾制粒机进口温度为90～110℃，出口温度控制在55～70℃，控制沸腾制粒机风速频率为30～35Hz，使辅料沸腾1min以上；

步骤2:主药褐藻多糖硫酸酯配制成10～30％糖溶液，通过蠕动泵喷雾入步骤1沸腾制粒机中，进行制粒，控制风速频率为30～45Hz，辅料完全沸腾，与糖溶液混合均匀；

步骤3：糖溶液喷雾结束后，达到颗粒粒度20～40目，进行干燥，控制水分含量≤4.0％，进行中间体的检验，检验合格，进行胶囊填充,即得褐藻多糖硫酸酯胶囊剂。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所选敷料包括淀粉、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶的一种或几种。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中辅料与主药的比例为1～4：1；所述步骤1中所述沸腾制粒机的进口温度为95～105℃，出口温度控制在55～65℃。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于辅料优选玉米淀粉和微晶纤维素。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1中辅料过80-100目筛,最优为80目筛。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中蠕动泵的泵速为5～15rpm，优先选择泵速为10rpm；所述步骤2中辅料与糖溶液的质量比为0.9～2.5，优先选择辅料与糖溶液质量比为1.8。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述褐藻多糖硫酸酯分子量范围为1000～1000000道尔顿。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中的胶囊可为明胶、海藻多糖、普鲁兰多糖空心胶囊或羟丙甲基淀粉空心胶囊。

9.一种权利要求1所述的方法制备的褐藻多糖硫酸酯胶囊剂。

10.一种权利要求9所述的方法制备的褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的应用，其特征在于：所述的褐藻多糖硫酸酯胶囊剂应用于治疗糖尿病足溃疡。