CN107320456B - N-乙酰-d-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法 - Google Patents

N-乙酰-d-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种N‑乙酰‑D‑氨基葡萄糖胶囊及其制备方法。胶囊制剂组成(重量百分比)及含量如下：40％‑60％N‑乙酰‑D‑氨基葡萄糖，40％‑60％微晶纤维素，5‑15％纤维素衍生物，1‑5％润滑剂。本发明制备的N‑乙酰‑D‑氨基葡萄糖胶囊，原料经球磨粉碎后不仅堆密度大幅变大，且与较少种类的辅料合理配伍，干法制粒后流动性、分散性得到改善，从而能够填充到2号胶囊中，提高患者顺应性。另外，在制备工艺中使用干法制粒，避免了N‑乙酰‑D‑氨基葡萄糖与辅料和水配伍后变色的问题，通过具体工艺条件的摸索，使最终制得的胶囊无装量差异，含量、有关物质符合质量要求，其它各项指标均能符合药典标准。

Description

N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一种功能性肠道疾病，表现为与排便或排便习惯改变相关的腹痛或腹部不适。该病缺乏形态学及生化学异常的依据，病因和发病机制尚未完全清楚，目前大多数接受由病因来分类，主要分为精神因素、饮食因素及其它诱因(如肠道菌群紊乱)三类。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖是构成昆虫和甲壳类动物的外骨骼中的甲壳素成分的最小组成单位，也是生物细胞内许多重要多糖的基本组成单位，其在生物体内具有许多重要的生理功能。药效学试验、药代动力学试验等表明其可用于治疗腹泻型肠易激综合征，效果明显，毒副作用低。
胶囊剂作为常用的药物制剂形式，具有掩盖药物的不良气味、减少药物刺激性、提高药物生物利用度等优势。在胶囊的制备工艺中常用直接灌装法和制粒后灌装法，其中直接灌装法工艺简单，但不适合药物活性成分本身可压性或流动性、分散性差。而药物活性成分被制成颗粒后，可具有更好的流动性和分散性、更强的混合能力以及可压性。现有的制粒技术包括湿法制粒、干法制粒、喷雾制粒、流化床制粒等。
N-乙酰-D-氨基葡萄糖原料为针状结晶，该原料与辅料混合后遇水易变色，另外原料本身颗粒堆密度低，流动性差。因此在生产制剂过程中需要筛选合适的辅料进行配伍，并采用合适的工艺进行加工，才可制备成适合临床应用的胶囊制剂。
发明内容
本发明的目的是提供N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法，并通过合理的辅料配伍及制备工艺的优化制备了一种适用于临床应用的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊。
本发明提供了一种N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于按重量百分比计算，其组成及含量如下：
Figure GDA0002602884220000021
其中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖需经过球磨粉碎，且粉碎后堆密度不小于50g/100mL。更进一步的，N-乙酰-D-氨基葡萄糖粉碎后堆密度不小于60g/100mL。
本发明还提供了一种N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于按重量百分比计算，其组成及含量如下：
Figure GDA0002602884220000022
其中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖需经过球磨粉碎，且粉碎后堆密度不小于50g/100mL。更进一步的，N-乙酰-D-氨基葡萄糖粉碎后堆密度不小于60g/100mL。
本发明还提供了一种N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂，其特征在于按重量百分比计算，其组成及含量如下：
Figure GDA0002602884220000023
其中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖需经过球磨粉碎，且粉碎后堆密度为69.6g/100mL。
本发明所述的微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，主要成分为以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质。聚合度约为3000～10000个葡萄糖分子。
本发明所述的纤维素衍生物是以纤维素高分子中的羟基与化学试剂发生酯化或醚化反应后的生成物，其种类没有限制，可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素等。进一步的，可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，优选的，可选自低取代羟丙基纤维素。
