CN108014086A - 一种褐藻多糖硫酸酯胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种褐藻多糖硫酸酯胶囊和低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方及其制备工艺,此处方适应临床需要和方便患者服用。本发明提供的褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方中包括褐藻多糖硫酸酯或低分子量褐藻多糖硫酸酯以及药学上可接受的辅料,空心胶囊是不与主药发生反应的海藻多糖胶囊以及其他类型的多糖胶囊,可接受的辅料包括填充剂、润滑剂等,通过筛选不同类型空心胶囊以及相关辅料,得到溶出度好、稳定性好、主药不与辅料发生反应的胶囊。本发明还提供了褐藻多糖硫酸酯胶囊或低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的制备工艺,其制备方法是:将处方辅料混合均匀,通过80目筛,主药加入到过筛的辅料中,混合均匀,中间体检验,灌装胶囊,包装,成品。
Description
技术领域
本发明涉及一种褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方及其制备工艺,属于生物医药技术领域。
背景技术
褐藻多糖硫酸酯(fucooidan)是一类硫酸化多糖,存在于褐藻中,首先由Kylin在1913年用稀酸从掌状海带中提取出来,根据多糖的命名原则一般定名为fucoidan,中文名称为墨角藻多糖、岩藻多糖、岩藻聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、褐藻糖胶或褐藻多糖硫酸酯。现在人们对褐藻多糖硫酸酯的组成有较为清晰的了解,它是一类化学组成和结构非常复杂的多糖,以岩藻糖和硫酸基为主,随着藻的种类不同还含有半乳糖、木糖、糖醛酸等其他成分。将褐藻多糖硫酸酯通过合适的方式降解可以制得分子量为1000-20000Da的低分子量褐藻多糖硫酸酯。褐藻多糖硫酸酯已公开具有抗凝血、提高免疫力、抗肿瘤、降血糖、抗辐射、抑制腹水瘤等活性。低分子量褐藻硫酸酯通过研究证明可防治糖尿病血管合并症,口服低分子量褐藻多糖硫酸酯可明显对抗糖尿病模型动物的高血脂和高血压症状,改善心、肾和视网膜损伤以及血管功能和结构的病理改变。
褐藻多糖硫酸酯和低分子量褐藻多糖硫酸酯作为海洋活性多糖,是优良的药品和保健食品原料,具有活性突出和安全性高等特点,可以制备成口服制剂长期服用。其中胶囊剂是最为可行的选择。但申请人在胶囊制备过程中发现采用常规的明胶空心胶囊制备褐藻多糖硫酸酯胶囊,褐藻多糖硫酸酯在酸性和碱性条件下易与明胶结合形成共沉淀,导致溶出度降低和生物利用度下降,不能满足胶囊剂溶出度要求。本发明提供了一种褐藻多糖硫酸酯胶囊的制备方法,具有制备工艺简单,性质稳定,携带和贮存方便,同时具有溶出度好、生物利用度高、服用方便、吸收快等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的处方。
本发明的另一目的是提供一种褐藻多糖硫酸酯胶囊剂的制备工艺。
根据褐藻多糖硫酸酯或低分子量褐藻多糖硫酸酯的性质,发明人以胶囊内容物的休止角、外观、溶出度为主要指标对空心胶囊、处方中的辅料进行了筛选研究,最终根据试验结果确定了褐藻多糖硫酸酯胶囊和低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方和制备工艺。
本发明提供的制备褐藻多糖硫酸酯胶囊或低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的空心胶囊为海藻多糖空心胶囊。
本发明提供的低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方中包括褐藻多糖硫酸酯或者低分子量褐藻多糖硫酸酯以及药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的辅料包括填充剂、润滑剂等。
其中所述填充剂可以选用淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种。优选淀粉和微晶纤维素,淀粉优选玉米淀粉(胶囊型)。所述填充剂质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的100~395%。
其中所述润滑剂可以选用二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠或硬脂酰富马酸钙,优选胶态二氧化硅。
本发明提供的低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊的制备工艺包括以下步骤:
将褐藻多糖硫酸酯或低分子量褐藻多糖硫酸酯、填充剂、润滑剂分别过80目筛备用。
