CN107519144A - 一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法 - Google Patents

一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：S1：将山梨醇置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；S2：将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101混合后与预胶化淀粉在混合颗粒机内混合，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后经制粒、干燥、过筛，即得氨氯地平层颗粒；S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备；S4：薄膜包衣即得。本发明提出的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，操作简单，制备出的替米沙坦氨氯地平片性质稳定，溶出度适中，受高温、高湿和光照的影响小，适用范围广，可以进行工业化生产。

Description

一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法。
背景技术
高血压是最通常的心血管病，是全球范围内的重至公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8％，估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比，患病率上升31％，患病人数增加约7000多万人。1998年，我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位，在农村居首位。全国每年死亡超过100万，存活的患者约500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。欧洲心血管和高血压协作委员会2007年发表的高血压诊疗指南中明确指出，绝大多数的原发性高血压患者，尤其是基础血压较高的患者都需要使用2种以上的药物治疗，无法用单一药物实现控制高血压的目的。单独使用一种抗高血压药物往往不能收到良好的疗效，小剂量联合使用不同类型的药物是目前被积极推荐的高血压治疗方案。2009年10月16日美国FDA批准了德国勃林格殷格翰制药公司的替米沙坦苯磺酸氨氯地平复合制剂上市，用于治疗高血压。
替米沙坦难溶于水，制备成制剂后，吸收差、生物利用度低，疗效差。为了保证替米沙坦的生物利用度，已经上市的替米沙坦制剂，都是将替米沙坦制备成钠盐后，再制备成制剂，最后在临床上使用，以便提高生物利用度和疗效。苯磺酸氨氯地平为弱酸性，当其处于碱性环境的时候，将使苯磺酸氨氯地平游离成氨氯地平。从氨氯地平的结构式中可以看出，有一个脂键，在碱性条件下易水解。在制剂中，替米沙坦钠是钠盐，带碱性，两种原料混合在一起，会产生配伍禁忌，将导致氨氯地平游离和水解，故两种活性成分直接与赋形剂混合的方法不能应用于替米沙坦与氨氯地平复方片剂，否则将引起氨氯地平的不稳定。
CN102008469A公开了一种在现有的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，该方法在制备过程中使用了有机溶剂，在后处理过程中给生产带来麻烦，且至生产过程中要严格控制有机溶剂的残存量，给检验过程增加难度，而且该专利的实施例中明确指出，按照其提出的方法制备的80mg/5mg规格样品在高湿(75％)与光照(4500Lx)条件下放置5天时溶出度有明显降低，10天时高湿(75％)条件下样品溶出度显示不合格，表明其制备的替米沙坦氨氯地平片的规格受限，适用范围窄。
CN101780078公开了替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，但是该方法对于制丸过程的要求极高，无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求，除需要精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要，否则难以预期的圆整度和收率，最终导致难以混合均匀，产品质量难以保证，收率不稳定。
CN101052381公开了包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂，替米沙坦与氨氯地平被分置于不同的片层中，这种制备方法工艺复杂，且对设备的依赖程度高，整个压片过程需要对第一片层、第二片层的压力分别控制，且控制范围较小、因此控制难度较高。另外因设备等硬件投资很大，直接导致了该方法的生产成本高。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法。
一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
S1：替米沙坦层颗粒制备，将氢氧化钠溶于蒸馏水中配制成氢氧化钠溶液，向氢氧化钠溶液中加入替米沙坦，不断搅拌至透明状，即得替米沙坦氢氧化钠溶液，备用，再将聚维酮K30溶于蒸馏水中配制成聚维酮K30溶液，备用，将山梨醇置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；