本发明所述的润滑剂是指为改善胶囊流动性的物质，其种类没有限制，可选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、聚乙二醇等。进一步的，可选自微粉硅胶、硬脂酸镁，优选的，可选自微粉硅胶。
本发明还提供了一种N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
a、将N-乙酰-D-氨基葡萄糖经球磨粉碎，粉碎后堆密度不小于50g/100mL。
b、粉碎后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖与微晶纤维素及纤维素衍生物混合后，置于干法制粒机中制粒。
c、整粒后加入润滑剂混合，填充到2号胶囊中即得N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊。
本发明所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法中，粉碎后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖90％过60目筛。
本发明所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂的制备方法中，干法制粒机采用主压力为1.5-2Mpa，侧压力为0.5-0.7Mpa，送料电流为1A，转辊转速为300转/分。
本发明提供的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊制剂及其制备方法具有以下优点：
1、选择的辅料种类少，与N-乙酰-D-氨基葡萄糖原料可以合理配伍，达到理想药效。
2、选择干法制粒可避免N-乙酰-D-氨基葡萄糖与辅料配伍后遇水变色的问题。
3、N-乙酰-D-氨基葡萄糖原料经球磨粉碎后不仅堆密度变大，干法制粒后流动性、分散性得到改善。
4、制备的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊为2号胶囊，含量为100mg，胶囊较小可提高患者顺应性。
5、胶囊制备工艺中进一步对干法制粒的条件进行摸索，优化出最适宜的制备工艺，易于整粒，且装量差异符合要求。
6、制备的胶囊工艺简单，生产成本低，各项指标均能符合药典标准。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明做更细致的描述。但是，这些实施例仅限于说明本发明，并不对本发明构成任何形式的限制。实施例中涉及的原料及辅料均为市售产品。实施例中使用的仪器信息如下：球磨粉碎机(上海中药机械厂，FQQ双缸可倾球磨机)，涡轮式粉碎机(浙江丰利粉碎设备有限公司，WDJ涡轮式粉碎机)，干法制粒机(江苏瑰宝集团有限公司，GK-70型干式造粒机)。
实施例1：辅料的选择
主药为N-乙酰-D-氨基葡萄糖，辅料选自稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂如淀粉、羧甲基淀粉、预凝胶淀粉、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶等。根据本发明，辅料也可以是以上这些成分的多种组合。
将主药：辅料＝1：1的比例进行混合，然后分别在强光(4500±500lx)、高温(60℃)或高湿(25℃、相对湿度为90±5％)的条件下放置10天后取样，用HPLC方法检查放置前后含量及有关物质的变化，同时观察外观色泽、干燥失重等药物情况的变化。试验结果见表1：
表1为N-乙酰-D-氨基葡萄糖与不同的辅料配伍后的实验效果。
Figure GDA0002602884220000041
Figure GDA0002602884220000051
试验结果表明，淀粉、预凝胶淀粉、羧甲基淀粉、羟丙基甲基纤维素在高湿试验时比其他辅料更易吸湿，而微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁效果较好。从制粒方式等综合效果考虑，选择微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁作为配方辅料。
实施例2：制备工艺的研究
本品原料N-乙酰-D-氨基葡萄糖为针状结晶，流动性、可压性较差，需将原料粉碎。采用两种粉碎机进行粉碎试验，结果如表2。堆密度测定方法：称量装满100ml量筒的物料重量(g)，其得到的数值即为堆密度值，需称准至0.1g。
表2为不同粉碎方式下的堆密度
堆密度(g/100mL)
球磨粉碎 69.6
涡轮式粉碎 59.7
原料 49.1
试验结果表明，采用球磨机粉碎效果最理想，不仅堆密度高，而且制粒后颗粒均匀，分散性好，易装入2号胶囊中，提高患者顺应性。而涡轮式粉碎后颗粒不均匀，堆密度低，同样的配方制粒后难以装入2号胶囊中。
实施例3
取N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体1.5kg，进行球磨粉碎，粉碎16分钟后即制得堆密度为69g/100mL的原料颗粒，过筛。