按处方量称取填充剂、润滑剂辅料混合均匀,过80目筛,加入处方量原料低分子量褐藻多糖硫酸酯,混匀;测休止角,≤40°,优选≤35°,更优选≤30°;测定粉末原料含量,确定装量;用1号海藻多糖空心胶囊装填。即得低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊。其中玉米淀粉质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的0.0~395.0%;微晶纤维素质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的0.0%~395.0%;
所述润滑剂优选胶态二氧化硅,其质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的1%~15.0%。
本发明的处方组成是经过筛选获得的,制备工艺是经过实验得到的,具体过程如下:
处方1
处方2
处方3
处方4
处方5
处方6
以休止角为指标进行处方筛选实验,结果如下:
不同处方休止角实验结果
经过实验数据证明,处方2的休止角最小,说明流动性最好,适合大生产的工艺需要。
本发明关键技术在空心胶囊的选择,普通的明胶空心胶囊易与褐藻多糖硫酸酯或低分子量褐藻多糖硫酸酯发生凝聚反应,影响溶出度,导致吸收下降,生物利用率低。本发明选用多糖胶囊,优选海藻多糖空心胶囊,与主药不发生反应,在胃液中溶出度好,生物利用率高。
实验分别选用明胶空心胶囊、海藻多糖空心胶囊、羟丙甲纤维素空心胶囊、普鲁兰空心胶囊填充处方2粉末,所选取的空心胶囊均为具有国家药用辅料批准文号的产品,对其溶出度进行考察,结果如下:
溶出条件为:篮法;溶出介质:pH1.2盐酸溶液,转速50r/min,温度37℃,溶出度测定结果
溶出条件为:篮法;溶出介质:超纯水,转速50r/min,温度37℃,溶出度测定结果
溶出条件为:篮法;溶出介质:pH4.5醋酸盐缓冲液,转速50r/min,温度37℃,溶出度测定结果
明胶空心胶囊、海藻多糖空心胶囊、羟丙甲纤维素空心胶囊、普鲁兰空心胶囊在3种不同溶出介质中的溶出曲线以及溶出度测定结果见上表,由溶出数据和溶出曲线可知,在模拟胃液状态下(pH1.2盐酸溶液)明胶胶囊虽溶出时间较快,但是溶出度低于海藻多糖胶囊,且随着溶出时间的延长,明胶胶囊溶出杯中出现白色胶状沉淀,溶出度明显下降,未能满足胶囊溶出度达到80%以上的要求。普鲁兰多糖胶囊仅在水为溶出介质时溶出度达到80%以上,在模拟胃液和pH4.5的醋酸缓冲液中溶出度均低于80%。羟丙甲基纤维素空心胶囊在pH1.2的模拟胃液和pH4.5的醋酸缓冲液中溶出度均为0。海藻多糖胶囊在溶出介质pH1.2盐酸溶液、水、pH4.5醋酸缓冲液中溶出度达到90%以上,是比较理想的胶囊填充介质。
本发明的优势:
本发明通过大量的实验研究,选定海藻多糖空心胶囊填充药物,避免了明胶胶囊可能与主药的反应发生,各项检查指标符合质量要求,提高了药品的质量。
本发明制备工艺中将辅料先混合均匀过80目筛,在将主药加入混合,这样可使胶态二氧化硅均匀分布,避免静电吸附,流动性良好,主药后加入,避免了主药的吸湿性,保证了药物的工艺制备与质量要求。
本发明处方适应临床需要和方便患者服用。本发明通过筛选不同类型空心胶囊以及相关辅料,得到溶出度好、稳定性好、主药不与辅料发生反应的胶囊。
其制备方法是:将处方辅料混合均匀,通过80目筛,主药加入到过筛的辅料中,混合均匀,中间体检验,灌装胶囊,包装,成品。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便,述及的化合物用其通用名表示。
一种治疗糖尿病足溃疡的胶囊处方由低分子量褐藻多糖硫酸酯及有关辅料组成,辅料中含有填充剂、润滑剂等。根据低分子量褐藻多糖硫酸酯的理化性质设计处分进行制备,本品处方中的填充剂,我们选用玉米淀粉(胶囊型)、微晶纤维素;润滑剂选用胶态二氧化硅。
制备工艺采用粉末直接装填空心胶囊,其方法为:将原料药低分子量褐藻多糖硫酸酯、填充剂、润滑剂分别过80目筛备用。
按处方量称取填充剂、润滑剂辅料混合均匀,过80目筛,加入处方量原料低分子量褐藻多糖硫酸酯,混匀;测休止角,≤40°;测定粉末原料含量,确定装量;用1号海藻多糖空心胶囊装填。即得低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊。
实施例1:
本发明一种治疗糖尿病足溃疡的胶囊的处方组成:
处方:(1000)粒
装入1000粒1号海藻多糖空心胶囊内
其制备方法为:将低分子量褐藻多糖硫酸酯、填充剂、润滑剂分别过80目筛备用。
按处方量称取填充剂、润滑剂辅料混合均匀,过80目筛,加入处方量原料低分子量褐藻多糖硫酸酯,混匀;测休止角,≤30°;测定粉末原料含量,确定装量;用1号海藻多糖空心胶囊装填。即得低分子量褐藻多糖硫酸酯胶囊。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的原则之内所作出的任何修改,等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
影响因素的稳定性试验
为了考察本品处方设计的合理性以及制备工艺的可行性,按照实施例1的处方及制备方法,参照药物研究指导原则进行了中试规模条件下三批中试样品的生产,并按照经过验证的检验方法进行了相应的影响因素试验。