S2：氨氯地平层颗粒制备，称取低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水中配制成低取代羟丙基纤维素溶液，备用；将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101混合均匀，即得混合物A，再将混合物A与预胶化淀粉置于混合颗粒机内，并以150～250rpm的转速混合5～10min，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后经制粒、干燥、过筛，即得氨氯地平层颗粒；
S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备，取制备好的替米沙坦颗粒，加入葡甲胺和硬脂酸镁，氨氯地平颗粒，用双层片压片机压制双层片即得替米沙坦氨氯地平片素片；
S4：薄膜包衣，配制薄膜包衣液，并用配制的薄膜包衣液对替米沙坦氨氯地平素片进行包衣，包衣结束后包衣片冷却至室温，取出即得替米沙坦氨氯地平片。
优选的，所述替米沙坦、山梨醇、聚维酮K30、葡甲胺和氢氧化钠的质量比为：159～161：674～675：47～49：47～49：13～14。
优选的，所述苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、微晶纤维素101、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为：27～28：159～161：568～569：35～37：23～25。
优选的，所述S1步骤中包衣机的参数包括以下内容：进风温度为50～70℃，物料温度为40～60℃，风机频率为14～25Hz，雾化压力为0.13～0.27MPa，喷液流速为4～10rpm。
优选的，所述S1步骤中氢氧化钠溶液的浓度为0.42～0.84mol/L。
优选的，所述S1步骤中山梨醇预先进行粉碎，并过24目以上的筛网。
优选的，所述苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101的混合方式采用等量递增的方法。
优选的，所述S2步骤中制粒时搅拌桨转速为150～250rpm，切碎机刀转速为1200～1700rpm。
本发明提出的替米沙坦氨氯地平片的制备方法，采用替米沙坦和氨氯地平分别制备，再混合的方式，可以保证替米沙坦和氨氯地平的稳定存在，而且替米沙坦氨氯地平片在使用时的溶出度适中，受高温、高湿和光照的影响小，性质稳定，且适用于多种规格的替米沙坦氨氯地平片，适用范围广，可以进行工业化生产；在替米沙坦氨氯地平片的制备过程中，合理控制生产过程中的参数，保证生产过程的正常进行，有效避免生产过程中物料之间出现粘结以及塌床的现象，并且有效提高替米沙坦层中替米沙坦的含量，合理控制山梨醇颗粒对替米沙坦含量的影响，进而提高替米沙坦的有效利用率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步解说。
实施例一
本发明提出的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
S1：替米沙坦层颗粒制备，将33.6011g氢氧化钠溶于1000mL蒸馏水中配制成氢氧化钠溶液，向氢氧化钠溶液中加入400.0007g替米沙坦，不断搅拌至透明状，即得替米沙坦氢氧化钠溶液，备用，再将120.0013g聚维酮K30溶于1200mL蒸馏水中配制成聚维酮K30溶液，备用，将1686.4027g山梨醇过65目筛，并置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数中进风温度为60℃，物料温度为42℃，风机频率为20Hz，雾化压力为0.17MPa，喷液流速为6rpm，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥30min、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；
S2：氨氯地平层颗粒制备，称取150.0011g低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水中配制成7.5％的低取代羟丙基纤维素溶液，备用；将69.0035g苯磺酸氨氯地平与1421.0102g微晶纤维素101混合均匀，即得混合物A，再将混合物A与400.0314g预胶化淀粉置于混合颗粒机内，并以200rpm的转速混合10min，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后制粒3分钟，搅拌搅拌桨转速为200rpm，切碎机刀转速为1500rpm，再放置于50℃的电热恒温鼓风干燥箱内干燥至水分低于2.0％，然后经20目筛网的快速整粒机进行整理，即得氨氯地平层颗粒；
S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备，取制备好的替米沙坦颗粒，加入120.0216g葡甲胺和60.0081g硬脂酸镁以及S2步骤制备的氨氯地平颗粒，用双层片压片机压制双层片即得替米沙坦氨氯地平片素片；
S4：薄膜包衣，取上海卡乐康公司生产的XY295F680000，缓缓加入至蒸馏中，不断搅拌30min，80目筛网滤过，滤液备用，然后将S3步骤中制备的替米沙坦氨氯地平片素片用10目筛网去细粉，再设置包衣参数并对素片进行包衣，包衣结束后干燥20min，待包衣片冷却至室温后，取出即得替米沙坦氨氯地平片。
实施例二
本发明提出的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括以下步骤：