按处方量称量粉碎过筛合格的N-乙酰-D-氨基葡萄糖1.188kg、微晶纤维素0.959kg、低取代羟丙基纤维素115g，放入混合机内混合15分钟，取出，用干法制粒机进行干法制粒，主压力为1.7Mpa，侧压力为0.55Mpa，送料电流为1A，转辊转速为300转/分。用14目尼龙筛网进行整粒后，过筛，颗粒称重。按颗粒重量计在其中添加1％的微粉硅胶，混合15分钟，取出，灌装到2号胶囊中，并调整冲头使粒重合适，吸去胶囊表面细粉。经检验合格后包装，进行最终检验。
最终检验产品的平均装量差异为5.1％、崩解时限为26分钟、微生物指标符合相关规定、有关物质含量0.50％，完全符合药典规定，产品合格。
实施例4
取N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体1.5kg，进行球磨粉碎，粉碎20分钟后即制得堆密度为69.6g/100mL的原料颗粒。
将原料颗粒90％过60目筛，按处方量称量粉碎过筛合格的N-乙酰-D-氨基葡萄糖1kg、微晶纤维素1.02kg、低取代羟丙基纤维素230g，放入混合机内混合15分钟，取出，用干法制粒机进行干法制粒，主压力为1.5Mpa，侧压力为0.54Mpa，送料电流为1A，转辊转速为300转/分。用14目尼龙筛网进行整粒后，过筛，颗粒称重。按颗粒重量计在其中添加1.5％的微粉硅胶，混合15分钟，取出，灌装到2号胶囊中，并调整冲头使粒重合适，吸去胶囊表面细粉。经检验合格后包装，进行最终检验。
最终检验产品的平均装量差异为4.9％、崩解时限为24分钟、微生物指标符合相关规定、有关物质含量0.46％，完全符合药典规定，产品合格。
实施例5
取N-乙酰-D-氨基葡萄糖晶体1.5kg，进行球磨粉碎，粉碎15分钟后即制得堆密度为67g/100mL的原料颗粒，过筛。
按处方量称量粉碎过筛合格的N-乙酰-D-氨基葡萄糖0.92kg、微晶纤维素1.185kg、羟丙基甲基纤维素135g，放入混合机内混合15分钟，取出，用干法制粒机进行干法制粒，主压力为2.0Mpa，侧压力为0.62Mpa，送料电流为1A，转辊转速为300转/分。用14目尼龙筛网进行整粒后，过筛，颗粒称重。按颗粒重量计在其中添加2％的硬脂酸镁，混合18分钟，取出，灌到2号胶囊中，并调整冲头使粒重合适，吸去胶囊表面细粉。经检验合格后包装，进行最终检验。
最终检验产品的平均装量差异为4.7％、崩解时限为26分钟、微生物指标符合相关规定、有关物质含量0.48％，完全符合药典规定，产品合格。
最后有必要说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊，其特征在于按重量百分比计算，其组成及含量如下：
Figure FDA0002602884210000011
其中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖需经过球磨粉碎，且粉碎后堆密度不小于60g/100mL；
所述的纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素；
所述的润滑剂为微粉硅胶；
所述的胶囊为2号胶囊；
所述的胶囊制备方法如下：
a、将N-乙酰-D-氨基葡萄糖经球磨粉碎，粉碎后堆密度不小于60g/100mL；
b、粉碎后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖与微晶纤维素及纤维素衍生物混合后，置于干法制粒机中制粒；
c、加入润滑剂混合，填充到2号胶囊中即得N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊。
2.如权利要求1所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊，其特征在于按重量百分比计算，其组成及含量如下：
Figure FDA0002602884210000012
其中所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖需经过球磨粉碎，且粉碎后堆密度不小于60g/100mL；
所述的纤维素衍生物为低取代羟丙基纤维素；
所述的润滑剂为微粉硅胶；
所述的胶囊为2号胶囊；
所述的胶囊制备方法如下：
a、将N-乙酰-D-氨基葡萄糖经球磨粉碎，粉碎后堆密度不小于60g/100mL；
b、粉碎后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖与微晶纤维素及纤维素衍生物混合后，置于干法制粒机中制粒；
c、加入润滑剂混合，填充到2号胶囊中即得N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊。
3.如权利要求2所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊，其特征在于，粉碎后的N-乙酰-D-氨基葡萄糖90％过60目筛。
4.如权利要求3所述的N-乙酰-D-氨基葡萄糖胶囊，其特征在于，步骤b中干法制粒机采用主压力为1.5-2Mpa，侧压力为0.5-0.7Mpa，送料电流为1A，转辊转速为300转/分。
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