本品的试验方法及检验项目如下:
1.光照试验方法:将本品(已包装)在光照为4500L±500Lx条件下照射10天,在0、5、10天取样检测。
2.高温试验方法:将本品(已包装)放置在60℃±2℃条件下10天,在0、5、10天取样检测。
3.高湿试验方法:本品(已包装)放置在含有饱和KCL溶液的干燥器中(RH=95%±5%)条件下10天,在0、5、10天取样检测。
4.检测项目:根据本品的质量要求制定检测项目,考察样品的性状、溶出度、岩藻糖含量及分子量。
结果:
注:﹡代表“符合规定”,#代表“颜色变深”。
影响因素试验证明本品在光照、高温、高湿条件下放置10天,海藻多糖胶囊其岩藻糖含量、分子量未见明显变化,溶出度符合质量要求。
实施例2:
本发明一种预防糖尿病足血管病变的褐藻多糖硫酸酯胶囊的处方组成:
处方:(1000)粒
装入1000粒1号海藻多糖空心胶囊内
其制备方法为:将褐藻多糖硫酸酯、填充剂、润滑剂分别过80目筛备用。
按处方量称取填充剂、润滑剂辅料混合均匀,过80目筛,加入处方量原料褐藻多糖硫酸酯,混匀;测休止角,≤30°;测定粉末原料含量,确定装量;用1号海藻多糖空心胶囊装填。即得褐藻多糖硫酸酯胶囊。
影响因素的稳定性试验
为了考察本品处方设计的合理性以及制备工艺的可行性,按照实施例1的处方及制备方法,参照药物研究指导原则进行了中试规模条件下三批中试样品的生产,并按照经过验证的检验方法进行了相应的影响因素试验。
本品的试验方法及检验项目如下:
1.光照试验方法:将本品(已包装)在光照为4500L±500Lx条件下照射10天,在0、5、10天取样检测。
2.高温试验方法:将本品(已包装)放置在60℃±2℃条件下10天,在0、5、10天取样检测。
3.高湿试验方法:本品(已包装)放置在含有饱和KCL溶液的干燥器中(RH=95%±5%)条件下10天,在0、5、10天取样检测。
4.检测项目:根据本品的质量要求制定检测项目,考察样品的性状、溶出度、岩藻糖含量。
结果:
注:﹡代表“符合规定”,#代表“颜色变深”。
影响因素试验证明本品在光照、高温、高湿条件下放置10天,海藻多糖胶囊其岩藻糖含量未见明显变化,溶出度符合质量要求,而明胶胶囊含量和溶出度有显著降低。
应当说明的是,以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用于限制本发明的范围,凡在本发明的原则之内所作出的任何修改,等同的替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种褐藻多糖硫酸酯胶囊,其特征在于:其包括海藻多糖空心胶囊,装填于空心胶囊中的褐藻多糖硫酸酯以及药学上可接受的辅料,辅料包括填充剂和润滑剂。
2.如权利要求1所述胶囊,其特征在于:所述褐藻多糖硫酸酯包括从海洋褐藻中提取的褐藻多糖硫酸酯、以及将褐藻多糖硫酸酯通过降解方法制备的分子量为1,000-20,000Da的低分子量褐藻多糖硫酸酯。
3.如权利要求1所述胶囊,其特征在于:其中所述填充剂可以选用淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素中的一种或二种以上;
其中所述润滑剂可以选用二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠或硬脂酰富马酸钙中的一种或二种以上。
4.如权利要求1、2或3所述胶囊,其特征在于:所述填充剂质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的100~395%。
5.如权利要求1、2或3所述胶囊,其中所述润滑剂质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的1%~15.0%。
6.如权利要求1、2或3所述胶囊,其特征在于:
其中所述填充剂优选玉米淀粉和微晶纤维素中的一种或二种以上;其中玉米淀粉质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的0.0~395.0%;微晶纤维素质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的0.0%~395.0%;
所述润滑剂优选胶态二氧化硅,其质量用量为褐藻多糖硫酸酯质量的1%~15.0%。
7.如权利要求1或2所述胶囊,其特征在于:其中所述海藻多糖空心胶囊为主要由卡拉胶为原料制备的空心胶囊。
8.一种权利要求1-7任一项所述的胶囊的制备方法,其包括如下步骤:将褐藻多糖硫酸酯原料、辅料分别过80目筛,取通过筛子的组分备用;按处方量称取各辅料,混合均匀,过80目筛,取通过筛子的组分加入处方量的主药,混合均匀;测定粉末主药含量,确定装量;用空心胶囊装填,即得。
9.根据权利要求8所述的胶囊的制备方法,测定粉末主药含量之前先测定混合物的休止角,使其≤40°,优选≤35°,更优选≤30°。
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