S1：替米沙坦层颗粒制备，将67.2021g氢氧化钠溶于1000mL蒸馏水中配制成氢氧化钠溶液，向氢氧化钠溶液中加入800.0011g替米沙坦，不断搅拌至透明状，即得替米沙坦氢氧化钠溶液，备用，再将240.0017g聚维酮K30溶于1200mL蒸馏水中配制成聚维酮K30溶液，备用，将3372.8014g山梨醇过65目筛，并置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数中进风温度为60℃，物料温度为42℃，风机频率为20Hz，雾化压力为0.17MPa，喷液流速为6rpm，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥30min、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；
S2：氨氯地平层颗粒制备，称取150.0008g低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水中配制成7.5％的低取代羟丙基纤维素溶液，备用；将69.0013g苯磺酸氨氯地平与1421.0038g微晶纤维素101混合均匀，即得混合物A，再将混合物A与400.0247g预胶化淀粉置于混合颗粒机内，并以200rpm的转速混合10min，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后制粒3分钟，搅拌搅拌桨转速为200rpm，切碎机刀转速为1500rpm，再放置于50℃的电热恒温鼓风干燥箱内干燥至水分低于2.0％，然后经20目筛网的快速整粒机进行整理，即得氨氯地平层颗粒；
S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备，取制备好的替米沙坦颗粒，加入120.0174g葡甲胺和60.0023g硬脂酸镁以及S2步骤制备的氨氯地平颗粒，用双层片压片机压制双层片即得替米沙坦氨氯地平片素片；
S4：薄膜包衣，取上海卡乐康公司生产的XY295F680000，缓缓加入至蒸馏中，不断搅拌30min，80目筛网滤过，滤液备用，然后将S3步骤中制备的替米沙坦氨氯地平片素片用10目筛网去细粉，再设置包衣参数并对素片进行包衣，包衣结束后干燥20min，待包衣片冷却至室温后，取出即得替米沙坦氨氯地平片。
对实施例一和实施例二制备的替米沙坦氨氯地平片的有关物质、含量均匀度、溶出度以及含量进行检测，检测结果如下：
并对实施例二进行影响因素，实验结果如下：
影响因素实验结果显示，实施例二即80mg/5mg规格的替米沙坦氨氯地平片在高温、高湿和光照的条件下，其溶出度、有关物质和含量均无明显变化，表明本发明提出的替米沙坦氨氯地平片的稳定性好，适用范围广。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：替米沙坦层颗粒制备，将氢氧化钠溶于蒸馏水中配制成氢氧化钠溶液，向氢氧化钠溶液中加入替米沙坦，不断搅拌至透明状，即得替米沙坦氢氧化钠溶液，备用，再将聚维酮K30溶于蒸馏水中配制成聚维酮K30溶液，备用，将山梨醇置于制粒包衣机的锅体内，设置包衣机参数，并向山梨醇表面依次喷入替米沙坦氢氧化钠溶液和聚维酮K30溶液，再经制粒、干燥、取出、整粒，即得替米沙坦层颗粒；
S2：氨氯地平层颗粒制备，称取低取代羟丙基纤维素溶于蒸馏水中配制成低取代羟丙基纤维素溶液，备用；将苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101混合均匀，即得混合物A，再将混合物A与预胶化淀粉置于混合颗粒机内，并以150～250rpm的转速混合5～10min，再加入低取代羟丙基纤维素溶液，然后经制粒、干燥、过筛，即得氨氯地平层颗粒；
S3：替米沙坦氨氯地平素片的制备，取制备好的替米沙坦颗粒，加入葡甲胺和硬脂酸镁，氨氯地平颗粒，用双层片压片机压制双层片即得替米沙坦氨氯地平片素片；
S4：薄膜包衣，配制薄膜包衣液，并用配制的薄膜包衣液对替米沙坦氨氯地平素片进行包衣，包衣结束后包衣片冷却至室温，取出即得替米沙坦氨氯地平片。
2.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述替米沙坦、山梨醇、聚维酮K30、葡甲胺和氢氧化钠的质量比为：159～161：674～675：47～49：47～49：13～14。
3.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、微晶纤维素101、低取代羟丙基纤维素和硬脂酸镁的质量比为：27～28：159～161：568～569：35～37：23～25。
4.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中包衣机的参数包括以下内容：进风温度为50～70℃，物料温度为40～60℃，风机频率为14～25Hz，雾化压力为0.13～0.27MPa，喷液流速为4～10rpm。
5.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中氢氧化钠溶液的浓度为0.42～0.84mol/L。
6.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述S1步骤中山梨醇预先进行粉碎，并过24目以上的筛网。
7.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述苯磺酸氨氯地平与微晶纤维素101的混合方式采用等量递增的方法。
8.根据权利要求1所述的一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法，其特征在于，所述S2步骤中制粒时搅拌桨转速为150～250rpm，切碎机刀转速为1200～1700rpm。
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